抗コリン作用薬とステロイドとの併用剤及び吸入により呼吸障害を治療するためのその使用
本発明は、ステロイド及び抗コリン作用薬の塩をベースとする新規医薬組成物、それらを製造する方法及び呼吸器疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ステロイド及び抗コリン作用薬の塩をベースとする新規医薬組成物、それらの製造方法及び呼吸器疾患(complaint)の治療におけるそれらの使用に関する。
発明の説明
本発明は、ステロイド及び式１の抗コリン作用薬の塩をベースとする新規医薬組成物、それらの製造方法及び呼吸器疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
本発明内において、使用される抗コリン作用薬剤は、式１の塩である：
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、Ｘ-は、１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びパラ−トルエンスルホネートからなる群から選択され、場合により、ラセミ化合物、エナンチオマー及びそれらの水和物の形態にあるアニオンを示す）
【０００４】
好ましくは、式１の塩が使用され、ここで、
Ｘ-は、１個の負電荷を有するアニオンを示し、フッ化物、塩化物、臭化物、４−トルエンスルホネート及びメタンスルホネートから選択され、好ましくは臭化物であり、場合により、ラセミ化合物、エナンチオマー及びそれらの水和物の形態にあるアニオンを示す。
最も好ましくは、式１の塩が使用され、ここで、
Ｘ-は、１個の負電荷を有するアニオンを示し、塩化物、臭化物及びメタンスルホネートから選択され、好ましくは臭化物であり、場合により、ラセミ化合物、エナンチオマー及びそれらの水和物の形態にあるアニオンを示す。
本発明によれば、Ｘ-が臭素を表す式１の塩が特に好ましい。
本発明によれば、特に興味あるものは、式１−ｅｎのエナンチオマーである：
【０００５】
【化２】
【０００６】
（式中、Ｘ-は上記の意味を有していてもよい）。
驚くべきことに、予期せぬ有益な治療効果が、式１の抗コリン作用薬を１又は２以上のステロイド２と共に使用した場合に、気道の炎症性及び／又は閉塞性疾患の治療においてみられ得る。
上記有益な治療効果は、２つの活性物質を同時に単一活性物質配合物中において投与した場合、及びそれらを連続的に別々の配合物において投与した場合の双方においてみられ得る。本発明によれば、２つの活性物質を同時に単一配合物中において投与することが好ましい。
上記医薬的組み合わせにおいて、活性物質は、単一製剤において組み合わせるか又は２つの別々の配合物中に含ませることができる。本発明によれば単一製剤中に活性物質１及び２を含む医薬組成物が好ましい。
本発明によれば、任意にまた、コルチコステロイドと称される好ましいステロイド２は、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコートプロピオネート(butixocort propionate)、RPR-106541、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド(rofleponide)、ST-126、デキサメタゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル、及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステルより選択される化合物を示す。
【０００７】
好ましくは、化合物２は、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ST-126、デキサメタゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル、及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステルより選択される。より好ましくは、化合物２は、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、及び6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステルより選択され、より好ましくは、化合物２は、ブテソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニドより選択される。
本発明の範囲内においてステロイド２への言及は、ステロイドから形成され得る誘導体の塩への言及を含む。可能な塩又は誘導体の例としては、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素ホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートが挙げられる。いくつかのケースにおいては、式２の化合物は、また、それらの水和物の形態で生じ得る。本発明の範囲内においてステロイド２への言及は、それらのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物の形態にある又はラセミ化合物の形態にある化合物２への言及を含む。
【０００８】
本発明の態様の１つは、治療上有効量の１及び２に加えて、製薬学的に許容されるキャリヤを含む前記医薬組成物に関するものである。別の本発明の態様は、治療上有効量の１及び２の他に製薬学的に許容されるキャリヤを含まない前記医薬組成物に関するものである。
さらに、本発明は、気道の炎症性又は閉塞性疾患の治療用として、ステロイド２も含有する医薬組成物を製造するために治療上有効量の塩１を使用することに関する。好ましくは、本発明は、喘息又はＣＯＰＤの治療用の医薬組成物を製造するための前記使用に関する。
本発明の範囲において、化合物１及び２は同時に投与してもよいし、あるいは順次投与してもよいが、本発明では化合物１及び２は同時投与するのが好ましい。
本発明は、更に、塩１及びステロイド２の治療有効量を、炎症性又は閉塞性呼吸器疾患、とりわけ喘息又はＣＯＰＤの治療へ使用することに関するものである。
本発明の活性物質組合せ中で用いることができる活性物質１及び２の比率は様々である。活性物質１及び２は、それらの溶媒和物又は水和物の形態で存在してもよい。化合物１及び２の選択によって、様々な化合物の分子量の違い及びそれらの異なる効能をベースとして本発明の範囲内で用いることができる質量比が異なる。一般に、本発明の医薬的組み合わせは、カチオン１及びステロイド２を、１：２５０〜２５０：１、好ましくは１：１５０〜１５０：１の範囲の質量比で含み得る。１に加えて、例えば、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びシクレソニドからなる群より選ばれる化合物を含む特に好ましい医薬的組み合わせにおいて、１の２に対する質量比は、最も好ましくは、約１：４０〜４０：１、より好ましくは１：３０〜３０：１の範囲にある。
【０００９】
例えば、本発明の範囲を制限することなしに、本発明による１及び２の好ましい組み合わせは、１及び上記好ましいステロイド２を、以下の質量比で含み得る：1:65、1:64、1:63、1:62、1:61、1:60、1:59、1:58、1:57、1:56、1:55、1:54、1:53、1:52、1:51、1:50、1:49、1:48、1:47、1:46、1:45、1:44、1:43、1:42、1:41、1:40、1:39、1:38、1:37、1:36、1:35、1:34、1:33、1:32、1:31、1:30、1:29、1:28、1:27、1:26、1:25、1:24、1:23、1:22、1:21、1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1。
１と２の組合せを含む本発明の医薬組成物は、通常、１回の投与につき０．１〜１００００μｇ、好ましくは１〜５０００μｇ、より好ましくは１０〜３０００μｇ、さらに好ましくは１００〜２０００μｇの投与量中に一緒に存在するようにして投与するものである。例えば、本発明の１及び２の組み合わせは、一回の投与での投与量の合計が、以下のものとなるように１及びステロイド２（例えばブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド）を含む：約100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg、1000μg、1005μg、1010μg、1015μg、1020μg、1025μg、1030μg、1035μg、1040μg、1045μg、1050μg、1055μg、1060μg、1065μg、1070μg、1075μg、1080μg、1085μg、1090μg、1095μg、1100μg、1105μg、1110μg、1115μg、1120μg、1125μg、1130μg、1135μg、1140μg、1145μg、1150μg、1155μg、1160μg、1165μg、1170μg、1175μg、1180μg、1185μg、1190μg、1195μg、1200μg、1205μg、1210μg、1215μg、1220μg、1225μg、1230μg、1235μg、1240μg、1245μg、1250μg、1255μg、1260μg、1265μg、1270μg、1275μg、1280μg、1285μg、1290μg、1295μg、1300μg、1305μg、1310μg、1315μg、1320μg、1325μg、1330μg、1335μg、1340μg、1345μg、1350μg、1355μg、1360μg、1365μg、1370μg、1375μg、1380μg、1385μg、1390μg、1395μg、1400μg、1405μg、1410μg、1415μg、1420μg、1425μg、1430μg、1435μg、1440μg、1445μg、1450μg、1455μg、1460μg、1465μg、1470μg、1475μg、1480μg、1485μg、1490μg、1495μg、1500μg、1505μg、1510μg、1515μg、1520μg、1525μg、1530μg、1535μg、1540μg、1545μg、1550μg、1555μg、1560μg、1565μg、1570μg、1575μg、1580μg、1585μg、1590μg、1595μg、1600μg、1605μg、1610μg、1615μg、1620μg、1625μg、1630μg、1635μg、1640μg、1645μg、1650μg、1655μg、1660μg、1665μg、1670μg、1675μg、1680μg、1685μg、1690μg、1695μg、1700μg、1705μg、1710μg、1715μg、1720μg、1725μg、1730μg、1735μg、1740μg、1745μg、1750μg、1755μg、1760μg、1765μg、1770μg、1775μg、1780μg、1785μg、1790μg、1795μg、1800μg、1805μg、1810μg、1815μg、1820μg、1825μg、1830μg、1835μg、1840μg、1845μg、1850μg、1855μg、1860μg、1865μg、1870μg、1875μg、1880μg、1885μg、1890μg、1895μg、1900μg、1905μg、1910μg、1915μg、1920μg、1925μg、1930μg、1935μg、1940μg、1945μg、1950μg、1955μg、1960μg、1965μg、1970μg、1975μg、1980μg、1985μg、1990μg、1995μg、2000μg等。
【００１０】
当該技術分野における当業者には、上記で特定された単一投与量あたりの示される投与量は、実際に記載される数値に限定されるとして認識されるべきでないことが明らかである。特に少数範囲における約±２．５μｇの変動は、また、当業者に明らかであろうように含まれる。これらの投与量範囲において、活性物質１及び２は、上記質量比で存在し得る。
例えば、本発明の範囲を制限することなしに、本発明の１及び２の組み合わせは、各単一投与量について、
40μgの1及び25μgの2、40μgの1及び50μgの2、40μgの1及び100μgの2、40μgの1及び200μgの2、40μgの1及び300μgの2、40μgの1及び400μgの2、40μgの1及び500μgの2、40μgの1及び600μgの2、40μgの1及び700μgの2、40μgの1及び800μgの2、40μgの1及び900μgの2、40μgの1及び1000μgの2、60μgの1及び25μgの2、60μgの1及び50μgの2、60μgの1及び100μgの2、60μgの1及び200μgの2、60μgの1及び300μgの2、60μgの1及び400μgの2、60μgの1及び500μgの2、60μgの1及び600μgの2、60μgの1及び700μgの2、60μgの1及び800μgの2、60μgの1及び900μgの2、60μgの1及び1000μgの2、80μgの1及び25μgの2、80μgの1及び50μgの2、80μgの1及び100μgの2、80μgの1及び200μgの2、80μgの1及び300μgの2、80μgの1及び400μgの2、80μgの1及び500μgの2、80μgの1及び600μgの2、80μgの1及び700μgの2、80μgの1及び800μgの2、80μgの1及び900μgの2、80μgの1及び1000μgの2、100μgの1及び25μgの2、100μgの1及び50μgの2、100μgの1及び100μgの2、100μgの1及び200μgの2、100μgの1及び300μgの2、100μgの1及び400μgの2、100μgの1及び500μgの2、100μgの1及び600μgの2、100μgの1及び700μgの2、100μgの1及び800μgの2、100μgの1及び900μgの2、100μgの1及び1000μgの2、150μgの1及び25μgの2、150μgの1及び50μgの2、150μgの1及び100μgの2、150μgの1及び200μgの2、150μgの1及び300μgの2、150μgの1及び400μgの2、150μgの1及び500μgの2、150μgの1及び600μgの2、150μgの1及び700μgの2、150μgの1及び800μgの2、150μgの1及び900μgの2、150μgの1及び1000μgの2、200μgの1及び25μgの2、200μgの1及び50μgの2、200μgの1及び100μgの2、200μgの1及び200μgの2、200μgの1及び300μgの2、200μgの1及び400μgの2、200μgの1及び500μgの2、200μgの1及び600μgの2、200μgの1及び700μgの2、200μgの1及び800μgの2、200μgの1及び900μgの2、200μgの1及び1000μgの2、250μgの1及び25μgの2、250μgの1及び50μgの2、250μgの1及び100μgの2、250μgの1及び200μgの2、250μgの1及び300μgの2、250μgの1及び400μgの2、250μgの1及び500μgの2、250μgの1及び600μgの2、250μgの1及び700μgの2、250μgの1及び800μgの2、250μgの1及び900μgの2、250μgの1及び1000μgの2、400μgの1及び25μgの2、400μgの1及び50μgの2、400μgの1及び100μgの2、400μgの1及び200μgの2、400μgの1及び300μgの2、400μgの1及び400μgの2、400μgの1及び500μgの2、400μgの1及び600μgの2、400μgの1及び700μgの2、400μgの1及び800μgの2、400μgの1及び900μgの2又は400μgの1及び1000μgの2、500μgの1及び25μgの2、500μgの1及び50μgの2、500μgの1及び100μgの2、500μgの1及び200μgの2、500μgの1及び300μgの2、500μgの1及び400μgの2、500μgの1及び500μgの2、500μgの1及び600μgの2、500μgの1及び700μgの2、500μgの1及び800μgの2、500μgの1及び900μgの2又は500μgの1及び1000μgの2、600μgの1及び25μgの2、600μgの1及び50μgの2、600μgの1及び100μgの2、600μgの1及び200μgの2、600μgの1及び300μgの2、600μgの1及び400μgの2、600μgの1及び500μgの2、600μgの1及び600μgの2、600μgの1及び700μgの2、600μgの1及び800μgの2、600μgの1及び900μgの2又は600μgの1及び1000μgの2、700μgの1及び25μgの2、700μgの1及び50μgの2、700μgの1及び100μgの2、70μgの1及び200μgの2、700μgの1及び300μgの2、700μgの1及び400μgの2、700μgの1及び500μgの2、700μgの1及び600μgの2、700μgの1及び700μgの2、700μgの1及び800μgの2、700μgの1及び900μgの2、700μgの1及び1000μgの2、800μgの1及び25μgの2、800μgの1及び50μgの2、800μgの1及び100μgの2、800μgの1及び200μgの2、800μgの1及び300μgの2、800μgの1及び400μgの2、800μgの1及び500μgの2、800μgの1及び600μgの2、800μgの1及び700μgの2、800μgの1及び800μgの2、800μgの1及び900μgの2、800μgの1及び1000μgの2、900μgの1及び25μgの2、900μgの1及び50μgの2、900μgの1及び100μgの2、900μgの1及び200μgの2、900μgの1及び300μgの2、900μgの1及び400μgの2、900μgの1及び500μgの2、900μgの1及び600μgの2、900μgの1及び700μgの2、900μgの1及び800μgの2、900μgの1及び900μgの2、900μgの1及び1000μgの2、1000μgの1及び25μgの2、1000μgの1及び50μgの2、1000μgの1及び100μgの2、1000μgの1及び200μgの2、1000μgの1及び300μgの2、1000μgの1及び400μgの2、1000μgの1及び500μgの2、1000μgの1及び600μgの2、1000μgの1及び700μgの2、1000μgの1及び800μgの2、1000μgの1及び900μgの2又は1000μgの1及び1000μgの2
が存在するように、カチオン１（例えば臭化物が好ましい組み合わせのパートナーとして使用される場合）及びステロイド２（例えばブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド）を含んでいてもよい。
【００１１】
本発明の組み合わせに適用可能な可能性のある投与量の上記例は、単一適用あたりの投与量を言及するとして理解されるべきである。しかしながら、これらの例は、本発明の組み合わせを複数回で投与する可能性を排除するとして理解するべきではない。薬剤の必要性に依存して、患者は、また、複数回の吸入適用を受け得る。例として、患者は、本発明の組み合わせを、例えば、各治療日の朝に２又は３回（例えば、パウダー吸入器、ＭＤＩなどでの２又は３回のパフ）受け得る。上記投与量として、例は、単に、単一適用あたり（即ちパフあたり）の投与量例として理解されるべきであり、本発明の組み合わせの複数回適用は、上記例の複数回の投与量を導く。本発明の組み合わせの適用は、例えば、一日に一回、又は抗コリン作用薬の作用の期間に依存して一日に二回、又は各２又は３日に一回であり得る。
更に、上記投与量の例は、定量のみの例として理解されるべきであることが強調される。言い換えれば、上記投与量の例は、実際に肺に届く本発明の組み合わせの有効投与量として理解されるべきでない。当該技術分野における当業者には、肺へ運搬される投与量は、一般に、投与された活性成分の定量より低いことが明らかである。
【００１２】
本発明による１及び２の有効成分組合せは、吸入での投与が好ましい。そのためには、成分１及び２は吸入に適した形態で利用できなければならない。本発明の吸入用調剤としては吸入粉末、噴射剤含有定量エアロゾル又は噴射剤を含有しない吸入可能な溶液が挙げられる。有効成分１及び２の組合せを含有する本発明の吸入粉末は、有効成分のみから構成されていてもよいし、あるいは、有効成分と生理的に許容される賦形剤との混合物で構成されていてもよい。本発明の範囲において、用語キャリヤは、場合により、用語賦形剤の代わりとして使用され得る。また、本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液という用語は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入液が挙げられる。本発明によるこの調剤は、有効成分１及び２の組合せを、１つの処方中に一緒に含有させるか、又は２つの別個の処方に含有させるかのいずれでもよい。本発明の範囲において使用できるこうした処方については、明細書の次のパートでより詳細に説明する。
【００１３】
Ａ）本発明による有効成分１及び２の組合せを含む吸入粉末：
本発明による吸入粉末は１及び２のみを含むか、あるいは、１及び２を生理的に許容される適当な賦形剤と混合させて含むかのいずれでもよい。有効成分１及び２が生理的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、以下の生理的に許容される賦形剤を使用して本発明による吸入粉末を調製することができる。単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖類および多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、シクロデキストリン（例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ｘ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、あるいはこれら賦形剤の互いの混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース、トレハロース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。
本発明による吸入粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒径は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの範囲である。上記の賦形剤に平均粒径１〜９μmのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。より微細な賦形剤も、本願明細書中で前記に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。最終的には、本発明の吸入粉末を調製するために、好ましくは平均粒径0.5〜10μm、さらに好ましくは１〜６μmの微粉化した有効成分１及び２を、賦形剤混合物に添加する。粉砕、微粉化し、最終的に各成分を混合することによる本発明の吸入粉末の製造方法は、従来技術より公知である。本発明の吸入粉末は、１及び２の両方を含む単一の粉体混合物、あるいは、それぞれに１又は２のみを含有する別個の吸入粉末の形態のいずれかに調製して投与することができる。
【００１４】
本発明の吸入粉末は、従来技術から公知の吸入器を用いて投与することができる。１及び２に加えて生理的に許容される１又は２以上の賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているような計量チャンバーを用いた供給源から一回分の投与量を放出する吸入器によって、あるいは、ＤＥ3625685Ａに記載されているような他の手段によって投与することができる。１及び２、さらに生理的に許容される賦形剤を一緒に含有してもよい本発明の吸入粉末は、例えば「タービュヘイラー（Turbuhaler）（登録商標）」という名称で知られている吸入器を用いて、あるいは、例えばＥＰ237507Ａに開示されているような吸入器を用いて投与することができる。好ましくは、１と２とに加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末を、例えばＷＯ94/28958に記載の吸入器で使用するカプセル内に充填（所謂インハレット(inhalettes)の形成)する。
図１に、インハレット内の本発明の医薬組合せを使用するための特に好ましい吸入器を示す。カプセルから粉末状の医薬組成物を吸入するためのこの吸入器（「ハンディヘラー」）は、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動する押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、流動抵抗を調整するための空気穴１３とによって特徴づけられる。
本発明の吸入可能なパウダーを上記好ましい使用のためのカプセル（吸入器）にパックする場合、各カプセルにパックされる量は、カプセルあたり１〜３０ｍｇであるべきである。これらのカプセルは、本発明によれば、一緒に又は別々にのいずれかで、各単一投与量についての上記１又は２の投与量を含む。
【００１５】
Ｂ）有効成分１及び２の組合せを含む、噴射剤ガス駆動型吸入エアロゾル：
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分１及び２が噴射剤ガス中に溶解されているか、あるいは分散状態で含まれる。１及び２は別々の処方又は単一調剤中に存在させることができ、その中で１及び２は、両方が溶解または分散されているか、あるいは一方の成分が溶解され他方が分散されているかのいずれかである。本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては従来技術から既知である。ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくはフッ素化誘導体等のハロ炭化水素化合物から、適当な噴射剤ガスが選択される。上記噴射剤ガスは単独で、又はその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体であり、ＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７及びそれらの混合物の噴射剤ガスが好ましい。
また、本発明の噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分１及び／又は２を５質量％まで含有させるとよい。例えば、本発明のエアロゾルは、有効成分１及び／又は２を0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％、0.1〜２質量％、0.5〜２質量％又は0.5〜１質量％含む。
有効成分１及び／又は２が分散状態で存在する場合は、該有効成分粒子の平均粒子径は10μmまでが好ましく、さらに好ましくは0.1〜６μm、より好ましくは１〜５μmである。
【００１６】
前述の本発明による噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、当該分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。従って、本発明の別の態様としては、噴射剤駆動型エアロゾルを投与するのに適した１種以上の吸入器と組み合わせた、前述の噴射剤駆動型エアロゾル状態の医薬組成物に関する。更に、本発明は、本発明による前記噴射剤ガス含有エアロゾルを収容することを特徴とする吸入器に関するものである。また、本発明は、適切なバルブが設けられ、適当な吸入器内で使用可能であり、かつ、本発明による上記噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの１種を収容する、カートリッジに関する。好適なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
Ｃ）本発明の有効成分１及び２の組合せを含む、噴射剤を使用しない吸入溶液又は懸濁液：
本発明による噴射剤を使用しない吸入溶液は、例えば水性又はアルコール系溶媒、好ましくはエタノール性溶媒を含有し、場合により水性溶媒と混合されるエタノール性溶媒を含有することもできる。水性溶媒とエタノール性溶媒との混合物が使用される場合、水に対するエタノールの相対的割合は限定されないが、好ましくはエタノールの最大値は70容量％まで、より好ましくは60容量％までである。残りの容量を水で構成する。１及び２を別個に又は一緒に含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸を用いてｐＨ値を２〜７、好ましくは２〜５に調整する。ｐＨ値は無機又は有機の酸から選択される酸を用いて調整すればよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の１つとともに酸付加塩を形成した酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
【００１７】
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを安定剤又は錯化剤として添加することは、本発明の処方においては不要である。実施形態によっては、この化合物を１種以上含んでもよい。推奨実施形態において、エデト酸ナトリウムを基準とした含有量は、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜10mg/100mlの範囲となる吸入溶液が好ましい。
本発明による噴射剤を使用しない吸入溶液には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル類である。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、薬理学的に好適な溶媒中で１種またはそれより多くの活性物質と共に処方することができ、活性物質を含む処方物の定性的特性を改善することができる、薬理学的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましい。あるいは、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベート等のソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な医薬処方物の品質保持期間を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野において公知の他の添加剤が挙げられる。また、該添加剤として、例えば塩化ナトリウム等の薬理学的に許容される塩も等張剤として挙げられる。
好ましい賦形剤としては、例えばｐＨの調整に使用されていない場合のアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール類及び人体で産生する類似のビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
【００１８】
防腐剤を使用して病原体による汚染から該処方物を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に当該分野において公知の濃度の塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩である。上記防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlの範囲の濃度で存在していることが好ましい。
好ましい処方物は、溶剤としての水及び有効成分１と２との組合せの他に、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の噴射剤を使用しない吸入溶液は、特別に、治療投与量の少量の液体処方物を数秒間以内で霧状にして治療用の吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは20〜30μLの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを生成させ、エアロゾルの吸入可能な量が治療上の有効量に相当するように生成させることのできる吸入器が好ましい吸入器である。
液状医薬組成物の定量を噴射剤無しで放出するタイプの吸入用装置については、例えば国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に記載されている。これらに記載されているネブライザー（装置）は、「Respimat（登録商標）」という名称で知られている。
【００１９】
このネブライザー（「Respimat（登録商標）」）を効果的に利用して、有効成分１及び２の組合せを含む本発明の吸入可能なエアロゾルを生成することができる。９〜１５ｃｍの長さ及び２〜４ｃｍの幅のその円筒状及び手ごろなサイズのため、このデバイスは、いつでも患者により使用され得る。ネブライザーは、一定量の医薬配合物を、高圧を用いて、吸入可能なエアロゾルを生成するような小さなノズルを通してスプレーする。
好ましい噴霧器は、本質的に、上部ハウジング部分、ポンプハウジング、ノズル、施錠装置、ばね(spring)ハウジング、ばね及び貯蔵容器からなり、以下のものと特徴とする：
−上部ハウジング部分に固定されており、及び一方の末端で、ノズル又はノズル配列を有するノズル本体を含むポンプハウジング、
−バルブ本体を有する中空プランジャー、
−その中において中空プランジャーが固定されており、及び上部ハウジング部分に位置するパワーテイクオフフランジ、
−上部ハウジング部分に位置する施錠装置、
−その中に含まれるばねを有し、回転ベアリングにより上部ハウジング部分に回転可能に取り付けられたばねハウジング、
−軸方向にばねハウジング上に固定された低部ハウジング部分。
【００２０】
バルブ本体を有する中空プランジャーは、WO 97/12687に開示されたデバイスに相当する。それは、部分的にポンプハウジングのシリンダー部分に突き出ており、及びシリンダー内を軸方向に可動性である。特に、図１〜４、特には図３及びその記載の関連部分を参照されたい。バルブ本体を有する中空プランジャーは、ばねが作動されたときに高圧で、流体、定量の活性物質溶液に、５〜６０Ｍｐａ（約５０〜６００バール）、好ましくは１０〜６０ＭＰａ（約１００〜６００バール）を与える。１０〜５０マイクロリットルの量が好ましいが、１０〜２０マイクロリットルの量が特に好ましく、及びスプレーあたり１５マイクロリットルの量が最も好ましい。
バルブ本体は、好ましくは、バルブ本体に面している中空プランジャーの末端に取り付けられる。
ノズル本体におけるノズルは、好ましくは、微構造、即ち、マイクロ技術により製造される。微構造ノズル本体は、例えば、WO 94/07607に開示されており；参考文献、特にその中の図１及び関連記載は、本発明の内容とされる。ノズル本体は、例えば、互いに堅く結合したガラス及び／又はケイ素の２シートからなり、その少なくとも一方は、ノズル入り口末端をノズル出口末端に接続する１又はそれより多くの微構造チャンネルを有する。ノズル出口末端には、深さ２〜１０ミクロン及び幅５〜１５ミクロンの円形(round)又は非円形(non-round)開口部が少なくとも１つあり、深さは、好ましくは、４．５〜６．５ミクロンであるが、長さは、好ましくは、７〜９ミクロンである。複数の、好ましくは２つのノズル開口部のケースにおいては、ノズル本体におけるノズルのスプレーの方向は、もう一方に平行して延びていてもよく、又は、ノズル開口部の方向においてもう一方に関連して傾斜(incline)していてもよい。出口末端での少なくとも２つのノズル開口部を有するノズル本体において、スプレーの方向は、もう一方に対して２０〜１６０°、好ましくは６０〜１５０°、最も好ましくは８０〜１００°の角度であってもよい。ノズル開口部は、好ましくは、１０〜２００ミクロンの間をあけて、より好ましくは１０〜１００ミクロン、最も好ましくは３０〜７０ミクロンの間をあけて配列される。５０ミクロンの空間が最も好ましい。スプレーの方向は、従って、ノズル開口部の周辺において適合(meet)されるであろう。液体医薬製剤は、６００バールまで、好ましくは２００〜３００バールの入り口圧を有するノズル本体をストライキ(strike)し、及びノズル開口部を通して吸入可能なエアロゾルに噴霧される。エアロゾルの好ましい粒子又は液滴サイズは、２０ミクロンまで、好ましくは３〜１０ミクロンである。
【００２１】
施錠装置は、ばね、好ましくは円筒型圧縮コイルばねを、機械的エネルギーについての貯蔵所(store)として含む。ばねは、作動メンバーとしてパワーテイクオフフランジに作用し、その移動は、ロッキングメンバーの位置により測定される。パワーテイクオフフランジの移動(travel)は、正確には、上部及び低部ストップにより制限される。ばねは、好ましくは、パワーステップアップギア、例えばらせん状スラストギアを介して、上部ハウジング部分が、低部ハウジング部分におけるばねハウジングに反して回転する際に生じる外部トルクによりバイアス(biase)を受ける。このケースにおいては、上部ハウジング部分及びパワーテイクオフフランジは、単一又は複数のＶ型ギアを有する。
エンゲージングロッキング表面を有するロッキングメンバーは、パワーテイクオフフランジの周りのリングにおいて配置される。それは、例えば、本質的に半径方向に弾力的に変形可能であるプラスチック又は金属のリングからなる。リングは、噴霧器の軸に対して正しい角度での平面に配置される。ばねのバイアス後、ロッキングメンバーのロッキング表面は、パワーテイクオフフランジの通路に移動し、及びばねが弛緩するのを防止する。ロッキングメンバーは、ボタンにより作動される。作動ボタンは、ロッキングメンバーに接続又は結合される。施錠装置を作動させるために、作動ボタンは、環状プレーンにパラレルに、好ましくは噴霧器中に移動し；これにより、変形可能なリングが環状プレーンにおいて変形する。施錠装置の構造の詳細は、WO 97/20590に記載されている。
【００２２】
低部ハウジング部分は、軸方向に、ばねハウジングを越えて押され及び、マウンティング、スピンドルのドライブ及び流体用貯蔵容器をカバーする。噴霧器が作動される場合、上部ハウジング部分は、低部ハウジング部分に対して回転され、低部ハウジング部分は、それをばねハウジングとともに連れて行く。ばねは、それにより、圧縮され、及びらせん状スラストギアによりバイアスされ及び施錠装置が自動的に連動する。回転の角度は、好ましくは、３６０度の整数フラクション(whole-number fraction)であり、例えば１８０度である。ばねがバイアスされると同時に、上部ハウジング部分におけるパワーテイクオフ部分が、所定の距離に沿って移動し、中空プランジャーが、ポンプハウジングにおけるシリンダー内部に引き抜かれ、その結果として、いくつかの流体が、貯蔵容器の外に吸い出され、及びノズル中央の高圧チャンバー内に移される。
所望なら、噴霧される流体を含む交換可能な貯蔵容器の多くを、次々に噴霧器にプッシュして、及び連続して使用することができる。貯蔵容器は、本発明の水性エアロゾル製剤を含む。噴霧工程は、作動ボタンを静かに押すことにより開始される。結果として、施錠装置は、パワーテイクオフメンバーのための通路をオープンアップ(open up)する。バイアスされたばねは、プランジャーをポンプハウジングのシリンダー内にプッシュする。流体は、噴霧形態で噴霧器のノズルを離れる。
【００２３】
構成の更なる詳細は、ＰＣＴ出願WO 97/12683及びWO 97/20590に開示されており、その言及が本願明細書になされる。噴霧器（ネブライザー）の構成要素は、その目的のために適切である材料からなる。噴霧器のハウジング、及びその作業が許されるなら同様に他の部品は、好ましくは、例えば射出成形により、プラスチックからなる。医薬目的のために、生理学的に安全な材料が使用される。
WO 97/12687の図６ａ／ｂは、本発明の水性エアロゾル製剤を吸入するために有利に使用され得るネブライザー（Respimat(登録商標)）を示す。WO 97/12687の図６ａは、バイアスされたばねを有する噴霧器の断面図を示すが、WO 97/12687の図６ｂは、弛緩したばねを有する噴霧器の断面図を示す。上部ハウジング部分（５１）は、ポンプハウジング（５２）を含み、その末端には、噴霧器ノズルのためのホールダー（５３）が取り付けられている。ホールダー内には、ノズル本体（５４）及びフィルター（５５）がある。施錠装置のパワーテイクオフフランジ（５６）に固定された中空プランジャー（５７）は、部分的に、ポンプハウジングのシリンダー内に突き出る。その末端で、中空プランジャーは、バルブ本体（５８）を運ぶ。中空プランジャーは、シール（５９）によりシールオフされる。上部ハウジング部分の内側には、ストップ（６０）があり、その上において、パワーテイクオフフランジが、ばねが弛緩したときに接する。パワーテイクオフフランジの上には、ストップ（６１）があり、その上において、パワーテイクオフフランジが、ばねにバイアスがかけられたときに接する。ばねのバイアスの後、ロッキングメンバー（６２）は、上部ハウジング部分におけるサポート（６３）及びストップ（６１）の間を動く。作動ボタン（６４）は、ロッキングメンバーに接続している。上部ハウジング部分は、マウスピース（６５）内において終了し、及びそのうえに置かれ得る保護カバー（６６）によりシールオフされる。圧縮ばね（６８）を有するばねハウジング（６７）は、スナップインラグ（６９）及び回転ベアリングにより上部ハウジング部分上に回転的に取り付けられる。低部ハウジング部分（７０）は、ばねハウジングをひっくり返す(push over)。ばねハウジングの内側には、噴霧される流体（７２）用の交換可能な貯蔵容器（７１）がある。貯蔵容器は、それを通して中空プランジャーが貯蔵容器に突き出るストッパー（７３）によりシールオフされ、及びその末端で流体中に浸漬される（活性物質溶液の供給）。機械的カウンター用スピンドル（７４）は、ばねハウジングのカバー内に取り付けられる。スピンドル面の末端で、上部ハウジング部分は、ドライブピニオン（７５）である。スライダー（７６）はスピンドルの一員である。
【００２４】
上記ネブライザーは、本発明のエアロゾル製剤を霧状にして、吸入に適するエアロゾルを生成するのに適する。本発明の配合物を、上記方法（Respimat(登録商標)）を用いて霧状にする場合、運搬される量は、吸入器の全ての操作（スプレー作動）の少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％においてこの量の２５％以下、好ましくは２０％の耐性(tolerance)で規定量に相当すべきである。好ましくは、配合物の５〜３０ｍｇ、最も好ましくは配合物の５〜２０ｍｇが、各作動において規定量として運搬される。
しかしながら、本発明の配合物は、また、上記以外の吸入器、例えばジェットストリーム吸入器又は他の固定ネブライザーにより霧状にされ得る。
従って、更なる本発明の態様は、上記のような噴射剤を使用しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬処方物の投与に適した装置、好ましくは「Respimat（登録商標）」と組み合わせた、噴射剤を使用しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬処方物に関する。好ましくは、本発明による有効成分１及び２の組合せを特徴とする噴射剤を使用しない吸入溶液又は懸濁液であって、「Respimat（登録商標）」という名称で知られている装置と組み合わせた前記吸入溶液又は懸濁液に関する。さらに、本発明は、本願明細書で前述したような本発明の噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液を収容することを特徴とする、前記吸入用装置、好ましくは「Respimat（登録商標）」に関するものである。
【００２５】
本発明によると、有効成分１及び２を単一処方に含有する吸入溶液の方が好ましい。「単一処方」という用語は、例えばＷＯ00/23037に開示されているように、２種の成分１及び２を２室型（two-chamber）カートリッジに収容する処方物も含むものである。この公報はそのすべてを本願明細書に引用する。
本発明による噴射剤を使用しない吸入溶液又は懸濁液は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入溶液もしくは懸濁液、ならびに「Respimat（登録商標）」用に設計された上記溶液及び懸濁液の状態とすることができる。濃縮物の場合、例えば等張性の生理食塩水を添加することによって直ぐに使用可能な処方物が作製できる。直ぐに使用できる無菌処方物は、ベンチュリの原理又は他の原理によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成するエネルギー駆動型の自立又は持運び可能なネブライザーを使用して投与することができる。
従って、本発明の別の態様は、濃縮物又は直ぐに使用可能な無菌処方物の形態をとる前述のような噴射剤を使用しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬組成物に関するもので、これらの液を投与するのに適した装置、即ち、ベンチュリの原理または他の方法によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成する、エネルギー駆動式の自立型又は持運び可能なネブライザーであることを特徴とする装置と組み合わせた医薬組成物に関する。
以下の実施例は本発明をより詳細に説明することを意図するもので、本発明の範囲を一例として以下の実施形態に限定するものではない。
当該分野で公知な方法と同様にして得ることができる下記の処方物の例は本発明をさらに説明するためのものであり、本発明の範囲をその例に限定するものではない。
【００２６】
配合物の例
当該技術分野において知られる方法と同様にして得られ得る配合物の以下の例は、本発明をこれらの例の内容に制限することなしに、本発明をより十分に説明するためのものである。以下の実施例において、式１（即ち式１−ｅｎ）の臭化物の好ましいエナンチオマーの鏡像的に純粋な形態が活性成分として使用される。
吸入可能なパウダー：
１）
２）
３）
４）
【００２７】
５）
６）
７）
８）
【００２８】
Ｂ）吸入用の噴射剤含有エアロゾル
１）サスペンションエアロゾル
２）サスペンションエアロゾル
３）サスペンションエアロゾル
４）サスペンションエアロゾル
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】インハレット内の本発明の医薬組合せを使用するための特に好ましい吸入器を示す。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ステロイド及び抗コリン作用薬の塩をベースとする新規医薬組成物、それらの製造方法及び呼吸器疾患(complaint)の治療におけるそれらの使用に関する。
発明の説明
本発明は、ステロイド及び式１の抗コリン作用薬の塩をベースとする新規医薬組成物、それらの製造方法及び呼吸器疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
本発明内において、使用される抗コリン作用薬剤は、式１の塩である：
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、Ｘ-は、１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びパラ−トルエンスルホネートからなる群から選択され、場合により、ラセミ化合物、エナンチオマー及びそれらの水和物の形態にあるアニオンを示す）
【０００４】
好ましくは、式１の塩が使用され、ここで、
Ｘ-は、１個の負電荷を有するアニオンを示し、フッ化物、塩化物、臭化物、４−トルエンスルホネート及びメタンスルホネートから選択され、好ましくは臭化物であり、場合により、ラセミ化合物、エナンチオマー及びそれらの水和物の形態にあるアニオンを示す。
最も好ましくは、式１の塩が使用され、ここで、
Ｘ-は、１個の負電荷を有するアニオンを示し、塩化物、臭化物及びメタンスルホネートから選択され、好ましくは臭化物であり、場合により、ラセミ化合物、エナンチオマー及びそれらの水和物の形態にあるアニオンを示す。
本発明によれば、Ｘ-が臭素を表す式１の塩が特に好ましい。
本発明によれば、特に興味あるものは、式１−ｅｎのエナンチオマーである：
【０００５】
【化２】
【０００６】
（式中、Ｘ-は上記の意味を有していてもよい）。
驚くべきことに、予期せぬ有益な治療効果が、式１の抗コリン作用薬を１又は２以上のステロイド２と共に使用した場合に、気道の炎症性及び／又は閉塞性疾患の治療においてみられ得る。
上記有益な治療効果は、２つの活性物質を同時に単一活性物質配合物中において投与した場合、及びそれらを連続的に別々の配合物において投与した場合の双方においてみられ得る。本発明によれば、２つの活性物質を同時に単一配合物中において投与することが好ましい。
上記医薬的組み合わせにおいて、活性物質は、単一製剤において組み合わせるか又は２つの別々の配合物中に含ませることができる。本発明によれば単一製剤中に活性物質１及び２を含む医薬組成物が好ましい。
本発明によれば、任意にまた、コルチコステロイドと称される好ましいステロイド２は、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコートプロピオネート(butixocort propionate)、RPR-106541、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド(rofleponide)、ST-126、デキサメタゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル、及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステルより選択される化合物を示す。
【０００７】
好ましくは、化合物２は、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ST-126、デキサメタゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル、及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステルより選択される。より好ましくは、化合物２は、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、及び6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステルより選択され、より好ましくは、化合物２は、ブテソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニドより選択される。
本発明の範囲内においてステロイド２への言及は、ステロイドから形成され得る誘導体の塩への言及を含む。可能な塩又は誘導体の例としては、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素ホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートが挙げられる。いくつかのケースにおいては、式２の化合物は、また、それらの水和物の形態で生じ得る。本発明の範囲内においてステロイド２への言及は、それらのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物の形態にある又はラセミ化合物の形態にある化合物２への言及を含む。
【０００８】
本発明の態様の１つは、治療上有効量の１及び２に加えて、製薬学的に許容されるキャリヤを含む前記医薬組成物に関するものである。別の本発明の態様は、治療上有効量の１及び２の他に製薬学的に許容されるキャリヤを含まない前記医薬組成物に関するものである。
さらに、本発明は、気道の炎症性又は閉塞性疾患の治療用として、ステロイド２も含有する医薬組成物を製造するために治療上有効量の塩１を使用することに関する。好ましくは、本発明は、喘息又はＣＯＰＤの治療用の医薬組成物を製造するための前記使用に関する。
本発明の範囲において、化合物１及び２は同時に投与してもよいし、あるいは順次投与してもよいが、本発明では化合物１及び２は同時投与するのが好ましい。
本発明は、更に、塩１及びステロイド２の治療有効量を、炎症性又は閉塞性呼吸器疾患、とりわけ喘息又はＣＯＰＤの治療へ使用することに関するものである。
本発明の活性物質組合せ中で用いることができる活性物質１及び２の比率は様々である。活性物質１及び２は、それらの溶媒和物又は水和物の形態で存在してもよい。化合物１及び２の選択によって、様々な化合物の分子量の違い及びそれらの異なる効能をベースとして本発明の範囲内で用いることができる質量比が異なる。一般に、本発明の医薬的組み合わせは、カチオン１及びステロイド２を、１：２５０〜２５０：１、好ましくは１：１５０〜１５０：１の範囲の質量比で含み得る。１に加えて、例えば、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びシクレソニドからなる群より選ばれる化合物を含む特に好ましい医薬的組み合わせにおいて、１の２に対する質量比は、最も好ましくは、約１：４０〜４０：１、より好ましくは１：３０〜３０：１の範囲にある。
【０００９】
例えば、本発明の範囲を制限することなしに、本発明による１及び２の好ましい組み合わせは、１及び上記好ましいステロイド２を、以下の質量比で含み得る：1:65、1:64、1:63、1:62、1:61、1:60、1:59、1:58、1:57、1:56、1:55、1:54、1:53、1:52、1:51、1:50、1:49、1:48、1:47、1:46、1:45、1:44、1:43、1:42、1:41、1:40、1:39、1:38、1:37、1:36、1:35、1:34、1:33、1:32、1:31、1:30、1:29、1:28、1:27、1:26、1:25、1:24、1:23、1:22、1:21、1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1。
１と２の組合せを含む本発明の医薬組成物は、通常、１回の投与につき０．１〜１００００μｇ、好ましくは１〜５０００μｇ、より好ましくは１０〜３０００μｇ、さらに好ましくは１００〜２０００μｇの投与量中に一緒に存在するようにして投与するものである。例えば、本発明の１及び２の組み合わせは、一回の投与での投与量の合計が、以下のものとなるように１及びステロイド２（例えばブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド）を含む：約100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg、1000μg、1005μg、1010μg、1015μg、1020μg、1025μg、1030μg、1035μg、1040μg、1045μg、1050μg、1055μg、1060μg、1065μg、1070μg、1075μg、1080μg、1085μg、1090μg、1095μg、1100μg、1105μg、1110μg、1115μg、1120μg、1125μg、1130μg、1135μg、1140μg、1145μg、1150μg、1155μg、1160μg、1165μg、1170μg、1175μg、1180μg、1185μg、1190μg、1195μg、1200μg、1205μg、1210μg、1215μg、1220μg、1225μg、1230μg、1235μg、1240μg、1245μg、1250μg、1255μg、1260μg、1265μg、1270μg、1275μg、1280μg、1285μg、1290μg、1295μg、1300μg、1305μg、1310μg、1315μg、1320μg、1325μg、1330μg、1335μg、1340μg、1345μg、1350μg、1355μg、1360μg、1365μg、1370μg、1375μg、1380μg、1385μg、1390μg、1395μg、1400μg、1405μg、1410μg、1415μg、1420μg、1425μg、1430μg、1435μg、1440μg、1445μg、1450μg、1455μg、1460μg、1465μg、1470μg、1475μg、1480μg、1485μg、1490μg、1495μg、1500μg、1505μg、1510μg、1515μg、1520μg、1525μg、1530μg、1535μg、1540μg、1545μg、1550μg、1555μg、1560μg、1565μg、1570μg、1575μg、1580μg、1585μg、1590μg、1595μg、1600μg、1605μg、1610μg、1615μg、1620μg、1625μg、1630μg、1635μg、1640μg、1645μg、1650μg、1655μg、1660μg、1665μg、1670μg、1675μg、1680μg、1685μg、1690μg、1695μg、1700μg、1705μg、1710μg、1715μg、1720μg、1725μg、1730μg、1735μg、1740μg、1745μg、1750μg、1755μg、1760μg、1765μg、1770μg、1775μg、1780μg、1785μg、1790μg、1795μg、1800μg、1805μg、1810μg、1815μg、1820μg、1825μg、1830μg、1835μg、1840μg、1845μg、1850μg、1855μg、1860μg、1865μg、1870μg、1875μg、1880μg、1885μg、1890μg、1895μg、1900μg、1905μg、1910μg、1915μg、1920μg、1925μg、1930μg、1935μg、1940μg、1945μg、1950μg、1955μg、1960μg、1965μg、1970μg、1975μg、1980μg、1985μg、1990μg、1995μg、2000μg等。
【００１０】
当該技術分野における当業者には、上記で特定された単一投与量あたりの示される投与量は、実際に記載される数値に限定されるとして認識されるべきでないことが明らかである。特に少数範囲における約±２．５μｇの変動は、また、当業者に明らかであろうように含まれる。これらの投与量範囲において、活性物質１及び２は、上記質量比で存在し得る。
例えば、本発明の範囲を制限することなしに、本発明の１及び２の組み合わせは、各単一投与量について、
40μgの1及び25μgの2、40μgの1及び50μgの2、40μgの1及び100μgの2、40μgの1及び200μgの2、40μgの1及び300μgの2、40μgの1及び400μgの2、40μgの1及び500μgの2、40μgの1及び600μgの2、40μgの1及び700μgの2、40μgの1及び800μgの2、40μgの1及び900μgの2、40μgの1及び1000μgの2、60μgの1及び25μgの2、60μgの1及び50μgの2、60μgの1及び100μgの2、60μgの1及び200μgの2、60μgの1及び300μgの2、60μgの1及び400μgの2、60μgの1及び500μgの2、60μgの1及び600μgの2、60μgの1及び700μgの2、60μgの1及び800μgの2、60μgの1及び900μgの2、60μgの1及び1000μgの2、80μgの1及び25μgの2、80μgの1及び50μgの2、80μgの1及び100μgの2、80μgの1及び200μgの2、80μgの1及び300μgの2、80μgの1及び400μgの2、80μgの1及び500μgの2、80μgの1及び600μgの2、80μgの1及び700μgの2、80μgの1及び800μgの2、80μgの1及び900μgの2、80μgの1及び1000μgの2、100μgの1及び25μgの2、100μgの1及び50μgの2、100μgの1及び100μgの2、100μgの1及び200μgの2、100μgの1及び300μgの2、100μgの1及び400μgの2、100μgの1及び500μgの2、100μgの1及び600μgの2、100μgの1及び700μgの2、100μgの1及び800μgの2、100μgの1及び900μgの2、100μgの1及び1000μgの2、150μgの1及び25μgの2、150μgの1及び50μgの2、150μgの1及び100μgの2、150μgの1及び200μgの2、150μgの1及び300μgの2、150μgの1及び400μgの2、150μgの1及び500μgの2、150μgの1及び600μgの2、150μgの1及び700μgの2、150μgの1及び800μgの2、150μgの1及び900μgの2、150μgの1及び1000μgの2、200μgの1及び25μgの2、200μgの1及び50μgの2、200μgの1及び100μgの2、200μgの1及び200μgの2、200μgの1及び300μgの2、200μgの1及び400μgの2、200μgの1及び500μgの2、200μgの1及び600μgの2、200μgの1及び700μgの2、200μgの1及び800μgの2、200μgの1及び900μgの2、200μgの1及び1000μgの2、250μgの1及び25μgの2、250μgの1及び50μgの2、250μgの1及び100μgの2、250μgの1及び200μgの2、250μgの1及び300μgの2、250μgの1及び400μgの2、250μgの1及び500μgの2、250μgの1及び600μgの2、250μgの1及び700μgの2、250μgの1及び800μgの2、250μgの1及び900μgの2、250μgの1及び1000μgの2、400μgの1及び25μgの2、400μgの1及び50μgの2、400μgの1及び100μgの2、400μgの1及び200μgの2、400μgの1及び300μgの2、400μgの1及び400μgの2、400μgの1及び500μgの2、400μgの1及び600μgの2、400μgの1及び700μgの2、400μgの1及び800μgの2、400μgの1及び900μgの2又は400μgの1及び1000μgの2、500μgの1及び25μgの2、500μgの1及び50μgの2、500μgの1及び100μgの2、500μgの1及び200μgの2、500μgの1及び300μgの2、500μgの1及び400μgの2、500μgの1及び500μgの2、500μgの1及び600μgの2、500μgの1及び700μgの2、500μgの1及び800μgの2、500μgの1及び900μgの2又は500μgの1及び1000μgの2、600μgの1及び25μgの2、600μgの1及び50μgの2、600μgの1及び100μgの2、600μgの1及び200μgの2、600μgの1及び300μgの2、600μgの1及び400μgの2、600μgの1及び500μgの2、600μgの1及び600μgの2、600μgの1及び700μgの2、600μgの1及び800μgの2、600μgの1及び900μgの2又は600μgの1及び1000μgの2、700μgの1及び25μgの2、700μgの1及び50μgの2、700μgの1及び100μgの2、70μgの1及び200μgの2、700μgの1及び300μgの2、700μgの1及び400μgの2、700μgの1及び500μgの2、700μgの1及び600μgの2、700μgの1及び700μgの2、700μgの1及び800μgの2、700μgの1及び900μgの2、700μgの1及び1000μgの2、800μgの1及び25μgの2、800μgの1及び50μgの2、800μgの1及び100μgの2、800μgの1及び200μgの2、800μgの1及び300μgの2、800μgの1及び400μgの2、800μgの1及び500μgの2、800μgの1及び600μgの2、800μgの1及び700μgの2、800μgの1及び800μgの2、800μgの1及び900μgの2、800μgの1及び1000μgの2、900μgの1及び25μgの2、900μgの1及び50μgの2、900μgの1及び100μgの2、900μgの1及び200μgの2、900μgの1及び300μgの2、900μgの1及び400μgの2、900μgの1及び500μgの2、900μgの1及び600μgの2、900μgの1及び700μgの2、900μgの1及び800μgの2、900μgの1及び900μgの2、900μgの1及び1000μgの2、1000μgの1及び25μgの2、1000μgの1及び50μgの2、1000μgの1及び100μgの2、1000μgの1及び200μgの2、1000μgの1及び300μgの2、1000μgの1及び400μgの2、1000μgの1及び500μgの2、1000μgの1及び600μgの2、1000μgの1及び700μgの2、1000μgの1及び800μgの2、1000μgの1及び900μgの2又は1000μgの1及び1000μgの2
が存在するように、カチオン１（例えば臭化物が好ましい組み合わせのパートナーとして使用される場合）及びステロイド２（例えばブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド）を含んでいてもよい。
【００１１】
本発明の組み合わせに適用可能な可能性のある投与量の上記例は、単一適用あたりの投与量を言及するとして理解されるべきである。しかしながら、これらの例は、本発明の組み合わせを複数回で投与する可能性を排除するとして理解するべきではない。薬剤の必要性に依存して、患者は、また、複数回の吸入適用を受け得る。例として、患者は、本発明の組み合わせを、例えば、各治療日の朝に２又は３回（例えば、パウダー吸入器、ＭＤＩなどでの２又は３回のパフ）受け得る。上記投与量として、例は、単に、単一適用あたり（即ちパフあたり）の投与量例として理解されるべきであり、本発明の組み合わせの複数回適用は、上記例の複数回の投与量を導く。本発明の組み合わせの適用は、例えば、一日に一回、又は抗コリン作用薬の作用の期間に依存して一日に二回、又は各２又は３日に一回であり得る。
更に、上記投与量の例は、定量のみの例として理解されるべきであることが強調される。言い換えれば、上記投与量の例は、実際に肺に届く本発明の組み合わせの有効投与量として理解されるべきでない。当該技術分野における当業者には、肺へ運搬される投与量は、一般に、投与された活性成分の定量より低いことが明らかである。
【００１２】
本発明による１及び２の有効成分組合せは、吸入での投与が好ましい。そのためには、成分１及び２は吸入に適した形態で利用できなければならない。本発明の吸入用調剤としては吸入粉末、噴射剤含有定量エアロゾル又は噴射剤を含有しない吸入可能な溶液が挙げられる。有効成分１及び２の組合せを含有する本発明の吸入粉末は、有効成分のみから構成されていてもよいし、あるいは、有効成分と生理的に許容される賦形剤との混合物で構成されていてもよい。本発明の範囲において、用語キャリヤは、場合により、用語賦形剤の代わりとして使用され得る。また、本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液という用語は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入液が挙げられる。本発明によるこの調剤は、有効成分１及び２の組合せを、１つの処方中に一緒に含有させるか、又は２つの別個の処方に含有させるかのいずれでもよい。本発明の範囲において使用できるこうした処方については、明細書の次のパートでより詳細に説明する。
【００１３】
Ａ）本発明による有効成分１及び２の組合せを含む吸入粉末：
本発明による吸入粉末は１及び２のみを含むか、あるいは、１及び２を生理的に許容される適当な賦形剤と混合させて含むかのいずれでもよい。有効成分１及び２が生理的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、以下の生理的に許容される賦形剤を使用して本発明による吸入粉末を調製することができる。単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖類および多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、シクロデキストリン（例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ｘ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、あるいはこれら賦形剤の互いの混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース、トレハロース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。
本発明による吸入粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒径は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの範囲である。上記の賦形剤に平均粒径１〜９μmのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。より微細な賦形剤も、本願明細書中で前記に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。最終的には、本発明の吸入粉末を調製するために、好ましくは平均粒径0.5〜10μm、さらに好ましくは１〜６μmの微粉化した有効成分１及び２を、賦形剤混合物に添加する。粉砕、微粉化し、最終的に各成分を混合することによる本発明の吸入粉末の製造方法は、従来技術より公知である。本発明の吸入粉末は、１及び２の両方を含む単一の粉体混合物、あるいは、それぞれに１又は２のみを含有する別個の吸入粉末の形態のいずれかに調製して投与することができる。
【００１４】
本発明の吸入粉末は、従来技術から公知の吸入器を用いて投与することができる。１及び２に加えて生理的に許容される１又は２以上の賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているような計量チャンバーを用いた供給源から一回分の投与量を放出する吸入器によって、あるいは、ＤＥ3625685Ａに記載されているような他の手段によって投与することができる。１及び２、さらに生理的に許容される賦形剤を一緒に含有してもよい本発明の吸入粉末は、例えば「タービュヘイラー（Turbuhaler）（登録商標）」という名称で知られている吸入器を用いて、あるいは、例えばＥＰ237507Ａに開示されているような吸入器を用いて投与することができる。好ましくは、１と２とに加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末を、例えばＷＯ94/28958に記載の吸入器で使用するカプセル内に充填（所謂インハレット(inhalettes)の形成)する。
図１に、インハレット内の本発明の医薬組合せを使用するための特に好ましい吸入器を示す。カプセルから粉末状の医薬組成物を吸入するためのこの吸入器（「ハンディヘラー」）は、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動する押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、流動抵抗を調整するための空気穴１３とによって特徴づけられる。
本発明の吸入可能なパウダーを上記好ましい使用のためのカプセル（吸入器）にパックする場合、各カプセルにパックされる量は、カプセルあたり１〜３０ｍｇであるべきである。これらのカプセルは、本発明によれば、一緒に又は別々にのいずれかで、各単一投与量についての上記１又は２の投与量を含む。
【００１５】
Ｂ）有効成分１及び２の組合せを含む、噴射剤ガス駆動型吸入エアロゾル：
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分１及び２が噴射剤ガス中に溶解されているか、あるいは分散状態で含まれる。１及び２は別々の処方又は単一調剤中に存在させることができ、その中で１及び２は、両方が溶解または分散されているか、あるいは一方の成分が溶解され他方が分散されているかのいずれかである。本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては従来技術から既知である。ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくはフッ素化誘導体等のハロ炭化水素化合物から、適当な噴射剤ガスが選択される。上記噴射剤ガスは単独で、又はその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体であり、ＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７及びそれらの混合物の噴射剤ガスが好ましい。
また、本発明の噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分１及び／又は２を５質量％まで含有させるとよい。例えば、本発明のエアロゾルは、有効成分１及び／又は２を0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％、0.1〜２質量％、0.5〜２質量％又は0.5〜１質量％含む。
有効成分１及び／又は２が分散状態で存在する場合は、該有効成分粒子の平均粒子径は10μmまでが好ましく、さらに好ましくは0.1〜６μm、より好ましくは１〜５μmである。
【００１６】
前述の本発明による噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、当該分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。従って、本発明の別の態様としては、噴射剤駆動型エアロゾルを投与するのに適した１種以上の吸入器と組み合わせた、前述の噴射剤駆動型エアロゾル状態の医薬組成物に関する。更に、本発明は、本発明による前記噴射剤ガス含有エアロゾルを収容することを特徴とする吸入器に関するものである。また、本発明は、適切なバルブが設けられ、適当な吸入器内で使用可能であり、かつ、本発明による上記噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの１種を収容する、カートリッジに関する。好適なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
Ｃ）本発明の有効成分１及び２の組合せを含む、噴射剤を使用しない吸入溶液又は懸濁液：
本発明による噴射剤を使用しない吸入溶液は、例えば水性又はアルコール系溶媒、好ましくはエタノール性溶媒を含有し、場合により水性溶媒と混合されるエタノール性溶媒を含有することもできる。水性溶媒とエタノール性溶媒との混合物が使用される場合、水に対するエタノールの相対的割合は限定されないが、好ましくはエタノールの最大値は70容量％まで、より好ましくは60容量％までである。残りの容量を水で構成する。１及び２を別個に又は一緒に含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸を用いてｐＨ値を２〜７、好ましくは２〜５に調整する。ｐＨ値は無機又は有機の酸から選択される酸を用いて調整すればよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の１つとともに酸付加塩を形成した酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
【００１７】
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを安定剤又は錯化剤として添加することは、本発明の処方においては不要である。実施形態によっては、この化合物を１種以上含んでもよい。推奨実施形態において、エデト酸ナトリウムを基準とした含有量は、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜10mg/100mlの範囲となる吸入溶液が好ましい。
本発明による噴射剤を使用しない吸入溶液には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル類である。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、薬理学的に好適な溶媒中で１種またはそれより多くの活性物質と共に処方することができ、活性物質を含む処方物の定性的特性を改善することができる、薬理学的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましい。あるいは、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベート等のソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な医薬処方物の品質保持期間を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野において公知の他の添加剤が挙げられる。また、該添加剤として、例えば塩化ナトリウム等の薬理学的に許容される塩も等張剤として挙げられる。
好ましい賦形剤としては、例えばｐＨの調整に使用されていない場合のアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール類及び人体で産生する類似のビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
【００１８】
防腐剤を使用して病原体による汚染から該処方物を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に当該分野において公知の濃度の塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩である。上記防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlの範囲の濃度で存在していることが好ましい。
好ましい処方物は、溶剤としての水及び有効成分１と２との組合せの他に、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の噴射剤を使用しない吸入溶液は、特別に、治療投与量の少量の液体処方物を数秒間以内で霧状にして治療用の吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは20〜30μLの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを生成させ、エアロゾルの吸入可能な量が治療上の有効量に相当するように生成させることのできる吸入器が好ましい吸入器である。
液状医薬組成物の定量を噴射剤無しで放出するタイプの吸入用装置については、例えば国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に記載されている。これらに記載されているネブライザー（装置）は、「Respimat（登録商標）」という名称で知られている。
【００１９】
このネブライザー（「Respimat（登録商標）」）を効果的に利用して、有効成分１及び２の組合せを含む本発明の吸入可能なエアロゾルを生成することができる。９〜１５ｃｍの長さ及び２〜４ｃｍの幅のその円筒状及び手ごろなサイズのため、このデバイスは、いつでも患者により使用され得る。ネブライザーは、一定量の医薬配合物を、高圧を用いて、吸入可能なエアロゾルを生成するような小さなノズルを通してスプレーする。
好ましい噴霧器は、本質的に、上部ハウジング部分、ポンプハウジング、ノズル、施錠装置、ばね(spring)ハウジング、ばね及び貯蔵容器からなり、以下のものと特徴とする：
−上部ハウジング部分に固定されており、及び一方の末端で、ノズル又はノズル配列を有するノズル本体を含むポンプハウジング、
−バルブ本体を有する中空プランジャー、
−その中において中空プランジャーが固定されており、及び上部ハウジング部分に位置するパワーテイクオフフランジ、
−上部ハウジング部分に位置する施錠装置、
−その中に含まれるばねを有し、回転ベアリングにより上部ハウジング部分に回転可能に取り付けられたばねハウジング、
−軸方向にばねハウジング上に固定された低部ハウジング部分。
【００２０】
バルブ本体を有する中空プランジャーは、WO 97/12687に開示されたデバイスに相当する。それは、部分的にポンプハウジングのシリンダー部分に突き出ており、及びシリンダー内を軸方向に可動性である。特に、図１〜４、特には図３及びその記載の関連部分を参照されたい。バルブ本体を有する中空プランジャーは、ばねが作動されたときに高圧で、流体、定量の活性物質溶液に、５〜６０Ｍｐａ（約５０〜６００バール）、好ましくは１０〜６０ＭＰａ（約１００〜６００バール）を与える。１０〜５０マイクロリットルの量が好ましいが、１０〜２０マイクロリットルの量が特に好ましく、及びスプレーあたり１５マイクロリットルの量が最も好ましい。
バルブ本体は、好ましくは、バルブ本体に面している中空プランジャーの末端に取り付けられる。
ノズル本体におけるノズルは、好ましくは、微構造、即ち、マイクロ技術により製造される。微構造ノズル本体は、例えば、WO 94/07607に開示されており；参考文献、特にその中の図１及び関連記載は、本発明の内容とされる。ノズル本体は、例えば、互いに堅く結合したガラス及び／又はケイ素の２シートからなり、その少なくとも一方は、ノズル入り口末端をノズル出口末端に接続する１又はそれより多くの微構造チャンネルを有する。ノズル出口末端には、深さ２〜１０ミクロン及び幅５〜１５ミクロンの円形(round)又は非円形(non-round)開口部が少なくとも１つあり、深さは、好ましくは、４．５〜６．５ミクロンであるが、長さは、好ましくは、７〜９ミクロンである。複数の、好ましくは２つのノズル開口部のケースにおいては、ノズル本体におけるノズルのスプレーの方向は、もう一方に平行して延びていてもよく、又は、ノズル開口部の方向においてもう一方に関連して傾斜(incline)していてもよい。出口末端での少なくとも２つのノズル開口部を有するノズル本体において、スプレーの方向は、もう一方に対して２０〜１６０°、好ましくは６０〜１５０°、最も好ましくは８０〜１００°の角度であってもよい。ノズル開口部は、好ましくは、１０〜２００ミクロンの間をあけて、より好ましくは１０〜１００ミクロン、最も好ましくは３０〜７０ミクロンの間をあけて配列される。５０ミクロンの空間が最も好ましい。スプレーの方向は、従って、ノズル開口部の周辺において適合(meet)されるであろう。液体医薬製剤は、６００バールまで、好ましくは２００〜３００バールの入り口圧を有するノズル本体をストライキ(strike)し、及びノズル開口部を通して吸入可能なエアロゾルに噴霧される。エアロゾルの好ましい粒子又は液滴サイズは、２０ミクロンまで、好ましくは３〜１０ミクロンである。
【００２１】
施錠装置は、ばね、好ましくは円筒型圧縮コイルばねを、機械的エネルギーについての貯蔵所(store)として含む。ばねは、作動メンバーとしてパワーテイクオフフランジに作用し、その移動は、ロッキングメンバーの位置により測定される。パワーテイクオフフランジの移動(travel)は、正確には、上部及び低部ストップにより制限される。ばねは、好ましくは、パワーステップアップギア、例えばらせん状スラストギアを介して、上部ハウジング部分が、低部ハウジング部分におけるばねハウジングに反して回転する際に生じる外部トルクによりバイアス(biase)を受ける。このケースにおいては、上部ハウジング部分及びパワーテイクオフフランジは、単一又は複数のＶ型ギアを有する。
エンゲージングロッキング表面を有するロッキングメンバーは、パワーテイクオフフランジの周りのリングにおいて配置される。それは、例えば、本質的に半径方向に弾力的に変形可能であるプラスチック又は金属のリングからなる。リングは、噴霧器の軸に対して正しい角度での平面に配置される。ばねのバイアス後、ロッキングメンバーのロッキング表面は、パワーテイクオフフランジの通路に移動し、及びばねが弛緩するのを防止する。ロッキングメンバーは、ボタンにより作動される。作動ボタンは、ロッキングメンバーに接続又は結合される。施錠装置を作動させるために、作動ボタンは、環状プレーンにパラレルに、好ましくは噴霧器中に移動し；これにより、変形可能なリングが環状プレーンにおいて変形する。施錠装置の構造の詳細は、WO 97/20590に記載されている。
【００２２】
低部ハウジング部分は、軸方向に、ばねハウジングを越えて押され及び、マウンティング、スピンドルのドライブ及び流体用貯蔵容器をカバーする。噴霧器が作動される場合、上部ハウジング部分は、低部ハウジング部分に対して回転され、低部ハウジング部分は、それをばねハウジングとともに連れて行く。ばねは、それにより、圧縮され、及びらせん状スラストギアによりバイアスされ及び施錠装置が自動的に連動する。回転の角度は、好ましくは、３６０度の整数フラクション(whole-number fraction)であり、例えば１８０度である。ばねがバイアスされると同時に、上部ハウジング部分におけるパワーテイクオフ部分が、所定の距離に沿って移動し、中空プランジャーが、ポンプハウジングにおけるシリンダー内部に引き抜かれ、その結果として、いくつかの流体が、貯蔵容器の外に吸い出され、及びノズル中央の高圧チャンバー内に移される。
所望なら、噴霧される流体を含む交換可能な貯蔵容器の多くを、次々に噴霧器にプッシュして、及び連続して使用することができる。貯蔵容器は、本発明の水性エアロゾル製剤を含む。噴霧工程は、作動ボタンを静かに押すことにより開始される。結果として、施錠装置は、パワーテイクオフメンバーのための通路をオープンアップ(open up)する。バイアスされたばねは、プランジャーをポンプハウジングのシリンダー内にプッシュする。流体は、噴霧形態で噴霧器のノズルを離れる。
【００２３】
構成の更なる詳細は、ＰＣＴ出願WO 97/12683及びWO 97/20590に開示されており、その言及が本願明細書になされる。噴霧器（ネブライザー）の構成要素は、その目的のために適切である材料からなる。噴霧器のハウジング、及びその作業が許されるなら同様に他の部品は、好ましくは、例えば射出成形により、プラスチックからなる。医薬目的のために、生理学的に安全な材料が使用される。
WO 97/12687の図６ａ／ｂは、本発明の水性エアロゾル製剤を吸入するために有利に使用され得るネブライザー（Respimat(登録商標)）を示す。WO 97/12687の図６ａは、バイアスされたばねを有する噴霧器の断面図を示すが、WO 97/12687の図６ｂは、弛緩したばねを有する噴霧器の断面図を示す。上部ハウジング部分（５１）は、ポンプハウジング（５２）を含み、その末端には、噴霧器ノズルのためのホールダー（５３）が取り付けられている。ホールダー内には、ノズル本体（５４）及びフィルター（５５）がある。施錠装置のパワーテイクオフフランジ（５６）に固定された中空プランジャー（５７）は、部分的に、ポンプハウジングのシリンダー内に突き出る。その末端で、中空プランジャーは、バルブ本体（５８）を運ぶ。中空プランジャーは、シール（５９）によりシールオフされる。上部ハウジング部分の内側には、ストップ（６０）があり、その上において、パワーテイクオフフランジが、ばねが弛緩したときに接する。パワーテイクオフフランジの上には、ストップ（６１）があり、その上において、パワーテイクオフフランジが、ばねにバイアスがかけられたときに接する。ばねのバイアスの後、ロッキングメンバー（６２）は、上部ハウジング部分におけるサポート（６３）及びストップ（６１）の間を動く。作動ボタン（６４）は、ロッキングメンバーに接続している。上部ハウジング部分は、マウスピース（６５）内において終了し、及びそのうえに置かれ得る保護カバー（６６）によりシールオフされる。圧縮ばね（６８）を有するばねハウジング（６７）は、スナップインラグ（６９）及び回転ベアリングにより上部ハウジング部分上に回転的に取り付けられる。低部ハウジング部分（７０）は、ばねハウジングをひっくり返す(push over)。ばねハウジングの内側には、噴霧される流体（７２）用の交換可能な貯蔵容器（７１）がある。貯蔵容器は、それを通して中空プランジャーが貯蔵容器に突き出るストッパー（７３）によりシールオフされ、及びその末端で流体中に浸漬される（活性物質溶液の供給）。機械的カウンター用スピンドル（７４）は、ばねハウジングのカバー内に取り付けられる。スピンドル面の末端で、上部ハウジング部分は、ドライブピニオン（７５）である。スライダー（７６）はスピンドルの一員である。
【００２４】
上記ネブライザーは、本発明のエアロゾル製剤を霧状にして、吸入に適するエアロゾルを生成するのに適する。本発明の配合物を、上記方法（Respimat(登録商標)）を用いて霧状にする場合、運搬される量は、吸入器の全ての操作（スプレー作動）の少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％においてこの量の２５％以下、好ましくは２０％の耐性(tolerance)で規定量に相当すべきである。好ましくは、配合物の５〜３０ｍｇ、最も好ましくは配合物の５〜２０ｍｇが、各作動において規定量として運搬される。
しかしながら、本発明の配合物は、また、上記以外の吸入器、例えばジェットストリーム吸入器又は他の固定ネブライザーにより霧状にされ得る。
従って、更なる本発明の態様は、上記のような噴射剤を使用しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬処方物の投与に適した装置、好ましくは「Respimat（登録商標）」と組み合わせた、噴射剤を使用しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬処方物に関する。好ましくは、本発明による有効成分１及び２の組合せを特徴とする噴射剤を使用しない吸入溶液又は懸濁液であって、「Respimat（登録商標）」という名称で知られている装置と組み合わせた前記吸入溶液又は懸濁液に関する。さらに、本発明は、本願明細書で前述したような本発明の噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液を収容することを特徴とする、前記吸入用装置、好ましくは「Respimat（登録商標）」に関するものである。
【００２５】
本発明によると、有効成分１及び２を単一処方に含有する吸入溶液の方が好ましい。「単一処方」という用語は、例えばＷＯ00/23037に開示されているように、２種の成分１及び２を２室型（two-chamber）カートリッジに収容する処方物も含むものである。この公報はそのすべてを本願明細書に引用する。
本発明による噴射剤を使用しない吸入溶液又は懸濁液は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入溶液もしくは懸濁液、ならびに「Respimat（登録商標）」用に設計された上記溶液及び懸濁液の状態とすることができる。濃縮物の場合、例えば等張性の生理食塩水を添加することによって直ぐに使用可能な処方物が作製できる。直ぐに使用できる無菌処方物は、ベンチュリの原理又は他の原理によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成するエネルギー駆動型の自立又は持運び可能なネブライザーを使用して投与することができる。
従って、本発明の別の態様は、濃縮物又は直ぐに使用可能な無菌処方物の形態をとる前述のような噴射剤を使用しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬組成物に関するもので、これらの液を投与するのに適した装置、即ち、ベンチュリの原理または他の方法によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成する、エネルギー駆動式の自立型又は持運び可能なネブライザーであることを特徴とする装置と組み合わせた医薬組成物に関する。
以下の実施例は本発明をより詳細に説明することを意図するもので、本発明の範囲を一例として以下の実施形態に限定するものではない。
当該分野で公知な方法と同様にして得ることができる下記の処方物の例は本発明をさらに説明するためのものであり、本発明の範囲をその例に限定するものではない。
【００２６】
配合物の例
当該技術分野において知られる方法と同様にして得られ得る配合物の以下の例は、本発明をこれらの例の内容に制限することなしに、本発明をより十分に説明するためのものである。以下の実施例において、式１（即ち式１−ｅｎ）の臭化物の好ましいエナンチオマーの鏡像的に純粋な形態が活性成分として使用される。
吸入可能なパウダー：
１）
２）
３）
４）
【００２７】
５）
６）
７）
８）
【００２８】
Ｂ）吸入用の噴射剤含有エアロゾル
１）サスペンションエアロゾル
２）サスペンションエアロゾル
３）サスペンションエアロゾル
４）サスペンションエアロゾル
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】インハレット内の本発明の医薬組合せを使用するための特に好ましい吸入器を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の塩：
【化１】
（式中、Ｘ-は、１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びパラ−トルエンスルホネートからなる群から選択され、式１の塩は、ラセミ化合物、エナンチオマー及びそれらの水和物の形態にあってもよい）
の１又は２以上と、１又は２以上のステロイド（２）とを含むことを特徴とする医薬組成物であって、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物の形態又はそれらのラセミ化合物の形態にあってもよく、溶媒和物又は水和物の形態にあってもよく、医薬的に許容可能な賦形剤を共に含んでもよい前記医薬組成物。
【請求項２】
活性物質１及び２が、単一配合物中に一緒に又は別個の配合物中に存在する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式１の化合物が、式１−ｅｎ：
【化２】
のエナンチオマーの形態で存在する請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ステロイド２が、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコートプロピオネート、RPR-106541、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ST-126、デキサメタゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル、及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステルからなる群より選ばれる請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
化合物２が、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素ホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートを含む塩又は誘導体の形態で存在する請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ステロイド２が、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ST-126、デキサメタゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル、及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステルからなる群より選ばれる請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ステロイド２が、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、及び6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステルからなる群より選ばれる請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
１と２との質量比が、約１：２５０〜２５０：１、好ましくは１：１５０〜１５０：１の範囲内にある請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
吸入に適切な製剤の形態にある請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
吸入可能なパウダー、噴射剤含有定量エアロゾル及び噴射剤を含有しない吸入可能な溶液より選ばれる製剤である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、多価アルコール類、塩類又はこれらの賦形剤の混合物より選ばれる適切な生理学的に許容可能な賦形剤と共に１及び２を含む吸入可能なパウダーである請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
賦形剤が、２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍまでの最大平均粒径を有する請求項１１に記載の吸入可能なパウダー。
【請求項１３】
成分として活性物質１及び２のみを含む吸入可能なパウダーである請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
溶解又は分散形態で１及び２を含む噴射剤を含有する吸入可能なエアロゾルである請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
噴射剤として、炭化水素、例えば、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン、又はハロ炭化水素、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化及び／又はフッ素化誘導体を含む請求項１４に記載の噴射剤を含有する吸入可能なエアロゾル。
【請求項１６】
噴射剤が、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７又はそれらの混合物、好ましくは、ＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７又はそれらの混合物である請求項１５に記載の噴射剤を含有する吸入可能なエアロゾル。
【請求項１７】
５質量％まで活性物質１及び／又は２を含んでいてもよい請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の噴射剤を含有する吸入可能なエアロゾル。
【請求項１８】
水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を溶剤として含む、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液である請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
他の補助溶剤及び／又は賦形剤を含んでいてもよい請求項１８に記載の吸入可能な溶液。
【請求項２０】
補助溶剤として、ヒドロキシル基又は他の極性基を含む成分、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含む請求項１９に記載の吸入可能な溶液。
【請求項２１】
賦形剤として、界面活性剤、安定化剤、錯化剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤、フレーバー剤、薬理学的に許容可能な塩及び／又はビタミンを含む請求項１９又は２０に記載の吸入可能な溶液。
【請求項２２】
錯化剤として、エデト酸又はエデト酸の塩、好ましくはエデト酸ナトリウムを含む請求項２１に記載の吸入可能な溶液。
【請求項２３】
炎症性又は閉塞性呼吸器疾患、特には、喘息又はＣＯＰＤの治療用薬剤を製造するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１】
式１の塩：
【化１】
（式中、Ｘ-は、１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びパラ−トルエンスルホネートからなる群から選択され、式１の塩は、ラセミ化合物、エナンチオマー及びそれらの水和物の形態にあってもよい）
の１又は２以上と、１又は２以上のステロイド（２）とを含むことを特徴とする医薬組成物であって、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物の形態又はそれらのラセミ化合物の形態にあってもよく、溶媒和物又は水和物の形態にあってもよく、医薬的に許容可能な賦形剤を共に含んでもよい前記医薬組成物。
【請求項２】
活性物質１及び２が、単一配合物中に一緒に又は別個の配合物中に存在する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式１の化合物が、式１−ｅｎ：
【化２】
のエナンチオマーの形態で存在する請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ステロイド２が、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコートプロピオネート、RPR-106541、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ST-126、デキサメタゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル、及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステルからなる群より選ばれる請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
化合物２が、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素ホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートを含む塩又は誘導体の形態で存在する請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ステロイド２が、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ST-126、デキサメタゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル、及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステルからなる群より選ばれる請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ステロイド２が、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、及び6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステルからなる群より選ばれる請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
１と２との質量比が、約１：２５０〜２５０：１、好ましくは１：１５０〜１５０：１の範囲内にある請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
吸入に適切な製剤の形態にある請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
吸入可能なパウダー、噴射剤含有定量エアロゾル及び噴射剤を含有しない吸入可能な溶液より選ばれる製剤である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、多価アルコール類、塩類又はこれらの賦形剤の混合物より選ばれる適切な生理学的に許容可能な賦形剤と共に１及び２を含む吸入可能なパウダーである請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
賦形剤が、２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍまでの最大平均粒径を有する請求項１１に記載の吸入可能なパウダー。
【請求項１３】
成分として活性物質１及び２のみを含む吸入可能なパウダーである請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
溶解又は分散形態で１及び２を含む噴射剤を含有する吸入可能なエアロゾルである請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
噴射剤として、炭化水素、例えば、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン、又はハロ炭化水素、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化及び／又はフッ素化誘導体を含む請求項１４に記載の噴射剤を含有する吸入可能なエアロゾル。
【請求項１６】
噴射剤が、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７又はそれらの混合物、好ましくは、ＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７又はそれらの混合物である請求項１５に記載の噴射剤を含有する吸入可能なエアロゾル。
【請求項１７】
５質量％まで活性物質１及び／又は２を含んでいてもよい請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の噴射剤を含有する吸入可能なエアロゾル。
【請求項１８】
水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を溶剤として含む、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液である請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
他の補助溶剤及び／又は賦形剤を含んでいてもよい請求項１８に記載の吸入可能な溶液。
【請求項２０】
補助溶剤として、ヒドロキシル基又は他の極性基を含む成分、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含む請求項１９に記載の吸入可能な溶液。
【請求項２１】
賦形剤として、界面活性剤、安定化剤、錯化剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤、フレーバー剤、薬理学的に許容可能な塩及び／又はビタミンを含む請求項１９又は２０に記載の吸入可能な溶液。
【請求項２２】
錯化剤として、エデト酸又はエデト酸の塩、好ましくはエデト酸ナトリウムを含む請求項２１に記載の吸入可能な溶液。
【請求項２３】
炎症性又は閉塞性呼吸器疾患、特には、喘息又はＣＯＰＤの治療用薬剤を製造するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【図１】
【公表番号】特表２００７−５００１５０（Ｐ２００７−５００１５０Ａ）
【公表日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２１４６０（Ｐ２００６−５２１４６０）
【出願日】平成１６年７月１７日（２００４．７．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８０２９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１４００５
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月１７日（２００４．７．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８０２９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１４００５
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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