抗腫瘍剤としてのポリアミン配位子を有する新規ビス−プラチナ錯体
【課題】ビス−プラチナ（II）錯体の中間体を製造する方法を提供する。
【解決手段】式（III）：ＮＨ2−（ＣＨ2）n−Ａ'−（ＣＨ2）m−ＮＨ2（III）のポリアミンの製造方法であって、第一保護基でω−アミノ酸の窒素原子を保護し、その後無機酸で処理して遊離酸第一中間体を生成し；第一中間体を、第二保護基によってジアミンを一保護化することにより得られる第二中間体と反応させて、アミド中間体を生成し；アミド中間体から第一保護基及び第二保護基を除去して第四中間体を生成し；第四中間体のアミド部分を第二アミンに還元し；第一アミンを第三保護基で保護し、その後、第二アミンを第四保護基で保護して、第五中間体を生成し；第五中間体中の第一アミンから第三保護基を除去して、式（III）の化合物を生成する；工程を含むポリアミンの製造方法。
【解決手段】式（III）：ＮＨ2−（ＣＨ2）n−Ａ'−（ＣＨ2）m−ＮＨ2（III）のポリアミンの製造方法であって、第一保護基でω−アミノ酸の窒素原子を保護し、その後無機酸で処理して遊離酸第一中間体を生成し；第一中間体を、第二保護基によってジアミンを一保護化することにより得られる第二中間体と反応させて、アミド中間体を生成し；アミド中間体から第一保護基及び第二保護基を除去して第四中間体を生成し；第四中間体のアミド部分を第二アミンに還元し；第一アミンを第三保護基で保護し、その後、第二アミンを第四保護基で保護して、第五中間体を生成し；第五中間体中の第一アミンから第三保護基を除去して、式（III）の化合物を生成する；工程を含むポリアミンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２つのプラチナ核がポリアミン配位子により結合される新規ビスプラチナ錯体、及びそれを含有する製剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌の化学療法におけるプラチナ錯体の使用は、十分公知である。例えば、シスプラチン（ＣＤＤＰ）は、精巣、卵巣、頭部及び頸部、並びに小細胞肺癌を治療するための療法に用いられる。しかしながら、シスプラチンによる治療は、ひどい腎毒性を生じ得る。さらなる臨床的欠点は、薬剤による治療抵抗性になる腫瘍を引き起こす獲得薬剤耐性の問題である。
【０００３】
シスプラチンの腎毒性作用を克服するために、第二世代アナログであるカルボプラチンが開発された。カルボプラチン、又は［Ｐｔ（ＮＨ3）2（ＣＢＤＣＡ）］（ここで、ＣＢＤＣＡは１，１'−シクロブタンジカルボキシレートを表す）は、シスプラチンと同一の癌スペクトルに対して臨床的に有効であるが、腎毒性作用の低減を示す。
【０００４】
異なる腫瘍又は癌を治療しようとして、多数の異なるモノ−及びビス−プラチナ錯体が製造されてきた（米国特許第４，２２５，５２９号；米国特許第４，２５０，１８９号；第４，５５３，５０２号；米国特許第４，５６５，８８４号）。このような化合物はいずれも、現在は治療に用いられていない。
【０００５】
さらに近年、ハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、カルボン酸塩、置換カルボン酸塩又はジカルボン酸塩などのうち２つの異なる、又は同一の配位子と同時に、プラチナ錯体と結合した架橋ジアミン又はポリアミン配位子、及び第一又は第二アミン又はピリジン型の含窒素配位子を有する新規のビス−プラチナ（II）錯体が開示されている（米国特許第４，７９７，３９３号）。２つの陰イオンが各プラチナ核上の＋２電荷を平衡させるため、錯体は中性である、と専門技術者は考える。
【０００６】
ＷＯ９１／０３４８２はさらに、米国特許第４，７９７，３９３号に記載されているようなビス−プラチナ（II）錯体を開示するが、主な相違点は、各々のプラチナ核上に２つの含窒素中性配位子及び１つの荷電配位子を有することである。これにより錯体は＋２の総電荷をもつ。これらの錯体は、鎖間架橋を形成するＤＮＡ複製を妨げ、これがＤＮＡ上の立体配座変化を引き起こし、結局は複製を阻害し、最終的細胞毒性作用を生じる。
【０００７】
ポリアミン架橋配位子は、概してこのような錯体において考え得る配位子であると記述されているが、実例は示されていない。
【０００８】
このような化合物がシスプラチン耐性細胞系のシスプラチン耐性を部分的に克服し、シスプラチンよりも広範囲の活性を有し得る場合でも、それらの付随的感受性は、シスプラチンと比較して低いと思われる（表１参照）。
【０００９】
その一方で、ポリアミンは細胞増殖に不可欠であると考えられる。哺乳類細胞中の天然ポリアミンは、プトレシン、スペルミジン及びスペルミンである。広範囲な種類の関連アミンがその他の生物中に見出され、その生理機能に重要な役割を演じる。それにもかかわらず、陽イオンポリアミンと負に荷電したＤＮＡとの会合がＤＮＡの有意な構造的変化を誘発する、ということも公知である。スペルミジン及びスペルミンはＤＮＡを凝縮及び凝集させて、あるＤＮＡ配列における可逆的なＢからＺへの遷移を誘発する（Marton，L.J
．et al，Annu．Rev．Pharmacol．Toxicol.，1995，35:55-91）。これは、抗腫瘍薬としてのポリアミンの可能性のある使用に研究者の注意を集中させた（Basu，H.S．et al.，Biochem．J.，1990，269:329-334;Yanlong Li et al.，J．Med．Chem.，1996，39:339-341）。
【００１０】
スペルミンとのモノ−プラチナ錯体は、J．Clin.Hematol．Oncol.，7（１），322-9（1977）及びProc．Int．Congr．Chemother．13th，17，286/100-286/102（1983）に記載されているが、いずれの場合も、スペルミンとのキレートが得られる。最初に述べた論文では、特に、スペルミンがプラチナ（II）核の全配位面に配位した錯体が記載されている。ポリアミンとのモノ−プラチナ錯体もCan．J．Chem.，72，1225-9（1994）に開示されているが、しかし構造が示されていなくても、それらもキレートであると推定される。
【００１１】
J．Inorganic Biochem.，53，177-190（1994）は、２つのスペルミジン分子が結合したトリプラチナ錯体を開示する。さらに外部ブラチナ部分は、２つのスペルミジン窒素原子とのキレート配位子に包含される。
【００１２】
錯体形成の場合と同様にポリアミンを用いて、２つ又はそれ以上の窒素原子がプラチナ配位面とのキレート形成に包含されるのを避け得ない、と理解される。
【００１３】
ポリアミン架橋配位子を有するＷＯ９１／０３４８２の選定数のビス−プラチナ（II）錯体が、耐性及び非耐性細胞系の両方に対して特に活性である、ということを、我々はここに見出した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
【００１６】
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺ配位子は、アンモニア、塩化物、臭化物、ヨウ化物又は式Ｒ−ＣＯＯ-のカルボキシレート（ここで、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である）から成る群から選択されるが、但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの２つがアンモニアの場合、他は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、及びカルボキシレートＲ−ＣＯＯ-の中から選択され；
ｎ及びｍは、同一であっても異なってもよく、２〜８の整数であり；
ｐは整数１又は２であり；
式Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）n−Ａ−（ＣＨ2）m−ＮＨ2の二官能配位子はポリアミン配位子であり；
Ｑ-pは適切な対イオンである）
のビス−プラチナ（II）錯体あるいはそのエナンチオマー又はジアステレオマーを提供することが本発明の目的である。
【００１７】
プラチナ配位面とのキレートの形成を回避する式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供することは、本発明のさらなる目的である。
【００１８】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物を製薬上許容可能な賦形剤とともに含有する製剤組成物と同時に、式（Ｉ）の１つ又はそれ以上の化合物でのプラチナ錯体治療可能な腫瘍を治療する方法を提供することである。
【００１９】
本発明のさらに別の目的は、式（ＶIIｃ）：
【００２０】
【化２】
【００２１】
の化合物をポリアミンの合成のための中間体として提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
式（Ｉ）：
【００２３】
【化３】
【００２４】
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺ配位子は、アンモニア、塩化物、臭化物、ヨウ化物、又は式Ｒ−ＣＯＯ-のカルボキシレート（ここで、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である）から成る群から選択されるが、但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの２つがアンモニアの場合、他は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、及びカルボキシレートＲ−ＣＯＯ-の中から選択され；
ｎ及びｍは、同一であっても異なってもよく、２〜８の整数であり；
ｐは整数１又は２であり；
Ａは、−Ｂ−、−Ｂ−（ＣＨ2）r−Ｂ−、−Ｂ−（ＣＨ2）r−Ｂ−（ＣＨ2）z−Ｂ−（ここで、ｒ及びｚは２〜８の範囲の整数であり、Ｂは−ＮＲ1−又は−Ｎ（Ｒ2）2+．1/pＱ-p基（ここで、Ｒ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アシル，ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルから成る群から選択され、Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから成る群から選択される）である）から成る群から選択され；
Ｑ-pは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、硫酸、硫酸水素、過塩素酸から選択される陰イオンである）
のビスプラチナ（II）錯体を提供することが本発明の目的である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーも本発明の範囲に包含される。
【００２６】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、式Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）n−Ａ−（ＣＨ2）m−ＮＨ2であるポ
リアミン配位子が、スペルミン又はスペルミジンであるものである。
【００２７】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、ポリアミンがスペルミン又はスペルミジンであり、そしてＸ、Ｙ又はＺ配位子のうちの２つがアンモニアであり、他がクロル基であるものである。
【００２８】
式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、前記の制限にさらに加えて、２つのプラチナ核がトランス配置で配位子を有するものである。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の特に好ましい塩は、塩素及び硝酸の塩である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物においての「トランス配置」とは、２つのアンモニア基がトランス位にあり、即ちＸ及びＺがアンモニアであり、他が前記で定義されるものであることを意味する。
【００３１】
式（Ｉ）の錯体は、以下の工程を包含する手順にしたがって製造し得る：
（ａ）式（II）：
［Ｐｔ（Ｘ）（Ｙ）（Ｚ）（ＤＭＦ）］+ＮＯ3- （II）
の活性化中間体を生じる；
式［Ｐｔ（Ｘ）（Ｙ）（Ｚ）Ｃｌ］の前駆体の反応（ここで、Ｘ、Ｙ及びＺは上記で定義されるものであり、２つのアンモニア基は等モル量のＡｇＮＯ3の存在下、ジメチルホルムアミド中でシス又はトランス配置である）。
（ｂ）２モル量の中間体（II）と式（III）：
Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）n−Ａ'−（ＣＨ2）m−ＮＨ2 （III）
（式中、Ａ'はＡの意味を有するが、但し、Ｂは−ＮＨ−又は−ＮＨ2+−基であり得ないか、あるいは適切な保護基の除去によりＡに変換される基であり、式（Ｉ'）：
【００３２】
【化４】
【００３３】
（式中、変数はすべて、前記で定義されるものである）のｐｔ錯体を生成する）
のポリアミンとの縮合。
（ｃ）任意に存在する保護基の除去；
（ｄ）化学量論的量の適切な塩基で、好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の無水有機溶液で処理することにより、式（Ｉ）の他の化合物（式中、Ｂは−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である）を生成するための式（Ｉ）の化合物の任意の中和；
（ｅ）従来のクロマトグラフィー法によっての、生成された可能性のあるジアステレオマーの分離。
式［Ｐｔ（Ｘ）（Ｙ）（Ｚ）Ｃｌ］の前駆体は公知の化合物であって、そのいくつかは市販されている。
【００３４】
配位面外側の硝酸塩対イオンは他の陰イオンと任意に交換されて、式（Ｉ）の他の化合物を生成し得る。
【００３５】
工程（ａ）は、０℃〜５０℃の範囲の温度で、優先的には室温で実行される。
【００３６】
工程（ｂ）は、−４０℃〜室温の範囲の温度で、優先的には−２０℃で実行される。式（II）のプラチナ中間体の１０％〜１００％モル過剰が、用いられうる。
【００３７】
本発明に用い得る適切な保護基は、全て第二アミンの保護基である。特に好ましい保護基は，ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である。前記のように、Ｂが−Ｎ（ＢＯＣ）基である化合物も、本発明の範囲に包含される。それらはさらに、工程（ｃ）にしたがってＢＯＣ基の除去により、式（Ｉ）の他の化合物（式中、Ｂは−ＮＨ2+−である）に変換され得る。
【００３８】
工程（ｃ）は、第二アミンの保護基の除去の従来法にしたがって実行される。例えば，ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を用いる場合、その除去は、水性又は水／メタノール溶液中での塩酸による処理のような、有機又は無機酸で処理することにより実行される。
【００３９】
工程（ｄ）は、−１０℃から室温の範囲の温度で実行される。アルコール溶液中で水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが優先的に用いられる。
【００４０】
式（III）のポリアミン（式中、Ｂは−Ｎ（ＢＯＣ）基である）は、スキームＩ、II及びIIIにしたがって製造されうる。
【００４１】
スキームＩ〜IIIに示した方法は、以下の工程を含む：
（ｆ）適切な保護基、優先的にはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基によるω−アミノ酸の窒素原子の保護と、その後の無機酸による処理で遊離酸を得る；
（ｇ）適切な保護基、優先的にはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基によるジアミンの一保護；
（ｈ）工程（ｆ）で得られた中間体と工程（ｇ）で得られたものとの反応で中間体（ＩＶ）を生成（スキームＩ）；あるいはその代わりとして、工程（ｆ）で得られた中間体とジアミンと反応で中間体（Ｖ）を生成（スキームII）；あるいは、工程（ｆ）で得られた中間体とスキーム（Ｉ）で報告された式（III）の最終生成物（この場合、Ａは−Ｎ（ＢＯＣ）−基である）との反応で、中間体（ＶＩ）を生成；
（ｉ）中間体（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）中のそれぞれに存在する保護基の除去；
（ｌ）アミド部分の第二アミンへの還元；
（ｍ）適切な保護基、優先的にはトリフルオロアセチル基による第一アミンの保護と、その後の特定の保護基、優先的にはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基による第二アミンの保護；
（ｎ）第一アミンの保護基の選択的除去で、式（III）の化合物（この場合、Ｂは−Ｎ（ＢＯＣ）−基である）を生成。
【００４２】
工程（ｇ）は、ジアミン１モル当たり０．３〜０．５モルの範囲の量の保護試薬を用いて実行される。適切な保護基は、例えばGreen，T.W.，Wuts，P.G.M.，"Protective Groups in Organic Synthesis"，Second Edition，John Wiley & Sons，1991で報告されたような専門技術者には明らかである、アミノ酸の第一アミンのための保護基である。
【００４３】
工程（ｈ）の縮合反応は、当業者に公知の方法によりカルボン酸官能基を活性化し、例えばＳＯＣｌ2で処理して塩化アシルを生成し、又はＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールで処理して、実行し得る；あるいは、２つの中間体は、適切な縮合剤、例えばジクロロヘキシルカルボジイミド等を用いて縮合される。
【００４４】
工程（ｉ）における保護基の除去は、用いられた保護基と関連している。特に、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を用いた場合には、その除去は、酸、優先的には有機溶液中のトリフルオロ酢酸による処理によって実行し得る。
【００４５】
工程（ｌ）は、アルカリ金属の水素化物、優先的には水素化アルミニウムリチウムを用いることにより実行される。アミド官能基の還元に通常用いられるその他の試薬も、同様に用い得る。
【００４６】
工程（ｍ）による第一及び第二アミンの保護に適した保護基は、例えばGreen，T.W.，Wuts，P.G.M.，"Protective Groups in Organic Synthesis"，Second Edition，John Wiley & Sons，1991に記載されているものである。
【００４７】
工程（ｎ）における保護基の除去は、用いた保護基と関連している。特に、トリフルオロアセチル基を用いる場合には、その除去は、水溶液中のアルカリ金属、又はアルカリ土類金属の水酸化物でそれを処理することにより実行される。
【００４８】
図示したように、スキームIIでは、式（III）：
Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）n−Ａ'−（ＣＨ2）m−ＮＨ2 （III）
（式中、Ａ'は−Ｎ（ＢＯＣ）−（ＣＨ2）r−Ｎ（ＢＯＣ）−基であり、ｎ及びｍは同一である）
のポリアミンが得られる。スキームIIの工程（ｈ）において、２つの異なるアミノ酸（即ち、この場合、ｎは同一でない）が２モル量の同一アミノ酸の代わりに用いられる場合には、式（III）のポリアミン（この場合、ｎ及びｍは異なる）が得られる、ということは明らかである。反応は、２工程で、任意に最初の工程で一保護化ジアミンを用いて、その後それを選択的に脱保護化し、第二アミノ酸を縮合して、実行される。同様に、略図IIIは、式（III）のポリアミン（この場合、Ａ'は−Ｎ（ＢＯＣ）−（ＣＨ2）r−Ｎ（ＢＯＣ）−（ＣＨ2）z−Ｎ（ＢＯＣ）−基であり、ｎ及びｍは同一である）を生成させる。
【００４９】
ｎ及びｍが異なるポリアミンは、前記のように工程（ｈ）で２つの異なるアミノ酸を用いて、得られる。
【００５０】
式（III）のポリアミン（この場合、Ｂは−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又は−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2+基である）は、スキームＩ〜IIIの工程（ｍ）で得られる中間体から出発し、それぞれ第二アミンのＢＯＣ保護基の除去、その後１等量または２等量のアルキル化剤で処理により得られる。適切なアルキル化剤は、ヨウ化アルキルである。
【００５１】
あるいは、式（III）のポリアミン（この場合、Ａ'は−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−（ＣＨ2）r−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−部分である）は、工程（ｈ）（スキームII）においてＮ，Ｎ'−（ジアルキル）ジアミンを用いて簡便に製造し得る。この場合、工程（ｍ）及び（ｎ）のそれぞれにおける第二アミンの保護及び脱保護化は、回避される。
【００５２】
工程（ｉ）で得られる式（ＶIIａ）、（ＶIIｂ）及び（ＶIIｃ）の中間体は、容易に製造され、アミド官能基の還元によりボリアミンに変換される。したがって、それらはポリアミンの有益な前駆体である。
【００５３】
式（ＶIIｃ）の化合物は新規である。したがって、本発明のさらなる目的は、式（ＶIIｃ）：
【００５４】
【化５】
【００５５】
の化合物を、鎖の中に３個のアザ基を有するポリアミンの合成のための中間体として提供することである。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物を、種々の腫瘍細胞系、その中でも、ネズミ白血病Ｌ１２１０、ヒト卵巣癌Ａ２７８０及びそれぞれのシスプラチン耐性亜系Ｌ１２１０／ＣＤＤＰ及びＡ２７８０／ＣＤＤＰに対するインビトロ（in vitro）でのその細胞毒作用を試験した。表（１）は、本発明のいくつかの代表的化合物に関する薬理学的データを、シスブラチン、並びに国際出願ＷＯ９１／０３４８２に記載されている従来技術の化合物［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）6−ＮＨ2］（ＮＯ3）2と比較して示す。
【００５７】
表１−Ｌ１２１０、Ａ２７８０及びＬ１２１０／ＣＤＤＰ、Ａ２７８０／ＣＤＤＰ細胞系に対するシスブラチン、従来技術の化合物［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2 Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）6−ＮＨ2］（ＮＯ3）2、［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2μ−スペルミジン］Ｃｌ3及び［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2μ−スペルミン］Ｃｌ4の細胞毒性活性
【００５８】
【表１】
【００５９】
１：［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2μ−スペルミジン］Ｃｌ3
２：［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2μ−スペルミン］Ｃｌ4
３：［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）6−ＮＨ2］（ＮＯ3）2
【００６０】
ａ）薬剤曝露から２時間後に測定したＩＣ50（細胞増殖の５０％阻害を引き起こす薬剤の濃度（ｇ／ｍｌで表される））。
ｂ），ｃ）非耐性及び耐性細胞系それぞれにおいて薬剤曝露から７２時間後に測定したＩＣ50。
ｄ），ｅ）非耐性及び耐性細胞系それぞれにおいて薬剤曝露から１時間後に測定したＩＣ50。
【００６１】
表から分かるように、本発明の化合物は、シスプラチンの使用を制限する耐性メカニズムを克服し得る。これは、疑いなく、本発明の化合物の重要な特徴である。
【００６２】
さらに最も重要なのは、それらは、従来技術の化合物［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）6−ＮＨ2］（ＮＯ3）2と比較すると、処理から２時間後に、シスプラチンと同様か、あるいはそれより効果のある、非常に高い活性を示す。おそらくは細胞および／またはＤＮＡに対する親和性増大のために活性が迅速に起こることを意味するので、この特徴は非常に有益である。さらに、Ｌ１２１０及びＬ１２１０／ＣＤＤＰ腫瘍細胞がマウスの腹腔内(ip)に接種され、腫瘍接種後２４、１２０及び２１６時間目に化合物が腹腔内(ip)投与されるインビボ（in vivo）試験で、本発明の化合物は試験された。化合物は、このような実験モデルにおいても高い抗腫瘍作用を明示した。例えば、［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2−スペルミン］Ｃｌ2は、Ｌ１２１０／ＣＤＤＰモデルにおいて２ｍｇ／ｋｇの用量で１７２のＴ／Ｃ％を示したが、これに対してシスプラチン６ｍｇ／ｋｇ容量ではＴ／Ｃ％が１１０であった。％Ｔ／Ｃは、次式にしたがって各群に関する平均生存時間（ＭＳＴ）を用いて確定された：
％Ｔ／Ｃ＝［（処置群ＭＳＴ）／（対照ＭＳＴ）］ｘ１００
【００６３】
シスプラチンで処置し得るか又はそれに耐性である腫瘍を保有するヒト及び動物に、身体面積１ｍ2当たり０．１ｍｇ〜１．２ｇの範囲の用量で投与すると、式（Ｉ）の化合物は、前記の腫瘍の退縮を誘導し得る。
【００６４】
さらに一般的には、本発明の化合物は、シスプラチンが用いられるのと同じ病状の治療に用い得る。これには、腫瘍、感作、又は照射の増強の治療［Douple et al.，Cisplatin
Current Status and Developments，Ed．A.W.Prestayk et al.，Academic Press，125（1980）;Douple et al.，Platinum Metals Res，29，118（1985）］、並びにアフリカ睡眠病［Farrell et al.，Biochem．Phamlacol，33，961（1984）］のような寄生性疾患の治療が含まれる。
【００６５】
したがって、本発明の別の目的は、シスプラチンで処置し得るか又はそれに耐性である腫瘍を保有する哺乳類を、有効抗腫瘍量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物で治療する方法である。
【００６６】
本発明の化合物の有効投与量は、従来の方法にしたがって、専門臨床医により確定される。種々の種及びサイズの動物に用いられる投与量とヒトに用いられる投与量との関係（ｍｇ／身体面積１ｍ2を基準）は、Freirech et al.，Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse，Rat，Hamster，Dog，Monkey and Man，Cancer Chemother．Rep.，50，N．4，219-244（1966）に記載されている。
【００６７】
しかしながら、通常は、患者は０．１〜１２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量の錯体を、
専門臨床医には十分公知の種々の因子により変化する投与療法で投与される。
【００６８】
時としては、本発明のプラチナ錯体を、抗腫瘍活性を増強する又はプラチナ錯体療法に関連し得る望ましくない副作用を軽減する１つ又はそれ以上の薬剤と共に投与するのが有益となりうる。
【００６９】
例えば、本発明のプラチナ錯体は、英国特許第２１７４９０５号及び米国特許第４，８７１，５２８号に開示されているように、還元型グルタチオンと一緒に投与し得る。
【００７０】
さらに、本発明のプラチナ錯体を、抗腫瘍活性を有するその他のプラチナ錯体と組合せて投与するのが有益となりうる。
【００７１】
抗腫瘍活性を有するプラチナ錯体と組合わさった、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する製剤組成物は、本発明のさらなる目的である。
【００７２】
治療療法は、専門臨床医には十分公知であるように、治療される腫瘍の型及び患者の症状によって、適切に変え得る。
【００７３】
本発明の化合物は、好ましくは、任意に塩化ナトリウムを適切な濃度（０．１〜０．９ｍｇ／ｍｌ）で含有する滅菌水溶液として投与される。溶液は、特別の場合にその他の投与形態が用いられるとしても、好ましくは静脈内（ｉｖ）又は動脈内（ｉａ）経路で投与される。
【００７４】
非経口投与用の製剤組成物は、筋肉内（ｉｍ）又は腹腔内（ｉｐ）投与用の油性製剤と同時に、前記のような滅菌食塩溶液、又は溶液の臨機調製用の滅菌粉末を包含する。
【００７５】
その他の有用な製剤組成物は、経口投与（ｏｓ）に有用な錠剤、カプセル等のような固体形態と同時に、シロップ又は同様の液体形態である。
【００７６】
本発明の製剤組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook，XVII Ed.，Mack Pub.，N.Y.，U.S.A.に報告されているような公知の方法にしたがって調製される。
【００７７】
本発明のさらなる目的は、従来の担体及び賦形剤を添加して、治療的有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する製剤組成物である。
【実施例】
【００７８】
以下の実施例により本発明をさらに説明する。
【００７９】
調製１：Ｎ−ＢＯＣ−６−アミノヘキサン酸
６−アミノヘキサン酸（１０ｇ）を、室温で、炭酸カリウムの水溶液（水８０ｍｌ中に７．８５ｇ）中に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１９．４ｇ）のエチレングリコールジメチルエーテル（６５ｍｌ）溶液を室温で加え、反応混合物を一晩攪拌した。次に、０〜５℃に冷却後、６Ｎ塩酸をｐＨ＝２となるように混合物中に滴下した。
【００８０】
濁った懸濁液を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、小容量に濃縮した。油性残渣（約２０ｇ）をジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）で希釈した。約１時間の冷却攪拌後、白色固体を濾過により収集し、無水リン酸上室温で乾燥して、生成物１４．９ｇを得た（融点 ４２〜４４℃）。
【００８１】
調製２：Ｎ−ＢＯＣ−１，６−ジアミノヘキサン
窒素雰囲気中で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２３．６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）溶液を、冷却（０〜５℃）され攪拌されている１，６−ジアミノヘキサン（２００ｇ）のＴＨＦ（６００ｍｌ）溶液中に、約３時間かけてゆっくりと添加した。１０℃で３時間及び室温で１６時間後、真空下で溶媒をほぼ完全に除去した。残留濃縮溶液（約３００ｍｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４６０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３００ｍｌ）で洗浄した。水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｘ３００ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥した後、小容量に濃縮し、減圧下で蒸留（０．８ｔｏｒｒ、１２２〜１２４℃）して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，６−ジアミノヘキサン（７２ｇ）を得た。初蒸留部分は余分なヘキサンジアミンを含有しているが、これは別の反応のために回収し得る。
【００８２】
実施例１：（Ｎ−ＢＯＣ−６−アミノヘキシル）−Ｎ'−ＢＯＣ−６−アミノカプロンアミド
窒素雰囲気中で、１，１'−カルボニルジイミダゾール（１．７ｇ）をＮ−ＢＯＣ−６−アミノヘキサン酸（２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の０〜５℃に冷却された攪拌されている溶液中に、約３０分かけて滴下した。滴下終了時に温度を２５℃にして、攪拌をさらに１時間続けた。次に、Ｎ−ＢＯＣ−１，６−ジアミノヘキサン（１．８７ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を反応混合物に添加し、これを室温で一晩攪拌した。溶媒除去後、残渣をクロロホルム（５０ｍｌ）中に溶解し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。油性残渣（４．５ｇ）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）中に溶解し、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で希釈して、結晶化させた。室温で１時間攪拌後、白色固体を濾過により収集し、乾燥後に、生成物３．５ｇを得た（融点 ８３〜８５℃）。
【００８３】
実施例２：Ｎ−（６−アミノヘキシル）−６−アミノカプロンアミド（構造式ＶIIａ）
塩化メチレン（５０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（９．５ｍｌ）に溶解した（Ｎ−ＢＯＣ−６−アミノヘキシル）−Ｎ'−ＢＯＣ−６−アミノカプロンアミド（５．３ｇ）の溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を注意深く冷６Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）に添加し、塩素化溶媒を分離し、水層を塩化メチレン（６ｘ５０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、生成物２．３４ｇを無色油として得たが、これは放置すると固体になる傾向がある。
【００８４】
実施例３：Ｎ−（６−アミノヘキシル）ヘキサンジアミン
１０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の０．１ｇの水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に、攪拌しながら、窒素雰囲気中で、Ｎ−（６−アミノヘキシル）６−アミノカプロンアミド２．９ｇを滴下した。添加終了時に、反応混合物を約２４時間加熱還流した後、５℃に冷却して、先ず水を、次に１５％水酸化ナトリウムを、そして再び水を注意深く添加して、過剰の水素化アルミニウムリチウムを壊した。攪拌しながらさらに１時間後、混合物をセライト濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、２．２ｇの生成物を得た。
【００８５】
実施例４．
調製１及び２、並びに実施例１〜３に記載した手順にしたがって、以下のポリアミンを得た：
Ｎ−（７−アミノヘプチル）オクタンジアミン；
Ｎ−（３−アミノプロピル）ブタンジアミン（スペルミジン）；
Ｎ−（２−アミノエチル）エタンジアミン；
Ｎ−（２−アミノエチル）ペンタンジアミン；
Ｎ−（４−アミノブチル）ヘキサンジアミン。
【００８６】
実施例５：Ｎ4−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−Ｎ1，Ｎ8−（ビストリフルオロアセチル）スペルミジン
アセトニトリル（６０ｍｌ）に溶解した市販のＮ−（３−アミノプロピル）ブタンジアミン（スペルミジン；４ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸エチル（１１．４ｍｌ）及び水（０．６ｍｌ）を添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。溶媒を一部真空除去して、最終容量を約２０ｍｌとした。白色固体の結晶化が起こり、塩化メチレン（５ｍｌ）の添加後、沈殿物を濾し取って、塩化メチレンで洗浄した。Ｎ1，Ｎ8−（ビストリフルオロアセチル）スペルミジントリフルオロアセテート１０．８７ｇを白色固体（融点 １４４〜１４６℃）として収集した。
【００８７】
窒素雰囲気中に保持したトリエチルアミン６７ｍｌ中の１０ｇのＮ1，Ｎ8−（ビストリフルオロアセチル）スペルミジントリフルオロアセテートの懸濁液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．３ｇ）の溶液を添加した。付加後、フラスコの底に少量のゴム状白色固体が存在する透明黄色溶液を得、混合物を室温にした。約３時間後、黄色溶液を水（２００ｍｌ）中でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残留油（１０ｇ）をジエチルエーテル：ヘキサン １：３（４０ｍｌ）から結晶化して、９．５ｇの生成物を白色固体（融点 ７３〜７５℃）
として得た。
【００８８】
実施例６：Ｎ4−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）スペルミジン
１０℃に冷却したメタノール６０ｍｌ中に溶解した２ｇのＮ4−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−Ｎ1，Ｎ8−（ビストリフルオロアヤチル）スペルミジンの溶液に、０．２Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍｌを滴下し、混合物を室温にして、一晩攪拌した。メタノールを真空除去後、水性懸濁液をクロロホルム：メタノール９：１（５ｘ２０ｍｌ）の混合液で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥状態まで濃縮し、１ｇの生成物を黄色油として得た。
【００８９】
実施例７：Ｎ1，Ｎ12−（ビストリフルオロアセチル）スペルミジン ビス−トリフルオロアセテート
アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解したスペルミジン（３．２ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸エチル（９．４ｍｌ）及び水（０．６４ｍｌ）を添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温にして、塩化メチレン１５ｍｌを添加した。白色固体の結晶化が起こり、沈殿物を濾し取って、塩化メチレンで洗浄した。８．６７ｇの生成物を白色固体（融点２０３〜２０６℃）として収集した。
【００９０】
実施例８：Ｎ1，Ｎ12−（ビストリフルオロアセチル）−Ｎ4，Ｎ9−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）スペルミン
窒素雰囲気中に保持したトリエチルアミン４３ｍｌ中の実施例７の生成物（８．６７ｇ）の懸濁液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解したジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（６．２５ｇ）の溶液を添加した。約３時間後、透明黄色溶液を水（１５０ｍｌ）中でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残留油（９ｇ）をジエチルエーテル（４５ｍｌ）から結晶化して、７．６ｇの生成物を白色固体（融点１０４〜１０６℃）として得た。
【００９１】
実施例９：Ｎ4，Ｎ9−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）スペルミン １０℃
に冷却したメタノール（１０５ｍｌ）中に溶解したＮ1，Ｎ12−（ビストリフルオロアセチル）−Ｎ4，Ｎ9−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）スペルミン（３．３ｇ）の溶液に、０．２Ｎ水酸化ナトリウム６０ｍｌを滴下し、混合物を室温にして、一晩攪拌した。メタノールを真空除去後、水性懸濁液をクロロホルム：メタノール ９：１（６ｘ５０ｍｌ）の混合液で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥状態まで濃縮して１．３３ｇの生成物を淡黄色油として得た。
【００９２】
実施例１０．
実施例３及び４のポリアミンに関して、実施例５及び６の手順を繰り返して、以下の中間体を得た：
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）ヘキサンジアミン；
Ｎ−（７−アミノヘプチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）オクタンジアミン；
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）エタンジアミン；
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）ペンタンジアミン；
Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）ヘキサンジアミン。
【００９３】
実施例１１：式（ＶIIｂ）及び（ＶIIｃ）の化合物
調製１、並びに実施例１及び２の手順にしたがって、適当な無保護ジアミン、あるいは代わりに実施例６及び９の化合物を用いて、以下の化合物を得た：
Ｎ，Ｎ'−（ビス−（６−アミノヘキサノイル））ヘキサンジアミン；
Ｎ，Ｎ'−（ビス−（７−アミノヘプタノイル）オクタンジアミン；
Ｎ，Ｎ'−（ビス−（２−アミノアセチル））エタンジアミン；
Ｎ，Ｎ'−（ビス−（２−アミノアセチル））ペンタンジアミン；
Ｎ，Ｎ'−（ビス−（４−アミノブタノイル））ヘキサンジアミン；
Ｎ，Ｎ'−（ビス−（３−アミノプロパノイル））ブタンジアミン；
Ｎ，Ｎ'−（ビス−（８−アミノオクタノイル）オクタンジアミン；
Ｎ，Ｎ'−（ビス−（５−アミノペンタノイル））ヘプタンジアミン；
Ｎ1，Ｎ13−（ビス−（６−アミノヘキサノイル））−１，１３−ジアミノ−７−アザトリデカン；
Ｎ1，Ｎ16−（ビス−（２−アミノアセチル））−１，１６−ジアミノ−８−アザヘキサデカン；
Ｎ1，Ｎ5−（ビス−（４−アミノブタノイル））−１，５−ジアミノ−３−アザペンタン；
Ｎ1，Ｎ8−（ビス−（３−アミノプロパノイル））−１，８−ジアミノ−３−アザオクタン；
Ｎ1，Ｎ11−（ビス−（２−アミノアセチル））−１，１１−ジアミノ−５−アザウンデカン；
Ｎ1，Ｎ13−（ビス−（４−アミノブタノイル））−１，１３−ジアミノ−７−アザトリデカン；
Ｎ1，Ｎ16−（ビス−（５−アミノペンタノイル））−１，１６−ジアミノ−８−アザヘキサデカン；
Ｎ1，Ｎ5−（ビス−（７−アミノヘプタノイル））−１，５−ジアミノ−３−アザペンタン；
Ｎ1，Ｎ8−（ビス−（６−アミノヘキサノイル））−１，８−ジアミノ−３−アザオクタン；
Ｎ1，Ｎ11−（ビス−（８−アミノオクタノイル））−１，１１−ジアミノ−５−アザウンデカン；
Ｎ1，Ｎ17−（ビス−（８−アミノオクタノイル））−１，１７−ジアミノ−９−アザヘプタデカン；
【００９４】
実施例１２．
実施例３及び７〜９に記載した手順を反復して、実施例１１の中間体から出発して、以下の保護ポリアミンを得た：
Ｎ7，Ｎ14−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，２０−ジアミノ−７，１４−ジアザイコサン；
Ｎ8，Ｎ17−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，２５−ジアミノ−８，１７−ジアザペンタコサン；
Ｎ3，Ｎ6−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，８−ジアミノ−３，６−ジアザオクタン；
Ｎ3，Ｎ9−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，１１−ジアミノ−３，９−ジアザウンデカン；
Ｎ5，Ｎ12−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，１６−ジアミノ−５，１２−ジアザヘキサデカン；
Ｎ4，Ｎ9−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，１２−ジアミノ−４，９−ジアザドデカン；
Ｎ9，Ｎ18−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，２６−ジアミノ−９，１８−ジアザヘキサコサン；
Ｎ6，Ｎ14−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，１９−ジアミノ−６，１４−ジアザノナデカン；
Ｎ7，Ｎ14，Ｎ21−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，２７−ジアミノ−７，１４，２１−トリアザヘプタコサン；
Ｎ3，Ｎ11，Ｎ20−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，２２−ジアミノ−３，１１，２０−トリアザドコサン；
Ｎ5，Ｎ8，Ｎ11−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，１５−ジアミノ−５，８，１１−トリアザペンタデカン；
Ｎ4，Ｎ7，Ｎ13−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，１６−ジアミノ−４，７，１３−トリアザヘキサデカン；
Ｎ3，Ｎ8，Ｎ15−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，１７−ジアミノ−３，８，１５−トリアザヘプタデカン；
Ｎ5，Ｎ12，Ｎ19−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，２３−ジアミノ−５，１２，１９−トリアザトリコサン；
Ｎ6，Ｎ14，Ｎ23−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，２８−ジアミノ−６，１４，２３−トリアザオクタコサン；
Ｎ8，Ｎ11，Ｎ14−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，２１−ジアミノ−８，１１，１４−トリアザヘニコサン；
Ｎ7，Ｎ10，Ｎ16−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，２２−ジアミノ−７，１０，１６−トリアザドコサン；
Ｎ9，Ｎ14，Ｎ21−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，２９−ジアミノ−９，１４，２１−トリアザノナコサン；
Ｎ9，Ｎ18，Ｎ27−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，３５−ジアミノ−９，１８，２７−トリアザテトラトリアコンタン；
【００９５】
実施例１３：［トランス−（ＰｔＣｌ2（ＮＨ3）2）2（−Ｎ−ＢＯＣ−スペルミジン）］．ＮＯ3．Ｃｌ
ジメチルホルムアミド１２０ｍｌ中の［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2］（ＴＤＤＰ
；１．６４ｇ）及び硝酸銀（０．９ｇ）の懸濁液を室温で１８時間攪拌し、次に沈殿した塩化銀を濾去した。濾液を−２０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド２８．８ｍｌに溶解した０．６５ｇのＮ4−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）スペルミジンの溶液を１０分以内に滴下した。反応混合物を−２０℃で３時間、さらに室温で１時間攪拌した後、乾燥状態までエバポレートした。残渣をアセトン：ジエチルエーテル１：１の混合液１００ｍｌ中で８時間攪拌し、黄色味がかった固体を濾し取った（約１．８ｇ）。前記の固体をメタノール２５０ｍｌ中で６時間攪拌し、未反応ＴＤＤＰを濾去した。黄色濾液に、８０ｍｇの塩化ナトリウムを添加し、次に混合物を１時間攪拌して、約８０ｍｌに濃縮した。溶液を白色固体が分離されるまで一晩−１８℃にしておき、これを濾過して、アセトン：ジエチルエーテル １：１で洗浄した。固体をメタノール７５ｍｌから再結晶化して、０．４ｇの生成物を得た。
【００９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（Ｄ2Ｏ中）１．３２ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）；１．５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１．８ｐｐｍ（ｂｒ，２Ｈ）；２．５５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；３．１５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；３．７３ｐｐｍ（ｂｒ，４Ｈ）．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ １６．５３／１６．７２；Ｈ ４．５２／４．５２；Ｎ １２．８５／１２．６１；Ｃｌ １２．２０／１２．７７；Ｐｔ ４４．７４／４４．５９．
【００９７】
実施例１４：［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（−スペルミジン）］Ｃｌ3
メタノール５０ｍｌ中の０．５６ｇの［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（−Ｎ−ＢＯＣ−スペルミジン）］．ＮＯ3．Ｃｌの懸濁液を、１３ｍｌの濃塩酸及び１３ｍｌの水で処理した。反応混合物を白色固体が沈殿するまで室温で３時間攪拌し、これを濾し取って、アセトン２０ｍｌで２回及びジエチルエーテル２０ｍｌで１回洗浄した。次に固体を８０ｍｌのジエチルエーテル：アセトン１：１中で一夜攪拌して、濾過により分離し、０．３４ｇの生成物を得た。
【００９８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（Ｄ2Ｏ中）１．６２ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１．９８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；２．６３ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；２．９５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；３．７ｐｐｍ（ｂｒ，４Ｈ）．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ １０．７５／１０．６９；Ｈ ４．１３／４．２３；Ｎ １２．５４／１２．２４；Ｃｌ ２２．６７／２２．３８；Ｐｔ ４９．９１／４８．８１．
【００９９】
実施例１５：［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（−Ｎ，Ｎ'−ＢＯＣ−スペルミン)]−ＮＯ3．Ｃｌ
実施例１３の手順にしたがって、表題化合物を製造した。先ず１００ｍｌのアセトンを、その後１００ｍｌのジエチルエーテルを添加し、反応混合物から、粗製生成物を沈殿させた。その結果生じた固体を分離し、塩化ナトリウム２２０ｍｇを含有するメタノール１００ｍｌ中で４時間攪拌した。溶液を２時間−１８℃にしておくと、白色固体（０．８７ｇ）が分離した。固体をメタノール１００ｍｌに溶解し、０．５ｇの活性炭を添加した。３０分間攪拌後、混合物を濾過し、約１０ｍｌに濃縮して、一晩−１８℃にしておき、６００ｍｇの生成物を白色固体として得た。
【０１００】
実施例１６：［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（−スペルミン）］Ｃｌ4
メタノール２５ｍｌ及び水１０ｍｌに溶解した０．３９ｇの［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（−Ｎ，Ｎ'−ＢＯＣ−スペルミン）］−ＮＯ3．Ｃｌ及び１０ｍｌの濃塩酸を含有する溶液を、室温で４時間攪拌すると、この間に白色固体が沈殿した。混合物を１時間−１８℃にしておき、次に濾過して、固体をアセトン及びジエチルエーテル（各々２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、０．２８ｇの生成物を得た。
【０１０１】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（Ｄ2Ｏ中）１．６５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１．９７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；２．６６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；２．９７ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ １３．７２／１３．１１；Ｈ ４．６１／４．４６；Ｎ １２．８０／１２．３４；Ｃｌ ２４．３０／２４．２２；Ｐｔ ４４．５７／４４．７１．
【０１０２】
実施例１７．
実施例１３及び１４に記載した手順により、シス−又はトランス−プラチナ及び適切なＮ−ＢＯＣポリアミンから出発して、以下のプラチナ錯体を製造した：
シス−［（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2−μスペルミジン］Ｃｌ3；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（Ｎ−（６−アミノヘキシル）−ヘキサンジアミン）］Ｃｌ3
【０１０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中）３．０ｐｐｍ（ｔ，４Ｈ）；２．６５ｐｐｍ（ｂｒ ｔ，４Ｈ）；１．７ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，８Ｈ）；１．３５（ｍ，８Ｈ）．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ １６．９２／１６．８８；Ｈ ４．９７／５．０９；Ｎ １１．５１／１１．２６；Ｃｌ ２０．８１／１９．６６；Ｐｔ ４５．８０／４５．０４．
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（Ｎ−（７−アミノヘプチル）−オクタンジアミン）］Ｃｌ3；
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中）３．０ｐｐｍ（ｔ，４Ｈ）；２．７ｐｐｍ（ｂｒ ｔ，４Ｈ）；１．７ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）；１．３５ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，１４Ｈ）195Ｐｔ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中）：−２４２２ｐｐｍ．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ ２０．１５／２０．３７；Ｈ ５．４１／５．４２；Ｎ １０．９７／１０．６７；Ｃｌ １９．８３／１９．６６；Ｐｔ ４３．６４／４２．９６．
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（Ｎ−（２−アミノエチル）−エタンジアミン）］Ｃｌ3；
［シス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（Ｎ−（２−アミノエチル）−ペンタンジアミン）］Ｃｌ3；
［シス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（Ｎ−（４−アミノブチル）−ヘキサンジアミン）］Ｃｌ3；
［シス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2μ−スペルミン］Ｃｌ4；
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中）１．７３ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；２．１３ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；２．７５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；３．１３ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ １３．７２／１３．６８；Ｈ ４．６１／４．７１；Ｎ １２．８０／１２．５６；Ｃｌ ２４．３０／２３．９８；Ｐｔ ４４．５７／４４．５７．
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，２０−ジアミノ−７，１４−ジアザイコサン）］Ｃｌ4；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，２５−ジアミノ−８，１７−ジアザペンタコサン）］Ｃｌ4；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，８−ジアミノ−３，６−ジアザオクタン）］Ｃｌ4；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，１１−ジアミノ−３，９−ジアザウンデカン）］Ｃｌ4；
［シス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，１６−ジアミノ−５，１２−ジアザヘキサデカン）］Ｃｌ4；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，１２−ジアミノ−４，９−ジァザドデカ
ン）］Ｃｌ4；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，２６−ジアミノ−９，１８−ジアザヘキサコサン）］Ｃｌ4；
［シス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，１９−ジアミノ−６，１４−ジアザノナデカン）］Ｃｌ4；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，２７−ジアミノ−７，１４，２１−トリアザヘプタコサン）］Ｃｌ5；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，２２−ジアミノ−３，１１，２０−トリアザドコサン）］Ｃｌ5；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，１５−ジアミノ−５，８，１１−トリアザペンタデカン）］Ｃｌ5；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，１６−ジアミノ−４，７，１３−トリアザヘキサデカン）］Ｃｌ5；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，１７−ジアミノ−３，８，１５−トリアザヘプタデカン）］Ｃｌ5；
［シス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，２３−ジアミノ−５，１２，１９−トリアザトリコサン）］Ｃｌ5；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，２８−ジアミノ−６，１４，２３−トリアザオクタコサン）］Ｃｌ5；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，２１−ジアミノ−８，１１，１４−トリアザヘニコサン）］Ｃｌ5；
［シス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，２２−ジアミノ−７，１０，１６−トリアザドコサン）］Ｃｌ5；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，２９−ジアミノ−９，１４，２１−トリアザノナコサン）］Ｃｌ5；
［シス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，３５−ジアミノ−９，１８，２７−トリアザテトラトリアコンタン）］Ｃｌ5；
新規化合物：［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，１６−ジアミノ−７，１０−ジアザヘキサデカン）］．４ＮＯ3-．
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中）：３．１ｐｐｍ（ｔ，８Ｈ）；２．７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１．５７ｐｐｍ（ｍ，１２Ｈ）；１．４５ｐｐｍ（ｄｔ，４Ｈ）．
195Ｐｔ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中）：−２４２４ｐｐｍ．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ １６．２０／１６．４９；Ｈ ４．６６／４．８１；Ｎ １６．２０／１５．６８；Ｃｌ ６．８３／７．２２；Ｐｔ ３７．６０／３６．９３．
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，１６−ジアミノ−６，１１−ジアザヘキサデカン）］．４ＮＯ3-．
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中）：３．４５ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，４Ｈ）；３．１５ｐｐｍ（ｔ，４Ｈ）；２．７ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，４Ｈ）；１．７５ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，８Ｈ）；１．４５ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，８Ｈ）．
195Ｐｔ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中）：−２４３３ｐｐｍ．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ １６．２０／１６．３０；Ｈ ４．６６／４．８８；Ｎ １６．２０／１５．９４；Ｃｌ ６．８３／６．５８；Ｐｔ ３７．６０／３６．２８．
【０１０４】
実施例１８．
実施例１３に記載した手順により、適当なポリアミン誘導体から出発して、以下のビス−プラチナ錯体を得た：
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，１３−ジアミノ−Ｎ7−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−アザトリデカン）］二硝酸塩．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：３．１ｐｐｍ（ｂｒ ｔ，４Ｈ）；２．５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１．１５〜１．６ｐｐｍ（ｍ＋ｓ，１６−９Ｈ）
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ ２１．０８／２０．６０；Ｈ ５．１０／５．１３；Ｎ １３．０１／１２．９８；Ｃｌ ７．３２／７．５９；Ｐｔ ４０．２８／４１．０３．
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（Ｎ4，Ｎ9−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ1，Ｎ12−スペルミン）］二硝酸塩．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：３．１ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，８Ｈ）；２．５ｐｐｍ（ｂｒ ｍ，４Ｈ）；１．７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１．４ｐｐｍ（ｂｒｓ，２２Ｈ）．
195Ｐｔ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：−２４２４ｐｐｍ．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ ２２．７５／２２．６３；Ｈ ５．１６／５．１２；Ｎ １３．２７／１２．９７；Ｃｌ ６．７２／６．４７；Ｐｔ ３６．９６／３６．１１．
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１．１６−ジアミノ−Ｎ6，Ｎ11−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，１１−ジアザヘキサデカン）］二硝酸塩．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ中）：３．８ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）；２．７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１．３−１．８ｐｐｍ（ｍ，３４Ｈ）．
195Ｐｔ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ中）：−２４３３ｐｐｍ．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ ２５．９２／２６．９６；Ｈ ５．６２／５．９１；Ｎ １２．６０／１２．４３；Ｃｌ ６．３８／５．９６；Ｐｔ ３５．０９／３４． １２．
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１．１６−ジアミノ−Ｎ7，Ｎ10−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７，１０−ジアザヘキサデカン）］二硝酸塩．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ中）：３．３５ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，４Ｈ）；３．２ｐｐｍ（ｔ，４Ｈ）；２．７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１．４５ｐｐｍ（ｍ，３４Ｈ）．
195Ｐｔ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ中）：−２４３５ｐｐｍ．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ ２５．９２／２６．５７；Ｈ ５．６２／５．７６；Ｎ １２．６０／１２．４５；Ｃｌ ６．３８／６．１０；Ｐｔ ３５．０９／３４．６４．
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１．１６−ジアミノ−Ｎ8，Ｎ8−ジメチル−８−アザヘキサデカン）］硝酸塩二塩化物．
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／ＤＣｌ）：３．２ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；３．０ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１．６ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）；１．３ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，１４Ｈ）．
195Ｐｔ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：−２４１９ｐｐｍ．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ ２１．５２／２１．６６；Ｈ ５．５３／５．８１；Ｎ １１．８１／１０．１８；Ｃｌ １４．９５／１３．５９；Ｐｔ ４１．１３／４０．７５．
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１．１３−ジアミノ−Ｎ7，Ｎ7−ジメチル−７−アザトリデカン）］三硝酸塩．
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：３．０ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）；３．３５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；２．５−２．７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１．７５ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）；１．４ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）．
195Ｐｔ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：−２４２０ｐｐｍ．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ １７．５２／１７．８８；Ｈ ４．８３／４．９３；Ｎ １４．５９／１４．３７；Ｃｌ ７．３９／７．２５；Ｐｔ ４０．６６／４０．１２．
【０１０５】
【化６】
【０１０６】
【化７】
【０１０７】
【化８】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２つのプラチナ核がポリアミン配位子により結合される新規ビスプラチナ錯体、及びそれを含有する製剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌の化学療法におけるプラチナ錯体の使用は、十分公知である。例えば、シスプラチン（ＣＤＤＰ）は、精巣、卵巣、頭部及び頸部、並びに小細胞肺癌を治療するための療法に用いられる。しかしながら、シスプラチンによる治療は、ひどい腎毒性を生じ得る。さらなる臨床的欠点は、薬剤による治療抵抗性になる腫瘍を引き起こす獲得薬剤耐性の問題である。
【０００３】
シスプラチンの腎毒性作用を克服するために、第二世代アナログであるカルボプラチンが開発された。カルボプラチン、又は［Ｐｔ（ＮＨ3）2（ＣＢＤＣＡ）］（ここで、ＣＢＤＣＡは１，１'−シクロブタンジカルボキシレートを表す）は、シスプラチンと同一の癌スペクトルに対して臨床的に有効であるが、腎毒性作用の低減を示す。
【０００４】
異なる腫瘍又は癌を治療しようとして、多数の異なるモノ−及びビス−プラチナ錯体が製造されてきた（米国特許第４，２２５，５２９号；米国特許第４，２５０，１８９号；第４，５５３，５０２号；米国特許第４，５６５，８８４号）。このような化合物はいずれも、現在は治療に用いられていない。
【０００５】
さらに近年、ハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、カルボン酸塩、置換カルボン酸塩又はジカルボン酸塩などのうち２つの異なる、又は同一の配位子と同時に、プラチナ錯体と結合した架橋ジアミン又はポリアミン配位子、及び第一又は第二アミン又はピリジン型の含窒素配位子を有する新規のビス−プラチナ（II）錯体が開示されている（米国特許第４，７９７，３９３号）。２つの陰イオンが各プラチナ核上の＋２電荷を平衡させるため、錯体は中性である、と専門技術者は考える。
【０００６】
ＷＯ９１／０３４８２はさらに、米国特許第４，７９７，３９３号に記載されているようなビス−プラチナ（II）錯体を開示するが、主な相違点は、各々のプラチナ核上に２つの含窒素中性配位子及び１つの荷電配位子を有することである。これにより錯体は＋２の総電荷をもつ。これらの錯体は、鎖間架橋を形成するＤＮＡ複製を妨げ、これがＤＮＡ上の立体配座変化を引き起こし、結局は複製を阻害し、最終的細胞毒性作用を生じる。
【０００７】
ポリアミン架橋配位子は、概してこのような錯体において考え得る配位子であると記述されているが、実例は示されていない。
【０００８】
このような化合物がシスプラチン耐性細胞系のシスプラチン耐性を部分的に克服し、シスプラチンよりも広範囲の活性を有し得る場合でも、それらの付随的感受性は、シスプラチンと比較して低いと思われる（表１参照）。
【０００９】
その一方で、ポリアミンは細胞増殖に不可欠であると考えられる。哺乳類細胞中の天然ポリアミンは、プトレシン、スペルミジン及びスペルミンである。広範囲な種類の関連アミンがその他の生物中に見出され、その生理機能に重要な役割を演じる。それにもかかわらず、陽イオンポリアミンと負に荷電したＤＮＡとの会合がＤＮＡの有意な構造的変化を誘発する、ということも公知である。スペルミジン及びスペルミンはＤＮＡを凝縮及び凝集させて、あるＤＮＡ配列における可逆的なＢからＺへの遷移を誘発する（Marton，L.J
．et al，Annu．Rev．Pharmacol．Toxicol.，1995，35:55-91）。これは、抗腫瘍薬としてのポリアミンの可能性のある使用に研究者の注意を集中させた（Basu，H.S．et al.，Biochem．J.，1990，269:329-334;Yanlong Li et al.，J．Med．Chem.，1996，39:339-341）。
【００１０】
スペルミンとのモノ−プラチナ錯体は、J．Clin.Hematol．Oncol.，7（１），322-9（1977）及びProc．Int．Congr．Chemother．13th，17，286/100-286/102（1983）に記載されているが、いずれの場合も、スペルミンとのキレートが得られる。最初に述べた論文では、特に、スペルミンがプラチナ（II）核の全配位面に配位した錯体が記載されている。ポリアミンとのモノ−プラチナ錯体もCan．J．Chem.，72，1225-9（1994）に開示されているが、しかし構造が示されていなくても、それらもキレートであると推定される。
【００１１】
J．Inorganic Biochem.，53，177-190（1994）は、２つのスペルミジン分子が結合したトリプラチナ錯体を開示する。さらに外部ブラチナ部分は、２つのスペルミジン窒素原子とのキレート配位子に包含される。
【００１２】
錯体形成の場合と同様にポリアミンを用いて、２つ又はそれ以上の窒素原子がプラチナ配位面とのキレート形成に包含されるのを避け得ない、と理解される。
【００１３】
ポリアミン架橋配位子を有するＷＯ９１／０３４８２の選定数のビス−プラチナ（II）錯体が、耐性及び非耐性細胞系の両方に対して特に活性である、ということを、我々はここに見出した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
【００１６】
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺ配位子は、アンモニア、塩化物、臭化物、ヨウ化物又は式Ｒ−ＣＯＯ-のカルボキシレート（ここで、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である）から成る群から選択されるが、但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの２つがアンモニアの場合、他は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、及びカルボキシレートＲ−ＣＯＯ-の中から選択され；
ｎ及びｍは、同一であっても異なってもよく、２〜８の整数であり；
ｐは整数１又は２であり；
式Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）n−Ａ−（ＣＨ2）m−ＮＨ2の二官能配位子はポリアミン配位子であり；
Ｑ-pは適切な対イオンである）
のビス−プラチナ（II）錯体あるいはそのエナンチオマー又はジアステレオマーを提供することが本発明の目的である。
【００１７】
プラチナ配位面とのキレートの形成を回避する式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供することは、本発明のさらなる目的である。
【００１８】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物を製薬上許容可能な賦形剤とともに含有する製剤組成物と同時に、式（Ｉ）の１つ又はそれ以上の化合物でのプラチナ錯体治療可能な腫瘍を治療する方法を提供することである。
【００１９】
本発明のさらに別の目的は、式（ＶIIｃ）：
【００２０】
【化２】
【００２１】
の化合物をポリアミンの合成のための中間体として提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
式（Ｉ）：
【００２３】
【化３】
【００２４】
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺ配位子は、アンモニア、塩化物、臭化物、ヨウ化物、又は式Ｒ−ＣＯＯ-のカルボキシレート（ここで、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である）から成る群から選択されるが、但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの２つがアンモニアの場合、他は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、及びカルボキシレートＲ−ＣＯＯ-の中から選択され；
ｎ及びｍは、同一であっても異なってもよく、２〜８の整数であり；
ｐは整数１又は２であり；
Ａは、−Ｂ−、−Ｂ−（ＣＨ2）r−Ｂ−、−Ｂ−（ＣＨ2）r−Ｂ−（ＣＨ2）z−Ｂ−（ここで、ｒ及びｚは２〜８の範囲の整数であり、Ｂは−ＮＲ1−又は−Ｎ（Ｒ2）2+．1/pＱ-p基（ここで、Ｒ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アシル，ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルから成る群から選択され、Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから成る群から選択される）である）から成る群から選択され；
Ｑ-pは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、硫酸、硫酸水素、過塩素酸から選択される陰イオンである）
のビスプラチナ（II）錯体を提供することが本発明の目的である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーも本発明の範囲に包含される。
【００２６】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、式Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）n−Ａ−（ＣＨ2）m−ＮＨ2であるポ
リアミン配位子が、スペルミン又はスペルミジンであるものである。
【００２７】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、ポリアミンがスペルミン又はスペルミジンであり、そしてＸ、Ｙ又はＺ配位子のうちの２つがアンモニアであり、他がクロル基であるものである。
【００２８】
式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、前記の制限にさらに加えて、２つのプラチナ核がトランス配置で配位子を有するものである。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の特に好ましい塩は、塩素及び硝酸の塩である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物においての「トランス配置」とは、２つのアンモニア基がトランス位にあり、即ちＸ及びＺがアンモニアであり、他が前記で定義されるものであることを意味する。
【００３１】
式（Ｉ）の錯体は、以下の工程を包含する手順にしたがって製造し得る：
（ａ）式（II）：
［Ｐｔ（Ｘ）（Ｙ）（Ｚ）（ＤＭＦ）］+ＮＯ3- （II）
の活性化中間体を生じる；
式［Ｐｔ（Ｘ）（Ｙ）（Ｚ）Ｃｌ］の前駆体の反応（ここで、Ｘ、Ｙ及びＺは上記で定義されるものであり、２つのアンモニア基は等モル量のＡｇＮＯ3の存在下、ジメチルホルムアミド中でシス又はトランス配置である）。
（ｂ）２モル量の中間体（II）と式（III）：
Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）n−Ａ'−（ＣＨ2）m−ＮＨ2 （III）
（式中、Ａ'はＡの意味を有するが、但し、Ｂは−ＮＨ−又は−ＮＨ2+−基であり得ないか、あるいは適切な保護基の除去によりＡに変換される基であり、式（Ｉ'）：
【００３２】
【化４】
【００３３】
（式中、変数はすべて、前記で定義されるものである）のｐｔ錯体を生成する）
のポリアミンとの縮合。
（ｃ）任意に存在する保護基の除去；
（ｄ）化学量論的量の適切な塩基で、好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の無水有機溶液で処理することにより、式（Ｉ）の他の化合物（式中、Ｂは−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である）を生成するための式（Ｉ）の化合物の任意の中和；
（ｅ）従来のクロマトグラフィー法によっての、生成された可能性のあるジアステレオマーの分離。
式［Ｐｔ（Ｘ）（Ｙ）（Ｚ）Ｃｌ］の前駆体は公知の化合物であって、そのいくつかは市販されている。
【００３４】
配位面外側の硝酸塩対イオンは他の陰イオンと任意に交換されて、式（Ｉ）の他の化合物を生成し得る。
【００３５】
工程（ａ）は、０℃〜５０℃の範囲の温度で、優先的には室温で実行される。
【００３６】
工程（ｂ）は、−４０℃〜室温の範囲の温度で、優先的には−２０℃で実行される。式（II）のプラチナ中間体の１０％〜１００％モル過剰が、用いられうる。
【００３７】
本発明に用い得る適切な保護基は、全て第二アミンの保護基である。特に好ましい保護基は，ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である。前記のように、Ｂが−Ｎ（ＢＯＣ）基である化合物も、本発明の範囲に包含される。それらはさらに、工程（ｃ）にしたがってＢＯＣ基の除去により、式（Ｉ）の他の化合物（式中、Ｂは−ＮＨ2+−である）に変換され得る。
【００３８】
工程（ｃ）は、第二アミンの保護基の除去の従来法にしたがって実行される。例えば，ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を用いる場合、その除去は、水性又は水／メタノール溶液中での塩酸による処理のような、有機又は無機酸で処理することにより実行される。
【００３９】
工程（ｄ）は、−１０℃から室温の範囲の温度で実行される。アルコール溶液中で水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが優先的に用いられる。
【００４０】
式（III）のポリアミン（式中、Ｂは−Ｎ（ＢＯＣ）基である）は、スキームＩ、II及びIIIにしたがって製造されうる。
【００４１】
スキームＩ〜IIIに示した方法は、以下の工程を含む：
（ｆ）適切な保護基、優先的にはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基によるω−アミノ酸の窒素原子の保護と、その後の無機酸による処理で遊離酸を得る；
（ｇ）適切な保護基、優先的にはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基によるジアミンの一保護；
（ｈ）工程（ｆ）で得られた中間体と工程（ｇ）で得られたものとの反応で中間体（ＩＶ）を生成（スキームＩ）；あるいはその代わりとして、工程（ｆ）で得られた中間体とジアミンと反応で中間体（Ｖ）を生成（スキームII）；あるいは、工程（ｆ）で得られた中間体とスキーム（Ｉ）で報告された式（III）の最終生成物（この場合、Ａは−Ｎ（ＢＯＣ）−基である）との反応で、中間体（ＶＩ）を生成；
（ｉ）中間体（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）中のそれぞれに存在する保護基の除去；
（ｌ）アミド部分の第二アミンへの還元；
（ｍ）適切な保護基、優先的にはトリフルオロアセチル基による第一アミンの保護と、その後の特定の保護基、優先的にはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基による第二アミンの保護；
（ｎ）第一アミンの保護基の選択的除去で、式（III）の化合物（この場合、Ｂは−Ｎ（ＢＯＣ）−基である）を生成。
【００４２】
工程（ｇ）は、ジアミン１モル当たり０．３〜０．５モルの範囲の量の保護試薬を用いて実行される。適切な保護基は、例えばGreen，T.W.，Wuts，P.G.M.，"Protective Groups in Organic Synthesis"，Second Edition，John Wiley & Sons，1991で報告されたような専門技術者には明らかである、アミノ酸の第一アミンのための保護基である。
【００４３】
工程（ｈ）の縮合反応は、当業者に公知の方法によりカルボン酸官能基を活性化し、例えばＳＯＣｌ2で処理して塩化アシルを生成し、又はＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールで処理して、実行し得る；あるいは、２つの中間体は、適切な縮合剤、例えばジクロロヘキシルカルボジイミド等を用いて縮合される。
【００４４】
工程（ｉ）における保護基の除去は、用いられた保護基と関連している。特に、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を用いた場合には、その除去は、酸、優先的には有機溶液中のトリフルオロ酢酸による処理によって実行し得る。
【００４５】
工程（ｌ）は、アルカリ金属の水素化物、優先的には水素化アルミニウムリチウムを用いることにより実行される。アミド官能基の還元に通常用いられるその他の試薬も、同様に用い得る。
【００４６】
工程（ｍ）による第一及び第二アミンの保護に適した保護基は、例えばGreen，T.W.，Wuts，P.G.M.，"Protective Groups in Organic Synthesis"，Second Edition，John Wiley & Sons，1991に記載されているものである。
【００４７】
工程（ｎ）における保護基の除去は、用いた保護基と関連している。特に、トリフルオロアセチル基を用いる場合には、その除去は、水溶液中のアルカリ金属、又はアルカリ土類金属の水酸化物でそれを処理することにより実行される。
【００４８】
図示したように、スキームIIでは、式（III）：
Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）n−Ａ'−（ＣＨ2）m−ＮＨ2 （III）
（式中、Ａ'は−Ｎ（ＢＯＣ）−（ＣＨ2）r−Ｎ（ＢＯＣ）−基であり、ｎ及びｍは同一である）
のポリアミンが得られる。スキームIIの工程（ｈ）において、２つの異なるアミノ酸（即ち、この場合、ｎは同一でない）が２モル量の同一アミノ酸の代わりに用いられる場合には、式（III）のポリアミン（この場合、ｎ及びｍは異なる）が得られる、ということは明らかである。反応は、２工程で、任意に最初の工程で一保護化ジアミンを用いて、その後それを選択的に脱保護化し、第二アミノ酸を縮合して、実行される。同様に、略図IIIは、式（III）のポリアミン（この場合、Ａ'は−Ｎ（ＢＯＣ）−（ＣＨ2）r−Ｎ（ＢＯＣ）−（ＣＨ2）z−Ｎ（ＢＯＣ）−基であり、ｎ及びｍは同一である）を生成させる。
【００４９】
ｎ及びｍが異なるポリアミンは、前記のように工程（ｈ）で２つの異なるアミノ酸を用いて、得られる。
【００５０】
式（III）のポリアミン（この場合、Ｂは−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又は−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2+基である）は、スキームＩ〜IIIの工程（ｍ）で得られる中間体から出発し、それぞれ第二アミンのＢＯＣ保護基の除去、その後１等量または２等量のアルキル化剤で処理により得られる。適切なアルキル化剤は、ヨウ化アルキルである。
【００５１】
あるいは、式（III）のポリアミン（この場合、Ａ'は−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−（ＣＨ2）r−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−部分である）は、工程（ｈ）（スキームII）においてＮ，Ｎ'−（ジアルキル）ジアミンを用いて簡便に製造し得る。この場合、工程（ｍ）及び（ｎ）のそれぞれにおける第二アミンの保護及び脱保護化は、回避される。
【００５２】
工程（ｉ）で得られる式（ＶIIａ）、（ＶIIｂ）及び（ＶIIｃ）の中間体は、容易に製造され、アミド官能基の還元によりボリアミンに変換される。したがって、それらはポリアミンの有益な前駆体である。
【００５３】
式（ＶIIｃ）の化合物は新規である。したがって、本発明のさらなる目的は、式（ＶIIｃ）：
【００５４】
【化５】
【００５５】
の化合物を、鎖の中に３個のアザ基を有するポリアミンの合成のための中間体として提供することである。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物を、種々の腫瘍細胞系、その中でも、ネズミ白血病Ｌ１２１０、ヒト卵巣癌Ａ２７８０及びそれぞれのシスプラチン耐性亜系Ｌ１２１０／ＣＤＤＰ及びＡ２７８０／ＣＤＤＰに対するインビトロ（in vitro）でのその細胞毒作用を試験した。表（１）は、本発明のいくつかの代表的化合物に関する薬理学的データを、シスブラチン、並びに国際出願ＷＯ９１／０３４８２に記載されている従来技術の化合物［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）6−ＮＨ2］（ＮＯ3）2と比較して示す。
【００５７】
表１−Ｌ１２１０、Ａ２７８０及びＬ１２１０／ＣＤＤＰ、Ａ２７８０／ＣＤＤＰ細胞系に対するシスブラチン、従来技術の化合物［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2 Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）6−ＮＨ2］（ＮＯ3）2、［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2μ−スペルミジン］Ｃｌ3及び［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2μ−スペルミン］Ｃｌ4の細胞毒性活性
【００５８】
【表１】
【００５９】
１：［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2μ−スペルミジン］Ｃｌ3
２：［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2μ−スペルミン］Ｃｌ4
３：［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）6−ＮＨ2］（ＮＯ3）2
【００６０】
ａ）薬剤曝露から２時間後に測定したＩＣ50（細胞増殖の５０％阻害を引き起こす薬剤の濃度（ｇ／ｍｌで表される））。
ｂ），ｃ）非耐性及び耐性細胞系それぞれにおいて薬剤曝露から７２時間後に測定したＩＣ50。
ｄ），ｅ）非耐性及び耐性細胞系それぞれにおいて薬剤曝露から１時間後に測定したＩＣ50。
【００６１】
表から分かるように、本発明の化合物は、シスプラチンの使用を制限する耐性メカニズムを克服し得る。これは、疑いなく、本発明の化合物の重要な特徴である。
【００６２】
さらに最も重要なのは、それらは、従来技術の化合物［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）6−ＮＨ2］（ＮＯ3）2と比較すると、処理から２時間後に、シスプラチンと同様か、あるいはそれより効果のある、非常に高い活性を示す。おそらくは細胞および／またはＤＮＡに対する親和性増大のために活性が迅速に起こることを意味するので、この特徴は非常に有益である。さらに、Ｌ１２１０及びＬ１２１０／ＣＤＤＰ腫瘍細胞がマウスの腹腔内(ip)に接種され、腫瘍接種後２４、１２０及び２１６時間目に化合物が腹腔内(ip)投与されるインビボ（in vivo）試験で、本発明の化合物は試験された。化合物は、このような実験モデルにおいても高い抗腫瘍作用を明示した。例えば、［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2−スペルミン］Ｃｌ2は、Ｌ１２１０／ＣＤＤＰモデルにおいて２ｍｇ／ｋｇの用量で１７２のＴ／Ｃ％を示したが、これに対してシスプラチン６ｍｇ／ｋｇ容量ではＴ／Ｃ％が１１０であった。％Ｔ／Ｃは、次式にしたがって各群に関する平均生存時間（ＭＳＴ）を用いて確定された：
％Ｔ／Ｃ＝［（処置群ＭＳＴ）／（対照ＭＳＴ）］ｘ１００
【００６３】
シスプラチンで処置し得るか又はそれに耐性である腫瘍を保有するヒト及び動物に、身体面積１ｍ2当たり０．１ｍｇ〜１．２ｇの範囲の用量で投与すると、式（Ｉ）の化合物は、前記の腫瘍の退縮を誘導し得る。
【００６４】
さらに一般的には、本発明の化合物は、シスプラチンが用いられるのと同じ病状の治療に用い得る。これには、腫瘍、感作、又は照射の増強の治療［Douple et al.，Cisplatin
Current Status and Developments，Ed．A.W.Prestayk et al.，Academic Press，125（1980）;Douple et al.，Platinum Metals Res，29，118（1985）］、並びにアフリカ睡眠病［Farrell et al.，Biochem．Phamlacol，33，961（1984）］のような寄生性疾患の治療が含まれる。
【００６５】
したがって、本発明の別の目的は、シスプラチンで処置し得るか又はそれに耐性である腫瘍を保有する哺乳類を、有効抗腫瘍量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物で治療する方法である。
【００６６】
本発明の化合物の有効投与量は、従来の方法にしたがって、専門臨床医により確定される。種々の種及びサイズの動物に用いられる投与量とヒトに用いられる投与量との関係（ｍｇ／身体面積１ｍ2を基準）は、Freirech et al.，Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse，Rat，Hamster，Dog，Monkey and Man，Cancer Chemother．Rep.，50，N．4，219-244（1966）に記載されている。
【００６７】
しかしながら、通常は、患者は０．１〜１２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量の錯体を、
専門臨床医には十分公知の種々の因子により変化する投与療法で投与される。
【００６８】
時としては、本発明のプラチナ錯体を、抗腫瘍活性を増強する又はプラチナ錯体療法に関連し得る望ましくない副作用を軽減する１つ又はそれ以上の薬剤と共に投与するのが有益となりうる。
【００６９】
例えば、本発明のプラチナ錯体は、英国特許第２１７４９０５号及び米国特許第４，８７１，５２８号に開示されているように、還元型グルタチオンと一緒に投与し得る。
【００７０】
さらに、本発明のプラチナ錯体を、抗腫瘍活性を有するその他のプラチナ錯体と組合せて投与するのが有益となりうる。
【００７１】
抗腫瘍活性を有するプラチナ錯体と組合わさった、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する製剤組成物は、本発明のさらなる目的である。
【００７２】
治療療法は、専門臨床医には十分公知であるように、治療される腫瘍の型及び患者の症状によって、適切に変え得る。
【００７３】
本発明の化合物は、好ましくは、任意に塩化ナトリウムを適切な濃度（０．１〜０．９ｍｇ／ｍｌ）で含有する滅菌水溶液として投与される。溶液は、特別の場合にその他の投与形態が用いられるとしても、好ましくは静脈内（ｉｖ）又は動脈内（ｉａ）経路で投与される。
【００７４】
非経口投与用の製剤組成物は、筋肉内（ｉｍ）又は腹腔内（ｉｐ）投与用の油性製剤と同時に、前記のような滅菌食塩溶液、又は溶液の臨機調製用の滅菌粉末を包含する。
【００７５】
その他の有用な製剤組成物は、経口投与（ｏｓ）に有用な錠剤、カプセル等のような固体形態と同時に、シロップ又は同様の液体形態である。
【００７６】
本発明の製剤組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook，XVII Ed.，Mack Pub.，N.Y.，U.S.A.に報告されているような公知の方法にしたがって調製される。
【００７７】
本発明のさらなる目的は、従来の担体及び賦形剤を添加して、治療的有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する製剤組成物である。
【実施例】
【００７８】
以下の実施例により本発明をさらに説明する。
【００７９】
調製１：Ｎ−ＢＯＣ−６−アミノヘキサン酸
６−アミノヘキサン酸（１０ｇ）を、室温で、炭酸カリウムの水溶液（水８０ｍｌ中に７．８５ｇ）中に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１９．４ｇ）のエチレングリコールジメチルエーテル（６５ｍｌ）溶液を室温で加え、反応混合物を一晩攪拌した。次に、０〜５℃に冷却後、６Ｎ塩酸をｐＨ＝２となるように混合物中に滴下した。
【００８０】
濁った懸濁液を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、小容量に濃縮した。油性残渣（約２０ｇ）をジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）で希釈した。約１時間の冷却攪拌後、白色固体を濾過により収集し、無水リン酸上室温で乾燥して、生成物１４．９ｇを得た（融点 ４２〜４４℃）。
【００８１】
調製２：Ｎ−ＢＯＣ−１，６−ジアミノヘキサン
窒素雰囲気中で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２３．６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）溶液を、冷却（０〜５℃）され攪拌されている１，６−ジアミノヘキサン（２００ｇ）のＴＨＦ（６００ｍｌ）溶液中に、約３時間かけてゆっくりと添加した。１０℃で３時間及び室温で１６時間後、真空下で溶媒をほぼ完全に除去した。残留濃縮溶液（約３００ｍｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４６０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３００ｍｌ）で洗浄した。水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｘ３００ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥した後、小容量に濃縮し、減圧下で蒸留（０．８ｔｏｒｒ、１２２〜１２４℃）して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，６−ジアミノヘキサン（７２ｇ）を得た。初蒸留部分は余分なヘキサンジアミンを含有しているが、これは別の反応のために回収し得る。
【００８２】
実施例１：（Ｎ−ＢＯＣ−６−アミノヘキシル）−Ｎ'−ＢＯＣ−６−アミノカプロンアミド
窒素雰囲気中で、１，１'−カルボニルジイミダゾール（１．７ｇ）をＮ−ＢＯＣ−６−アミノヘキサン酸（２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の０〜５℃に冷却された攪拌されている溶液中に、約３０分かけて滴下した。滴下終了時に温度を２５℃にして、攪拌をさらに１時間続けた。次に、Ｎ−ＢＯＣ−１，６−ジアミノヘキサン（１．８７ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を反応混合物に添加し、これを室温で一晩攪拌した。溶媒除去後、残渣をクロロホルム（５０ｍｌ）中に溶解し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。油性残渣（４．５ｇ）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）中に溶解し、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で希釈して、結晶化させた。室温で１時間攪拌後、白色固体を濾過により収集し、乾燥後に、生成物３．５ｇを得た（融点 ８３〜８５℃）。
【００８３】
実施例２：Ｎ−（６−アミノヘキシル）−６−アミノカプロンアミド（構造式ＶIIａ）
塩化メチレン（５０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（９．５ｍｌ）に溶解した（Ｎ−ＢＯＣ−６−アミノヘキシル）−Ｎ'−ＢＯＣ−６−アミノカプロンアミド（５．３ｇ）の溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を注意深く冷６Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）に添加し、塩素化溶媒を分離し、水層を塩化メチレン（６ｘ５０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、生成物２．３４ｇを無色油として得たが、これは放置すると固体になる傾向がある。
【００８４】
実施例３：Ｎ−（６−アミノヘキシル）ヘキサンジアミン
１０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の０．１ｇの水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に、攪拌しながら、窒素雰囲気中で、Ｎ−（６−アミノヘキシル）６−アミノカプロンアミド２．９ｇを滴下した。添加終了時に、反応混合物を約２４時間加熱還流した後、５℃に冷却して、先ず水を、次に１５％水酸化ナトリウムを、そして再び水を注意深く添加して、過剰の水素化アルミニウムリチウムを壊した。攪拌しながらさらに１時間後、混合物をセライト濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、２．２ｇの生成物を得た。
【００８５】
実施例４．
調製１及び２、並びに実施例１〜３に記載した手順にしたがって、以下のポリアミンを得た：
Ｎ−（７−アミノヘプチル）オクタンジアミン；
Ｎ−（３−アミノプロピル）ブタンジアミン（スペルミジン）；
Ｎ−（２−アミノエチル）エタンジアミン；
Ｎ−（２−アミノエチル）ペンタンジアミン；
Ｎ−（４−アミノブチル）ヘキサンジアミン。
【００８６】
実施例５：Ｎ4−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−Ｎ1，Ｎ8−（ビストリフルオロアセチル）スペルミジン
アセトニトリル（６０ｍｌ）に溶解した市販のＮ−（３−アミノプロピル）ブタンジアミン（スペルミジン；４ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸エチル（１１．４ｍｌ）及び水（０．６ｍｌ）を添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。溶媒を一部真空除去して、最終容量を約２０ｍｌとした。白色固体の結晶化が起こり、塩化メチレン（５ｍｌ）の添加後、沈殿物を濾し取って、塩化メチレンで洗浄した。Ｎ1，Ｎ8−（ビストリフルオロアセチル）スペルミジントリフルオロアセテート１０．８７ｇを白色固体（融点 １４４〜１４６℃）として収集した。
【００８７】
窒素雰囲気中に保持したトリエチルアミン６７ｍｌ中の１０ｇのＮ1，Ｎ8−（ビストリフルオロアセチル）スペルミジントリフルオロアセテートの懸濁液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．３ｇ）の溶液を添加した。付加後、フラスコの底に少量のゴム状白色固体が存在する透明黄色溶液を得、混合物を室温にした。約３時間後、黄色溶液を水（２００ｍｌ）中でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残留油（１０ｇ）をジエチルエーテル：ヘキサン １：３（４０ｍｌ）から結晶化して、９．５ｇの生成物を白色固体（融点 ７３〜７５℃）
として得た。
【００８８】
実施例６：Ｎ4−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）スペルミジン
１０℃に冷却したメタノール６０ｍｌ中に溶解した２ｇのＮ4−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−Ｎ1，Ｎ8−（ビストリフルオロアヤチル）スペルミジンの溶液に、０．２Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍｌを滴下し、混合物を室温にして、一晩攪拌した。メタノールを真空除去後、水性懸濁液をクロロホルム：メタノール９：１（５ｘ２０ｍｌ）の混合液で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥状態まで濃縮し、１ｇの生成物を黄色油として得た。
【００８９】
実施例７：Ｎ1，Ｎ12−（ビストリフルオロアセチル）スペルミジン ビス−トリフルオロアセテート
アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解したスペルミジン（３．２ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸エチル（９．４ｍｌ）及び水（０．６４ｍｌ）を添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温にして、塩化メチレン１５ｍｌを添加した。白色固体の結晶化が起こり、沈殿物を濾し取って、塩化メチレンで洗浄した。８．６７ｇの生成物を白色固体（融点２０３〜２０６℃）として収集した。
【００９０】
実施例８：Ｎ1，Ｎ12−（ビストリフルオロアセチル）−Ｎ4，Ｎ9−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）スペルミン
窒素雰囲気中に保持したトリエチルアミン４３ｍｌ中の実施例７の生成物（８．６７ｇ）の懸濁液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解したジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（６．２５ｇ）の溶液を添加した。約３時間後、透明黄色溶液を水（１５０ｍｌ）中でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残留油（９ｇ）をジエチルエーテル（４５ｍｌ）から結晶化して、７．６ｇの生成物を白色固体（融点１０４〜１０６℃）として得た。
【００９１】
実施例９：Ｎ4，Ｎ9−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）スペルミン １０℃
に冷却したメタノール（１０５ｍｌ）中に溶解したＮ1，Ｎ12−（ビストリフルオロアセチル）−Ｎ4，Ｎ9−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）スペルミン（３．３ｇ）の溶液に、０．２Ｎ水酸化ナトリウム６０ｍｌを滴下し、混合物を室温にして、一晩攪拌した。メタノールを真空除去後、水性懸濁液をクロロホルム：メタノール ９：１（６ｘ５０ｍｌ）の混合液で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥状態まで濃縮して１．３３ｇの生成物を淡黄色油として得た。
【００９２】
実施例１０．
実施例３及び４のポリアミンに関して、実施例５及び６の手順を繰り返して、以下の中間体を得た：
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）ヘキサンジアミン；
Ｎ−（７−アミノヘプチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）オクタンジアミン；
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）エタンジアミン；
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）ペンタンジアミン；
Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）ヘキサンジアミン。
【００９３】
実施例１１：式（ＶIIｂ）及び（ＶIIｃ）の化合物
調製１、並びに実施例１及び２の手順にしたがって、適当な無保護ジアミン、あるいは代わりに実施例６及び９の化合物を用いて、以下の化合物を得た：
Ｎ，Ｎ'−（ビス−（６−アミノヘキサノイル））ヘキサンジアミン；
Ｎ，Ｎ'−（ビス−（７−アミノヘプタノイル）オクタンジアミン；
Ｎ，Ｎ'−（ビス−（２−アミノアセチル））エタンジアミン；
Ｎ，Ｎ'−（ビス−（２−アミノアセチル））ペンタンジアミン；
Ｎ，Ｎ'−（ビス−（４−アミノブタノイル））ヘキサンジアミン；
Ｎ，Ｎ'−（ビス−（３−アミノプロパノイル））ブタンジアミン；
Ｎ，Ｎ'−（ビス−（８−アミノオクタノイル）オクタンジアミン；
Ｎ，Ｎ'−（ビス−（５−アミノペンタノイル））ヘプタンジアミン；
Ｎ1，Ｎ13−（ビス−（６−アミノヘキサノイル））−１，１３−ジアミノ−７−アザトリデカン；
Ｎ1，Ｎ16−（ビス−（２−アミノアセチル））−１，１６−ジアミノ−８−アザヘキサデカン；
Ｎ1，Ｎ5−（ビス−（４−アミノブタノイル））−１，５−ジアミノ−３−アザペンタン；
Ｎ1，Ｎ8−（ビス−（３−アミノプロパノイル））−１，８−ジアミノ−３−アザオクタン；
Ｎ1，Ｎ11−（ビス−（２−アミノアセチル））−１，１１−ジアミノ−５−アザウンデカン；
Ｎ1，Ｎ13−（ビス−（４−アミノブタノイル））−１，１３−ジアミノ−７−アザトリデカン；
Ｎ1，Ｎ16−（ビス−（５−アミノペンタノイル））−１，１６−ジアミノ−８−アザヘキサデカン；
Ｎ1，Ｎ5−（ビス−（７−アミノヘプタノイル））−１，５−ジアミノ−３−アザペンタン；
Ｎ1，Ｎ8−（ビス−（６−アミノヘキサノイル））−１，８−ジアミノ−３−アザオクタン；
Ｎ1，Ｎ11−（ビス−（８−アミノオクタノイル））−１，１１−ジアミノ−５−アザウンデカン；
Ｎ1，Ｎ17−（ビス−（８−アミノオクタノイル））−１，１７−ジアミノ−９−アザヘプタデカン；
【００９４】
実施例１２．
実施例３及び７〜９に記載した手順を反復して、実施例１１の中間体から出発して、以下の保護ポリアミンを得た：
Ｎ7，Ｎ14−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，２０−ジアミノ−７，１４−ジアザイコサン；
Ｎ8，Ｎ17−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，２５−ジアミノ−８，１７−ジアザペンタコサン；
Ｎ3，Ｎ6−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，８−ジアミノ−３，６−ジアザオクタン；
Ｎ3，Ｎ9−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，１１−ジアミノ−３，９−ジアザウンデカン；
Ｎ5，Ｎ12−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，１６−ジアミノ−５，１２−ジアザヘキサデカン；
Ｎ4，Ｎ9−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，１２−ジアミノ−４，９−ジアザドデカン；
Ｎ9，Ｎ18−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，２６−ジアミノ−９，１８−ジアザヘキサコサン；
Ｎ6，Ｎ14−（ビス−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，１９−ジアミノ−６，１４−ジアザノナデカン；
Ｎ7，Ｎ14，Ｎ21−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，２７−ジアミノ−７，１４，２１−トリアザヘプタコサン；
Ｎ3，Ｎ11，Ｎ20−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，２２−ジアミノ−３，１１，２０−トリアザドコサン；
Ｎ5，Ｎ8，Ｎ11−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，１５−ジアミノ−５，８，１１−トリアザペンタデカン；
Ｎ4，Ｎ7，Ｎ13−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，１６−ジアミノ−４，７，１３−トリアザヘキサデカン；
Ｎ3，Ｎ8，Ｎ15−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，１７−ジアミノ−３，８，１５−トリアザヘプタデカン；
Ｎ5，Ｎ12，Ｎ19−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，２３−ジアミノ−５，１２，１９−トリアザトリコサン；
Ｎ6，Ｎ14，Ｎ23−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，２８−ジアミノ−６，１４，２３−トリアザオクタコサン；
Ｎ8，Ｎ11，Ｎ14−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，２１−ジアミノ−８，１１，１４−トリアザヘニコサン；
Ｎ7，Ｎ10，Ｎ16−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，２２−ジアミノ−７，１０，１６−トリアザドコサン；
Ｎ9，Ｎ14，Ｎ21−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，２９−ジアミノ−９，１４，２１−トリアザノナコサン；
Ｎ9，Ｎ18，Ｎ27−（トリ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−１，３５−ジアミノ−９，１８，２７−トリアザテトラトリアコンタン；
【００９５】
実施例１３：［トランス−（ＰｔＣｌ2（ＮＨ3）2）2（−Ｎ−ＢＯＣ−スペルミジン）］．ＮＯ3．Ｃｌ
ジメチルホルムアミド１２０ｍｌ中の［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2］（ＴＤＤＰ
；１．６４ｇ）及び硝酸銀（０．９ｇ）の懸濁液を室温で１８時間攪拌し、次に沈殿した塩化銀を濾去した。濾液を−２０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド２８．８ｍｌに溶解した０．６５ｇのＮ4−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）スペルミジンの溶液を１０分以内に滴下した。反応混合物を−２０℃で３時間、さらに室温で１時間攪拌した後、乾燥状態までエバポレートした。残渣をアセトン：ジエチルエーテル１：１の混合液１００ｍｌ中で８時間攪拌し、黄色味がかった固体を濾し取った（約１．８ｇ）。前記の固体をメタノール２５０ｍｌ中で６時間攪拌し、未反応ＴＤＤＰを濾去した。黄色濾液に、８０ｍｇの塩化ナトリウムを添加し、次に混合物を１時間攪拌して、約８０ｍｌに濃縮した。溶液を白色固体が分離されるまで一晩−１８℃にしておき、これを濾過して、アセトン：ジエチルエーテル １：１で洗浄した。固体をメタノール７５ｍｌから再結晶化して、０．４ｇの生成物を得た。
【００９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（Ｄ2Ｏ中）１．３２ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）；１．５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１．８ｐｐｍ（ｂｒ，２Ｈ）；２．５５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；３．１５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；３．７３ｐｐｍ（ｂｒ，４Ｈ）．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ １６．５３／１６．７２；Ｈ ４．５２／４．５２；Ｎ １２．８５／１２．６１；Ｃｌ １２．２０／１２．７７；Ｐｔ ４４．７４／４４．５９．
【００９７】
実施例１４：［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（−スペルミジン）］Ｃｌ3
メタノール５０ｍｌ中の０．５６ｇの［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（−Ｎ−ＢＯＣ−スペルミジン）］．ＮＯ3．Ｃｌの懸濁液を、１３ｍｌの濃塩酸及び１３ｍｌの水で処理した。反応混合物を白色固体が沈殿するまで室温で３時間攪拌し、これを濾し取って、アセトン２０ｍｌで２回及びジエチルエーテル２０ｍｌで１回洗浄した。次に固体を８０ｍｌのジエチルエーテル：アセトン１：１中で一夜攪拌して、濾過により分離し、０．３４ｇの生成物を得た。
【００９８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（Ｄ2Ｏ中）１．６２ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１．９８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；２．６３ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；２．９５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；３．７ｐｐｍ（ｂｒ，４Ｈ）．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ １０．７５／１０．６９；Ｈ ４．１３／４．２３；Ｎ １２．５４／１２．２４；Ｃｌ ２２．６７／２２．３８；Ｐｔ ４９．９１／４８．８１．
【００９９】
実施例１５：［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（−Ｎ，Ｎ'−ＢＯＣ−スペルミン)]−ＮＯ3．Ｃｌ
実施例１３の手順にしたがって、表題化合物を製造した。先ず１００ｍｌのアセトンを、その後１００ｍｌのジエチルエーテルを添加し、反応混合物から、粗製生成物を沈殿させた。その結果生じた固体を分離し、塩化ナトリウム２２０ｍｇを含有するメタノール１００ｍｌ中で４時間攪拌した。溶液を２時間−１８℃にしておくと、白色固体（０．８７ｇ）が分離した。固体をメタノール１００ｍｌに溶解し、０．５ｇの活性炭を添加した。３０分間攪拌後、混合物を濾過し、約１０ｍｌに濃縮して、一晩−１８℃にしておき、６００ｍｇの生成物を白色固体として得た。
【０１００】
実施例１６：［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（−スペルミン）］Ｃｌ4
メタノール２５ｍｌ及び水１０ｍｌに溶解した０．３９ｇの［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（−Ｎ，Ｎ'−ＢＯＣ−スペルミン）］−ＮＯ3．Ｃｌ及び１０ｍｌの濃塩酸を含有する溶液を、室温で４時間攪拌すると、この間に白色固体が沈殿した。混合物を１時間−１８℃にしておき、次に濾過して、固体をアセトン及びジエチルエーテル（各々２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、０．２８ｇの生成物を得た。
【０１０１】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（Ｄ2Ｏ中）１．６５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１．９７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；２．６６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；２．９７ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ １３．７２／１３．１１；Ｈ ４．６１／４．４６；Ｎ １２．８０／１２．３４；Ｃｌ ２４．３０／２４．２２；Ｐｔ ４４．５７／４４．７１．
【０１０２】
実施例１７．
実施例１３及び１４に記載した手順により、シス−又はトランス−プラチナ及び適切なＮ−ＢＯＣポリアミンから出発して、以下のプラチナ錯体を製造した：
シス−［（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2−μスペルミジン］Ｃｌ3；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（Ｎ−（６−アミノヘキシル）−ヘキサンジアミン）］Ｃｌ3
【０１０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中）３．０ｐｐｍ（ｔ，４Ｈ）；２．６５ｐｐｍ（ｂｒ ｔ，４Ｈ）；１．７ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，８Ｈ）；１．３５（ｍ，８Ｈ）．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ １６．９２／１６．８８；Ｈ ４．９７／５．０９；Ｎ １１．５１／１１．２６；Ｃｌ ２０．８１／１９．６６；Ｐｔ ４５．８０／４５．０４．
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（Ｎ−（７−アミノヘプチル）−オクタンジアミン）］Ｃｌ3；
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中）３．０ｐｐｍ（ｔ，４Ｈ）；２．７ｐｐｍ（ｂｒ ｔ，４Ｈ）；１．７ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）；１．３５ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，１４Ｈ）195Ｐｔ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中）：−２４２２ｐｐｍ．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ ２０．１５／２０．３７；Ｈ ５．４１／５．４２；Ｎ １０．９７／１０．６７；Ｃｌ １９．８３／１９．６６；Ｐｔ ４３．６４／４２．９６．
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（Ｎ−（２−アミノエチル）−エタンジアミン）］Ｃｌ3；
［シス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（Ｎ−（２−アミノエチル）−ペンタンジアミン）］Ｃｌ3；
［シス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（Ｎ−（４−アミノブチル）−ヘキサンジアミン）］Ｃｌ3；
［シス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2μ−スペルミン］Ｃｌ4；
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中）１．７３ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；２．１３ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；２．７５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；３．１３ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ １３．７２／１３．６８；Ｈ ４．６１／４．７１；Ｎ １２．８０／１２．５６；Ｃｌ ２４．３０／２３．９８；Ｐｔ ４４．５７／４４．５７．
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，２０−ジアミノ−７，１４−ジアザイコサン）］Ｃｌ4；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，２５−ジアミノ−８，１７−ジアザペンタコサン）］Ｃｌ4；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，８−ジアミノ−３，６−ジアザオクタン）］Ｃｌ4；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，１１−ジアミノ−３，９−ジアザウンデカン）］Ｃｌ4；
［シス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，１６−ジアミノ−５，１２−ジアザヘキサデカン）］Ｃｌ4；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，１２−ジアミノ−４，９−ジァザドデカ
ン）］Ｃｌ4；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，２６−ジアミノ−９，１８−ジアザヘキサコサン）］Ｃｌ4；
［シス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，１９−ジアミノ−６，１４−ジアザノナデカン）］Ｃｌ4；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，２７−ジアミノ−７，１４，２１−トリアザヘプタコサン）］Ｃｌ5；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，２２−ジアミノ−３，１１，２０−トリアザドコサン）］Ｃｌ5；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，１５−ジアミノ−５，８，１１−トリアザペンタデカン）］Ｃｌ5；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，１６−ジアミノ−４，７，１３−トリアザヘキサデカン）］Ｃｌ5；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，１７−ジアミノ−３，８，１５−トリアザヘプタデカン）］Ｃｌ5；
［シス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，２３−ジアミノ−５，１２，１９−トリアザトリコサン）］Ｃｌ5；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，２８−ジアミノ−６，１４，２３−トリアザオクタコサン）］Ｃｌ5；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，２１−ジアミノ−８，１１，１４−トリアザヘニコサン）］Ｃｌ5；
［シス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，２２−ジアミノ−７，１０，１６−トリアザドコサン）］Ｃｌ5；
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，２９−ジアミノ−９，１４，２１−トリアザノナコサン）］Ｃｌ5；
［シス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，３５−ジアミノ−９，１８，２７−トリアザテトラトリアコンタン）］Ｃｌ5；
新規化合物：［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，１６−ジアミノ−７，１０−ジアザヘキサデカン）］．４ＮＯ3-．
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中）：３．１ｐｐｍ（ｔ，８Ｈ）；２．７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１．５７ｐｐｍ（ｍ，１２Ｈ）；１．４５ｐｐｍ（ｄｔ，４Ｈ）．
195Ｐｔ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中）：−２４２４ｐｐｍ．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ １６．２０／１６．４９；Ｈ ４．６６／４．８１；Ｎ １６．２０／１５．６８；Ｃｌ ６．８３／７．２２；Ｐｔ ３７．６０／３６．９３．
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，１６−ジアミノ−６，１１−ジアザヘキサデカン）］．４ＮＯ3-．
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中）：３．４５ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，４Ｈ）；３．１５ｐｐｍ（ｔ，４Ｈ）；２．７ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，４Ｈ）；１．７５ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，８Ｈ）；１．４５ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，８Ｈ）．
195Ｐｔ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中）：−２４３３ｐｐｍ．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ １６．２０／１６．３０；Ｈ ４．６６／４．８８；Ｎ １６．２０／１５．９４；Ｃｌ ６．８３／６．５８；Ｐｔ ３７．６０／３６．２８．
【０１０４】
実施例１８．
実施例１３に記載した手順により、適当なポリアミン誘導体から出発して、以下のビス−プラチナ錯体を得た：
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１，１３−ジアミノ−Ｎ7−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−アザトリデカン）］二硝酸塩．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：３．１ｐｐｍ（ｂｒ ｔ，４Ｈ）；２．５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１．１５〜１．６ｐｐｍ（ｍ＋ｓ，１６−９Ｈ）
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ ２１．０８／２０．６０；Ｈ ５．１０／５．１３；Ｎ １３．０１／１２．９８；Ｃｌ ７．３２／７．５９；Ｐｔ ４０．２８／４１．０３．
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（Ｎ4，Ｎ9−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ1，Ｎ12−スペルミン）］二硝酸塩．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：３．１ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，８Ｈ）；２．５ｐｐｍ（ｂｒ ｍ，４Ｈ）；１．７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１．４ｐｐｍ（ｂｒｓ，２２Ｈ）．
195Ｐｔ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：−２４２４ｐｐｍ．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ ２２．７５／２２．６３；Ｈ ５．１６／５．１２；Ｎ １３．２７／１２．９７；Ｃｌ ６．７２／６．４７；Ｐｔ ３６．９６／３６．１１．
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１．１６−ジアミノ−Ｎ6，Ｎ11−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，１１−ジアザヘキサデカン）］二硝酸塩．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ中）：３．８ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）；２．７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１．３−１．８ｐｐｍ（ｍ，３４Ｈ）．
195Ｐｔ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ中）：−２４３３ｐｐｍ．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ ２５．９２／２６．９６；Ｈ ５．６２／５．９１；Ｎ １２．６０／１２．４３；Ｃｌ ６．３８／５．９６；Ｐｔ ３５．０９／３４． １２．
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１．１６−ジアミノ−Ｎ7，Ｎ10−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７，１０−ジアザヘキサデカン）］二硝酸塩．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ中）：３．３５ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，４Ｈ）；３．２ｐｐｍ（ｔ，４Ｈ）；２．７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１．４５ｐｐｍ（ｍ，３４Ｈ）．
195Ｐｔ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ中）：−２４３５ｐｐｍ．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ ２５．９２／２６．５７；Ｈ ５．６２／５．７６；Ｎ １２．６０／１２．４５；Ｃｌ ６．３８／６．１０；Ｐｔ ３５．０９／３４．６４．
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１．１６−ジアミノ−Ｎ8，Ｎ8−ジメチル−８−アザヘキサデカン）］硝酸塩二塩化物．
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／ＤＣｌ）：３．２ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；３．０ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）；２．６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１．６ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）；１．３ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，１４Ｈ）．
195Ｐｔ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：−２４１９ｐｐｍ．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ ２１．５２／２１．６６；Ｈ ５．５３／５．８１；Ｎ １１．８１／１０．１８；Ｃｌ １４．９５／１３．５９；Ｐｔ ４１．１３／４０．７５．
［トランス−（ＰｔＣｌ（ＮＨ3）2）2（１．１３−ジアミノ−Ｎ7，Ｎ7−ジメチル−７−アザトリデカン）］三硝酸塩．
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：３．０ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）；３．３５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；２．５−２．７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１．７５ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）；１．４ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）．
195Ｐｔ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：−２４２０ｐｐｍ．
元素分析（％）理論値／実測値：Ｃ １７．５２／１７．８８；Ｈ ４．８３／４．９３；Ｎ １４．５９／１４．３７；Ｃｌ ７．３９／７．２５；Ｐｔ ４０．６６／４０．１２．
【０１０５】
【化６】
【０１０６】
【化７】
【０１０７】
【化８】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（III）：
ＮＨ2−（ＣＨ2）n−Ａ'−（ＣＨ2）m−ＮＨ2 （III）
（式中、ｎ及びｍはそれぞれ独立の２〜８の整数であり、そしてＡ'は−Ｂ"−、−Ｂ"−（ＣＨ2）r−Ｂ"−及び−Ｂ"−（ＣＨ2）r−Ｂ"−（ＣＨ2）z−Ｂ"−（ここで、ｒ及びｚはそれぞれ独立の２〜８の整数であり、Ｂ"は−Ｎ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）基である）から成る群から選択される）
のポリアミンの製造方法であって、
第一保護基でω−アミノ酸の窒素原子を保護し、その後無機酸で処理して遊離酸第一中間体を生成し；
第一中間体を、第二保護基によってジアミンを一保護化することにより得られる第二中間体と反応させて、中間体（ＩＶ）：
【化１】
を生成し；
中間体（ＩＶ）から第一保護基及び第二保護基を除去して第四中間体を生成し；
第四中間体のアミド部分を第二アミンに還元し；
第一アミンを第三保護基で保護し、その後、第二アミンを第四保護基で保護して、第五中間体を生成し；
第五中間体中の第一アミンから第三保護基を除去して、式（III）の化合物を生成する；
工程を含むポリアミンの製造方法。
【請求項２】
第一保護基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第二保護基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
第二保護基はトリフルオロアセチル基である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
第三保護基はトリフルオロアセチル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
第四保護基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
アミド部分の還元はアルカリ金属の水素化物を用いて実行される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
アミド部分の還元工程は水素化アルミニウムリチウムを用いて実行される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（III）：
ＮＨ2−（ＣＨ2）n−Ａ'−（ＣＨ2）m−ＮＨ2 （III）
（式中、ｎ及びｍはそれぞれ独立の２〜８の整数であり、そしてＡ'は−Ｂ"−、−Ｂ"−（ＣＨ2）r−Ｂ"−、及び−Ｂ"−（ＣＨ2）r−Ｂ"−（ＣＨ2）z−Ｂ"−（ここで、ｒ及びｚはそれぞれ独立の２〜８の整数であり、Ｂ"は−Ｎ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）基である）から成る群から選択される）
のポリアミン誘導体の製造方法であって、
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基でω−アミノ酸の窒素原子を保護し、その後無機
酸で処理して遊離酸第一中間体を生成し；
第一中間体をジアミンと反応させて、中間体（Ｖ）：
【化２】
を生成し；
中間体（Ｖ）からｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを除去して、第三中間体を生成し；
第三中間体のアミド部分を第二アミンに還元し；
第一アミンをトリフルオロアセチル基で保護し、その後、第二アミンをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基で保護して；
第一アミンからトリフルオロアセチル基を除去して、式（III）の化合物を生成する；
工程を含むポリアミン誘導体の製造方法。
【請求項１０】
式（III）：
ＮＨ2−（ＣＨ2）n−Ａ'−（ＣＨ2）m−ＮＨ2 （III）
（式中、ｎ及びｍはそれぞれ独立の２〜８の整数であり、そしてＡ'は−Ｂ"−、−Ｂ"−（ＣＨ2）r−Ｂ"−、及び−Ｂ"−（ＣＨ2）r−Ｂ"−（ＣＨ2）z−Ｂ"−（ここで、ｒ及びｚはそれぞれ独立の２〜８の整数であり、Ｂ"は−Ｎ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−基である）から成る群から選択される）
のポリアミン誘導体の製造方法であって、
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基でω−アミノ酸の窒素原子を保護し、その後無機酸で処理して遊離酸第一中間体を生成し；
第一中間体を式（III）の最終生成物と反応させて、第二中間体を生成し：
第二中間体からｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを除去して、式（ＶIIｃ）：
【化３】
の中間体を生成し；
中間体（ＶIIｃ）のアミド部分を第二アミンに還元し；
第一アミンをトリフルオロアセチル基で保護し、その後、第二アミンをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基で保護して；
第一アミンからトリフルオロアセチル基を除去して、式（III）の化合物を生成する；
工程を含むポリアミン誘導体の製造方法。
【請求項１１】
式（III）：
ＮＨ2−（ＣＨ2）n−Ａ'−（ＣＨ2）m−ＮＨ2 （III）
（式中、ｎ及びｍはそれぞれ独立の２〜８の整数であり、そしてＡ'は−Ｂ'''−、−Ｂ'''−（ＣＨ2）r−Ｂ'''−、及び−Ｂ'''−（ＣＨ2）r−Ｂ'''−（ＣＨ2）Z−Ｂ'''−（ここで、ｒ及びｚはそれぞれ独立の２〜８の整数であり、Ｂ'''は−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、又は−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2+である）から成る群から選択される）
のポリアミン誘導体の製造方法であって、
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基でω−アミノ酸の窒素原子を保護し、その後無機酸で処理して遊離酸第一中間体を生成し；
第一中間体を、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基によってジアミンを一保護化することにより得られる第二中間体と反応させて、中間体（ＩＶ）：
【化４】
を生成し；
中間体（ＩＶ）からｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを除去して、第四中間体を生成し；
第四中間体のアミド部分を第二アミンに還元し；
第一アミンをトリフルオロアセチル基で保護し、その後、第二アミンをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基で保護して；
第二アミンからｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去して、第五中間体を生成し；そして
第五中間体を少なくとも１つのアルキル化剤で処理する；
工程を含むポリアミン誘導体の製造方法。
【請求項１２】
アルキル化剤はヨウ化アルキルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
式（III）：
ＮＨ2−（ＣＨ2）n−Ａ'−（ＣＨ2）m−ＮＨ2 （III）
（式中、ｎ及びｍはそれぞれ独立の２〜８の整数であり、そしてＡ'は−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−（ＣＨ2）r−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（ここで、ｒは２〜８の整数である）一部分である）
のポリアミン誘導体の製造方法であって、
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基でω−アミノ酸の窒素原子を保護し、その後無機酸で処理して遊離酸第一中間体を生成し；
第一中間体をＮ，Ｎ'−（ジアルキル）ジアミンと反応させて、第二中間体を生成し；
第二中間体からｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去して、第三中間体を生成し；
第三中間体のアミド部分を第二アミンに還元する；
工程を含むポリアミン誘導体の製造方法。
【請求項１】
式（III）：
ＮＨ2−（ＣＨ2）n−Ａ'−（ＣＨ2）m−ＮＨ2 （III）
（式中、ｎ及びｍはそれぞれ独立の２〜８の整数であり、そしてＡ'は−Ｂ"−、−Ｂ"−（ＣＨ2）r−Ｂ"−及び−Ｂ"−（ＣＨ2）r−Ｂ"−（ＣＨ2）z−Ｂ"−（ここで、ｒ及びｚはそれぞれ独立の２〜８の整数であり、Ｂ"は−Ｎ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）基である）から成る群から選択される）
のポリアミンの製造方法であって、
第一保護基でω−アミノ酸の窒素原子を保護し、その後無機酸で処理して遊離酸第一中間体を生成し；
第一中間体を、第二保護基によってジアミンを一保護化することにより得られる第二中間体と反応させて、中間体（ＩＶ）：
【化１】
を生成し；
中間体（ＩＶ）から第一保護基及び第二保護基を除去して第四中間体を生成し；
第四中間体のアミド部分を第二アミンに還元し；
第一アミンを第三保護基で保護し、その後、第二アミンを第四保護基で保護して、第五中間体を生成し；
第五中間体中の第一アミンから第三保護基を除去して、式（III）の化合物を生成する；
工程を含むポリアミンの製造方法。
【請求項２】
第一保護基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第二保護基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
第二保護基はトリフルオロアセチル基である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
第三保護基はトリフルオロアセチル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
第四保護基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
アミド部分の還元はアルカリ金属の水素化物を用いて実行される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
アミド部分の還元工程は水素化アルミニウムリチウムを用いて実行される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（III）：
ＮＨ2−（ＣＨ2）n−Ａ'−（ＣＨ2）m−ＮＨ2 （III）
（式中、ｎ及びｍはそれぞれ独立の２〜８の整数であり、そしてＡ'は−Ｂ"−、−Ｂ"−（ＣＨ2）r−Ｂ"−、及び−Ｂ"−（ＣＨ2）r−Ｂ"−（ＣＨ2）z−Ｂ"−（ここで、ｒ及びｚはそれぞれ独立の２〜８の整数であり、Ｂ"は−Ｎ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）基である）から成る群から選択される）
のポリアミン誘導体の製造方法であって、
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基でω−アミノ酸の窒素原子を保護し、その後無機
酸で処理して遊離酸第一中間体を生成し；
第一中間体をジアミンと反応させて、中間体（Ｖ）：
【化２】
を生成し；
中間体（Ｖ）からｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを除去して、第三中間体を生成し；
第三中間体のアミド部分を第二アミンに還元し；
第一アミンをトリフルオロアセチル基で保護し、その後、第二アミンをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基で保護して；
第一アミンからトリフルオロアセチル基を除去して、式（III）の化合物を生成する；
工程を含むポリアミン誘導体の製造方法。
【請求項１０】
式（III）：
ＮＨ2−（ＣＨ2）n−Ａ'−（ＣＨ2）m−ＮＨ2 （III）
（式中、ｎ及びｍはそれぞれ独立の２〜８の整数であり、そしてＡ'は−Ｂ"−、−Ｂ"−（ＣＨ2）r−Ｂ"−、及び−Ｂ"−（ＣＨ2）r−Ｂ"−（ＣＨ2）z−Ｂ"−（ここで、ｒ及びｚはそれぞれ独立の２〜８の整数であり、Ｂ"は−Ｎ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−基である）から成る群から選択される）
のポリアミン誘導体の製造方法であって、
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基でω−アミノ酸の窒素原子を保護し、その後無機酸で処理して遊離酸第一中間体を生成し；
第一中間体を式（III）の最終生成物と反応させて、第二中間体を生成し：
第二中間体からｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを除去して、式（ＶIIｃ）：
【化３】
の中間体を生成し；
中間体（ＶIIｃ）のアミド部分を第二アミンに還元し；
第一アミンをトリフルオロアセチル基で保護し、その後、第二アミンをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基で保護して；
第一アミンからトリフルオロアセチル基を除去して、式（III）の化合物を生成する；
工程を含むポリアミン誘導体の製造方法。
【請求項１１】
式（III）：
ＮＨ2−（ＣＨ2）n−Ａ'−（ＣＨ2）m−ＮＨ2 （III）
（式中、ｎ及びｍはそれぞれ独立の２〜８の整数であり、そしてＡ'は−Ｂ'''−、−Ｂ'''−（ＣＨ2）r−Ｂ'''−、及び−Ｂ'''−（ＣＨ2）r−Ｂ'''−（ＣＨ2）Z−Ｂ'''−（ここで、ｒ及びｚはそれぞれ独立の２〜８の整数であり、Ｂ'''は−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、又は−Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2+である）から成る群から選択される）
のポリアミン誘導体の製造方法であって、
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基でω−アミノ酸の窒素原子を保護し、その後無機酸で処理して遊離酸第一中間体を生成し；
第一中間体を、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基によってジアミンを一保護化することにより得られる第二中間体と反応させて、中間体（ＩＶ）：
【化４】
を生成し；
中間体（ＩＶ）からｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを除去して、第四中間体を生成し；
第四中間体のアミド部分を第二アミンに還元し；
第一アミンをトリフルオロアセチル基で保護し、その後、第二アミンをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基で保護して；
第二アミンからｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去して、第五中間体を生成し；そして
第五中間体を少なくとも１つのアルキル化剤で処理する；
工程を含むポリアミン誘導体の製造方法。
【請求項１２】
アルキル化剤はヨウ化アルキルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
式（III）：
ＮＨ2−（ＣＨ2）n−Ａ'−（ＣＨ2）m−ＮＨ2 （III）
（式中、ｎ及びｍはそれぞれ独立の２〜８の整数であり、そしてＡ'は−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−（ＣＨ2）r−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（ここで、ｒは２〜８の整数である）一部分である）
のポリアミン誘導体の製造方法であって、
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基でω−アミノ酸の窒素原子を保護し、その後無機酸で処理して遊離酸第一中間体を生成し；
第一中間体をＮ，Ｎ'−（ジアルキル）ジアミンと反応させて、第二中間体を生成し；
第二中間体からｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去して、第三中間体を生成し；
第三中間体のアミド部分を第二アミンに還元する；
工程を含むポリアミン誘導体の製造方法。
【公開番号】特開２００９−７３５７（Ｐ２００９−７３５７Ａ）
【公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１５６４７３（Ｐ２００８−１５６４７３）
【出願日】平成２０年６月１６日（２００８．６．１６）
【分割の表示】特願平１０−５０６３１３の分割
【原出願日】平成９年７月２２日（１９９７．７．２２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【出願人】（５０８１５４４９４）ヴァージニア コモンウェルス ユニバーシティ (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月１６日（２００８．６．１６）
【分割の表示】特願平１０−５０６３１３の分割
【原出願日】平成９年７月２２日（１９９７．７．２２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【出願人】（５０８１５４４９４）ヴァージニア コモンウェルス ユニバーシティ (2)
【Ｆターム（参考）】
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