抗菌コーティングを有する医用デバイス
本発明は、コア材料と、医用デバイスに共有結合しておらず、且つ医用デバイスに増大した親水性を付与できる抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを含む、医用デバイス、好ましくはコンタクトレンズを提供する。本発明のコンタクトレンズ上の抗菌金属含有コーティングは、レンズ材料の酸素透過性やイオン透過性等の所望のバルク特性を維持しつつ、グラム陽性およびグラム陰性細菌を含む微生物に対して高い抗菌能と低い毒性を有する。そのようなレンズは、連続装用コンタクトレンズとして有用である。さらに、本発明は、上面に抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを有する医用デバイス、好ましくはコンタクトレンズの製造方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、抗菌金属を含有する１層ずつのコーティング（layer-by-layer coating）を有する医用デバイスおよび本発明の医用デバイスの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
コンタクトレンズはしばしば装着、保存および取り扱い中に１種以上の微生物に曝される。コンタクトレンズは、微生物が付着し、その後増殖してコロニーを形成することができる面を提供することができる。コンタクトレンズへの微生物付着およびコロニー化は、微生物が増殖し、眼の表面に長期間保持されることを可能とし、それにより、そのレンズが使用される眼の健康に対して感染または他の有害な作用を及ぼすおそれがある。したがって、コンタクトレンズへの微生物付着およびコロニー化の危険性を最小限にし、かつ／またはなくすための多様な努力を払うことが望ましい。
【０００３】
抗菌医用デバイスを開発するために多くの試みがなされてきた。二つの手法が提案されている。一つの手法は、コンタクトレンズを成形するためのポリマー組成物に抗菌化合物を配合することである。例えば、Chalkleyらは、Am. J. Ophthalmology 1966, 61: 866-869において、殺菌剤をコンタクトレンズに配合することを開示している。米国特許第４，４７２，３２７号は、重合の前に抗菌剤をモノマーに加え、レンズのポリマー構造中に固定することができることを開示している。米国特許第５，３５８，６８８号および第５，５３６，８６１号は、四級アンモニウム基含有オルガノシリコーンポリマーから抗菌特性を有するコンタクトレンズを製造することができることを開示している。欧州特許出願ＥＰ０６０４３６９は、２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび四級アンモニウム基含有コモノマーに基づく親水性コポリマーから抗付着性コンタクトレンズを調製することができることを開示している。もう一つの例は、欧州特許出願ＥＰ０９４７８５６Ａ２に開示されている、四級ホスホニウム基含有ポリマーを含む眼用レンズ材料である。さらなる例は、ポリマー材料および有効な抗菌成分を含む材料から製造されるコンタクトレンズおよびコンタクトレンズケースを開示する米国特許第５，５１５，１１７号である。またさらなる例は、ヒドロゲルとＡｇ、ＣｕおよびＺｎより選択される少なくとも一つの金属を含む抗菌セラミックを含む材料で作成されるコンタクトレンズを開示する米国特許第５，２１３，８０１号である。抗菌コンタクトレンズを製造するこの手法にはいくつかの欠点が伴う。抗菌特性を有するポリマー組成物は、コンタクトレンズ、特に連続装用コンタクトレンズに望まれるすべての特性を有するわけではなく、それがその実用を妨げている。
【０００４】
抗菌医用デバイスを製造する他の手法は、滲出性のまたは共有結合した抗菌剤を含有する抗菌コーティングを医用デバイス上に形成することである。滲出性の抗菌剤を含有する抗菌コーティングは、人体の領域で使用される場合、その期間にわたって抗菌活性を提供することができない可能性がある。対照的に、共有結合した抗菌剤を含有する抗菌コーティングは、比較的長い期間にわたって抗菌活性を提供することができる。しかしながら、このようなコーティング中の抗菌化合物は、結合した抗菌化合物またはコーティングそれ自体のいずれかの加水分解の助けがない限り、溶液中で非結合状態の対応する抗菌化合物の活性と比べた場合、減少した活性しか示さないであろう。上記の方法のように、抗菌コーティングは、親水性および／または潤滑性のような所望の表面特性を提供することができず、また、医用デバイスの所望のバルク特性（例えば、コンタクトレンズの酸素透過性）に悪影響を及ぼす可能性がある。
【０００５】
現在、広く多様な抗菌剤がコンタクトレンズのコーティングとしての使用に提案されている（例えば米国特許第５，３２８，９５４号を参照）。従来から公知の抗菌コーティングは、抗生物質、ラクトフェリン、金属キレート化剤、置換および非置換の多価フェノール、アミノフェノール、アルコール、酸およびアミン誘導体ならびに四級アンモニウム基含有化合物を含む。しかしながら、このような抗菌コーティングには欠点があり、満足なものとはいえない。抗生物質の過剰使用は抗生物質耐性菌の増殖を招きかねない。他のコーティングは、広いスペクトルの抗菌活性を有しないか、眼の毒性またはアレルギー反応を生じさせたり、角膜の健康を保証し、患者に良好な視力および快適さを提供するために必要なレンズ特性に悪影響を及ぼす可能性がある。
【０００６】
したがって、高い殺菌効力および広いスペクトルの抗菌活性を低い細胞毒性と合わせて提供することができる抗菌コーティングが要望されている。また、高い殺菌効力、広い抗菌活性スペクトルを有し、装用者の眼の健康および快適さに対して最小限の悪影響しか及ぼさない抗菌コーティングを有する新しいコンタクトレンズが要望されている。このようなコンタクトレンズは、快適さ、簡便さおよび安全性を提供することができる連続装用コンタクトレンズとして増大した安全性を有することができる。
【０００７】
さらに、手術および装置に関連する感染は、一般に、医用デバイスの分野およびヘルスケア産業の分野において、主たる臨床的および経済的課題の一つとして残されている。毎年、米国において、二百万人もの病院患者が院内感染にかかっており、院内感染による年間８０，０００人の死者のうちの約８０％は、デバイス関連のものである。医用デバイスの強力で費用効果が高い抗菌コーティングは、感染関連の臨床的課題およびヘルスケアの経済的負担を軽減するための鍵である。
【０００８】
本発明の一つの目的は、高い抗菌効力を低い細胞毒性と合わせて有する抗菌コーティングを提供することである。
【０００９】
本発明のもう一つの目的は、高い抗菌効力を低い細胞毒性と合わせて有する抗菌コーティングを有する医用デバイスを提供することである。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、医用デバイス上に抗菌コーティングを形成するための費用効果的で効率的な方法を提供することである。
【００１１】
発明の概要
本発明のこれらおよび他の目的は、本明細書で記載する本発明の種々の態様によって達成される。
【００１２】
本発明は、一つの態様において、コア材料と、医用デバイスに共有結合しておらず、且つ医用デバイスに増大した親水性を付与できる抗菌金属を含有する一層ずつの（ＬｂＬ）コーティングを有する医用デバイスを提供する。好ましい実施態様において、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングは、（ａ）荷電した抗菌金属ナノ粒子の１層；（ｂ）荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の１層；（ｃ）銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体；（ｄ）銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体；（ｅ）銀ナノ粒子；および（ｆ）それらの組み合わせよりなる群から選択されるものを含む。
【００１３】
本発明は、他の態様において、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを上面に有する医用デバイスの製造方法であって、
（ａ）その医用デバイスを、第一の荷電した材料の溶液に接触させて、医用デバイス上に第一の荷電した材料の層を形成する工程；
（ｂ）場合により、その医用デバイスを第一のすすぎ溶液と接触させることによって、その医用デバイスをすすぐ工程；
（ｃ）その医用デバイスを、第二の荷電した材料の溶液と接触させることによって、第一の荷電した材料の層の最上部に第二の荷電した材料の層を形成する工程（ここで、第二の荷電した材料は、第一の荷電した材料の電荷と反対の電荷を有する）；および
（ｄ）場合により、その医用デバイスを第二のすすぎ溶液と接触させることによって、その医用デバイスをすすぐ工程を含み、
ここで、第一および第二の荷電した材料の少なくとも一つは、荷電した抗菌金属ナノ粒子；荷電した抗菌金属含有ナノ粒子、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、方法を提供する。
【００１４】
本発明は、さらなる態様において、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを上面に有する医用デバイスの製造方法であって、その医用デバイスを第一の荷電した材料と第二の荷電した材料を含有する溶液中に、約８０°以下の平均接触角を有することにより特徴付けられる抗菌ＬｂＬコーティングを得るように所望の時間浸漬する工程を含み、ここで、第二の荷電した材料が、第一の荷電した材料の電荷と反対の電荷を有し、第一の荷電した材料と第二の荷電した材料が、第一の荷電した材料と第二の荷電した材料との電荷の比が約３：１〜約１００：１であるような量で存在し、第一および第二の荷電した材料の少なくとも１つが、荷電した抗菌金属ナノ粒子、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、方法を提供する。
【００１５】
さらに他の態様において、本発明は、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを上面に有するコンタクトレンズの製造方法であって、
（ａ）型が第一の光学表面を規定する第一の型部分および第二の光学表面を規定する第二の型部分を備え、その第一の型部分とその第二の型部分は、コンタクトレンズを形成する穴がその第一の光学表面とその第二の光学表面との間に形成されるように、互いに支えあうように構成されている、コンタクトレンズを製造するための型を形成する工程、
（ｂ）１層づつ高分子電解質を堆積させる手法を用いて、転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングをその光学表面の少なくとも一つに適用する工程（ここで、転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングが、第一の荷電した材料の少なくとも１層および第一の荷電した材料の電荷と反対の電荷を有する第二の荷電した材料の少なくとも１層を含み、第一および第二の荷電した材料の少なくとも１つが、荷電した抗菌金属ナノ粒子、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される）、
（ｃ）その型部分が互いに支えあうように、且つ、その光学表面がそのコンタクトレンズを形成する穴を規定するように、その第一の型部分とその第二の型部分とを位置決めする工程、
（ｄ）重合性組成物をそのコンタクトレンズを形成する穴に分配する工程、および
（ｅ）コンタクトレンズが形成されるように、そのコンタクトレンズを形成する穴の中でその重合性組成物を硬化し、それにより、その転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングがその型部分の少なくとも一つの光学表面から脱着して、そのコンタクトレンズが抗菌金属含有ＬｂＬコーティングでコーティングされるように、その形成されたコンタクトレンズに再付着する工程を含む、方法を提供する。
【００１６】
本発明のこれらの態様および他の態様は、好ましい本実施態様についての以下の説明から明らかとなろう。詳細な説明は、本発明を単に例示するものであって、添付の特許請求の範囲およびその等価物により規定される、本発明の範囲を限定するものではない。当業者に明白であるように、開示の新規な概念の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の多くの変形および改変をなしうるであろう。
【００１７】
好ましい実施態様の詳細な説明
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用される命名および実験手法は当該技術で周知であり、一般に使用されている。これらの手法、例えば当該技術および種々の一般的参考文献で提供されている手法には従来の方法が使用される。ある用語が単数形で記載されている場合でも、本発明者らは、その用語の複数形をも考慮している。本明細書で使用される命名および実験手法は、当該技術で周知であり、一般に使用されているものである。本開示を通じて使用される以下の用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有するものと理解される。
【００１８】
「物品」とは、眼用レンズ、眼用レンズを製造するための型、または眼用レンズ以外の医用デバイスをいう。
【００１９】
本明細書で使用する「医用デバイス」とは、それらの操作または利用の過程で患者の組織、血液または他の体液に接触する１つ以上の表面を有するデバイスをいう。医用デバイスの例は、（１）手術で使用するための体外デバイス、例えば、後で患者に戻される血液と接触する血液への酸素供給器、血液ポンプ、血液センサ、血液を運ぶために使用される管など、（２）人または動物の体内に埋め込まれる人工器官、例えば血管または心臓に埋め込まれる血管移植片、ステント、ペースメーカリード線、心臓弁など、（３）一時的に血管内で使用するためのデバイス、例えば、モニタリングまたは修復のために血管または心臓の中に配置されるカテーテル、ガイド線など、（４）やけどの患者用の人工皮膚等の人工組織、（５）歯磨剤、歯科用成型品、（６）眼用デバイス、および（７）眼用デバイスまたは眼用溶液を保存するケースまたは容器を含む。
【００２０】
本明細書で使用する「眼用デバイス」とは、コンタクトレンズ（ハードまたはソフト）、眼内レンズ、角膜アンレー、眼の上もしくは周囲または眼の付近で使用される他の眼用デバイス（例えばステント、緑内障シャントなど）をいう。
【００２１】
本明細書で使用する「生体適合性」とは、眼の環境を有意に損傷することなく、且つ使用者に有意に不快感を与えることなく、長期間患者の組織、血液、または他の体液と密に接触することのできる、材料または材料の表面をいう。
【００２２】
本発明で使用する「眼に適合性がある」とは、眼の環境を有意に損傷することなく、且つ使用者に有意に不快感を与えることなく、長期間、眼の環境と密に接触することのできる材料または材料の表面をいう。したがって、眼に適合性があるコンタクトレンズは、有意な角膜腫脹を生じさせず、瞬きによって眼の上で十分に動いて十分な涙液交換を促進し、実質的な量のタンパク質または脂質を吸着せず、所定の装用期間中、装用者に実質的な不快感を生じさせない。
【００２３】
本明細書で使用する「眼の環境」とは、視力矯正、薬物送達、外傷治癒、眼の色の変化または他の眼科用途に使用されるコンタクトレンズと密に接触することがある眼性流体（例えば涙液）および眼組織（例えば角膜）をいう。
【００２４】
「モノマー」とは、重合させることができる低分子量化合物を意味する。低分子量とは通常、７００ダルトン未満の平均分子量を意味する。
【００２５】
「マクロマー」とは、さらなる重合が可能である官能基を含有する中程度の分子量および高分子量の化合物またはポリマーをいう。中程度の分子量および高分子量とは通常、７００ダルトンを超える平均分子量をいう。
【００２６】
「ポリマー」とは、１種以上のモノマーを重合させることによって形成される物質をいう。
【００２７】
本明細書で使用する「表面改質」とは、物品が表面処理プロセス（または表面改質プロセス）において処理されていることを意味し、ここで、気体または液体と接触させることにより、および／またはエネルギー源を適用させることにより、（１）コーティングを物品の表面に適用する、（２）化学種を物品の表面に吸着させる、（３）物品の表面上の化学基の化学的性質（例えば、静電電荷）を変化させる、または（４）物品の表面特性を別の形に改質させる。
【００２８】
本明細書で使用する「ＬｂＬコーティング」とは、物品、好ましくは医用デバイスに共有結合しておらず、且つ、物品上にポリイオン材料または荷電した材料の１層ずつの（「ＬｂＬ」）堆積により得られるコーティングをいう。
【００２９】
用語「二重層」とは、本明細書では広い意味で使用され、第一のポリイオン材料（または荷電した材料）の一層および引き続いて、第一のポリイオン材料（または荷電した材料）の電荷と反対の電荷を有する第二のポリイオン材料（または荷電した材料）の一層を、特定の順序ではなく、交互に適用することにより医用デバイス上に形成されるコーティング構造；あるいは第一の荷電したポリマー材料の一層および電荷を有しないポリマー材料または第二の荷電したポリマー材料の一層を、特定の順序ではなく、交互に適用することにより医用デバイス上に形成されるコーティング構造を包含することを意図している。第一と第二のコーティング材料（上記のもの）の層は、二重層中で互いに絡み合っていてもよいと理解されたい。
【００３０】
コア材料とＬｂＬコーティングを有する医用デバイスであって、荷電したポリマー材料の少なくとも一層および荷電したポリマー材料に非共有結合的に結合できる電荷を有しないポリマー材料の一層を含む医用デバイスは、
（ａ）その医用デバイスを、荷電したポリマー材料の溶液と接触させて、荷電したポリマー材料の層を形成する工程；
（ｂ）場合により、その医用デバイスをすすぎ溶液と接触させることによって、その医用デバイスをすすぐ工程；
（ｃ）その医用デバイスを、電荷を有しないポリマー材料の溶液と接触させることによって、荷電したポリマー材料の層の最上部に電荷を有しないポリマー材料の層を形成する工程（ここで、電荷を有しないポリマー材料は、荷電したポリマー材料に非共有結合的に結合できる）；および
（ｄ）場合により、その医用デバイスをすすぎ溶液と接触させることによって、その医用デバイスをすすぐ工程、を含む開示された方法に従って、製造することができる。
【００３１】
本明細書で使用する、眼用レンズに対する「非対称コーティング」とは、眼用レンズの第一の表面と反対側の第二の表面とで異なるコーティングをいう。本明細書で使用する「異なるコーティング」とは、異なる表面特性または官能性を有する２種のコーティングをいう。
【００３２】
本明細書で使用する「キャッピング層」とは、医用デバイスの表面に適用されるコーティング材料の最後の層をいう。
【００３３】
本明細書で使用する「キャッピング二重層」とは、医用デバイスの表面に適用される第一のコーティング材料と第二のコーティング材料との最後の二重層をいう。
【００３４】
本明細書で使用する「ポリクォート（polyquat）」とは、ポリマー四級アンモニウム基を含有する化合物をいう。
【００３５】
本明細書で使用する「ポリイオン材料」とは、複数の荷電基を有するポリマー材料、例えば、高分子電解質、ｐおよびｎ形のドープされた導電性ポリマーをいう。ポリイオン材料は、ポリカチオン材料（正電荷を有する）およびポリアニオン材料（負電荷を有する）の両方を含む。
【００３６】
本明細書で使用する「抗菌ＬｂＬコーティング」とは、医用デバイスの表面上または医用デバイスから伸展する隣接領域での微生物の増殖を減少させる、失わせる、または阻害する能力を医用デバイスに付与するＬｂＬコーティングをいう。本発明の医用デバイス上の抗菌ＬｂＬコーティングは、好ましくは、生きている微生物の、少なくとも１−ｌｏｇの減少（≧９０％阻害）、より好ましくは少なくとも２−ｌｏｇの減少（≧９９％阻害）を示す。
【００３７】
本明細書で使用する「抗菌剤」とは、当該技術で知られているように、微生物の増殖を減らす、失わせる、または阻害することができる薬剤をいう。
【００３８】
「抗菌金属」は、そのイオンが抗菌効果を有し、生体適合性である、金属である。好ましい抗菌金属として、Ａｇ、Ａｕ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｓｎ、Ｃｕ、Ｓｂ、ＢｉおよびＺｎが挙げられ、Ａｇが最も好ましい。
【００３９】
「抗菌金属含有ナノ粒子」とは、１ミクロン未満のサイズを有し、その１以上の酸化状態で存在する少なくとも１種の抗菌金属を含有する粒子をいう。例えば、銀含有ナノ粒子は、その１以上の酸化状態での銀、例えば、Ａｇ0、Ａｇ1+、およびＡｇ2+を含むことができる。
【００４０】
「抗菌金属ナノ粒子」とは、１以上の抗菌金属からなり、１ミクロン未満のサイズを有する粒子をいう。抗菌金属ナノ粒子中の抗菌金属は、その１以上の酸化状態で存在することができる。
【００４１】
「平均接触角」とは、少なくとも３個の個々の医用デバイスの計測値を平均化することによって得られる接触角（液滴法（Sessile Drop））をいう。
【００４２】
本明細書で使用する、コーティングされた医用デバイスに関連しての「増大した表面親水性」または「増大した親水性」とは、コーティングされた医用デバイスが、コーティングされていない医用デバイスに比べて、減少した平均接触角を有することを意味する。
【００４３】
本発明は、上面に形成された、コア材料と抗菌金属含有ＬｂＬ表面コーティング（以下、ＬｂＬコーティング）を有する医用デバイスおよびその製造方法に関する。抗菌金属含有ＬｂＬコーティングは、医用デバイスに増大した表面親水性（以下、親水性）を付与し、生きた微生物の少なくとも５０％の阻害を示す。好ましくは、増大した親水性は、約８０°以下の平均接触角を有することにより特徴付けられる。
【００４４】
ここに、抗菌金属、銀、特に、銀ナノ粒子及び銀高分子電解質複合体が、本発明の方法の１つに従って、費用効果的に、ＬｂＬコーティング中に組み入れることができることが見出された。本発明の銀含有ＬｂＬコーティングは、以下のように、いくつかの利点を有している。それは、医用デバイスに、抗菌活性のみならず、増大した表面親水性を付与できる。それは、例えば、コンタクトレンズの所望のバルク特性、例えば、酸素透過性、イオン透過性、および光学特性に最小の悪影響しかを及ぼさない。医用デバイス上に形成された本発明の銀含有ＬｂＬコーティングは、良好に医用デバイスに接着し、且つ、数サイクルのオートクレーブ処理の後でさえ、安定である。本発明の銀含有ＬｂＬコーティングの形成方法は、自動化に好適であり、任意の幾何学形状の広範囲の基材（ポリマー、ガラス、石英、セラミック、金属）のコーティングに使用することができる。銀含有コーティングからの銀の外部拡散はコントロール可能である。また、本発明の抗菌ＬｂＬコーティングを上面に有する医用デバイスは、さらに、プラズマ処理等の表面改質に付されて、プラズマコーティングと本発明の抗菌コーティングの双方の利点を有するコーティングを得ることができる。
【００４５】
本発明によると、医用デバイスのコア材料（基材）は、広く多様なポリマー材料のいずれであってもよい。コア材料の例は、ヒドロゲル、シリコーン含有ヒドロゲル、ならびに、スチレン、置換スチレン、エチレン、プロピレン、アクリレート、メタクリレート、Ｎ−ビニルラクタム、アクリルアミドおよびメタクリルアミド、アクリロニトリル、アクリル酸、メタクリル酸またはこれらの組み合わせのポリマーおよびコポリマーを含むが、それらに限定されない。
【００４６】
コーティングされるコア材料の好ましいグループは、生体医療用デバイス、例えばコンタクトレンズ、特に長時間装用のコンタクトレンズの製造に従来から使用されているものであり、それ自体親水性ではない。このような材料は当業者には公知であり、例えば、ポリシロキサン、ぺルフルオロアルキルポリエーテル、フッ素化ポリ（メタ）アクリレートもしくは例えば他の重合可能なカルボン酸から誘導される同等のフッ素化ポリマー、ポリアルキル（メタ）アクリレートもしくは他の重合可能なカルボン酸から誘導される同等のアルキルエステルポリマー等、またはフッ素化ポリオレフィン、例えば、フッ素化エチレンもしくはプロピレン、例えばテトラフルオロエチレン、好ましくは特定のジオキソール（例えば、ペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール）との組み合わせを含んでいてもよい。好適なバルク材料の例は、例えばロトラフィルコンＡ（Lotrafilcon A）、ネオホコン（Neofocon）、パシホコン（Pasifocon）、テレホコン（Telefocon）、シラホコン（Silafocon）、フルオロシルホコン（Fluorsilfocon）、パフルホコン（Paflufocon）、シラホコン（Silafocon）、エラストフィルコン（Elastofilcon）、バリフィルコンＡ（Balifilcon A）、フルオロホコン（Fluorofocon）またはテフロンＡＦ（Teflon AF）材料であり、例えば、約６３〜７３モル％のペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソールと約３７〜２７モル％のテトラフルオロエチレンとのコポリマーまたは約８０〜９０モル％のペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソールと約２０〜１０モル％のテトラフルオロエチレンとのコポリマーであるテフロンＡＦ１６００またはテフロンＡＦ２４００である。
【００４７】
本発明の複合材料の基礎をなすコア材料は、好ましくは、カチオン基またはアニオン基等のイオン基を有しない材料である。したがって、好ましいコア材料の表面は、カルボキシ、スルホ、アミノ等のようなイオン基をも有さず、したがって、実質的にイオン電荷を有しない。
【００４８】
好ましいコーティングされるコア材料のもう一つのグループは、結合または架橋員を介して結合される少なくとも一つの疎水性セグメントと少なくとも一つの親水性セグメントとを含む両親媒性セグメント化コポリマーである。例は、シリコーンヒドロゲル、例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ９６／３１７９２（Nicolsonら）およびＷＯ９７／４９７４０（Hirtら）に開示されているものである。
【００４９】
コーティングされるコア材料の特に好ましいグループは、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）、ポリメタクリルアミド、ポリ酢酸ビニル、ポリシロキサン、ペルフルオロアルキルポリエーテル、フッ素化ポリアクリレートもしくはメタクリレート、および少なくとも一つの疎水性セグメント（例えば、ポリシロキサンセグメントもしくはペルフルオロアルキルポリエーテルセグメントまたは混合ポリシロキサン／ペルフルオロアルキルポリエーテルセグメント）と、少なくとも一つの親水性セグメント（例えば、ポリオキサゾリン、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）、ポリビニルピロリドンポリアクリル酸もしくはポリメタクリル酸セグメント）とを含む両親媒性セグメント化コポリマーまたは二つ以上の基礎をなす前記モノマーのコポリマー混合物から選択される有機ポリマーを含む。
【００５０】
コーティングされるコア材料は、腎臓透析膜、血液保存バック、ペースメーカーリード線または血管移植片の製造に従来から用いられる任意の血液接触材料であってもよい。例えば、その表面を改質することができる材料は、ポリウレタン、ポリジメチルシロキサン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニル、Ｄａｃｒｏｎ（商標）もしくはＳｉｌａｓｔｉｃ（商標）タイプのポリマー、またはそれらから製造される複合材であってもよい。
【００５１】
さらに、コーティングされるコア材料は、また、適切な反応性基をもたない無機または金属ベースの材料、例えばセラミック、石英、または金属、例えばケイ素もしくは金、あるいは他のポリマーまたは非ポリマー基材であってもよい。例えば、埋め込み可能な生体医療用途では、セラミックが非常に有用である。さらに、例えば、バイオセンサー用途では、親水性にコーティングされたベース材料は、コーティングの構造がうまく制御されている場合には、非特異的な結合の影響を弱めるものと期待される。バイオセンサーは、金、石英、または他の非ポリマー基材上に、特定の炭水化物コーティングを必要とする場合もある。
【００５２】
コーティングされるコア材料は、抗菌コーティングを適用する前に、表面改質に付すことができる。表面処理プロセスの例として、エネルギー（例えば、プラズマ、静電電荷、照射、または他のエネルギー源）による表面処理、化学的処理、物品の表面への親水性モノマーまたはマクロマーのグラフト、および高分子電解質の１層ずつの堆積が挙げられるが、それらに限定されない。表面処理プロセスの好ましいものは、プラズマ処理であり、そこでは、イオン化ガスが物品の表面に適用される。プラズマガスおよび処理条件は、米国特許第４，３１２，５７５号および第４，６３２，８４４号明細書に、より十分に記載されている。プラズマガスは、好ましくは、低級アルカン類と窒素、酸素、または不活性ガスとの混合物である。
【００５３】
コーティングされるコア材料の形状は、広い範囲内で変化することができる。例は、粒子、顆粒、カプセル、繊維、チューブ、フィルムまたは膜、好ましくは眼用成型品のようなすべての成型品、例えば眼内レンズ、人工角膜、または特にコンタクトレンズである。
【００５４】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを形成するためのコーティング材料として、ポリイオン材料、電荷を有しないポリマー材料、表面電荷を有するしたポリマー化ビヒクル（リポソームおよびミセル）、荷電した抗菌金属ナノ粒子（好ましくは、荷電した銀含有ナノ粒子）、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子（好ましくは、荷電した銀含有ナノ粒子）、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、−ＣＯＯＡｇ基を有する負に荷電したポリイオン材料、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本発明で使用しうるポリイオン材料として、ポリアニオン性ポリマーおよびポリカチオン性ポリマーが挙げられる。好適なポリアニオン性ポリマーの例は、例えば、カルボキシ、スルホ、スルファト、ホスホノもしくはホスファト基またはこれらの混合物を含む合成ポリマー、バイオポリマーまたは改質バイオポリマー、あるいはこれらの塩、例えば、これらの生体医学的に許容しうる塩および、コーティングされる物品が眼用デバイスである場合には、特に、眼科的に許容しうる塩が挙げられる。
【００５６】
合成ポリアニオン性ポリマーの例は、直鎖ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、分枝鎖ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸（ＰＭＡ）、ポリアクリル酸もしくはポリメタクリル酸コポリマー、マレイン酸もしくはフマル酸コポリマー、ポリ（スチレンスルホン酸）（ＰＳＳ）、ポリアミド酸、ジアミンおよびジ−もしくはポリカルボン酸のカルボキシ末端ポリマー（例えば、Aldrich社のカルボキシを末端に有するＳｔａｒｂｕｒｓｔ（商標）ＰＡＭＡＭデンドリマー）、ポリ（２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸）（ポリ−（ＡＭＰＳ））、アルキレンポリホスフェート、アルキレンポリホスホネート、炭水化物ポリホスフェートもしくは炭水化物ポリホスホネート（例えば、テイコ酸）である。分枝鎖ポリアクリル酸の例として、Goodrich 社からのＣａｒｂｏｐｈｉｌ（登録商標）またはＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）タイプが挙げられる。アクリル酸またはメタクリル酸のコポリマーの例として、アクリル酸もしくはメタクリル酸と、ビニルモノマー、例えば、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドもしくはＮ−ビニルピロリドンとの共重合生成物が挙げられる。
【００５７】
ポリアニオン性バイオポリマーまたは改質バイオポリマーの例は、ヒアルロン酸、ヘパリンもしくはコンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカン、フコイダン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデキストラン、アルギネート、ペクチン、ゲラン、カルボキシアルキルキチン、カルボキシメチルキトサン、硫酸化多糖である。
【００５８】
好ましいポリアニオン性ポリマーは、直鎖もしくは分枝鎖ポリアクリル酸またはアクリル酸コポリマーである。より好ましいアニオン性ポリマーは、直鎖もしくは分枝鎖ポリアクリル酸である。ここで、分枝鎖ポリアクリル酸は、適量（少量）のジ−またはポリビニル化合物の存在下に、アクリル酸を重合させることによって得ることができるポリアクリル酸を意味するものと理解されたい。
【００５９】
二重層の一部として適切なポリカチオン性ポリマーは、例えば、一級、二級もしくは三級アミノ基またはそれらの適切な塩、好ましくはそれらの眼科的に許容される塩、例えば、それらの塩酸塩などのハロゲン化水素塩を主鎖にまたは置換基として含む、合成ポリマー、バイオポリマー、または改質バイオポリマーである。一級もしくは二級アミノ基またはそれらの塩を含むポリカチオン性ポリマーが好ましい。
【００６０】
合成ポリカチオン性ポリマーの例は、
（ｉ）場合により改質剤単位を含む、ポリアリルアミン（ＰＡＨ）ホモ−またはコポリマー；
（ii）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；
（iii）場合により改質剤単位を含む、ポリビニルアミンホモ−またはコポリマー；
（iv）ポリ（ビニルベンジル−トリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアンモニウム塩）、例えば、ポリ（ビニルベンジル−トリ−メチルアンモニウムクロリド）；
（ｖ）脂肪族もしくは芳香脂肪族二ハロゲン化物および脂肪族Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−アルキレンジアミンのポリマー、例えば、（ａ）１，３−二塩化−もしくは１，３−二臭化プロピレンまたは二塩化もしくは二臭化ｐ−キシリレンと（ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，４−テトラメチレンジアミンのポリマー；
（vi）ポリ（ビニルピリジン）またはポリ（ビニルピリジニウム塩）のホモ−またはコポリマー；
（vii）ポリ（ハロゲン化Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−アンモニウム）；
（viii）四級化アクリル酸またはメタクリル酸ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−アミノエチルのホモ−またはコポリマー、例えば、ポリ（塩化２−ヒドロキシ−３−メタクリロイルプロピルトリメチルアンモニウム）などのポリ（２−ヒドロキシ−３−メタクリロイルプロピルトリ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルアンモニウム塩）ホモポリマー、または四級化ポリ（メタクリル酸２−ジメチルアミノエチル）もしくは四級化ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−メタクリル酸２−ジメチルアミノエチル）；
（ix）ポリクォート；または
（ｘ）ポリアミノアミド（ＰＡＭＡＭ）、例えば、直鎖ＰＡＭＡＭ、またはアミノを末端に有するＳｔａｒｂｕｓｔ（商標）ＰＡＭＡＭデンドリマー（Aldrich）などのＰＡＭＡＭデンドリマーである。
【００６１】
上述のポリマーは、他に明確に記されていない場合、各々の場合において、遊離アミン、その適切な塩、例えば、生体医学的に許容される塩または特に眼科的に許容されるその塩、およびあらゆる四級化形態を含む。
【００６２】
上記（ｉ）、（iii）、（vi）または（viii）のポリマーに、場合により組み入れられる適切なコモノマーは、例えば、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドンなどの親水性モノマーである。
【００６３】
本発明の二重層に用いられるポリカチオン性バイオポリマーまたは改質バイオポリマーの例は、塩基性ペプチド、タンパク質または糖タンパク、例えば、ポリ−ε−リジン、アルブミンまたはコラーゲン、アミノアルキル化多糖、例えば、キトサンまたはアミノデキストランである。
【００６４】
本発明の二重層を形成する特定のポリカチオン性ポリマーは、ポリアリルアミンホモポリマー；上記の式（II）の改質剤単位を含むポリアリルアミン；ポリビニルアミンホモ−もしくはコポリマーまたはポリエチレンイミンホモポリマー、特に、ポリアリルアミンもしくはポリエチレンイミンホモポリマー、またはポリ（ビニルアミン−ｃｏ−アクリルアミド）コポリマーである。
【００６５】
前記リストは例示的であることを意図するが、網羅的でないことは明白である。当業者は、本明細書の開示および教示が与えられると、他の有用な多数のポリイオン材料を選択することができるであろう。
【００６６】
荷電したポリマー材料の一層および荷電したポリマー材料に非共有結合的に結合しうる電荷を有しないポリマー材料の一層を、交互に基材上に堆積して、生体適合性ＬｂＬコーティングを形成することができることが、以前に見出されている。本発明に係る電荷を有しないポリマー材料は、ビニルラクタムのホモポリマー；１種以上の親水性ビニルコモノマーの存在下もしくは非存在下での、少なくとも１種のビニルラクタムのコポリマー；またはそれらの混合物であることができる。
【００６７】
ビニルラクタムは、式（Ｉ）の構造を有する。
【００６８】
【化１】
【００６９】
式中、Ｒは、２〜８個の炭素原子を有するアルキレン二価基であり；Ｒ1は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリール、好ましくは水素または７個までの、より好ましくは４個までの炭素原子の低級アルキル、例えば、メチル、エチルもしくはプロピルであり；アリールは１０個までの炭素原子を有し、且つまた、アラルキルまたはアルカリールは１４個までの炭素原子を有し；Ｒ2は、水素または７個までの、より好ましくは４個までの炭素原子の低級アルキル、例えば、メチル、エチルもしくはプロピルである。
【００７０】
本発明は、一つの態様において、医用デバイスに共有結合していない抗菌金属含有抗菌ＬｂＬコーティングを有し、且つ増大した親水性、好ましくは、８０°以下の平均接触角を有することにより特徴付けられる親水性を有する医用デバイスを提供する。
【００７１】
好ましい実施態様において、抗菌ＬｂＬコーティングは、（ａ）荷電した抗菌金属ナノ粒子の１層；（ｂ）荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の１層；（ｃ）銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体；（ｄ）銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体；（ｅ）銀ナノ粒子；および（ｆ）それらの組み合わせよりなる群から選択される少なくとも１つのものを含む。
【００７２】
より好ましい実施態様に従えば、荷電した抗菌金属ナノ粒子は、銀ナノ粒子である。
【００７３】
抗菌金属ナノ粒子は、ナノ粒子を調製するための溶液中に存在し、得られるナノ粒子を安定化することができる材料（または、いわゆる安定剤）に大きく依存して、正に荷電しているかまたは負に荷電しているかのいずれかである。安定剤は、任意の公知の好適な材料であることができる。安定剤の例として、正に荷電した高分子電解質、負に荷電した高分子電解質、界面活性剤、サリチル酸、アルコール等が挙げられるが、これらに限定されない。荷電した抗菌金属ナノ粒子が銀ナノ粒子である場合、安定剤は好ましくは、少なくとも一つのイオウ含有基を持つ化学品である。イオウが強固に銀と結合することは公知である。
【００７４】
イオウ含有基の例として、チオール、スルホニル、スルホン酸、アルキルスルフィド、アルキルジスルフィド、置換または非置換フェニルジスルフィド、チオフェニル、チオ尿素、チオエーテル、チアゾリル、チアゾリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
任意の公知の好適な方法が、銀および他の抗菌金属ナノ粒子の調製において使用される。例えば、銀イオンまたは銀塩は、安定剤の存在下に溶液中で、還元剤（例えば、ＮａＢＨ4またはアスコルビン酸あるいはそれらの塩）あるいは加熱またはＵＶ照射により還元され、銀ナノ粒子を形成することができる。当業者は、銀ナノ粒子を調製するための好適な公知の方法をどのように選択するかを知っている。銀塩の例として、硝酸銀、酢酸銀、クエン酸銀、硫酸銀、乳酸銀、およびハロゲン化銀が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
本発明によれば、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子は、Ａｇ、Ａｕ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｓｎ、Ｃｕ、Ｓｂ、ＢｉおよびＺｎよりなる群から選択される少なくとも一つの抗菌金属を含むことができる。好ましくは、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子は、銀含有ナノ粒子である。
【００７７】
任意の公知の好適な方法を、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子を調製するために使用することができる。例えば、ＴｉＯ2ナノ粒子を、ＡｇＮＯ3溶液と混合して、混合物を形成し、次いで、ＵＶ照射に暴露して、ＴｉＯ2ナノ粒子を銀で完全にまたは部分的にコーティングする。上面に銀コーティングを有するＴｉＯ2ナノ粒子は、さらに、１層ずつの堆積技術により、１以上のポリイオン材料でコーティングされ、荷電した銀含有ナノ粒子を形成することができる。
【００７８】
あるいは、１種以上の抗菌金属を、蒸着法を用いることにより、任意の生体適合性材料製のナノ粒子上にコーティングすることができる。この技術分野において周知の物理的蒸着法は、全て、基材表面上に、一般的には１原子ずつ、蒸気から金属を堆積する。その方法としては、真空またはアークエバポレーション、スパッタリング、マグネトロンスパッタリング、およびイオンメッキが挙げられる。上面に抗菌金属コーティングを有するナノ粒子は、１層ずつ堆積法により、１以上のポリイオン材料でさらにコーティングされ、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子を形成することができる。
【００７９】
他の好ましい実施態様において、医用デバイス上に形成された本発明の抗菌ＬｂＬコーティングは、荷電した抗菌金属ナノ粒子または荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の少なくとも１層；および荷電した抗菌金属ナノ粒子または荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の電荷と反対の電荷を有するポリイオン材料の少なくとも１層を含む。
【００８０】
他の好ましい実施態様において、医用デバイス上に形成された本発明の抗菌コーティングは、負に荷電したポリイオン材料の少なくとも１層および銀カチオンと正に荷電したアミノ基を有するポリイオン材料との間で形成された銀−高分子電解質複合体の少なくとも１層を含む。複合体の例として、銀イオンとポリエチレンイミン（ＰＥＩ）との間で形成された複合体、銀イオンとポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーとの間で形成された複合体、銀イオンとポリクォートとの間で形成された複合体等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
他の好ましい実施態様において、医用デバイス上に形成された本発明の抗菌ＬｂＬコーティングは、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体の少なくとも１層およびイオウ含有基を有するポリイオン材料の電荷と反対の電荷を有するポリイオン材料の少なくとも１層を含む。
【００８２】
他の好ましい実施態様において、医用デバイス上に形成された本発明の抗菌金属含有ＬｂＬコーティングは、まず、第一のポリイオン材料の少なくとも１層および第一のポリイオン材料の電荷と反対の電荷を有する第二のポリイオン材料の少なくとも１層からなる過渡的なＬｂＬコーティングを形成すること（ここで、第一と第二のポリイオン材料の少なくとも１つが、銀カチオンと正に荷電したアミノ基を有するポリイオン材料との間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀カチオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される）；次いで、過渡的なＬｂＬコーティング中の銀イオンを、還元剤、ＵＶ照射または加熱により還元すること、により得られる銀ナノ粒子を含む。
【００８３】
より好ましい実施態様において、医用デバイス上に形成された本発明の抗菌ＬｂＬコーティングは、荷電した抗菌金属ナノ粒子の１層、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の１層、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体の１層、および銀カチオンと正に荷電したアミノ基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体の１層よりなる群から選択される少なくとも二つのものを含む。さらにより好ましくは、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングは、抗菌活性を示すポリクォートの少なくとも１層をさらに含む。本発明のそのような抗菌ＬｂＬコーティングは、抗菌金属とポリクォートの抗菌共力作用を示し、そのため、より高い抗菌能およびより広い抗菌活性スペクトルを有する。
【００８４】
任意の抗菌活性を示すポリクォートを本発明において使用することができる。好ましいポリクォートの例は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
【００８５】
【化２】
【００８６】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立に、Ｃ1〜Ｃ10炭化水素基、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキル基または１つ以上のヒドロキシル基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；ＡおよびＢは、互いに独立に、３〜１５個の炭素原子を有するｎ−アルキレン基または３〜１５個の炭素原子および１つ以上のヒドロキシル基を有するｎ−アルキレン基であり；Ｙは、約１０〜５００の数であり；ｎは、約１００〜５０００の数であり；Ｘは、塩素、臭素、またはヨウ素であり；Ｒ7およびＲ8は、互いに独立に、１〜１０個の炭素原子を有するｎ−アルキル基または１〜１０個の炭素原子および１つ以上のヒドロキシル基を有するｎ−アルキル基である）
のポリクォート、ポリマー状四級アンモニウム塩化合物（ポリクォート）である。
【００８７】
本発明のより好ましい実施態様に従えば、医用デバイスの表面は、まず、抗菌活性を示すポリクォート、フラノン、抗菌ペプチド、イソオキサゾリノン、および有機セレン化合物よりなる群から選択される少なくとも１つの抗菌剤で（完全にまたは部分的に）コーティングされ、次いで、少なくとも１つの抗菌剤のコーティングの最上面に、本発明の抗菌金属含有ＬｂＬコーティングでコーティングされる。抗菌剤は、医用デバイスの表面に共有結合している。
【００８８】
本発明の他のより好ましい実施態様に従えば、医用デバイスは、医用デバイスに共有結合していない抗菌金属含有ＬｂＬコーティング；およびＬｂＬコーティングの反応性部位を介して、ＬｂＬコーティングに共有結合している少なくとも１つの抗菌剤を含み、ここで、その少なくとも１つの抗菌剤が、抗菌活性を示すポリクォート、フラノン、抗菌ペプチド、イソオキサゾリノン、および有機セレン化合物よりなる群から選択される。
【００８９】
そのような医用デバイスは、抗菌金属と１つ以上の抗菌剤の抗菌共力作用を示し、そのため、より高い抗菌能およびより広い抗菌活性スペクトルを有する。
【００９０】
任意の抗菌ペプチドが、本発明で使用できる。抗菌ペプチドの例として、セクロピンＡメリチンハイブリッド（Cecropin A melittin hybrid）、インドリシジン、ラクトフェリシン、デフェンシン１（Defensin 1）、バクテネシン（Bactenecin）（ウシ）、マゲイニン２（Magainin 2）、それらの機能的に等価なまたは優れた類縁体、ムタシン１１４０、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
セクロピンＡメリチンハイブリッドは、Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−ＣＯＯＨ（または−ＮＨ2）のアミノ酸配列を有する。
【００９２】
セクロピンＡは、３７残基のペプチドであり、Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（または−ＣＯＯＨ）のアミノ酸配列を有する。
【００９３】
セクロピンＰ１は、Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇのアミノ酸配列を有する。
【００９４】
ラクトフェリシン（ウシ）は、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙのアミノ酸配列を有する。
【００９５】
バクテネシン（ウシ）は、ウシ中性親和性顆粒から単離された環状カチオン性ドデカペプチドである。それは、Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ａｒｇのアミノ酸配列を有する。
【００９６】
デフェンシン１は、内因性の抗生ペプチド（T. Ganzら、J. Clin. Invest., 76, 1427 (1985), M.E. Selstedら、J. Clin. Invest., 76, 1436 (1985), T. Ganz, M.Ｅ. Selsted,およびR.I. Lehrer, Eur. J. Haematol, 44, 1 (1990)）であり、Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓのアミノ酸配列を有する。
【００９７】
インドリシジンは、１３残基のペプチドアミドであり、Ｉｌｅ−ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２（または−ＣＯＯＨ）のアミノ酸配列を有する。
【００９８】
マゲイニン２は溶血性の抗菌ペプチド（A. Morら、Biochemistry, 30, 8824 (1991)）であり、Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｓｅｒのアミノ酸配列を有する。
【００９９】
抗菌ペプチドの「機能的に等価なまたは優れた類縁体」とは、１つ以上のアミノ酸残基が異なるアミノ酸（同類アミノ酸置換または他のもの）で置き換えられているか、または欠失され、もしくは挿入されて、同等のまたはより良好な生物活性（例えば、抗菌活性）をもたらした、天然の抗菌ペプチドの誘導体をいう。機能的に等価なまたは優れた類縁体は、置換類縁体、欠失類縁体、または付加類縁体であることができる。
【０１００】
置換類縁体は、１つ以上のアミノ酸残基が異なるアミノ酸（同類アミノ酸置換または他のもの）で置き換えられて、同等のまたはより良好な生物活性（すなわち、抗菌活性）をもたらした、ペプチドである。欠失類縁体は、１つ以上のアミノ酸残基が欠失されて、同等のまたはより良好な抗菌活性をもたらした、ペプチドである。付加類縁体は、１つ以上のアミノ酸残基が挿入されて、同等のまたはより良好な生物活性（すなわち、抗菌活性）をもたらした、ペプチドである。当業者は、置換類縁体を設計し調製する方法を知っているであろう。例えば、米国特許第５，７９２，８３１号および第５，９１２，２３１号は、マゲイニン２の置換類縁体および欠失類縁体を記載している。
【０１０１】
抗菌ペプチドは、市販品の供給者から得ることができるか、あるいは任意の公知の好適な方法に従って、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｍｏｄｅｌ４３０Ａペプチド合成機を用いて、合成することができる。他の好適なペプチド合成装置があること、または本発明のペプチドを製造するために、人手によるペプチド合成を行うことができることは、この技術分野で知られている。自動化された固相ペプチド合成が、例えば、Stewartら、(1984) Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Company, Rockford, Illinoisに記載されている。
【０１０２】
抗菌ペプチドを、好適なバクテリア宿主または真核生物宿主中で発現することにより製造することができることが、当業者に公知である。発現に好適な方法は、Sambrookら（Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 第２版、Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (1989)）によりまたは同様なテキストに記載されている。
【０１０３】
抗菌活性を示す任意のフラノンを，本発明において使用することができる。好ましいフラノンの例は、ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ０１／６８０９０Ａ１およびＷＯ０１／６８０９１Ａ１に開示されたものである。それらのフラノンは、一般に、式（ＩＶ）：
【０１０４】
【化３】
【０１０５】
（式中、Ｒ11およびＲ12は、独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであって、非置換であるかまたは置換され、場合により１つ以上のへテロ原子（すなわち、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で中断され、直鎖であるかまたは分枝鎖であり、親水性または親フッ素性（fluorophilic）であり；Ｒ9およびＲ10は、独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリールまたはアリールアルキル、アルコキシであり；Ｒ9またはＲ10＋Ｒ12は、飽和または不飽和シクロアルカンであってもよく；そして
【０１０６】
【化４】
【０１０７】
は、単結合または二重結合を表すが、但し、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ9およびＲ10の少なくとも一つは、ハロゲンである）の構造を有する。単独であるいは複合語中で用いられる用語「アルキル」は、好ましくは、１個以上の炭素原子の低級アルキルを意味する。
【０１０８】
抗菌活性を示す任意の有機セレン化合物を、本発明において使用することができる。抗菌有機セレン化合物の例として、米国特許第５，７８３，４５４号、第５，９９４，１５１号、第６，０３３，９１７号、第６，０４０，１９７号、第６，０４３，０９８号、第６，０４３，０９９号、第６，０７７，７１４号に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
抗菌活性を示す任意のイソオキサゾリノンを、本発明において使用することができる。イソオキサゾリノンの例として、米国特許第６，４６５，４５６号および第６，４２０，３４９号ならびに米国特許出願公開番号２００２／００９４９８４に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
抗菌剤は、予め作製された医用デバイスの表面をまず官能基化して官能基を得、次いで抗菌剤を共有結合させることにより、医用デバイスに共有結合させることができる。医用デバイスの表面改質（または官能基化）は、当業者に周知である。任意の公知の好適な方法が使用できる。
【０１１１】
例えば、コンタクトレンズの表面改質は、非限定的に、モノマーまたはマクロマーをポリマーにグラフト化してレンズを生体適合性にすることを含み、ここで、モノマーまたはマクロマーは、官能基、例えばヒドロキシル基、アミノ基、アミド基、スルフヒドリル基、−ＣＯＯＲ（ＲおよびＲ′は水素またはＣ1〜Ｃ8のアルキル基である）、ハライド（クロリド、ブロミド、ヨージド）、塩化アシル、イソチオシアネート、イソシアネート、モノクロロトリアジン、ジクロロトリアジン、モノ−またはジ−ハロゲン置換ピリジン、モノ−またはジ−ハロゲン置換ジアジン、ホスホルアミダイト、マレイミド、アジリジン、ハロゲン化スルホニル、ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ヒドロキシスルホコハク酸イミドエステル、イミドエステル、ヒドラジン、アキシドニトロフェニル基、アジド、３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド、グリオキサール、アルデヒド、エポキシ等を含む。
【０１１２】
適合する一対の官能基は、公知の反応条件下で、例えば、酸化−還元条件、脱水縮合条件、付加条件、置換（または置き換え）条件、２＋２シクロ付加条件、ディールスアルダー反応条件、ＲＯＭＰ（開環メタセシス重合）条件、加硫条件、カチオン架橋条件、及びエポキシ硬化条件下で、共有結合または結合を形成することができることは、この技術分野で周知である。例えば、アミノ基は、アルデヒドと共有結合可能であり（アルデヒド基とアミノ基から形成されるシッフ塩基はさらに還元できる）；ヒドロキシル基とアミノ基は、カルボキシル基と共有結合可能であり；カルボキシル基とスルホ基は、ヒドロキシル基と共有結合可能であり；メルカプト基は、アミノ基と共有結合可能であり；または炭素−炭素二重結合は他の炭素−炭素二重結合と共有結合可能である。
【０１１３】
架橋性基の対の間で形成される共有結合または結合の例として、非限定的に、エステル、エーテル、アセタール、ケタール、ビニルエーテル、カーバメート、尿素、アミン、アミド、エナミン、イミン、オキシム、アミジン、イミノエステル、カーボネート、オルソエステル、ホスホネート、ホスフィネート、スルホネート、スルフィネート、スルフィド、スルフェート、ジスルフィド、スルフィンアミド、スルホンアミド、チオエステル、アリール、シラン、シロキサン、ヘテロ環、チオカーボネート、チオカーバメート、およびホスホンアミドが挙げられる。
【０１１４】
他の例は、医用デバイスの表面のアミノ化である。コア材料の表面がヒドロキシル基を有する場合、医用デバイスは、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、およびトレシルクロリドの浴中に置いてもよい。表面上のヒドロキシル基は、次いで、トレシル化される。トレシル化されると、表面はエチレンジアミンの水溶液中でアミノ化され、その上の炭素原子に−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2基の結合をもたらす。あるいは、例えば、ヒドロゲルから作製されたコンタクトレンズは、ジアジリジン化合物を含む溶液中に浸漬され、あるいはそれを含む溶液で吹き付けされ、次いで、コンタクトレンズの表面に、加熱処理を経て、共有結合され、コンタクトレンズが官能基化される。そのような官能基化されたレンズは、抗菌剤の層の共有結合に使用することができる。
【０１１５】
医用デバイスに共有結合していない抗菌金属含有ＬｂＬコーティングおよびＬｂＬコーティングの反応性部位を介してＬｂＬコーティングに共有結合している少なくとも１つの抗菌剤の層を含む医用デバイスは、下記のコーティング方法の一つに従って予め作製された医用デバイスに抗菌金属含有ＬｂＬコーティングをまず適用し、次いで、少なくとも一つの抗菌剤の層を、それらの反応性部位のいくつかに共有結合させることにより、製造することができる。
【０１１６】
抗菌剤は、ＬｂＬコーティングに共有結合することができる。これは、直接反応または、好ましくは、結合剤が使用される反応のいずれかであってよい。例えば、直接反応は、結合剤を加えずに、ＬｂＬコーティングまたは抗菌剤中の基を活性化して、それを抗菌剤またはＬｂＬコーティング上の官能基と反応性にする、反応剤の使用により達成することができる。例えば、ＬｂＬコーティング上の１以上のアミン基は、抗菌剤中のイソチオシアネート、アシルアジド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、塩化スルホニル、アルデヒド、グリオキサールエポキシド、２５カーボネート、ハロゲン化アリール、イミドエステル、または無水物基と直接反応しうる。
【０１１７】
別法として、結合剤を使用してもよい。医用デバイスのＬｂＬコーティングに抗菌剤を結合するのに有用な結合剤としては、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、カルボジイミド、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。カルボジイミドはまた、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドまたはＮ−ヒドロキシスルホコハク酸イミドと共に用いて、アミンと反応してアミドを形成できるエステルを形成することも可能である。
【０１１８】
アミノ基はまた、水素化シアノホウ素ナトリウム等の反応剤で還元して加水分解的に安定なアミン結合を形成することができるシッフ塩基の形成により、ＬｂＬコーティングと結合しうる。この目的に有用な結合剤としては、非限定的に、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、例えばジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）、３，３′−ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオネート）、スベリン酸ジスクシンイミジル、スベリン酸ビス（スルホスクシンイミジル）、酒石酸ジスクシンイミジル等、非限定的にジメチルアジピメートを含むイミドエステル、非限定的に１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼンを含むジフルオロベンゼン誘導体、非限定的にグルタルアルデヒドを含むブロモ官能性アルデヒド、および非限定的に１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテルを含むそのエポキシドが挙げられる。当業者は、いくつもの他の結合剤が、ＬｂＬコーティングに存在する官能基に応じて使用しうることを認識するであろう。
【０１１９】
本発明に従えば、上記の本発明の抗菌ＬｂＬコーティングは、好ましくは、ポリイオン材料の少なくとも１つのキャッピング層、より好ましくは、２つの反対に荷電したポリイオン材料の少なくとも１つのキャッピング二重層または荷電したポリマー材料と荷電したポリマー材料に非共有結合的に結合できる電荷を有しないポリマー材料の少なくとも１つのキャッピング層を、最も外側の抗菌金属含有層の最上部にさらに含む。１以上のキャッピング層または二重層は、銀または他の抗菌金属イオンの抗菌ＬｂＬコーティング外への拡散をコントロールする拡散バリヤーとして働くことができる。
【０１２０】
本発明に従えば、上記の本発明の抗菌ＬｂＬコーティングは、好ましくは、プラズマコーティングでさらにキャッピングされており、すなわち、上面に抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを有する医用デバイスは、プラズマ処理に付されて、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングの最上面にプラズマコーティングが形成される。
【０１２１】
上面に抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを有する医用デバイスは、任意の公知の好適な高分子電解質堆積技術に従って、予め作製された医用デバイス上に抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを適用することにより製造することができる。
【０１２２】
ＬｂＬコーティングの適用は、ＷＯ９９／３５５２０ならびに米国特許出願公開番号２００１−００４５６７６号および公開番号２００１−００４８９７５号に記載されているような、いくつかの方法で達成することができる。ポリイオン材料をコア材料に結合させる前に、複雑で時間を要するコア材料（医用デバイス）の前処理は要らないということがＷＯ９９／３５５２０に見出され、開示されている。医用デバイス、例えばコンタクトレンズのコア材料を、１種以上のポリイオン材料をそれぞれが含有する１以上の溶液と接触させるだけで、医用デバイス上にＬｂＬコーティングを形成することができる。
【０１２３】
予め作製された医用デバイスとコーティング溶液との接触は、それをコーティング溶液中に浸漬することにより、あるいはそれにコーティング溶液を吹き付けることにより行うことができる。一つのコーティング法の実施態様は、浸漬コーティング工程および場合による浸漬すすぎ工程だけを含む。もう一つのコーティング法の実施態様は、吹き付けコーティング工程および吹き付けすすぎ工程だけを含む。しかしながら、吹き付けおよび浸漬コーティング工程ならびにすすぎ工程の種々の組み合わせを含む多数の代替方法が当業者によって設計されることができる。
【０１２４】
例えば、浸漬コーティングのみの方法は、（ａ）医用デバイスを第一のポリイオン材料の第一のコーティング溶液に浸漬する工程；（ｂ）場合により、医用デバイスを第一のすすぎ溶液に浸漬することによって医用デバイスをすすぐ工程；（ｃ）その医用デバイスを第二のポリイオン材料の第二のコーティング溶液に浸漬して、第一と第二のポリイオン材料の第一の高分子電解質二重層を形成する工程（ここで、第二のポリイオン材料は、第一のポリイオン材料の電荷と反対の電荷を有する）；（ｄ）場合により、医用デバイスをすすぎ溶液に浸漬することによってその医用デバイスをすすぐ工程；および（ｅ）場合により、工程（ａ）〜（ｄ）を何回か繰り返してさらに高分子電解質の二重層を形成する工程、を含む。より厚いＬｂＬコーティングは、工程（ａ）〜（ｄ）を好ましくは２〜４０回繰り返すことにより製造することができる。好ましい二重層の数は、約５〜約２０の二重層である。２０を超える二重層は可能であるが、過度の数の二重層を有する一部のＬｂＬコーティングでは層間剥離が起こりやすいということがわかった。
【０１２５】
コーティング工程およびすすぎ工程それぞれの浸漬時間は、多数のファクターに依存して変わりうる。好ましくは、ポリイオン性溶液へのコア材料の浸漬は、約１〜３０分、より好ましくは約２〜２０分、最も好ましくは約１〜５分の時間にわたって起こる。すすぎは、一工程で達成することもできるが、複数のすすぎ工程が非常に効率的である。
【０１２６】
コーティング法のもう一つの実施態様は、米国特許公開番号２００１−００４８９７５号に記載されている単回浸漬コーティング法である。このような単回浸漬コーティング法は、負に荷電したポリイオン材料および正に荷電したポリイオン材料をモル電荷比が約３：１〜約１００：１になるような量で含有する溶液に、医用デバイスのコア材料を浸漬することを含む。この単回浸漬コーティング法を使用することにより、医用デバイス上に多数の二重層を形成することができる。
【０１２７】
コーティング法のもう一つの実施態様は、一連の吹き付けコーティング技術を含む。例えば、吹き付けコーティングのみの方法は一般に、（ａ）医用デバイスに第一のポリイオン材料の第一のコーティング溶液を吹き付ける工程；（ｂ）場合により、医用デバイスにすすぎ溶液を吹き付けることによって医用デバイスをすすぐ工程；（ｃ）その医用デバイスに第二のポリイオン材料の第二のコーティング溶液を吹き付けて、第一と第二のポリイオン材料の第一の高分子電解質二重層を形成する工程（ここで、第二のポリイオン材料は、第一のポリイオン材料の電荷と反対の電荷を有する）；（ｄ）場合により、その医用デバイスにすすぎ溶液を吹き付けることによって医用デバイスをすすぐ工程；（ｅ）場合により、工程（ａ）〜（ｄ）を何回か繰り返す工程、を含む。より厚いＬｂＬコーティングは、工程（ａ）〜（ｄ）を好ましくは２〜４０回繰り返すことにより製造することができる。
【０１２８】
吹き付けコーティングの適用は、空気援用噴霧化分配法、超音波援用噴霧化分配法、圧電援用噴霧化分配法、電気機械的ジェット印刷法、圧電ジェット印刷法、圧電静水圧ジェット印刷法および熱ジェット印刷法ならびに眼用レンズに対する吹き付け装置の分配ヘッドの位置決めを制御し、コーティング液を分配することができるコンピューターシステムからなる群より選択される方法により達成されうる。そのような吹き付けコーティング法は、米国特許公開番号２００２−０１８２３１６号に記載されている。そのような吹き付けコーティング法を使用することにより、非対称コーティングを医用デバイスに適用することができる。例えば、コンタクトレンズの背面を親水性および／または滑沢なコーティング材料でコーティングし、コンタクトレンズの前面を抗菌金属含有ＬｂＬコーティングでコーティングすることができる。また、装用者に多数の利点を同時に提供するように、機能的なパターンを有するコーティングをコンタクトレンズ上に製造することが可能である。
【０１２９】
上記の方法において、第一および第二の荷電した材料の少なくとも１つは、荷電した抗菌金属ナノ粒子、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される。
【０１３０】
本発明に従って、ポリイオン材料溶液は、多様な方法で調製することができる。特に、本発明のポリイオン性溶液は、ポリイオン材料を水またはこの材料を溶解させることができる任意の他の溶媒に溶解させることによって形成することができる。溶媒を使用する場合、溶液中の成分を水中で安定にとどまらせることができる任意の溶媒が適している。例えば、アルコールベースの溶媒を使用することができる。適当なアルコールとしては、イソプロピルアルコール、ヘキサノール、エタノールなどを挙げることができるが、これらに限定されない。当該技術で一般に使用される他の溶媒を本発明で好適に使用することができることが理解されよう。
【０１３１】
水に溶解されるのか溶媒に溶解されるのかにかかわらず、本発明のポリイオン材料の溶液中の濃度は一般に、使用される具体的な材料、所望のコーティング厚さおよび多数の他の要因に依存して異なることができる。しかしながら、ポリイオン材料の比較的希薄な水溶液を調合することが一般的である可能性がある。例えば、ポリイオン材料濃度は、約０．００１重量％〜約０．２５重量％、約０．００５重量％〜約０．１０重量％または約０．０１重量％〜約０．０５重量％であることができる。
【０１３２】
一般に、上述したポリイオン性溶液は、溶液を調製するための当該技術で周知の方法によって調製することができる。例えば、一つの実施態様では、ポリアニオン性溶液は、一定濃度を有する溶液が形成されるように、適量のポリアニオン材料、例えば約９０，０００の分子量を有するポリアクリル酸を水に溶解することによって調製することができる。一つの実施態様では、得られる溶液は０．００１Ｍ ＰＡＡ溶液である。ひとたび溶解すると、塩基性または酸性の物質を加えることによってポリアニオン性溶液のｐＨを調節することもできる。上記実施態様では、例えば、適量の１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）を加えてｐＨを２．５に調節することができる。
【０１３３】
しかしながら、第一のポリイオン材料を含むコーティング溶液が医用デバイスの表面上に本発明の生体適合性ＬｂＬコーティングの最内層を形成するために用いられる場合、溶液中の第一の荷電したポリマー材料の濃度は、ＬｂＬコーティングの親水性を増大するために十分に高いことが望ましい。好ましくは、ＬｂＬコーティングの最内層を形成するための溶液中の荷電したポリマー材料の濃度は、ＬｂＬコーティングの引き続く層を形成するためのコーティング溶液中のコーティング材料の濃度よりも少なくとも３倍高い。より好ましくは、ＬｂＬコーティングの最内層を形成するための溶液中の荷電したポリマー材料の濃度は、ＬｂＬコーティングの引き続く層を形成するためのコーティング溶液中のコーティング材料の濃度よりも少なくとも１０倍高い。
【０１３４】
ポリカチオン性溶液もまた、上記のような方法で形成することができる。例えば、一つの実施態様では、約５０，０００〜約６５，０００の分子量を有するポリ（塩酸アリルアミン）を水に溶解して０．００１Ｍ ＰＡＨ溶液を形成することができる。その後、適量の塩酸を加えることにより、ｐＨを２．５に調節することができる。
【０１３５】
本発明のいくつかの実施態様では、ポリアニオン材料およびポリカチオン材料の双方を一つの溶液中に含有する溶液を適用することが望ましいかもしれない。例えば、ポリアニオン性溶液を上記のように形成したのち、同じく上記のように形成されるポリカチオン性溶液と混合することができる。一つの実施態様では、その後、溶液をゆっくりと混合してコーティング溶液を形成することができる。混合物に加えられる各溶液の量は、所望のモル電荷比に依存する。例えば、１０：１（ポリアニオン：ポリカチオン）溶液が望まれる場合は、ＰＡＨ溶液１部（容量部）をＰＡＡ溶液１０部に混合することができる。混合ののち、所望ならば溶液をろ過することもできる。
【０１３６】
コーティングの種々の特性、例えば厚さを変えるために、ポリクォートを含むポリイオン材料の分子量を変えることができる。特に、分子量が増えると、一般にコーティングの厚さは増大する。しかしながら、分子量の増加が大きすぎると、取り扱い難さも増す可能性がある。そのため、本発明の方法で使用されるポリイオン材料は通常、約２，０００〜約１５０，０００の分子量Ｍnを有する。いくつかの実施態様では、分子量は約５，０００〜約１００，０００であり、他の実施態様では、約７５，０００〜約１００，０００である。
【０１３７】
ポリイオン性のおよび電荷を有していないポリマー材料に加えて、二重層またはその一部を形成するコーティング溶液はまた、添加剤を含むことができる。本明細書で使用されるように、添加剤としては、一般に、任意の化学品または材料を挙げることができる。例えば、活性剤、例えば抗菌剤および／または殺菌剤を、特に生体医療用途に使用する場合、二重層を形成する溶液に添加することができる。いくつかの抗菌ポリイオン材料として、ポリ四級アンモニウム化合物、例えば米国特許第３，９３１，３１９号（Greenら）に記載のもの（例えば、POLYQUAD（登録商標））が挙げられる。
【０１３８】
また、コーティング溶液に添加できる材料の他の例は、眼用レンズに有用なポリイオン材料、例えば放射線吸収特性を有する材料である。そのような材料として、例えば、可視着色剤、虹彩色修飾染料、および紫外（ＵＶ）光着色染料を挙げることができる。
【０１３９】
コーティング溶液に添加できる材料のさらに他の例は、細胞増殖を阻害または誘起する材料である。細胞増殖成長阻害剤は、究極的には取り除くことが意図されている長期間ヒトの組織に曝されるデバイス（例えば、細胞の過剰増殖成長が望ましくない、カテーテルまたは眼内レンズ（ＩＯＬ））に有用であることができ、一方、細胞増殖誘起性のポリイオン材料は、永久的な埋め込みデバイス（例えば、人工角膜）に有用であることができる。
【０１４０】
添加剤がコーティング溶液に加えられる場合、そのような添加剤は、電荷を有することが好ましい。正電荷または負電荷を持つことにより、添加剤は、同じモル比で溶液中のポリイオン材料と置き換わることができる。例えば、ポリ四級アンモニウム化合物は、一般に正電荷を有する。それで、これらの化合物は、ポリカチオンが適用されると同様の方法で、添加剤が物品のコア材料に適用されるように、本発明の溶液中でポリカチオン性成分と置き換わることができる。
【０１４１】
本発明の抗菌ＬｂＬコーティングにおける好ましい二重層の数は、約５〜約２０の二重層である。２０を超える二重層は可能であるが、過度の数の二重層を有する一部のＬｂＬコーティングでは層間剥離が起こりやすいということがわかった。
【０１４２】
本発明の抗菌ＬｂＬコーティングは、少なくとも一つのポリイオン材料、好ましくは、互いに反対の電荷を有する二つのポリイオン材料から形成することができる。
【０１４３】
本発明の抗菌ＬｂＬコーティングは、好ましくは、ＰＡＭＡＭデンドリマー、ＰＡＡｍ−ｃｏ−ＰＡＡ、ＰＶＰ−ｃｏ−ＰＡＡ、グリコサミノグリカン類、フコイダン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデキストラン、アルギネート、ペクチン、ゲラン、カルボキシアルキルキチン、カルボキシメチルキトサン、硫酸化多糖、糖タンパク質、およびアミノアルキル化多糖からなる群より選択される、滑沢なコーティング材料の少なくとも一層を含む。
【０１４４】
銀イオンを、還元剤によるか、加熱（例えば、オートクレーブ）によるか、またはＵＶ照射によるかのいずれかで、銀または銀ナノ粒子に還元することができる。医用デバイス、例えば、コンタクトレンズの製造中に、銀イオンを銀ナノ粒子に還元しながら医用デバイスを殺菌するためにオートクレーブを使用することができる。
【０１４５】
本発明の医用デバイスはまた、実質的に米国特許出願公開番号２００１−００４５６７６号の教示に従って、抗菌金属含有ＬｂＬコーティング（上記のもの）を医用デバイス製造用の型にまず適用し、次いで抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを、その型から製造される医用デバイスに転写グラフトすることにより製造することができる。
【０１４６】
コンタクトレンズをキャスト成型するための型セクションの形成方法は、一般に、当業者に周知である。本発明の方法は、型を形成するいずれか特定の方法に限定されない。事実、本発明においては、型を形成する任意の方法を使用することができる。しかしながら、例証する目的で、本発明に従って抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを形成できる、コンタクトレンズ型を形成する一つの実施態様として以下の議論が提供される。
【０１４７】
一般に、型は、少なくとも二つの型セクション（または部分）または型半、すなわち、第一および第二の型半を含む。第一の型半は第一の光学表面を規定し、第二の型半は第二の光学表面を規定する。第一および第二の型半は、コンタクトレンズを形成する穴が第一の光学表面と第二の光学表面との間に形成されるように、互いを支持するように構成される。第一および第二の型半は、種々の手法、例えば射出成形で形成することができる。これらの半セクションは、コンタクトレンズを形成する穴をその間に形成するように、のちに一緒に合体させることができる。その後、コンタクトレンズは、種々の加工法、例えば紫外硬化を用いて、コンタクトレンズを形成する穴の中で形成することができる。
【０１４８】
型半を形成する好適な方法の例は、米国特許第４，４４４，７１１号（Schad）；第４，４６０，５３４号（Boehmら）；第５，８４３，３４６号（Morrill）；および第５，８９４，００２号（Bonebergerら）に記載されている。
【０１４９】
型を製造するための、当該技術で公知の実質的にすべての材料は、コンタクトレンズを製造するための型を製造するために使用することができる。例えば、ポリマー材料、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、およびＰＭＭＡが使用できる。ＵＶ光が透過する他の材料、例えば石英ガラスが使用できる。
【０１５０】
型が形成されると、本発明の転写可能な抗菌金属含有ＬｂＬコーティング（上記のもの）を、上記のＬｂＬ堆積法を用いることにより、一つまたは両方の型部分の光学表面（内部表面）上に適用できる。型部分の内部表面は、型の穴形成表面であり、レンズ形成材料と直接接触する。転写可能な抗菌金属含有ＬｂＬコーティングは、コンタクトレンズの後面（凹面）を規定する型部分上にあるいはコンタクトレンズの前面を規定する型部分上にまたは両方の型部分上に適用することができる。
【０１５１】
転写可能な抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、一つまたは両方の型部分の光学表面上に適用されると、レンズ材料を、次いで、組み合わされた型半により規定されるコンタクトレンズを形成する穴に分配することができる。一般に、レンズ材料は、任意の重合性組成物から製造することができる。特に、コンタクトレンズを形成する際、レンズ材料は、酸素透過性材料、例えばフッ素またはシロキサン含有ポリマーでありうる。例えば、好適な基材材料のいくつかの例として、米国特許第５，７６０，１００号（Nicolsonら）に開示されたポリマー材料が挙げられるが、これらに限定されない。レンズ材料は、次いで、コンタクトレンズを形成する穴の中で硬化、すなわち重合されて、コンタクトレンズが形成され、これにより、転写可能なコーティングの少なくとも一部が光学表面から脱着され、形成されたコンタクトレンズに再付着される。
【０１５２】
熱硬化または光硬化法は、眼用レンズを形成する型中で重合性組成物を硬化するために使用することができる。そのような硬化法は当業者に周知である。
【０１５３】
本発明の抗菌金属含有ＬｂＬコーティングは、連続装用のコンタクトレンズにおいて特別な用途が見出される。本発明のＬｂＬコーティングは、レンズの所望のバルク特性、例えば酸素透過性、イオン透過性および光学特性に最小の悪影響しかもたらさないであろう。また、本発明の抗菌金属含有ＬｂＬコーティングからの銀または他の抗菌金属の外への拡散は、最小になると考えられる。本発明の抗菌ＬｂＬコーティングは銀イオンの代わりに銀ナノ粒子を含んでいるが、それは依然として医用デバイスに所望のレベルの抗菌活性を付与することが見出されたことは、驚くべきことである。
【０１５４】
本発明は、他の態様において、医用デバイス上の抗菌金属含有ＬｂＬコーティングの形成方法を提供する。その方法は、医用デバイス上に、第一の荷電した材料の１層と、第一の荷電した材料の電荷と反対の電荷を有する第二の荷電した材料の１層を特定されない順序で、交互に適用して、抗菌ＬｂＬコーティングを形成することを含み、ここで、第一および第二の荷電した材料の少なくとも一つは、荷電した抗菌金属ナノ粒子、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される。
【０１５５】
前記開示は、当業者が本発明を実施することを可能にするであろう。具体的な実施態様およびその利点を読者がよりよく理解することができるように、以下の実施例を参照されたい。
【０１５６】
実施例１
接触角
接触角は、医用デバイス、例えばコンタクトレンズの表面親水性の一般的な尺度である。特に、低い接触角は、より親水性の表面に対応する。コンタクトレンズの平均接触角（液滴法）は、マサチューセッツ州、ボストンにあるAST, Inc.からのVCA２５００XE接触角測定装置を用いて測定した。
【０１５７】
抗菌活性アッセイ
本発明の銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有するまたは有しないコンタクトレンズの抗菌活性を、角膜潰瘍から単離した、シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomnas aeruginosa）ＧＳＵ＃３に対してアッセイした。シュードモナス・アエルギノーザＧＳＵ＃３の細菌細胞は、凍結乾燥状態で保存した。細菌は、トリプシンの大豆寒天スラント上、３７℃で１８時間増殖させた。細胞を、遠心分離により収集し、滅菌したダルベッコリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄した。細菌細胞は、ＰＢＳ中で懸濁し、光学濃度を１０8ｃｆｕに調整した。細胞懸濁液を、連続的に、１０3ｃｆｕ／ｍｌまで希釈した。
【０１５８】
銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有するレンズを、対照レンズ（すなわち、本発明の銀含有抗菌ＬｂＬコーティングなしのもの）に対して試験した。２００μｌの約５ｘ１０3〜１ｘ１０4ｃｆｕ／mlのＰ．アエルギノーザＧＳＵ＃３を各レンズの表面に置き、２５℃で２４時間インキュベートした。レンズから５０μｌを吸出し、連続的に希釈し、寒天プレート上にプレートアウトして、各レンズの微生物負荷量を測定した。２４時間で、コロニーをカウントした。
【０１５９】
本発明のレンズ中に銀ナノ粒子および／またはポリクォートを有するまたは有しないいくつかのコンタクトレンズの抗菌活性を、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）ＡＴＣＣ＃６５３８に対してもアッセイした。Ｓ・アウレウス＃６５３８の細菌細胞は、凍結乾燥状態で保存した。細菌は、トリプシンの大豆寒天スラント上、３７℃で１８時間増殖させた。細胞を、遠心分離により収集し、滅菌したダルベッコリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄した。細菌細胞は、１／１０強度のＴＳＢ中で懸濁し、光学濃度を１０8ｃｆｕに調整した。細胞懸濁液を、連続的に、１／１０強度のＴＳＢ中で、１０3ｃｆｕ／ｍｌまで希釈した。
【０１６０】
銀および／またはポリクォートを有するレンズを、対照レンズ（すなわち、銀なしのもの）に対して試験した。２００μｌの約５ｘ１０3〜１ｘ１０4ｃｆｕ／ｍｌのＳ．アウレウス＃６５３８を各レンズの表面に置き、２５℃で２４時間インキュベートした。レンズから５０μｌを吸い出し、連続的に希釈し、寒天プレート上にプレートアウトして、各レンズの微生物負荷量を測定した。２４時間で、コロニーをカウントした。
【０１６１】
Ａｇナノ粒子の調製
特記しない限り、Ａｇナノ粒子は、ＮａＢＨ4またはアスコルビン酸もしくはその塩を還元剤としておよびＰＡＡを安定化剤として用いて、ＡｇＮＯ3を還元することにより調製した。Ａｇ還元反応は、種々の温度、例えば、０℃〜高温、好ましくは０℃〜室温の間の任意の温度で、数分〜２４時間以上の時間にわたって行うことができることを理解されたい。異なる分子量のＰＡＡを用いることができる。ＵＶ照射、加熱、または水素も、Ａｇ+を還元して、Ａｇナノ粒子を形成させることができることをも理解されたい。
【０１６２】
１ｍＬの０．０１Ｍ ＡｇＮＯ3を、０．５ｍＬの４％（重量）ＰＡＡ溶液と混合した。次いで、混合物を、氷水混合物を用いて、０℃に保った。氷冷水を用いて９８．５ｍＬの１ｍＭ ＮａＢＨ4溶液を調製し、同じく、氷水混合物を用いて、０℃に保った。ＡｇＮＯ3とＰＡＡの混合物を、次いで、激しく攪拌しながら、９８．５ｍＬの１ｍＭ ＮａＢＨ4溶液に迅速に加えた。ビーカーを氷で囲んで、約０℃に保った。
【０１６３】
上記の調製手順を、表１に示した種々の条件下で銀ナノ粒子のいくつかのバッチを調製するために使用した。調製したＡｇナノ粒子溶液は、製造条件によるが、一般に、黄色がかった金色を示し、４１０ｎｍ付近にＵＶピークを示した。
【０１６４】
【表１】
【０１６５】
実施例２
ポリアクリル酸（ＰＡＡ）溶液
PolyScienceからの分子量約２，０００のポリアクリル酸の溶液を、適量の材料を水に溶解して４％ＰＡＡ溶液にすることによって調製した。
【０１６６】
ポリ（塩化ジアリルジメチルアンモニウム）（ＰＤＤＡ）溶液
Aldrichからの分子量約４００，０００〜５００，００のＰＤＤＡの溶液を、適量の材料を水に溶解して０．５％ＰＤＤＡ溶液にすることによって調製した。ｐＨを、０．１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えることにより、ｐＨが約８．０となるまで調整した。
【０１６７】
ＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの多重二重層を有するコーティングを、ガラススライド上に形成した。ガラススライドをＰＤＤＡ溶液中に１０分間浸漬した。ＰＤＤＡの第一の層を有するガラススライドを、次いで、ＰＡＡ溶液中に１０分間浸漬した。その後、ガラススライドを、再度ＰＤＤＡ溶液中に１０分間浸漬し、次いで、Ａｇ−ＮＰ溶液中に１０分間浸漬した。最後に、ＰＤＤＡ溶液中での１０分間の浸漬とそれに続くＡｇ−ＮＰ溶液中での１０分間の浸漬の工程を所望の回数繰り返して、レンズ（またはシリコンウエハー）上に、所望の数のＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの二重層を構築した。上記のコーティングプロセス中には、すすぎ工程が含まれる。
【０１６８】
ＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの多重二重層の構築は、ＵＶ／可視吸収スペクトル法によりモニターすることができる。試料Ｆからの銀ナノ粒子を用いて、増加した数のＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの二重層を有するコーティン（１〜１０の二重層）を、基材上に成功裡に構築された。コーティングの４１１ｎｍ（吸収ピーク付近）での吸収は、ＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの二重層の数が増加するにつれて、直線的に増大した。コーティング中でのＡｇ−ＮＰの存在は、また、ＡＦＭを用いることにより確認された。
【０１６９】
実施例３
ポリアクリル酸（ＰＡＡ）溶液
PolyScienceからの分子量約９０，０００のポリアクリル酸の溶液を、適量の材料を水に溶解して、０．００１Ｍ ＰＡＡ溶液にすることによって調製した。ＰＡＡ濃度は、ＰＡＡ中の繰り返し単位に基づいて計算した。ひとたび溶解して、ポリアニオン性ＰＡＡ溶液のｐＨを、１Ｎ塩酸を加えることにより、ｐＨが約２．５となるまで調整した。
【０１７０】
ポリ（塩化ジアリルジメチルアンモニウム）（ＰＤＤＡ）溶液
ＰＤＤＡはポリクォートである。Aldrichからの分子量約４００，０００〜５００，００のＰＤＤＡの溶液を、適量の材料を水に溶解して０．５％ＰＤＤＡ溶液にすることによって調製した。ｐＨを、０．１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えることにより、ｐＨが約８．０となるまで調整した。
【０１７１】
ＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの多重二重層を有するコーティングを、フルオロシロキサンヒドロゲル材料製のソフトコンタクトレンズ、ロトラフィルコンＡ（ＣＩＢＡビジョン）上に形成した。コンタクトレンズをＰＡＡ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ２．５）中に３０分間浸漬して、レンズ上に第一の層を形成した。ＰＡＡの第一の層を有するレンズを、次いで、ＰＤＤＡ溶液（０．５％、ｐＨ８．０）中に５分間浸漬し、その後、Ａｇ−ＮＰ溶液中に５分間浸漬した。最後に、ＰＤＤＡ溶液中での５分間の浸漬とそれに続くＡｇ−ＮＰ溶液中での５分間の浸漬の工程を所望の回数繰り返して、レンズ（またはシリコンウエハー）上に、所望の数のＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの二重層を構築した。上記のコーティングプロセス中には、すすぎ工程が含まれる。
【０１７２】
試料ＡからのＡｇ−ＮＰを用いて、ＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの１０の二重層を持つコーティングを作製した。コーティングされたレンズは、水またはＰＢＳ中でオートクレーブ処理した。Ａｇ ＮＰに特徴的な、約４１０ｎｍでのＵＶピークが、水またはＰＢＳ中でオートクレーブ処理したレンズの双方で観察された。約４１０ｎｍでのＵＶピークは、これらのレンズの包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）からは観察されず、包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）中には検知可能な量のＡｇ−ＮＰがないことを示している。あるいは、言い換えると、ＵＶ法により、検知可能な量のＡｇ−ＮＰがレンズから包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）に染み出さない。表２に示すように、コーティングされたレンズは、約１１０°の接触角を持つコーティングされていないレンズに比べて、約５０〜６０°の接触角で親水性であった。
【０１７３】
【表２】
【０１７４】
本発明の銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有するコンタクトレンズの抗菌活性を、実施例１に記載の方法に従って、シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomnas aeruginosa）ＧＳＵ＃３に対してアッセイした。対照レンズは、銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有しないロトラフィルコンＡコンタクトレンズであった。水またはＰＢＳのいずれか中でオートクレーブ処理した、本発明の抗菌ＬｂＬコーティングを有する全てのレンズは、対照レンズと比較して、生細胞の少なくとも３−ｌｏｇ減少（９９．９％阻害）で特徴付けられる、抗菌活性を示した（表２）。
【０１７５】
実施例４
実施例３と同じＰＡＡおよびＰＤＤＡ溶液とコーティング方法を用いて、且つ、試料ＢからのＡｇ−ＮＰを用いて、ＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの１０の二重層を持つコーティングを作製した。コーティングされたレンズは、水またはＰＢＳ中でオートクレーブ処理した。Ａｇ ＮＰに特徴的な、約４１０ｎｍでのＵＶピークが、水またはＰＢＳ中でオートクレーブ処理したレンズの双方で観察された。約４１０ｎｍでのＵＶピークは、これらのレンズの包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）からは観察されず、包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）中には検知可能な量のＡｇ−ＮＰがないことを示している。あるいは、言い換えると、ＵＶ法により、検知可能な量のＡｇ−ＮＰがレンズから包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）に染み出さない。表３に示すように、コーティングされたレンズは、約１１０°の接触角を持つコーティングされていないレンズに比べて、約６０°の接触角で親水性であった。
【０１７６】
【表３】
【０１７７】
本発明の銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有するコンタクトレンズの抗菌活性を、実施例１に記載の方法に従って、シュードモナス・アエルギノーザＧＳＵ＃３に対してアッセイした。対照レンズは、銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有しないロトラフィルコンＡコンタクトレンズであった。水またはＰＢＳのいずれか中でオートクレーブ処理した、本発明の抗菌ＬｂＬコーティングを有する全てのレンズは、対照レンズと比較して、生細胞の少なくとも３−ｌｏｇ減少（９９．９％阻害）で特徴付けられる、抗菌活性を示した（表３）。
【０１７８】
実施例５
実施例３と同じＰＡＡおよびＰＤＤＡ溶液とコーティング方法を用いて、且つ、試料ＣからのＡｇ−ＮＰを用いて、ＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの１０の二重層を持つコーティングを作製した。コーティングされたレンズは、水またはＰＢＳ中でオートクレーブ処理した。Ａｇ ＮＰに特徴的な、約４１０ｎｍでのＵＶピークが、水またはＰＢＳ中でオートクレーブ処理したレンズの双方で観察された。約４１０ｎｍでのＵＶピークは、これらのレンズの包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）からは観察されず、包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）中には検知可能な量のＡｇ−ＮＰがないことを示している。あるいは、言い換えると、ＵＶ法により、検知可能な量のＡｇ−ＮＰがレンズから包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）に染み出さない。表４に示すように、コーティングされたレンズは、約１１０°の接触角を持つコーティングされていないレンズに比べて、約５０°の接触角で親水性であった。全てのレンズは、スーダンブラック染色試験をパスした。
【０１７９】
【表４】
【０１８０】
本発明の銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有するコンタクトレンズの抗菌活性を、実施例１に記載の方法に従って、シュードモナス・アエルギノーザＧＳＵ＃３に対してアッセイした。対照レンズは、銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有しないロトラフィルコンＡコンタクトレンズであった。水またはＰＢＳのいずれか中でオートクレーブ処理した、本発明の抗菌ＬｂＬコーティングを有する全てのレンズは、対照レンズと比較して、生細胞の少なくとも３−ｌｏｇ減少（９９．９％阻害）で特徴付けられる、抗菌活性を示した（表４）。
【０１８１】
実施例６
実施例３と同じＰＡＡおよびＰＤＤＡ溶液とコーティング方法を用いて、且つ、試料ＥからのＡｇ−ＮＰを用いて、ＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの１０の二重層を持つコーティングを作製した。コーティングされたレンズは、水またはＰＢＳ中でオートクレーブ処理した。Ａｇ ＮＰに特徴的な、約４１０ｎｍでのＵＶピークが、水またはＰＢＳ中でオートクレーブ処理したレンズの双方で観察された。約４１０ｎｍでのＵＶピークは、これらのレンズの包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）からは観察されず、包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）中には検知可能な量のＡｇ−ＮＰがないことを示している。あるいは、言い換えると、ＵＶ法により、検知可能な量のＡｇ−ＮＰがレンズから包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）に染み出さない。表５に示すように、コーティングされたレンズは、約１１０°の接触角を持つコーティングされていないレンズに比べて、約５０°の接触角で親水性であった。全てのレンズは、スーダンブラック染色試験をパスした。
【０１８２】
【表５】
【０１８３】
本発明の銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有するコンタクトレンズの抗菌活性を、実施例１に記載の方法に従って、シュードモナス・アエルギノーザＧＳＵ＃３に対してアッセイした。対照レンズは、銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有しないロトラフィルコンＡコンタクトレンズであった。水またはＰＢＳのいずれか中でオートクレーブ処理した、本発明の抗菌ＬｂＬコーティングを有する全てのレンズは、対照レンズと比較して、生細胞の少なくとも３−ｌｏｇ減少（９９．９％阻害）で特徴付けられる、抗菌活性を示した（表５）。
【０１８４】
実施例７
ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）溶液
Polyscienceからの分子量約７０，０００のＰＥＩの溶液を、適量の材料を水に溶解して、０．００１Ｍ ＰＥＩ溶液にすることによって調製した。ＰＥＩ濃度は、ＰＥＩ中の繰り返し単位に基づいて計算した。ＰＥＩ溶液のｐＨを、０．１Ｍ硝酸を加えることにより、ｐＨが約８．０となるまで調整した。
【０１８５】
ポリアクリル酸−銀（ＰＡＡ−Ａｇ）溶液
ＰＡＡ−Ａｇ溶液を、適量のＰＡＡ（分子量９０，０００、PolyScienceから）と硝酸銀（ＡｇＮＯ3）を水に溶解して、０．０１ＭのＰＡＡと０．０１ＭのＡｇＮＯ3にすることによって調製した。ＰＡＡ濃度は、ＰＡＡ中の繰り返し単位に基づいて計算した。ひとたび溶解して、ＰＡＡ−Ａｇ溶液のｐＨを、１Ｎ硝酸を加えることにより、ｐＨが約２．５となるまで調整した。
【０１８６】
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）溶液
ＮａＢＨ4溶液を、適量の水素化ホウ素ナトリウム固体（Aldrichより）を水に溶解して、０．００１Ｍ ＮａＢＨ4溶液にすることによって調製した。
【０１８７】
ＰＡＡ−Ａｇ／ＰＥＩの多重二重層を有するコーティングを、シリコンウエハーおよびフルオロシロキサンヒドロゲル材料製のソフトコンタクトレンズ、ロトラフィルコンＡ（ＣＩＢＡビジョン）上に形成した。コンタクトレンズ（および、シリコンウエハー）を４つのＰＡＡ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ２．５）中に５分間ずつ合計２０分間浸漬し、レンズ上に第一の層を形成した。ＰＡＡの第一の層を有するレンズを、次いで、ＰＡＡ−Ａｇ溶液中に５分間浸漬し、その後、ＰＥＩ溶液中に５分間浸漬した。次いで、ＰＡＡ−Ａｇ溶液中での５分間の浸漬とそれに続くＰＥＩ溶液中での５分間の浸漬の工程を所望の回数繰り返して、レンズ（またはシリコンウエハー）上に、所望の数のＰＡＡ−Ａｇ／ＰＥＩの二重層を構築した。最後に、レンズをＮａＢＨ4溶液中に５分間浸漬した。上記のコーティングプロセス中には、すすぎ工程が含まれた。次いで、全てのレンズを取り出し、水中またはＰＢＳ中で、オートクレーブ処理をした。
【０１８８】
シリコンウエハー上のコーティング厚さは、偏光解析法で測定して、約２１ｎｍであった。表６に示したように、コーティングされたレンズは、約１１０°の接触角を持つコーティングされていないレンズに比べて、約３０〜６５°の接触角で親水性であった。全てのレンズは、スーダンブラック染色試験をパスした。
【０１８９】
【表６】
【０１９０】
本発明の銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有するコンタクトレンズの抗菌活性を、実施例１に記載の方法に従って、シュードモナス・アエルギノーザＧＳＵ＃３に対してアッセイした。対照レンズは、銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有しないロトラフィルコンＡコンタクトレンズであった。水またはＰＢＳのいずれか中でオートクレーブ処理した、本発明の抗菌ＬｂＬコーティングを有する全てのレンズは、対照レンズと比較して、生細胞の９７．５％〜９９．９％阻害で特徴付けられる、抗菌活性を示した（表６）。
【０１９１】
実施例８
ポリアクリル酸（ＰＡＡ）溶液
PolyScienceからの分子量約９０，０００のポリアクリル酸の溶液を、適量の材料を水に溶解して、０．００１Ｍ ＰＡＡ溶液にすることによって調製した。ＰＡＡ濃度は、ＰＡＡ中の繰り返し単位に基づいて計算した。ひとたび溶解して、ポリアニオン性ＰＡＡ溶液のｐＨを、１Ｎ硝酸を加えることにより、ｐＨが約２．５となるまで調整した。
【０１９２】
ポリ（エチレンイミン）−Ａｇ+（ＰＥＩ−Ａｇ+）溶液
ＰＥＩ−Ａｇ+溶液を、適量のＰＥＩ（分子量７０，０００、PolyScienceから）と硝酸銀（ＡｇＮＯ3）を水に溶解して、０．０１ＭのＰＥＩと０．００１ＭのＡｇＮＯ3にすることによって調製した。ＰＥＩ濃度は、ＰＥＩ中の繰り返し単位に基づいて計算した。ひとたび溶解して、ＰＥＩ−Ａｇ+溶液のｐＨを、１Ｎ硝酸を加えることにより、ｐＨが約６．０となるまで調整した。
【０１９３】
ポリアクリル酸−銀（ＰＡＡ−Ａｇ）溶液
実施例７と同じ。
【０１９４】
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）溶液
実施例７と同じ。
【０１９５】
ＰＡＡ−Ａｇ／ＰＥＩ−Ａｇ+の多重二重層を有するコーティングを、シリコンウエハーおよびフルオロシロキサンヒドロゲル材料製のソフトコンタクトレンズ、ロトラフィルコンＡ（ＣＩＢＡビジョン）上に形成した。コンタクトレンズ（および、シリコンウエハー）を４つのＰＡＡ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ２．５）中に５分間ずつ合計２０分間浸漬し、レンズ上に第一の層を形成した。ＰＡＡの第一の層を有するレンズを、次いで、ＰＡＡ−Ａｇ溶液中に５分間浸漬し、その後、ＰＥＩ−Ａｇ+溶液中に５分間浸漬した。次いで、ＰＡＡ−Ａｇ溶液中での５分間の浸漬とそれに続くＰＥＩ−Ａｇ+溶液中での５分間の浸漬の工程を所望の回数繰り返して、レンズ（またはシリコンウエハー）上に、所望の数のＰＡＡ−Ａｇ／ＰＥＩ−Ａｇ+の二重層を構築した。最後に、レンズをＮａＢＨ4溶液中に５分間浸漬した。上記のコーティングプロセス中には、すすぎ工程が含まれる。次いで、全てのレンズを取り出し、水中またはＰＢＳ中で、オートクレーブ処理をした。
【０１９６】
シリコンウエハー上のコーティング厚さは、偏光解析法で測定して、約２４ｎｍであった。表７に示したように、コーティングされたレンズは、約１１０°の接触角を持つコーティングされていないレンズに比べて、約２０°の接触角で親水性であった。全てのレンズは、スーダンブラック染色試験をパスした。
【０１９７】
【表７】
【０１９８】
本発明の銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有するコンタクトレンズの抗菌活性を、実施例１に記載の方法に従って、シュードモナス・アエルギノーザＧＳＵ＃３に対してアッセイした。対照レンズは、銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有しないロトラフィルコンＡコンタクトレンズであった。水またはＰＢＳのいずれか中でオートクレーブ処理した、本発明の抗菌ＬｂＬコーティングを有する全てのレンズは、対照レンズと比較して、生細胞の少なくとも３−ｌｏｇ減少（９９．９％阻害）で特徴付けられる、抗菌活性を示した（表７）。
【０１９９】
実施例９
ポリアクリル酸（ＰＡＡ）溶液
実施例７と同じ。
【０２００】
ポリ（エチレンイミン）−Ａｇ+（ＰＥＩ−Ａｇ+）溶液
ＰＥＩ−Ａｇ+溶液を、適量のＰＥＩ（分子量７０，０００、PolyScienceから）と硝酸銀（ＡｇＮＯ3）を水に溶解して、約７ｍＭのＰＥＩ濃度と約３ｍＭのＡｇＮＯ3濃度とするか（溶液Ａ）または約１ｍＭのＰＥＩ濃度と約１ｍＭのＡｇＮＯ3濃度とする（溶液Ｂ）ことによって調製した。ＰＥＩ濃度は、ＰＥＩ中の繰り返し単位に基づいて計算した。ひとたび溶解して、ＰＥＩ−Ａｇ+溶液のｐＨを、１Ｎ硝酸を加えることにより、ｐＨが約６．０となるまで調整した。
【０２０１】
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）溶液
実施例７と同じ。
【０２０２】
ＰＡＡ／ＰＥＩ−Ａｇ+の多重二重層を有するコーティングを、シリコンウエハーおよびフルオロシロキサンヒドロゲル材料製のソフトコンタクトレンズ、ロトラフィルコンＡ（ＣＩＢＡビジョン）上に形成した。コンタクトレンズ（および、シリコンウエハー）を４つのＰＡＡ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ２．５）中に５分間ずつ合計２０分間浸漬し、レンズ上に第一の層を形成した。ＰＡＡの第一の層を有するレンズを、次いで、ＰＡＡ溶液中に５分間浸漬し、その後、ＰＥＩ−Ａｇ+溶液中に５分間浸漬した。次いで、ＰＡＡ溶液中での５分間の浸漬とそれに続くＰＥＩ−Ａｇ+溶液中での５分間の浸漬の工程を所望の回数繰り返して、レンズ（またはシリコンウエハー）上に、所望の数のＰＡＡ／ＰＥＩ−Ａｇ+の二重層を構築した。レンズの半分を取り出し、水中またはＰＢＳ中で、オートクレーブ処理をした。最後に、レンズの残りの半分をＮａＢＨ4溶液中に５分間浸漬し、次いで、レンズを取り出し、水中またはＰＢＳ中で、オートクレーブ処理をした。上記のコーティングプロセス中には、すすぎ工程が含まれる。表８および表９に示したように、コーティングされたレンズは、約１１０°の接触角を持つコーティングされていないレンズに比べて、約２０〜６５°の接触角で親水性であった。全てのレンズは、スーダンブラック染色試験をパスした。
【０２０３】
【表８】
【０２０４】
【表９】
【０２０５】
本発明の銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有するコンタクトレンズの抗菌活性を、実施例１に記載の方法に従って、シュードモナス・アエルギノーザＧＳＵ＃３に対してアッセイした。対照レンズは、銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有しないロトラフィルコンＡコンタクトレンズであった。銀濃度および／またはＰＥＩ／Ａｇ+濃度比に依存して、この実施例におけるレンズは、生体外試験に基づく抗菌活性を示したり示さなかったりした。いくつかのレンズが抗菌活性を示さないことは、コーティング中の低いＡｇ+濃度によるものと思われる。
【０２０６】
実施例１０
ポリクォートと銀ナノ粒子の共力作用を持つ抗菌コーティング
２種のコーティングを、ロトラフィルコンＡシリコンヒドロゲルコンタクトレンズ上に適用した：
（１）ポリクォート（ＰＤＤＡ）とＰＡＡ−安定化銀ナノ粒子（ＰＡＡ−ＡｇＮＰ）の双方でのコーティング。ＰＤＤＡの濃度は、０．１ｍＭ〜１００ｍＭ、好ましくは１ｍＭ〜３０ｍＭの範囲であることができる。ＰＡＡ−ＡｇＮＰの濃度は、０．０１ｍＭ〜１０ｍＭ、好ましくは０．１ｍＭ〜５ｍＭの範囲であることができる。一例として、ＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの１０の二重層を持つコーティングを作製し、ＰＢＳ中でオートクレーブ処理をした。０．１ｍＭのＰＡＡ−ＡｇＮＰ溶液を、実施例１記載の方法に従って調製し、１ｍＭのＰＡＡ溶液および０．５％ＰＤＤＡ溶液を、実施例３記載の方法に従って調製した。他の濃度のＰＡＡ−ＡｇＮＰおよびＰＤＤＡ溶液も使用することができる。
（２）ポリクォート（ＰＤＤＡおよびＰＡＡから調製）のみで、銀ナノ粒子を有しないコーティング。一例として、ＰＤＤＡ／ＰＡＡの１０の二重層を持つコーティングを作製し、ＰＢＳ中でオートクレーブ処理をした。０．１ｍＭのＰＡＡ溶液および０．５％ＰＤＤＡ溶液を、実施例３記載の方法に従って調製した。他の濃度のＰＡＡ−ＡｇＮＰおよびＰＤＤＡ溶液も使用することができる。
【０２０７】
コーティング（１）および（２）の双方を有するコンタクトレンズの抗菌活性を、実施例１に記載の方法に従って、シュードモナス・アエルギノーザＧＳＵ＃３およびスタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ＃６５３８に対してアッセイした。双方のコーティングを有するレンズは、生細胞の１００％阻害で特徴付けられる、スタフィロコッカス・アウレウスに対する高い抗菌活性を示した。しかしながら、コーティング（２）（ＰＤＡＡを有するが、銀を有しない）を有するレンズは、コーティング（１）（ＰＤＡＡおよび銀を有する）を有するレンズに比べて、シュードモナス・アエルギノーザに対して非常に低い阻害を示した。このデータは、コーティング中にＰＤＤＡおよび銀の双方を有することの潜在的な利点を示している。
【０２０８】
実施例１１
ＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの最上面にプラズマコーティングを有するまたは有しないコーティング
ＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの５の二重層の最上面にプラズマコーティングを有するまたは有しない、ロトラフィルコンＡコンタクトレンズ上のＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの５の二重層を有するコーティングを調製した。コーティング法は、ＰＡＡ溶液中でのプライマー浸漬コーティング工程をも含む。コーティングの後、いくつかのレンズをＰＢＳ中に入れ、次いで、ＰＢＳ中でオートクレーブ処理をした。いくつかのレンズを水中に入れ、次いで、乾燥し、プラズマコーティングした。この実施例において、使用したＰＤＤＡの濃度は０．１重量％であり、ＰＡＡ−ＡｇＮＰの濃度は０．１ｍＭであった。
【０２０９】
コーティングされたレンズ中の平均銀濃度は、機器中性子放射化分析（ＩＮＡＡ）により測定して、約５２ｐｐｍであった。ＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの５の二重層の最上面にプラズマコーティングを有するまたは有しない双方のレンズの抗菌活性は、実施例１に記載の方法に従って、スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ＃６５３８に対してアッセイした。双方のレンズは、生細胞の１００％阻害を示した。
【０２１０】
ＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの最上面にプラズマコーティングを有するレンズを、一晩試験様式において、眼上で試験した。レンズを装用した後、装用されたレンズの活性を、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓａｕｒ３１）またはシュードモナス・アエルギノーザ（Ｐａｅｒ６２９４）で装用されたレンズを処理することによりアッセイした。装用されたレンズは、シュードモナスおよびスタフィロコッカスの双方に対して効能を維持しており、シュードモナスおよびスタフィロコッカスに対して、それぞれ生菌付着の６６％および５７％減少を与えた。
【０２１１】
実施例１２
プラズマコーティングの最上面にＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰを有するコーティング
ＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの５の二重層を有するコーティングを、プラズマコーティングしたロトラフィルコンＡコンタクトレンズの最上面に調製した。コーティングの後、レンズをＰＢＳ中に入れ、次いで、ＰＢＳ中でオートクレーブ処理をした。実施例Ｂと同じく、使用したＰＤＤＡの濃度は０．１重量％であり、ＰＡＡ−ＡｇＮＰの濃度は０．１ｍＭであった。
【０２１２】
コーティングされたレンズ中の平均銀濃度は、機器中性子放射化分析（ＩＮＡＡ）により測定して、約７ｐｐｍであった。（プラズマコーティングの最上面にＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの５の二重層で）コーティングしたレンズの抗菌活性は、実施例１に記載の方法に従って、スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ＃６５３８に対してアッセイし、生細胞の１００％阻害を示した。
【０２１３】
実施例１３
水すすぎをしない浸漬コーティング法
ロトラフィルコンＡコンタクトレンズ上のポリクォートと銀ナノ粒子を有するコーティングは、ＰＤＤＡ含有溶液中とＰＡＡ−ＡｇＮＰ含有溶液中での浸漬の間に水すすぎ工程なしで、レンズをＰＤＤＡ含有溶液中とＰＡＡ−ＡｇＮＰ含有溶液中に交互に浸漬することにより調製した。
【０２１４】
ＬｂＬ浸漬コーティングでの通常の実施は、ポリカチオン溶液中とポリアニオン溶液中での浸漬の間に、水すすぎ工程を含んでいる。より効率的なコーティング法のために、水すすぎ工程の数を減らすかあるいはなくすることが望ましい。改善されたコーティング方法は、（ＰＤＤＡ溶液の代わりに）ＰＤＤＡが優位な溶液を使用することにより見出された。
【０２１５】
ＰＤＤＡが優位な溶液（ＰＤＤＡｄと称する）は、適当な容量のＰＡＡ−ＡｇＮＰ溶液をＰＤＤＡ溶液に混合することにより調製された。ＰＤＤＡのＰＡＡ−ＡｇＮＰに対する比は、１／１〜１／０．００１、好ましくは１／０．１〜１／０．０１にコントロールできる。混合の順序が重要であることも見出された。ＰＡＡ−ＡｇＮＰ溶液をＰＤＤＡ溶液に混合することが好ましい。一例として、ＰＤＤＡｄ溶液は、等量の０．２ｍＭのＰＡＡ−ＡｇＮＰ溶液を、２ｍＭのＰＤＤＡ溶液に混合することにより作製された。０．２ｍＭのＰＡＡ−ＡｇＮＰ溶液は、実施例１に記載の方法に従って調製された。２ｍＭのＰＤＤＡ溶液は、実施例３に記載の方法に従って調製された。
【０２１６】
様々な数のＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの二重層を有する４種のコーティングを、ロトラフィルコンＡコンタクトレンズ上に適用した。二重層の数は、それぞれ、２、３、４、および５であった。レンズはＰＢＳ中でオートクレーブ処理した。
【０２１７】
様々な数の二重層を有するコンタクトレンズの抗菌活性は、実施例１に記載の方法に従って、スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ＃６５３８に対してアッセイした。全てのレンズが、スタフィロコッカス・アウレウスに対して抗菌活性を示した（表１０に示されるように）。
【０２１８】
【表１０】
【０２１９】
実施例１４
ＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰコーティングを有する可視着色（visitinted）レンズ
コーティング条件に依存して、ＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰコーティングを有するレンズは、透明であるか、あるいは黄色がかった色を有していた。可視着色レンズを調製するために、コーティングされていない緑色可視着色または青色可視着色レンズを、実施例１３に記載のそれと同様のコーティング条件下でのコーティングにおいて使用した。緑色可視着色または青色可視着色レンズは、このようにして達成された。
【０２２０】
コーティングされていない緑色可視着色または青色可視着色ロトラフィルコンＡレンズは、緑色（銅フタロシアニングリーン）または青色（銅フタロシアニンブルー）顔料を含有するロトラフィルコンＡ調合物から製造された。
【０２２１】
実施例１５
ＰＥＩ−ＡｇＮＰよりなり、アスコルビン酸を還元剤として銀ナノ粒子（ＡｇＮＰ）を形成するコーティング
【０２２２】
ロトラフィルコンＡコンタクトレンズ上のＰＥＩ−ＡｇＮＰ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの２の二重層を有するコーティングを、ＰＥＩ−ＡｇＮＰ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの５の二重層の最上面にプラズマコーティングありでまたはなしで、調製した。
【０２２３】
（水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ4以外の）他の還元剤の探索において、アスコルビン酸（すなわちビタミンＣ）が銀イオンを銀粒子に還元できることが見出された。硝酸銀をポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）溶液に混合したときに銀粒子が生成できることも見出された。しかしながら、ＰＥＩ−ＡｇＮＰ溶液の色は時間と共に濃くなり、４００ｎｍ付近の銀ナノ粒子ピークのＵＶ吸収強度も時間と共に増大した。その後、アスコルビン酸（すなわちビタミンＣ、ＶＣ）は、ＰＥＩ−ＡｇＮＯ3系において、銀ナノ粒子の生成過程を加速および／または安定化できることが、さらに見出された。ＰＥＩ−ＡｇＮＰ−ＶＣの溶液は、少なくとも２日以上にわたって安定であり、ＵＶ吸収強度は、少なくとも２日にわたって、ほとんど不変であった。
【０２２４】
この例において、レンズを、最初にＰＡＡ−Ａｇ溶液に浸漬し、続いてＰＥＩ−ＡｇＮＰ−ＶＣ溶液中に浸漬し、次いでＰＡＡ−Ａｇ溶液に再度浸漬した。ＰＥＩ−ＡｇＮＰ−ＶＣ／ＰＡＡ−Ａｇの二重層の一定の数（例えば、一例では２の二重層）ののち、レンズをＶＣ溶液に１回浸漬した。水すすぎ工程を、浸漬の間に使用した。コーティングの後、レンズを水中に入れ、次いで、乾燥し、プラズマコーティングした。
【０２２５】
ＰＥＩ−ＡｇＮＰ−ＶＣの銀濃度は、０．０１ｍＭ〜１０ｍＭ、好ましくは０．１ｍＭ〜２ｍＭの範囲であることができる。ＰＡＡ−Ａｇの濃度は、０．０１ｍＭ〜１００ｍＭ、好ましくは０．１ｍＭ〜１０ｍＭの範囲であることができる。この例では、ＰＥＩ−ＡｇＮＰ−Ｖｃの銀濃度は、０．２ｍＭであり、ＰＡＡ−Ａｇの濃度は１ｍＭであった。
【０２２６】
コーティングされたレンズ中の平均銀濃度は、原子吸光（ＡＡ）により測定して、約５７ｐｐｍであった。抗菌活性は、実施例１に記載の方法に従って、スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ＃６５３８に対してアッセイした。レンズは、生細胞の９３〜９５％阻害を示した。
【０２２７】
レンズはまた、３０ＰＢＳすすぎサイクル（ＰＢＳ中、一日１回のすすぎ）に付し、次いで、再度、スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ＃６５３８に対してアッセイした。３０サイクルの後、レンズは、生細胞の〜９５％阻害で、その活性を維持していた。
【０２２８】
実施例１６
銀ナノ粒子溶液の色のコントロール
通常、黄色が、還元剤（例えば、ＮａＢＨ4）を用いて水溶液中で生成した銀ナノ粒子溶液の色である。黄色以外の色を、ＰＡＡ−ＡｇＮＯ3混合溶液をある種のＵＶ処理に暴露したときに発生させることができることが、予期せぬことに見出された。
１．アクアブルー銀ナノ粒子溶液
−ＣＯＯＨおよびＡｇＮＯ3が１：１のモル比であるＰＡＡ−ＡｇＮＯ3混合物の溶液を、計算量のＰＡＡおよびＡｇＮＯ3を適量の水に溶解することにより調製した。溶液のｐＨは、１０ｍＭ溶液について、約３．３〜３．４であった。溶液は透明で、無色であった。次いで、溶液を、ＵＶスペクトルが２５０ｎｍ〜６６０ｎｍをカバーするＬＱ−４００グローベル（Grobel）ランプに暴露した。暴露時間は、１０〜１８０秒の間で変えた。３５秒間の暴露では、溶液は透明なままであり；５０秒間の暴露で、溶液はアクアブルーに変化し；１８０秒の暴露では、溶液はアクアブルーのままであることがわかった。
ＰＡＡ−ＡｇＮＯ3混合溶液をＵＶスペクトルが３５０〜４４０ｎｍの蛍光管に暴露した場合には、青色は生成することができなかった。
溶液のｐＨを硝酸を用いて２．５に調整した場合には、青色は消失することも見出された。
【０２２９】
２．ピンク銀ナノ粒子溶液
他の予期しない興味深い発見は、溶液のｐＨを最初に５．０に調整した場合、ＬＱ−４００グローベル（Grobel）ランプに３０秒以上暴露すると、溶液は透明からピンクに変化した。さらに、その色は、淡ピンクから中濃ピンクになり、その後、暴露時間が３０秒から、６５秒、次いで１２０秒へと増加すると、濃いピンクとなった。
【０２３０】
３．グリーン銀ナノ粒子溶液
１ｍＭ ＮａＢＨ4溶液１滴を１０ｍＭのＰＡＡ−ＡｇＮＯ3（１：１）混合物溶液に加えると、溶液は、透明から淡黄色に変わった。興味深いことに、溶液は、次いで、ＬＱ−４００グローベルランプに６５秒間暴露した後に、緑色に変化した。
【０２３１】
具体的な用語、装置および方法を使用して本発明の種々の実施態様を記載したが、このような記載は例を示すためにすぎない。使用した語は説明のための語であり、限定のための語ではない。添付の請求の範囲に記載する本発明の精神または範囲を逸脱することなく、当業者によって変形および改変が加えられうるということが理解されよう。さらに、種々の実施態様は、全体的または部分的に相互に交換可能であるということが理解されるべきである。したがって、添付の請求の範囲の精神および範囲は、本明細書に含まれる好ましい態様の記載に限定されるべきではない。
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、抗菌金属を含有する１層ずつのコーティング（layer-by-layer coating）を有する医用デバイスおよび本発明の医用デバイスの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
コンタクトレンズはしばしば装着、保存および取り扱い中に１種以上の微生物に曝される。コンタクトレンズは、微生物が付着し、その後増殖してコロニーを形成することができる面を提供することができる。コンタクトレンズへの微生物付着およびコロニー化は、微生物が増殖し、眼の表面に長期間保持されることを可能とし、それにより、そのレンズが使用される眼の健康に対して感染または他の有害な作用を及ぼすおそれがある。したがって、コンタクトレンズへの微生物付着およびコロニー化の危険性を最小限にし、かつ／またはなくすための多様な努力を払うことが望ましい。
【０００３】
抗菌医用デバイスを開発するために多くの試みがなされてきた。二つの手法が提案されている。一つの手法は、コンタクトレンズを成形するためのポリマー組成物に抗菌化合物を配合することである。例えば、Chalkleyらは、Am. J. Ophthalmology 1966, 61: 866-869において、殺菌剤をコンタクトレンズに配合することを開示している。米国特許第４，４７２，３２７号は、重合の前に抗菌剤をモノマーに加え、レンズのポリマー構造中に固定することができることを開示している。米国特許第５，３５８，６８８号および第５，５３６，８６１号は、四級アンモニウム基含有オルガノシリコーンポリマーから抗菌特性を有するコンタクトレンズを製造することができることを開示している。欧州特許出願ＥＰ０６０４３６９は、２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび四級アンモニウム基含有コモノマーに基づく親水性コポリマーから抗付着性コンタクトレンズを調製することができることを開示している。もう一つの例は、欧州特許出願ＥＰ０９４７８５６Ａ２に開示されている、四級ホスホニウム基含有ポリマーを含む眼用レンズ材料である。さらなる例は、ポリマー材料および有効な抗菌成分を含む材料から製造されるコンタクトレンズおよびコンタクトレンズケースを開示する米国特許第５，５１５，１１７号である。またさらなる例は、ヒドロゲルとＡｇ、ＣｕおよびＺｎより選択される少なくとも一つの金属を含む抗菌セラミックを含む材料で作成されるコンタクトレンズを開示する米国特許第５，２１３，８０１号である。抗菌コンタクトレンズを製造するこの手法にはいくつかの欠点が伴う。抗菌特性を有するポリマー組成物は、コンタクトレンズ、特に連続装用コンタクトレンズに望まれるすべての特性を有するわけではなく、それがその実用を妨げている。
【０００４】
抗菌医用デバイスを製造する他の手法は、滲出性のまたは共有結合した抗菌剤を含有する抗菌コーティングを医用デバイス上に形成することである。滲出性の抗菌剤を含有する抗菌コーティングは、人体の領域で使用される場合、その期間にわたって抗菌活性を提供することができない可能性がある。対照的に、共有結合した抗菌剤を含有する抗菌コーティングは、比較的長い期間にわたって抗菌活性を提供することができる。しかしながら、このようなコーティング中の抗菌化合物は、結合した抗菌化合物またはコーティングそれ自体のいずれかの加水分解の助けがない限り、溶液中で非結合状態の対応する抗菌化合物の活性と比べた場合、減少した活性しか示さないであろう。上記の方法のように、抗菌コーティングは、親水性および／または潤滑性のような所望の表面特性を提供することができず、また、医用デバイスの所望のバルク特性（例えば、コンタクトレンズの酸素透過性）に悪影響を及ぼす可能性がある。
【０００５】
現在、広く多様な抗菌剤がコンタクトレンズのコーティングとしての使用に提案されている（例えば米国特許第５，３２８，９５４号を参照）。従来から公知の抗菌コーティングは、抗生物質、ラクトフェリン、金属キレート化剤、置換および非置換の多価フェノール、アミノフェノール、アルコール、酸およびアミン誘導体ならびに四級アンモニウム基含有化合物を含む。しかしながら、このような抗菌コーティングには欠点があり、満足なものとはいえない。抗生物質の過剰使用は抗生物質耐性菌の増殖を招きかねない。他のコーティングは、広いスペクトルの抗菌活性を有しないか、眼の毒性またはアレルギー反応を生じさせたり、角膜の健康を保証し、患者に良好な視力および快適さを提供するために必要なレンズ特性に悪影響を及ぼす可能性がある。
【０００６】
したがって、高い殺菌効力および広いスペクトルの抗菌活性を低い細胞毒性と合わせて提供することができる抗菌コーティングが要望されている。また、高い殺菌効力、広い抗菌活性スペクトルを有し、装用者の眼の健康および快適さに対して最小限の悪影響しか及ぼさない抗菌コーティングを有する新しいコンタクトレンズが要望されている。このようなコンタクトレンズは、快適さ、簡便さおよび安全性を提供することができる連続装用コンタクトレンズとして増大した安全性を有することができる。
【０００７】
さらに、手術および装置に関連する感染は、一般に、医用デバイスの分野およびヘルスケア産業の分野において、主たる臨床的および経済的課題の一つとして残されている。毎年、米国において、二百万人もの病院患者が院内感染にかかっており、院内感染による年間８０，０００人の死者のうちの約８０％は、デバイス関連のものである。医用デバイスの強力で費用効果が高い抗菌コーティングは、感染関連の臨床的課題およびヘルスケアの経済的負担を軽減するための鍵である。
【０００８】
本発明の一つの目的は、高い抗菌効力を低い細胞毒性と合わせて有する抗菌コーティングを提供することである。
【０００９】
本発明のもう一つの目的は、高い抗菌効力を低い細胞毒性と合わせて有する抗菌コーティングを有する医用デバイスを提供することである。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、医用デバイス上に抗菌コーティングを形成するための費用効果的で効率的な方法を提供することである。
【００１１】
発明の概要
本発明のこれらおよび他の目的は、本明細書で記載する本発明の種々の態様によって達成される。
【００１２】
本発明は、一つの態様において、コア材料と、医用デバイスに共有結合しておらず、且つ医用デバイスに増大した親水性を付与できる抗菌金属を含有する一層ずつの（ＬｂＬ）コーティングを有する医用デバイスを提供する。好ましい実施態様において、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングは、（ａ）荷電した抗菌金属ナノ粒子の１層；（ｂ）荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の１層；（ｃ）銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体；（ｄ）銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体；（ｅ）銀ナノ粒子；および（ｆ）それらの組み合わせよりなる群から選択されるものを含む。
【００１３】
本発明は、他の態様において、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを上面に有する医用デバイスの製造方法であって、
（ａ）その医用デバイスを、第一の荷電した材料の溶液に接触させて、医用デバイス上に第一の荷電した材料の層を形成する工程；
（ｂ）場合により、その医用デバイスを第一のすすぎ溶液と接触させることによって、その医用デバイスをすすぐ工程；
（ｃ）その医用デバイスを、第二の荷電した材料の溶液と接触させることによって、第一の荷電した材料の層の最上部に第二の荷電した材料の層を形成する工程（ここで、第二の荷電した材料は、第一の荷電した材料の電荷と反対の電荷を有する）；および
（ｄ）場合により、その医用デバイスを第二のすすぎ溶液と接触させることによって、その医用デバイスをすすぐ工程を含み、
ここで、第一および第二の荷電した材料の少なくとも一つは、荷電した抗菌金属ナノ粒子；荷電した抗菌金属含有ナノ粒子、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、方法を提供する。
【００１４】
本発明は、さらなる態様において、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを上面に有する医用デバイスの製造方法であって、その医用デバイスを第一の荷電した材料と第二の荷電した材料を含有する溶液中に、約８０°以下の平均接触角を有することにより特徴付けられる抗菌ＬｂＬコーティングを得るように所望の時間浸漬する工程を含み、ここで、第二の荷電した材料が、第一の荷電した材料の電荷と反対の電荷を有し、第一の荷電した材料と第二の荷電した材料が、第一の荷電した材料と第二の荷電した材料との電荷の比が約３：１〜約１００：１であるような量で存在し、第一および第二の荷電した材料の少なくとも１つが、荷電した抗菌金属ナノ粒子、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、方法を提供する。
【００１５】
さらに他の態様において、本発明は、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを上面に有するコンタクトレンズの製造方法であって、
（ａ）型が第一の光学表面を規定する第一の型部分および第二の光学表面を規定する第二の型部分を備え、その第一の型部分とその第二の型部分は、コンタクトレンズを形成する穴がその第一の光学表面とその第二の光学表面との間に形成されるように、互いに支えあうように構成されている、コンタクトレンズを製造するための型を形成する工程、
（ｂ）１層づつ高分子電解質を堆積させる手法を用いて、転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングをその光学表面の少なくとも一つに適用する工程（ここで、転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングが、第一の荷電した材料の少なくとも１層および第一の荷電した材料の電荷と反対の電荷を有する第二の荷電した材料の少なくとも１層を含み、第一および第二の荷電した材料の少なくとも１つが、荷電した抗菌金属ナノ粒子、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される）、
（ｃ）その型部分が互いに支えあうように、且つ、その光学表面がそのコンタクトレンズを形成する穴を規定するように、その第一の型部分とその第二の型部分とを位置決めする工程、
（ｄ）重合性組成物をそのコンタクトレンズを形成する穴に分配する工程、および
（ｅ）コンタクトレンズが形成されるように、そのコンタクトレンズを形成する穴の中でその重合性組成物を硬化し、それにより、その転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングがその型部分の少なくとも一つの光学表面から脱着して、そのコンタクトレンズが抗菌金属含有ＬｂＬコーティングでコーティングされるように、その形成されたコンタクトレンズに再付着する工程を含む、方法を提供する。
【００１６】
本発明のこれらの態様および他の態様は、好ましい本実施態様についての以下の説明から明らかとなろう。詳細な説明は、本発明を単に例示するものであって、添付の特許請求の範囲およびその等価物により規定される、本発明の範囲を限定するものではない。当業者に明白であるように、開示の新規な概念の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の多くの変形および改変をなしうるであろう。
【００１７】
好ましい実施態様の詳細な説明
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用される命名および実験手法は当該技術で周知であり、一般に使用されている。これらの手法、例えば当該技術および種々の一般的参考文献で提供されている手法には従来の方法が使用される。ある用語が単数形で記載されている場合でも、本発明者らは、その用語の複数形をも考慮している。本明細書で使用される命名および実験手法は、当該技術で周知であり、一般に使用されているものである。本開示を通じて使用される以下の用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有するものと理解される。
【００１８】
「物品」とは、眼用レンズ、眼用レンズを製造するための型、または眼用レンズ以外の医用デバイスをいう。
【００１９】
本明細書で使用する「医用デバイス」とは、それらの操作または利用の過程で患者の組織、血液または他の体液に接触する１つ以上の表面を有するデバイスをいう。医用デバイスの例は、（１）手術で使用するための体外デバイス、例えば、後で患者に戻される血液と接触する血液への酸素供給器、血液ポンプ、血液センサ、血液を運ぶために使用される管など、（２）人または動物の体内に埋め込まれる人工器官、例えば血管または心臓に埋め込まれる血管移植片、ステント、ペースメーカリード線、心臓弁など、（３）一時的に血管内で使用するためのデバイス、例えば、モニタリングまたは修復のために血管または心臓の中に配置されるカテーテル、ガイド線など、（４）やけどの患者用の人工皮膚等の人工組織、（５）歯磨剤、歯科用成型品、（６）眼用デバイス、および（７）眼用デバイスまたは眼用溶液を保存するケースまたは容器を含む。
【００２０】
本明細書で使用する「眼用デバイス」とは、コンタクトレンズ（ハードまたはソフト）、眼内レンズ、角膜アンレー、眼の上もしくは周囲または眼の付近で使用される他の眼用デバイス（例えばステント、緑内障シャントなど）をいう。
【００２１】
本明細書で使用する「生体適合性」とは、眼の環境を有意に損傷することなく、且つ使用者に有意に不快感を与えることなく、長期間患者の組織、血液、または他の体液と密に接触することのできる、材料または材料の表面をいう。
【００２２】
本発明で使用する「眼に適合性がある」とは、眼の環境を有意に損傷することなく、且つ使用者に有意に不快感を与えることなく、長期間、眼の環境と密に接触することのできる材料または材料の表面をいう。したがって、眼に適合性があるコンタクトレンズは、有意な角膜腫脹を生じさせず、瞬きによって眼の上で十分に動いて十分な涙液交換を促進し、実質的な量のタンパク質または脂質を吸着せず、所定の装用期間中、装用者に実質的な不快感を生じさせない。
【００２３】
本明細書で使用する「眼の環境」とは、視力矯正、薬物送達、外傷治癒、眼の色の変化または他の眼科用途に使用されるコンタクトレンズと密に接触することがある眼性流体（例えば涙液）および眼組織（例えば角膜）をいう。
【００２４】
「モノマー」とは、重合させることができる低分子量化合物を意味する。低分子量とは通常、７００ダルトン未満の平均分子量を意味する。
【００２５】
「マクロマー」とは、さらなる重合が可能である官能基を含有する中程度の分子量および高分子量の化合物またはポリマーをいう。中程度の分子量および高分子量とは通常、７００ダルトンを超える平均分子量をいう。
【００２６】
「ポリマー」とは、１種以上のモノマーを重合させることによって形成される物質をいう。
【００２７】
本明細書で使用する「表面改質」とは、物品が表面処理プロセス（または表面改質プロセス）において処理されていることを意味し、ここで、気体または液体と接触させることにより、および／またはエネルギー源を適用させることにより、（１）コーティングを物品の表面に適用する、（２）化学種を物品の表面に吸着させる、（３）物品の表面上の化学基の化学的性質（例えば、静電電荷）を変化させる、または（４）物品の表面特性を別の形に改質させる。
【００２８】
本明細書で使用する「ＬｂＬコーティング」とは、物品、好ましくは医用デバイスに共有結合しておらず、且つ、物品上にポリイオン材料または荷電した材料の１層ずつの（「ＬｂＬ」）堆積により得られるコーティングをいう。
【００２９】
用語「二重層」とは、本明細書では広い意味で使用され、第一のポリイオン材料（または荷電した材料）の一層および引き続いて、第一のポリイオン材料（または荷電した材料）の電荷と反対の電荷を有する第二のポリイオン材料（または荷電した材料）の一層を、特定の順序ではなく、交互に適用することにより医用デバイス上に形成されるコーティング構造；あるいは第一の荷電したポリマー材料の一層および電荷を有しないポリマー材料または第二の荷電したポリマー材料の一層を、特定の順序ではなく、交互に適用することにより医用デバイス上に形成されるコーティング構造を包含することを意図している。第一と第二のコーティング材料（上記のもの）の層は、二重層中で互いに絡み合っていてもよいと理解されたい。
【００３０】
コア材料とＬｂＬコーティングを有する医用デバイスであって、荷電したポリマー材料の少なくとも一層および荷電したポリマー材料に非共有結合的に結合できる電荷を有しないポリマー材料の一層を含む医用デバイスは、
（ａ）その医用デバイスを、荷電したポリマー材料の溶液と接触させて、荷電したポリマー材料の層を形成する工程；
（ｂ）場合により、その医用デバイスをすすぎ溶液と接触させることによって、その医用デバイスをすすぐ工程；
（ｃ）その医用デバイスを、電荷を有しないポリマー材料の溶液と接触させることによって、荷電したポリマー材料の層の最上部に電荷を有しないポリマー材料の層を形成する工程（ここで、電荷を有しないポリマー材料は、荷電したポリマー材料に非共有結合的に結合できる）；および
（ｄ）場合により、その医用デバイスをすすぎ溶液と接触させることによって、その医用デバイスをすすぐ工程、を含む開示された方法に従って、製造することができる。
【００３１】
本明細書で使用する、眼用レンズに対する「非対称コーティング」とは、眼用レンズの第一の表面と反対側の第二の表面とで異なるコーティングをいう。本明細書で使用する「異なるコーティング」とは、異なる表面特性または官能性を有する２種のコーティングをいう。
【００３２】
本明細書で使用する「キャッピング層」とは、医用デバイスの表面に適用されるコーティング材料の最後の層をいう。
【００３３】
本明細書で使用する「キャッピング二重層」とは、医用デバイスの表面に適用される第一のコーティング材料と第二のコーティング材料との最後の二重層をいう。
【００３４】
本明細書で使用する「ポリクォート（polyquat）」とは、ポリマー四級アンモニウム基を含有する化合物をいう。
【００３５】
本明細書で使用する「ポリイオン材料」とは、複数の荷電基を有するポリマー材料、例えば、高分子電解質、ｐおよびｎ形のドープされた導電性ポリマーをいう。ポリイオン材料は、ポリカチオン材料（正電荷を有する）およびポリアニオン材料（負電荷を有する）の両方を含む。
【００３６】
本明細書で使用する「抗菌ＬｂＬコーティング」とは、医用デバイスの表面上または医用デバイスから伸展する隣接領域での微生物の増殖を減少させる、失わせる、または阻害する能力を医用デバイスに付与するＬｂＬコーティングをいう。本発明の医用デバイス上の抗菌ＬｂＬコーティングは、好ましくは、生きている微生物の、少なくとも１−ｌｏｇの減少（≧９０％阻害）、より好ましくは少なくとも２−ｌｏｇの減少（≧９９％阻害）を示す。
【００３７】
本明細書で使用する「抗菌剤」とは、当該技術で知られているように、微生物の増殖を減らす、失わせる、または阻害することができる薬剤をいう。
【００３８】
「抗菌金属」は、そのイオンが抗菌効果を有し、生体適合性である、金属である。好ましい抗菌金属として、Ａｇ、Ａｕ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｓｎ、Ｃｕ、Ｓｂ、ＢｉおよびＺｎが挙げられ、Ａｇが最も好ましい。
【００３９】
「抗菌金属含有ナノ粒子」とは、１ミクロン未満のサイズを有し、その１以上の酸化状態で存在する少なくとも１種の抗菌金属を含有する粒子をいう。例えば、銀含有ナノ粒子は、その１以上の酸化状態での銀、例えば、Ａｇ0、Ａｇ1+、およびＡｇ2+を含むことができる。
【００４０】
「抗菌金属ナノ粒子」とは、１以上の抗菌金属からなり、１ミクロン未満のサイズを有する粒子をいう。抗菌金属ナノ粒子中の抗菌金属は、その１以上の酸化状態で存在することができる。
【００４１】
「平均接触角」とは、少なくとも３個の個々の医用デバイスの計測値を平均化することによって得られる接触角（液滴法（Sessile Drop））をいう。
【００４２】
本明細書で使用する、コーティングされた医用デバイスに関連しての「増大した表面親水性」または「増大した親水性」とは、コーティングされた医用デバイスが、コーティングされていない医用デバイスに比べて、減少した平均接触角を有することを意味する。
【００４３】
本発明は、上面に形成された、コア材料と抗菌金属含有ＬｂＬ表面コーティング（以下、ＬｂＬコーティング）を有する医用デバイスおよびその製造方法に関する。抗菌金属含有ＬｂＬコーティングは、医用デバイスに増大した表面親水性（以下、親水性）を付与し、生きた微生物の少なくとも５０％の阻害を示す。好ましくは、増大した親水性は、約８０°以下の平均接触角を有することにより特徴付けられる。
【００４４】
ここに、抗菌金属、銀、特に、銀ナノ粒子及び銀高分子電解質複合体が、本発明の方法の１つに従って、費用効果的に、ＬｂＬコーティング中に組み入れることができることが見出された。本発明の銀含有ＬｂＬコーティングは、以下のように、いくつかの利点を有している。それは、医用デバイスに、抗菌活性のみならず、増大した表面親水性を付与できる。それは、例えば、コンタクトレンズの所望のバルク特性、例えば、酸素透過性、イオン透過性、および光学特性に最小の悪影響しかを及ぼさない。医用デバイス上に形成された本発明の銀含有ＬｂＬコーティングは、良好に医用デバイスに接着し、且つ、数サイクルのオートクレーブ処理の後でさえ、安定である。本発明の銀含有ＬｂＬコーティングの形成方法は、自動化に好適であり、任意の幾何学形状の広範囲の基材（ポリマー、ガラス、石英、セラミック、金属）のコーティングに使用することができる。銀含有コーティングからの銀の外部拡散はコントロール可能である。また、本発明の抗菌ＬｂＬコーティングを上面に有する医用デバイスは、さらに、プラズマ処理等の表面改質に付されて、プラズマコーティングと本発明の抗菌コーティングの双方の利点を有するコーティングを得ることができる。
【００４５】
本発明によると、医用デバイスのコア材料（基材）は、広く多様なポリマー材料のいずれであってもよい。コア材料の例は、ヒドロゲル、シリコーン含有ヒドロゲル、ならびに、スチレン、置換スチレン、エチレン、プロピレン、アクリレート、メタクリレート、Ｎ−ビニルラクタム、アクリルアミドおよびメタクリルアミド、アクリロニトリル、アクリル酸、メタクリル酸またはこれらの組み合わせのポリマーおよびコポリマーを含むが、それらに限定されない。
【００４６】
コーティングされるコア材料の好ましいグループは、生体医療用デバイス、例えばコンタクトレンズ、特に長時間装用のコンタクトレンズの製造に従来から使用されているものであり、それ自体親水性ではない。このような材料は当業者には公知であり、例えば、ポリシロキサン、ぺルフルオロアルキルポリエーテル、フッ素化ポリ（メタ）アクリレートもしくは例えば他の重合可能なカルボン酸から誘導される同等のフッ素化ポリマー、ポリアルキル（メタ）アクリレートもしくは他の重合可能なカルボン酸から誘導される同等のアルキルエステルポリマー等、またはフッ素化ポリオレフィン、例えば、フッ素化エチレンもしくはプロピレン、例えばテトラフルオロエチレン、好ましくは特定のジオキソール（例えば、ペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール）との組み合わせを含んでいてもよい。好適なバルク材料の例は、例えばロトラフィルコンＡ（Lotrafilcon A）、ネオホコン（Neofocon）、パシホコン（Pasifocon）、テレホコン（Telefocon）、シラホコン（Silafocon）、フルオロシルホコン（Fluorsilfocon）、パフルホコン（Paflufocon）、シラホコン（Silafocon）、エラストフィルコン（Elastofilcon）、バリフィルコンＡ（Balifilcon A）、フルオロホコン（Fluorofocon）またはテフロンＡＦ（Teflon AF）材料であり、例えば、約６３〜７３モル％のペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソールと約３７〜２７モル％のテトラフルオロエチレンとのコポリマーまたは約８０〜９０モル％のペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソールと約２０〜１０モル％のテトラフルオロエチレンとのコポリマーであるテフロンＡＦ１６００またはテフロンＡＦ２４００である。
【００４７】
本発明の複合材料の基礎をなすコア材料は、好ましくは、カチオン基またはアニオン基等のイオン基を有しない材料である。したがって、好ましいコア材料の表面は、カルボキシ、スルホ、アミノ等のようなイオン基をも有さず、したがって、実質的にイオン電荷を有しない。
【００４８】
好ましいコーティングされるコア材料のもう一つのグループは、結合または架橋員を介して結合される少なくとも一つの疎水性セグメントと少なくとも一つの親水性セグメントとを含む両親媒性セグメント化コポリマーである。例は、シリコーンヒドロゲル、例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ９６／３１７９２（Nicolsonら）およびＷＯ９７／４９７４０（Hirtら）に開示されているものである。
【００４９】
コーティングされるコア材料の特に好ましいグループは、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）、ポリメタクリルアミド、ポリ酢酸ビニル、ポリシロキサン、ペルフルオロアルキルポリエーテル、フッ素化ポリアクリレートもしくはメタクリレート、および少なくとも一つの疎水性セグメント（例えば、ポリシロキサンセグメントもしくはペルフルオロアルキルポリエーテルセグメントまたは混合ポリシロキサン／ペルフルオロアルキルポリエーテルセグメント）と、少なくとも一つの親水性セグメント（例えば、ポリオキサゾリン、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）、ポリビニルピロリドンポリアクリル酸もしくはポリメタクリル酸セグメント）とを含む両親媒性セグメント化コポリマーまたは二つ以上の基礎をなす前記モノマーのコポリマー混合物から選択される有機ポリマーを含む。
【００５０】
コーティングされるコア材料は、腎臓透析膜、血液保存バック、ペースメーカーリード線または血管移植片の製造に従来から用いられる任意の血液接触材料であってもよい。例えば、その表面を改質することができる材料は、ポリウレタン、ポリジメチルシロキサン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニル、Ｄａｃｒｏｎ（商標）もしくはＳｉｌａｓｔｉｃ（商標）タイプのポリマー、またはそれらから製造される複合材であってもよい。
【００５１】
さらに、コーティングされるコア材料は、また、適切な反応性基をもたない無機または金属ベースの材料、例えばセラミック、石英、または金属、例えばケイ素もしくは金、あるいは他のポリマーまたは非ポリマー基材であってもよい。例えば、埋め込み可能な生体医療用途では、セラミックが非常に有用である。さらに、例えば、バイオセンサー用途では、親水性にコーティングされたベース材料は、コーティングの構造がうまく制御されている場合には、非特異的な結合の影響を弱めるものと期待される。バイオセンサーは、金、石英、または他の非ポリマー基材上に、特定の炭水化物コーティングを必要とする場合もある。
【００５２】
コーティングされるコア材料は、抗菌コーティングを適用する前に、表面改質に付すことができる。表面処理プロセスの例として、エネルギー（例えば、プラズマ、静電電荷、照射、または他のエネルギー源）による表面処理、化学的処理、物品の表面への親水性モノマーまたはマクロマーのグラフト、および高分子電解質の１層ずつの堆積が挙げられるが、それらに限定されない。表面処理プロセスの好ましいものは、プラズマ処理であり、そこでは、イオン化ガスが物品の表面に適用される。プラズマガスおよび処理条件は、米国特許第４，３１２，５７５号および第４，６３２，８４４号明細書に、より十分に記載されている。プラズマガスは、好ましくは、低級アルカン類と窒素、酸素、または不活性ガスとの混合物である。
【００５３】
コーティングされるコア材料の形状は、広い範囲内で変化することができる。例は、粒子、顆粒、カプセル、繊維、チューブ、フィルムまたは膜、好ましくは眼用成型品のようなすべての成型品、例えば眼内レンズ、人工角膜、または特にコンタクトレンズである。
【００５４】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを形成するためのコーティング材料として、ポリイオン材料、電荷を有しないポリマー材料、表面電荷を有するしたポリマー化ビヒクル（リポソームおよびミセル）、荷電した抗菌金属ナノ粒子（好ましくは、荷電した銀含有ナノ粒子）、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子（好ましくは、荷電した銀含有ナノ粒子）、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、−ＣＯＯＡｇ基を有する負に荷電したポリイオン材料、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本発明で使用しうるポリイオン材料として、ポリアニオン性ポリマーおよびポリカチオン性ポリマーが挙げられる。好適なポリアニオン性ポリマーの例は、例えば、カルボキシ、スルホ、スルファト、ホスホノもしくはホスファト基またはこれらの混合物を含む合成ポリマー、バイオポリマーまたは改質バイオポリマー、あるいはこれらの塩、例えば、これらの生体医学的に許容しうる塩および、コーティングされる物品が眼用デバイスである場合には、特に、眼科的に許容しうる塩が挙げられる。
【００５６】
合成ポリアニオン性ポリマーの例は、直鎖ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、分枝鎖ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸（ＰＭＡ）、ポリアクリル酸もしくはポリメタクリル酸コポリマー、マレイン酸もしくはフマル酸コポリマー、ポリ（スチレンスルホン酸）（ＰＳＳ）、ポリアミド酸、ジアミンおよびジ−もしくはポリカルボン酸のカルボキシ末端ポリマー（例えば、Aldrich社のカルボキシを末端に有するＳｔａｒｂｕｒｓｔ（商標）ＰＡＭＡＭデンドリマー）、ポリ（２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸）（ポリ−（ＡＭＰＳ））、アルキレンポリホスフェート、アルキレンポリホスホネート、炭水化物ポリホスフェートもしくは炭水化物ポリホスホネート（例えば、テイコ酸）である。分枝鎖ポリアクリル酸の例として、Goodrich 社からのＣａｒｂｏｐｈｉｌ（登録商標）またはＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）タイプが挙げられる。アクリル酸またはメタクリル酸のコポリマーの例として、アクリル酸もしくはメタクリル酸と、ビニルモノマー、例えば、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドもしくはＮ−ビニルピロリドンとの共重合生成物が挙げられる。
【００５７】
ポリアニオン性バイオポリマーまたは改質バイオポリマーの例は、ヒアルロン酸、ヘパリンもしくはコンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカン、フコイダン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデキストラン、アルギネート、ペクチン、ゲラン、カルボキシアルキルキチン、カルボキシメチルキトサン、硫酸化多糖である。
【００５８】
好ましいポリアニオン性ポリマーは、直鎖もしくは分枝鎖ポリアクリル酸またはアクリル酸コポリマーである。より好ましいアニオン性ポリマーは、直鎖もしくは分枝鎖ポリアクリル酸である。ここで、分枝鎖ポリアクリル酸は、適量（少量）のジ−またはポリビニル化合物の存在下に、アクリル酸を重合させることによって得ることができるポリアクリル酸を意味するものと理解されたい。
【００５９】
二重層の一部として適切なポリカチオン性ポリマーは、例えば、一級、二級もしくは三級アミノ基またはそれらの適切な塩、好ましくはそれらの眼科的に許容される塩、例えば、それらの塩酸塩などのハロゲン化水素塩を主鎖にまたは置換基として含む、合成ポリマー、バイオポリマー、または改質バイオポリマーである。一級もしくは二級アミノ基またはそれらの塩を含むポリカチオン性ポリマーが好ましい。
【００６０】
合成ポリカチオン性ポリマーの例は、
（ｉ）場合により改質剤単位を含む、ポリアリルアミン（ＰＡＨ）ホモ−またはコポリマー；
（ii）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；
（iii）場合により改質剤単位を含む、ポリビニルアミンホモ−またはコポリマー；
（iv）ポリ（ビニルベンジル−トリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアンモニウム塩）、例えば、ポリ（ビニルベンジル−トリ−メチルアンモニウムクロリド）；
（ｖ）脂肪族もしくは芳香脂肪族二ハロゲン化物および脂肪族Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−アルキレンジアミンのポリマー、例えば、（ａ）１，３−二塩化−もしくは１，３−二臭化プロピレンまたは二塩化もしくは二臭化ｐ−キシリレンと（ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，４−テトラメチレンジアミンのポリマー；
（vi）ポリ（ビニルピリジン）またはポリ（ビニルピリジニウム塩）のホモ−またはコポリマー；
（vii）ポリ（ハロゲン化Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−アンモニウム）；
（viii）四級化アクリル酸またはメタクリル酸ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−アミノエチルのホモ−またはコポリマー、例えば、ポリ（塩化２−ヒドロキシ−３−メタクリロイルプロピルトリメチルアンモニウム）などのポリ（２−ヒドロキシ−３−メタクリロイルプロピルトリ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルアンモニウム塩）ホモポリマー、または四級化ポリ（メタクリル酸２−ジメチルアミノエチル）もしくは四級化ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−メタクリル酸２−ジメチルアミノエチル）；
（ix）ポリクォート；または
（ｘ）ポリアミノアミド（ＰＡＭＡＭ）、例えば、直鎖ＰＡＭＡＭ、またはアミノを末端に有するＳｔａｒｂｕｓｔ（商標）ＰＡＭＡＭデンドリマー（Aldrich）などのＰＡＭＡＭデンドリマーである。
【００６１】
上述のポリマーは、他に明確に記されていない場合、各々の場合において、遊離アミン、その適切な塩、例えば、生体医学的に許容される塩または特に眼科的に許容されるその塩、およびあらゆる四級化形態を含む。
【００６２】
上記（ｉ）、（iii）、（vi）または（viii）のポリマーに、場合により組み入れられる適切なコモノマーは、例えば、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドンなどの親水性モノマーである。
【００６３】
本発明の二重層に用いられるポリカチオン性バイオポリマーまたは改質バイオポリマーの例は、塩基性ペプチド、タンパク質または糖タンパク、例えば、ポリ−ε−リジン、アルブミンまたはコラーゲン、アミノアルキル化多糖、例えば、キトサンまたはアミノデキストランである。
【００６４】
本発明の二重層を形成する特定のポリカチオン性ポリマーは、ポリアリルアミンホモポリマー；上記の式（II）の改質剤単位を含むポリアリルアミン；ポリビニルアミンホモ−もしくはコポリマーまたはポリエチレンイミンホモポリマー、特に、ポリアリルアミンもしくはポリエチレンイミンホモポリマー、またはポリ（ビニルアミン−ｃｏ−アクリルアミド）コポリマーである。
【００６５】
前記リストは例示的であることを意図するが、網羅的でないことは明白である。当業者は、本明細書の開示および教示が与えられると、他の有用な多数のポリイオン材料を選択することができるであろう。
【００６６】
荷電したポリマー材料の一層および荷電したポリマー材料に非共有結合的に結合しうる電荷を有しないポリマー材料の一層を、交互に基材上に堆積して、生体適合性ＬｂＬコーティングを形成することができることが、以前に見出されている。本発明に係る電荷を有しないポリマー材料は、ビニルラクタムのホモポリマー；１種以上の親水性ビニルコモノマーの存在下もしくは非存在下での、少なくとも１種のビニルラクタムのコポリマー；またはそれらの混合物であることができる。
【００６７】
ビニルラクタムは、式（Ｉ）の構造を有する。
【００６８】
【化１】
【００６９】
式中、Ｒは、２〜８個の炭素原子を有するアルキレン二価基であり；Ｒ1は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリール、好ましくは水素または７個までの、より好ましくは４個までの炭素原子の低級アルキル、例えば、メチル、エチルもしくはプロピルであり；アリールは１０個までの炭素原子を有し、且つまた、アラルキルまたはアルカリールは１４個までの炭素原子を有し；Ｒ2は、水素または７個までの、より好ましくは４個までの炭素原子の低級アルキル、例えば、メチル、エチルもしくはプロピルである。
【００７０】
本発明は、一つの態様において、医用デバイスに共有結合していない抗菌金属含有抗菌ＬｂＬコーティングを有し、且つ増大した親水性、好ましくは、８０°以下の平均接触角を有することにより特徴付けられる親水性を有する医用デバイスを提供する。
【００７１】
好ましい実施態様において、抗菌ＬｂＬコーティングは、（ａ）荷電した抗菌金属ナノ粒子の１層；（ｂ）荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の１層；（ｃ）銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体；（ｄ）銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体；（ｅ）銀ナノ粒子；および（ｆ）それらの組み合わせよりなる群から選択される少なくとも１つのものを含む。
【００７２】
より好ましい実施態様に従えば、荷電した抗菌金属ナノ粒子は、銀ナノ粒子である。
【００７３】
抗菌金属ナノ粒子は、ナノ粒子を調製するための溶液中に存在し、得られるナノ粒子を安定化することができる材料（または、いわゆる安定剤）に大きく依存して、正に荷電しているかまたは負に荷電しているかのいずれかである。安定剤は、任意の公知の好適な材料であることができる。安定剤の例として、正に荷電した高分子電解質、負に荷電した高分子電解質、界面活性剤、サリチル酸、アルコール等が挙げられるが、これらに限定されない。荷電した抗菌金属ナノ粒子が銀ナノ粒子である場合、安定剤は好ましくは、少なくとも一つのイオウ含有基を持つ化学品である。イオウが強固に銀と結合することは公知である。
【００７４】
イオウ含有基の例として、チオール、スルホニル、スルホン酸、アルキルスルフィド、アルキルジスルフィド、置換または非置換フェニルジスルフィド、チオフェニル、チオ尿素、チオエーテル、チアゾリル、チアゾリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
任意の公知の好適な方法が、銀および他の抗菌金属ナノ粒子の調製において使用される。例えば、銀イオンまたは銀塩は、安定剤の存在下に溶液中で、還元剤（例えば、ＮａＢＨ4またはアスコルビン酸あるいはそれらの塩）あるいは加熱またはＵＶ照射により還元され、銀ナノ粒子を形成することができる。当業者は、銀ナノ粒子を調製するための好適な公知の方法をどのように選択するかを知っている。銀塩の例として、硝酸銀、酢酸銀、クエン酸銀、硫酸銀、乳酸銀、およびハロゲン化銀が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
本発明によれば、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子は、Ａｇ、Ａｕ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｓｎ、Ｃｕ、Ｓｂ、ＢｉおよびＺｎよりなる群から選択される少なくとも一つの抗菌金属を含むことができる。好ましくは、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子は、銀含有ナノ粒子である。
【００７７】
任意の公知の好適な方法を、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子を調製するために使用することができる。例えば、ＴｉＯ2ナノ粒子を、ＡｇＮＯ3溶液と混合して、混合物を形成し、次いで、ＵＶ照射に暴露して、ＴｉＯ2ナノ粒子を銀で完全にまたは部分的にコーティングする。上面に銀コーティングを有するＴｉＯ2ナノ粒子は、さらに、１層ずつの堆積技術により、１以上のポリイオン材料でコーティングされ、荷電した銀含有ナノ粒子を形成することができる。
【００７８】
あるいは、１種以上の抗菌金属を、蒸着法を用いることにより、任意の生体適合性材料製のナノ粒子上にコーティングすることができる。この技術分野において周知の物理的蒸着法は、全て、基材表面上に、一般的には１原子ずつ、蒸気から金属を堆積する。その方法としては、真空またはアークエバポレーション、スパッタリング、マグネトロンスパッタリング、およびイオンメッキが挙げられる。上面に抗菌金属コーティングを有するナノ粒子は、１層ずつ堆積法により、１以上のポリイオン材料でさらにコーティングされ、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子を形成することができる。
【００７９】
他の好ましい実施態様において、医用デバイス上に形成された本発明の抗菌ＬｂＬコーティングは、荷電した抗菌金属ナノ粒子または荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の少なくとも１層；および荷電した抗菌金属ナノ粒子または荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の電荷と反対の電荷を有するポリイオン材料の少なくとも１層を含む。
【００８０】
他の好ましい実施態様において、医用デバイス上に形成された本発明の抗菌コーティングは、負に荷電したポリイオン材料の少なくとも１層および銀カチオンと正に荷電したアミノ基を有するポリイオン材料との間で形成された銀−高分子電解質複合体の少なくとも１層を含む。複合体の例として、銀イオンとポリエチレンイミン（ＰＥＩ）との間で形成された複合体、銀イオンとポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーとの間で形成された複合体、銀イオンとポリクォートとの間で形成された複合体等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
他の好ましい実施態様において、医用デバイス上に形成された本発明の抗菌ＬｂＬコーティングは、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体の少なくとも１層およびイオウ含有基を有するポリイオン材料の電荷と反対の電荷を有するポリイオン材料の少なくとも１層を含む。
【００８２】
他の好ましい実施態様において、医用デバイス上に形成された本発明の抗菌金属含有ＬｂＬコーティングは、まず、第一のポリイオン材料の少なくとも１層および第一のポリイオン材料の電荷と反対の電荷を有する第二のポリイオン材料の少なくとも１層からなる過渡的なＬｂＬコーティングを形成すること（ここで、第一と第二のポリイオン材料の少なくとも１つが、銀カチオンと正に荷電したアミノ基を有するポリイオン材料との間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀カチオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される）；次いで、過渡的なＬｂＬコーティング中の銀イオンを、還元剤、ＵＶ照射または加熱により還元すること、により得られる銀ナノ粒子を含む。
【００８３】
より好ましい実施態様において、医用デバイス上に形成された本発明の抗菌ＬｂＬコーティングは、荷電した抗菌金属ナノ粒子の１層、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の１層、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体の１層、および銀カチオンと正に荷電したアミノ基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体の１層よりなる群から選択される少なくとも二つのものを含む。さらにより好ましくは、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングは、抗菌活性を示すポリクォートの少なくとも１層をさらに含む。本発明のそのような抗菌ＬｂＬコーティングは、抗菌金属とポリクォートの抗菌共力作用を示し、そのため、より高い抗菌能およびより広い抗菌活性スペクトルを有する。
【００８４】
任意の抗菌活性を示すポリクォートを本発明において使用することができる。好ましいポリクォートの例は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
【００８５】
【化２】
【００８６】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立に、Ｃ1〜Ｃ10炭化水素基、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキル基または１つ以上のヒドロキシル基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；ＡおよびＢは、互いに独立に、３〜１５個の炭素原子を有するｎ−アルキレン基または３〜１５個の炭素原子および１つ以上のヒドロキシル基を有するｎ−アルキレン基であり；Ｙは、約１０〜５００の数であり；ｎは、約１００〜５０００の数であり；Ｘは、塩素、臭素、またはヨウ素であり；Ｒ7およびＲ8は、互いに独立に、１〜１０個の炭素原子を有するｎ−アルキル基または１〜１０個の炭素原子および１つ以上のヒドロキシル基を有するｎ−アルキル基である）
のポリクォート、ポリマー状四級アンモニウム塩化合物（ポリクォート）である。
【００８７】
本発明のより好ましい実施態様に従えば、医用デバイスの表面は、まず、抗菌活性を示すポリクォート、フラノン、抗菌ペプチド、イソオキサゾリノン、および有機セレン化合物よりなる群から選択される少なくとも１つの抗菌剤で（完全にまたは部分的に）コーティングされ、次いで、少なくとも１つの抗菌剤のコーティングの最上面に、本発明の抗菌金属含有ＬｂＬコーティングでコーティングされる。抗菌剤は、医用デバイスの表面に共有結合している。
【００８８】
本発明の他のより好ましい実施態様に従えば、医用デバイスは、医用デバイスに共有結合していない抗菌金属含有ＬｂＬコーティング；およびＬｂＬコーティングの反応性部位を介して、ＬｂＬコーティングに共有結合している少なくとも１つの抗菌剤を含み、ここで、その少なくとも１つの抗菌剤が、抗菌活性を示すポリクォート、フラノン、抗菌ペプチド、イソオキサゾリノン、および有機セレン化合物よりなる群から選択される。
【００８９】
そのような医用デバイスは、抗菌金属と１つ以上の抗菌剤の抗菌共力作用を示し、そのため、より高い抗菌能およびより広い抗菌活性スペクトルを有する。
【００９０】
任意の抗菌ペプチドが、本発明で使用できる。抗菌ペプチドの例として、セクロピンＡメリチンハイブリッド（Cecropin A melittin hybrid）、インドリシジン、ラクトフェリシン、デフェンシン１（Defensin 1）、バクテネシン（Bactenecin）（ウシ）、マゲイニン２（Magainin 2）、それらの機能的に等価なまたは優れた類縁体、ムタシン１１４０、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
セクロピンＡメリチンハイブリッドは、Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−ＣＯＯＨ（または−ＮＨ2）のアミノ酸配列を有する。
【００９２】
セクロピンＡは、３７残基のペプチドであり、Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（または−ＣＯＯＨ）のアミノ酸配列を有する。
【００９３】
セクロピンＰ１は、Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇのアミノ酸配列を有する。
【００９４】
ラクトフェリシン（ウシ）は、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙのアミノ酸配列を有する。
【００９５】
バクテネシン（ウシ）は、ウシ中性親和性顆粒から単離された環状カチオン性ドデカペプチドである。それは、Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ａｒｇのアミノ酸配列を有する。
【００９６】
デフェンシン１は、内因性の抗生ペプチド（T. Ganzら、J. Clin. Invest., 76, 1427 (1985), M.E. Selstedら、J. Clin. Invest., 76, 1436 (1985), T. Ganz, M.Ｅ. Selsted,およびR.I. Lehrer, Eur. J. Haematol, 44, 1 (1990)）であり、Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓのアミノ酸配列を有する。
【００９７】
インドリシジンは、１３残基のペプチドアミドであり、Ｉｌｅ−ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２（または−ＣＯＯＨ）のアミノ酸配列を有する。
【００９８】
マゲイニン２は溶血性の抗菌ペプチド（A. Morら、Biochemistry, 30, 8824 (1991)）であり、Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｓｅｒのアミノ酸配列を有する。
【００９９】
抗菌ペプチドの「機能的に等価なまたは優れた類縁体」とは、１つ以上のアミノ酸残基が異なるアミノ酸（同類アミノ酸置換または他のもの）で置き換えられているか、または欠失され、もしくは挿入されて、同等のまたはより良好な生物活性（例えば、抗菌活性）をもたらした、天然の抗菌ペプチドの誘導体をいう。機能的に等価なまたは優れた類縁体は、置換類縁体、欠失類縁体、または付加類縁体であることができる。
【０１００】
置換類縁体は、１つ以上のアミノ酸残基が異なるアミノ酸（同類アミノ酸置換または他のもの）で置き換えられて、同等のまたはより良好な生物活性（すなわち、抗菌活性）をもたらした、ペプチドである。欠失類縁体は、１つ以上のアミノ酸残基が欠失されて、同等のまたはより良好な抗菌活性をもたらした、ペプチドである。付加類縁体は、１つ以上のアミノ酸残基が挿入されて、同等のまたはより良好な生物活性（すなわち、抗菌活性）をもたらした、ペプチドである。当業者は、置換類縁体を設計し調製する方法を知っているであろう。例えば、米国特許第５，７９２，８３１号および第５，９１２，２３１号は、マゲイニン２の置換類縁体および欠失類縁体を記載している。
【０１０１】
抗菌ペプチドは、市販品の供給者から得ることができるか、あるいは任意の公知の好適な方法に従って、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｍｏｄｅｌ４３０Ａペプチド合成機を用いて、合成することができる。他の好適なペプチド合成装置があること、または本発明のペプチドを製造するために、人手によるペプチド合成を行うことができることは、この技術分野で知られている。自動化された固相ペプチド合成が、例えば、Stewartら、(1984) Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Company, Rockford, Illinoisに記載されている。
【０１０２】
抗菌ペプチドを、好適なバクテリア宿主または真核生物宿主中で発現することにより製造することができることが、当業者に公知である。発現に好適な方法は、Sambrookら（Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 第２版、Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (1989)）によりまたは同様なテキストに記載されている。
【０１０３】
抗菌活性を示す任意のフラノンを，本発明において使用することができる。好ましいフラノンの例は、ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ０１／６８０９０Ａ１およびＷＯ０１／６８０９１Ａ１に開示されたものである。それらのフラノンは、一般に、式（ＩＶ）：
【０１０４】
【化３】
【０１０５】
（式中、Ｒ11およびＲ12は、独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであって、非置換であるかまたは置換され、場合により１つ以上のへテロ原子（すなわち、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で中断され、直鎖であるかまたは分枝鎖であり、親水性または親フッ素性（fluorophilic）であり；Ｒ9およびＲ10は、独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリールまたはアリールアルキル、アルコキシであり；Ｒ9またはＲ10＋Ｒ12は、飽和または不飽和シクロアルカンであってもよく；そして
【０１０６】
【化４】
【０１０７】
は、単結合または二重結合を表すが、但し、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ9およびＲ10の少なくとも一つは、ハロゲンである）の構造を有する。単独であるいは複合語中で用いられる用語「アルキル」は、好ましくは、１個以上の炭素原子の低級アルキルを意味する。
【０１０８】
抗菌活性を示す任意の有機セレン化合物を、本発明において使用することができる。抗菌有機セレン化合物の例として、米国特許第５，７８３，４５４号、第５，９９４，１５１号、第６，０３３，９１７号、第６，０４０，１９７号、第６，０４３，０９８号、第６，０４３，０９９号、第６，０７７，７１４号に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
抗菌活性を示す任意のイソオキサゾリノンを、本発明において使用することができる。イソオキサゾリノンの例として、米国特許第６，４６５，４５６号および第６，４２０，３４９号ならびに米国特許出願公開番号２００２／００９４９８４に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
抗菌剤は、予め作製された医用デバイスの表面をまず官能基化して官能基を得、次いで抗菌剤を共有結合させることにより、医用デバイスに共有結合させることができる。医用デバイスの表面改質（または官能基化）は、当業者に周知である。任意の公知の好適な方法が使用できる。
【０１１１】
例えば、コンタクトレンズの表面改質は、非限定的に、モノマーまたはマクロマーをポリマーにグラフト化してレンズを生体適合性にすることを含み、ここで、モノマーまたはマクロマーは、官能基、例えばヒドロキシル基、アミノ基、アミド基、スルフヒドリル基、−ＣＯＯＲ（ＲおよびＲ′は水素またはＣ1〜Ｃ8のアルキル基である）、ハライド（クロリド、ブロミド、ヨージド）、塩化アシル、イソチオシアネート、イソシアネート、モノクロロトリアジン、ジクロロトリアジン、モノ−またはジ−ハロゲン置換ピリジン、モノ−またはジ−ハロゲン置換ジアジン、ホスホルアミダイト、マレイミド、アジリジン、ハロゲン化スルホニル、ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ヒドロキシスルホコハク酸イミドエステル、イミドエステル、ヒドラジン、アキシドニトロフェニル基、アジド、３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド、グリオキサール、アルデヒド、エポキシ等を含む。
【０１１２】
適合する一対の官能基は、公知の反応条件下で、例えば、酸化−還元条件、脱水縮合条件、付加条件、置換（または置き換え）条件、２＋２シクロ付加条件、ディールスアルダー反応条件、ＲＯＭＰ（開環メタセシス重合）条件、加硫条件、カチオン架橋条件、及びエポキシ硬化条件下で、共有結合または結合を形成することができることは、この技術分野で周知である。例えば、アミノ基は、アルデヒドと共有結合可能であり（アルデヒド基とアミノ基から形成されるシッフ塩基はさらに還元できる）；ヒドロキシル基とアミノ基は、カルボキシル基と共有結合可能であり；カルボキシル基とスルホ基は、ヒドロキシル基と共有結合可能であり；メルカプト基は、アミノ基と共有結合可能であり；または炭素−炭素二重結合は他の炭素−炭素二重結合と共有結合可能である。
【０１１３】
架橋性基の対の間で形成される共有結合または結合の例として、非限定的に、エステル、エーテル、アセタール、ケタール、ビニルエーテル、カーバメート、尿素、アミン、アミド、エナミン、イミン、オキシム、アミジン、イミノエステル、カーボネート、オルソエステル、ホスホネート、ホスフィネート、スルホネート、スルフィネート、スルフィド、スルフェート、ジスルフィド、スルフィンアミド、スルホンアミド、チオエステル、アリール、シラン、シロキサン、ヘテロ環、チオカーボネート、チオカーバメート、およびホスホンアミドが挙げられる。
【０１１４】
他の例は、医用デバイスの表面のアミノ化である。コア材料の表面がヒドロキシル基を有する場合、医用デバイスは、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、およびトレシルクロリドの浴中に置いてもよい。表面上のヒドロキシル基は、次いで、トレシル化される。トレシル化されると、表面はエチレンジアミンの水溶液中でアミノ化され、その上の炭素原子に−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2基の結合をもたらす。あるいは、例えば、ヒドロゲルから作製されたコンタクトレンズは、ジアジリジン化合物を含む溶液中に浸漬され、あるいはそれを含む溶液で吹き付けされ、次いで、コンタクトレンズの表面に、加熱処理を経て、共有結合され、コンタクトレンズが官能基化される。そのような官能基化されたレンズは、抗菌剤の層の共有結合に使用することができる。
【０１１５】
医用デバイスに共有結合していない抗菌金属含有ＬｂＬコーティングおよびＬｂＬコーティングの反応性部位を介してＬｂＬコーティングに共有結合している少なくとも１つの抗菌剤の層を含む医用デバイスは、下記のコーティング方法の一つに従って予め作製された医用デバイスに抗菌金属含有ＬｂＬコーティングをまず適用し、次いで、少なくとも一つの抗菌剤の層を、それらの反応性部位のいくつかに共有結合させることにより、製造することができる。
【０１１６】
抗菌剤は、ＬｂＬコーティングに共有結合することができる。これは、直接反応または、好ましくは、結合剤が使用される反応のいずれかであってよい。例えば、直接反応は、結合剤を加えずに、ＬｂＬコーティングまたは抗菌剤中の基を活性化して、それを抗菌剤またはＬｂＬコーティング上の官能基と反応性にする、反応剤の使用により達成することができる。例えば、ＬｂＬコーティング上の１以上のアミン基は、抗菌剤中のイソチオシアネート、アシルアジド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、塩化スルホニル、アルデヒド、グリオキサールエポキシド、２５カーボネート、ハロゲン化アリール、イミドエステル、または無水物基と直接反応しうる。
【０１１７】
別法として、結合剤を使用してもよい。医用デバイスのＬｂＬコーティングに抗菌剤を結合するのに有用な結合剤としては、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、カルボジイミド、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。カルボジイミドはまた、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドまたはＮ−ヒドロキシスルホコハク酸イミドと共に用いて、アミンと反応してアミドを形成できるエステルを形成することも可能である。
【０１１８】
アミノ基はまた、水素化シアノホウ素ナトリウム等の反応剤で還元して加水分解的に安定なアミン結合を形成することができるシッフ塩基の形成により、ＬｂＬコーティングと結合しうる。この目的に有用な結合剤としては、非限定的に、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、例えばジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）、３，３′−ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオネート）、スベリン酸ジスクシンイミジル、スベリン酸ビス（スルホスクシンイミジル）、酒石酸ジスクシンイミジル等、非限定的にジメチルアジピメートを含むイミドエステル、非限定的に１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼンを含むジフルオロベンゼン誘導体、非限定的にグルタルアルデヒドを含むブロモ官能性アルデヒド、および非限定的に１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテルを含むそのエポキシドが挙げられる。当業者は、いくつもの他の結合剤が、ＬｂＬコーティングに存在する官能基に応じて使用しうることを認識するであろう。
【０１１９】
本発明に従えば、上記の本発明の抗菌ＬｂＬコーティングは、好ましくは、ポリイオン材料の少なくとも１つのキャッピング層、より好ましくは、２つの反対に荷電したポリイオン材料の少なくとも１つのキャッピング二重層または荷電したポリマー材料と荷電したポリマー材料に非共有結合的に結合できる電荷を有しないポリマー材料の少なくとも１つのキャッピング層を、最も外側の抗菌金属含有層の最上部にさらに含む。１以上のキャッピング層または二重層は、銀または他の抗菌金属イオンの抗菌ＬｂＬコーティング外への拡散をコントロールする拡散バリヤーとして働くことができる。
【０１２０】
本発明に従えば、上記の本発明の抗菌ＬｂＬコーティングは、好ましくは、プラズマコーティングでさらにキャッピングされており、すなわち、上面に抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを有する医用デバイスは、プラズマ処理に付されて、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングの最上面にプラズマコーティングが形成される。
【０１２１】
上面に抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを有する医用デバイスは、任意の公知の好適な高分子電解質堆積技術に従って、予め作製された医用デバイス上に抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを適用することにより製造することができる。
【０１２２】
ＬｂＬコーティングの適用は、ＷＯ９９／３５５２０ならびに米国特許出願公開番号２００１−００４５６７６号および公開番号２００１−００４８９７５号に記載されているような、いくつかの方法で達成することができる。ポリイオン材料をコア材料に結合させる前に、複雑で時間を要するコア材料（医用デバイス）の前処理は要らないということがＷＯ９９／３５５２０に見出され、開示されている。医用デバイス、例えばコンタクトレンズのコア材料を、１種以上のポリイオン材料をそれぞれが含有する１以上の溶液と接触させるだけで、医用デバイス上にＬｂＬコーティングを形成することができる。
【０１２３】
予め作製された医用デバイスとコーティング溶液との接触は、それをコーティング溶液中に浸漬することにより、あるいはそれにコーティング溶液を吹き付けることにより行うことができる。一つのコーティング法の実施態様は、浸漬コーティング工程および場合による浸漬すすぎ工程だけを含む。もう一つのコーティング法の実施態様は、吹き付けコーティング工程および吹き付けすすぎ工程だけを含む。しかしながら、吹き付けおよび浸漬コーティング工程ならびにすすぎ工程の種々の組み合わせを含む多数の代替方法が当業者によって設計されることができる。
【０１２４】
例えば、浸漬コーティングのみの方法は、（ａ）医用デバイスを第一のポリイオン材料の第一のコーティング溶液に浸漬する工程；（ｂ）場合により、医用デバイスを第一のすすぎ溶液に浸漬することによって医用デバイスをすすぐ工程；（ｃ）その医用デバイスを第二のポリイオン材料の第二のコーティング溶液に浸漬して、第一と第二のポリイオン材料の第一の高分子電解質二重層を形成する工程（ここで、第二のポリイオン材料は、第一のポリイオン材料の電荷と反対の電荷を有する）；（ｄ）場合により、医用デバイスをすすぎ溶液に浸漬することによってその医用デバイスをすすぐ工程；および（ｅ）場合により、工程（ａ）〜（ｄ）を何回か繰り返してさらに高分子電解質の二重層を形成する工程、を含む。より厚いＬｂＬコーティングは、工程（ａ）〜（ｄ）を好ましくは２〜４０回繰り返すことにより製造することができる。好ましい二重層の数は、約５〜約２０の二重層である。２０を超える二重層は可能であるが、過度の数の二重層を有する一部のＬｂＬコーティングでは層間剥離が起こりやすいということがわかった。
【０１２５】
コーティング工程およびすすぎ工程それぞれの浸漬時間は、多数のファクターに依存して変わりうる。好ましくは、ポリイオン性溶液へのコア材料の浸漬は、約１〜３０分、より好ましくは約２〜２０分、最も好ましくは約１〜５分の時間にわたって起こる。すすぎは、一工程で達成することもできるが、複数のすすぎ工程が非常に効率的である。
【０１２６】
コーティング法のもう一つの実施態様は、米国特許公開番号２００１−００４８９７５号に記載されている単回浸漬コーティング法である。このような単回浸漬コーティング法は、負に荷電したポリイオン材料および正に荷電したポリイオン材料をモル電荷比が約３：１〜約１００：１になるような量で含有する溶液に、医用デバイスのコア材料を浸漬することを含む。この単回浸漬コーティング法を使用することにより、医用デバイス上に多数の二重層を形成することができる。
【０１２７】
コーティング法のもう一つの実施態様は、一連の吹き付けコーティング技術を含む。例えば、吹き付けコーティングのみの方法は一般に、（ａ）医用デバイスに第一のポリイオン材料の第一のコーティング溶液を吹き付ける工程；（ｂ）場合により、医用デバイスにすすぎ溶液を吹き付けることによって医用デバイスをすすぐ工程；（ｃ）その医用デバイスに第二のポリイオン材料の第二のコーティング溶液を吹き付けて、第一と第二のポリイオン材料の第一の高分子電解質二重層を形成する工程（ここで、第二のポリイオン材料は、第一のポリイオン材料の電荷と反対の電荷を有する）；（ｄ）場合により、その医用デバイスにすすぎ溶液を吹き付けることによって医用デバイスをすすぐ工程；（ｅ）場合により、工程（ａ）〜（ｄ）を何回か繰り返す工程、を含む。より厚いＬｂＬコーティングは、工程（ａ）〜（ｄ）を好ましくは２〜４０回繰り返すことにより製造することができる。
【０１２８】
吹き付けコーティングの適用は、空気援用噴霧化分配法、超音波援用噴霧化分配法、圧電援用噴霧化分配法、電気機械的ジェット印刷法、圧電ジェット印刷法、圧電静水圧ジェット印刷法および熱ジェット印刷法ならびに眼用レンズに対する吹き付け装置の分配ヘッドの位置決めを制御し、コーティング液を分配することができるコンピューターシステムからなる群より選択される方法により達成されうる。そのような吹き付けコーティング法は、米国特許公開番号２００２−０１８２３１６号に記載されている。そのような吹き付けコーティング法を使用することにより、非対称コーティングを医用デバイスに適用することができる。例えば、コンタクトレンズの背面を親水性および／または滑沢なコーティング材料でコーティングし、コンタクトレンズの前面を抗菌金属含有ＬｂＬコーティングでコーティングすることができる。また、装用者に多数の利点を同時に提供するように、機能的なパターンを有するコーティングをコンタクトレンズ上に製造することが可能である。
【０１２９】
上記の方法において、第一および第二の荷電した材料の少なくとも１つは、荷電した抗菌金属ナノ粒子、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される。
【０１３０】
本発明に従って、ポリイオン材料溶液は、多様な方法で調製することができる。特に、本発明のポリイオン性溶液は、ポリイオン材料を水またはこの材料を溶解させることができる任意の他の溶媒に溶解させることによって形成することができる。溶媒を使用する場合、溶液中の成分を水中で安定にとどまらせることができる任意の溶媒が適している。例えば、アルコールベースの溶媒を使用することができる。適当なアルコールとしては、イソプロピルアルコール、ヘキサノール、エタノールなどを挙げることができるが、これらに限定されない。当該技術で一般に使用される他の溶媒を本発明で好適に使用することができることが理解されよう。
【０１３１】
水に溶解されるのか溶媒に溶解されるのかにかかわらず、本発明のポリイオン材料の溶液中の濃度は一般に、使用される具体的な材料、所望のコーティング厚さおよび多数の他の要因に依存して異なることができる。しかしながら、ポリイオン材料の比較的希薄な水溶液を調合することが一般的である可能性がある。例えば、ポリイオン材料濃度は、約０．００１重量％〜約０．２５重量％、約０．００５重量％〜約０．１０重量％または約０．０１重量％〜約０．０５重量％であることができる。
【０１３２】
一般に、上述したポリイオン性溶液は、溶液を調製するための当該技術で周知の方法によって調製することができる。例えば、一つの実施態様では、ポリアニオン性溶液は、一定濃度を有する溶液が形成されるように、適量のポリアニオン材料、例えば約９０，０００の分子量を有するポリアクリル酸を水に溶解することによって調製することができる。一つの実施態様では、得られる溶液は０．００１Ｍ ＰＡＡ溶液である。ひとたび溶解すると、塩基性または酸性の物質を加えることによってポリアニオン性溶液のｐＨを調節することもできる。上記実施態様では、例えば、適量の１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）を加えてｐＨを２．５に調節することができる。
【０１３３】
しかしながら、第一のポリイオン材料を含むコーティング溶液が医用デバイスの表面上に本発明の生体適合性ＬｂＬコーティングの最内層を形成するために用いられる場合、溶液中の第一の荷電したポリマー材料の濃度は、ＬｂＬコーティングの親水性を増大するために十分に高いことが望ましい。好ましくは、ＬｂＬコーティングの最内層を形成するための溶液中の荷電したポリマー材料の濃度は、ＬｂＬコーティングの引き続く層を形成するためのコーティング溶液中のコーティング材料の濃度よりも少なくとも３倍高い。より好ましくは、ＬｂＬコーティングの最内層を形成するための溶液中の荷電したポリマー材料の濃度は、ＬｂＬコーティングの引き続く層を形成するためのコーティング溶液中のコーティング材料の濃度よりも少なくとも１０倍高い。
【０１３４】
ポリカチオン性溶液もまた、上記のような方法で形成することができる。例えば、一つの実施態様では、約５０，０００〜約６５，０００の分子量を有するポリ（塩酸アリルアミン）を水に溶解して０．００１Ｍ ＰＡＨ溶液を形成することができる。その後、適量の塩酸を加えることにより、ｐＨを２．５に調節することができる。
【０１３５】
本発明のいくつかの実施態様では、ポリアニオン材料およびポリカチオン材料の双方を一つの溶液中に含有する溶液を適用することが望ましいかもしれない。例えば、ポリアニオン性溶液を上記のように形成したのち、同じく上記のように形成されるポリカチオン性溶液と混合することができる。一つの実施態様では、その後、溶液をゆっくりと混合してコーティング溶液を形成することができる。混合物に加えられる各溶液の量は、所望のモル電荷比に依存する。例えば、１０：１（ポリアニオン：ポリカチオン）溶液が望まれる場合は、ＰＡＨ溶液１部（容量部）をＰＡＡ溶液１０部に混合することができる。混合ののち、所望ならば溶液をろ過することもできる。
【０１３６】
コーティングの種々の特性、例えば厚さを変えるために、ポリクォートを含むポリイオン材料の分子量を変えることができる。特に、分子量が増えると、一般にコーティングの厚さは増大する。しかしながら、分子量の増加が大きすぎると、取り扱い難さも増す可能性がある。そのため、本発明の方法で使用されるポリイオン材料は通常、約２，０００〜約１５０，０００の分子量Ｍnを有する。いくつかの実施態様では、分子量は約５，０００〜約１００，０００であり、他の実施態様では、約７５，０００〜約１００，０００である。
【０１３７】
ポリイオン性のおよび電荷を有していないポリマー材料に加えて、二重層またはその一部を形成するコーティング溶液はまた、添加剤を含むことができる。本明細書で使用されるように、添加剤としては、一般に、任意の化学品または材料を挙げることができる。例えば、活性剤、例えば抗菌剤および／または殺菌剤を、特に生体医療用途に使用する場合、二重層を形成する溶液に添加することができる。いくつかの抗菌ポリイオン材料として、ポリ四級アンモニウム化合物、例えば米国特許第３，９３１，３１９号（Greenら）に記載のもの（例えば、POLYQUAD（登録商標））が挙げられる。
【０１３８】
また、コーティング溶液に添加できる材料の他の例は、眼用レンズに有用なポリイオン材料、例えば放射線吸収特性を有する材料である。そのような材料として、例えば、可視着色剤、虹彩色修飾染料、および紫外（ＵＶ）光着色染料を挙げることができる。
【０１３９】
コーティング溶液に添加できる材料のさらに他の例は、細胞増殖を阻害または誘起する材料である。細胞増殖成長阻害剤は、究極的には取り除くことが意図されている長期間ヒトの組織に曝されるデバイス（例えば、細胞の過剰増殖成長が望ましくない、カテーテルまたは眼内レンズ（ＩＯＬ））に有用であることができ、一方、細胞増殖誘起性のポリイオン材料は、永久的な埋め込みデバイス（例えば、人工角膜）に有用であることができる。
【０１４０】
添加剤がコーティング溶液に加えられる場合、そのような添加剤は、電荷を有することが好ましい。正電荷または負電荷を持つことにより、添加剤は、同じモル比で溶液中のポリイオン材料と置き換わることができる。例えば、ポリ四級アンモニウム化合物は、一般に正電荷を有する。それで、これらの化合物は、ポリカチオンが適用されると同様の方法で、添加剤が物品のコア材料に適用されるように、本発明の溶液中でポリカチオン性成分と置き換わることができる。
【０１４１】
本発明の抗菌ＬｂＬコーティングにおける好ましい二重層の数は、約５〜約２０の二重層である。２０を超える二重層は可能であるが、過度の数の二重層を有する一部のＬｂＬコーティングでは層間剥離が起こりやすいということがわかった。
【０１４２】
本発明の抗菌ＬｂＬコーティングは、少なくとも一つのポリイオン材料、好ましくは、互いに反対の電荷を有する二つのポリイオン材料から形成することができる。
【０１４３】
本発明の抗菌ＬｂＬコーティングは、好ましくは、ＰＡＭＡＭデンドリマー、ＰＡＡｍ−ｃｏ−ＰＡＡ、ＰＶＰ−ｃｏ−ＰＡＡ、グリコサミノグリカン類、フコイダン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデキストラン、アルギネート、ペクチン、ゲラン、カルボキシアルキルキチン、カルボキシメチルキトサン、硫酸化多糖、糖タンパク質、およびアミノアルキル化多糖からなる群より選択される、滑沢なコーティング材料の少なくとも一層を含む。
【０１４４】
銀イオンを、還元剤によるか、加熱（例えば、オートクレーブ）によるか、またはＵＶ照射によるかのいずれかで、銀または銀ナノ粒子に還元することができる。医用デバイス、例えば、コンタクトレンズの製造中に、銀イオンを銀ナノ粒子に還元しながら医用デバイスを殺菌するためにオートクレーブを使用することができる。
【０１４５】
本発明の医用デバイスはまた、実質的に米国特許出願公開番号２００１−００４５６７６号の教示に従って、抗菌金属含有ＬｂＬコーティング（上記のもの）を医用デバイス製造用の型にまず適用し、次いで抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを、その型から製造される医用デバイスに転写グラフトすることにより製造することができる。
【０１４６】
コンタクトレンズをキャスト成型するための型セクションの形成方法は、一般に、当業者に周知である。本発明の方法は、型を形成するいずれか特定の方法に限定されない。事実、本発明においては、型を形成する任意の方法を使用することができる。しかしながら、例証する目的で、本発明に従って抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを形成できる、コンタクトレンズ型を形成する一つの実施態様として以下の議論が提供される。
【０１４７】
一般に、型は、少なくとも二つの型セクション（または部分）または型半、すなわち、第一および第二の型半を含む。第一の型半は第一の光学表面を規定し、第二の型半は第二の光学表面を規定する。第一および第二の型半は、コンタクトレンズを形成する穴が第一の光学表面と第二の光学表面との間に形成されるように、互いを支持するように構成される。第一および第二の型半は、種々の手法、例えば射出成形で形成することができる。これらの半セクションは、コンタクトレンズを形成する穴をその間に形成するように、のちに一緒に合体させることができる。その後、コンタクトレンズは、種々の加工法、例えば紫外硬化を用いて、コンタクトレンズを形成する穴の中で形成することができる。
【０１４８】
型半を形成する好適な方法の例は、米国特許第４，４４４，７１１号（Schad）；第４，４６０，５３４号（Boehmら）；第５，８４３，３４６号（Morrill）；および第５，８９４，００２号（Bonebergerら）に記載されている。
【０１４９】
型を製造するための、当該技術で公知の実質的にすべての材料は、コンタクトレンズを製造するための型を製造するために使用することができる。例えば、ポリマー材料、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、およびＰＭＭＡが使用できる。ＵＶ光が透過する他の材料、例えば石英ガラスが使用できる。
【０１５０】
型が形成されると、本発明の転写可能な抗菌金属含有ＬｂＬコーティング（上記のもの）を、上記のＬｂＬ堆積法を用いることにより、一つまたは両方の型部分の光学表面（内部表面）上に適用できる。型部分の内部表面は、型の穴形成表面であり、レンズ形成材料と直接接触する。転写可能な抗菌金属含有ＬｂＬコーティングは、コンタクトレンズの後面（凹面）を規定する型部分上にあるいはコンタクトレンズの前面を規定する型部分上にまたは両方の型部分上に適用することができる。
【０１５１】
転写可能な抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、一つまたは両方の型部分の光学表面上に適用されると、レンズ材料を、次いで、組み合わされた型半により規定されるコンタクトレンズを形成する穴に分配することができる。一般に、レンズ材料は、任意の重合性組成物から製造することができる。特に、コンタクトレンズを形成する際、レンズ材料は、酸素透過性材料、例えばフッ素またはシロキサン含有ポリマーでありうる。例えば、好適な基材材料のいくつかの例として、米国特許第５，７６０，１００号（Nicolsonら）に開示されたポリマー材料が挙げられるが、これらに限定されない。レンズ材料は、次いで、コンタクトレンズを形成する穴の中で硬化、すなわち重合されて、コンタクトレンズが形成され、これにより、転写可能なコーティングの少なくとも一部が光学表面から脱着され、形成されたコンタクトレンズに再付着される。
【０１５２】
熱硬化または光硬化法は、眼用レンズを形成する型中で重合性組成物を硬化するために使用することができる。そのような硬化法は当業者に周知である。
【０１５３】
本発明の抗菌金属含有ＬｂＬコーティングは、連続装用のコンタクトレンズにおいて特別な用途が見出される。本発明のＬｂＬコーティングは、レンズの所望のバルク特性、例えば酸素透過性、イオン透過性および光学特性に最小の悪影響しかもたらさないであろう。また、本発明の抗菌金属含有ＬｂＬコーティングからの銀または他の抗菌金属の外への拡散は、最小になると考えられる。本発明の抗菌ＬｂＬコーティングは銀イオンの代わりに銀ナノ粒子を含んでいるが、それは依然として医用デバイスに所望のレベルの抗菌活性を付与することが見出されたことは、驚くべきことである。
【０１５４】
本発明は、他の態様において、医用デバイス上の抗菌金属含有ＬｂＬコーティングの形成方法を提供する。その方法は、医用デバイス上に、第一の荷電した材料の１層と、第一の荷電した材料の電荷と反対の電荷を有する第二の荷電した材料の１層を特定されない順序で、交互に適用して、抗菌ＬｂＬコーティングを形成することを含み、ここで、第一および第二の荷電した材料の少なくとも一つは、荷電した抗菌金属ナノ粒子、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される。
【０１５５】
前記開示は、当業者が本発明を実施することを可能にするであろう。具体的な実施態様およびその利点を読者がよりよく理解することができるように、以下の実施例を参照されたい。
【０１５６】
実施例１
接触角
接触角は、医用デバイス、例えばコンタクトレンズの表面親水性の一般的な尺度である。特に、低い接触角は、より親水性の表面に対応する。コンタクトレンズの平均接触角（液滴法）は、マサチューセッツ州、ボストンにあるAST, Inc.からのVCA２５００XE接触角測定装置を用いて測定した。
【０１５７】
抗菌活性アッセイ
本発明の銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有するまたは有しないコンタクトレンズの抗菌活性を、角膜潰瘍から単離した、シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomnas aeruginosa）ＧＳＵ＃３に対してアッセイした。シュードモナス・アエルギノーザＧＳＵ＃３の細菌細胞は、凍結乾燥状態で保存した。細菌は、トリプシンの大豆寒天スラント上、３７℃で１８時間増殖させた。細胞を、遠心分離により収集し、滅菌したダルベッコリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄した。細菌細胞は、ＰＢＳ中で懸濁し、光学濃度を１０8ｃｆｕに調整した。細胞懸濁液を、連続的に、１０3ｃｆｕ／ｍｌまで希釈した。
【０１５８】
銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有するレンズを、対照レンズ（すなわち、本発明の銀含有抗菌ＬｂＬコーティングなしのもの）に対して試験した。２００μｌの約５ｘ１０3〜１ｘ１０4ｃｆｕ／mlのＰ．アエルギノーザＧＳＵ＃３を各レンズの表面に置き、２５℃で２４時間インキュベートした。レンズから５０μｌを吸出し、連続的に希釈し、寒天プレート上にプレートアウトして、各レンズの微生物負荷量を測定した。２４時間で、コロニーをカウントした。
【０１５９】
本発明のレンズ中に銀ナノ粒子および／またはポリクォートを有するまたは有しないいくつかのコンタクトレンズの抗菌活性を、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）ＡＴＣＣ＃６５３８に対してもアッセイした。Ｓ・アウレウス＃６５３８の細菌細胞は、凍結乾燥状態で保存した。細菌は、トリプシンの大豆寒天スラント上、３７℃で１８時間増殖させた。細胞を、遠心分離により収集し、滅菌したダルベッコリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄した。細菌細胞は、１／１０強度のＴＳＢ中で懸濁し、光学濃度を１０8ｃｆｕに調整した。細胞懸濁液を、連続的に、１／１０強度のＴＳＢ中で、１０3ｃｆｕ／ｍｌまで希釈した。
【０１６０】
銀および／またはポリクォートを有するレンズを、対照レンズ（すなわち、銀なしのもの）に対して試験した。２００μｌの約５ｘ１０3〜１ｘ１０4ｃｆｕ／ｍｌのＳ．アウレウス＃６５３８を各レンズの表面に置き、２５℃で２４時間インキュベートした。レンズから５０μｌを吸い出し、連続的に希釈し、寒天プレート上にプレートアウトして、各レンズの微生物負荷量を測定した。２４時間で、コロニーをカウントした。
【０１６１】
Ａｇナノ粒子の調製
特記しない限り、Ａｇナノ粒子は、ＮａＢＨ4またはアスコルビン酸もしくはその塩を還元剤としておよびＰＡＡを安定化剤として用いて、ＡｇＮＯ3を還元することにより調製した。Ａｇ還元反応は、種々の温度、例えば、０℃〜高温、好ましくは０℃〜室温の間の任意の温度で、数分〜２４時間以上の時間にわたって行うことができることを理解されたい。異なる分子量のＰＡＡを用いることができる。ＵＶ照射、加熱、または水素も、Ａｇ+を還元して、Ａｇナノ粒子を形成させることができることをも理解されたい。
【０１６２】
１ｍＬの０．０１Ｍ ＡｇＮＯ3を、０．５ｍＬの４％（重量）ＰＡＡ溶液と混合した。次いで、混合物を、氷水混合物を用いて、０℃に保った。氷冷水を用いて９８．５ｍＬの１ｍＭ ＮａＢＨ4溶液を調製し、同じく、氷水混合物を用いて、０℃に保った。ＡｇＮＯ3とＰＡＡの混合物を、次いで、激しく攪拌しながら、９８．５ｍＬの１ｍＭ ＮａＢＨ4溶液に迅速に加えた。ビーカーを氷で囲んで、約０℃に保った。
【０１６３】
上記の調製手順を、表１に示した種々の条件下で銀ナノ粒子のいくつかのバッチを調製するために使用した。調製したＡｇナノ粒子溶液は、製造条件によるが、一般に、黄色がかった金色を示し、４１０ｎｍ付近にＵＶピークを示した。
【０１６４】
【表１】
【０１６５】
実施例２
ポリアクリル酸（ＰＡＡ）溶液
PolyScienceからの分子量約２，０００のポリアクリル酸の溶液を、適量の材料を水に溶解して４％ＰＡＡ溶液にすることによって調製した。
【０１６６】
ポリ（塩化ジアリルジメチルアンモニウム）（ＰＤＤＡ）溶液
Aldrichからの分子量約４００，０００〜５００，００のＰＤＤＡの溶液を、適量の材料を水に溶解して０．５％ＰＤＤＡ溶液にすることによって調製した。ｐＨを、０．１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えることにより、ｐＨが約８．０となるまで調整した。
【０１６７】
ＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの多重二重層を有するコーティングを、ガラススライド上に形成した。ガラススライドをＰＤＤＡ溶液中に１０分間浸漬した。ＰＤＤＡの第一の層を有するガラススライドを、次いで、ＰＡＡ溶液中に１０分間浸漬した。その後、ガラススライドを、再度ＰＤＤＡ溶液中に１０分間浸漬し、次いで、Ａｇ−ＮＰ溶液中に１０分間浸漬した。最後に、ＰＤＤＡ溶液中での１０分間の浸漬とそれに続くＡｇ−ＮＰ溶液中での１０分間の浸漬の工程を所望の回数繰り返して、レンズ（またはシリコンウエハー）上に、所望の数のＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの二重層を構築した。上記のコーティングプロセス中には、すすぎ工程が含まれる。
【０１６８】
ＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの多重二重層の構築は、ＵＶ／可視吸収スペクトル法によりモニターすることができる。試料Ｆからの銀ナノ粒子を用いて、増加した数のＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの二重層を有するコーティン（１〜１０の二重層）を、基材上に成功裡に構築された。コーティングの４１１ｎｍ（吸収ピーク付近）での吸収は、ＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの二重層の数が増加するにつれて、直線的に増大した。コーティング中でのＡｇ−ＮＰの存在は、また、ＡＦＭを用いることにより確認された。
【０１６９】
実施例３
ポリアクリル酸（ＰＡＡ）溶液
PolyScienceからの分子量約９０，０００のポリアクリル酸の溶液を、適量の材料を水に溶解して、０．００１Ｍ ＰＡＡ溶液にすることによって調製した。ＰＡＡ濃度は、ＰＡＡ中の繰り返し単位に基づいて計算した。ひとたび溶解して、ポリアニオン性ＰＡＡ溶液のｐＨを、１Ｎ塩酸を加えることにより、ｐＨが約２．５となるまで調整した。
【０１７０】
ポリ（塩化ジアリルジメチルアンモニウム）（ＰＤＤＡ）溶液
ＰＤＤＡはポリクォートである。Aldrichからの分子量約４００，０００〜５００，００のＰＤＤＡの溶液を、適量の材料を水に溶解して０．５％ＰＤＤＡ溶液にすることによって調製した。ｐＨを、０．１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えることにより、ｐＨが約８．０となるまで調整した。
【０１７１】
ＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの多重二重層を有するコーティングを、フルオロシロキサンヒドロゲル材料製のソフトコンタクトレンズ、ロトラフィルコンＡ（ＣＩＢＡビジョン）上に形成した。コンタクトレンズをＰＡＡ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ２．５）中に３０分間浸漬して、レンズ上に第一の層を形成した。ＰＡＡの第一の層を有するレンズを、次いで、ＰＤＤＡ溶液（０．５％、ｐＨ８．０）中に５分間浸漬し、その後、Ａｇ−ＮＰ溶液中に５分間浸漬した。最後に、ＰＤＤＡ溶液中での５分間の浸漬とそれに続くＡｇ−ＮＰ溶液中での５分間の浸漬の工程を所望の回数繰り返して、レンズ（またはシリコンウエハー）上に、所望の数のＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの二重層を構築した。上記のコーティングプロセス中には、すすぎ工程が含まれる。
【０１７２】
試料ＡからのＡｇ−ＮＰを用いて、ＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの１０の二重層を持つコーティングを作製した。コーティングされたレンズは、水またはＰＢＳ中でオートクレーブ処理した。Ａｇ ＮＰに特徴的な、約４１０ｎｍでのＵＶピークが、水またはＰＢＳ中でオートクレーブ処理したレンズの双方で観察された。約４１０ｎｍでのＵＶピークは、これらのレンズの包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）からは観察されず、包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）中には検知可能な量のＡｇ−ＮＰがないことを示している。あるいは、言い換えると、ＵＶ法により、検知可能な量のＡｇ−ＮＰがレンズから包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）に染み出さない。表２に示すように、コーティングされたレンズは、約１１０°の接触角を持つコーティングされていないレンズに比べて、約５０〜６０°の接触角で親水性であった。
【０１７３】
【表２】
【０１７４】
本発明の銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有するコンタクトレンズの抗菌活性を、実施例１に記載の方法に従って、シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomnas aeruginosa）ＧＳＵ＃３に対してアッセイした。対照レンズは、銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有しないロトラフィルコンＡコンタクトレンズであった。水またはＰＢＳのいずれか中でオートクレーブ処理した、本発明の抗菌ＬｂＬコーティングを有する全てのレンズは、対照レンズと比較して、生細胞の少なくとも３−ｌｏｇ減少（９９．９％阻害）で特徴付けられる、抗菌活性を示した（表２）。
【０１７５】
実施例４
実施例３と同じＰＡＡおよびＰＤＤＡ溶液とコーティング方法を用いて、且つ、試料ＢからのＡｇ−ＮＰを用いて、ＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの１０の二重層を持つコーティングを作製した。コーティングされたレンズは、水またはＰＢＳ中でオートクレーブ処理した。Ａｇ ＮＰに特徴的な、約４１０ｎｍでのＵＶピークが、水またはＰＢＳ中でオートクレーブ処理したレンズの双方で観察された。約４１０ｎｍでのＵＶピークは、これらのレンズの包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）からは観察されず、包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）中には検知可能な量のＡｇ−ＮＰがないことを示している。あるいは、言い換えると、ＵＶ法により、検知可能な量のＡｇ−ＮＰがレンズから包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）に染み出さない。表３に示すように、コーティングされたレンズは、約１１０°の接触角を持つコーティングされていないレンズに比べて、約６０°の接触角で親水性であった。
【０１７６】
【表３】
【０１７７】
本発明の銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有するコンタクトレンズの抗菌活性を、実施例１に記載の方法に従って、シュードモナス・アエルギノーザＧＳＵ＃３に対してアッセイした。対照レンズは、銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有しないロトラフィルコンＡコンタクトレンズであった。水またはＰＢＳのいずれか中でオートクレーブ処理した、本発明の抗菌ＬｂＬコーティングを有する全てのレンズは、対照レンズと比較して、生細胞の少なくとも３−ｌｏｇ減少（９９．９％阻害）で特徴付けられる、抗菌活性を示した（表３）。
【０１７８】
実施例５
実施例３と同じＰＡＡおよびＰＤＤＡ溶液とコーティング方法を用いて、且つ、試料ＣからのＡｇ−ＮＰを用いて、ＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの１０の二重層を持つコーティングを作製した。コーティングされたレンズは、水またはＰＢＳ中でオートクレーブ処理した。Ａｇ ＮＰに特徴的な、約４１０ｎｍでのＵＶピークが、水またはＰＢＳ中でオートクレーブ処理したレンズの双方で観察された。約４１０ｎｍでのＵＶピークは、これらのレンズの包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）からは観察されず、包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）中には検知可能な量のＡｇ−ＮＰがないことを示している。あるいは、言い換えると、ＵＶ法により、検知可能な量のＡｇ−ＮＰがレンズから包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）に染み出さない。表４に示すように、コーティングされたレンズは、約１１０°の接触角を持つコーティングされていないレンズに比べて、約５０°の接触角で親水性であった。全てのレンズは、スーダンブラック染色試験をパスした。
【０１７９】
【表４】
【０１８０】
本発明の銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有するコンタクトレンズの抗菌活性を、実施例１に記載の方法に従って、シュードモナス・アエルギノーザＧＳＵ＃３に対してアッセイした。対照レンズは、銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有しないロトラフィルコンＡコンタクトレンズであった。水またはＰＢＳのいずれか中でオートクレーブ処理した、本発明の抗菌ＬｂＬコーティングを有する全てのレンズは、対照レンズと比較して、生細胞の少なくとも３−ｌｏｇ減少（９９．９％阻害）で特徴付けられる、抗菌活性を示した（表４）。
【０１８１】
実施例６
実施例３と同じＰＡＡおよびＰＤＤＡ溶液とコーティング方法を用いて、且つ、試料ＥからのＡｇ−ＮＰを用いて、ＰＤＤＡ／Ａｇ−ＮＰの１０の二重層を持つコーティングを作製した。コーティングされたレンズは、水またはＰＢＳ中でオートクレーブ処理した。Ａｇ ＮＰに特徴的な、約４１０ｎｍでのＵＶピークが、水またはＰＢＳ中でオートクレーブ処理したレンズの双方で観察された。約４１０ｎｍでのＵＶピークは、これらのレンズの包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）からは観察されず、包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）中には検知可能な量のＡｇ−ＮＰがないことを示している。あるいは、言い換えると、ＵＶ法により、検知可能な量のＡｇ−ＮＰがレンズから包装／保存溶液（水またはＰＢＳ）に染み出さない。表５に示すように、コーティングされたレンズは、約１１０°の接触角を持つコーティングされていないレンズに比べて、約５０°の接触角で親水性であった。全てのレンズは、スーダンブラック染色試験をパスした。
【０１８２】
【表５】
【０１８３】
本発明の銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有するコンタクトレンズの抗菌活性を、実施例１に記載の方法に従って、シュードモナス・アエルギノーザＧＳＵ＃３に対してアッセイした。対照レンズは、銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有しないロトラフィルコンＡコンタクトレンズであった。水またはＰＢＳのいずれか中でオートクレーブ処理した、本発明の抗菌ＬｂＬコーティングを有する全てのレンズは、対照レンズと比較して、生細胞の少なくとも３−ｌｏｇ減少（９９．９％阻害）で特徴付けられる、抗菌活性を示した（表５）。
【０１８４】
実施例７
ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）溶液
Polyscienceからの分子量約７０，０００のＰＥＩの溶液を、適量の材料を水に溶解して、０．００１Ｍ ＰＥＩ溶液にすることによって調製した。ＰＥＩ濃度は、ＰＥＩ中の繰り返し単位に基づいて計算した。ＰＥＩ溶液のｐＨを、０．１Ｍ硝酸を加えることにより、ｐＨが約８．０となるまで調整した。
【０１８５】
ポリアクリル酸−銀（ＰＡＡ−Ａｇ）溶液
ＰＡＡ−Ａｇ溶液を、適量のＰＡＡ（分子量９０，０００、PolyScienceから）と硝酸銀（ＡｇＮＯ3）を水に溶解して、０．０１ＭのＰＡＡと０．０１ＭのＡｇＮＯ3にすることによって調製した。ＰＡＡ濃度は、ＰＡＡ中の繰り返し単位に基づいて計算した。ひとたび溶解して、ＰＡＡ−Ａｇ溶液のｐＨを、１Ｎ硝酸を加えることにより、ｐＨが約２．５となるまで調整した。
【０１８６】
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）溶液
ＮａＢＨ4溶液を、適量の水素化ホウ素ナトリウム固体（Aldrichより）を水に溶解して、０．００１Ｍ ＮａＢＨ4溶液にすることによって調製した。
【０１８７】
ＰＡＡ−Ａｇ／ＰＥＩの多重二重層を有するコーティングを、シリコンウエハーおよびフルオロシロキサンヒドロゲル材料製のソフトコンタクトレンズ、ロトラフィルコンＡ（ＣＩＢＡビジョン）上に形成した。コンタクトレンズ（および、シリコンウエハー）を４つのＰＡＡ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ２．５）中に５分間ずつ合計２０分間浸漬し、レンズ上に第一の層を形成した。ＰＡＡの第一の層を有するレンズを、次いで、ＰＡＡ−Ａｇ溶液中に５分間浸漬し、その後、ＰＥＩ溶液中に５分間浸漬した。次いで、ＰＡＡ−Ａｇ溶液中での５分間の浸漬とそれに続くＰＥＩ溶液中での５分間の浸漬の工程を所望の回数繰り返して、レンズ（またはシリコンウエハー）上に、所望の数のＰＡＡ−Ａｇ／ＰＥＩの二重層を構築した。最後に、レンズをＮａＢＨ4溶液中に５分間浸漬した。上記のコーティングプロセス中には、すすぎ工程が含まれた。次いで、全てのレンズを取り出し、水中またはＰＢＳ中で、オートクレーブ処理をした。
【０１８８】
シリコンウエハー上のコーティング厚さは、偏光解析法で測定して、約２１ｎｍであった。表６に示したように、コーティングされたレンズは、約１１０°の接触角を持つコーティングされていないレンズに比べて、約３０〜６５°の接触角で親水性であった。全てのレンズは、スーダンブラック染色試験をパスした。
【０１８９】
【表６】
【０１９０】
本発明の銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有するコンタクトレンズの抗菌活性を、実施例１に記載の方法に従って、シュードモナス・アエルギノーザＧＳＵ＃３に対してアッセイした。対照レンズは、銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有しないロトラフィルコンＡコンタクトレンズであった。水またはＰＢＳのいずれか中でオートクレーブ処理した、本発明の抗菌ＬｂＬコーティングを有する全てのレンズは、対照レンズと比較して、生細胞の９７．５％〜９９．９％阻害で特徴付けられる、抗菌活性を示した（表６）。
【０１９１】
実施例８
ポリアクリル酸（ＰＡＡ）溶液
PolyScienceからの分子量約９０，０００のポリアクリル酸の溶液を、適量の材料を水に溶解して、０．００１Ｍ ＰＡＡ溶液にすることによって調製した。ＰＡＡ濃度は、ＰＡＡ中の繰り返し単位に基づいて計算した。ひとたび溶解して、ポリアニオン性ＰＡＡ溶液のｐＨを、１Ｎ硝酸を加えることにより、ｐＨが約２．５となるまで調整した。
【０１９２】
ポリ（エチレンイミン）−Ａｇ+（ＰＥＩ−Ａｇ+）溶液
ＰＥＩ−Ａｇ+溶液を、適量のＰＥＩ（分子量７０，０００、PolyScienceから）と硝酸銀（ＡｇＮＯ3）を水に溶解して、０．０１ＭのＰＥＩと０．００１ＭのＡｇＮＯ3にすることによって調製した。ＰＥＩ濃度は、ＰＥＩ中の繰り返し単位に基づいて計算した。ひとたび溶解して、ＰＥＩ−Ａｇ+溶液のｐＨを、１Ｎ硝酸を加えることにより、ｐＨが約６．０となるまで調整した。
【０１９３】
ポリアクリル酸−銀（ＰＡＡ−Ａｇ）溶液
実施例７と同じ。
【０１９４】
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）溶液
実施例７と同じ。
【０１９５】
ＰＡＡ−Ａｇ／ＰＥＩ−Ａｇ+の多重二重層を有するコーティングを、シリコンウエハーおよびフルオロシロキサンヒドロゲル材料製のソフトコンタクトレンズ、ロトラフィルコンＡ（ＣＩＢＡビジョン）上に形成した。コンタクトレンズ（および、シリコンウエハー）を４つのＰＡＡ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ２．５）中に５分間ずつ合計２０分間浸漬し、レンズ上に第一の層を形成した。ＰＡＡの第一の層を有するレンズを、次いで、ＰＡＡ−Ａｇ溶液中に５分間浸漬し、その後、ＰＥＩ−Ａｇ+溶液中に５分間浸漬した。次いで、ＰＡＡ−Ａｇ溶液中での５分間の浸漬とそれに続くＰＥＩ−Ａｇ+溶液中での５分間の浸漬の工程を所望の回数繰り返して、レンズ（またはシリコンウエハー）上に、所望の数のＰＡＡ−Ａｇ／ＰＥＩ−Ａｇ+の二重層を構築した。最後に、レンズをＮａＢＨ4溶液中に５分間浸漬した。上記のコーティングプロセス中には、すすぎ工程が含まれる。次いで、全てのレンズを取り出し、水中またはＰＢＳ中で、オートクレーブ処理をした。
【０１９６】
シリコンウエハー上のコーティング厚さは、偏光解析法で測定して、約２４ｎｍであった。表７に示したように、コーティングされたレンズは、約１１０°の接触角を持つコーティングされていないレンズに比べて、約２０°の接触角で親水性であった。全てのレンズは、スーダンブラック染色試験をパスした。
【０１９７】
【表７】
【０１９８】
本発明の銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有するコンタクトレンズの抗菌活性を、実施例１に記載の方法に従って、シュードモナス・アエルギノーザＧＳＵ＃３に対してアッセイした。対照レンズは、銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有しないロトラフィルコンＡコンタクトレンズであった。水またはＰＢＳのいずれか中でオートクレーブ処理した、本発明の抗菌ＬｂＬコーティングを有する全てのレンズは、対照レンズと比較して、生細胞の少なくとも３−ｌｏｇ減少（９９．９％阻害）で特徴付けられる、抗菌活性を示した（表７）。
【０１９９】
実施例９
ポリアクリル酸（ＰＡＡ）溶液
実施例７と同じ。
【０２００】
ポリ（エチレンイミン）−Ａｇ+（ＰＥＩ−Ａｇ+）溶液
ＰＥＩ−Ａｇ+溶液を、適量のＰＥＩ（分子量７０，０００、PolyScienceから）と硝酸銀（ＡｇＮＯ3）を水に溶解して、約７ｍＭのＰＥＩ濃度と約３ｍＭのＡｇＮＯ3濃度とするか（溶液Ａ）または約１ｍＭのＰＥＩ濃度と約１ｍＭのＡｇＮＯ3濃度とする（溶液Ｂ）ことによって調製した。ＰＥＩ濃度は、ＰＥＩ中の繰り返し単位に基づいて計算した。ひとたび溶解して、ＰＥＩ−Ａｇ+溶液のｐＨを、１Ｎ硝酸を加えることにより、ｐＨが約６．０となるまで調整した。
【０２０１】
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）溶液
実施例７と同じ。
【０２０２】
ＰＡＡ／ＰＥＩ−Ａｇ+の多重二重層を有するコーティングを、シリコンウエハーおよびフルオロシロキサンヒドロゲル材料製のソフトコンタクトレンズ、ロトラフィルコンＡ（ＣＩＢＡビジョン）上に形成した。コンタクトレンズ（および、シリコンウエハー）を４つのＰＡＡ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ２．５）中に５分間ずつ合計２０分間浸漬し、レンズ上に第一の層を形成した。ＰＡＡの第一の層を有するレンズを、次いで、ＰＡＡ溶液中に５分間浸漬し、その後、ＰＥＩ−Ａｇ+溶液中に５分間浸漬した。次いで、ＰＡＡ溶液中での５分間の浸漬とそれに続くＰＥＩ−Ａｇ+溶液中での５分間の浸漬の工程を所望の回数繰り返して、レンズ（またはシリコンウエハー）上に、所望の数のＰＡＡ／ＰＥＩ−Ａｇ+の二重層を構築した。レンズの半分を取り出し、水中またはＰＢＳ中で、オートクレーブ処理をした。最後に、レンズの残りの半分をＮａＢＨ4溶液中に５分間浸漬し、次いで、レンズを取り出し、水中またはＰＢＳ中で、オートクレーブ処理をした。上記のコーティングプロセス中には、すすぎ工程が含まれる。表８および表９に示したように、コーティングされたレンズは、約１１０°の接触角を持つコーティングされていないレンズに比べて、約２０〜６５°の接触角で親水性であった。全てのレンズは、スーダンブラック染色試験をパスした。
【０２０３】
【表８】
【０２０４】
【表９】
【０２０５】
本発明の銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有するコンタクトレンズの抗菌活性を、実施例１に記載の方法に従って、シュードモナス・アエルギノーザＧＳＵ＃３に対してアッセイした。対照レンズは、銀含有抗菌ＬｂＬコーティングを有しないロトラフィルコンＡコンタクトレンズであった。銀濃度および／またはＰＥＩ／Ａｇ+濃度比に依存して、この実施例におけるレンズは、生体外試験に基づく抗菌活性を示したり示さなかったりした。いくつかのレンズが抗菌活性を示さないことは、コーティング中の低いＡｇ+濃度によるものと思われる。
【０２０６】
実施例１０
ポリクォートと銀ナノ粒子の共力作用を持つ抗菌コーティング
２種のコーティングを、ロトラフィルコンＡシリコンヒドロゲルコンタクトレンズ上に適用した：
（１）ポリクォート（ＰＤＤＡ）とＰＡＡ−安定化銀ナノ粒子（ＰＡＡ−ＡｇＮＰ）の双方でのコーティング。ＰＤＤＡの濃度は、０．１ｍＭ〜１００ｍＭ、好ましくは１ｍＭ〜３０ｍＭの範囲であることができる。ＰＡＡ−ＡｇＮＰの濃度は、０．０１ｍＭ〜１０ｍＭ、好ましくは０．１ｍＭ〜５ｍＭの範囲であることができる。一例として、ＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの１０の二重層を持つコーティングを作製し、ＰＢＳ中でオートクレーブ処理をした。０．１ｍＭのＰＡＡ−ＡｇＮＰ溶液を、実施例１記載の方法に従って調製し、１ｍＭのＰＡＡ溶液および０．５％ＰＤＤＡ溶液を、実施例３記載の方法に従って調製した。他の濃度のＰＡＡ−ＡｇＮＰおよびＰＤＤＡ溶液も使用することができる。
（２）ポリクォート（ＰＤＤＡおよびＰＡＡから調製）のみで、銀ナノ粒子を有しないコーティング。一例として、ＰＤＤＡ／ＰＡＡの１０の二重層を持つコーティングを作製し、ＰＢＳ中でオートクレーブ処理をした。０．１ｍＭのＰＡＡ溶液および０．５％ＰＤＤＡ溶液を、実施例３記載の方法に従って調製した。他の濃度のＰＡＡ−ＡｇＮＰおよびＰＤＤＡ溶液も使用することができる。
【０２０７】
コーティング（１）および（２）の双方を有するコンタクトレンズの抗菌活性を、実施例１に記載の方法に従って、シュードモナス・アエルギノーザＧＳＵ＃３およびスタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ＃６５３８に対してアッセイした。双方のコーティングを有するレンズは、生細胞の１００％阻害で特徴付けられる、スタフィロコッカス・アウレウスに対する高い抗菌活性を示した。しかしながら、コーティング（２）（ＰＤＡＡを有するが、銀を有しない）を有するレンズは、コーティング（１）（ＰＤＡＡおよび銀を有する）を有するレンズに比べて、シュードモナス・アエルギノーザに対して非常に低い阻害を示した。このデータは、コーティング中にＰＤＤＡおよび銀の双方を有することの潜在的な利点を示している。
【０２０８】
実施例１１
ＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの最上面にプラズマコーティングを有するまたは有しないコーティング
ＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの５の二重層の最上面にプラズマコーティングを有するまたは有しない、ロトラフィルコンＡコンタクトレンズ上のＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの５の二重層を有するコーティングを調製した。コーティング法は、ＰＡＡ溶液中でのプライマー浸漬コーティング工程をも含む。コーティングの後、いくつかのレンズをＰＢＳ中に入れ、次いで、ＰＢＳ中でオートクレーブ処理をした。いくつかのレンズを水中に入れ、次いで、乾燥し、プラズマコーティングした。この実施例において、使用したＰＤＤＡの濃度は０．１重量％であり、ＰＡＡ−ＡｇＮＰの濃度は０．１ｍＭであった。
【０２０９】
コーティングされたレンズ中の平均銀濃度は、機器中性子放射化分析（ＩＮＡＡ）により測定して、約５２ｐｐｍであった。ＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの５の二重層の最上面にプラズマコーティングを有するまたは有しない双方のレンズの抗菌活性は、実施例１に記載の方法に従って、スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ＃６５３８に対してアッセイした。双方のレンズは、生細胞の１００％阻害を示した。
【０２１０】
ＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの最上面にプラズマコーティングを有するレンズを、一晩試験様式において、眼上で試験した。レンズを装用した後、装用されたレンズの活性を、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓａｕｒ３１）またはシュードモナス・アエルギノーザ（Ｐａｅｒ６２９４）で装用されたレンズを処理することによりアッセイした。装用されたレンズは、シュードモナスおよびスタフィロコッカスの双方に対して効能を維持しており、シュードモナスおよびスタフィロコッカスに対して、それぞれ生菌付着の６６％および５７％減少を与えた。
【０２１１】
実施例１２
プラズマコーティングの最上面にＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰを有するコーティング
ＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの５の二重層を有するコーティングを、プラズマコーティングしたロトラフィルコンＡコンタクトレンズの最上面に調製した。コーティングの後、レンズをＰＢＳ中に入れ、次いで、ＰＢＳ中でオートクレーブ処理をした。実施例Ｂと同じく、使用したＰＤＤＡの濃度は０．１重量％であり、ＰＡＡ−ＡｇＮＰの濃度は０．１ｍＭであった。
【０２１２】
コーティングされたレンズ中の平均銀濃度は、機器中性子放射化分析（ＩＮＡＡ）により測定して、約７ｐｐｍであった。（プラズマコーティングの最上面にＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの５の二重層で）コーティングしたレンズの抗菌活性は、実施例１に記載の方法に従って、スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ＃６５３８に対してアッセイし、生細胞の１００％阻害を示した。
【０２１３】
実施例１３
水すすぎをしない浸漬コーティング法
ロトラフィルコンＡコンタクトレンズ上のポリクォートと銀ナノ粒子を有するコーティングは、ＰＤＤＡ含有溶液中とＰＡＡ−ＡｇＮＰ含有溶液中での浸漬の間に水すすぎ工程なしで、レンズをＰＤＤＡ含有溶液中とＰＡＡ−ＡｇＮＰ含有溶液中に交互に浸漬することにより調製した。
【０２１４】
ＬｂＬ浸漬コーティングでの通常の実施は、ポリカチオン溶液中とポリアニオン溶液中での浸漬の間に、水すすぎ工程を含んでいる。より効率的なコーティング法のために、水すすぎ工程の数を減らすかあるいはなくすることが望ましい。改善されたコーティング方法は、（ＰＤＤＡ溶液の代わりに）ＰＤＤＡが優位な溶液を使用することにより見出された。
【０２１５】
ＰＤＤＡが優位な溶液（ＰＤＤＡｄと称する）は、適当な容量のＰＡＡ−ＡｇＮＰ溶液をＰＤＤＡ溶液に混合することにより調製された。ＰＤＤＡのＰＡＡ−ＡｇＮＰに対する比は、１／１〜１／０．００１、好ましくは１／０．１〜１／０．０１にコントロールできる。混合の順序が重要であることも見出された。ＰＡＡ−ＡｇＮＰ溶液をＰＤＤＡ溶液に混合することが好ましい。一例として、ＰＤＤＡｄ溶液は、等量の０．２ｍＭのＰＡＡ−ＡｇＮＰ溶液を、２ｍＭのＰＤＤＡ溶液に混合することにより作製された。０．２ｍＭのＰＡＡ−ＡｇＮＰ溶液は、実施例１に記載の方法に従って調製された。２ｍＭのＰＤＤＡ溶液は、実施例３に記載の方法に従って調製された。
【０２１６】
様々な数のＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの二重層を有する４種のコーティングを、ロトラフィルコンＡコンタクトレンズ上に適用した。二重層の数は、それぞれ、２、３、４、および５であった。レンズはＰＢＳ中でオートクレーブ処理した。
【０２１７】
様々な数の二重層を有するコンタクトレンズの抗菌活性は、実施例１に記載の方法に従って、スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ＃６５３８に対してアッセイした。全てのレンズが、スタフィロコッカス・アウレウスに対して抗菌活性を示した（表１０に示されるように）。
【０２１８】
【表１０】
【０２１９】
実施例１４
ＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰコーティングを有する可視着色（visitinted）レンズ
コーティング条件に依存して、ＰＤＤＡ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰコーティングを有するレンズは、透明であるか、あるいは黄色がかった色を有していた。可視着色レンズを調製するために、コーティングされていない緑色可視着色または青色可視着色レンズを、実施例１３に記載のそれと同様のコーティング条件下でのコーティングにおいて使用した。緑色可視着色または青色可視着色レンズは、このようにして達成された。
【０２２０】
コーティングされていない緑色可視着色または青色可視着色ロトラフィルコンＡレンズは、緑色（銅フタロシアニングリーン）または青色（銅フタロシアニンブルー）顔料を含有するロトラフィルコンＡ調合物から製造された。
【０２２１】
実施例１５
ＰＥＩ−ＡｇＮＰよりなり、アスコルビン酸を還元剤として銀ナノ粒子（ＡｇＮＰ）を形成するコーティング
【０２２２】
ロトラフィルコンＡコンタクトレンズ上のＰＥＩ−ＡｇＮＰ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの２の二重層を有するコーティングを、ＰＥＩ−ＡｇＮＰ／ＰＡＡ−ＡｇＮＰの５の二重層の最上面にプラズマコーティングありでまたはなしで、調製した。
【０２２３】
（水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ4以外の）他の還元剤の探索において、アスコルビン酸（すなわちビタミンＣ）が銀イオンを銀粒子に還元できることが見出された。硝酸銀をポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）溶液に混合したときに銀粒子が生成できることも見出された。しかしながら、ＰＥＩ−ＡｇＮＰ溶液の色は時間と共に濃くなり、４００ｎｍ付近の銀ナノ粒子ピークのＵＶ吸収強度も時間と共に増大した。その後、アスコルビン酸（すなわちビタミンＣ、ＶＣ）は、ＰＥＩ−ＡｇＮＯ3系において、銀ナノ粒子の生成過程を加速および／または安定化できることが、さらに見出された。ＰＥＩ−ＡｇＮＰ−ＶＣの溶液は、少なくとも２日以上にわたって安定であり、ＵＶ吸収強度は、少なくとも２日にわたって、ほとんど不変であった。
【０２２４】
この例において、レンズを、最初にＰＡＡ−Ａｇ溶液に浸漬し、続いてＰＥＩ−ＡｇＮＰ−ＶＣ溶液中に浸漬し、次いでＰＡＡ−Ａｇ溶液に再度浸漬した。ＰＥＩ−ＡｇＮＰ−ＶＣ／ＰＡＡ−Ａｇの二重層の一定の数（例えば、一例では２の二重層）ののち、レンズをＶＣ溶液に１回浸漬した。水すすぎ工程を、浸漬の間に使用した。コーティングの後、レンズを水中に入れ、次いで、乾燥し、プラズマコーティングした。
【０２２５】
ＰＥＩ−ＡｇＮＰ−ＶＣの銀濃度は、０．０１ｍＭ〜１０ｍＭ、好ましくは０．１ｍＭ〜２ｍＭの範囲であることができる。ＰＡＡ−Ａｇの濃度は、０．０１ｍＭ〜１００ｍＭ、好ましくは０．１ｍＭ〜１０ｍＭの範囲であることができる。この例では、ＰＥＩ−ＡｇＮＰ−Ｖｃの銀濃度は、０．２ｍＭであり、ＰＡＡ−Ａｇの濃度は１ｍＭであった。
【０２２６】
コーティングされたレンズ中の平均銀濃度は、原子吸光（ＡＡ）により測定して、約５７ｐｐｍであった。抗菌活性は、実施例１に記載の方法に従って、スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ＃６５３８に対してアッセイした。レンズは、生細胞の９３〜９５％阻害を示した。
【０２２７】
レンズはまた、３０ＰＢＳすすぎサイクル（ＰＢＳ中、一日１回のすすぎ）に付し、次いで、再度、スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ＃６５３８に対してアッセイした。３０サイクルの後、レンズは、生細胞の〜９５％阻害で、その活性を維持していた。
【０２２８】
実施例１６
銀ナノ粒子溶液の色のコントロール
通常、黄色が、還元剤（例えば、ＮａＢＨ4）を用いて水溶液中で生成した銀ナノ粒子溶液の色である。黄色以外の色を、ＰＡＡ−ＡｇＮＯ3混合溶液をある種のＵＶ処理に暴露したときに発生させることができることが、予期せぬことに見出された。
１．アクアブルー銀ナノ粒子溶液
−ＣＯＯＨおよびＡｇＮＯ3が１：１のモル比であるＰＡＡ−ＡｇＮＯ3混合物の溶液を、計算量のＰＡＡおよびＡｇＮＯ3を適量の水に溶解することにより調製した。溶液のｐＨは、１０ｍＭ溶液について、約３．３〜３．４であった。溶液は透明で、無色であった。次いで、溶液を、ＵＶスペクトルが２５０ｎｍ〜６６０ｎｍをカバーするＬＱ−４００グローベル（Grobel）ランプに暴露した。暴露時間は、１０〜１８０秒の間で変えた。３５秒間の暴露では、溶液は透明なままであり；５０秒間の暴露で、溶液はアクアブルーに変化し；１８０秒の暴露では、溶液はアクアブルーのままであることがわかった。
ＰＡＡ−ＡｇＮＯ3混合溶液をＵＶスペクトルが３５０〜４４０ｎｍの蛍光管に暴露した場合には、青色は生成することができなかった。
溶液のｐＨを硝酸を用いて２．５に調整した場合には、青色は消失することも見出された。
【０２２９】
２．ピンク銀ナノ粒子溶液
他の予期しない興味深い発見は、溶液のｐＨを最初に５．０に調整した場合、ＬＱ−４００グローベル（Grobel）ランプに３０秒以上暴露すると、溶液は透明からピンクに変化した。さらに、その色は、淡ピンクから中濃ピンクになり、その後、暴露時間が３０秒から、６５秒、次いで１２０秒へと増加すると、濃いピンクとなった。
【０２３０】
３．グリーン銀ナノ粒子溶液
１ｍＭ ＮａＢＨ4溶液１滴を１０ｍＭのＰＡＡ−ＡｇＮＯ3（１：１）混合物溶液に加えると、溶液は、透明から淡黄色に変わった。興味深いことに、溶液は、次いで、ＬＱ−４００グローベルランプに６５秒間暴露した後に、緑色に変化した。
【０２３１】
具体的な用語、装置および方法を使用して本発明の種々の実施態様を記載したが、このような記載は例を示すためにすぎない。使用した語は説明のための語であり、限定のための語ではない。添付の請求の範囲に記載する本発明の精神または範囲を逸脱することなく、当業者によって変形および改変が加えられうるということが理解されよう。さらに、種々の実施態様は、全体的または部分的に相互に交換可能であるということが理解されるべきである。したがって、添付の請求の範囲の精神および範囲は、本明細書に含まれる好ましい態様の記載に限定されるべきではない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コア材料と抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを有する医用デバイスであって、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングは、コア材料に共有結合しておらず、且つ医用デバイスに、８０°未満の平均接触角を有することにより特徴付けられる親水性を付与する医用デバイス。
【請求項２】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、（ａ）荷電した抗菌金属ナノ粒子の１層；（ｂ）荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の１層；（ｃ）銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体；（ｄ）銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体；（ｅ）銀ナノ粒子；および（ｆ）それらの組み合わせよりなる群から選択されるものを含む、請求項１記載の医用デバイス。
【請求項３】
医用デバイスが、抗菌活性を示すポリクォート、フラノン、抗菌ペプチド、イソオキサゾリノン、および有機セレン化合物よりなる群から選択される１つ以上の抗菌剤をさらに含む、請求項２記載の医用デバイス。
【請求項４】
その１つ以上の抗菌剤が、コア材料の表面に共有結合している、請求項３記載の医用デバイス。
【請求項５】
その１つ以上の抗菌剤が、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングの反応性部位を介して抗菌金属含有ＬｂＬコーティングに共有結合している、請求項３記載の医用デバイス。
【請求項６】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、ポリイオン材料の１つのキャッピング層を含む、請求項２記載の医用デバイス。
【請求項７】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、正に荷電したポリイオン材料と負に荷電したポリイオン材料の１つのキャッピング電解質二重層または荷電したポリマー材料と荷電したポリマー材料に非共有結合的に結合できる電荷を有しないポリマー材料の１つのキャッピング層を含む、請求項２記載の医用デバイス。
【請求項８】
抗菌ＬｂＬコーティングが、抗菌ポリクォートの少なくとも１つの層を含む、請求項１〜７のいずれか１項記載の医用デバイス。
【請求項９】
医用デバイスが、ハードまたはソフトコンタクトレンズである、請求項１〜８のいずれか１項記載の医用デバイス。
【請求項１０】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、荷電した抗菌金属ナノ粒子および／または荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の少なくとも１層；および荷電した抗菌金属ナノ粒子および／または荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の電荷と反対の電荷を有するポリイオン材料の少なくとも１層を含む、請求項９記載のコンタクトレンズ。
【請求項１１】
その荷電した抗菌金属ナノ粒子が、荷電した銀ナノ粒子であり、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子が、荷電した銀含有ナノ粒子である、請求項１０記載のコンタクトレンズ。
【請求項１２】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、負に荷電したポリイオン材料の少なくとも１層および銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料との間で形成された銀−高分子電解質複合体の少なくとも１層を含む、請求項９記載のコンタクトレンズ。
【請求項１３】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、負に荷電したポリイオン材料の少なくとも１層および銀カチオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料との間で形成される銀−高分子電解質複合体の少なくとも１層を含む、請求項９記載のコンタクトレンズ。
【請求項１４】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料との間で形成される銀−高分子電解質複合体の少なくとも１層を含む、請求項９記載のコンタクトレンズ。
【請求項１５】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、銀ナノ粒子を含む、請求項９記載のコンタクトレンズ。
【請求項１６】
銀ナノ粒子が、まず、第一のポリイオン材料の少なくとも１層および第一のポリイオン材料の電荷と反対の電荷を有する第二のポリイオン材料の少なくとも１層からなる過渡的なＬｂＬコーティングを形成すること、ここで、第一と第二のポリイオン材料の少なくとも１つが、銀カチオンと正に荷電したアミノ基を含むポリイオン材料との間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀カチオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体であり；次いで、過渡的なＬｂＬコーティング中の銀イオンを、還元剤、ＵＶ照射または加熱により還元することにより得られる、請求項１５記載のコンタクトレンズ。
【請求項１７】
コンタクトレンズが、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングの最上面にプラズマコーティングをさらに含む、請求項９記載のコンタクトレンズ。
【請求項１８】
医用デバイスが、眼用デバイスまたは眼用溶液を保存するためのケースまたは容器である、請求項１〜７のいずれか１項記載の医用デバイス。
【請求項１９】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを上面に有する医用デバイスの製造方法であって、その医用デバイスを第一の荷電した材料と第二の荷電した材料を含有する溶液中に、約８０°以下の平均接触角を有することにより特徴付けられる抗菌ＬｂＬコーティングを得るように所望の時間浸漬する工程を含み、ここで、第二の荷電した材料が第一の荷電した材料の電荷と反対の電荷を有し、第一の荷電した材料と第二の荷電した材料が、第一の荷電した材料と第二の荷電した材料との電荷の比が約３：１〜約１００：１であるような量で存在し、第一および第二の荷電した材料の少なくとも１つが、荷電した抗菌金属ナノ粒子、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、方法。
【請求項２０】
第一および第二の荷電した材料の少なくとも１つが、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択されるものであり、且つ、その方法が、抗菌ＬｂＬコーティング中の銀イオンを還元して銀ナノ粒子を形成する工程をさらに含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
その還元が、還元剤、ＵＶ照射、または加熱により生じる、請求項３７記載の方法。
【請求項２２】
浸漬工程の前に、医用デバイスの表面を完全にまたは部分的に、抗菌活性を示すポリクォート、フラノン、抗菌ペプチド、イソオキサゾリノン、および有機セレン化合物よりなる群から選択される少なくとも１つの抗菌剤でコーティングする工程を含み、ここで、その少なくとも１つの抗菌剤が医用デバイスの表面に共有結合している、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも１つの抗菌剤を、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングの反応性部位を介して抗菌金属含有ＬｂＬコーティングに共有結合させる工程をさらに含み、ここで、その少なくとも１つの抗菌剤が、抗菌活性を示すポリクォート、フラノン、抗菌ペプチド、イソオキサゾリノン、および有機セレン化合物よりなる群から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを有する医用デバイスをプラズマ処理して、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングの最上面にプラズマコーティングを形成する工程をさらに含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを上面に有するコンタクトレンズの製造方法であって、
（ａ）型が第一の光学表面を規定する第一の型部分および第二の光学表面を規定する第二の型部分を備え、その第一の型部分とその第二の型部分は、コンタクトレンズを形成する穴がその第一の光学表面とその第二の光学表面との間に形成されるように、互いに支えあうように構成されている、コンタクトレンズを製造するための型を形成する工程、
（ｂ）１層づつ高分子電解質を堆積させる手法を用いて、転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングをその光学表面の少なくとも一つに適用する工程（ここで、転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングが、第一の荷電した材料の少なくとも１層および第一の荷電した材料の電荷と反対の電荷を有する第二の荷電した材料の少なくとも１層を含み、第一および第二の荷電した材料の少なくとも１つが、荷電した抗菌金属ナノ粒子、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される）、
（ｃ）その型部分が互いに支えあうように、且つ、その光学表面がそのコンタクトレンズを形成する穴を規定するように、その第一の型部分とその第二の型部分とを位置決めする工程、
（ｄ）重合性組成物を、そのコンタクトレンズを形成する穴に分配する工程、および
（ｅ）コンタクトレンズが形成されるように、そのコンタクトレンズを形成する穴の中でその重合性組成物を硬化し、それにより、その転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングがその型部分の少なくとも一つの光学表面から脱着して、そのコンタクトレンズが抗菌金属含有ＬｂＬコーティングでコーティングされるように、その形成されたコンタクトレンズに再付着する工程を含む、方法。
【請求項２６】
その方法が、転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングまたは銀含有抗菌ＬｂＬコーティング中の銀イオンを還元して銀ナノ粒子を形成する工程をさらに含む、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
その還元が、還元剤、ＵＶ照射、または加熱により生じる、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つの抗菌剤を、コンタクトレンズ上の抗菌ＬｂＬコーティングの反応性部位を介して抗菌ＬｂＬコーティングに共有結合させる工程をさらに含み、ここで、その少なくとも１つの抗菌剤が、抗菌活性を示すポリクォート、フラノン、抗菌ペプチド、イソオキサゾリノン、および有機セレン化合物よりなる群から選択される、請求項２５記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コア材料と抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを有する医用デバイスであって、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングは、（ａ）荷電した抗菌金属ナノ粒子の１層；（ｂ）荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の１層；（ｃ）銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体；（ｄ）銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体；（ｅ）銀ナノ粒子；および（ｆ）それらの組み合わせよりなる群から選択されるものを含み、ここで、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングは、コア材料に共有結合しておらず、且つ医用デバイスに、８０°未満の平均接触角を有することにより特徴付けられる親水性を付与する、医用デバイス。
【請求項２】
医用デバイスが、抗菌活性を示すポリクォート、フラノン、抗菌ペプチド、イソオキサゾリノン、および有機セレン化合物よりなる群から選択される１つ以上の抗菌剤をさらに含む、請求項１記載の医用デバイス。
【請求項３】
その１つ以上の抗菌剤が、コア材料の表面に共有結合している、請求項２記載の医用デバイス。
【請求項４】
その１つ以上の抗菌剤が、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングの反応性部位を介して抗菌金属含有ＬｂＬコーティングに共有結合している、請求項２記載の医用デバイス。
【請求項５】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、ポリイオン材料の１つのキャッピング層を含む、請求項１記載の医用デバイス。
【請求項６】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、正に荷電したポリイオン材料と負に荷電したポリイオン材料の１つのキャッピング電解質二重層または荷電したポリマー材料と荷電したポリマー材料に非共有結合的に結合できる電荷を有しないポリマー材料の１つのキャッピング層を含む、請求項１記載の医用デバイス。
【請求項７】
抗菌ＬｂＬコーティングが、抗菌ポリクォートの少なくとも１つの層を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の医用デバイス。
【請求項８】
医用デバイスが、ハードまたはソフトコンタクトレンズである、請求項１〜７のいずれか１項記載の医用デバイス。
【請求項９】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、荷電した抗菌金属ナノ粒子および／または荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の少なくとも１層；および荷電した抗菌金属ナノ粒子および／または荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の電荷と反対の電荷を有するポリイオン材料の少なくとも１層を含む、請求項８記載のコンタクトレンズ。
【請求項１０】
その荷電した抗菌金属ナノ粒子が、荷電した銀ナノ粒子であり、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子が、荷電した銀含有ナノ粒子である、請求項９記載のコンタクトレンズ。
【請求項１１】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、負に荷電したポリイオン材料の少なくとも１層および銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料との間で形成された銀−高分子電解質複合体の少なくとも１層を含む、請求項８記載のコンタクトレンズ。
【請求項１２】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、負に荷電したポリイオン材料の少なくとも１層および銀カチオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料との間で形成される銀−高分子電解質複合体の少なくとも１層を含む、請求項８記載のコンタクトレンズ。
【請求項１３】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料との間で形成される銀−高分子電解質複合体の少なくとも１層を含む、請求項８記載のコンタクトレンズ。
【請求項１４】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、銀ナノ粒子を含む、請求項８記載のコンタクトレンズ。
【請求項１５】
銀ナノ粒子が、まず、第一のポリイオン材料の少なくとも１層および第一のポリイオン材料の電荷と反対の電荷を有する第二のポリイオン材料の少なくとも１層からなる過渡的なＬｂＬコーティングを形成すること、ここで、第一と第二のポリイオン材料の少なくとも１つが、銀カチオンと正に荷電したアミノ基を含むポリイオン材料との間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀カチオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体であり；次いで、過渡的なＬｂＬコーティング中の銀イオンを、還元剤、ＵＶ照射または加熱により還元することにより得られる、請求項１４記載のコンタクトレンズ。
【請求項１６】
コンタクトレンズが、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングの最上面にプラズマコーティングをさらに含む、請求項８記載のコンタクトレンズ。
【請求項１７】
医用デバイスが、眼用デバイスまたは眼用溶液を保存するためのケースまたは容器である、請求項１〜６のいずれか１項記載の医用デバイス。
【請求項１８】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを上面に有する医用デバイスの製造方法であって、その医用デバイスを第一の荷電した材料と第二の荷電した材料を含有する溶液中に、約８０°以下の平均接触角を有することにより特徴付けられる抗菌ＬｂＬコーティングを得るように所望の時間浸漬する工程を含み、ここで、第二の荷電した材料が第一の荷電した材料の電荷と反対の電荷を有し、第一の荷電した材料と第二の荷電した材料が、第一の荷電した材料と第二の荷電した材料との電荷の比が約３：１〜約１００：１であるような量で存在し、第一および第二の荷電した材料の少なくとも１つが、荷電した抗菌金属ナノ粒子、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、方法。
【請求項１９】
第一および第二の荷電した材料の少なくとも１つが、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択されるものであり、且つ、その方法が、抗菌ＬｂＬコーティング中の銀イオンを還元して銀ナノ粒子を形成する工程をさらに含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
その還元が、還元剤、ＵＶ照射、または加熱により生じる、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
浸漬工程の前に、医用デバイスの表面を完全にまたは部分的に、抗菌活性を示すポリクォート、フラノン、抗菌ペプチド、イソオキサゾリノン、および有機セレン化合物よりなる群から選択される少なくとも１つの抗菌剤でコーティングする工程を含み、ここで、その少なくとも１つの抗菌剤が医用デバイスの表面に共有結合している、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも１つの抗菌剤を、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングの反応性部位を介して抗菌金属含有ＬｂＬコーティングに共有結合させる工程をさらに含み、ここで、その少なくとも１つの抗菌剤が、抗菌活性を示すポリクォート、フラノン、抗菌ペプチド、イソオキサゾリノン、および有機セレン化合物よりなる群から選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを有する医用デバイスをプラズマ処理して、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングの最上面にプラズマコーティングを形成する工程をさらに含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２４】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを上面に有するコンタクトレンズの製造方法であって、
（ａ）型が第一の光学表面を規定する第一の型部分および第二の光学表面を規定する第二の型部分を備え、その第一の型部分とその第二の型部分は、コンタクトレンズを形成する穴がその第一の光学表面とその第二の光学表面との間に形成されるように、互いに支えあうように構成されている、コンタクトレンズを製造するための型を形成する工程、
（ｂ）１層づつ高分子電解質を堆積させる手法を用いて、転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングをその光学表面の少なくとも一つに適用する工程（ここで、転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングが、第一の荷電した材料の少なくとも１層および第一の荷電した材料の電荷と反対の電荷を有する第二の荷電した材料の少なくとも１層を含み、第一および第二の荷電した材料の少なくとも１つが、荷電した抗菌金属ナノ粒子、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される）、
（ｃ）その型部分が互いに支えあうように、且つ、その光学表面がそのコンタクトレンズを形成する穴を規定するように、その第一の型部分とその第二の型部分とを位置決めする工程、
（ｄ）重合性組成物を、そのコンタクトレンズを形成する穴に分配する工程、および
（ｅ）コンタクトレンズが形成されるように、そのコンタクトレンズを形成する穴の中でその重合性組成物を硬化し、それにより、その転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングがその型部分の少なくとも一つの光学表面から脱着して、そのコンタクトレンズが抗菌金属含有ＬｂＬコーティングでコーティングされるように、その形成されたコンタクトレンズに再付着する工程を含む、方法。
【請求項２５】
その方法が、転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングまたは銀含有抗菌ＬｂＬコーティング中の銀イオンを還元して銀ナノ粒子を形成する工程をさらに含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
その還元が、還元剤、ＵＶ照射、または加熱により生じる、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも１つの抗菌剤を、コンタクトレンズ上の抗菌ＬｂＬコーティングの反応性部位を介して抗菌ＬｂＬコーティングに共有結合させる工程をさらに含み、ここで、その少なくとも１つの抗菌剤が、抗菌活性を示すポリクォート、フラノン、抗菌ペプチド、イソオキサゾリノン、および有機セレン化合物よりなる群から選択される、請求項２４記載の方法。
【請求項１】
コア材料と抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを有する医用デバイスであって、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングは、コア材料に共有結合しておらず、且つ医用デバイスに、８０°未満の平均接触角を有することにより特徴付けられる親水性を付与する医用デバイス。
【請求項２】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、（ａ）荷電した抗菌金属ナノ粒子の１層；（ｂ）荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の１層；（ｃ）銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体；（ｄ）銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体；（ｅ）銀ナノ粒子；および（ｆ）それらの組み合わせよりなる群から選択されるものを含む、請求項１記載の医用デバイス。
【請求項３】
医用デバイスが、抗菌活性を示すポリクォート、フラノン、抗菌ペプチド、イソオキサゾリノン、および有機セレン化合物よりなる群から選択される１つ以上の抗菌剤をさらに含む、請求項２記載の医用デバイス。
【請求項４】
その１つ以上の抗菌剤が、コア材料の表面に共有結合している、請求項３記載の医用デバイス。
【請求項５】
その１つ以上の抗菌剤が、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングの反応性部位を介して抗菌金属含有ＬｂＬコーティングに共有結合している、請求項３記載の医用デバイス。
【請求項６】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、ポリイオン材料の１つのキャッピング層を含む、請求項２記載の医用デバイス。
【請求項７】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、正に荷電したポリイオン材料と負に荷電したポリイオン材料の１つのキャッピング電解質二重層または荷電したポリマー材料と荷電したポリマー材料に非共有結合的に結合できる電荷を有しないポリマー材料の１つのキャッピング層を含む、請求項２記載の医用デバイス。
【請求項８】
抗菌ＬｂＬコーティングが、抗菌ポリクォートの少なくとも１つの層を含む、請求項１〜７のいずれか１項記載の医用デバイス。
【請求項９】
医用デバイスが、ハードまたはソフトコンタクトレンズである、請求項１〜８のいずれか１項記載の医用デバイス。
【請求項１０】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、荷電した抗菌金属ナノ粒子および／または荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の少なくとも１層；および荷電した抗菌金属ナノ粒子および／または荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の電荷と反対の電荷を有するポリイオン材料の少なくとも１層を含む、請求項９記載のコンタクトレンズ。
【請求項１１】
その荷電した抗菌金属ナノ粒子が、荷電した銀ナノ粒子であり、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子が、荷電した銀含有ナノ粒子である、請求項１０記載のコンタクトレンズ。
【請求項１２】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、負に荷電したポリイオン材料の少なくとも１層および銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料との間で形成された銀−高分子電解質複合体の少なくとも１層を含む、請求項９記載のコンタクトレンズ。
【請求項１３】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、負に荷電したポリイオン材料の少なくとも１層および銀カチオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料との間で形成される銀−高分子電解質複合体の少なくとも１層を含む、請求項９記載のコンタクトレンズ。
【請求項１４】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料との間で形成される銀−高分子電解質複合体の少なくとも１層を含む、請求項９記載のコンタクトレンズ。
【請求項１５】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、銀ナノ粒子を含む、請求項９記載のコンタクトレンズ。
【請求項１６】
銀ナノ粒子が、まず、第一のポリイオン材料の少なくとも１層および第一のポリイオン材料の電荷と反対の電荷を有する第二のポリイオン材料の少なくとも１層からなる過渡的なＬｂＬコーティングを形成すること、ここで、第一と第二のポリイオン材料の少なくとも１つが、銀カチオンと正に荷電したアミノ基を含むポリイオン材料との間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀カチオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体であり；次いで、過渡的なＬｂＬコーティング中の銀イオンを、還元剤、ＵＶ照射または加熱により還元することにより得られる、請求項１５記載のコンタクトレンズ。
【請求項１７】
コンタクトレンズが、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングの最上面にプラズマコーティングをさらに含む、請求項９記載のコンタクトレンズ。
【請求項１８】
医用デバイスが、眼用デバイスまたは眼用溶液を保存するためのケースまたは容器である、請求項１〜７のいずれか１項記載の医用デバイス。
【請求項１９】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを上面に有する医用デバイスの製造方法であって、その医用デバイスを第一の荷電した材料と第二の荷電した材料を含有する溶液中に、約８０°以下の平均接触角を有することにより特徴付けられる抗菌ＬｂＬコーティングを得るように所望の時間浸漬する工程を含み、ここで、第二の荷電した材料が第一の荷電した材料の電荷と反対の電荷を有し、第一の荷電した材料と第二の荷電した材料が、第一の荷電した材料と第二の荷電した材料との電荷の比が約３：１〜約１００：１であるような量で存在し、第一および第二の荷電した材料の少なくとも１つが、荷電した抗菌金属ナノ粒子、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、方法。
【請求項２０】
第一および第二の荷電した材料の少なくとも１つが、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択されるものであり、且つ、その方法が、抗菌ＬｂＬコーティング中の銀イオンを還元して銀ナノ粒子を形成する工程をさらに含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
その還元が、還元剤、ＵＶ照射、または加熱により生じる、請求項３７記載の方法。
【請求項２２】
浸漬工程の前に、医用デバイスの表面を完全にまたは部分的に、抗菌活性を示すポリクォート、フラノン、抗菌ペプチド、イソオキサゾリノン、および有機セレン化合物よりなる群から選択される少なくとも１つの抗菌剤でコーティングする工程を含み、ここで、その少なくとも１つの抗菌剤が医用デバイスの表面に共有結合している、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも１つの抗菌剤を、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングの反応性部位を介して抗菌金属含有ＬｂＬコーティングに共有結合させる工程をさらに含み、ここで、その少なくとも１つの抗菌剤が、抗菌活性を示すポリクォート、フラノン、抗菌ペプチド、イソオキサゾリノン、および有機セレン化合物よりなる群から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを有する医用デバイスをプラズマ処理して、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングの最上面にプラズマコーティングを形成する工程をさらに含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを上面に有するコンタクトレンズの製造方法であって、
（ａ）型が第一の光学表面を規定する第一の型部分および第二の光学表面を規定する第二の型部分を備え、その第一の型部分とその第二の型部分は、コンタクトレンズを形成する穴がその第一の光学表面とその第二の光学表面との間に形成されるように、互いに支えあうように構成されている、コンタクトレンズを製造するための型を形成する工程、
（ｂ）１層づつ高分子電解質を堆積させる手法を用いて、転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングをその光学表面の少なくとも一つに適用する工程（ここで、転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングが、第一の荷電した材料の少なくとも１層および第一の荷電した材料の電荷と反対の電荷を有する第二の荷電した材料の少なくとも１層を含み、第一および第二の荷電した材料の少なくとも１つが、荷電した抗菌金属ナノ粒子、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される）、
（ｃ）その型部分が互いに支えあうように、且つ、その光学表面がそのコンタクトレンズを形成する穴を規定するように、その第一の型部分とその第二の型部分とを位置決めする工程、
（ｄ）重合性組成物を、そのコンタクトレンズを形成する穴に分配する工程、および
（ｅ）コンタクトレンズが形成されるように、そのコンタクトレンズを形成する穴の中でその重合性組成物を硬化し、それにより、その転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングがその型部分の少なくとも一つの光学表面から脱着して、そのコンタクトレンズが抗菌金属含有ＬｂＬコーティングでコーティングされるように、その形成されたコンタクトレンズに再付着する工程を含む、方法。
【請求項２６】
その方法が、転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングまたは銀含有抗菌ＬｂＬコーティング中の銀イオンを還元して銀ナノ粒子を形成する工程をさらに含む、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
その還元が、還元剤、ＵＶ照射、または加熱により生じる、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つの抗菌剤を、コンタクトレンズ上の抗菌ＬｂＬコーティングの反応性部位を介して抗菌ＬｂＬコーティングに共有結合させる工程をさらに含み、ここで、その少なくとも１つの抗菌剤が、抗菌活性を示すポリクォート、フラノン、抗菌ペプチド、イソオキサゾリノン、および有機セレン化合物よりなる群から選択される、請求項２５記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コア材料と抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを有する医用デバイスであって、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングは、（ａ）荷電した抗菌金属ナノ粒子の１層；（ｂ）荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の１層；（ｃ）銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体；（ｄ）銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体；（ｅ）銀ナノ粒子；および（ｆ）それらの組み合わせよりなる群から選択されるものを含み、ここで、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングは、コア材料に共有結合しておらず、且つ医用デバイスに、８０°未満の平均接触角を有することにより特徴付けられる親水性を付与する、医用デバイス。
【請求項２】
医用デバイスが、抗菌活性を示すポリクォート、フラノン、抗菌ペプチド、イソオキサゾリノン、および有機セレン化合物よりなる群から選択される１つ以上の抗菌剤をさらに含む、請求項１記載の医用デバイス。
【請求項３】
その１つ以上の抗菌剤が、コア材料の表面に共有結合している、請求項２記載の医用デバイス。
【請求項４】
その１つ以上の抗菌剤が、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングの反応性部位を介して抗菌金属含有ＬｂＬコーティングに共有結合している、請求項２記載の医用デバイス。
【請求項５】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、ポリイオン材料の１つのキャッピング層を含む、請求項１記載の医用デバイス。
【請求項６】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、正に荷電したポリイオン材料と負に荷電したポリイオン材料の１つのキャッピング電解質二重層または荷電したポリマー材料と荷電したポリマー材料に非共有結合的に結合できる電荷を有しないポリマー材料の１つのキャッピング層を含む、請求項１記載の医用デバイス。
【請求項７】
抗菌ＬｂＬコーティングが、抗菌ポリクォートの少なくとも１つの層を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の医用デバイス。
【請求項８】
医用デバイスが、ハードまたはソフトコンタクトレンズである、請求項１〜７のいずれか１項記載の医用デバイス。
【請求項９】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、荷電した抗菌金属ナノ粒子および／または荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の少なくとも１層；および荷電した抗菌金属ナノ粒子および／または荷電した抗菌金属含有ナノ粒子の電荷と反対の電荷を有するポリイオン材料の少なくとも１層を含む、請求項８記載のコンタクトレンズ。
【請求項１０】
その荷電した抗菌金属ナノ粒子が、荷電した銀ナノ粒子であり、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子が、荷電した銀含有ナノ粒子である、請求項９記載のコンタクトレンズ。
【請求項１１】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、負に荷電したポリイオン材料の少なくとも１層および銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料との間で形成された銀−高分子電解質複合体の少なくとも１層を含む、請求項８記載のコンタクトレンズ。
【請求項１２】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、負に荷電したポリイオン材料の少なくとも１層および銀カチオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料との間で形成される銀−高分子電解質複合体の少なくとも１層を含む、請求項８記載のコンタクトレンズ。
【請求項１３】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料との間で形成される銀−高分子電解質複合体の少なくとも１層を含む、請求項８記載のコンタクトレンズ。
【請求項１４】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングが、銀ナノ粒子を含む、請求項８記載のコンタクトレンズ。
【請求項１５】
銀ナノ粒子が、まず、第一のポリイオン材料の少なくとも１層および第一のポリイオン材料の電荷と反対の電荷を有する第二のポリイオン材料の少なくとも１層からなる過渡的なＬｂＬコーティングを形成すること、ここで、第一と第二のポリイオン材料の少なくとも１つが、銀カチオンと正に荷電したアミノ基を含むポリイオン材料との間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀カチオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体であり；次いで、過渡的なＬｂＬコーティング中の銀イオンを、還元剤、ＵＶ照射または加熱により還元することにより得られる、請求項１４記載のコンタクトレンズ。
【請求項１６】
コンタクトレンズが、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングの最上面にプラズマコーティングをさらに含む、請求項８記載のコンタクトレンズ。
【請求項１７】
医用デバイスが、眼用デバイスまたは眼用溶液を保存するためのケースまたは容器である、請求項１〜６のいずれか１項記載の医用デバイス。
【請求項１８】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを上面に有する医用デバイスの製造方法であって、その医用デバイスを第一の荷電した材料と第二の荷電した材料を含有する溶液中に、約８０°以下の平均接触角を有することにより特徴付けられる抗菌ＬｂＬコーティングを得るように所望の時間浸漬する工程を含み、ここで、第二の荷電した材料が第一の荷電した材料の電荷と反対の電荷を有し、第一の荷電した材料と第二の荷電した材料が、第一の荷電した材料と第二の荷電した材料との電荷の比が約３：１〜約１００：１であるような量で存在し、第一および第二の荷電した材料の少なくとも１つが、荷電した抗菌金属ナノ粒子、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、方法。
【請求項１９】
第一および第二の荷電した材料の少なくとも１つが、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択されるものであり、且つ、その方法が、抗菌ＬｂＬコーティング中の銀イオンを還元して銀ナノ粒子を形成する工程をさらに含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
その還元が、還元剤、ＵＶ照射、または加熱により生じる、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
浸漬工程の前に、医用デバイスの表面を完全にまたは部分的に、抗菌活性を示すポリクォート、フラノン、抗菌ペプチド、イソオキサゾリノン、および有機セレン化合物よりなる群から選択される少なくとも１つの抗菌剤でコーティングする工程を含み、ここで、その少なくとも１つの抗菌剤が医用デバイスの表面に共有結合している、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも１つの抗菌剤を、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングの反応性部位を介して抗菌金属含有ＬｂＬコーティングに共有結合させる工程をさらに含み、ここで、その少なくとも１つの抗菌剤が、抗菌活性を示すポリクォート、フラノン、抗菌ペプチド、イソオキサゾリノン、および有機セレン化合物よりなる群から選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを有する医用デバイスをプラズマ処理して、抗菌金属含有ＬｂＬコーティングの最上面にプラズマコーティングを形成する工程をさらに含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２４】
抗菌金属含有ＬｂＬコーティングを上面に有するコンタクトレンズの製造方法であって、
（ａ）型が第一の光学表面を規定する第一の型部分および第二の光学表面を規定する第二の型部分を備え、その第一の型部分とその第二の型部分は、コンタクトレンズを形成する穴がその第一の光学表面とその第二の光学表面との間に形成されるように、互いに支えあうように構成されている、コンタクトレンズを製造するための型を形成する工程、
（ｂ）１層づつ高分子電解質を堆積させる手法を用いて、転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングをその光学表面の少なくとも一つに適用する工程（ここで、転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングが、第一の荷電した材料の少なくとも１層および第一の荷電した材料の電荷と反対の電荷を有する第二の荷電した材料の少なくとも１層を含み、第一および第二の荷電した材料の少なくとも１つが、荷電した抗菌金属ナノ粒子、荷電した抗菌金属含有ナノ粒子、銀イオンとアミノ基を有するポリカチオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、銀イオンとイオウ含有基を有するポリイオン材料の間で形成される銀−高分子電解質複合体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される）、
（ｃ）その型部分が互いに支えあうように、且つ、その光学表面がそのコンタクトレンズを形成する穴を規定するように、その第一の型部分とその第二の型部分とを位置決めする工程、
（ｄ）重合性組成物を、そのコンタクトレンズを形成する穴に分配する工程、および
（ｅ）コンタクトレンズが形成されるように、そのコンタクトレンズを形成する穴の中でその重合性組成物を硬化し、それにより、その転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングがその型部分の少なくとも一つの光学表面から脱着して、そのコンタクトレンズが抗菌金属含有ＬｂＬコーティングでコーティングされるように、その形成されたコンタクトレンズに再付着する工程を含む、方法。
【請求項２５】
その方法が、転写可能な抗菌ＬｂＬコーティングまたは銀含有抗菌ＬｂＬコーティング中の銀イオンを還元して銀ナノ粒子を形成する工程をさらに含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
その還元が、還元剤、ＵＶ照射、または加熱により生じる、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも１つの抗菌剤を、コンタクトレンズ上の抗菌ＬｂＬコーティングの反応性部位を介して抗菌ＬｂＬコーティングに共有結合させる工程をさらに含み、ここで、その少なくとも１つの抗菌剤が、抗菌活性を示すポリクォート、フラノン、抗菌ペプチド、イソオキサゾリノン、および有機セレン化合物よりなる群から選択される、請求項２４記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５１０４２２（Ｐ２００６−５１０４２２Ａ）
【公表日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６１３５６（Ｐ２００４−５６１３５６）
【出願日】平成１５年１２月１８日（２００３．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４５３３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６４０４
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
テフロン
ＴＥＦＬＯＮ
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月１８日（２００３．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４５３３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６４０４
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
テフロン
ＴＥＦＬＯＮ
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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