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抗血栓コーティング剤及び医療用具
説明

抗血栓コーティング剤及び医療用具

【課題】 抗血栓性および基材への接着性の両方に優れた特性を示す抗血栓コーティング剤、及びそれらをコーティングして得られる医療用具を提供することを課題とする。
【解決手段】 特定組成からなるブロック共重合体、具体的には、(メタ)アクリレート系モノマー重合体(A)と、(メタ)アクリルアミド系モノマー重合体(B)または共重合体(B)から構成されるブロック共重合体からなる抗血栓コーティング剤により、上記課題を解決する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、優れた抗血栓性を有するコーティング剤およびこの抗血栓コーティング剤がコーティングされた医療用具に関する。
【背景技術】
【0002】
従来から、医療用具としては、優れた機械物性(高強度、高弾性率または柔軟性)および成形性を有する高分子(例:ポリプロピレン、ポリエチレンといったポリオレフィン系樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレンなど)及びセラミック、金属などの素材が主要部品として、または接続用部品として、目的に応じて用いられてきた。この内、血液と直接接触して用いられる医療用具(例:カテーテル類(カテーテル、バルーンカテーテルのバルーン、ガイドワイヤーなど)、人工血管、血管バイパスチューブ、人工弁、血液フィルター、血漿分離用装置、人工臓器(人工肺、人工腎臓、人工心臓など)、輸血用具、血液の体外循環回路、血液バッグ、癒着防止膜、創傷被覆材など)においては、信頼性の高い血液適合性、とりわけ、血液の凝固を防ぐ抗血栓性を有することが必要不可欠である。
【0003】
しかし、上記材料の多くは血液適合性を示すものでないため、使用に際しては、抗血液凝固剤(例:ヘパリン)との併用が不可欠であった。しかし、人体や血液に対する影響の面から、抗血液凝固剤の連続使用時間に制限があるため、これらの医療用具を用いて行うことのできる医療行為には、時間的制約が課されてしまう問題点があった。こうした問題点を解決するために、優れた血液適合性を示す材料が開発されてきており、その代表的なものとして、医療用具の血液と接触する面にヘパリン等の抗血栓性材料を固定する方法が挙げられる。
しかし、ヘパリンを用いる場合には、ヘパリンの溶出に起因する抗血栓性の低下や、ヘパリンが一般的に動物由来のため感染症が生じたりする問題が知られている。従って、最も望ましいのは、ヘパリンフリーで優れた抗血栓性を示す材料を開発することである。しかし、医療用具としては各種素材自体の特性を生かすことが必要なため、これらの素材を用いた製品または部品の表面に抗血栓性を与える優れた抗血栓コーティング剤の開発が最も望まれている。
【0004】
抗血栓性を与えるコーティング剤として重要な因子として二点がある。一つはコート表面が優れた抗血栓性を示すこと、他の一つは素材との密着性である。前者については、血液中の血小板やタンパク質が医療用具に付着・活性化すると血栓とよばれる凝固塊を形成する。この血栓が、血流に乗って脳や肺に飛散することにより重篤な脳梗塞や肺血栓症などを引き起こす危険性が生じる。このような血栓形成反応をいかに安定して、長期に抑制するかが抗血栓コーティング剤として大きな課題となる。
【0005】
一般に血小板等を吸着させない抗血栓性を示す表面としては、高濡れ性(低い水接触角)を示す高エネルギー表面が適しているとされており、例えば、これまでに、親水性高分子(例:ポリエチレングリコールアクリレートとアクリルアクリレートとの水溶性共重合体(特許文献1))、疎水性モノマーと親水性モノマーとの共重合体(例:疎水性のシリコーン(メタ)アクリレートまたはアルキル(メタ)アクリレートと親水性(メタ)アクリレートからなる(メタ)アクリレート共重合体(特許文献2))、または、親水性ヒドロゲル(例:ポリ(N,N−ジメチルアクリルアミドの化学架橋ゲル(特許文献3))からなる表面は、血液成分の付着を抑制する効果があると報告されている。その他、血小板を高い収率で透過する白血球除去フィルターコート剤として、N,N−ジメチルアクリルアミドやN−メチルアクリルアミドに由来する繰り返し単位からなるブロックと、ヒドロキシル基を有する(メタ)アクリル酸エステル系単量体またはヒドロキシル基を有するスチレン系単量体に由来する繰り返し単位からなるブロックとからなるアミド系ブロック共重合体が有効であることが報告されている(特許文献4)。
【0006】
一方、抗血栓性を示すコーティング材料として、古くから、ヒドロキシル基を含まないメトキシエチル(メタ)アクリレートのような合成高分子を表面に有するものが血小板の粘着・活性化を抑制し、抗血栓性を示すこと(特許文献5、特許文献6)、また、白血球除去フィルター(特許文献7、特許文献8)や人工肺(特許文献9)として有効であることが報告されている。その他、かかるメトキシエチルアクリレート繰り返し単位を含むものとして、メトキシエチルアクリレートとN−イソプロピルアクリルアミドのブロック共重合体(特許文献10)、メトキシエチルアクリレートとグリシジルメタクリレートのブロック共重合体(特許文献11)、メトキシポリエチレングリコール(メタ)アクリレートとアルキル(メタ)アクリレートの共重合体(特許文献12)などが抗血栓性を示すコーティング剤として報告されている。しかしながら、これらの材料においても、抗血栓コーティング剤としての性能は十分ではなく、いまだ、市場ではヘパリンフリーで使える新しい優れた抗血栓材料の開発が待たれている。特に、従来と比べてより優れた抗血栓性を示し、且つ、種々の基材に強く接着する性質を併せ持抗血栓コーティング剤が切望されていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】特開平11−287802
【特許文献2】特開2008−289864
【特許文献3】特開2008−220786
【特許文献4】特開2004−339165
【特許文献5】特許第2806510号
【特許文献6】特許第4746984号
【特許文献7】特許第3459836号
【特許文献8】特許第4404445号
【特許文献9】特許第4317183号
【特許文献10】特開2008−194363
【特許文献11】特開2007−289299
【特許文献12】特開2008−264268
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
従来の抗血栓コーティング剤と比べて、抗血栓性および基材への接着性の両方に優れた特性を示す抗血栓コーティング剤、及びそれらをコーティングして得られる医療用具を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定組成からなるブロック共重合体、具体的には、(メタ)アクリレート系モノマー重合体(A)と、(メタ)アクリルアミド系モノマー重合体(B)または共重合体(B)とからなるブロック共重合体が抗血栓性と基材への接着性の両方に優れた特性を示すことを見いだし、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下のような構成を有する。
【0010】
1.下記一般式(1)で表されるモノマー(a)を含むモノマーの重合体(A)と、下記一般式(2)〜(7)で表されるモノマー(b)を含むモノマーの重合体(B)から構成されるブロック共重合体からなる抗血栓コーティング剤、
【0011】
【化1】

(式(1)中、Rは水素原子またはメチル基、Rは炭素原子数2〜3のアルキレン基、Rは炭素原子数1〜3のアルキル基である。)
【0012】
【化2】

(2)
【0013】
【化3】

(3)
【0014】
【化4】

(4)
【0015】
【化5】

(5)
【0016】
【化6】

(6)
【0017】
【化7】

(7)
(式(2)〜(7)中、Rは水素原子またはメチル基、Rは炭素原子数2〜3のアルキレン基、R、R、R、Rはそれぞれ独立に水素原子または炭素原子数1または2のアルキル基である。)
2.前記一般式(1)で表されるモノマー(a)の重合体(A)と、モノマー(a)と前記式(2)〜(7)で表されるモノマー(b)との共重合体(B)から構成される1.に記載のブロック共重合体からなる抗血栓コーティング剤、
3.前記ブロック共重合体において、重合体(A)が水に不溶性で、重合体(B)または共重合体(B)が水溶性である1.または2.に記載の抗血栓コーティング剤、
4.モノマー(b)/モノマー(a)の共重合比率が99/1〜10/90モル比である2.に記載の抗血栓コーティング剤、
5.前記ブロック共重合体における重合体(A)と重合体(B)のモル比(A:B)もしくは重合体(A)と共重合体(B)のモル比(A:B)が1:50〜50:1である1.または2.に記載の抗血栓コーティング剤、
6.前記ブロック共重合体がトリブロック型共重合体、ジブロック型共重合体、多分岐型ブロック共重合体のいずれかで表される1.〜5.のいずれかに記載の抗血栓コーティング剤、
7.前記トリブロック型共重合体がA−B−A又はA−B−A、多分岐型ブロック共重合体が[B−A]または[B−A](pはBまたはBの分岐数で、3〜10の整数である)で表されるブロック共重合体である6.に記載の抗血栓コーティング剤、
8.前記ブロック共重合体において、共重合体(A)の重合度が30〜3000、共重合体(B)または共重合体(B)の重合度が20〜20000である1.〜7.のいずれかに記載の抗血栓コーティング剤、
9.前記ブロック共重合体0.05〜10質量部、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコールのいずれかを主成分とする溶媒99.95〜90質量部からなる1.〜7.のいずれかに記載の抗血栓コーティング剤、
10.1.〜9.のいずれかに記載の抗血栓コーティング剤がコーティングされた医療用具。
【発明の効果】
【0018】
本発明のコーティング剤は、コーティングにより基材へ強く接着する性質を有すると共に、コーティングされた基材表面が優れた抗血栓性を示す特徴を有する。また、コーティング剤として安定な溶液または分散液が調製され、各種基材に対して均一にコーティング出来る特徴を有する。従って、本発明のコーティング剤をコーティングされてなる医療用具は、血液接触部が複雑な形状や長時間接触をする場合でも血液凝固が大きく抑制され、優れた抗血栓性を示す。
【発明を実施するための形態】
【0019】
本発明で用いるモノマー(a)としては、下記一般式(1)で表される、プロピレングリコールアルキルエーテル(メタ)アクリレートやエチレングリコールアルキルエーテル(メタ)アクリレートが用いられる。
【0020】
【化8】

【0021】
(式中、Rは水素原子またはメチル基、Rは炭素原子数2〜3のアルキレン基、Rは炭素原子数1または2のアルキル基である。)
前記一般式(1)で表されるモノマー(a)の中でも、抗血栓性および基材接着性の点から、2−メトキシエチルアクリレート、2−エトキシエチルアクリレート、2−メトキシエチルメタクリレート、2−エトキシエチルメタクリレートがより好ましく、2−メトキシエチルアクリレート、2−エトキシエチルアクリレートが特に好ましい。
【0022】
本発明における重合体(A)は、前記モノマー(a)を含むモノマーの重合体である。本発明では、前記モノマー(a)のみを重合させた重合体が好ましいが、モノマー(a)以外に本発明の効果を損なわない範囲で他のモノマーを使用することができる。好ましくは、重合体(A)はモノマー(a)を70モル%以上重合させた重合体であることが好ましく、95モル%以上重合させた重合体であることが、より好ましい。
【0023】
本発明で用いるモノマー(b)としては、(メタ)アクリルアミドまたはこれらの誘導体(N−またはN,N置換(メタ)アクリルアミド)である、下記一般式(2)〜(7)のアクリルアミド系モノマーが用いられる。
【0024】
【化9】

(2)
【0025】
【化10】

(3)
【0026】
【化11】

(4)
【0027】
【化12】

(5)
【0028】
【化13】

(6)
【0029】
【化14】

(7)
【0030】
(式(2)〜(7)中、Rは水素原子またはメチル基、Rは炭素原子数2〜3のアルキレン基、R3、、R5、はそれぞれ独立に水素原子または炭素原子数1または2のアルキル基である。)
【0031】
重合体(B)はモノマー(b)を含む重合体であり、重合体(B)としては前記一般式(2)〜(7)で表されるモノマー(b)からなる重合体であるか、もしくは他のモノマーとの共重合体(B)が含まれる。共重合体(B)で用いられる他のモノマーとしては、モノマー(a)が好ましく用いられ、モノマー(b):モノマー(a)の比率(モル比)は、99:1〜10:90、より好ましくは95:5〜30:70、更に好ましくは90:10〜50:50、特に好ましくは90:10〜60:40である。かかるモノマー(b)とモノマー(a)からなる共重合体(B)はブロック共重合体をより容易に合成できる特徴も有する。
【0032】
更に、重合体(B)または共重合体(B)において、前記一般式(1)〜(7)で表されるモノマーに加えて、ブロック共重合体の親/疎水性のバランスを調整したり、タンパク質との相互作用を更に低く抑えるための官能基を付与するために、必要に応じてその他の共重合モノマーを併用することができる。
【0033】
例えば、スルホン基やカルボキシル基のようなアニオン基を有するアクリル系モノマー、4級アンモニウム基のようなカチオン基を有するアクリル系モノマー、4級アンモニウム基と燐酸基とを持つ両性イオン基を有するアクリル系モノマー、カルボキシル基とアミノ基とをもつアミノ酸残基を有するアクリル系モノマー、糖残基を有するアクリル系モノマー、また、水酸基を有するアクリル系モノマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール鎖を有するアクリル系モノマー、更にポリエチレングリコールのような親水性鎖とノニルフェニル基のような疎水基を合わせ持つ両親媒性アクリル系モノマー、ポリエチレングリコールジアクリレート、N,N’−メチレンビスアクリルアミドなどを併用することができる。
【0034】
本発明におけるブロック共重合体では、重合体(A)が水に不溶性で、重合体(B)または共重合体(B*)が水溶性であるものがより好ましい。
【0035】
本発明において、モノマー(a)およびモノマー(b)を使用することで、得られるブロック共重合体は、水に対して良好な溶解性または分散性を示すほか、エタノールなど、高揮発性で基材への低侵襲性を有する有機溶媒への溶解性が高くなる。結果として、得られるブロック共重合体からなるコーティング剤は高い安定性と優れたコーティング性能(高い均一性、平滑性)を示すことになる。特に、モノマー(a)の重合体(A)は、得られるブロック共重合体を基材へコーティングした時に、基材への接着性を高める効果があり、且つ平滑な塗膜面が得られる効果を有する。また、重合体(A)と重合体(B)または重合体(A)と共重合体(B)からなる複合効果により、ブロック共重合体からなるコーティング剤は優れた抗血栓性を示す表面を与える。
【0036】
本発明のブロック共重合体は、前記諸性質を示すものであれば、重合体(A)と重合体(B)(またはB)の並び方は必ずしも限定されず、例えば、ジブロック型(A−B)または(A−B)、トリブロック型(A−B−A、B−A−B)または(A−B−A、B−A−B)、多分岐型([B−A])または([B−A])(pはBの分岐数で、3〜10である)の各ブロック重合体が好適に使用される。この内、A−B型、A−B−A型、[B−A]型もしくはA−B型、A−B−A型、[B−A]型がより好ましく、A−B−A型、[B−A]型もしくはA−B−A型、[B−A]型がさらに好ましく、A−B−A型もしくはA−B−A型が最も好ましい。ここで多分岐[B−A]型とは、下記構造例に示すものをいう。
【0037】
【化15】

【0038】
[B−A]
本発明において、ブロック共重合体中のA成分とB成分のモル比(A/B)は、1:50〜50:1の範囲が好ましく、1:30〜30:1の範囲がより好ましく、1:20〜1:1の範囲が最も好ましい。AとBのモル比がこの範囲であると、得られるブロック共重合体のエタノールなど、高揮発性で基材への低侵襲性を有する有機溶媒への溶解性が高くなる。結果として、得られるブロック共重合体からなるコーティング剤は優れたコーティング性能(高い均一性、平滑性)、および優れた抗血栓性を示すことになる。
【0039】
また、本発明におけるブロック共重合体において、重合体(A)の重合度が30〜3000、重合体(B)(または共重合体(B))の重合度が20〜20000の範囲が好ましく、重合体(A)の重合度が100〜1000、重合体(B)(または共重合体(B))の重合度が100〜5000の範囲がより好ましく、重合体(A)の重合度が100〜500、重合体(B)(または共重合体(B))の重合度が200〜2000の範囲が特に好ましい。この範囲であると、得られるブロック共重合体の基材への接着性および抗血栓性が特に優れている。
【0040】
本発明のブロック共重合体は、モノマー(a)と(b)がそれぞれ重合し、重合体(A)と重合体(B)(または重合体(B))からなるブロック共重合体を合成できれば、製造方法は特に限定されない。例えば公知慣用の重合法として、第1の方法は、トリチオカーボネートのような連鎖移動剤(以下ラフト(RAFT)剤という)の存在下に、ラジカル重合開始剤としてはアゾ化合物及び有機過酸化物を用いて、先ずモノマー(a)をリビングラジカル重合させ、得られた重合体(A)にモノマー(b)をリビングラジカル重合させる方法、第2の方法は、有機ハロゲン化物と遷移金属錯体の存在下、モノマー(b)をラジカル重合させ、次いで、モノマー(a)を添加し、ラジカル重合させるブロック共重合体の合成方法が挙げられる。
【0041】
本発明における抗血栓コーティング剤で用いる溶剤としては、水および有機溶剤またはそれらの混合溶媒が用いられる。用いる溶剤の種類や濃度は得られるブロック共重合体の組成や分子量及びコーティング対象となる基材の種類・表面性状によって異なり、より好ましくは、揮発性に優れ、且つ、基材への侵襲性の低い、エタノール、メタノール、イソプロパノールのいずれかを主成分とし、溶媒濃度が99.95〜90質量%からなるものが用いられる。また、本発明における抗血栓コーティング剤に対して水溶液として用いる場合は、基材への接着性を向上させるため、界面活性剤を併用するか、基材表面に対して、コロナ処理やプラズマ処理などの親水化処理を行うことが望ましい。
【0042】
本発明において、抗血栓コーティングを行う(医療用具の)基材としては、多種の材質を用いることが出来る特徴を有する。例えば、ポリプロピレン、ポリエチレンといったポリオレフィン系樹脂、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレンが用いられ、また、ガラス、セラミック、金属などの素材が好適に用いられる。また、基材の形状としては板、シート、ストロー、繊維、球、不織布、多孔質など任意の形状・形態の基材に均一な塗膜を作製することができる。
【0043】
本発明のブロック共重合体からなるコーティング剤は、血液と直接接触して用いられる医療用具の抗血栓性を大幅に向上させるために用いられ、具体的には、カテーテル類(カテーテル、バルーンカテーテルのバルーン、ガイドワイヤーなど)、人工血管、血管バイパスチューブ、人工弁、血液フィルター、血漿分離用装置、人工臓器(人工肺、人工腎臓、人工心臓など)、輸血用具、血液の体外循環回路、血液バッグ、癒着防止膜、創傷被覆材などにおいて、その表面の全部または選択された一部を本発明による抗血栓コーティング剤でコーティングして用いられる。
【0044】
基材表面へコーティング剤が接着していること、およびそのことによる抗血栓性の効果を評価する代表的な指標の一つとして、血液灌流用のポリ塩化ビニル製チューブや、それを接続するために必要なポリカーボネート製コネクターを利用した血液灌流試験が挙げられる。抗血栓性コーティングが施されていると、血液が接触しても血栓の生成が抑制されることがわかっており、表面のコーティング接着性評価も同時に行うことが可能である。
【0045】
また、それ以外の方法としてコーティング基材表面への血小板吸着量を測定する方法が用いられる。但し、この方法では、ヒトまたは動物由来のヘパリン等で抗凝固処理を行った全血や多血小板血漿(PRP)を使用することが多いが、実際の臨床における血液と基材表面との接触とは条件が異なっており、また測定時の血液の個体差もかなりあることから、必ずしも正確な抗血栓性の評価とならない可能性がある。
【0046】
そこでこの方法に代わる新たな抗血栓性評価方法として、「血液凝固弾性測定」および「血小板活性化」測定が有効である。「血液凝固弾性評価」は、測定容器内に全血を満たし、血液凝固の内因系および外因系に分けて活性化を行い、それぞれ凝固により血栓が生成したときの基材との付着による血栓の弾性変化を測定するものである。また、「血小板活性化」測定は、電極のついた測定容器に全血を満たし、様々な因子の存在下で血小板の活性化を行い、電極に付着した血小板によるインピーダンスの変化を測定するものである。それぞれ新鮮血を使用し、生体内と同じように血液凝固を起こすときの挙動に対して評価を行うので、実際の使用に近い系での評価が可能となる。これらの「血液凝固弾性測定」および「血小板活性化測定」に用いられる測定容器類は、すべて血液の凝固を促進する可能性のある血液から見たいわゆる「異物」であり、これら測定容器類に抗血栓性コーティングが施されていると、抗血栓性すなわち血液凝固や血小板の活性化が抑制されることとなり、非コーティング測定容器類を使用する場合と比較して、測定値が低値となることが期待される。
【0047】
本発明における抗血栓コーティング剤を用いたコーティング表面は、「血液凝固弾性評価」では、凝固堅さ最大値:MCF(Maximum Clot Firmness)が40mm以下、より好ましくは20mm以下、特に好ましくは10mm以下の数値を示し、また「血小板活性化測定」では、面積が150U以下、より好ましくは100U以下の数値を示すものである。
【実施例】
【0048】
(実施例1)
[RAFT剤の合成]
非特許文献「Macromolecules、35、6754(2002)」に従い、下記の手順でRAFT剤「2−(1−Carboxy−1−methylethylsulfanylthiocarbonylsulfanyl)−2−methylpropionic acid」を合成した。
【0049】
アセトン2.62g、トリクロロメタン5.38g、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩0.12g、二硫化炭素1.37g、及びヘキサン6mLに50%水酸化ナトリウムを10.1g入れ、5時間攪拌の後一晩静置し、反応液全体を固化させた。これに水を45mL加え固体を溶解した後、濃塩酸6mLを入れ窒素バブリングして、沈殿を生じさせた。この沈殿を濾別し、水洗した後、乾燥した。60%のアセトン水溶液から再結晶して、淡黄色結晶934mgを得た。
【0050】
13C−NMR(日本電子(株)製JNM−LA300)測定により、RAFT剤の構造は下記式(8)のように同定された。
【0051】

(8)
【0052】
[ブロック共重合体の合成]
モノマー(a)として2−メトキシエチルアクリレート(東亞合成株式会社製)2.92g、RAFT剤として上記合成した「2−(1−Carboxy−1−methylethylsulfanylthiocarbonylsulfanyl) −2−methylpropionic acid」0.0127g、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル0.0007g、1,4−ジオキサン10mLを窒素バブリングした後、70℃、13時間攪拌した。次いで、モノマー(b)としてN,N−ジメチルアクリルアミド(株式会社興人製)6.66g、1,4−ジオキサン10mLを添加し、更に70℃、24時間攪拌した。なお、(a):(b)=500:1500(モル比)。反応終了後、反応液をジエチルエーテルに投入し、更にジエチルエーテルで3回洗浄した後、真空乾燥させ、A−B−A型ブロック共重合体を合成した。
【0053】
[ポリマーの同定]
上記反応液を重クロロホルムに入れ、H−NMR(日本電子(株)製JNM−LA300)測定を行った。その結果、モノマー(a)の転化率は100%、モノマー(b)の転化率は99.5%であった。また、ブロック共重合体の構造は下記式(9)のように同定された。
【0054】
【化17】

(9)
【0055】
【数1】

(10)
【0056】
上記転化率より、前記式(10)を用いて、重合体(A)、重合体(B)及びブロック共重合体の理論分子量を算出した。その結果、A−B−Aブロック共重合体における、重合体(A)の理論分子量Mnは約32500(250mol)、重合体(B)の理論分子量Mnは約148000(1480mol)、ブロック共重合体の理論分子量Mnは約213000であった。
【0057】
「基材へのコーティング」
上記の得られたブロック共重合体0.1gを、10gのエタノールに入れ、撹拌することにより、無色透明なポリマー溶液を得た。次いで、直径3/8インチのポリ塩化ビニル製チューブ(メラエクセライン:泉工医科工業株式会社製)30cmの内部に該ポリマー溶液を適量注入し、5分間保持して、チューブ内部のコーティングを行った。その後、該ポリマー溶液をチューブから除去し、50℃熱風乾燥器中で15分間乾燥させた。次いで、コーティングを行ったチューブを50℃の滅菌水に浸漬して、50℃で保持することにより洗浄を行った。洗浄後に再度50℃熱風乾燥器に入れて、30分間乾燥することにより、コーティングチューブを得た。このコーティングチューブを目視および顕微鏡にて観察したところ、塗膜は均一であり、高い透明性を有していることが確認された。
【0058】
また上記チューブ用の凹凸部のあるポリカーボネート製コネクター(メラ人工心肺用コネクター:泉工医科工業株式会社製)についても、上記ポリマー溶液に浸漬し、上記と同様の方法でコーティングを行うことにより、コーティングコネクターを得た。
【0059】
「血液中タンパク質吸着測定試験」
上記の得られたコーティングチューブを用いて、血液中タンパク質吸着測定試験を行った。オス成ウシより静脈血を5mL、注射器を用いて採血した。これに直ちにヘパリンナトリウム注射液(ヘパリンナトリウム注1万単位「タナベ」:田辺三菱製薬製)を100μL加えて、抗凝固処理を行った。コーティングチューブを3cmの長さに切断し、この抗凝固処理血液を1mL充填して、両端を密封した。次いで、37℃恒温器内で振とうしながら、30分間保持した。その後、コーティングチューブ内の血液を捨てて、生理食塩水で軽く洗浄した。次いで、洗浄後のコーティングチューブを2%グルタルアルデヒド水溶液に浸漬し、室温にて1時間保持した。その後、コーティングチューブを取り出して、1cmの長さに切断した。この切断したコーティングチューブ1内面のタンパク質吸着量を、Micro BCA Protein Assay Kit(Thermo SCIENTIFIC製)を用いて測定したところ、7.5μg/cmであり、非常に吸着量が少なかった。
【0060】
「血液灌流試験」
上記の得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを用いて、ウシ新鮮血灌流試験を行った。オス成ウシより静脈血を5mL、注射器を用いて採血した。これを直ちにコーティングチューブに充填し、上記コーティングコネクターを用いて、ループ状のチューブになるように両端を接続した。得られたループ状チューブを37℃恒温水槽に浸漬し、100rpmの回転速度で血液をチューブ内に灌流させた。15分後、装置の回転を止め、チューブを恒温水槽から取り出した。次いで、ループ状のチューブの両端からコネクターを取り外し、内部に充填してあったウシ血液を回収した。回収したウシ血液は、凝固しておらず流動性を有していた。血液を除去した後の、コーティングチューブおよびコーティングコネクター表面を生理食塩水で軽く洗浄し、その内面を目視および顕微鏡にて観察したところ、血栓の生成は見られなかった。
【0061】
次いで、このコーティングチューブを2cm切り取り、2%グルタルアルデヒド水溶液に浸漬した。1時間後に取り出し、生理食塩水で洗浄を行い、グルタルアルデヒドを除去し、室温にて乾燥させた。その後このコーティングチューブ内面のSEM観察を行ったところ、血球や血小板、及び血漿等の血液由来のタンパク質成分は観察されなかった。また、この結果から、コーティングチューブおよびコーティングコネクターには、上記ブロック共重合体が確実にコーティングされており、血液灌流中もそれが基材表面に付着した状態で、剥離することなく、抗血栓性の効果を示したことから、上記ブロック共重合体のポリ塩化ビニルおよびポリカーボネート基材への良好な接着性が確認された。
【0062】
「血球数測定」
上記血液灌流試験にて採血を行ったのと同じオス成ウシより、静脈血を上記と同様の方法により1mL採血した。次いで、この血液を血球測定装置(Laser Cite:IDEXX Laboratories製)にかけることにより、血小板数を測定したところ、535×10個/μLであった。また、上記血液灌流試験で回収したウシ血液についても同様の方法で、血球測定装置にて血液灌流試験後の血液中の血小板数を測定したところ、550×10個/μLであり、血液灌流試験前の血液とほぼ同じであった。
【0063】
「血液凝固弾性測定」
全血凝固線溶分析装置トロンボエラストメトリー(ROTEM:フィガルリンク)を用いて、血液の凝固による弾性変化を測定した。ROTEM測定用カップとピンの外面それぞれに、上記ブロック共重合体を、「基材へのコーティング」で記載と同様の方法でコーティングした。このコーティングカップにボランティアにて提供されたヒト新鮮血及び所定の血液凝固促進試薬を加え、装置にセットすることにより、コーティングカップ及びピンを使用したときの、血液凝固挙動を測定した。測定開始3分後くらいから凝固開始の凝固堅さを示すピークが現れ始めたが、そのピークは非常に小さく(得られたピークのMCFは7mm)、またその後2分くらいから凝固を示すピークが小さくなっていき、さらに数分後にはピークが全く見られなくなった。30分後に測定を終え、該カップ内部を確認したところ、内部の血液は凝固しており、測定は正しく行われたことが確認された。このことから、このブロック共重合体コーティングにより、凝固促進試薬によって開始された血液凝固が促進することはなく、また血液凝固によるカップ及びピンへの血栓の付着は大きく抑制された。また、この結果から、カップおよびピンには、上記ブロック共重合体が確実にコーティングされており、測定中もそれが基材表面に付着した状態で、剥離することなく、抗血栓性の効果を示したことから、上記ブロック共重合体のポリプロピレン基材への良好な接着性が確認された。
【0064】
「血小板活性化測定」
インピーダンス法による血小板の凝集能を、血小板凝集測定装置(Multiplate:Verum)を用いて測定した。Multiplate用の金属電極を含むポリプロピレン製測定カップの内面、および撹拌用ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)撹拌子に上記ブロック共重合体を、「基材へのコーティング」で記載と同様の方法でコーティングした。このコーティングカップおよびコーティング撹拌子に、ボランティアにて提供されたヒト新鮮血及び所定の血小板活性化試薬を加え、装置にセットすることにより、血小板凝集によるインピーダンスの変化を測定した。測定開始からインピーダンスの変化はほとんど見られず、測定15分間の面積は20Uであり、血小板活性化及び凝集が大きく抑制されていることがわかった。また、この結果から、金属電極を含むポリプロピレン製カップおよびPTFE撹拌子には、上記ブロック共重合体が確実にコーティングされており、測定中もそれが基材表面に付着した状態で、剥離することなく、抗血栓性の効果を示したことから、上記ブロック共重合体の金属電極を含むポリプロピレン、およびPTFE基材への良好な接着性が確認された。
【0065】
(実施例2)
[ブロック共重合体の合成]
モノマー(a)として2−メトキシエチルアクリレートの量が5.83g、モノマー(b)としてN,N−ジメチルアクリルアミドの量が22.21gであり((a):(b)=1000:5000(モル比))、(b)を添加後の重合時間を48時間とすること、及び、溶媒の1,4−ジオキサンを計60mL(20mL+40mL)使用したこと以外は実施例1と同様にしてA−B−A型のブロック共重合体を合成した。
【0066】
[ポリマーの同定]
実施例1と同様にして、H−NMR測定を行った。その結果、モノマー(a)の転化率は100%、モノマー(b)の転化率は97.0%であった。また、ブロック共重合体の構造は式(9)のように同定された。
【0067】
上記転化率より、前記式(10)を用いて、重合体(A)、重合体(B)及びブロック共重合体の理論分子量を算出した。その結果、A−B−Aブロック共重合体における、重合体(A)の理論分子量Mnは65000(500mol)、重合体(B)の理論分子量Mnは約480000(4840mol)、ブロック共重合体の理論分子量Mnは約610000であった。
【0068】
「基材へのコーティング」
上記で得られたブロック共重合体を用いて、実施例1と同様の方法でコーティングチューブおよびコーティングコネクターを作製した。得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを目視および顕微鏡にて観察したところ、塗膜は均一であり、高い透明性を有していることが確認された。
「抗血栓性評価」
上記の得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを用いて、実施例1と同様の方法で、「血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流実験」および「血球数測定」の各評価を行った。また、「血液凝固弾性測定」および「白血球活性化測定」についても、実施例1と同様の方法で、各測定容器に上記ブロック共重合体を使用してコーティングを行い、測定を実施した。結果をまとめて表1に示す。
【0069】
(実施例3)
[ブロック共重合体の合成]
モノマー(b)の替わりにモノマー(a)3.50gとモノマー(b)4.00gの混合物((a):(b)=40:60(モル比))を用いたこと以外は全て実施例2と同様にして、A−B−A型ブロック共重合体を合成した。反応終了後、反応液をジエチルエーテルに投入し、更にジエチルエーテルで3回洗浄した後、真空乾燥させ、A−B−A型ブロック共重合体を得た。
【0070】
[ポリマーの同定]
実施例1と同様にして、H−NMR測定を行った。その結果、モノマー(a)の転化率は100%、モノマー(b)の転化率は99.1%であった。
【0071】
上記転化率より、前記式(10)を用いて、重合体(A)、共重合体(B)及びブロック共重合体の理論分子量を算出した。その結果、A−B−Aブロック共重合体における、重合体(A)の理論分子量Mnは約32500(250mol)、共重合体(B)の理論分子量Mnは約166500(1490mol)、ブロック共重合体の理論分子量Mnは約231500であった。
【0072】
「基材へのコーティング」
上記で得られたブロック共重合体を用いて、実施例1と同様の方法でコーティングチューブおよびコーティングコネクターを作製した。得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを目視および顕微鏡にて観察したところ、塗膜は均一であり、高い透明性を有していることが確認された。
【0073】
「抗血栓性評価」
上記の得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを用いて、実施例1と同様の方法で、「血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流実験」および「血球数測定」の各評価を行った。また、「血液凝固弾性測定」および「白血球活性化測定」についても、実施例1と同様の方法で、各測定容器に上記ブロック共重合体を使用してコーティングを行い、測定を実施した。結果をまとめて表1に示す。
【0074】
(実施例4)
[ブロック共重合体の合成]
モノマー(a)の重合時間を5時間としたこと以外は全て実施例1と同様にして、A−B−A型のブロック共重合体を合成した。モノマー(a)の重合時間5時間の時点でのモノマー(a)の転化率をH−NMRにて測定したところ、81%であった。従って、重合体(B)部分には、モノマー(b)に加えて、5時間の重合時間で反応しなかったモノマー(a)が含まれている。反応終了後、反応液をジエチルエーテルに投入し、更にジエチルエーテルで3回洗浄した後、真空乾燥させ、A−B−A型ブロック共重合体を得た。
【0075】
[ポリマーの同定]
実施例1と同様にして、H−NMR測定を行った。その結果、モノマー(a)の転化率は100%、モノマー(b)の転化率は99%であった。
【0076】
上記転化率、前記式(10)、及びモノマー(a)の転化率(81%)を用いて、重合体(A)、共重合体(B)及びブロック共重合体の理論分子量を算出した。その結果、A−B−A型ブロック共重合体における、重合体(A)の理論分子量Mnは約32500(200mol)、共重合体(B)の理論分子量Mnは約159400(1580mol)、ブロック共重合体の理論分子量Mnは約224400であった。
【0077】
「基材へのコーティング」
上記で得られたブロック共重合体を用いて、実施例1と同様の方法でコーティングチューブおよびコーティングコネクターを作製した。得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを目視および顕微鏡にて観察したところ、塗膜は均一であり、高い透明性を有していることが確認された。
【0078】
また、実施例1と同様の方法で、血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流試験」、「血球数測定」、「血液凝固弾性測定」、「血小板活性化測定」試験を行った。試験結果を表1に示す。
【0079】
「抗血栓性評価」
上記の得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを用いて、実施例1と同様の方法で、「血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流実験」および「血球数測定」の各評価を行った。また、「血液凝固弾性測定」および「白血球活性化測定」についても、実施例1と同様の方法で、各測定容器に上記ブロック共重合体を使用してコーティングを行い、測定を実施した。結果をまとめて表1に示す。
【0080】
(実施例5)
[RAFT剤の合成]
非特許文献「Macromolecules、36、1505(2003)」に従い、下記の手順でRAFT剤「テトラキス(3−1S−(1−メトキシカルボニル)エチルトリチオカルボニルプロピオン酸)ペンタエリスリトール」を合成した。
【0081】
ジクロロメタン10mL、ペンタエリスリトール(3−メルカプトプロピオネート)1.22g、二硫化炭素2.00g、トリエチルアミン2.04gを入れ、1時間攪拌した。ついで、2−ブロモプロピオン酸メチル1.94gを入れ、更に5時間攪拌した後、5%KHSO水溶液で洗浄した。更に水洗の後、飽和食塩水で乾燥した。硫酸マグネシウム処理後、エバポレーターを用いてジクロロメタンを除いた。得られた橙色油状生成物を、ヘキサン/アセトンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してRAFT剤「テトラキス(3−1S−(1−メトキシカルボニル)エチルトリチオカルボニルプロピオン酸)ペンタエリスリトール」を得た。H−NMR測定により、該RAFT剤の構造は下記式(11)のように同定された。
【0082】
【化18】

(11)
【0083】
[多分岐型ブロック共重合体の合成]
モノマー(a)として2−メトキシエチルアクリレートの量が2.92g、モノマー(b)としてN,N−ジメチルアクリルアミド6.66g、((a):(b)=250:750(モル比))、RAFT剤として式(11)の化合物を0.0255g使用すること以外は実施例1と同様にして、[B−A]多分岐型ブロック共重合体を合成した。
【0084】
[ポリマーの同定]
実施例1と同様にして、H−NMR測定を行った。その結果、モノマー(a)の転化率は100%、モノマー(b)の転化率は99.0%であった。また、ブロック共重合体の構造は式(12)のように同定された。
【0085】
上記転化率より、前記式(10)を用いて、重合体(A)、重合体(B)及びブロック共重合体の理論分子量を算出した。その結果、[B−A]多分岐型ブロック共重合体における、重合体(A)の理論分子量Mnは32500(250mol)、重合体(B)の理論分子量Mnは約73300(740mol)、ブロック共重合体の理論分子量Mnは約423200であった。
【0086】
【化19】

(12)
【0087】
「基材へのコーティング」
上記で得られたブロック共重合体を用いて、実施例1と同様の方法でコーティングチューブおよびコーティングコネクターを作製した。得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを目視および顕微鏡にて観察したところ、塗膜は均一であり、高い透明性を有していることが確認された。
【0088】
「抗血栓性評価」
上記の得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを用いて、実施例1と同様の方法で、「血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流実験」および「血球数測定」の各評価を行った。また、「血液凝固弾性測定」および「白血球活性化測定」についても、実施例1と同様の方法で、各測定容器に上記ブロック共重合体を使用してコーティングを行い、測定を実施した。結果をまとめて表1に示す。
【0089】
(実施例6)
[多分岐型ブロック共重合体の合成]
モノマー(a)の重合時間を4時間とすること以外は実施例5と同様にして、[B−A]多分岐型ブロック共重合体を合成した。モノマー(a)の重合時間4時間の時点でのモノマー(a)の転化率をH−NMRにて測定したところ、75%であった。従って、共重合体(B)部分には、モノマー(b)に加えて、4時間の重合時間で反応しなかったモノマー(a)が含まれる。
【0090】
[ポリマーの同定]
実施例1と同様にして、H−NMR測定を行った。その結果、モノマー(a)の転化率は100%、モノマー(b)の転化率は97.2%であった。
上記転化率、前記式(10)、及びモノマー(a)の転化率(75%)を用いて、重合体(A)、共重合体(B)及びブロック共重合体の理論分子量を算出した。その結果、[B−A]多分岐型ブロック共重合体における、重合体(A)の理論分子量Mnは約24400(190mol)、共重合体(B)の理論分子量Mnは約80100(790mol)、ブロック共重合体の理論分子量Mnは約418000であった。
【0091】
「基材へのコーティング」
上記で得られたブロック共重合体を用いて、実施例1と同様の方法でコーティングチューブおよびコーティングコネクターを作製した。得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを目視および顕微鏡にて観察したところ、塗膜は均一であり、高い透明性を有していることが確認された。
【0092】
「抗血栓性評価」
上記の得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを用いて、実施例1と同様の方法で、「血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流実験」および「血球数測定」の各評価を行った。また、「血液凝固弾性測定」および「白血球活性化測定」についても、実施例1と同様の方法で、各測定容器に上記ブロック共重合体を使用してコーティングを行い、測定を実施した。結果をまとめて表1に示す。
【0093】
(実施例7)
[ブロック共重合体の合成]
モノマー(a)として2−メトキシエチルアクリレート(東亞合成株式会社製)1.46g、RAFT剤として2−(Dodecylthiocarbonothioylthio)−2−methylpropionic acid(シグマ−アルドリッチ社)0.0163g、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル0.0007g、1,4−ジオキサン10mLを窒素バブリングした後、70℃、13時間攪拌した。次いで、モノマー(b)としてN,N−ジメチルアクリルアミド(株式会社興人製)6.66g、((a):(b)=250:1500(モル比))、1,4−ジオキサン10mLを添加し、更に70℃、24時間攪拌した。反応終了後、反応液をジエチルエーテルに投入し、更にジエチルエーテルで3回洗浄した後、真空乾燥させ、A−B型ブロック共重合体を合成した。
【0094】
[ポリマーの同定]
上記反応液を重クロロホルムに入れ、H−NMR(日本電子(株)製JNM−LA300)測定を行った。その結果、モノマー(a)の転化率は100%、モノマー(b)の転化率は96%であった。また、ブロック共重合体の構造は下記式(13)のように同定された。
【0095】
【化20】

(13)
【0096】
上記転化率より、上記式(10)を用いて、重合体(A)、重合体(B)及びブロック共重合体の理論分子量を算出した。その結果、A−Bブロック共重合体における、重合体(A)の理論分子量Mnは約32500(250mol)、重合体(B)の理論分子量Mnは約143000(1440mol)、ブロック共重合体の理論分子量Mnは約175500であった。
【0097】
「基材へのコーティング」
上記で得られたブロック共重合体を用いて、実施例1と同様の方法でコーティングチューブおよびコーティングコネクターを作製した。得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを目視および顕微鏡にて観察したところ、塗膜は均一であり、高い透明性を有していることが確認された。
【0098】
「抗血栓性評価」
上記の得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを用いて、実施例1と同様の方法で、「血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流実験」および「血球数測定」の各評価を行った。また、「血液凝固弾性測定」および「白血球活性化測定」についても、実施例1と同様の方法で、各測定容器に上記ブロック共重合体を使用してコーティングを行い、測定を実施した。結果をまとめて表1に示す。
【0099】
(実施例8)
[ブロック共重合体の合成]
モノマー(b)としてN,N−ジメチルアクリルアミドの代わりに、アクリロイルモルホリンを9.49g使用する((a):(b)=500:1500(モル比))こと以外は実施例1と同様にして、A−B−A型のブロック共重合体を合成した。
【0100】
[ポリマーの同定]
実施例1と同様にして、H−NMR測定を行った。その結果、モノマー(a)の転化率は100%、モノマー(b)の転化率は98.5%であった。また、ブロック共重合体の構造は式(14)のように同定された。
【0101】
上記転化率より、前記式(10)を用いて、重合体(A)、重合体(B)及びブロック共重合体の理論分子量を算出した。その結果、A−B−Aブロック共重合体における、重合体(A)の理論分子量Mnは約32500(250mol)、重合体(B)の理論分子量Mnは約210000(1490mol)、ブロック共重合体の理論分子量Mnは約275000であった。
【0102】
【化21】

(14)
【0103】
「基材へのコーティング」
上記で得られたブロック共重合体を用いて、実施例1と同様の方法でコーティングチューブおよびコーティングコネクターを作製した。得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを目視および顕微鏡にて観察したところ、塗膜は均一であり、高い透明性を有していることが確認された。
【0104】
「抗血栓性評価」
上記の得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを用いて、実施例1と同様の方法で、「血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流実験」および「血球数測定」の各評価を行った。また、「血液凝固弾性測定」および「白血球活性化測定」についても、実施例1と同様の方法で、各測定容器に上記ブロック共重合体を使用してコーティングを行い、測定を実施した。結果をまとめて表1に示す。
【0105】
(実施例9)
[ブロック共重合体の合成]
モノマー(a)として2−メトキシエチルアクリレートの量が2.92g、モノマー(b)としてN,N−ジメチルアクリルアミドの量が66.62gであり((a):(b)=250:15000(モル比))、モノマー(b)添加後の重合時間を72時間とすること、及び、1,4−ジオキサンを計100mL(20mL+80mL)使用したこと以外は実施例1と同様にして、A−B−A型ブロック共重合体を合成した。
【0106】
[ポリマーの同定]
実施例1と同様にして、H−NMR測定を行った。その結果、モノマー(a)の転化率は約100%、モノマー(b)の転化率は約93%であった。また、ブロック共重合体の構造は式(9)のように同定された。
【0107】
上記転化率より、前記式(10)を用いて、重合体(A)、重合体(B)及びブロック共重合体の理論分子量を算出した。その結果、A−B−Aブロック共重合体における、重合体(A)の理論分子量Mnは約32500(重合度250mol)、重合体(B)の理論分子量Mnは約1381000(重合度13940mol)、ブロック共重合体の理論分子量Mnは約1446000であった。
【0108】
「基材へのコーティング」
上記で得られたブロック共重合体を用いて、実施例1と同様の方法でコーティングチューブおよびコーティングコネクターを作製した。得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを目視および顕微鏡にて観察したところ、塗膜は均一であり、高い透明性を有していることが確認された。
【0109】
「抗血栓性評価」
上記の得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを用いて、実施例1と同様の方法で、「血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流実験」および「血球数測定」の各評価を行った。また、「血液凝固弾性測定」および「白血球活性化測定」についても、実施例1と同様の方法で、各測定容器に上記ブロック共重合体を使用してコーティングを行い、測定を実施した。結果をまとめて表1に示す。
【0110】
(実施例10)
[RAFT剤原料の合成]
非特許文献「Polymer、46、8458(2005)」に従い、下記の手順でRAFT剤原料「Sodium S−dodecyltrithiocarbonate」を合成した。
【0111】
ジエチルエーテル75mLに、攪拌しながら60%水素化ナトリウム1.18gを投入した。氷冷下ドデシルメルカプタン5.48gを加えた後二硫化炭素2.42gを入れると、ただちに黄色のRAFT剤原料が生成した。冷たいうちにろ過し、冷ジエチルエーテルで3回洗浄し、真空乾燥し後黄色粉末6.14gを得た。
【0112】
[RAFT剤の合成]
1,4−ビスブロモメチルベンゼン226mgをトルエン10mLに溶解し、上記RAFT剤原料662mgを数回に分けて入れた。室温で4時間攪拌し、一晩放置後、ヘキサン5mLを加えた後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。更に水洗の後、飽和食塩水で乾燥した。硫酸マグネシウム処理後、エバポレーターを用いてトルエンとヘキサンを除いた。得られた黄色粉末をヘキサンから再結晶して、RAFT剤「1,4−Bis(dodecylsulfanylthiocarbonylsulfanylmethyl) benzene」を黄色結晶として得た(式15)。
【0113】
【化22】

(15)
【0114】
[ブロック共重合体の合成]
モノマー(b)としてN,N−ジメチルアクリルアミド0.22g、RAFT剤として上記合成した「1,4−Bis(dodecylsulfanylthiocarbonylsulfanylmethyl)benzene」0.0295g、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル0.0007g、1,4−ジオキサン10mLを窒素バブリングした後、70℃、13時間攪拌した。次いで、モノマー(a)として2−メトキシエチルアクリレート2.92g、((a):(b)=500:50(モル比))、1,4−ジオキサン10mLを添加し、更に70℃、24時間攪拌した。反応終了後、反応液をジエチルエーテルに投入し、更にジエチルエーテルで3回洗浄した後、真空乾燥させ、A−B−A型ブロック共重合体を合成した。
【0115】
[ポリマーの同定]
実施例1と同様にして、H−NMR測定を行った。その結果、モノマー(a)の転化率は100%、モノマー(b)の転化率は97.0%であった。また、ブロック共重合体の構造は式(16)のように同定された。
【0116】
【化23】


(16)
【0117】
上記転化率より、前記式(10)を用いて、重合体(A)、重合体(B)及びブロック共重合体の理論分子量を算出した。その結果、A−B−Aブロック共重合体における、重合体(A)の理論分子量Mnは32500(重合度250mol)、重合体(B)の理論分子量Mnは約4800(重合度48mol)、ブロック共重合体の理論分子量Mnは約70000であった。
【0118】
(比較例1)
[ランダム共重合体の合成]
モノマー(a)として2−メトキシエチルアクリレート(東亞合成株式会社製)2.92g、モノマー(b)としてN,N−ジメチルアクリルアミド(株式会社興人製)6.66g、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル0.0007g、1,4−ジオキサン10mLを窒素バブリングした後、70℃、24時間攪拌し、モノマー(a)と(b)のランダム重合体を得た。なお、(a):(b)=500:1500(モル比)。反応終了後、反応液をジエチルエーテルに投入し、更にジエチルエーテルで3回洗浄した後、真空乾燥させ、ABランダム共重合体を合成した。
【0119】
[ポリマーの同定]
実施例1と同様にして、H−NMR測定を行った。その結果、モノマー(a)の転化率は100%、モノマー(b)の転化率は99.5%で、モノマー組成((a):(b)=500:1500)に対応したABランダム共重合体が得られたことが確認された。
【0120】
「基材へのコーティング」
上記の得られたランダム共重合体を用いて、実施例1と同様の方法で、コーティングチューブおよびコーティングコネクターを得た。このコーティングチューブおよびコーティングコネクターを目視および顕微鏡で観察したところ、いずれも塗膜は均一であり、高い透明性を有していることが確認された。
【0121】
「抗血栓性評価」
上記で得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを用いて、実施例1と同様の方法で、「血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流実験」および「血球数測定」の各評価を行った。また、「血液凝固弾性測定」および「白血球活性化測定」についても、実施例1と同様の方法で、各測定容器に上記ランダム共重合体を使用してコーティングを行い、測定を実施した。なお、「血液灌流実験」では、灌流後の血液が凝固してしまい、「血球数測定」の評価を行うことは不可能であった。結果をまとめて表1に示す。
【0122】
(比較例2)
「抗血栓性評価」
直径3/8インチの塩化ビニル製チューブ(メラエクセライン:泉工医科工業株式会社製)を処理せずにそのまま使用して、上記「血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流試験」、及び「血球数測定」の試験を行った。なお、「血液灌流実験」では、灌流後の血液が凝固してしまい、「血球数測定」の評価を行うことは不可能であった。結果を表1に示す。
【0123】
【表1】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式(1)で表されるモノマー(a)を含むモノマーの重合体(A)と、下記一般式(2)〜(7)で表されるモノマー(b)を含むモノマーの重合体(B)から構成されるブロック共重合体からなる抗血栓コーティング剤。
【化1】

(式(1)中、Rは水素原子またはメチル基、Rは炭素原子数2〜3のアルキレン基、Rは炭素原子数1〜3のアルキル基である。)
【化2】

(2)
【化3】

(3)
【化4】

(4)
【化5】

(5)
【化6】

(6)
【化7】

(7)
(式(2)〜(7)中、Rは水素原子またはメチル基、Rは炭素原子数2〜3のアルキレン基、R、R、R、Rはそれぞれ独立に水素原子または炭素原子数1または2のアルキル基である。)
【請求項2】
前記一般式(1)で表されるモノマー(a)の重合体(A)と、モノマー(a)と前記式(2)〜(7)で表されるモノマー(b)との共重合体(B)から構成される請求項1に記載のブロック共重合体からなる抗血栓コーティング剤。
【請求項3】
前記ブロック共重合体において、重合体(A)が水に不溶性で、重合体(B)または共重合体(B)が水溶性である請求項1または2に記載の抗血栓コーティング剤
【請求項4】
モノマー(b)/モノマー(a)の共重合比率が99/1〜10/90モル比である請求項2に記載の抗血栓コーティング剤。
【請求項5】
前記ブロック共重合体における重合体(A)と重合体(B)のモル比(A:B)もしくは重合体(A)と共重合体(B)のモル比(A:B)が1:50〜50:1である請求項1または2に記載の抗血栓コーティング剤。
【請求項6】
前記ブロック共重合体がトリブロック型共重合体、ジブロック型共重合体、多分岐型ブロック共重合体のいずれかで表される請求項1〜5のいずれかに記載の抗血栓コーティング剤。
【請求項7】
前記トリブロック型共重合体がA−B−A又はA−B−A、多分岐型ブロック共重合体が[B−A]または[B−A](pはBまたはBの分岐数で、3〜10の整数である)で表されるブロック共重合体である請求項6に記載の抗血栓コーティング剤。
【請求項8】
前記ブロック共重合体において、共重合体(A)の重合度が30〜3000、共重合体(B)または共重合体(B)の重合度が20〜20000である請求項1〜7のいずれかに記載の抗血栓コーティング剤。
【請求項9】
前記ブロック共重合体0.05〜10質量部、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコールのいずれかを主成分とする溶媒99.95〜90質量部からなる請求項1〜7のいずれかに記載の抗血栓コーティング剤。
【請求項10】
請求項1〜9のいずれかに記載の抗血栓コーティング剤がコーティングされた医療用具。

【公開番号】特開2013−56146(P2013−56146A)
【公開日】平成25年3月28日(2013.3.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−173913(P2012−173913)
【出願日】平成24年8月6日(2012.8.6)
【出願人】(000173751)一般財団法人川村理化学研究所 (206)
【Fターム(参考)】