抗ＶＥＧＦ抗体
ＶＥＧＦへの高い結合親和性を有するものを含む、抗ＶＥＧＦ抗体及びその変異体を開示する。また、所望の結合及び他の生物学的活性を有する抗ＶＥＧＦ抗体を生成し、選別するためのナイーブライブラリを用いたファージディスプレイライブラリの使用方法を提供する。さらに、研究、診断及び治療的手法での前記抗体の使用を包含する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
マウスＶＥＧＦ及びヒトＶＥＧＦに対して他より１０倍以内のＫｄ値で結合することができ、ＶＥＧＦレセプターへのＶＥＧＦ結合を阻害する抗体。
【請求項２】
非変異のヒトＶＥＧＦのＫｄ値の１０倍以内のＫｄ値でヒトＶＥＧＦ Ｇ８８Ａ変異体に結合することができる、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
１０ｎＭ以下のＫｄ値でヒトＶＥＧＦ Ｇ８８Ａ変異体に結合することができる、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
ヒトＶＥＧＦのＧ８８表面積の８０％のみに接触する、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
レセプターがＶＥＧＦレセプター２（ＫＤＲ）である、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
レセプターがＶＥＧＦレセプター１（Ｆｌｔ−１）である、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
ＶＥＧＦレセプター１及びＶＥＧＦレセプター２へのＶＥＧＦの結合を阻害することができる、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
１０ｎＭ以下のＫｄ値でマウス及びヒトのＶＥＧＦに結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
２ｎＭ以下のＫｄ値でマウス及びヒトのＶＥＧＦに結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１１】
１．０以上（１０Ｍ−１Ｓ−１）の結合速度（Ｋｏｎ）でヒトＶＥＧＦに結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１２】
ＶＥＧＦの２０ｓヘリックスに結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１３】
ＶＥＧＦの８０ｓループに結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１４】
ＶＥＧＦの２０ｓヘリックス及び８０ｓループに結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１５】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項１６】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７及びＩ８３を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項１７】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｉ８３及びＱ８９を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項１８】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７及びＭ１８を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項１９】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｍ１８及びＩ８９を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項２０】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｙ２１及びＹ２５を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項２１】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３及びＩ８３を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項２２】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｙ２５及びＱ８９を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項２３】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、Ｉ９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３及びＣ１０４を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項２４】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、Ｉ８３及びＱ８９を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項２５】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｋ４８、Ｄ６３、Ｌ６６、Ｉ８３、Ｈ８６、Ｑ８９、Ｉ９１、Ｃ１０４及びＰ１０６からなる群から選択した残基の何れかの組み合わせを含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項２６】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｋ４８、Ｄ６３、Ｌ６６、Ｉ８３、Ｈ８６、Ｑ８９、Ｉ９１、Ｃ１０４及びＰ１０６を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項２７】
Ｘ１がＹ又はＦであり；
Ｘ２がＶ又はＡであり；
Ｘ４がＦ又はＹであり；
Ｘ５がＬ又はＡであり；
Ｘ６がＰ又はＡであり；
Ｘ７がＹ又はＦである
連続したアミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＦＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７を有するＣＤＲ-Ｈ３を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項２８】
ＣＤＲ-Ｈ２が、
Ｘ２がＩ又はＶ又は他の疎水性アミノ酸であり；
Ｘ５が任意のアミノ酸残基である
連続したアミノ酸配列ＧＸ２ＴＰＸ５Ｇを含む、請求項２７に記載の抗体。
【請求項２９】
ＣＤＲ-Ｈ１が、
Ｘ１が任意のアミノ酸残基であり；
Ｘ２がＹ又はＦであり；
Ｘ３がＷ又はＬである
連続したアミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＺＩＨを含む、請求項２８に記載の抗体。
【請求項３０】
図７、２４ないし２９及び３４ないし４３の何れか一に記載の抗体のＣＤＲ-Ｈ３配列を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項３１】
図７、２４ないし２９及び３４ないし４３の何れか一に記載の抗体の配列を有する可変領域を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項３２】
図７、２４ないし２９及び３４ないし４３の何れか一に記載の抗体のＣＤＲ-Ｈ１配列、ＣＤＲ-Ｈ２配列及びＣＤＲ-Ｈ３配列を含んでなる抗体。
【請求項３３】
図７、２４ないし２９及び３４ないし４３の何れか一の抗体に記載の配列を有する可変領域を含んでなる抗体。
【請求項３４】
Ｇ６抗体のフレームワーク領域をさらに含んでなる、請求項１ないし１５及び２７ないし３０の何れか一に記載の抗体。
【請求項３５】
（ａ）Ｘ１及びＸ２が任意のアミノ酸であり；
Ｘ３又はＸ４の何れか、又はＸ３とＸ４の両方がＲであり；
Ｘ５がＳ又はＡである、
連続したアミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｌを有するＣＤＲ-Ｌ１、
（ｂ）Ｘ１がＳ又はＡ又はＧであり；
Ｘ２及びＸ３が任意のアミノ酸残基である、
連続したアミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３を有するＣＤＲ-Ｌ２、
（ｃ）Ｘ１及びＸ２が任意のアミノ酸残基であり；
Ｘ３がＳ又はＡである、
連続したアミノ酸配列ＳＸ１Ｘ２Ｘ３ＰＬを有するＣＤＲ-Ｌ３、
を含んでなる抗体。
【請求項３６】
Ｂ２０−４．１抗体のフレームワーク領域を含んでなる、請求項３５に記載の抗体。
【請求項３７】
互いに１０倍以内のＫｄ値でヒトＶＥＧＦ及びマウスＶＥＧＦに結合する、請求項２７ないし３６の何れか一に記載の抗体。
【請求項３８】
モノクローナル抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項３９】
二特異性抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項４０】
合成抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項４１】
わずか約２ｎＭのＫｄ値でｈＶＥＧＦに結合することができる合成抗体。
【請求項４２】
Ｋｄ値がわずか約１ｎＭである、請求項４１に記載の抗体。
【請求項４３】
Ｋｄ値がわずか約５００ｐＭである、請求項４２に記載の抗体。
【請求項４４】
ｈＶＥＧＦ結合に関して１０倍以内のＫｄ値で非ヒト哺乳動物種のＶＥＧＦに結合することができる、請求項４３に記載の抗体。
【請求項４５】
非ヒト哺乳動物由来のＶＥＧＦがマウスＶＥＧＦである、請求項４４に記載の抗体。
【請求項４６】
少なくとも一の溶媒と接触しうる非常に多様化したアミノ酸位置に変異型アミノ酸を有する少なくとも一の変異型ＣＤＲを含み、該変異型アミノ酸が非ランダムコドンセットによってコードされており、非ランダムセットによってコードされるアミノ酸の少なくとも７０％が公知の抗体可変ドメイン内の位置の標的アミノ酸である、請求項２０に記載の抗体。
【請求項４７】
ＣＤＲ Ｈ１、Ｈ２及びＨ３からなる群から選択した少なくとも１、２又は３の変異型ＣＤＲを含んでなる重鎖可変ドメインを有する、請求項４６に記載の抗体。
【請求項４８】
重鎖可変ドメインが変異型ＣＤＲ Ｈ３を含んでなる、請求項４７に記載の抗体。
【請求項４９】
以下のアミノ酸配列
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISDYWIHWVRQAPGKGLEWVAGITPAGGYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARFVFFLPYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH
を重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第一重鎖定常ドメイン（ＣＨ１）として含んでなる、請求項４７に記載の抗体。
【請求項５０】
以下のアミノ酸配列
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
を軽鎖としてさらに含んでなる、請求項２４に記載の抗体。
【請求項５１】
ＣＤＲ Ｌ１、Ｌ２及びＬ３からなる群から選択した少なくとも１、２又は３の変異型ＣＤＲを含んでなる軽鎖可変ドメインを有する、請求項２１に記載の抗体。
【請求項５２】
以下のアミノ酸配列
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCKQGYANPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
を軽鎖としてさらに含んでなる、請求項４９に記載の抗体。
【請求項５３】
ａ）少なくとも一のＣＤＲ内に所望の多様性を有する合成抗体のライブラリを生成し；
ｂ）該ライブラリにｈＶＥＧＦを接触させて、結合体を形成させ；
ｃ）非結合体から結合体を分離して、標的ｈＶＥＧＦから結合体を溶出して、約０．１ｎＭから１０００ｎＭの濃度の少なくした量の標的ｈＶＥＧＦとともに溶液中で結合体をインキュベートし；
ｄ）最も低い濃度の標的ＶＥＧＦに結合することができ、約５００ｐＭから２ｎＭの親和性を有する結合体を選別する、
合成抗体のライブラリからｈＶＥＧＦ抗体を選別する方法。
【請求項５４】
請求項１ないし５０の何れか一に記載の抗体をコードする単離した核酸。
【請求項５５】
請求項５４に記載の核酸を含んでなるベクター。
【請求項５６】
請求項５６に記載のベクターで形質転換した宿主細胞。
【請求項５７】
請求項５６に記載の宿主細胞を培養して核酸を発現させることを含む、抗体を産生する工程。
【請求項５８】
宿主細胞培養物から抗体を回収することをさらに含む、請求項５７に記載の工程。
【請求項５９】
抗体が宿主細胞培養培地から回収する、請求項５８に記載の工程。
【請求項６０】
請求項１ないし５２の何れか一に記載の抗体を治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物の病的な血管新生関連疾患を治療するために前記抗体を使用する方法。
【請求項６１】
疾患が癌である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
癌が、乳癌、大腸癌、非小細胞性肺癌、非ホジキン性リンパ腫（ＮＨＬ）、腎臓癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、および多発性骨髄腫からなる群から選択したものである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
治療が、同時に又は連続して前記抗体と第二治療薬を投与する工程をさらに含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
第二治療薬が、抗血管形成剤、抗腫瘍性組成物、化学療法剤及び細胞障害性剤からなる群から選択した作用剤である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
抗血管形成剤が、抗体Ａ４．６．１と同じＶＥＧＦエピトープに結合することができる抗ｈＶＥＧＦ抗体である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
請求項１ないし５１の何れか一に記載のＦａｂ抗体で、炎症性疾患又は免疫系疾患に罹患している又はその発症のリスクがある哺乳動物を治療する工程を含む、前記哺乳動物の治療方法。
【請求項６７】
炎症性疾患又は免疫系疾患が慢性関節リウマチである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
Ｆａｂ抗体がＧ６系列抗体である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
Ｆａｂ抗体がＢ２０系列抗体である、請求項６６に記載の方法。
【請求項１】
マウスＶＥＧＦ及びヒトＶＥＧＦに対して他より１０倍以内のＫｄ値で結合することができ、ＶＥＧＦレセプターへのＶＥＧＦ結合を阻害する抗体。
【請求項２】
非変異のヒトＶＥＧＦのＫｄ値の１０倍以内のＫｄ値でヒトＶＥＧＦ Ｇ８８Ａ変異体に結合することができる、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
１０ｎＭ以下のＫｄ値でヒトＶＥＧＦ Ｇ８８Ａ変異体に結合することができる、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
ヒトＶＥＧＦのＧ８８表面積の８０％のみに接触する、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
レセプターがＶＥＧＦレセプター２（ＫＤＲ）である、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
レセプターがＶＥＧＦレセプター１（Ｆｌｔ−１）である、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
ＶＥＧＦレセプター１及びＶＥＧＦレセプター２へのＶＥＧＦの結合を阻害することができる、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
１０ｎＭ以下のＫｄ値でマウス及びヒトのＶＥＧＦに結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
２ｎＭ以下のＫｄ値でマウス及びヒトのＶＥＧＦに結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１１】
１．０以上（１０Ｍ−１Ｓ−１）の結合速度（Ｋｏｎ）でヒトＶＥＧＦに結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１２】
ＶＥＧＦの２０ｓヘリックスに結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１３】
ＶＥＧＦの８０ｓループに結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１４】
ＶＥＧＦの２０ｓヘリックス及び８０ｓループに結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１５】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項１６】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７及びＩ８３を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項１７】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｉ８３及びＱ８９を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項１８】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７及びＭ１８を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項１９】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｍ１８及びＩ８９を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項２０】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｙ２１及びＹ２５を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項２１】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３及びＩ８３を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項２２】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｙ２５及びＱ８９を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項２３】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、Ｉ９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３及びＣ１０４を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項２４】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、Ｉ８３及びＱ８９を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項２５】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｋ４８、Ｄ６３、Ｌ６６、Ｉ８３、Ｈ８６、Ｑ８９、Ｉ９１、Ｃ１０４及びＰ１０６からなる群から選択した残基の何れかの組み合わせを含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項２６】
ヒトＶＥＧＦの残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｋ４８、Ｄ６３、Ｌ６６、Ｉ８３、Ｈ８６、Ｑ８９、Ｉ９１、Ｃ１０４及びＰ１０６を含む機能的エピトープを有する、請求項１ないし１１の何れか一に記載の抗体。
【請求項２７】
Ｘ１がＹ又はＦであり；
Ｘ２がＶ又はＡであり；
Ｘ４がＦ又はＹであり；
Ｘ５がＬ又はＡであり；
Ｘ６がＰ又はＡであり；
Ｘ７がＹ又はＦである
連続したアミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＦＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７を有するＣＤＲ-Ｈ３を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項２８】
ＣＤＲ-Ｈ２が、
Ｘ２がＩ又はＶ又は他の疎水性アミノ酸であり；
Ｘ５が任意のアミノ酸残基である
連続したアミノ酸配列ＧＸ２ＴＰＸ５Ｇを含む、請求項２７に記載の抗体。
【請求項２９】
ＣＤＲ-Ｈ１が、
Ｘ１が任意のアミノ酸残基であり；
Ｘ２がＹ又はＦであり；
Ｘ３がＷ又はＬである
連続したアミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＺＩＨを含む、請求項２８に記載の抗体。
【請求項３０】
図７、２４ないし２９及び３４ないし４３の何れか一に記載の抗体のＣＤＲ-Ｈ３配列を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項３１】
図７、２４ないし２９及び３４ないし４３の何れか一に記載の抗体の配列を有する可変領域を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項３２】
図７、２４ないし２９及び３４ないし４３の何れか一に記載の抗体のＣＤＲ-Ｈ１配列、ＣＤＲ-Ｈ２配列及びＣＤＲ-Ｈ３配列を含んでなる抗体。
【請求項３３】
図７、２４ないし２９及び３４ないし４３の何れか一の抗体に記載の配列を有する可変領域を含んでなる抗体。
【請求項３４】
Ｇ６抗体のフレームワーク領域をさらに含んでなる、請求項１ないし１５及び２７ないし３０の何れか一に記載の抗体。
【請求項３５】
（ａ）Ｘ１及びＸ２が任意のアミノ酸であり；
Ｘ３又はＸ４の何れか、又はＸ３とＸ４の両方がＲであり；
Ｘ５がＳ又はＡである、
連続したアミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｌを有するＣＤＲ-Ｌ１、
（ｂ）Ｘ１がＳ又はＡ又はＧであり；
Ｘ２及びＸ３が任意のアミノ酸残基である、
連続したアミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３を有するＣＤＲ-Ｌ２、
（ｃ）Ｘ１及びＸ２が任意のアミノ酸残基であり；
Ｘ３がＳ又はＡである、
連続したアミノ酸配列ＳＸ１Ｘ２Ｘ３ＰＬを有するＣＤＲ-Ｌ３、
を含んでなる抗体。
【請求項３６】
Ｂ２０−４．１抗体のフレームワーク領域を含んでなる、請求項３５に記載の抗体。
【請求項３７】
互いに１０倍以内のＫｄ値でヒトＶＥＧＦ及びマウスＶＥＧＦに結合する、請求項２７ないし３６の何れか一に記載の抗体。
【請求項３８】
モノクローナル抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項３９】
二特異性抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項４０】
合成抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項４１】
わずか約２ｎＭのＫｄ値でｈＶＥＧＦに結合することができる合成抗体。
【請求項４２】
Ｋｄ値がわずか約１ｎＭである、請求項４１に記載の抗体。
【請求項４３】
Ｋｄ値がわずか約５００ｐＭである、請求項４２に記載の抗体。
【請求項４４】
ｈＶＥＧＦ結合に関して１０倍以内のＫｄ値で非ヒト哺乳動物種のＶＥＧＦに結合することができる、請求項４３に記載の抗体。
【請求項４５】
非ヒト哺乳動物由来のＶＥＧＦがマウスＶＥＧＦである、請求項４４に記載の抗体。
【請求項４６】
少なくとも一の溶媒と接触しうる非常に多様化したアミノ酸位置に変異型アミノ酸を有する少なくとも一の変異型ＣＤＲを含み、該変異型アミノ酸が非ランダムコドンセットによってコードされており、非ランダムセットによってコードされるアミノ酸の少なくとも７０％が公知の抗体可変ドメイン内の位置の標的アミノ酸である、請求項２０に記載の抗体。
【請求項４７】
ＣＤＲ Ｈ１、Ｈ２及びＨ３からなる群から選択した少なくとも１、２又は３の変異型ＣＤＲを含んでなる重鎖可変ドメインを有する、請求項４６に記載の抗体。
【請求項４８】
重鎖可変ドメインが変異型ＣＤＲ Ｈ３を含んでなる、請求項４７に記載の抗体。
【請求項４９】
以下のアミノ酸配列
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISDYWIHWVRQAPGKGLEWVAGITPAGGYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARFVFFLPYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH
を重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第一重鎖定常ドメイン（ＣＨ１）として含んでなる、請求項４７に記載の抗体。
【請求項５０】
以下のアミノ酸配列
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
を軽鎖としてさらに含んでなる、請求項２４に記載の抗体。
【請求項５１】
ＣＤＲ Ｌ１、Ｌ２及びＬ３からなる群から選択した少なくとも１、２又は３の変異型ＣＤＲを含んでなる軽鎖可変ドメインを有する、請求項２１に記載の抗体。
【請求項５２】
以下のアミノ酸配列
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCKQGYANPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
を軽鎖としてさらに含んでなる、請求項４９に記載の抗体。
【請求項５３】
ａ）少なくとも一のＣＤＲ内に所望の多様性を有する合成抗体のライブラリを生成し；
ｂ）該ライブラリにｈＶＥＧＦを接触させて、結合体を形成させ；
ｃ）非結合体から結合体を分離して、標的ｈＶＥＧＦから結合体を溶出して、約０．１ｎＭから１０００ｎＭの濃度の少なくした量の標的ｈＶＥＧＦとともに溶液中で結合体をインキュベートし；
ｄ）最も低い濃度の標的ＶＥＧＦに結合することができ、約５００ｐＭから２ｎＭの親和性を有する結合体を選別する、
合成抗体のライブラリからｈＶＥＧＦ抗体を選別する方法。
【請求項５４】
請求項１ないし５０の何れか一に記載の抗体をコードする単離した核酸。
【請求項５５】
請求項５４に記載の核酸を含んでなるベクター。
【請求項５６】
請求項５６に記載のベクターで形質転換した宿主細胞。
【請求項５７】
請求項５６に記載の宿主細胞を培養して核酸を発現させることを含む、抗体を産生する工程。
【請求項５８】
宿主細胞培養物から抗体を回収することをさらに含む、請求項５７に記載の工程。
【請求項５９】
抗体が宿主細胞培養培地から回収する、請求項５８に記載の工程。
【請求項６０】
請求項１ないし５２の何れか一に記載の抗体を治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物の病的な血管新生関連疾患を治療するために前記抗体を使用する方法。
【請求項６１】
疾患が癌である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
癌が、乳癌、大腸癌、非小細胞性肺癌、非ホジキン性リンパ腫（ＮＨＬ）、腎臓癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、および多発性骨髄腫からなる群から選択したものである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
治療が、同時に又は連続して前記抗体と第二治療薬を投与する工程をさらに含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
第二治療薬が、抗血管形成剤、抗腫瘍性組成物、化学療法剤及び細胞障害性剤からなる群から選択した作用剤である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
抗血管形成剤が、抗体Ａ４．６．１と同じＶＥＧＦエピトープに結合することができる抗ｈＶＥＧＦ抗体である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
請求項１ないし５１の何れか一に記載のＦａｂ抗体で、炎症性疾患又は免疫系疾患に罹患している又はその発症のリスクがある哺乳動物を治療する工程を含む、前記哺乳動物の治療方法。
【請求項６７】
炎症性疾患又は免疫系疾患が慢性関節リウマチである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
Ｆａｂ抗体がＧ６系列抗体である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
Ｆａｂ抗体がＢ２０系列抗体である、請求項６６に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１５】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３Ａ】
【図３３Ｂ】
【図３３Ｃ】
【図３３Ｄ】
【図３３Ｅ】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１５】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３Ａ】
【図３３Ｂ】
【図３３Ｃ】
【図３３Ｄ】
【図３３Ｅ】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【公表番号】特表２００７−５２６７５６（Ｐ２００７−５２６７５６Ａ）
【公表日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２２６３２（Ｐ２００６−５２２６３２）
【出願日】平成１６年７月３０日（２００４．７．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２４６６２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１２３５９
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月３０日（２００４．７．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２４６６２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１２３５９
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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