持続性放出被覆を有する不溶性医薬品の即時放出錠剤コア
【目的】 比較的不溶性の医薬品に対し持続的薬効を与える持続性放出経口錠剤を提供することを目的とする。
【構成】アセトアミノフェンおよびオピオイドを含有する即時放出錠剤コアを、上記コア上に形成されたセルロースポリマー、アクリレート又はメタクリレートのポリマー又はコポリマー、脂肪族アルコール及びこれらの混合物からなる群より選択される疎水性材料を含む膜被覆物で被覆し、約６０℃、６０〜１００％の相対湿度で４８時間以上硬化させ持続性放出経口錠剤。
【構成】アセトアミノフェンおよびオピオイドを含有する即時放出錠剤コアを、上記コア上に形成されたセルロースポリマー、アクリレート又はメタクリレートのポリマー又はコポリマー、脂肪族アルコール及びこれらの混合物からなる群より選択される疎水性材料を含む膜被覆物で被覆し、約６０℃、６０〜１００％の相対湿度で４８時間以上硬化させ持続性放出経口錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
多くの経口投与形態の最大有効時間は僅か２，３時間に過ぎない。患者の協力を最大にするためには、投与回数を減らして、効果的な治療を達成するために患者が摂取しなければならない投与形態（例えば、錠剤等）の回数を減少させることが非常に望ましいと考えられる。
【従来の技術】
【０００２】
医薬品の持続性放出製剤が次第に利用できるようになってきている。このことは、特定の医薬品が比較的可溶性であるときに当てはまる。可溶性医薬品の持続性放出製剤を提供するために種々の製剤技術が使用されてきている。このような多くの製剤では、医薬品を含有する粒子は被覆層で被覆されるかまたはポリマーマトリックスのような連続マトリックス内に分散される。被覆層またはマトリックスは１つまたは複数の比較的不溶性の材料から成っており、そして医薬品の放出は、医薬品拡散に対する被覆層またはマトリックスの抵抗性によって制御される。このような製剤からの医薬品の放出は、例えば医薬品濃度の勾配によって行われ、これは例えば、胃液が拡散によって製剤中に浸透することから生じる。
【０００３】
然し乍ら、比較的不溶性の医薬品の放出制御製剤を製造することは一層困難であることが証明されている。このような比較的不溶性の医薬品の例にはアセトアミノフェン、ナプロキセン及びインドメタシンが含まれる。
【０００４】
１つには比較的不溶性の医薬品の生体利用効率が、医薬品の粒子サイズまたはその比表面積に大いに依存しているので、比較的不溶性の医薬品の放出制御投与形態の提供に向けられた先行技術の多くは、比較的小さい粒子サイズのペレット、ビーズまたは球体の使用に係わるものである。
【０００５】
例えば、米国特許第4,840,799 号（Appelgren 他）では、僅かに可溶性の医薬品（1000mg／ｌ以下の溶解度）の急速崩壊コア顆粒の製造に関するものであり、その際、粒子形態中の医薬品は、医薬品の溶解度と同じＨＬＢ値を有する張力の乳化剤層で被覆されている。この製品は、胃腸管の適当な場所での医薬品の急速な崩壊及び放出によって、高い生体利用効率を提供すると言われている。
【０００６】
放出制御（徐放）製剤に関しては、米国特許第4,752,470 号(Mehta) では、放出制御インドメタシン製剤が記載されており、そこでは唯１つのタイプのインドメタシン被覆ペレットしか記載されていない。このペレットは、即時性及び持続性の両方の放出形態で、インドメタシンを放出すると言われている。このペレットは、インドメタシンと結合剤を支持するノンパレイユまぶしビーズからなっており、次にこのビーズは、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース及び可塑剤の混合物で被覆される。被覆されたペレットは、好ましくは２〜10重量％の結合剤及び約５〜30重量％のインドメタシンから構成される。このペレットは、その後0.5 〜10重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、エチルセルロースとの混合物で被覆される。エチルセルロース対ヒドロキシプロピルセルロースの比率は、所望の放出制御特性に依存する。
【０００７】
米国特許第5,133,974 号（Paradissis他）では、医薬品、不活性基質及び結合剤を含有し、タルクで被覆された０〜50％の即時放出粒子、並びに可塑剤及び膜形成剤を含有する溶解修正系で被覆された即時放出粒子からなる100 ％までの放出延長粒子の混合物からなる放出延長製剤を記載している。任意に、医薬品は被覆物中に追加的に含有される。
【０００８】
他方、米国特許第4,892,741 号（Ohm 他）では、急速放出形態の水溶解度の低いジヒドロピリジン（例えば、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニモジピン及びニソルジピン）含有コア及び徐放形態のジヒドロピリジン含有コア周囲の被覆物からなる被覆錠剤を記載している。急速放出コアは、好ましくは無晶形または微粉砕、若しくは微小結晶形の活性化合物を含有している。錠剤被覆用顆粒は、医薬品と一緒に、10〜99％の親水性ゲル形成ポリマーを含有している。被覆は圧縮被覆機で行なわれる。
【０００９】
米国特許第3,184,386 号では、外部被覆物中に急速放出調製物を有する錠剤を記載している。そのコアは主として、医薬品を含有する外部被覆物の表面が放出目的で小さくなり過ぎないようにする機能を有している。然し乍ら、このコアは医薬品を急速放出形態では含有していない。実施例ではまた、中心被覆とコアは、共に非常に可溶性の活性化合物の徐放形態として記載されている。米国特許第3,558,768 号も、コアと被覆物の両方に医薬品を徐放形態で含有している被覆錠剤を記載している。
【００１０】
不溶性医薬品が放出制御マトリックス内に含有されている放出制御錠剤を製造しようとしたとき、このような製剤は、バッチ対バッチ及び投与ユニット対投与ユニットの、許容し得ない溶解性変動を受け、その為順次上記製品は商業的に実施できなくなることが見い出されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、バッチ対バッチ及び投与ユニット対投与ユニットの、許容し得る溶解再現性を示す比較的不溶性の医薬品の放出制御製剤を提供することである。
【００１２】
本発明のもう１つの目的は、バッチ対バッチに基づいて、インビトロでの再現可能な溶解プロフィルを提供する比較的不溶性の医薬品の放出制御錠剤を提供することである。
【００１３】
本発明のもう１つの目的は、比較的容易に製造できる比較的不溶性の医薬品の放出制御錠剤の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記目的及び他の目的は本発明によって達成され、そして本発明は、約５mg／ml未満か、またはそれと同等の溶解度を有する治療的に活性の物質（医薬品）を治療効果を提供するのに十分な量で含有するコアからなる経口投与用の放出制御錠剤に関するものであり、その際、該コアは水溶液に暴露されると、上記治療的活性物質を即時に放出し、この即時放出コアは、持続性放出被覆物で被覆されている。
【００１５】
本発明は、更に、治療効果を与えるのに十分な量の治療的活性物質を含有する即時放出錠剤コアを、水溶液に暴露されたとき、治療的活性物質を徐々に放出させるのに十分な厚さを有する持続放出被覆物で被覆することからなる不溶性医薬品の放出制御経口製剤の製造方法に関するものであり、その際、治療効果を与えるのに十分な量の治療的活性物質は、約５mg／ml未満か、またはそれと同等の溶解度を有している。
【００１６】
或る好ましい実施態様では、持続性放出被覆物は、エチルセルロース、アクリレートまたはメタクリレートのポリマーまたはコポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される可塑化疎水性ポリマーの分散水溶液から成っており、約３から約20パーセントだけ重量を増加させている。好ましくは、それらの実施態様の被覆錠剤コアは、可塑化被覆物のガラス転移温度以上の温度及び必要な相対湿度で、硬化した被覆錠剤が安定な溶解プロフィルを齎らす終末点に達するまで硬化させる。終末点は、硬化直後の被覆錠剤の溶解プロフィルを、約37℃から約40℃までの温度及び約75％から約80％までの相対湿度で、３ヶ月間の加速貯蔵条件に暴露した後の被覆錠剤の溶解プロフィルと比較して決定する。
【００１７】
本発明はまた、約300mg から約500mg までのアセトアミノフェン、並びにヒドロモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ブプレノルフィン、他のオピオイド、上記の何れかの塩、及び上記の何れかの混合物から選択される治療的に有効量の鎮痛剤を含有する即時放出錠剤コアからなる経口投与用の持続性放出錠剤に関するものであり、その際、上記錠剤コアは、アセトアミノフェンと鎮痛剤を長時間に亘って被覆錠剤から放出するような十分な量の疎水性ポリマーとで被覆されている。上記錠剤コアを0.1 Ｎ塩酸900ml 中に入れるとき、45分で75％以上のアセトアミノフェンが即時放出錠剤コアから溶解する。本発明は更に、約５mg未満か、またはそれと同等の溶解度を有する治療的に活性の不溶性物質及び該不溶性物質に比較して非常に水溶性である治療的に活性の可溶性物質からなる即時放出錠剤コアと該錠剤コア上に形成された有効量の持続性放出被覆物からなる持続性放出経口用固形投与形態に関するものであり、その際、即時放出錠剤コアは、0.1 Ｎ塩酸900ml 中に入れるとき、45分で上記不溶性及び可溶性の治療的活性物質の75％以上を放出することができる。或る好ましい実施態様では、上記被覆物は、エチルセルロース、アクリレートまたはメタクリレートのポリマーまたはコポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される可塑化疎水性ポリマーの分散水溶液から成っており、約３から約20パーセントだけ重量を増加させる。或る好ましい実施態様では、治療的に活性の不溶性物質はアセトアミノフェンであり、そして上記の治療的に活性の可溶性物質は、ヒドロモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ブプレノルフィン、上記の何れかの塩、及び上記の何れかの混合物からなる群から選択される。
【００１８】
本発明の目的では、「即時放出コア」は、１つまたは複数の治療的活性物質を含有する錠剤コアが、1990年ＵＳＰ（米国薬局方） XXII に記載されているような、錠剤コア中に含有される１つまたは複数の特定の治療的活性物質の即時放出錠剤の崩壊及び／または溶解要件を満たしていることを意味している。
【００１９】
本発明の目的では、「持続性放出」は、血液値が長時間、例えば少なくとも約８時間、そして、好ましくは約12から約24時間に亘って、所望の治療範囲内で維持されるように、治療的活性物質が放出されることを意味している。上記で言及した「溶解要件」及び「崩壊要件」は、ＵＳＰ XXII に特定された装置及び試験を使用して行なわれ、そして、錠剤コア内に含有される１つまたは複数の特定の治療的活性物質についてのＵＳＰ XXII の個々の公定モノグラフに従って行なわれる。
【００２０】
経口投与されたときに医薬品が吸収されるためには、１つまたはそれ以上の医薬品を含有する固形投与形態は、医薬品を胃腸管内で溶解させなければならない。胃腸管での医薬品の溶解の速度及び程度は、医薬品の吸収の速度及び程度に大いに影響を与えることがある。（１）投与すべき医薬品の総量を減少させて治療効果を得、そして（２）循環内の医薬品値の生物学的変動を少なくするためには、投与形態が医薬品の高い生体利用効率を有することが特に重要である。
【００２１】
固形医薬品それ自体の溶解度も、胃腸管での吸収及びその生体利用効率に大いに影響を与えることがある。１％（ｗ/ ｖ）以上の水溶解度を有する化合物は溶解に関連した吸収の問題を提起するとは思われない。例えば、薬剤投与形態 −錠剤（Pharmaceutical Dosage Forms −Tablets ）、１巻、13頁、Ｈ. リーバーマン(Lieberman)編集、マーセル デッカー インコーポレーテッド（MarcelDekker, Inc.）（著作権）、1980年参照。
【００２２】
一方、或る種の非常に不溶性の医薬品は、例えば、非常に微細な粒子形態及び小投与量で提供された場合、胃腸管で急速に溶解し得るが、このような方法が可能でない場合が屡々ある。これは、例えば、所望の治療効果を得るのに必要な医薬品の必要な投与量によると思われる。粒子サイズまたは投与量が、それ自体では必要な溶解速度及び程度を齎らさないような場合には、胃腸管内に許容し得る溶解速度及び程度を提供するために、医薬製剤を検討することによって、医薬品の「通常の」溶解性を変えるように努力しなければならない。
【００２３】
不溶性医薬品の再現可能な溶解プロフィルの発現に関連した問題は、例えば米国食品医薬品庁（ＦＤＡ）によって認識されている。例えば、米国食品医薬品庁は、固形医薬品指針に基づいて、固形経口投与形態のバッチサイズを規模拡大する規制方針を進展させることが困難であることを長年知っている。ＦＤＡは、一般的には、会社が類似する溶解プロフィルに基づいて規模を10倍拡大した設備で、100,000 ユニットの最少バッチサイズを使用すること及び提案された製造バッチの10％のバッチサイズ、または100,000 ユニットの何れか大きい方を定型的に使用することを認めているが、治療指数が狭く非常に高い可溶性の医薬品及び製造バッチサイズで種々の装置設計及び操作原理が使用される予定である場合には、投与形態の規模拡大を規制する為に別の方法が提案されている。非常に可溶性の高い医薬品では、要求される溶解プロフィルが総てである。種々の設計または操作原理の装置を使用する場合、インビトロでの生体利用効率試験が必要と思われる。上記範囲内での特定の投与形態の定量的な調整は比較的小さな変更であるとＦＤＡは考えている。
【００２４】
然し乍ら、ＦＤＡは、粒子サイズ、表面積及び／または固有の溶解性の変化が、最終製品の仕様に重要な影響を持つ可能性があること、並びに最終方法の試験要件が、医薬品の生体利用効率の問題の可能性に基づいて決定されなければならないことを承知している。例えば、ＦＤＡ／ＡＡＰＳ ワークショップ報告（Workshop Report ）、スケリー（Skelly）等の「即時放出経口固形投与形態の規模拡大」、1991年12月、参照。斯くして、５mg／ml以下の水溶解度を有する医薬物質では、平均粒子サイズ、表面積、または固有の溶解速度の10％以上の変化（平均粒子サイズの分布は略同じままである）は、インビボでの生体利用効率試験を必要とする主要な変化を示すと考えられることがある。更に、透過性が高く非常に難溶性の医薬品（例えば、管腔で不安定でないので腸管への吸収度が90％以上あるもの）では、溶解性は、医薬品の吸収を制御する重要な変数であるように思われる。
【００２５】
５mg／ml以上か、またはそれと同等の投与量／溶解容量の医薬品は溶解度の高い医薬品として定義される。このような医薬品では、0.1 Ｎ塩酸900ml 中30分で85％の溶解性が、要求される総てであると思われる。
【００２６】
高透過性−低溶解度または高溶解度−低透過性の医薬品では、ｐＨの異なる媒体中で、「参照バッチ」（既知の生体利用効率、または特定された臨床有効性を有する既販製剤バッチ）を含んで95％の信頼域を有する溶解プロフィル（15、30、45、60、120 、180 分（または90％が溶解するか若しくは漸近線に到達するまで））が必要である。これらのプロフィルは、水、0.1 Ｎ塩酸及びｐＨ４〜８、例えばｐＨ4.5 、6.5 及び7.5 のＵＳＰ緩衝媒体中で得られなければならない。
【００２７】
インビボでの溶解に関しては、吸収による感受性が予想されるので、透過性が低く、溶解度が低い医薬品では、インビボでのデータが必要である。
【発明の作用】
【００２８】
本発明によれば、驚くべきことに、不溶性医薬品の放出制御製剤を製造できることが発見され、該製剤は、不溶性医薬品を含有する即時放出錠剤コアを放出制御膜被覆物で被覆することによって、インビトロ溶解に関して必須のバッチ対バッチ再現性及び規模拡大再現性を提供する。この方法は、このような医薬品の放出制御投与形態を提供する他の試みに比べて、方法工程並びに製剤要件及び費用に関して比較的容易である。
【００２９】
それ故、本発明に関連して使用できる不溶性医薬品には、５mg／ml以下の水溶解度を有する医薬品が含まれる。このような不溶性医薬品には、例えば、アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）、ナプロキセン、テオフィリン、ニフェジピン及びインドメタシンが含まれる。
【００３０】
本発明では、錠剤コアがインビトロ溶解溶液や胃腸液を含む水溶液に暴露されるとき医薬品を直ちに溶解させるように設計されている錠剤コア中に１つまたは複数の不溶性医薬品が導入される。
【００３１】
本発明の或る好ましい実施態様では、即時放出錠剤コアは、必要な粒子サイズを有する必要な量の不溶性医薬品を、希釈剤、潤滑剤、結合剤等のような通常錠剤に含有される他の材料と混合することによって得られる。例えば、或る実施態様では、錠剤コアには１つまたはそれ以上の崩壊剤を含有させることが必要である場合もある。不溶性医薬品を追加的な錠剤形成成分と混合した後に、混合物を適当な錠剤形成機で錠剤化する。
【００３２】
得られた即時放出錠剤コアは、ＵＳＰ XXII に記載されているような、治療的活性物質の即時放出錠剤の溶解要件を満たさなければならない。例えば、不溶性医薬品がアセトアミノフェンであるとき、錠剤コアは、好ましくはｐＨ 5.8のリン酸緩衝液900ml 中30分で溶解する。
【００３３】
１つまたは複数の不溶性医薬品を含有する即時放出錠剤コアは、好ましくは、水性媒体中で制御された速度で不溶性医薬品を放出できる材料で膜被覆される。この膜被覆物は、好ましくは、ＵＳＰのパドル法（Paddle Method ）により37℃で実質的にｐＨと無関係な緩衝水溶液900ml 中100rpmで測定するとき、他の成分と一緒になって、12または24時間投与形態で１時間後に12.5から42.5％（重量）の医薬品を放出し、２時間後に25から56％（重量）の医薬品を放出し、４時間後に45から75％（重量）の医薬品を放出し、そして６時間後に55から85％（重量）の医薬品を放出するインビトロ溶解速度を達成するように選択される。ＵＳＰのパドル法とは、例えば米国薬局方 XXII （1990年）に記載されたパドル法である。
【００３４】
この明細書では、「ｐＨと実質的に無関係の」とは、例えば、ｐＨ1.6 で放出された医薬品量と他の任意のｐＨ、例えばｐＨ7.2 で放出された量（ＵＳＰのパドル法を使用して900ml の緩衝水溶液中100rpmでインビトロで測定したとき）の間で、任意の一定の時間での差異が10％（重量）またはそれ以下であることを意味し、その際、総ての場合において放出量は少なくとも３回の実験の平均である。
【００３５】
膜被覆物には、一般的に、ワックスまたはワックス様物質のような水不溶性材料、脂肪族アルコール、セラック、ゼイン、硬化植物油、水不溶性セルロース、アクリル及び／またはメタクリル酸のポリマー、並びに当該技術分野で知られている他の任意の、徐々に消化され得るかまたは分散し得る固形物が含まれる。本発明の被覆製剤は、滑らか且つ優美であり、顔料及び他の被覆添加物を支持することができ、非毒性であり、不活性であり、そして非粘性の強力な連続膜を製造できなければならない。一般的には、膜被覆物は、錠剤コアに適用されて、約２から約25パーセントまでの値の重量増加を達成するように適用される。然し乍ら、上記膜被覆物は、製剤中に含有されている１つまたは複数の不溶性医薬品の物理的特性及び所望の放出速度に依存して、より少ないか又はより多くてもよい。疎水性被覆材料の溶媒は、有機溶媒または水であってもよい。
【００３６】
好ましい実施態様では、本発明の膜被覆物は疎水性ポリマー分散水溶液を使用することによって得られる。好ましくは、疎水性ポリマーは、（ｉ）アルキルセルロース、好ましくはエチルセルロースのような水不溶性セルロースポリマー;（ii）アクリルポリマー; または（iii ）それらの混合物から選択され、そして周囲状態より高い温度及び相対湿度の条件で、加速貯蔵条件下に露らしても実質的に影響を受けない安定な溶解プロフィルが得られるまで硬化させられる。「加速貯蔵条件」の語は、例えば、高温及び／または高い相対湿度の貯蔵条件を意味する。本発明の目的では、「加速貯蔵条件」は、規制承認（例えば、米国におけるＦＤＡの承認）及び有効期限日を得る目的で最終医薬品製剤が付される貯蔵条件として定義される。
【００３７】
例えば、ＦＤＡ指針で使用され一般的に認められている試験は、75％の相対湿度（ＲＨ）で40℃で医薬品（例えば、容器及び包装内の）を貯蔵することに関するものである。上記製品が、例えば３ヶ月間これらの状態（化学的安定性、溶解性及び物理的特性）を維持する場合には、医薬品は、例えば２年の有効期限日が与えられる。一般的に認められている他の加速試験には、例えば１ヶ月間またはそれ以上の間、そして好ましくは３ヶ月間、医薬品を80％のＲＨ及び37℃に付すような試験が含まれる。
【００３８】
本発明の他の好ましい実施態様では、放出制御被覆物からなる疎水性材料はアクリルポリマーである。製薬的に許容し得るアクリルポリマーを本発明の目的で使用することができる。アクリルポリマーは、陽イオン、陰イオンまたは非イオンポリマーであってもよく、そしてアクリレート、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルから形成されるメタクリレートであってもよい。これらのポリマーは、上記したように、陽イオン、陰イオンまたは非イオン性であるように合成することができ、そしてその後、このポリマーから、ｐＨ依存性のポリマーで且つその結果広範囲のｐＨで溶液に溶解するかまたは溶液に抵抗性のあるポリマーが得られる。本発明の目的で最も利用可能なアクリルポリマーは、「オイドラギット（EUDRAGIT）」の商品名で市販されているものであり、そして西ドイツバイテルシュタットのローム ファルマ有限会社（Rohm Pharma ＧmbＨ）から入手できる。
【００３９】
適当なアクリル酸ポリマーの例としては、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリル酸コポリマー、エトキシエチルメタクリル酸、シアノエチルメタクリル酸、アミノアルキルメタクリル酸コポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリル酸）、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリ（無水メタクリル酸）、及びグリシジルメタクリル酸コポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
好ましくは、アクリルポリマーは、１つまたはそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーから成っている。アンモニオメタクリレートコポリマーは当該技術分野で周知であり、そしてＮＦ（国民医薬品集） XVII に、第四アンモニウム基含量の低いアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルの十分に重合化したコポリマーとして記載されている。上記で説明したような一定の治療的活性物質の所望の溶解プロフィルを得るためには、異なる物理的特性を有する２つまたはそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを導入することが必要であると思われる。例えば、第四アンモニウム基対中性の（メタ）アクリルエステルのモル比を変えることによって、得られる被覆物の透過特性を修正できることが知られている。
【００４１】
疎水性ポリマー分散水溶液に有効量の可塑剤を加えると、膜の物理的特性が更に改良される。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を有しており、そして通常の被覆条件下では柔軟な膜を形成しないので、エチルセルロースを被覆材料として使用する前にこれを可塑化することが必要である。
【００４２】
エチルセルロースの可塑化は、所謂「内部可塑化」及び「外部可塑化」の何れかで達成することができる。可塑剤の適切性はポリマーに対するその親和力、または溶媒和力及びポリマー−ポリマー結合を阻害する有効性に依存する。このような活性は、分子の硬質性を軽減することによって所望の柔軟性を付与する。一般的に、被覆物溶液に含有される可塑剤の量は、膜形成剤の濃度に依存しており、例えば、大抵の場合、膜形成剤の約１から約50重量パーセントまでである。然し乍ら、可塑剤の濃度は、特定の被覆物溶液及び適用方法を用いて注意深く実験した後にしか適切に決定できない。最も好ましくは、約20％の可塑剤がアクリルポリマー分散水溶液中に含有される。
【００４３】
ポリマーの適当な可塑剤の決定における重要なパラメーターは、ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）に関係している。ガラス転移温度は、ポリマーの物理的特性が根本的に変化する温度または温度範囲に関係している。この変化は、状態変化を反映しているのではなくて、寧ろポリマーの巨大分子の移動性変化を反映している。
【００４４】
Ｔｇ以下では、ポリマー鎖の移動性は非常に制限される。それ故、一定のポリマーでは、そのＴｇが室温を超える場合、ポリマーは硬く、非柔軟性で、寧ろ砕けやすいガラスとして振る舞い、そしてこれらの特性は、被覆された投与形態が或る量の外部圧力を受けることがあるので、膜被覆において幾分制限的なものとなろう。
【００４５】
適当な可塑剤をポリマーマトリックスに導入すると、Ｔｇが効果的に低下し、その結果、周囲条件下で膜はより柔らかく、より柔軟で屡々より強くなるから、機械的圧力に一層良好に抵抗できる。
【００４６】
適当な可塑剤の他の特徴には、可塑剤がエチルセルロースの良好な「膨潤化剤」として作用できること、及び可塑剤の水中溶解度プロフィルがある。
【００４７】
エチルセルロース用の適当な可塑剤の例には、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル及びクエン酸トリブチルがあるが、他の可塑剤（例えば、アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油等）を使用することができる。クエン酸トリエチルは、本発明のエチルセルロース分散水溶液用の特に好ましい可塑剤である。
【００４８】
本発明のアクリルポリマー用の適当な可塑剤の例には、クエン酸トリエチルＮＦ XVI、クエン酸トリブチルのようなクエン酸エステル、フタル酸ジブチル及び１，２−プロピレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。オイドラギット（登録商標）ＲＬ／ＲＳラッカー溶液のようなアクリル膜から形成される膜の柔軟性を高めるのに適当であることが証明されている他の可塑剤には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油及びトリアセチンが含まれる。クエン酸トリエチルは、本発明のエチルセルロース分散水溶液用の特に好ましい可塑剤である。
【００４９】
少量のタルクを添加すると、加工中の水性分散液の粘着傾向が減少し、そして滑沢剤として作用することが更に見い出された。
【００５０】
市販で入手可能なエチルセルロース分散水溶液の１つは、アクアコート（Aquacoat）（登録商標）（ＦＭＣ Corp.、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア）である。アクアコート（登録商標）は、水と混合し得ない有機溶媒中にエチルセルロースを溶解させ、そしてその後、これを界面活性剤及び安定剤の存在下で乳化させることによって製造される。ホモジネートして、ミクロン以下の小滴を生じさせた後、真空下で有機溶媒を留去して擬似ラテックスを形成させる。可塑剤は、製造工程中には、擬似ラテックスに加えられない。斯くして、アクアコート（登録商標）は、これを被覆物として使用する前に、適当な可塑剤と使用前によく混合しなければならない。
【００５１】
もう１つのエチルセルロース分散水溶液は、シュアリース（Surelease ）（登録商標）（Colorcon, Inc.、米国ペンシルベニア州ウエストポイント）として市販で入手できる。この製品は、製造工程中に可塑剤を分散液に加えて製造される。ポリマー、可塑剤（セバシン酸ジブチル）及び安定剤（オレイン酸）の熱熔融物は、均質な混合物として製造され、その後、これをアルカリ溶液で希釈して、基質に直接適用できる水性分散液が得られる。
【００５２】
１つの好ましい実施態様では、アクリル被覆物は、水性分散液の形態で使用されるアクリル樹脂ラッカーであり、例えばオイドラギット（登録商標）の商品名でロームファルマ社(Rohm Pharma) から市販で入手することができるようなものである。更に好ましい実施態様では、アクリル被覆物は、夫々オイドラギット（登録商標）ＲＬ 30 Ｄ及びオイドラギット（登録商標）ＲＳ 30 Ｄの商品名でロームファルマ社から市販で入手できる２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物から成っている。オイドラギット（登録商標）ＲＬ 30 Ｄ及びオイドラギット（登録商標）ＲＳ 30 Ｄは、アクリルエステルとメタクリルエステルのコポリマーであって、第四アンモニウム基の含量が低く、アンモニウム基対中性の残存（メタ）アクリルエステルのモル比は、オイドラギット（登録商標）ＲＬ 30 Ｄで１：20であり、そしてオイドラギット（登録商標）ＲＳ 30 Ｄで１：40である。平均分子量は約150,000 である。ＲＬ（高透過性）とＲＳ（低透過性）のコード名称は、これら物質の透過特性に関係がある。オイドラギット（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水及び消化液に不溶性である。然し乍ら、これらから形成された被覆物は、水溶液や消化液中で膨潤性で且つ透過性である。
【００５３】
本発明におけるオイドラギット（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散液は、所望の溶解プロフィルを有する放出制御製剤を最終的に得るために、所望の任意の比率で一緒に混合することができる。例えば、100 ％のオイドラギット（登録商標）ＲＬ; 50％のオイドラギット（登録商標）ＲＬ、50％のオイドラギット（登録商標）ＲＳ; そして10％のオイドラギット（登録商標）ＲＬ、90％のオイドラギット（登録商標）ＲＳに由来する遅延被覆物から、所望の放出制御製剤を得ることができる。
【００５４】
本発明の安定な放出制御製剤は、例えば、摂取され、胃液、そしてその後、腸液に暴露されたとき、１つまたは複数の不溶性医薬品を徐々に放出する。本発明の製剤の放出制御プロフィルは、例えば、疎水性ポリマー分散水溶液による被覆量を変え、疎水性ポリマー分散水溶液に可塑剤を添加する方法を変え、疎水性ポリマーに対する可塑剤の量を変え、追加的成分または賦形剤を加えて、製造方法を変える等によって変化させることができる。
【００５５】
本発明の被覆物溶液は、優美さや製品の識別を提供するために、膜形成剤、可塑剤、及び溶媒系（即ち、好ましくは水であるが、有機溶媒も含む）に加えて着色剤を含有させることができる。治療的活性物質の溶液には、疎水性ポリマー分散水溶液の代わりに、またはそれに加えて、色を添加することができる。例えば、アルコールまたはプロピレングリコールに基づく色分散液、粉砕したアルミニウムレーキ及び二酸化チタンのような不透明化剤を使用することによって、剪断し乍ら色を水溶性ポリマー溶液に加え、そしてその後、可塑化したアクアコート（登録商標）に低剪断を使用して、アクアコート（登録商標）に色を添加することができる。或いは、本発明の製剤に対して、任意の適当な着色方法を使用することができる。アクリルポリマー分散水溶液を使用するとき、該製剤を着色する適当な成分には二酸化チタン及び酸化鉄顔料のような着色顔料が含まれる。
【００５６】
可塑化した疎水性ポリマーの分散水溶液は、当該技術分野で知られている適当な噴霧装置を使用して噴霧することによって、不溶性医薬品からなる錠剤コア上に適用することができる。好ましい方法では、エアジェットを下側から注入してコア材料を流動させ、そしてアクリルポリマー被覆物をコア材料上に噴霧し乍ら乾燥させるバースター（Wurster ）の流動床システムが使用される。被覆基質を水溶液、例えば胃液に暴露するとき、治療的活性物質の予め定められた放出制御を得るのに十分な量の疎水性ポリマーの分散水溶液は、好ましくは、治療的活性物質の物理的特性、可塑剤の導入方法等を考慮に入れて適用する。疎水性ポリマーで被覆した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Opadry（登録商標））のような膜形成剤の更なる上部被覆物を錠剤に任意に適用する。この上部被覆物は、とにかく、錠剤の塊状化を実質的に減少させるために提供される。
【００５７】
次に、被覆された錠剤は、治療的活性物質の安定な放出速度を得るために硬化させる。
【００５８】
今日まで、疎水性ポリマー分散水溶液を使用して安定な放出制御製薬製剤を製造する試みは、安定性の問題のために成功していなかった。特に、数時間またはそれ以上に亘る、１つまたは複数の活性医薬品の所望の放出プロフィルを得るために、ポリマー分散水溶液を使用してこれらの製薬形態を被覆するとき、溶解放出プロフィルは加齢により変化することが当該技術分野で知られている。
【００５９】
（発明の効果）
【００６０】
上記の問題は、可塑化した疎水性ポリマーの分散水溶液のガラス転移温度以上の温度及び必要な相対湿度で、上記基質が、例えば約37°〜40℃及び約75〜80％の相対湿度で３ヶ月間またはそれ以上の加速貯蔵条件に暴露しても実質的に影響を受けない溶解プロフィルが達成される終末点に達する迄、被覆錠剤を硬化させることによって克服された。換言すれば、硬化被覆錠剤は、硬化直後の治療的活性物質のインビトロ溶解を、硬化被覆基質を約37℃から約40℃迄、そして約75％から約80％迄のＲＨで３ヶ月間の加速条件に暴露した後の治療的活性物質のインビトロ溶解と比較するとき、安定な溶解プロフィルを提供する。「安定な」の語によって、インビトロ溶解が、硬化直後の硬化被覆基質の溶解プロフィルと比較して許容可能な範囲内に入ることが意味され、その際許容可能な範囲は米国Ｆ.Ｄ. Ａ. のような規制当局によって決定される。
【００６１】
エチルセルロース分散水溶液を放出制御被覆物として使用する本発明の実施態様では、硬化工程は、被覆基質を通常の周囲（即ち、室内）温度及び相対湿度を超える温度及び相対湿度に付し、被覆ビーズが、高温及び／または高い相対湿度の貯蔵条件に更に暴露されても実質的に影響を受けない溶解プロフィルを達成する終末点に達するまで硬化を継続することによって行なわれる。特に、本発明の被覆基質は、被覆物溶液（即ち、エチルセルロース）のガラス転移温度以上の温度及び周囲湿度以上で硬化させなければならない。
【００６２】
本発明の好ましい実施態様では、エチルセルロース分散水溶液から誘導される安定な製品は、被覆基質を上記した温度／湿度値で要求される時間の間、オーブンで硬化させることによって得られ、その際特定の製剤に対する温度、湿度及び時間の最適値は実験的に決定される。或る好ましい実施態様では、エチルセルロース分散水溶液で被覆した安定な製品は、約60℃の温度及び約60％から約100 ％までの相対湿度で約48から約72時間までの期間行なわれるオーブン硬化によって得られる。
【００６３】
伝統的には、硬化は、オイドラギット（登録商標）被覆製剤では、とにかく、適用後、45℃で２時間の流動床によって実施されている。このような標準的な硬化は、それが20％の固形物値のクエン酸トリエチルで可塑化したオイドラギット（登録商標）ＲＳ 30 Ｄのガラス転移温度（Ｔｇ）以上であるので、ロームファルマ社によって推奨されている。然し乍ら、この推奨された硬化では、加速貯蔵条件に暴露されたとき、製剤の溶解プロフィルが安定しない。
【００６４】
この問題は、疎水性ポリマー分散水溶液が、オイドラギット（登録商標）のようなアクリルポリマー分散水溶液からなる本発明の実施態様で克服され、その際安定な製品は、被覆用製剤のＴｇを超える温度でオーブン硬化を実施し、そして被覆された製剤が、安定な溶解プロフィルを達成する終末点に達する迄硬化を継続することによって得られる。換言すれば、硬化被覆錠剤は、硬化直後の治療的活性物質のインビトロ溶解を、硬化させた被覆基質を約37℃から約40℃迄そして約75％から約80％迄のＲＨで、３ヶ月間の加速条件に暴露した後の治療的活性物質のインビトロ溶解と比較するとき、安定な溶解プロフィルを提供する。「安定な」の規定用語によって、インビトロ溶解が、硬化直後の硬化被覆基質の溶解プロフィルと比較して許容可能な範囲内に入ることが意味される。許容可能な範囲は米国Ｆ. Ｄ. Ａ. のような規制当局によって決定される。
【００６５】
アクリル被覆物に向けられた本発明の好ましい実施態様では、安定な製品は被覆基質を、可塑化したアクリルポリマーのＴｇを超える温度で必要な時間オーブンで硬化させることによって得られ、その際、特定の製剤に対する最適の温度及び時間値が実験的に決定される。本発明の或る実施態様では、安定な製品は、約45℃の温度で約24から約48時間の期間の間、オーブン硬化を実施することによって得られる。本発明の放出制御被覆物で被覆された或る製品では、48時間以上、例えば60時間またはそれ以上の硬化時間が必要であることも予想される。
【００６６】
当該技術分野の熟練者は、必要な硬化条件が製剤中に含有される特定の治療的活性物質、基質のサイズ、被覆物の厚さ、水性分散液に含有される疎水性ポリマーの割合、疎水性ポリマー分散水溶液に含有される追加的な速度制御剤の存在及び量に依存して変動することを知っている。安定な終末点まで硬化するのに必要な時間は、上記の変数及び他の変数によっても影響を受ける。このような硬化条件は、本発明の範囲及び上記特許請求の範囲内であると考えられる。
【００６７】
本発明の放出制御製剤からの治療的に活性の物質の放出は、更に、被覆物中に１つまたはそれ以上の放出修正剤が含まれるように添加して影響を与える、即ち所望の速度に調整することができる。被覆物中に含有されるこのような放出修正剤の量は、とりわけ、必要な放出速度及び選択された物質の溶解度特性に依存する。
【００６８】
例えば、放出制御被覆物は、疎水性ポリマーに加えて、１つまたは複数の水溶性材料から成ることができる。疎水性ポリマー対水溶性ポリマーの比率は、他の因子の中でも、必要な放出速度及び選択された材料の溶解度特性によって決定される。適当な水溶性材料には親水性ポリマーが含まれる。
【００６９】
更に、セルロースエステル及びタンパク質由来の材料も、放出制御被覆物の放出特性を修正するために該被覆物中に含有させることができる。これらの材料には、ヒドロキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メトキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースを含むが、これらに限定されないセルロース誘導体並びに当該技術分野の熟練者に知られている他の誘導体が含まれるが、これらに限定されない。これらのセルロース誘導体の各々は或る範囲の分子量及び粘度等で入手可能であり、本発明で使用される特定のセルロース誘導体は、必要性が生じたときに選択することができる。半透過性ポリマーも使用することができる。このようなポリマーには、例えば、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、ベータグリカンアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、ポリアミド、ポリウレタン、スルホン化ポリスチレン、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテートクロロアセテート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレート、セルロースジペンタンレート、セルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、セルロースアセテートブチレート、及び米国特許第4,285,987 号（参照として本明細書に組み入れる）に記載されているような他の半透過性ポリマー、米国特許第3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006及び3,546,142 号（参照として本明細書に組み入れる）に開示されているポリ陽イオンとポリ陰イオンの共沈によって形成される選択的透過性ポリマーが含まれる。
【００７０】
更に、水溶性ポリデキストロースを使用することができる。水溶性ポリデキストロースは、本発明の目的では、25℃で水に少なくとも約１％（ｗ／ｗ）の値にまで溶解するポリデキストロースとして定義される。更に、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド等のような合成の水溶性ポリマー、及び多糖類、例えばプルラン、デキストラン等を使用することもできる。
【００７１】
本発明の放出制御被覆物にはまた、セルロースアセテートフタレートのような放出修正剤、例えば米国特許第2,196,768 号（参照として本明細書に組み入れる）に開示されているものも含まれる。本発明の放出制御被覆物中に含有することができる他の適当な放出制御剤には、セラック、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、サンダラック、修正セラック等が含まれる。
【００７２】
本発明の放出修正剤には、澱粉（コーンスターチ、コメ澱粉、α澱粉、カルボキシメチル澱粉、じゃがいも澱粉及び他の植物澱粉を含むがこれらに限定されない）、修正澱粉、及び澱粉誘導体のような侵食促進剤も含まれる。この範疇はまた、ゴム（例えば、キサンタンゴム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、ベントナイト、ビーガム、寒天、グア、イナゴマメゴム、アラビアゴム、クィンス シレウム、アマ種子、オクラゴム、アラビノグラクチン、ペクチン、トラガカント、スクレログルカン、デキストラン、アミロース、アミロペクチン、デキストリン等、架橋ポリビニルピロリドン、イオン交換樹脂、例えばポリメタクリル酸カリウム、カラゲナン、カッパカラゲナン、ラムダカラゲナン、カラヤゴム、生合成ゴム等のような他の侵食促進剤も含めるように意図される。
【００７３】
本発明の放出制御被覆物はまた、使用環境で微小孔層を作るのに有用な材料も含有することができる。微小孔を作るのに有用な材料には、カルボン酸の線状ポリエステルから成り、ポリマー鎖中にカーボネート基が再び生じているポリカーボネート、ビスフェノールのような、ジヒドロキシル芳香族のホスゲン化で製造される微小孔材料、微小孔ポリ（塩化ビニル）、ポリヘキサメチレンアジパミドのような微小孔ポリアミド、ポリ（塩化ビニル）とアクリロニトリルから形成されるものを含む微小孔モダクリルコポリマー、微小孔スチレン−アクリル及びそのコポリマー、直鎖のジフェニレンスルホンを特徴とする多孔性ポリスルホン、ハロゲン化ポリ（ビニリデン）、ポリクロロエーテル、アセタールポリマー、ジカルボン酸または無水物をアルキレンポリオールでエステル化して製造されたポリエステル、ポリ（アルキレンスルフィド）、フェノール類、ポリエステル、水や生物学的液体の通過に対して透過性低下を示す置換アンヒドログルコース単位を有する微小孔多糖類、非対称の多孔性ポリマー、架橋オレフィンポリマー、バルク密度が低下している疎水性または親水性微小孔ホモポリマー、コポリマー、またはインターポリマー、並びに米国特許第3,595,752; 3,643,178; 3,654,066;3,709,774; 3,718,532; 3,803,601; 3,852,224; 3,852,388; 及び3,853,601 号（これらは総て参照として本明細書に組み入れる）; 英国特許第1,126,849 号；及びケミカルアブストラクト（Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔ． ）71巻、427 Ｆ、22573 Ｆ、1969年、に記載されている材料が含まれる。
【００７４】
微小孔層形成用の更なる微小孔材料には、ポリ（ウレタン）、架橋鎖延長ポリ（ウレタン）、ポリ（イミド）、ポリ（ベンズイミダゾール）、コロジオン、再生タンパク質、半固形架橋ポリ（ビニルピロリドン）、多価陽イオンを高分子電解質ゾル中に拡散させて製造した微小孔材料、ポリ（ナトリウム−スチレンスルホネート）のようなポリ（スチレン）の微小孔誘導体、ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）、微小孔セルロースアクリレート、並びに米国特許第3,524,753; 3,565,259; 3,276,589; 3,541,055; 3,541,006; 3,546,142;3,615,024; 3,646,178及び3,852,224 号（これらは総て参照として本明細書に組み入れる）に記載されているような同様な微小孔ポリマーが含まれる。使用環境で微小孔層を形成するのに有用な孔形成剤には、固形物及び孔形成液体が含まれる。
【００７５】
本明細書で使用される孔形成剤の用語は、微小道形成剤も含み、そして孔及び／または孔形成剤を除去すると２通りの実施態様になる。孔形成液体の表現において、本発明のこの用語には半固形物及び粘性液体が包括的に含まれる。孔形成剤は、無機または有機であることができる。固形物及び液体の両方に対する孔形成剤という用語には、使用環境に存在する液体によってプリカーサー微小孔壁から溶解されるか、抽出されるか、または浸出されて、開放セルタイプの微小孔層を形成し得る物質が含まれる。孔形成固形物は例えば、約0.1 から200 ミクロンの大きさを有しており、そしてそれらには、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、適当なカルシウム塩等のようなアルカリ金属塩が含まれる。多糖類のような有機化合物には、糖スクロース、グルコース、フラクトース、マンニトール、マンノース、ガラクトース、ソルビトール等が含まれる。それらは、カーボワックシズ（Carbowaxes）（登録商標）、カーボポール(Carbopol)（登録商標）等のような使用環境で可溶性のポリマーであることができる。孔形成剤には、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、ポリ（ａ−ｗ）アルキレンジオール等が含まれる。孔形成剤は非毒性であり、そしてそれらが層から無くなると、層に溝や孔が形成され、使用環境に存在する液体で満たされる。
【００７６】
本発明の放出制御被覆物はまた、少なくとも１つの通路、孔等からなる出口手段も含有することができる。通路は、米国特許第3,845,770; 3,916,889; 4,063,064 ；及び4,088,864 号（これらは総て参照として本明細書に組み入れる）に開示されているような方法によって形成させることができる。通路は円形、三角形、四角形、楕円形、不定形等のような任意の形状を有することができる。
【００７７】
本発明の放出制御製剤は、約５mg／ml未満か、またはそれと同等の水溶解度を有する１つまたはそれ以上の医薬品を含有することに加えて、不溶性医薬品に比較して水に非常に可溶性の１つまたはそれ以上の医薬品を含有することもできる。これらの比較的可溶性の医薬品は、即時放出錠剤コアに加えることができる。このような可溶性医薬品の放出速度は、持続性放出膜被覆物に依存し、そして急速に溶解可能及び／または崩壊可能なコアには依存しない。本発明の放出制御製剤に含有させることができる上記のような比較的可溶性の医薬品の例としては、抗ヒスタミン剤（例えば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン及びマレイン酸デクスクロルフェニラミン）、鎮痛剤（例えば、アスピリン、コデイン、モルヒネ、ジヒドロモルホン、オキシコドン等）、非ステロイド抗炎症剤（例えば、ナプロキセン、ジクロフェナック、イブプロフェン、アスピリン、スリンダック）、胃腸薬及び制吐剤（例えば、メトクロプラミド）、抗てんかん剤（例えば、フェニトイン、メプロバメート及びニトレゼパム）、血管拡張剤（例えば、パパベリン、ジルチアゼム）、コリン作用剤（例えば、ネオスチグミン、ピリドスチグミン）、鎮咳剤及び去痰剤（例えば、リン酸コデイン）、抗結核薬（例えば、イソニアジド）、鎮痙剤（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗ムスカリン薬（例えば、アニソトロピン）、ホルモン剤（例えば、インスリン、ヘパリン）、利尿剤（例えば、ベンドロフルアジド）、抗血圧低下剤 （例えば、プロプラノロール、クロニジン）、気管支拡張剤（例えば、アルブテロール）、鉄製剤（例えば、グルコン酸第一鉄）、抗炎症性ステロイド剤（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、ペニシリンＶ、テトラサイクリン、クリンダマイシン、ノボビオシン、メトロニダズド、クロキサシリン）、抗痔性剤、止瀉薬、粘液破壊薬、鎮静剤、充血除去剤、緩下剤、制酸薬、ビタミン剤（例えば、アスコルビン酸）、交感神経興奮剤（例えば、エフェドリン、フェニルプロパノールアミン）が含まれる。上記の表は排他的であることを意味しない。
【００７８】
本発明の１つの好ましい実施態様では、治療的に活性の不溶性物質は、アセトアミノフェンであり、そして治療的に活性の可溶性物質は、ヒドロモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ブプレノルフィン、他のオピオイド、上記の何れかの塩、及び上記の何れかの混合物からなる群から選択される。
【００７９】
本発明の或る好ましい実施態様では、即時放出錠剤コアは、約300mg から約500mg までのアセトアミノフェン及び約５から約10mgのオキシコドン、そして好ましくは、約325mg のアセトアミノフェン及び約10mgのオキシコドンから成る。他の好ましい実施態様では、本発明の製剤は、約15mgから約60mg（そして好ましくは約45mg）のリン酸コデインと一緒に約300mg から約500mg （そして好ましくは約450mg ）のアセトアミノフェンを含有する。このような実施態様では、ＵＳＰXXIIに記載されているように、錠剤コアを900ml の0.1 Ｎ塩酸に45分間入れたとき、錠剤コアは、アセトアミノフェン及びリン酸コデイン半水和物の表示量の75％以上を溶解させることができる。溶解した医薬品の量は、ＵＳＰ XXII に記載されているアセトアミノフェンとリン酸コデイン錠剤の公定モノグラフに記載されたアッセイ方法(assay method)を使用して測定される。
【００８０】
即時放出ＡＰＡＰ錠剤または錠剤コアは、アセトアミノフェン粉末を結合剤と共に湿潤顆粒化し、次に得られた顆粒を乾燥し、そして篩分けして製造することができる。その後、適当な賦形剤及び潤滑剤を加え混合する。次に、混合物を圧縮する。
【好ましい実施態様の詳細な説明】
【００８１】
以下の実施例は本発明の種々の特徴を説明するものである。これら実施例は、如何なる場合でも特許請求の範囲を限定するように解釈すべきでない。
【００８２】
（実施例１〜２）
放出制御被覆物で被覆された即時放出ＡＰＡＰ錠剤即時放出ＡＰＡＰ錠剤は、アセトアミノフェン粉末をポリビニルピロリドンとコレット（Collette）混合機中で５分間混合して製造する。次に、適量の精製水を使用して粉末を顆粒化する。
【００８３】
バッチを顆粒化した後、湿潤顆粒は、60℃の流入空気温度の流動床乾燥機中で顆粒が篩分けするのに十分な程乾燥するまで乾燥させる。顆粒が十分乾燥したとき、適当な篩サイズを使用してコミル（Comil ）を通過させる。次に、顆粒をＶ−混合機に入れ、次にラクトースを加え混合する。錠剤を圧縮して１錠当たり約664.5mg の重量とする。
【００８４】
被覆用懸濁物は、メトセル（Methocel）Ｅ５プレミア（例えば、ミズーリー州セントルイスのDow Chemical Co.から市販で入手できる）を３倍重量の沸騰精製水中で約10〜20分間混合し乍ら分散させて製造する。その後、被覆用懸濁物の最終濃度が約20％（ｗ／ｗ）になるように、十分な精製水を周囲温度で混合物に加える。被覆用懸濁物は、メトセル（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）が完全に分散するまで約１時間から１時間半混合する。次に、混合し乍らメトセル分散液を約40℃以下の温度に冷却する。
【００８５】
別の容器で、可塑剤（即ち、クエン酸トリエチル）をアクアコートＥＣＤ−30懸濁物と約15分間混合する。次に、アクアコートＥＣＤ−30懸濁物をメトセル分散液に加え、そして約15分間混合して完全に混合させる。その後、必要な場合には、蒸発によって失われた水を補充するために水を加える。
【００８６】
次に、適当な噴霧ガン及び装置を使用して即時放出錠剤をアクセラ コータパン（Accela Cota Pan ）内で被覆する。被覆工程中に少数の試料の重量を定期的に測定して、錠剤が必要な重量に増加するまで（実施例１では重量が約５％増加するまで; 実施例２では重量が約10％増加するまで）噴霧を継続する。被覆した錠剤は60℃／80％のＲＨで少なくとも約３日間硬化用オーブンで硬化させる。
【００８７】
実施例の錠剤の最終組成を夫々下記表１及び２に記載する。
【００８８】
【表１】
【００８９】
【表２】
【００９０】
次に、実施例１及び２の錠剤を溶解試験に付す。溶解試験は、上記で記載したようにＵＳＰのバスケット法（Basket Method ）、37℃、100RPMによって行なわれる。実施例１及び２の平均錠剤重量は、夫々716mg 及び756.7mg であった。これらの結果を夫々下記表３〜４に記載する。
【００９１】
【表３】
【００９２】
【表４】
【００９３】
（実施例３〜４）
溶解結果の再現性 − 同一ロットのアセトアミノフェン粉末を使用し、放出制御被覆物で被覆した即時放出ＡＰＡＰコアバッチ対バッチで得られる溶解プロフィルが、同一ロットのアセトアミノフェン粉末原料を使用したとき、または同じ等級で別のロットのアセトアミノフェン粉末、若しくはより小さい粒子サイズで等級が異なるアセトアミノフェン粉末を使用したとき、許容できる程類似しているか否かを決定するために、以下の実施例を準備した。
【００９４】
実施例３及び４では、同一ロットのアセトアミノフェン粉末を使用したバッチ対バッチで得られる溶解プロフィルが許容可能であるか否かを決定するために、同一ロットのＡＰＡＰ粉末を使用して、実施例１〜２の錠剤（放出制御被覆物で被覆した即時放出ＡＰＡＰ錠剤）を製造する。これらの錠剤は、実施例１〜２に関して上記したのと同じ方法で製造し、被覆し、そして硬化させる。実施例３の錠剤は、重量が約５％増加するまで被覆し（平均錠剤重量、712.7mg ）、一方実施例４の錠剤は、重量が約10％増加するまで被覆する（平均錠剤重量、757.6mg）。
【００９５】
その後、上記したのと同じＵＳＰバスケット法、37℃、100RPMによって溶解試験を実施した。これらの結果を夫々下記表５〜６に記載する。
【００９６】
【表５】
【００９７】
【表６】
【００９８】
実施例３の錠剤の溶解プロフィルは、実施例１の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類似していることが証明された。同様に、実施例４の錠剤の溶解プロフィルは、実施例２の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類似していることが証明された。これらの結果は、同一ロットのアセトアミノフェン粉末を使用した溶解に関するバッチ対バッチの変動が、商業的に使用される比較的不溶性の医薬品の放出制御製品を開発するとき、例えば、米国食品医薬品庁（Ｆ. Ｄ. Ａ. ）のような政府規制当局に許容され得ることを示している。
【００９９】
（実施例５〜６）
溶解結果の再現性 − ロットが異なるアセトアミノフェン粉末を使用し、放出制御被覆物で被覆した即時放出ＡＰＡＰコア実施例５及び６では、ロットが異なるアセトアミノフェン粉末を使用したバッチ対バッチで得られる溶解プロフィルが許容できる程類似しているか否かを決定するために、実施例１〜２の錠剤（放出制御被覆物で被覆された即時放出ＡＰＡＰ錠剤）の新しいバッチを製造する。錠剤は、実施例１〜２に関して上記したのと同じ方法で製造し、被覆し、そして硬化させる。実施例５の錠剤は、重量が約５％増加するまで被覆し（平均錠剤重量、711.3mg ）、一方実施例６の錠剤は、重量が約10％増加するまで被覆する（平均錠剤重量、745.8mg ）。その後、上記したのと同じＵＳＰバスケット法、37℃、100RPMによって溶解試験を実施した。
【０１００】
これらの結果を夫々下記表７〜８に記載する。
【０１０１】
【表７】
【０１０２】
【表８】
【０１０３】
実施例５の錠剤の溶解プロフィルは、実施例１の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類似していることが証明された。同様に、実施例６の錠剤の溶解プロフィルは、実施例２の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類似していることが証明された。
【０１０４】
これらの結果は、放出制御錠剤を開発するとき、ロットが異なるアセトアミノフェン粉末を使用した溶解に関するバッチ対バッチの変動が許容可能であることを示しており、それ故、このような製品は再現性があるので、ＦＤＡの要件を満たすであろうということを示している。
【０１０５】
（実施例７〜８）
溶解結果の再現性 − より微細な粒子サイズのアセトアミノフェン粉末を使用し、放出制御被覆物で被覆した即時放出ＡＰＡＰコア実施例７及び８では、より微細な粒子サイズのアセトアミノフェン粉末を使用して得られる溶解プロフィルが、実施例１及び２の溶解プロフィルと許容できる程類似しているか否かを決定するために、実施例１〜２の錠剤（放出制御被覆物で被覆された即時放出ＡＰＡＰ錠剤）の新しいバッチを製造する。錠剤は、実施例１〜２に関して上記したのと同じ方法で製造し、被覆し、そして硬化させる。実施例７の錠剤は、重量が約５％増加するまで被覆し（平均錠剤重量、711.5mg）、一方実施例８の錠剤は、重量が約10％増加するまで被覆する（平均錠剤重量、751.7mg ）。その後、上記したのと同じＵＳＰバスケット法、37℃、100RPMによって溶解試験を実施した。
【０１０６】
これらの結果を夫々下記表９〜１０に記載する。
【０１０７】
【表９】
【０１０８】
【表１０】
【０１０９】
実施例７の錠剤の溶解プロフィルは、実施例１の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類似していることが証明された。同様に、実施例８の錠剤の溶解プロフィルは、実施例２の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類似していることが証明された。
【０１１０】
これらの結果は、放出制御錠剤を開発するとき、別の（より微細な）粒子サイズのアセトアミノフェン粉末を使用した溶解に関する変動が許容可能であることを示しており、このことは、水不溶性の医薬品に関して驚くべき発見である。５％の放出制御被覆物についての総ての実施例のデータを図１でも図示する。図１から、実施例１、３、５及び７の溶解が事実上重なり合うことが判る。斯くして、同一の原料若しくは別のロットの原料、または粒子サイズが異なる原料の別のロットであってさえ、１つのバッチと別のバッチで優れた再現性を示している。同様に、実施例２、４、６及び８の錠剤の10％放出制御被覆物についての結果を図２に示す。
【０１１１】
（実施例９〜１０）
【０１１２】
溶解結果の再現性放出制御被覆物で上部被覆された即時放出コデイン／ＡＰＡＰコア第２の活性成分を即時放出コアに加えた場合に得られる溶解プロフィルが許容できる程類似しているか否かを決定するために、実施例９及び１０を準備したが、その際、新しいバッチは、５分間乾燥混合する前にアセトアミノフェンとポリビニルピロリドンとの粉末混合物にコデイン塩基を加えた以外は実施例１〜２の錠剤（放出制御被覆物で被覆された即時放出ＡＰＡＰ錠剤）に従って製造した。リン酸コデインは、ＡＰＡＰと比べて比較的可溶性の医薬品である。
【０１１３】
実施例１〜２に関して上記したのと同じ方法で錠剤を製造し、被覆し、そして硬化させる。実施例９の錠剤は、重量が約５％増加するまで被覆し（平均錠剤重量、758.6mg ）、一方実施例１０の錠剤は、重量が約10％増加するまで被覆する（平均錠剤重量、799.4mg ）。その後、上記したのと同じＵＳＰバスケット法、37℃、100RPMによって溶解試験を実施した。
【０１１４】
実施例９〜１０の錠剤の最終組成を下記表１１〜１２に記載する。実施例９の溶解結果を下記表１３〜１４に記載し、実施例１０の溶解結果を下記表１５及び１６に記載する（溶解はＡＰＡＰ及びコデインに関して別々に報告する）。
【０１１５】
【表１１】
【０１１６】
【表１２】
【０１１７】
【表１３】
【０１１８】
【表１４】
【０１１９】
【表１５】
【０１２０】
【表１６】
【０１２１】
実施例９の錠剤のＡＰＡＰの溶解プロフィルは、実施例１、３、５及び７の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類似していることが証明された。同様に、このデータも図３に示す。実施例１０の錠剤中のＡＰＡＰは、実施例２、４、６及び８の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類似していることが証明された。このデータを図４に示す。
【０１２２】
これらの結果は、コアの追加的な医薬品含量とは関係なく、放出制御被覆物が溶解における制御因子であることを示している。
【０１２３】
（比較実施例１１〜１２）
【０１２４】
リン酸コデイン45mg／ＡＰＡＰ450mg の放出制御マトリックス錠剤比較実施例１１〜１２では、最終製品の溶解プロフィルをバッチ対バッチに基づいて比較するために、リン酸コデイン／ＡＰＡＰの放出制御マトリックス錠剤の２つの別個のバッチを同一の処方及び製造技術で製造した。
【０１２５】
比較実施例１１及び１２の最終製品は、下記表１７に記載する組成を有している。
【０１２６】
【表１７】
【０１２７】
比較実施例１１〜１２の錠剤は次のようにして製造した。リン酸コデイン、ＡＰＡＰ及び予めゼラチン化したコーンスターチをコレット混合機中で約５分間混合する。次に、適量の精製水を使用して粉末を顆粒化する。バッチを顆粒化した後、湿潤顆粒は、60℃の流入空気温度の流動床乾燥機中で顆粒が篩分けするのに十分な程乾燥するまで乾燥させる。顆粒が十分乾燥したとき、#8のメッシュスクリーンを通過させ、そしてその後コレット混合機に入れる。
【０１２８】
必要量のセトステアリルアルコールを熔融させ、その後混合し乍ら、熔融したワックスを顆粒中に約１分間で加える。ワックスがけした顆粒を室温に冷却し、その後#12 のメッシュスクリーンを通過させる。篩分けした後、顆粒をコレット混合機に入れ、タルク及びステアリン酸マグネシウムで潤滑化する。次に、顆粒を圧縮して適当な重量及び堅さの錠剤とする。
【０１２９】
十分な量の精製水中にオパドライ ブルー（Opadry Blue ）ＹＳ−1 −4026を分散させて、適量の膜被覆用懸濁物を製造し、その後回転パン中で膜被覆する。
【０１３０】
本明細書で比較実施例１２と特定した別個の錠剤バッチについては、上記方法に従う。
【０１３１】
次に、比較実施例１１の錠剤（平均錠剤重量、696.6mg ）を溶解試験に付す。製剤から２つの医薬品の夫々のインビトロ放出速度を決定するために、溶解試験は製剤中の２つの医薬品、リン酸コデイン及びＡＰＡＰに関して別々に実施した。溶解試験は、上記したＵＳＰバスケット法、37℃、100RPMによって実施した。これらの結果を下記表１８及び１９に記載する。
【０１３２】
【表１８】
【０１３３】
【表１９】
【０１３４】
比較実施例１２の錠剤（平均錠剤重量、714mg ）について同様に溶解試験を実施した。結果を下記表２０及び２１に記載する。
【０１３５】
【表２０】
【０１３６】
【表２１】
【０１３７】
比較実施例１１及び１２の製剤のリン酸コデイン及びＡＰＡＰについての溶解プロフィルを図５及び６に図示する。容易に確認できるように、比較的可溶性の医薬品、リン酸コデインに関する製剤のバッチ対バッチのインビトロ溶解変動性は許容できる程小さかった。然し乍ら、比較的不溶性の医薬品、ＡＰＡＰに関する製剤のバッチ対バッチのインビトロ溶解変動性は許容できない程大きかった。
【０１３８】
（比較実施例１３〜１４）
【０１３９】
リン酸コデイン45mg／ＡＰＡＰ450mg の放出制御マトリックス錠剤比較実施例１３〜１４では、最終製品の溶解プロフィルをバッチ対バッチに基づいて比較するために、リン酸コデイン／ＡＰＡＰの放出制御マトリックス錠剤の２つの別個のバッチを同一の処方及び製造技術で製造した。製剤からの医薬品の放出を制御するために、制御マトリックスにも依存し乍ら、比較実施例１３〜１４の製剤では幾らか異なって製剤化された。比較実施例１３及び１４の最終製品は下記表２２に記載する組成を有している。
【０１４０】
【表２２】
【０１４１】
比較実施例１３〜１４の錠剤は次のようにして製造した。リン酸コデイン、ＡＰＡＰ、アクジソル（Acdisol ）及び予めゼラチン化したコーンスターチをコレット混合機中で約５分間混合する。次に、この混合した粉末を適量の精製水を使用して顆粒化する。バッチを顆粒化した後、湿潤顆粒は、流動床乾燥機中で顆粒が篩分けするのに十分な程乾燥するまで乾燥させる。顆粒が十分乾燥したとき、篩を通過させ、その後、コレット混合機に入れる。必要量のセトステアリルアルコール及びカーボワックス 8000 を熔融させ、その後混合し乍ら、熔融したワックスを顆粒に加える。ワックスがけした顆粒を室温に冷却し、その後#12 のメッシュスクリーンを通過させる。篩分けした後、顆粒をコレット混合機に入れ、混合し乍らタルク及びステアリン酸マグネシウムで潤滑化する。次に、顆粒を適当な重量で圧縮する。
【０１４２】
十分な精製水中にオパドライ ブルーＹＳ−1 −4026を分散させて、適量の膜被覆用懸濁物を製造し、その後、回転パン中で膜被覆する。錠剤を被覆した後に、45℃のインキュベーター中で48時間硬化させる。
【０１４３】
次に、比較実施例１３の錠剤（平均錠剤重量、663.7mg ）を溶解試験に付す。製剤から２つの医薬品の夫々のインビトロ放出速度を決定するために、溶解試験は製剤中の２つの医薬品、リン酸コデイン及びＡＰＡＰに関して別々に実施した。溶解試験は、上記したＵＳＰバスケット法、37℃、100RPMによって実施した。これらの結果を下記表２３及び２４に記載する。
【０１４４】
【表２３】
【０１４５】
【表２４】
【０１４６】
比較実施例１４の錠剤（平均錠剤重量、680.7mg ）について同様に溶解試験を実施した。結果を下記表２５及び２６に記載する。
【０１４７】
【表２５】
【０１４８】
【表２６】
【０１４９】
上記で示した結果から容易に確認できるように、比較的可溶性の医薬品、リン酸コデインに関する製剤のバッチ対バッチのインビトロ溶解変動性は許容できる程小さかった。然し乍ら、比較的不溶性の医薬品、ＡＰＡＰに関する製剤のバッチ対バッチのインビトロ溶解変動性は許容できない程大きかった。比較実施例１３〜１４のインビトロ溶解結果によって、比較的不溶性の医薬品の放出制御製品を製剤化しようと試みるときに生じるバッチ対バッチの溶解変動性問題が更に確認された。
【０１５０】
上記で提供した実施例は排他的であることを意味しない。本発明の多数の他の変法は、当該技術分野の熟練者に自明であり、本件特許請求の範囲の範囲内にあると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
以下の図面は、本発明の実施態様を説明するものであって、特許請求の範囲に包含される本発明の範囲の限定を意味するものではない。
【図１】実施例１、３、５及び７で得られた溶解性を図示するものである。
【図２】実施例２、４、６及び８で得られた溶解性を図示するものである。
【図３】実施例９の溶解性を実施例１、３、５及び７で得られた溶解性と比較して図示するものである。
【図４】実施例１０の溶解性を実施例２、４、６及び８で得られた溶解性と比較して図示するものである。
【図５】比較実施例１１で得られた溶解性を図示するものである。
【図６】比較実施例１２で得られた溶解性を図示するものである。
【技術分野】
【０００１】
多くの経口投与形態の最大有効時間は僅か２，３時間に過ぎない。患者の協力を最大にするためには、投与回数を減らして、効果的な治療を達成するために患者が摂取しなければならない投与形態（例えば、錠剤等）の回数を減少させることが非常に望ましいと考えられる。
【従来の技術】
【０００２】
医薬品の持続性放出製剤が次第に利用できるようになってきている。このことは、特定の医薬品が比較的可溶性であるときに当てはまる。可溶性医薬品の持続性放出製剤を提供するために種々の製剤技術が使用されてきている。このような多くの製剤では、医薬品を含有する粒子は被覆層で被覆されるかまたはポリマーマトリックスのような連続マトリックス内に分散される。被覆層またはマトリックスは１つまたは複数の比較的不溶性の材料から成っており、そして医薬品の放出は、医薬品拡散に対する被覆層またはマトリックスの抵抗性によって制御される。このような製剤からの医薬品の放出は、例えば医薬品濃度の勾配によって行われ、これは例えば、胃液が拡散によって製剤中に浸透することから生じる。
【０００３】
然し乍ら、比較的不溶性の医薬品の放出制御製剤を製造することは一層困難であることが証明されている。このような比較的不溶性の医薬品の例にはアセトアミノフェン、ナプロキセン及びインドメタシンが含まれる。
【０００４】
１つには比較的不溶性の医薬品の生体利用効率が、医薬品の粒子サイズまたはその比表面積に大いに依存しているので、比較的不溶性の医薬品の放出制御投与形態の提供に向けられた先行技術の多くは、比較的小さい粒子サイズのペレット、ビーズまたは球体の使用に係わるものである。
【０００５】
例えば、米国特許第4,840,799 号（Appelgren 他）では、僅かに可溶性の医薬品（1000mg／ｌ以下の溶解度）の急速崩壊コア顆粒の製造に関するものであり、その際、粒子形態中の医薬品は、医薬品の溶解度と同じＨＬＢ値を有する張力の乳化剤層で被覆されている。この製品は、胃腸管の適当な場所での医薬品の急速な崩壊及び放出によって、高い生体利用効率を提供すると言われている。
【０００６】
放出制御（徐放）製剤に関しては、米国特許第4,752,470 号(Mehta) では、放出制御インドメタシン製剤が記載されており、そこでは唯１つのタイプのインドメタシン被覆ペレットしか記載されていない。このペレットは、即時性及び持続性の両方の放出形態で、インドメタシンを放出すると言われている。このペレットは、インドメタシンと結合剤を支持するノンパレイユまぶしビーズからなっており、次にこのビーズは、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース及び可塑剤の混合物で被覆される。被覆されたペレットは、好ましくは２〜10重量％の結合剤及び約５〜30重量％のインドメタシンから構成される。このペレットは、その後0.5 〜10重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、エチルセルロースとの混合物で被覆される。エチルセルロース対ヒドロキシプロピルセルロースの比率は、所望の放出制御特性に依存する。
【０００７】
米国特許第5,133,974 号（Paradissis他）では、医薬品、不活性基質及び結合剤を含有し、タルクで被覆された０〜50％の即時放出粒子、並びに可塑剤及び膜形成剤を含有する溶解修正系で被覆された即時放出粒子からなる100 ％までの放出延長粒子の混合物からなる放出延長製剤を記載している。任意に、医薬品は被覆物中に追加的に含有される。
【０００８】
他方、米国特許第4,892,741 号（Ohm 他）では、急速放出形態の水溶解度の低いジヒドロピリジン（例えば、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニモジピン及びニソルジピン）含有コア及び徐放形態のジヒドロピリジン含有コア周囲の被覆物からなる被覆錠剤を記載している。急速放出コアは、好ましくは無晶形または微粉砕、若しくは微小結晶形の活性化合物を含有している。錠剤被覆用顆粒は、医薬品と一緒に、10〜99％の親水性ゲル形成ポリマーを含有している。被覆は圧縮被覆機で行なわれる。
【０００９】
米国特許第3,184,386 号では、外部被覆物中に急速放出調製物を有する錠剤を記載している。そのコアは主として、医薬品を含有する外部被覆物の表面が放出目的で小さくなり過ぎないようにする機能を有している。然し乍ら、このコアは医薬品を急速放出形態では含有していない。実施例ではまた、中心被覆とコアは、共に非常に可溶性の活性化合物の徐放形態として記載されている。米国特許第3,558,768 号も、コアと被覆物の両方に医薬品を徐放形態で含有している被覆錠剤を記載している。
【００１０】
不溶性医薬品が放出制御マトリックス内に含有されている放出制御錠剤を製造しようとしたとき、このような製剤は、バッチ対バッチ及び投与ユニット対投与ユニットの、許容し得ない溶解性変動を受け、その為順次上記製品は商業的に実施できなくなることが見い出されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、バッチ対バッチ及び投与ユニット対投与ユニットの、許容し得る溶解再現性を示す比較的不溶性の医薬品の放出制御製剤を提供することである。
【００１２】
本発明のもう１つの目的は、バッチ対バッチに基づいて、インビトロでの再現可能な溶解プロフィルを提供する比較的不溶性の医薬品の放出制御錠剤を提供することである。
【００１３】
本発明のもう１つの目的は、比較的容易に製造できる比較的不溶性の医薬品の放出制御錠剤の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記目的及び他の目的は本発明によって達成され、そして本発明は、約５mg／ml未満か、またはそれと同等の溶解度を有する治療的に活性の物質（医薬品）を治療効果を提供するのに十分な量で含有するコアからなる経口投与用の放出制御錠剤に関するものであり、その際、該コアは水溶液に暴露されると、上記治療的活性物質を即時に放出し、この即時放出コアは、持続性放出被覆物で被覆されている。
【００１５】
本発明は、更に、治療効果を与えるのに十分な量の治療的活性物質を含有する即時放出錠剤コアを、水溶液に暴露されたとき、治療的活性物質を徐々に放出させるのに十分な厚さを有する持続放出被覆物で被覆することからなる不溶性医薬品の放出制御経口製剤の製造方法に関するものであり、その際、治療効果を与えるのに十分な量の治療的活性物質は、約５mg／ml未満か、またはそれと同等の溶解度を有している。
【００１６】
或る好ましい実施態様では、持続性放出被覆物は、エチルセルロース、アクリレートまたはメタクリレートのポリマーまたはコポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される可塑化疎水性ポリマーの分散水溶液から成っており、約３から約20パーセントだけ重量を増加させている。好ましくは、それらの実施態様の被覆錠剤コアは、可塑化被覆物のガラス転移温度以上の温度及び必要な相対湿度で、硬化した被覆錠剤が安定な溶解プロフィルを齎らす終末点に達するまで硬化させる。終末点は、硬化直後の被覆錠剤の溶解プロフィルを、約37℃から約40℃までの温度及び約75％から約80％までの相対湿度で、３ヶ月間の加速貯蔵条件に暴露した後の被覆錠剤の溶解プロフィルと比較して決定する。
【００１７】
本発明はまた、約300mg から約500mg までのアセトアミノフェン、並びにヒドロモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ブプレノルフィン、他のオピオイド、上記の何れかの塩、及び上記の何れかの混合物から選択される治療的に有効量の鎮痛剤を含有する即時放出錠剤コアからなる経口投与用の持続性放出錠剤に関するものであり、その際、上記錠剤コアは、アセトアミノフェンと鎮痛剤を長時間に亘って被覆錠剤から放出するような十分な量の疎水性ポリマーとで被覆されている。上記錠剤コアを0.1 Ｎ塩酸900ml 中に入れるとき、45分で75％以上のアセトアミノフェンが即時放出錠剤コアから溶解する。本発明は更に、約５mg未満か、またはそれと同等の溶解度を有する治療的に活性の不溶性物質及び該不溶性物質に比較して非常に水溶性である治療的に活性の可溶性物質からなる即時放出錠剤コアと該錠剤コア上に形成された有効量の持続性放出被覆物からなる持続性放出経口用固形投与形態に関するものであり、その際、即時放出錠剤コアは、0.1 Ｎ塩酸900ml 中に入れるとき、45分で上記不溶性及び可溶性の治療的活性物質の75％以上を放出することができる。或る好ましい実施態様では、上記被覆物は、エチルセルロース、アクリレートまたはメタクリレートのポリマーまたはコポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される可塑化疎水性ポリマーの分散水溶液から成っており、約３から約20パーセントだけ重量を増加させる。或る好ましい実施態様では、治療的に活性の不溶性物質はアセトアミノフェンであり、そして上記の治療的に活性の可溶性物質は、ヒドロモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ブプレノルフィン、上記の何れかの塩、及び上記の何れかの混合物からなる群から選択される。
【００１８】
本発明の目的では、「即時放出コア」は、１つまたは複数の治療的活性物質を含有する錠剤コアが、1990年ＵＳＰ（米国薬局方） XXII に記載されているような、錠剤コア中に含有される１つまたは複数の特定の治療的活性物質の即時放出錠剤の崩壊及び／または溶解要件を満たしていることを意味している。
【００１９】
本発明の目的では、「持続性放出」は、血液値が長時間、例えば少なくとも約８時間、そして、好ましくは約12から約24時間に亘って、所望の治療範囲内で維持されるように、治療的活性物質が放出されることを意味している。上記で言及した「溶解要件」及び「崩壊要件」は、ＵＳＰ XXII に特定された装置及び試験を使用して行なわれ、そして、錠剤コア内に含有される１つまたは複数の特定の治療的活性物質についてのＵＳＰ XXII の個々の公定モノグラフに従って行なわれる。
【００２０】
経口投与されたときに医薬品が吸収されるためには、１つまたはそれ以上の医薬品を含有する固形投与形態は、医薬品を胃腸管内で溶解させなければならない。胃腸管での医薬品の溶解の速度及び程度は、医薬品の吸収の速度及び程度に大いに影響を与えることがある。（１）投与すべき医薬品の総量を減少させて治療効果を得、そして（２）循環内の医薬品値の生物学的変動を少なくするためには、投与形態が医薬品の高い生体利用効率を有することが特に重要である。
【００２１】
固形医薬品それ自体の溶解度も、胃腸管での吸収及びその生体利用効率に大いに影響を与えることがある。１％（ｗ/ ｖ）以上の水溶解度を有する化合物は溶解に関連した吸収の問題を提起するとは思われない。例えば、薬剤投与形態 −錠剤（Pharmaceutical Dosage Forms −Tablets ）、１巻、13頁、Ｈ. リーバーマン(Lieberman)編集、マーセル デッカー インコーポレーテッド（MarcelDekker, Inc.）（著作権）、1980年参照。
【００２２】
一方、或る種の非常に不溶性の医薬品は、例えば、非常に微細な粒子形態及び小投与量で提供された場合、胃腸管で急速に溶解し得るが、このような方法が可能でない場合が屡々ある。これは、例えば、所望の治療効果を得るのに必要な医薬品の必要な投与量によると思われる。粒子サイズまたは投与量が、それ自体では必要な溶解速度及び程度を齎らさないような場合には、胃腸管内に許容し得る溶解速度及び程度を提供するために、医薬製剤を検討することによって、医薬品の「通常の」溶解性を変えるように努力しなければならない。
【００２３】
不溶性医薬品の再現可能な溶解プロフィルの発現に関連した問題は、例えば米国食品医薬品庁（ＦＤＡ）によって認識されている。例えば、米国食品医薬品庁は、固形医薬品指針に基づいて、固形経口投与形態のバッチサイズを規模拡大する規制方針を進展させることが困難であることを長年知っている。ＦＤＡは、一般的には、会社が類似する溶解プロフィルに基づいて規模を10倍拡大した設備で、100,000 ユニットの最少バッチサイズを使用すること及び提案された製造バッチの10％のバッチサイズ、または100,000 ユニットの何れか大きい方を定型的に使用することを認めているが、治療指数が狭く非常に高い可溶性の医薬品及び製造バッチサイズで種々の装置設計及び操作原理が使用される予定である場合には、投与形態の規模拡大を規制する為に別の方法が提案されている。非常に可溶性の高い医薬品では、要求される溶解プロフィルが総てである。種々の設計または操作原理の装置を使用する場合、インビトロでの生体利用効率試験が必要と思われる。上記範囲内での特定の投与形態の定量的な調整は比較的小さな変更であるとＦＤＡは考えている。
【００２４】
然し乍ら、ＦＤＡは、粒子サイズ、表面積及び／または固有の溶解性の変化が、最終製品の仕様に重要な影響を持つ可能性があること、並びに最終方法の試験要件が、医薬品の生体利用効率の問題の可能性に基づいて決定されなければならないことを承知している。例えば、ＦＤＡ／ＡＡＰＳ ワークショップ報告（Workshop Report ）、スケリー（Skelly）等の「即時放出経口固形投与形態の規模拡大」、1991年12月、参照。斯くして、５mg／ml以下の水溶解度を有する医薬物質では、平均粒子サイズ、表面積、または固有の溶解速度の10％以上の変化（平均粒子サイズの分布は略同じままである）は、インビボでの生体利用効率試験を必要とする主要な変化を示すと考えられることがある。更に、透過性が高く非常に難溶性の医薬品（例えば、管腔で不安定でないので腸管への吸収度が90％以上あるもの）では、溶解性は、医薬品の吸収を制御する重要な変数であるように思われる。
【００２５】
５mg／ml以上か、またはそれと同等の投与量／溶解容量の医薬品は溶解度の高い医薬品として定義される。このような医薬品では、0.1 Ｎ塩酸900ml 中30分で85％の溶解性が、要求される総てであると思われる。
【００２６】
高透過性−低溶解度または高溶解度−低透過性の医薬品では、ｐＨの異なる媒体中で、「参照バッチ」（既知の生体利用効率、または特定された臨床有効性を有する既販製剤バッチ）を含んで95％の信頼域を有する溶解プロフィル（15、30、45、60、120 、180 分（または90％が溶解するか若しくは漸近線に到達するまで））が必要である。これらのプロフィルは、水、0.1 Ｎ塩酸及びｐＨ４〜８、例えばｐＨ4.5 、6.5 及び7.5 のＵＳＰ緩衝媒体中で得られなければならない。
【００２７】
インビボでの溶解に関しては、吸収による感受性が予想されるので、透過性が低く、溶解度が低い医薬品では、インビボでのデータが必要である。
【発明の作用】
【００２８】
本発明によれば、驚くべきことに、不溶性医薬品の放出制御製剤を製造できることが発見され、該製剤は、不溶性医薬品を含有する即時放出錠剤コアを放出制御膜被覆物で被覆することによって、インビトロ溶解に関して必須のバッチ対バッチ再現性及び規模拡大再現性を提供する。この方法は、このような医薬品の放出制御投与形態を提供する他の試みに比べて、方法工程並びに製剤要件及び費用に関して比較的容易である。
【００２９】
それ故、本発明に関連して使用できる不溶性医薬品には、５mg／ml以下の水溶解度を有する医薬品が含まれる。このような不溶性医薬品には、例えば、アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）、ナプロキセン、テオフィリン、ニフェジピン及びインドメタシンが含まれる。
【００３０】
本発明では、錠剤コアがインビトロ溶解溶液や胃腸液を含む水溶液に暴露されるとき医薬品を直ちに溶解させるように設計されている錠剤コア中に１つまたは複数の不溶性医薬品が導入される。
【００３１】
本発明の或る好ましい実施態様では、即時放出錠剤コアは、必要な粒子サイズを有する必要な量の不溶性医薬品を、希釈剤、潤滑剤、結合剤等のような通常錠剤に含有される他の材料と混合することによって得られる。例えば、或る実施態様では、錠剤コアには１つまたはそれ以上の崩壊剤を含有させることが必要である場合もある。不溶性医薬品を追加的な錠剤形成成分と混合した後に、混合物を適当な錠剤形成機で錠剤化する。
【００３２】
得られた即時放出錠剤コアは、ＵＳＰ XXII に記載されているような、治療的活性物質の即時放出錠剤の溶解要件を満たさなければならない。例えば、不溶性医薬品がアセトアミノフェンであるとき、錠剤コアは、好ましくはｐＨ 5.8のリン酸緩衝液900ml 中30分で溶解する。
【００３３】
１つまたは複数の不溶性医薬品を含有する即時放出錠剤コアは、好ましくは、水性媒体中で制御された速度で不溶性医薬品を放出できる材料で膜被覆される。この膜被覆物は、好ましくは、ＵＳＰのパドル法（Paddle Method ）により37℃で実質的にｐＨと無関係な緩衝水溶液900ml 中100rpmで測定するとき、他の成分と一緒になって、12または24時間投与形態で１時間後に12.5から42.5％（重量）の医薬品を放出し、２時間後に25から56％（重量）の医薬品を放出し、４時間後に45から75％（重量）の医薬品を放出し、そして６時間後に55から85％（重量）の医薬品を放出するインビトロ溶解速度を達成するように選択される。ＵＳＰのパドル法とは、例えば米国薬局方 XXII （1990年）に記載されたパドル法である。
【００３４】
この明細書では、「ｐＨと実質的に無関係の」とは、例えば、ｐＨ1.6 で放出された医薬品量と他の任意のｐＨ、例えばｐＨ7.2 で放出された量（ＵＳＰのパドル法を使用して900ml の緩衝水溶液中100rpmでインビトロで測定したとき）の間で、任意の一定の時間での差異が10％（重量）またはそれ以下であることを意味し、その際、総ての場合において放出量は少なくとも３回の実験の平均である。
【００３５】
膜被覆物には、一般的に、ワックスまたはワックス様物質のような水不溶性材料、脂肪族アルコール、セラック、ゼイン、硬化植物油、水不溶性セルロース、アクリル及び／またはメタクリル酸のポリマー、並びに当該技術分野で知られている他の任意の、徐々に消化され得るかまたは分散し得る固形物が含まれる。本発明の被覆製剤は、滑らか且つ優美であり、顔料及び他の被覆添加物を支持することができ、非毒性であり、不活性であり、そして非粘性の強力な連続膜を製造できなければならない。一般的には、膜被覆物は、錠剤コアに適用されて、約２から約25パーセントまでの値の重量増加を達成するように適用される。然し乍ら、上記膜被覆物は、製剤中に含有されている１つまたは複数の不溶性医薬品の物理的特性及び所望の放出速度に依存して、より少ないか又はより多くてもよい。疎水性被覆材料の溶媒は、有機溶媒または水であってもよい。
【００３６】
好ましい実施態様では、本発明の膜被覆物は疎水性ポリマー分散水溶液を使用することによって得られる。好ましくは、疎水性ポリマーは、（ｉ）アルキルセルロース、好ましくはエチルセルロースのような水不溶性セルロースポリマー;（ii）アクリルポリマー; または（iii ）それらの混合物から選択され、そして周囲状態より高い温度及び相対湿度の条件で、加速貯蔵条件下に露らしても実質的に影響を受けない安定な溶解プロフィルが得られるまで硬化させられる。「加速貯蔵条件」の語は、例えば、高温及び／または高い相対湿度の貯蔵条件を意味する。本発明の目的では、「加速貯蔵条件」は、規制承認（例えば、米国におけるＦＤＡの承認）及び有効期限日を得る目的で最終医薬品製剤が付される貯蔵条件として定義される。
【００３７】
例えば、ＦＤＡ指針で使用され一般的に認められている試験は、75％の相対湿度（ＲＨ）で40℃で医薬品（例えば、容器及び包装内の）を貯蔵することに関するものである。上記製品が、例えば３ヶ月間これらの状態（化学的安定性、溶解性及び物理的特性）を維持する場合には、医薬品は、例えば２年の有効期限日が与えられる。一般的に認められている他の加速試験には、例えば１ヶ月間またはそれ以上の間、そして好ましくは３ヶ月間、医薬品を80％のＲＨ及び37℃に付すような試験が含まれる。
【００３８】
本発明の他の好ましい実施態様では、放出制御被覆物からなる疎水性材料はアクリルポリマーである。製薬的に許容し得るアクリルポリマーを本発明の目的で使用することができる。アクリルポリマーは、陽イオン、陰イオンまたは非イオンポリマーであってもよく、そしてアクリレート、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルから形成されるメタクリレートであってもよい。これらのポリマーは、上記したように、陽イオン、陰イオンまたは非イオン性であるように合成することができ、そしてその後、このポリマーから、ｐＨ依存性のポリマーで且つその結果広範囲のｐＨで溶液に溶解するかまたは溶液に抵抗性のあるポリマーが得られる。本発明の目的で最も利用可能なアクリルポリマーは、「オイドラギット（EUDRAGIT）」の商品名で市販されているものであり、そして西ドイツバイテルシュタットのローム ファルマ有限会社（Rohm Pharma ＧmbＨ）から入手できる。
【００３９】
適当なアクリル酸ポリマーの例としては、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリル酸コポリマー、エトキシエチルメタクリル酸、シアノエチルメタクリル酸、アミノアルキルメタクリル酸コポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリル酸）、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリ（無水メタクリル酸）、及びグリシジルメタクリル酸コポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
好ましくは、アクリルポリマーは、１つまたはそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーから成っている。アンモニオメタクリレートコポリマーは当該技術分野で周知であり、そしてＮＦ（国民医薬品集） XVII に、第四アンモニウム基含量の低いアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルの十分に重合化したコポリマーとして記載されている。上記で説明したような一定の治療的活性物質の所望の溶解プロフィルを得るためには、異なる物理的特性を有する２つまたはそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを導入することが必要であると思われる。例えば、第四アンモニウム基対中性の（メタ）アクリルエステルのモル比を変えることによって、得られる被覆物の透過特性を修正できることが知られている。
【００４１】
疎水性ポリマー分散水溶液に有効量の可塑剤を加えると、膜の物理的特性が更に改良される。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を有しており、そして通常の被覆条件下では柔軟な膜を形成しないので、エチルセルロースを被覆材料として使用する前にこれを可塑化することが必要である。
【００４２】
エチルセルロースの可塑化は、所謂「内部可塑化」及び「外部可塑化」の何れかで達成することができる。可塑剤の適切性はポリマーに対するその親和力、または溶媒和力及びポリマー−ポリマー結合を阻害する有効性に依存する。このような活性は、分子の硬質性を軽減することによって所望の柔軟性を付与する。一般的に、被覆物溶液に含有される可塑剤の量は、膜形成剤の濃度に依存しており、例えば、大抵の場合、膜形成剤の約１から約50重量パーセントまでである。然し乍ら、可塑剤の濃度は、特定の被覆物溶液及び適用方法を用いて注意深く実験した後にしか適切に決定できない。最も好ましくは、約20％の可塑剤がアクリルポリマー分散水溶液中に含有される。
【００４３】
ポリマーの適当な可塑剤の決定における重要なパラメーターは、ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）に関係している。ガラス転移温度は、ポリマーの物理的特性が根本的に変化する温度または温度範囲に関係している。この変化は、状態変化を反映しているのではなくて、寧ろポリマーの巨大分子の移動性変化を反映している。
【００４４】
Ｔｇ以下では、ポリマー鎖の移動性は非常に制限される。それ故、一定のポリマーでは、そのＴｇが室温を超える場合、ポリマーは硬く、非柔軟性で、寧ろ砕けやすいガラスとして振る舞い、そしてこれらの特性は、被覆された投与形態が或る量の外部圧力を受けることがあるので、膜被覆において幾分制限的なものとなろう。
【００４５】
適当な可塑剤をポリマーマトリックスに導入すると、Ｔｇが効果的に低下し、その結果、周囲条件下で膜はより柔らかく、より柔軟で屡々より強くなるから、機械的圧力に一層良好に抵抗できる。
【００４６】
適当な可塑剤の他の特徴には、可塑剤がエチルセルロースの良好な「膨潤化剤」として作用できること、及び可塑剤の水中溶解度プロフィルがある。
【００４７】
エチルセルロース用の適当な可塑剤の例には、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル及びクエン酸トリブチルがあるが、他の可塑剤（例えば、アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油等）を使用することができる。クエン酸トリエチルは、本発明のエチルセルロース分散水溶液用の特に好ましい可塑剤である。
【００４８】
本発明のアクリルポリマー用の適当な可塑剤の例には、クエン酸トリエチルＮＦ XVI、クエン酸トリブチルのようなクエン酸エステル、フタル酸ジブチル及び１，２−プロピレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。オイドラギット（登録商標）ＲＬ／ＲＳラッカー溶液のようなアクリル膜から形成される膜の柔軟性を高めるのに適当であることが証明されている他の可塑剤には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油及びトリアセチンが含まれる。クエン酸トリエチルは、本発明のエチルセルロース分散水溶液用の特に好ましい可塑剤である。
【００４９】
少量のタルクを添加すると、加工中の水性分散液の粘着傾向が減少し、そして滑沢剤として作用することが更に見い出された。
【００５０】
市販で入手可能なエチルセルロース分散水溶液の１つは、アクアコート（Aquacoat）（登録商標）（ＦＭＣ Corp.、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア）である。アクアコート（登録商標）は、水と混合し得ない有機溶媒中にエチルセルロースを溶解させ、そしてその後、これを界面活性剤及び安定剤の存在下で乳化させることによって製造される。ホモジネートして、ミクロン以下の小滴を生じさせた後、真空下で有機溶媒を留去して擬似ラテックスを形成させる。可塑剤は、製造工程中には、擬似ラテックスに加えられない。斯くして、アクアコート（登録商標）は、これを被覆物として使用する前に、適当な可塑剤と使用前によく混合しなければならない。
【００５１】
もう１つのエチルセルロース分散水溶液は、シュアリース（Surelease ）（登録商標）（Colorcon, Inc.、米国ペンシルベニア州ウエストポイント）として市販で入手できる。この製品は、製造工程中に可塑剤を分散液に加えて製造される。ポリマー、可塑剤（セバシン酸ジブチル）及び安定剤（オレイン酸）の熱熔融物は、均質な混合物として製造され、その後、これをアルカリ溶液で希釈して、基質に直接適用できる水性分散液が得られる。
【００５２】
１つの好ましい実施態様では、アクリル被覆物は、水性分散液の形態で使用されるアクリル樹脂ラッカーであり、例えばオイドラギット（登録商標）の商品名でロームファルマ社(Rohm Pharma) から市販で入手することができるようなものである。更に好ましい実施態様では、アクリル被覆物は、夫々オイドラギット（登録商標）ＲＬ 30 Ｄ及びオイドラギット（登録商標）ＲＳ 30 Ｄの商品名でロームファルマ社から市販で入手できる２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物から成っている。オイドラギット（登録商標）ＲＬ 30 Ｄ及びオイドラギット（登録商標）ＲＳ 30 Ｄは、アクリルエステルとメタクリルエステルのコポリマーであって、第四アンモニウム基の含量が低く、アンモニウム基対中性の残存（メタ）アクリルエステルのモル比は、オイドラギット（登録商標）ＲＬ 30 Ｄで１：20であり、そしてオイドラギット（登録商標）ＲＳ 30 Ｄで１：40である。平均分子量は約150,000 である。ＲＬ（高透過性）とＲＳ（低透過性）のコード名称は、これら物質の透過特性に関係がある。オイドラギット（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水及び消化液に不溶性である。然し乍ら、これらから形成された被覆物は、水溶液や消化液中で膨潤性で且つ透過性である。
【００５３】
本発明におけるオイドラギット（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散液は、所望の溶解プロフィルを有する放出制御製剤を最終的に得るために、所望の任意の比率で一緒に混合することができる。例えば、100 ％のオイドラギット（登録商標）ＲＬ; 50％のオイドラギット（登録商標）ＲＬ、50％のオイドラギット（登録商標）ＲＳ; そして10％のオイドラギット（登録商標）ＲＬ、90％のオイドラギット（登録商標）ＲＳに由来する遅延被覆物から、所望の放出制御製剤を得ることができる。
【００５４】
本発明の安定な放出制御製剤は、例えば、摂取され、胃液、そしてその後、腸液に暴露されたとき、１つまたは複数の不溶性医薬品を徐々に放出する。本発明の製剤の放出制御プロフィルは、例えば、疎水性ポリマー分散水溶液による被覆量を変え、疎水性ポリマー分散水溶液に可塑剤を添加する方法を変え、疎水性ポリマーに対する可塑剤の量を変え、追加的成分または賦形剤を加えて、製造方法を変える等によって変化させることができる。
【００５５】
本発明の被覆物溶液は、優美さや製品の識別を提供するために、膜形成剤、可塑剤、及び溶媒系（即ち、好ましくは水であるが、有機溶媒も含む）に加えて着色剤を含有させることができる。治療的活性物質の溶液には、疎水性ポリマー分散水溶液の代わりに、またはそれに加えて、色を添加することができる。例えば、アルコールまたはプロピレングリコールに基づく色分散液、粉砕したアルミニウムレーキ及び二酸化チタンのような不透明化剤を使用することによって、剪断し乍ら色を水溶性ポリマー溶液に加え、そしてその後、可塑化したアクアコート（登録商標）に低剪断を使用して、アクアコート（登録商標）に色を添加することができる。或いは、本発明の製剤に対して、任意の適当な着色方法を使用することができる。アクリルポリマー分散水溶液を使用するとき、該製剤を着色する適当な成分には二酸化チタン及び酸化鉄顔料のような着色顔料が含まれる。
【００５６】
可塑化した疎水性ポリマーの分散水溶液は、当該技術分野で知られている適当な噴霧装置を使用して噴霧することによって、不溶性医薬品からなる錠剤コア上に適用することができる。好ましい方法では、エアジェットを下側から注入してコア材料を流動させ、そしてアクリルポリマー被覆物をコア材料上に噴霧し乍ら乾燥させるバースター（Wurster ）の流動床システムが使用される。被覆基質を水溶液、例えば胃液に暴露するとき、治療的活性物質の予め定められた放出制御を得るのに十分な量の疎水性ポリマーの分散水溶液は、好ましくは、治療的活性物質の物理的特性、可塑剤の導入方法等を考慮に入れて適用する。疎水性ポリマーで被覆した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Opadry（登録商標））のような膜形成剤の更なる上部被覆物を錠剤に任意に適用する。この上部被覆物は、とにかく、錠剤の塊状化を実質的に減少させるために提供される。
【００５７】
次に、被覆された錠剤は、治療的活性物質の安定な放出速度を得るために硬化させる。
【００５８】
今日まで、疎水性ポリマー分散水溶液を使用して安定な放出制御製薬製剤を製造する試みは、安定性の問題のために成功していなかった。特に、数時間またはそれ以上に亘る、１つまたは複数の活性医薬品の所望の放出プロフィルを得るために、ポリマー分散水溶液を使用してこれらの製薬形態を被覆するとき、溶解放出プロフィルは加齢により変化することが当該技術分野で知られている。
【００５９】
（発明の効果）
【００６０】
上記の問題は、可塑化した疎水性ポリマーの分散水溶液のガラス転移温度以上の温度及び必要な相対湿度で、上記基質が、例えば約37°〜40℃及び約75〜80％の相対湿度で３ヶ月間またはそれ以上の加速貯蔵条件に暴露しても実質的に影響を受けない溶解プロフィルが達成される終末点に達する迄、被覆錠剤を硬化させることによって克服された。換言すれば、硬化被覆錠剤は、硬化直後の治療的活性物質のインビトロ溶解を、硬化被覆基質を約37℃から約40℃迄、そして約75％から約80％迄のＲＨで３ヶ月間の加速条件に暴露した後の治療的活性物質のインビトロ溶解と比較するとき、安定な溶解プロフィルを提供する。「安定な」の語によって、インビトロ溶解が、硬化直後の硬化被覆基質の溶解プロフィルと比較して許容可能な範囲内に入ることが意味され、その際許容可能な範囲は米国Ｆ.Ｄ. Ａ. のような規制当局によって決定される。
【００６１】
エチルセルロース分散水溶液を放出制御被覆物として使用する本発明の実施態様では、硬化工程は、被覆基質を通常の周囲（即ち、室内）温度及び相対湿度を超える温度及び相対湿度に付し、被覆ビーズが、高温及び／または高い相対湿度の貯蔵条件に更に暴露されても実質的に影響を受けない溶解プロフィルを達成する終末点に達するまで硬化を継続することによって行なわれる。特に、本発明の被覆基質は、被覆物溶液（即ち、エチルセルロース）のガラス転移温度以上の温度及び周囲湿度以上で硬化させなければならない。
【００６２】
本発明の好ましい実施態様では、エチルセルロース分散水溶液から誘導される安定な製品は、被覆基質を上記した温度／湿度値で要求される時間の間、オーブンで硬化させることによって得られ、その際特定の製剤に対する温度、湿度及び時間の最適値は実験的に決定される。或る好ましい実施態様では、エチルセルロース分散水溶液で被覆した安定な製品は、約60℃の温度及び約60％から約100 ％までの相対湿度で約48から約72時間までの期間行なわれるオーブン硬化によって得られる。
【００６３】
伝統的には、硬化は、オイドラギット（登録商標）被覆製剤では、とにかく、適用後、45℃で２時間の流動床によって実施されている。このような標準的な硬化は、それが20％の固形物値のクエン酸トリエチルで可塑化したオイドラギット（登録商標）ＲＳ 30 Ｄのガラス転移温度（Ｔｇ）以上であるので、ロームファルマ社によって推奨されている。然し乍ら、この推奨された硬化では、加速貯蔵条件に暴露されたとき、製剤の溶解プロフィルが安定しない。
【００６４】
この問題は、疎水性ポリマー分散水溶液が、オイドラギット（登録商標）のようなアクリルポリマー分散水溶液からなる本発明の実施態様で克服され、その際安定な製品は、被覆用製剤のＴｇを超える温度でオーブン硬化を実施し、そして被覆された製剤が、安定な溶解プロフィルを達成する終末点に達する迄硬化を継続することによって得られる。換言すれば、硬化被覆錠剤は、硬化直後の治療的活性物質のインビトロ溶解を、硬化させた被覆基質を約37℃から約40℃迄そして約75％から約80％迄のＲＨで、３ヶ月間の加速条件に暴露した後の治療的活性物質のインビトロ溶解と比較するとき、安定な溶解プロフィルを提供する。「安定な」の規定用語によって、インビトロ溶解が、硬化直後の硬化被覆基質の溶解プロフィルと比較して許容可能な範囲内に入ることが意味される。許容可能な範囲は米国Ｆ. Ｄ. Ａ. のような規制当局によって決定される。
【００６５】
アクリル被覆物に向けられた本発明の好ましい実施態様では、安定な製品は被覆基質を、可塑化したアクリルポリマーのＴｇを超える温度で必要な時間オーブンで硬化させることによって得られ、その際、特定の製剤に対する最適の温度及び時間値が実験的に決定される。本発明の或る実施態様では、安定な製品は、約45℃の温度で約24から約48時間の期間の間、オーブン硬化を実施することによって得られる。本発明の放出制御被覆物で被覆された或る製品では、48時間以上、例えば60時間またはそれ以上の硬化時間が必要であることも予想される。
【００６６】
当該技術分野の熟練者は、必要な硬化条件が製剤中に含有される特定の治療的活性物質、基質のサイズ、被覆物の厚さ、水性分散液に含有される疎水性ポリマーの割合、疎水性ポリマー分散水溶液に含有される追加的な速度制御剤の存在及び量に依存して変動することを知っている。安定な終末点まで硬化するのに必要な時間は、上記の変数及び他の変数によっても影響を受ける。このような硬化条件は、本発明の範囲及び上記特許請求の範囲内であると考えられる。
【００６７】
本発明の放出制御製剤からの治療的に活性の物質の放出は、更に、被覆物中に１つまたはそれ以上の放出修正剤が含まれるように添加して影響を与える、即ち所望の速度に調整することができる。被覆物中に含有されるこのような放出修正剤の量は、とりわけ、必要な放出速度及び選択された物質の溶解度特性に依存する。
【００６８】
例えば、放出制御被覆物は、疎水性ポリマーに加えて、１つまたは複数の水溶性材料から成ることができる。疎水性ポリマー対水溶性ポリマーの比率は、他の因子の中でも、必要な放出速度及び選択された材料の溶解度特性によって決定される。適当な水溶性材料には親水性ポリマーが含まれる。
【００６９】
更に、セルロースエステル及びタンパク質由来の材料も、放出制御被覆物の放出特性を修正するために該被覆物中に含有させることができる。これらの材料には、ヒドロキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メトキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースを含むが、これらに限定されないセルロース誘導体並びに当該技術分野の熟練者に知られている他の誘導体が含まれるが、これらに限定されない。これらのセルロース誘導体の各々は或る範囲の分子量及び粘度等で入手可能であり、本発明で使用される特定のセルロース誘導体は、必要性が生じたときに選択することができる。半透過性ポリマーも使用することができる。このようなポリマーには、例えば、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、ベータグリカンアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、ポリアミド、ポリウレタン、スルホン化ポリスチレン、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテートクロロアセテート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレート、セルロースジペンタンレート、セルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、セルロースアセテートブチレート、及び米国特許第4,285,987 号（参照として本明細書に組み入れる）に記載されているような他の半透過性ポリマー、米国特許第3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006及び3,546,142 号（参照として本明細書に組み入れる）に開示されているポリ陽イオンとポリ陰イオンの共沈によって形成される選択的透過性ポリマーが含まれる。
【００７０】
更に、水溶性ポリデキストロースを使用することができる。水溶性ポリデキストロースは、本発明の目的では、25℃で水に少なくとも約１％（ｗ／ｗ）の値にまで溶解するポリデキストロースとして定義される。更に、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド等のような合成の水溶性ポリマー、及び多糖類、例えばプルラン、デキストラン等を使用することもできる。
【００７１】
本発明の放出制御被覆物にはまた、セルロースアセテートフタレートのような放出修正剤、例えば米国特許第2,196,768 号（参照として本明細書に組み入れる）に開示されているものも含まれる。本発明の放出制御被覆物中に含有することができる他の適当な放出制御剤には、セラック、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、サンダラック、修正セラック等が含まれる。
【００７２】
本発明の放出修正剤には、澱粉（コーンスターチ、コメ澱粉、α澱粉、カルボキシメチル澱粉、じゃがいも澱粉及び他の植物澱粉を含むがこれらに限定されない）、修正澱粉、及び澱粉誘導体のような侵食促進剤も含まれる。この範疇はまた、ゴム（例えば、キサンタンゴム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、ベントナイト、ビーガム、寒天、グア、イナゴマメゴム、アラビアゴム、クィンス シレウム、アマ種子、オクラゴム、アラビノグラクチン、ペクチン、トラガカント、スクレログルカン、デキストラン、アミロース、アミロペクチン、デキストリン等、架橋ポリビニルピロリドン、イオン交換樹脂、例えばポリメタクリル酸カリウム、カラゲナン、カッパカラゲナン、ラムダカラゲナン、カラヤゴム、生合成ゴム等のような他の侵食促進剤も含めるように意図される。
【００７３】
本発明の放出制御被覆物はまた、使用環境で微小孔層を作るのに有用な材料も含有することができる。微小孔を作るのに有用な材料には、カルボン酸の線状ポリエステルから成り、ポリマー鎖中にカーボネート基が再び生じているポリカーボネート、ビスフェノールのような、ジヒドロキシル芳香族のホスゲン化で製造される微小孔材料、微小孔ポリ（塩化ビニル）、ポリヘキサメチレンアジパミドのような微小孔ポリアミド、ポリ（塩化ビニル）とアクリロニトリルから形成されるものを含む微小孔モダクリルコポリマー、微小孔スチレン−アクリル及びそのコポリマー、直鎖のジフェニレンスルホンを特徴とする多孔性ポリスルホン、ハロゲン化ポリ（ビニリデン）、ポリクロロエーテル、アセタールポリマー、ジカルボン酸または無水物をアルキレンポリオールでエステル化して製造されたポリエステル、ポリ（アルキレンスルフィド）、フェノール類、ポリエステル、水や生物学的液体の通過に対して透過性低下を示す置換アンヒドログルコース単位を有する微小孔多糖類、非対称の多孔性ポリマー、架橋オレフィンポリマー、バルク密度が低下している疎水性または親水性微小孔ホモポリマー、コポリマー、またはインターポリマー、並びに米国特許第3,595,752; 3,643,178; 3,654,066;3,709,774; 3,718,532; 3,803,601; 3,852,224; 3,852,388; 及び3,853,601 号（これらは総て参照として本明細書に組み入れる）; 英国特許第1,126,849 号；及びケミカルアブストラクト（Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔ． ）71巻、427 Ｆ、22573 Ｆ、1969年、に記載されている材料が含まれる。
【００７４】
微小孔層形成用の更なる微小孔材料には、ポリ（ウレタン）、架橋鎖延長ポリ（ウレタン）、ポリ（イミド）、ポリ（ベンズイミダゾール）、コロジオン、再生タンパク質、半固形架橋ポリ（ビニルピロリドン）、多価陽イオンを高分子電解質ゾル中に拡散させて製造した微小孔材料、ポリ（ナトリウム−スチレンスルホネート）のようなポリ（スチレン）の微小孔誘導体、ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）、微小孔セルロースアクリレート、並びに米国特許第3,524,753; 3,565,259; 3,276,589; 3,541,055; 3,541,006; 3,546,142;3,615,024; 3,646,178及び3,852,224 号（これらは総て参照として本明細書に組み入れる）に記載されているような同様な微小孔ポリマーが含まれる。使用環境で微小孔層を形成するのに有用な孔形成剤には、固形物及び孔形成液体が含まれる。
【００７５】
本明細書で使用される孔形成剤の用語は、微小道形成剤も含み、そして孔及び／または孔形成剤を除去すると２通りの実施態様になる。孔形成液体の表現において、本発明のこの用語には半固形物及び粘性液体が包括的に含まれる。孔形成剤は、無機または有機であることができる。固形物及び液体の両方に対する孔形成剤という用語には、使用環境に存在する液体によってプリカーサー微小孔壁から溶解されるか、抽出されるか、または浸出されて、開放セルタイプの微小孔層を形成し得る物質が含まれる。孔形成固形物は例えば、約0.1 から200 ミクロンの大きさを有しており、そしてそれらには、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、適当なカルシウム塩等のようなアルカリ金属塩が含まれる。多糖類のような有機化合物には、糖スクロース、グルコース、フラクトース、マンニトール、マンノース、ガラクトース、ソルビトール等が含まれる。それらは、カーボワックシズ（Carbowaxes）（登録商標）、カーボポール(Carbopol)（登録商標）等のような使用環境で可溶性のポリマーであることができる。孔形成剤には、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、ポリ（ａ−ｗ）アルキレンジオール等が含まれる。孔形成剤は非毒性であり、そしてそれらが層から無くなると、層に溝や孔が形成され、使用環境に存在する液体で満たされる。
【００７６】
本発明の放出制御被覆物はまた、少なくとも１つの通路、孔等からなる出口手段も含有することができる。通路は、米国特許第3,845,770; 3,916,889; 4,063,064 ；及び4,088,864 号（これらは総て参照として本明細書に組み入れる）に開示されているような方法によって形成させることができる。通路は円形、三角形、四角形、楕円形、不定形等のような任意の形状を有することができる。
【００７７】
本発明の放出制御製剤は、約５mg／ml未満か、またはそれと同等の水溶解度を有する１つまたはそれ以上の医薬品を含有することに加えて、不溶性医薬品に比較して水に非常に可溶性の１つまたはそれ以上の医薬品を含有することもできる。これらの比較的可溶性の医薬品は、即時放出錠剤コアに加えることができる。このような可溶性医薬品の放出速度は、持続性放出膜被覆物に依存し、そして急速に溶解可能及び／または崩壊可能なコアには依存しない。本発明の放出制御製剤に含有させることができる上記のような比較的可溶性の医薬品の例としては、抗ヒスタミン剤（例えば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン及びマレイン酸デクスクロルフェニラミン）、鎮痛剤（例えば、アスピリン、コデイン、モルヒネ、ジヒドロモルホン、オキシコドン等）、非ステロイド抗炎症剤（例えば、ナプロキセン、ジクロフェナック、イブプロフェン、アスピリン、スリンダック）、胃腸薬及び制吐剤（例えば、メトクロプラミド）、抗てんかん剤（例えば、フェニトイン、メプロバメート及びニトレゼパム）、血管拡張剤（例えば、パパベリン、ジルチアゼム）、コリン作用剤（例えば、ネオスチグミン、ピリドスチグミン）、鎮咳剤及び去痰剤（例えば、リン酸コデイン）、抗結核薬（例えば、イソニアジド）、鎮痙剤（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗ムスカリン薬（例えば、アニソトロピン）、ホルモン剤（例えば、インスリン、ヘパリン）、利尿剤（例えば、ベンドロフルアジド）、抗血圧低下剤 （例えば、プロプラノロール、クロニジン）、気管支拡張剤（例えば、アルブテロール）、鉄製剤（例えば、グルコン酸第一鉄）、抗炎症性ステロイド剤（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、ペニシリンＶ、テトラサイクリン、クリンダマイシン、ノボビオシン、メトロニダズド、クロキサシリン）、抗痔性剤、止瀉薬、粘液破壊薬、鎮静剤、充血除去剤、緩下剤、制酸薬、ビタミン剤（例えば、アスコルビン酸）、交感神経興奮剤（例えば、エフェドリン、フェニルプロパノールアミン）が含まれる。上記の表は排他的であることを意味しない。
【００７８】
本発明の１つの好ましい実施態様では、治療的に活性の不溶性物質は、アセトアミノフェンであり、そして治療的に活性の可溶性物質は、ヒドロモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ブプレノルフィン、他のオピオイド、上記の何れかの塩、及び上記の何れかの混合物からなる群から選択される。
【００７９】
本発明の或る好ましい実施態様では、即時放出錠剤コアは、約300mg から約500mg までのアセトアミノフェン及び約５から約10mgのオキシコドン、そして好ましくは、約325mg のアセトアミノフェン及び約10mgのオキシコドンから成る。他の好ましい実施態様では、本発明の製剤は、約15mgから約60mg（そして好ましくは約45mg）のリン酸コデインと一緒に約300mg から約500mg （そして好ましくは約450mg ）のアセトアミノフェンを含有する。このような実施態様では、ＵＳＰXXIIに記載されているように、錠剤コアを900ml の0.1 Ｎ塩酸に45分間入れたとき、錠剤コアは、アセトアミノフェン及びリン酸コデイン半水和物の表示量の75％以上を溶解させることができる。溶解した医薬品の量は、ＵＳＰ XXII に記載されているアセトアミノフェンとリン酸コデイン錠剤の公定モノグラフに記載されたアッセイ方法(assay method)を使用して測定される。
【００８０】
即時放出ＡＰＡＰ錠剤または錠剤コアは、アセトアミノフェン粉末を結合剤と共に湿潤顆粒化し、次に得られた顆粒を乾燥し、そして篩分けして製造することができる。その後、適当な賦形剤及び潤滑剤を加え混合する。次に、混合物を圧縮する。
【好ましい実施態様の詳細な説明】
【００８１】
以下の実施例は本発明の種々の特徴を説明するものである。これら実施例は、如何なる場合でも特許請求の範囲を限定するように解釈すべきでない。
【００８２】
（実施例１〜２）
放出制御被覆物で被覆された即時放出ＡＰＡＰ錠剤即時放出ＡＰＡＰ錠剤は、アセトアミノフェン粉末をポリビニルピロリドンとコレット（Collette）混合機中で５分間混合して製造する。次に、適量の精製水を使用して粉末を顆粒化する。
【００８３】
バッチを顆粒化した後、湿潤顆粒は、60℃の流入空気温度の流動床乾燥機中で顆粒が篩分けするのに十分な程乾燥するまで乾燥させる。顆粒が十分乾燥したとき、適当な篩サイズを使用してコミル（Comil ）を通過させる。次に、顆粒をＶ−混合機に入れ、次にラクトースを加え混合する。錠剤を圧縮して１錠当たり約664.5mg の重量とする。
【００８４】
被覆用懸濁物は、メトセル（Methocel）Ｅ５プレミア（例えば、ミズーリー州セントルイスのDow Chemical Co.から市販で入手できる）を３倍重量の沸騰精製水中で約10〜20分間混合し乍ら分散させて製造する。その後、被覆用懸濁物の最終濃度が約20％（ｗ／ｗ）になるように、十分な精製水を周囲温度で混合物に加える。被覆用懸濁物は、メトセル（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）が完全に分散するまで約１時間から１時間半混合する。次に、混合し乍らメトセル分散液を約40℃以下の温度に冷却する。
【００８５】
別の容器で、可塑剤（即ち、クエン酸トリエチル）をアクアコートＥＣＤ−30懸濁物と約15分間混合する。次に、アクアコートＥＣＤ−30懸濁物をメトセル分散液に加え、そして約15分間混合して完全に混合させる。その後、必要な場合には、蒸発によって失われた水を補充するために水を加える。
【００８６】
次に、適当な噴霧ガン及び装置を使用して即時放出錠剤をアクセラ コータパン（Accela Cota Pan ）内で被覆する。被覆工程中に少数の試料の重量を定期的に測定して、錠剤が必要な重量に増加するまで（実施例１では重量が約５％増加するまで; 実施例２では重量が約10％増加するまで）噴霧を継続する。被覆した錠剤は60℃／80％のＲＨで少なくとも約３日間硬化用オーブンで硬化させる。
【００８７】
実施例の錠剤の最終組成を夫々下記表１及び２に記載する。
【００８８】
【表１】
【００８９】
【表２】
【００９０】
次に、実施例１及び２の錠剤を溶解試験に付す。溶解試験は、上記で記載したようにＵＳＰのバスケット法（Basket Method ）、37℃、100RPMによって行なわれる。実施例１及び２の平均錠剤重量は、夫々716mg 及び756.7mg であった。これらの結果を夫々下記表３〜４に記載する。
【００９１】
【表３】
【００９２】
【表４】
【００９３】
（実施例３〜４）
溶解結果の再現性 − 同一ロットのアセトアミノフェン粉末を使用し、放出制御被覆物で被覆した即時放出ＡＰＡＰコアバッチ対バッチで得られる溶解プロフィルが、同一ロットのアセトアミノフェン粉末原料を使用したとき、または同じ等級で別のロットのアセトアミノフェン粉末、若しくはより小さい粒子サイズで等級が異なるアセトアミノフェン粉末を使用したとき、許容できる程類似しているか否かを決定するために、以下の実施例を準備した。
【００９４】
実施例３及び４では、同一ロットのアセトアミノフェン粉末を使用したバッチ対バッチで得られる溶解プロフィルが許容可能であるか否かを決定するために、同一ロットのＡＰＡＰ粉末を使用して、実施例１〜２の錠剤（放出制御被覆物で被覆した即時放出ＡＰＡＰ錠剤）を製造する。これらの錠剤は、実施例１〜２に関して上記したのと同じ方法で製造し、被覆し、そして硬化させる。実施例３の錠剤は、重量が約５％増加するまで被覆し（平均錠剤重量、712.7mg ）、一方実施例４の錠剤は、重量が約10％増加するまで被覆する（平均錠剤重量、757.6mg）。
【００９５】
その後、上記したのと同じＵＳＰバスケット法、37℃、100RPMによって溶解試験を実施した。これらの結果を夫々下記表５〜６に記載する。
【００９６】
【表５】
【００９７】
【表６】
【００９８】
実施例３の錠剤の溶解プロフィルは、実施例１の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類似していることが証明された。同様に、実施例４の錠剤の溶解プロフィルは、実施例２の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類似していることが証明された。これらの結果は、同一ロットのアセトアミノフェン粉末を使用した溶解に関するバッチ対バッチの変動が、商業的に使用される比較的不溶性の医薬品の放出制御製品を開発するとき、例えば、米国食品医薬品庁（Ｆ. Ｄ. Ａ. ）のような政府規制当局に許容され得ることを示している。
【００９９】
（実施例５〜６）
溶解結果の再現性 − ロットが異なるアセトアミノフェン粉末を使用し、放出制御被覆物で被覆した即時放出ＡＰＡＰコア実施例５及び６では、ロットが異なるアセトアミノフェン粉末を使用したバッチ対バッチで得られる溶解プロフィルが許容できる程類似しているか否かを決定するために、実施例１〜２の錠剤（放出制御被覆物で被覆された即時放出ＡＰＡＰ錠剤）の新しいバッチを製造する。錠剤は、実施例１〜２に関して上記したのと同じ方法で製造し、被覆し、そして硬化させる。実施例５の錠剤は、重量が約５％増加するまで被覆し（平均錠剤重量、711.3mg ）、一方実施例６の錠剤は、重量が約10％増加するまで被覆する（平均錠剤重量、745.8mg ）。その後、上記したのと同じＵＳＰバスケット法、37℃、100RPMによって溶解試験を実施した。
【０１００】
これらの結果を夫々下記表７〜８に記載する。
【０１０１】
【表７】
【０１０２】
【表８】
【０１０３】
実施例５の錠剤の溶解プロフィルは、実施例１の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類似していることが証明された。同様に、実施例６の錠剤の溶解プロフィルは、実施例２の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類似していることが証明された。
【０１０４】
これらの結果は、放出制御錠剤を開発するとき、ロットが異なるアセトアミノフェン粉末を使用した溶解に関するバッチ対バッチの変動が許容可能であることを示しており、それ故、このような製品は再現性があるので、ＦＤＡの要件を満たすであろうということを示している。
【０１０５】
（実施例７〜８）
溶解結果の再現性 − より微細な粒子サイズのアセトアミノフェン粉末を使用し、放出制御被覆物で被覆した即時放出ＡＰＡＰコア実施例７及び８では、より微細な粒子サイズのアセトアミノフェン粉末を使用して得られる溶解プロフィルが、実施例１及び２の溶解プロフィルと許容できる程類似しているか否かを決定するために、実施例１〜２の錠剤（放出制御被覆物で被覆された即時放出ＡＰＡＰ錠剤）の新しいバッチを製造する。錠剤は、実施例１〜２に関して上記したのと同じ方法で製造し、被覆し、そして硬化させる。実施例７の錠剤は、重量が約５％増加するまで被覆し（平均錠剤重量、711.5mg）、一方実施例８の錠剤は、重量が約10％増加するまで被覆する（平均錠剤重量、751.7mg ）。その後、上記したのと同じＵＳＰバスケット法、37℃、100RPMによって溶解試験を実施した。
【０１０６】
これらの結果を夫々下記表９〜１０に記載する。
【０１０７】
【表９】
【０１０８】
【表１０】
【０１０９】
実施例７の錠剤の溶解プロフィルは、実施例１の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類似していることが証明された。同様に、実施例８の錠剤の溶解プロフィルは、実施例２の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類似していることが証明された。
【０１１０】
これらの結果は、放出制御錠剤を開発するとき、別の（より微細な）粒子サイズのアセトアミノフェン粉末を使用した溶解に関する変動が許容可能であることを示しており、このことは、水不溶性の医薬品に関して驚くべき発見である。５％の放出制御被覆物についての総ての実施例のデータを図１でも図示する。図１から、実施例１、３、５及び７の溶解が事実上重なり合うことが判る。斯くして、同一の原料若しくは別のロットの原料、または粒子サイズが異なる原料の別のロットであってさえ、１つのバッチと別のバッチで優れた再現性を示している。同様に、実施例２、４、６及び８の錠剤の10％放出制御被覆物についての結果を図２に示す。
【０１１１】
（実施例９〜１０）
【０１１２】
溶解結果の再現性放出制御被覆物で上部被覆された即時放出コデイン／ＡＰＡＰコア第２の活性成分を即時放出コアに加えた場合に得られる溶解プロフィルが許容できる程類似しているか否かを決定するために、実施例９及び１０を準備したが、その際、新しいバッチは、５分間乾燥混合する前にアセトアミノフェンとポリビニルピロリドンとの粉末混合物にコデイン塩基を加えた以外は実施例１〜２の錠剤（放出制御被覆物で被覆された即時放出ＡＰＡＰ錠剤）に従って製造した。リン酸コデインは、ＡＰＡＰと比べて比較的可溶性の医薬品である。
【０１１３】
実施例１〜２に関して上記したのと同じ方法で錠剤を製造し、被覆し、そして硬化させる。実施例９の錠剤は、重量が約５％増加するまで被覆し（平均錠剤重量、758.6mg ）、一方実施例１０の錠剤は、重量が約10％増加するまで被覆する（平均錠剤重量、799.4mg ）。その後、上記したのと同じＵＳＰバスケット法、37℃、100RPMによって溶解試験を実施した。
【０１１４】
実施例９〜１０の錠剤の最終組成を下記表１１〜１２に記載する。実施例９の溶解結果を下記表１３〜１４に記載し、実施例１０の溶解結果を下記表１５及び１６に記載する（溶解はＡＰＡＰ及びコデインに関して別々に報告する）。
【０１１５】
【表１１】
【０１１６】
【表１２】
【０１１７】
【表１３】
【０１１８】
【表１４】
【０１１９】
【表１５】
【０１２０】
【表１６】
【０１２１】
実施例９の錠剤のＡＰＡＰの溶解プロフィルは、実施例１、３、５及び７の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類似していることが証明された。同様に、このデータも図３に示す。実施例１０の錠剤中のＡＰＡＰは、実施例２、４、６及び８の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類似していることが証明された。このデータを図４に示す。
【０１２２】
これらの結果は、コアの追加的な医薬品含量とは関係なく、放出制御被覆物が溶解における制御因子であることを示している。
【０１２３】
（比較実施例１１〜１２）
【０１２４】
リン酸コデイン45mg／ＡＰＡＰ450mg の放出制御マトリックス錠剤比較実施例１１〜１２では、最終製品の溶解プロフィルをバッチ対バッチに基づいて比較するために、リン酸コデイン／ＡＰＡＰの放出制御マトリックス錠剤の２つの別個のバッチを同一の処方及び製造技術で製造した。
【０１２５】
比較実施例１１及び１２の最終製品は、下記表１７に記載する組成を有している。
【０１２６】
【表１７】
【０１２７】
比較実施例１１〜１２の錠剤は次のようにして製造した。リン酸コデイン、ＡＰＡＰ及び予めゼラチン化したコーンスターチをコレット混合機中で約５分間混合する。次に、適量の精製水を使用して粉末を顆粒化する。バッチを顆粒化した後、湿潤顆粒は、60℃の流入空気温度の流動床乾燥機中で顆粒が篩分けするのに十分な程乾燥するまで乾燥させる。顆粒が十分乾燥したとき、#8のメッシュスクリーンを通過させ、そしてその後コレット混合機に入れる。
【０１２８】
必要量のセトステアリルアルコールを熔融させ、その後混合し乍ら、熔融したワックスを顆粒中に約１分間で加える。ワックスがけした顆粒を室温に冷却し、その後#12 のメッシュスクリーンを通過させる。篩分けした後、顆粒をコレット混合機に入れ、タルク及びステアリン酸マグネシウムで潤滑化する。次に、顆粒を圧縮して適当な重量及び堅さの錠剤とする。
【０１２９】
十分な量の精製水中にオパドライ ブルー（Opadry Blue ）ＹＳ−1 −4026を分散させて、適量の膜被覆用懸濁物を製造し、その後回転パン中で膜被覆する。
【０１３０】
本明細書で比較実施例１２と特定した別個の錠剤バッチについては、上記方法に従う。
【０１３１】
次に、比較実施例１１の錠剤（平均錠剤重量、696.6mg ）を溶解試験に付す。製剤から２つの医薬品の夫々のインビトロ放出速度を決定するために、溶解試験は製剤中の２つの医薬品、リン酸コデイン及びＡＰＡＰに関して別々に実施した。溶解試験は、上記したＵＳＰバスケット法、37℃、100RPMによって実施した。これらの結果を下記表１８及び１９に記載する。
【０１３２】
【表１８】
【０１３３】
【表１９】
【０１３４】
比較実施例１２の錠剤（平均錠剤重量、714mg ）について同様に溶解試験を実施した。結果を下記表２０及び２１に記載する。
【０１３５】
【表２０】
【０１３６】
【表２１】
【０１３７】
比較実施例１１及び１２の製剤のリン酸コデイン及びＡＰＡＰについての溶解プロフィルを図５及び６に図示する。容易に確認できるように、比較的可溶性の医薬品、リン酸コデインに関する製剤のバッチ対バッチのインビトロ溶解変動性は許容できる程小さかった。然し乍ら、比較的不溶性の医薬品、ＡＰＡＰに関する製剤のバッチ対バッチのインビトロ溶解変動性は許容できない程大きかった。
【０１３８】
（比較実施例１３〜１４）
【０１３９】
リン酸コデイン45mg／ＡＰＡＰ450mg の放出制御マトリックス錠剤比較実施例１３〜１４では、最終製品の溶解プロフィルをバッチ対バッチに基づいて比較するために、リン酸コデイン／ＡＰＡＰの放出制御マトリックス錠剤の２つの別個のバッチを同一の処方及び製造技術で製造した。製剤からの医薬品の放出を制御するために、制御マトリックスにも依存し乍ら、比較実施例１３〜１４の製剤では幾らか異なって製剤化された。比較実施例１３及び１４の最終製品は下記表２２に記載する組成を有している。
【０１４０】
【表２２】
【０１４１】
比較実施例１３〜１４の錠剤は次のようにして製造した。リン酸コデイン、ＡＰＡＰ、アクジソル（Acdisol ）及び予めゼラチン化したコーンスターチをコレット混合機中で約５分間混合する。次に、この混合した粉末を適量の精製水を使用して顆粒化する。バッチを顆粒化した後、湿潤顆粒は、流動床乾燥機中で顆粒が篩分けするのに十分な程乾燥するまで乾燥させる。顆粒が十分乾燥したとき、篩を通過させ、その後、コレット混合機に入れる。必要量のセトステアリルアルコール及びカーボワックス 8000 を熔融させ、その後混合し乍ら、熔融したワックスを顆粒に加える。ワックスがけした顆粒を室温に冷却し、その後#12 のメッシュスクリーンを通過させる。篩分けした後、顆粒をコレット混合機に入れ、混合し乍らタルク及びステアリン酸マグネシウムで潤滑化する。次に、顆粒を適当な重量で圧縮する。
【０１４２】
十分な精製水中にオパドライ ブルーＹＳ−1 −4026を分散させて、適量の膜被覆用懸濁物を製造し、その後、回転パン中で膜被覆する。錠剤を被覆した後に、45℃のインキュベーター中で48時間硬化させる。
【０１４３】
次に、比較実施例１３の錠剤（平均錠剤重量、663.7mg ）を溶解試験に付す。製剤から２つの医薬品の夫々のインビトロ放出速度を決定するために、溶解試験は製剤中の２つの医薬品、リン酸コデイン及びＡＰＡＰに関して別々に実施した。溶解試験は、上記したＵＳＰバスケット法、37℃、100RPMによって実施した。これらの結果を下記表２３及び２４に記載する。
【０１４４】
【表２３】
【０１４５】
【表２４】
【０１４６】
比較実施例１４の錠剤（平均錠剤重量、680.7mg ）について同様に溶解試験を実施した。結果を下記表２５及び２６に記載する。
【０１４７】
【表２５】
【０１４８】
【表２６】
【０１４９】
上記で示した結果から容易に確認できるように、比較的可溶性の医薬品、リン酸コデインに関する製剤のバッチ対バッチのインビトロ溶解変動性は許容できる程小さかった。然し乍ら、比較的不溶性の医薬品、ＡＰＡＰに関する製剤のバッチ対バッチのインビトロ溶解変動性は許容できない程大きかった。比較実施例１３〜１４のインビトロ溶解結果によって、比較的不溶性の医薬品の放出制御製品を製剤化しようと試みるときに生じるバッチ対バッチの溶解変動性問題が更に確認された。
【０１５０】
上記で提供した実施例は排他的であることを意味しない。本発明の多数の他の変法は、当該技術分野の熟練者に自明であり、本件特許請求の範囲の範囲内にあると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
以下の図面は、本発明の実施態様を説明するものであって、特許請求の範囲に包含される本発明の範囲の限定を意味するものではない。
【図１】実施例１、３、５及び７で得られた溶解性を図示するものである。
【図２】実施例２、４、６及び８で得られた溶解性を図示するものである。
【図３】実施例９の溶解性を実施例１、３、５及び７で得られた溶解性と比較して図示するものである。
【図４】実施例１０の溶解性を実施例２、４、６及び８で得られた溶解性と比較して図示するものである。
【図５】比較実施例１１で得られた溶解性を図示するものである。
【図６】比較実施例１２で得られた溶解性を図示するものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセトアミノフェンおよびオピオイドを含有する即時放出錠剤コアと、上記コア上に形成されたセルロースポリマー、アクリレート又はメタクリレートのポリマー又はコポリマー、脂肪族アルコール及びこれらの混合物からなる群より選択される疎水性材料を含む膜被覆物とを含む持続性放出経口錠剤において、膜被覆物の量が、アセトアミノフェンおよびオピオイドとを持続的に放出させるのに十分な、重量を３から２５％増加させるような量であり、上記膜被覆物は、約６０℃、６０〜１００％の相対湿度で４８時間以上硬化させて得られるものであることを特徴とする持続性放出経口錠剤。
【請求項２】
上記アセトアミノフェンの持続的放出がオピオイドの存在によって実質的影響を受けないことを特徴とする請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
上記セルロースポリマーがアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はその混合物のいずれかから選択されることを特徴とする請求項１記載の錠剤。
【請求項４】
上記アセトアミノフェンが３００ｍｇから５００ｍｇ含まれることを特徴とする請求項１記載の錠剤。
【請求項５】
上記オピオイドが、ヒドロモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ブプレノルフィン、上記の何れかの塩、及び上記の何れかの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の錠剤。
【請求項６】
上記オピオイドが、コデインまたはその塩であることを特徴とする請求項１記載の錠剤。
【請求項７】
上記コデインまたはその塩が１５ｍｇから６０ｍｇ含まれること特徴とする請求項６記載の錠剤。
【請求項８】
即時放出錠剤コアが、錠剤コアを900ml の0.1 Ｎ塩酸に入れたとき、45分間 75％以上のアセトアミノフェンの溶解性を示すことを特徴とする請求項１記載の錠剤。
【請求項９】
アセトアミノフェンおよびオピオイド鎮痛剤を含む即時放出錠剤コアを、セルロースポリマー、アクリレート又はメタクリレートのポリマー又はコポリマー、脂肪族アルコール及びこれらの混合物からなる群より選択される疎水性材料を含む持続性放出膜被覆物で重量を３から２５％増加させるように被覆し、これにより錠剤が水溶液に暴露された時少なくともアセトアミノフェンもしくはオピオイドのいずれかを一つを所望の速度で長期間にわたって再現可能に放出することを可能とする工程、上記膜被覆物を、約６０℃、６０〜１００％の相対湿度で４８時間以上硬化させる工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載の錠剤の製造方法。
【請求項１】
アセトアミノフェンおよびオピオイドを含有する即時放出錠剤コアと、上記コア上に形成されたセルロースポリマー、アクリレート又はメタクリレートのポリマー又はコポリマー、脂肪族アルコール及びこれらの混合物からなる群より選択される疎水性材料を含む膜被覆物とを含む持続性放出経口錠剤において、膜被覆物の量が、アセトアミノフェンおよびオピオイドとを持続的に放出させるのに十分な、重量を３から２５％増加させるような量であり、上記膜被覆物は、約６０℃、６０〜１００％の相対湿度で４８時間以上硬化させて得られるものであることを特徴とする持続性放出経口錠剤。
【請求項２】
上記アセトアミノフェンの持続的放出がオピオイドの存在によって実質的影響を受けないことを特徴とする請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
上記セルロースポリマーがアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はその混合物のいずれかから選択されることを特徴とする請求項１記載の錠剤。
【請求項４】
上記アセトアミノフェンが３００ｍｇから５００ｍｇ含まれることを特徴とする請求項１記載の錠剤。
【請求項５】
上記オピオイドが、ヒドロモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ブプレノルフィン、上記の何れかの塩、及び上記の何れかの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の錠剤。
【請求項６】
上記オピオイドが、コデインまたはその塩であることを特徴とする請求項１記載の錠剤。
【請求項７】
上記コデインまたはその塩が１５ｍｇから６０ｍｇ含まれること特徴とする請求項６記載の錠剤。
【請求項８】
即時放出錠剤コアが、錠剤コアを900ml の0.1 Ｎ塩酸に入れたとき、45分間 75％以上のアセトアミノフェンの溶解性を示すことを特徴とする請求項１記載の錠剤。
【請求項９】
アセトアミノフェンおよびオピオイド鎮痛剤を含む即時放出錠剤コアを、セルロースポリマー、アクリレート又はメタクリレートのポリマー又はコポリマー、脂肪族アルコール及びこれらの混合物からなる群より選択される疎水性材料を含む持続性放出膜被覆物で重量を３から２５％増加させるように被覆し、これにより錠剤が水溶液に暴露された時少なくともアセトアミノフェンもしくはオピオイドのいずれかを一つを所望の速度で長期間にわたって再現可能に放出することを可能とする工程、上記膜被覆物を、約６０℃、６０〜１００％の相対湿度で４８時間以上硬化させる工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載の錠剤の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２００７−７０３６３（Ｐ２００７−７０３６３Ａ）
【公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３０９７１７（Ｐ２００６−３０９７１７）
【出願日】平成１８年１１月１５日（２００６．１１．１５）
【分割の表示】特願平６−２９０２０９の分割
【原出願日】平成６年１１月２４日（１９９４．１１．２４）
【出願人】（５９２０６０８９１）ユーロ−セルティク ソシエテ アノニム (1)
【氏名又は名称原語表記】ＥＵＲＯＣＥＬＴＩＱＵＥ ＳＯＣＩＥＴＥ ＡＮＯＮＹＭＥ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月１５日（２００６．１１．１５）
【分割の表示】特願平６−２９０２０９の分割
【原出願日】平成６年１１月２４日（１９９４．１１．２４）
【出願人】（５９２０６０８９１）ユーロ−セルティク ソシエテ アノニム (1)
【氏名又は名称原語表記】ＥＵＲＯＣＥＬＴＩＱＵＥ ＳＯＣＩＥＴＥ ＡＮＯＮＹＭＥ
【Ｆターム（参考）】
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