新規なヘテロ環カルボン酸アミド誘導体
本発明は、ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストである、式（Ｉ）：
［式中、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド基、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミド基、アリールスルホンアミド基であり；Ｙは、−ＣＨ＝基または−Ｎ＝原子であり；Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基である］
の新規なヘテロ環カルボン酸アミド誘導体およびその塩、並びにそれらを製造するための中間体を提供する。
［式中、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド基、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミド基、アリールスルホンアミド基であり；Ｙは、−ＣＨ＝基または−Ｎ＝原子であり；Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基である］
の新規なヘテロ環カルボン酸アミド誘導体およびその塩、並びにそれらを製造するための中間体を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストである新規なヘテロ環カルボン酸アミド誘導体、またはその製造のための中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体は、中枢神経系中で広範に発現するリガンド開口型カチオン−チャンネルである。ＮＭＤＡ受容体は、神経細胞の発生上および形成上の変化に関与する。それらの天然リガンドであるグルタミン酸によるＮＭＤＡ受容体の過剰活性化は、細胞のカルシウム過負荷を生じ得る。これは、細胞機能を改変する細胞内事象のカスケードを引き起こし、最終的には神経細胞の死滅を生じ得る。該ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストは、なんらかの理由でのグルタミン酸の過剰な放出またはＮＭＤＡ受容体の過剰活性化を伴う多くの疾患を処置するのに使用することができる［Curr Opin Investig Drugs. 2003, 4: 826-32］。
【０００３】
該ＮＭＤＡ受容体は、４個のＮＲ２サブユニット（ＮＲ２Ａ−Ｄ）の１つ以上と合わせて少なくとも１つのＮＲ１サブユニットから構築されるヘテロマーの集合体である。ＣＮＳ中の空間分布および様々なＮＲ２サブユニットから構築されるＮＭＤＡ受容体の薬理学的な感受性の両方は異なる。これらのうち特に関心あることは、その制限された分布（脊髄の前脳および膠様質中の最大密度）によるＮＲ２Ｂサブユニットである［Neuropharmacology, 38, 611-623 (1999)］。このサブタイプに対して選択的である化合物を入手することができ、そしてこのものは、脳卒中［Stroke, 28, 2244-2251 (1997)］、外傷性脳障害［Brain Res., 792, 291-298 (1998)］、パーキンソン病［Exp. Neurol., 163, 239-243 (2000)］、神経障害性および炎症性の疼痛［Neuropharmacology, 38, 611-623 (1999)］の動物モデルにおいて有効であると証明されている。
【０００４】
その上、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプ選択的アンタゴニストは、ＮＭＤＡ受容体の非選択的アンタゴニストを超える治療学的な利点を供し得る。チャンネルブロッカータイプの非選択的ＮＭＤＡアンタゴニストであるフェンシクリジンおよびケタミンは、ヒトにおける精神異常発現性効果、幻覚、神経不安、緊張病、および健忘症を誘発する。これらの重大な有害作用は、潜在的な薬物療法としてのそれらの臨床的な使用を妨げる。このクラスに属する化合物は、動物における行動異常症を生じ、例えば、運動活性を刺激し、健忘症を誘発し、そして運動協調性をも損なう。動物におけるこれらの効果の激しさは、臨床的な副作用の強度についての予言であると考えられる。ＮＲ２Ｂサブタイプ選択的アンタゴニストは、これらの副作用のほとんどがないと期待される。動物の行動学上の研究において、いくつかのＮＲ２Ｂ選択的化合物［J. Pharmacol. Exp. Ther., 302 (2002) 940-948中のRo 63-1908、およびBehav. Pharmacol., 14 (2003) 477-487中のRo 25-6981］は歩行運動活性を増大すると報告されており、一方で、それらの効果はCP-101,606（別のＮＲ２Ｂ選択アンタゴニスト）およびRo 256981（他の群）については全く観察されていない［Neuropharmacology, 38, 611-623 (1999)］。５６ｍｇ／ｋｇまでの皮下および１００ｍｇ／ｋｇまでの腹腔内のCP-101,606の歩行運動刺激効果の欠如は、他者によって確立されている［Soc. Neurosc. Abstr. 21, 439.9. 1995］。従って、本発明者の最善の知識によれば、CP-101,606は、歩行運動刺激効果を欠如すると一貫して報告されている唯一のＮＲ２Ｂ選択的アンタゴニストである。CP-101,606は経口効力が乏しいと考えられており、そして公開されている情報によれば、ヒトにおける静脈内投与経路によってのみ研究されており、更に、そのものは多形ＣＹＰ２Ｄ６媒介性代謝を有する［Drug Metabolism and Disposition 31: 76-87］という理由で、副作用の低い傾向（高い治療係数）、良好な経口上の効力（バイオアベイラビリティ）、および治療目的（特に、経口処置の場合）に対する良好な発展性(developability)を有する新規なＮＲ２Ｂアンタゴニストに対する大きな要求が存在する。
【０００５】
式（Ｉ）の４−ベンジリデン−ピペリジン誘導体の近似する構造アナログは、該文献からは知られていない。本発明の化合物の飽和アナログは、ＮＲ２Ｂサブタイプ選択的ＮＭＤＡアンタゴニストとして、特許WO 200234718中に記載されている。
【発明の開示】
【０００６】
（発明の概要）
本発明の式（Ｉ）の新規なヘテロ環カルボン酸アミド誘導体はＮＲ２Ｂサブユニット含有受容体について選択的である、機能上活性なＮＭＤＡアンタゴニストである、ことを見出した。本発明者はまた、該新規なヘテロ環カルボン酸アミド誘導体がそれらの飽和ベンジル−ピペリジンアナログのインビボ鎮痛性力価と同様の該力価を有することをも見出した。驚くべきことに、後者の分子（飽和ベンジル−ピペリジンアナログ）はそれらの鎮痛性用量範囲内で歩行運動刺激を生じるが、本発明のこれまでに試験した化合物は、鎮痛性用量の少なくとも６倍までで歩行運動刺激効果がない。この特徴は、より低い治療係数を有するＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡアンタゴニストを超える治療学的な利点を供し得る。
【０００７】
（詳細な記載）
従って、本発明は第１に、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド基、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミド基、アリールスルホンアミド基であり；
Ｙは、−ＣＨ＝基または−Ｎ＝原子であり；
Ｚは、１個以上の水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基である］
で示される新規なヘテロ環カルボン酸アミド誘導体、およびその塩に関する。
【０００８】
本発明の更なる目的は、有効成分として、式（Ｉ）のヘテロ環カルボン酸アミド誘導体、またはその光学鏡像異性体、ラセミ体、もしくは塩を含有する医薬組成物である。
【０００９】
本発明の更なる目的は、式（Ｉ）の新規なヘテロ環カルボン酸アミド誘導体の製造方法、およびこれらの化合物を含有する医薬品の製薬、並びに、これらの化合物を用いる処置方法（これは、処置する哺乳動物（ヒトを含む）に、本発明の式（Ｉ）の新規なヘテロ環カルボン酸アミド誘導体の有効量をそのままでまたは医薬品として投与することを意味する）である。
【００１０】
本発明の新規な式（Ｉ）の新規なヘテロ環カルボン酸アミド誘導体は、非常に有効であり且つＮＭＤＡ受容体の選択的アンタゴニストであり、その上、該化合物のほとんどはＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプの選択的アンタゴニストである。
【００１１】
本発明によれば、式（Ｉ）のカルボン酸アミド誘導体は、式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｚの意味は式（Ｉ）について記載する通りである）で示される第２級アミンを、式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、ＸおよびＹの意味は式（Ｉ）について上記する通りである）
で示されるカルボン酸の反応性誘導体と反応させ、
次いで、得られる式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺの意味は式（Ｉ）において定義する通りである）のヘテロ環カルボン酸アミド誘導体を、公知の方法によって、新規な置換基を導入するか、および／または存在する置換基を修飾しもしくは除去するか、および／または塩を形成するか、および／または塩から該化合物を遊離させるかによって、式（Ｉ）の別の化合物に変換する、ことによって製造することができる。
【００１２】
式（ＩＩＩ）のカルボン酸および式（ＩＩ）の４−ベンジリデン−ピペリジンの反応、すなわち、アミド結合形成反応は、式（ＩＩＩ）のカルボン酸由来の活性誘導体を製造することによって実施することが好ましく、そしてこれは、好ましくは塩基の存在下で、式（ＩＩ）の第２級アミンと反応させる。
【００１３】
カルボン酸の活性誘導体への変換は、好ましくはインシチュで溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロ化炭化水素、または炭化水素）中でのアミド結合の間に実施する。該活性誘導体は、酸クロリド（例えば、塩化チオニルを用いてカルボン酸から製造する）、混合酸無水物（例えば、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、クロロギ酸イソブチルを用いてカルボン酸から製造する）、活性エステル（例えば、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジシクロヘキシル−カルボジイミドまたはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を用いて、カルボン酸から製造する）であり得る。該活性誘導体は、室温から０℃の間で製造する。該必要な反応時間は６〜２０時間である。該反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（吸収剤としてキセルゲル６０（メルク社製）、および適当な溶出液を使用する）によって精製する。該適当な画分を濃縮し、そして適当な溶媒から再結晶して、純粋な生成物を得る。該生成物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲ、およびマス分光学によって測定する。
【００１４】
式（ＩＩＩ）の４−ベンジリデン−ピペリジンおよび式（ＩＩＩ）のカルボン酸の製造を、実施例に記載する。
【００１５】
（実験プロトコール）
組み換えＮＭＤＡ受容体の発現
該化合物のＮＲ２Ｂ選択性を証明するため、すなわちＮＲ２Ａ含有ＮＭＤＡ受容体についてのそれらの効果を研究するために、本発明者は、ＮＲ１／ＮＲ２Ａのサブユニット組成物を用いて、組み換えＮＭＤＡ受容体を安定に発現するセルラインについて、最も強力なものを調べた。誘導性哺乳類発現ベクター中にサブクローニングするヒトＮＲ１およびＮＲ２ＡサブユニットのｃＤＮＡを、カチオン性脂質媒介性の形質移入法を用いて、ＮＭＤＡ受容体がないＨＥＫ２９３細胞中に導入した［Biotechniques, 22, 982-987, (1997); Neurochemistry International, 43, 19-29, (2003)］。ネオマイシンおよびハイグロマイシンに対する耐性を使用して、両方のベクターを有するクローンについてスクリーニングし、そしてモノクローナルセルラインをＮＭＤＡ曝露に対して最大応答を生じるクローンから確立した。化合物を、蛍光カルシウム測定における、ＮＭＤＡ誘起性の細胞質ゾルカルシウムの増大についてのそれらの阻害作用を試験した。誘発剤の添加後に、研究を４８〜７２時間行なった。ケタミン（５００μＭ）もまた、細胞毒性を防止するために、該誘発の間に存在させた。
【００１６】
ラット皮質細胞培養におけるプレートリーダー蛍光光度計を用いる細胞内カルシウム濃度の測定による、インビボでのＮＭＤＡアンタゴニスト力価の評価
細胞内カルシウム測定を、１７日齢チャールズリバーラット胎仔由来の初代新皮質細胞培養物について行なった（詳しくは、新皮質細胞培養物の調製(the preparation of neocortical cell culture)、Johnson, M. I.；Bunge, R. P. (1992): 末梢および中枢の神経細胞、およびグリアの初代細胞培養物(Primary cell cultures of peripheral and central neurons and glia.)、In: Protocols for Neural Cell Culture, eds: Fedoroff, S.; Richardson A., The Humana Press Inc., 51-75を参照）。単離後に、該細胞を標準的な９６ウェルマイクロプレート上にプレートし、そして該培養物を、カルシウム測定まで、９５％空気−５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で保った。
【００１７】
該培養物を、インビトロで３〜７日後に、細胞内カルシウム測定のために使用した。このインビトロ齢(age)での細胞は、ＮＲ２Ｂ含有ＮＭＤＡ受容体を優位に発現すると考えられる［Mol. Pharmacol. 45, 846-853, (1994)］。該測定の前に、該細胞を蛍光Ｃａ２＋−感受性色素、フルオ−４／ＡＭ（２μＭ）と一緒にロードした。ロードを停止するために、細胞を、測定に使用する溶液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ−Ｎａ、２０ｍＭ グルコース、１０μＭ グリシン、ｐＨ＝７．４）を用いて２回洗浄した。洗浄後に、該被験化合物を上記の溶液中の該細胞（９０μＬ／ウェル）に加えた。細胞内カルシウム測定は、プレートリーダー蛍光光度計を用いて実施した：フルオ−４−蛍光など、細胞内カルシウム濃度の増大は、４０μＭ ＮＭＤＡの使用によって誘発した。該被験化合物の阻害性力価は、異なる濃度の該化合物の存在下でのカルシウム増大の低下を測定することによって評価した。
【００１８】
用量応答曲線およびＩＣ５０値は、少なくとも３回の独立した実験由来のデータを用いて算出した。１濃度点での化合物の阻害性力価は、ＮＭＤＡ応答の阻害パーセントとして表した。Ｓ字型の濃度−阻害曲線をデータにフィットさせ、そしてＩＣ５０値を、該化合物によって生じる最大阻害の半分を与える濃度として決定した。
【００１９】
表１に、この試験において測定される本発明の最も有効な化合物のＮＲ２Ｂアンタゴニスト力価を例示する。
【表１】
【００２０】
いくつかの選択的ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、および基準化合物として使用する非選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＭＫ−８０１についての結果を、表２に示す。
【表２】
【００２１】
基準化合物は以下の通りである：
CI-1041：6-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-エタンスルフィニル}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン；
Co 101244：1-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)エチル]-4-ヒドロキシ-4-(4-メチルベンジル)ピペリジン；
EMD 95885：6-[3-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-1-イル]プロピオニル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-2-オン；
CP-101,606：(1S,2S)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-1-プロパノール；
Ro 256981：R-(R*,S*)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-3-[4-(フェニルメチル)ピペリジン-1-イル]-1-プロパノール；
イフェンプロジル：エリスロ-2-(4-ベンジルピペリジノ)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロパノール；
MK-801：(+)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5,10-イミン。
【００２２】
インビボ効力の測定のためのマウスホルマリン試験
ラットまたはマウスの後肢中への希釈ホルマリンの注射は、該損傷した肢を舐める／噛むによって費やされる時間として測定される、二相性の疼痛関連行動を誘起することが知られる。該第二相は一般的に、ホルマリン注射後の１５〜６０分の時間間隔で検出される（ピーク活性は約３０分時である）、疼痛関連事象として定義される。ＮＭＤＡ受容体は、ホルマリン注射に対する応答の第二相に関与し、そしてこの行動上の応答はＮＭＤＡ受容体の遮断に対して感受性であることが知られる［Dickenson, A.およびBesson J.-M.(編): 第1章, 頁6-7: 鎮痛の動物モデル(Animal models of Analgesia)；および8章, 頁180-183: 中枢過敏性の機構(Mechanism of Central Hypersensitivity): 興奮性アミノ酸機構およびそれらのコントロール(Excitatory Amino Acid Mechanisms and Their Control)-疼痛の薬理学(In Pharmacology of Pain.), Springer-Verlag (Berlin) 1997］。従って、本発明者は、ホルマリン試験の第二相を使用して、インビボでの化合物の有効性を確認した。応答の該二相の阻害は、化学的誘発性の持続性疼痛に対する鎮痛性効果を示すと考えられる［Hunker, S.らによる: マウスにおけるホルマリン試験、弱鎮痛薬を評価するための有用な技術(Formalin Test in Mice, a Useful Technique for Evaluating Mild Analgesics), Journal of Neuroscience Methods, 14 (1985) 69-76］。
【００２３】
雄性アルビノ・チャールズ・リバーＮＭＲＩマウス（２０〜２５ｇ）を使用した。該実験前には、いずれの固形食物をも約１６時間取り下げるが、しかし、該動物は２０％グルコース溶液を自由に摂取させた。該動物を、ガラスシリンダー（直径１５ｃｍ）中で１時間の順化時間を許容し、次いで、観察を容易にするために鏡を背後に置いた同一のシリンダーに移動させた。該被験物質を５％トゥイーン−８０（体重ｋｇ当たり１０ｍＬ）中に懸濁し、そしてホルマリン注射（０．９％生理食塩水中の１％ホルマリン（２０μＬ）を、右後肢の背側の表面中に皮下注射した）の１５分前に、胃管栄養法によって経口投与した。該注射した肢の舐めるおよび噛むによって費やされた時間は、ホルマリン注射後の２０〜２５分測定した。ＥＤ５０値の測定のために、該被験物質の多様な投与（少なくとも５回）を５マウスの群に与え、そして該結果を、同日に観察されるビヒクルコントロール群と対比して、舐めることによって費やされる時間の阻害％として表した。ＥＤ５０値（すなわち、５０％阻害を与える用量）を、ボルツマンＳ字型曲線フィッティングによって算出した。
【００２４】
マウスにおける自発的な歩行運動活性の測定
体重２０〜２２ｇの雄性ＮＭＲＩマウスを、実験に使用した。
【００２５】
自発性の歩行運動活性を、４個のチャンネル活性モニターで測定した。該装置は、アクリル製ゲージ（４３ｃｍ×４３ｃｍ×３２ｃｍ）からなり、２×１６対のフォトセルを該ゲージの全ての底面の軸(bottom axis)に沿って備えた。フォトセル（１６対）の別アレイを、高さが１０ｃｍで該ゲージの２個の向かい側の側面に沿って置き、立ち上がり応答を検出した。
【００２６】
実験群は、１０動物から構成した。被験化合物またはビヒクル（トゥイーン−８０）の経口投与の３０分後に、該動物を４個のゲージの１つに１時間、個別に置いた。水平方向および垂直方向の運動は、１５分間隔で１時間、ビーム妨害の数として測定した。
【００２７】
各群の水平方向の活性データの平均値±ＳＥを算出し、次いでコントロール（ビヒクル処置）群と比べた変化パーセントを測定した。その効果がビーム妨害の５０％増大を超えるときに、化合物は歩行運動刺激を生じたとみなした。結果として、刺激性作用がない（ＬＭＡなし）と定義される用量は、５０％以下の増大を生じた。
【００２８】
表３は、鎮痛試験および歩行運動活性試験における、本発明の選択した化合物およびそれらに近似するベンジル−ピペリジンアナログについて得られた結果を示す。従って、対：実施例１−''Ａ''、および対：実施例２４−''Ｂ''は、単結合の代わりに二重結合の存在のみが異なる。［''Ｂ''＝(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-メタノン、および''Ａ''＝(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-(6-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-メタノン］。
【表３】
【００２９】
非選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるＭＫ−８０１、および選択的ＮＲ２ＢアンタゴニストであるＣＩ−１０４１（Soc Neurosci Abst 2000, 26 (Part 2): Abst 527.4.）、ＣＰ−１０１,６０６およびＲｏ-２５６９８１についての鎮痛および運動活性のデータを、表４に示す。
【表４】
【００３０】
ＮＭＤＡ受容体の非選択的アンタゴニスト、ＭＫ−８０１は、薬理学的に活性な用量範囲で歩行運動活性を増大することを見出すことができる。このＬＭＡ刺激効果は、有害な副作用である。特許出願WO 200234718号中に記載されている、基準分子ＣＩ−１０４１またはベンジル−ピペリジン化合物、［''Ｂ''］および［''Ａ''］などの特定の選択的ＮＲ２Ｂアンタゴニスト化合物はまた、鎮痛を生じる用量と歩行運動活性を刺激する用量の間に全く差違を示さない。驚くべきことに、後者の分子のベンジリデン−ピペリジン変異体、すなわち、本発明の化合物は、鎮痛性用量の６倍まで機能亢進を生じない（表３）。この著しく異なるプロファイルは、外見的に小さな構造上の修飾の後には驚きであった。
【００３１】
大きなＴＩを有するＮＲ２Ｂアンタゴニストは、ＮＲ２Ｂアンタゴニストを用いて処置し得る疾患の薬物療法について特に有利であり得る。ベンジリデンピペリジンのうち、持続性疼痛モデルにおいての高い効力および高い治療係数を有する化合物が存在する。本発明の化合物は、上記の特許された化合物よりも、可能な治療学的な用途に関するずっとより有利なプロファイルを有する。
【００３２】
ＮＲ２Ｂ部位で作用するＮＭＤＡアンタゴニストを用いて有利に処置することができる疾患（Loftisによる［Pharmacology & Therapeutics, 97, 55-85 (2003)］によって最近、概説されている）としては、総合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、低酸素症および虚血によって誘起される興奮毒性、発作性疾患、薬物乱用、および疼痛（特に、いずれかの原因の神経障害性の炎症性の内臓疼痛）を含む［Eur. J. Pharmacol., 429, 71-78 (2001)］。
【００３３】
非選択的ＮＭＤＡアンタゴニストと比較したそれらの副作用の傾向の低下に起因して、ＮＲ２Ｂ選択的アンタゴニストは、ＮＭＤＡアンタゴニストが有効であり得る疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）［Neurol. Res., 21, 309-12 (1999)］、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状［Drug and Alcohol Depend., 59, 1-15 (2000)］、筋肉攣縮［Neurosci. Lett., 73, 143-148 (1987)］、様々な原因の痴呆［Expert Opin. Investig. Drugs, 9, 1397-406 (2000)］、不安症、うつ病、偏頭痛、低血糖症、網膜の変性疾患（例えば、ＣＭＶ網膜炎）、緑内障、喘息、耳鳴り、聴覚損失［Drug News Perspect 11, 523-569 (1998)、および国際特許出願WO 00/00197］における有用性を有し得る。
【００３４】
従って、本発明の化合物の有効量は、脳または脊髄の外傷性傷害、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状、虚血性ＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性神経変性障害、例えば神経障害性疼痛などの疼痛および慢性疼痛状態、の処置のために有利に使用し得る。
【００３５】
本発明の化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩は、そのまままたは医薬組成物の形態で適当に使用することができる。これらの組成物（薬物）は、固体、液体または半液体の形態であり得て、そして実際に通常使用される医薬的なアジュバントおよび補助物質（例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧−調整剤、香味剤、芳香剤、並びに製剤化−促進または製剤化−付与添加物）を加えることができる。
【００３６】
該治療効果を発揮するのに必要な投与量は広範囲な限度内で変えることができ、そして、これは、該疾患の重篤度、処置する患者の症状および体重、並びに有効成分に対する患者の感受性、投与経路、および１日の処置の回数に応じて、各症例における個々の要件に適合するであろう。使用する該有効成分の実際の用量は、処置される患者を知っている熟練した担当の医師によって安全に決定することができる。
【００３７】
本発明に記載する有効成分を含有する医薬組成物は通常、１投与単位中に有効成分（０．０１〜１００ｍｇ）を含む。当然に、ある組成物中の活性成分の量が上で定義する上限または下限を超えることはあり得る。
【００３８】
該医薬組成物の固体形態は、例えば錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、または注射剤の調製に有用な凍結乾燥粉末状アンプルであり得る。液体組成物は、注射用組成物および注入用組成物、液剤、封入液剤、または滴剤である。半液体組成物は、軟膏、バルサム、クリーム剤、振とう混合物、および坐剤であり得る。
【００３９】
単純な投与のために、医薬組成物が投与されるべき有効成分の量を含有する投与量単位を含むとき、１回もしくは複数回、またはその半分、３分の１、４分の１の部が適当である。このような投与量単位は、例えば錠剤であり、このものは、有効成分の必要量を正確に投与するために、錠剤の二分割または四分割を促進する溝を有するように粉末化することができる。
【００４０】
錠剤は、胃を通過した後に有効成分の内容物の放出を確実とするために、酸可溶性層でコーティングすることができる。該錠剤は、腸溶コーティングである。同様な効果はまた、有効成分をカプセル封入することによっても達成し得る。
【００４１】
経口投与のための医薬組成物は、例えば賦形剤として乳糖またはデンプン、結合剤または造粒剤としてカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンもしくはデンプンのりを含み得る。馬鈴薯でんぷんまたは微結晶性セルロースを崩壊剤として加えるが、しかし、ウルトラアミノペクチンまたはホルムアルデヒドカゼインをも使用し得る。タルカム、コロイド状ケイ酸、ステアリン、ステアリン酸カルシウムまたはマグネシウムを、抗接着剤および滑沢剤として使用し得る。
【００４２】
錠剤は、例えば湿式造粒、続く圧縮によって製造することができる。該混合した有効成分および賦形剤、並びにある場合には崩壊剤の部を、適当な装置中で結合剤の水性、アルコール性、またはアルコール性水溶液と一緒に造粒し、次いで該顆粒物を乾燥する。他の崩壊剤、滑沢剤および抗接着剤を該乾燥顆粒物に加え、そして該混合物を圧縮して錠剤とする。ある場合には、該錠剤は投与を容易にするために、二分割の溝を有するように製造する。
【００４３】
該錠剤は、有効成分および適当な助剤の混合物から直接圧縮打錠によって製造することができる。ある場合に、錠剤は、薬務において通常使用される添加物（例えば、安定化剤、香味剤、着色剤（例えば、糖類、セルロース誘導体（メチル−またはエチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、食品用着色料、食品用嬌味剤(food laces)、芳香剤、酸化鉄系顔料など）を用いることによってコーティングし得る。カプセル剤の場合には、有効成分および助剤の混合物をカプセルに充填する。
【００４４】
液体経口組成物（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤）は、水、グリコール、油、アルコール、着色剤、および香味剤を用いて製造することができる。
【００４５】
直腸投与の場合には、該組成物は坐剤または浣腸剤に製剤化する。坐剤は、有効成分の他に、担体、いわゆるエイデップス・プロ・サポジトリー(adeps pro suppository)を含み得る。担体は、植物油（例えば、水素添加植物油、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸のトリグリセリド）であり得る（商品名：ウイテップゾール(Witepsol)の担体が好ましい）。該有効成分を、融解したエイデップス・プロ・サポジトリーと一緒に均一に混合し、そして該坐剤を成型する。
【００４６】
非経口投与の場合には、該組成物は注射液剤として製剤化する。該注射液剤を製造する場合には、該有効成分を、蒸留水および／または異なる有機溶媒（例えば、グリコールエーテル）中に、ある場合には可溶化剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタン−モノラウレート、−モノオレエート、または−モノステアレート（ツウィーン２０、ツウィーン６０、ツウィーン８０））の存在下で、溶解する。該注射液剤はまた、異なる助剤（例えば、保存剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、並びにｐＨ調節剤および緩衝化剤、およびある場合には局所麻酔剤（例えば、リドカイン））をも含み得る。本発明の有効成分を含有する注射液剤は、そのものをアンプル中に充填する前にろ過し、そして充填後に滅菌する。
【００４７】
有効成分が吸湿性である場合には、そのものを凍結乾燥によって安定化し得る。
【実施例】
【００４８】
以下の実施例は、如何なる様式でも限定することを意図することなく、本発明を例示する。
【００４９】
（実施例１）
(４−ベンジリデン−ピペリジン−１−イル)−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン
１ａ）１−ベンジル−４−ベンジリデン−ピペリジン
アルゴン下、ジメチルホルムアミド（１３５０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−４−ピペリドン（アルドリッチ社製）（１３３．２ｇ、７０４ｍｍｏｌ）およびベンジル−リン酸ジエチルエステル（アルドリッチ社製）（１６１ｇ、７０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、３７．５ｍｍｏｌ）（４０．５ｇ）を０℃で加える。該反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、エタノール（１００ｍＬ）を滴下し、水（１５００ｍＬ）中にそそぎ、そしてジエチルエーテルを用いて抽出する。該有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮する。該粗生成物を次の工程に使用する。Ｍｐ：油状物。
【００５０】
１ｂ）４−ベンジリデン−ピペリジン塩酸塩
ジクロロエタン（２Ｌ）中の上で得られる粗１−ベンジル−４−ベンジリデン−ピペリジン（〜７０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−クロロエチル−クロロホルメート（８０ｍＬ、７４１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そして１時間還流し、次いで濃縮し、そして該残渣をメタノール（１Ｌ）中に溶解し、１時間還流する。該反応混合物を濃縮し、そして該残渣をアセトンを用いて結晶化して、標題化合物（１０３．２５ｇ、７０．１％）を得る。Ｍｐ：１８６℃（アセトン）。
【００５１】
１ｃ）Ｎ−ブチル−Ｎ'−(４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル)−オキサミド(oxalamide)
Ｎ−(４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル)−オキサミド酸(oxalamic acid)エチルエステル［J. Med. Chem., 18, 926 (1975)］（４４．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）およびトルエン（３３０ｍＬ）の懸濁液に、ｎ−ブチルアミン（１６．８ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を２０℃下で加える。該反応混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで濃縮し、そして該残渣をジエチルエーテルを用いて結晶化し、沈降生成物をろ取し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、そして乾燥して標題化合物（４５．３ｇ、９３．３％）を得る。Ｍｐ：１２７−１２８℃（ジエチルエーテル）。
【００５２】
１ｄ）Ｎ−(２−アミノ−４−メトキシ−フェニル)−Ｎ'−ブチル−オキサミド
Ｎ−ブチル−Ｎ'−(４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル)−オキサミド（２７．０ｇ、９１ｍｍｏｌ）、メタノール（１２００ｍＬ）、および５％Ｐｄ／Ｃ触媒（７．３ｇ)の混合物を３時間水素添加する。該反応混合物に、アセトン（６００ｍＬ）を加える。該触媒をろ取し、アセトンを用いて洗浄し、該ろ液を濃縮し、そして該残渣をジエチルエーテルを用いて結晶化して、標題化合物（２１．８ｇ、９０．１％）を得る。Ｍｐ：１８０−１８１℃（ジエチルエーテル）。
【００５３】
１ｅ）６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸ブチルアミド
窒素下、Ｎ−(２−アミノ−４−メトキシ−フェニル)−Ｎ'−ブチル(butil)−オキサミド（４１．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を２４０℃で１０分間撹拌する。該混合物を室温まで冷却し、次いでアセトン（３００ｍＬ）を加え、そして１時間撹拌する。該沈降生成物をろ過して除く。該ろ液を濃縮し、そして該残渣をｎ−ヘキサン（１５０ｍＬ）と一緒に混合する。該沈降生成物をろ取し、ヘキサンを用いて洗浄し、そして乾燥して標題化合物（２６．５ｇ、６９．５％）を得る。Ｍｐ：１２５−１２６℃（ｎ−ヘキサン）。
【００５４】
１ｆ）６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸
６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸ブチルアミド(butilamide)（２６．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）および４８％臭化水素酸水溶液（７８０ｍＬ）の混合物を１１０℃で８時間撹拌し、次いで１２時間還流する。該混合物を室温まで冷却し、該沈降生成物をろ取し、ｐＨが中性になるまで水洗し、そして乾燥して標題化合物（１４．３ｇ、７６．２％）を得る。Ｍｐ：２０６−２０７℃（水）。
【００５５】
１ｇ）(４−ベンジリデン−ピペリジン−１−イル)−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン（70004203）
６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（２．０ｇ、１１．２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）、４−ベンジリデン−ピペリジン塩酸塩（２．４４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌する。該反応混合物を濃縮し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー（吸収剤としてキセルゲル６０（メルク社製）、および溶出液としてトルエン：メタノール＝４：１を使用する）によって精製し、次いで該生成物をイソプロパノールから再結晶化して、標題化合物（１．１ｇ、２９．４％）を得る。Ｍｐ：１４８℃。
【００５６】
（実施例２）
(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−[４−(４−メチル−ベンジリデン)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ａ）４−(４−メチル−ベンジリデン)−ピペリジン塩酸塩
標題化合物は、実施例１ａ−ｂに記載する方法に従って、(４−メチル−ベンジル)−リン酸ジエチルエステル（ランカスター(Lancaster)社製）およびＮ−ベンジル−４−ピペリドンから製造する。Ｍｐ：２２０℃。
【００５７】
ｂ）６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−[４−(４−メチル−ベンジリデン)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
標題化合物は、実施例１ｇに記載する方法に従って、６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（実施例１ｃ−ｆ）および４−(４−メチル−ベンジリデン)−ピペリジン塩酸塩から製造する。Ｍｐ：８２℃（イソプロパノール）。
【００５８】
（実施例３）
[４−(４−フルオロ−ベンジリデン)−ピペリジン−１−イル]−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン
ａ）４−(４−フルオロメチル−ベンジリデン)−ピペリジン塩酸塩
標題化合物は、実施例１ａ−ｂに記載する方法に従って、(４−フルオロ−ベンジル)−リン酸ジエチルエステル［Tetrahedron; 55, 9, 2671 (1999)］およびＮ−ベンジル−４−ピペリドンから製造する。Ｍｐ：１８３℃。
【００５９】
ｂ）[４−(４−フルオロ−ベンジリデン)−ピペリジン−１−イル]−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン
標題化合物は、実施例１ｇに記載する方法に従って、６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（実施例１ｃ−ｆ）および４−(４−フルオロ−ベンジリデン)−ピペリジン塩酸塩から製造する。Ｍｐ：１０５−１０６℃（イソプロパノール）。
【００６０】
（実施例４）
[４−(４−クロロ−ベンジリデン)−ピペリジン−１−イル]−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン
ａ）４−(４−クロロ−ベンジリデン)−ピペリジン塩酸塩
標題化合物は、実施例１ａ−ｂに記載する方法に従って、(４−クロロ−ベンジル)−リン酸ジエチルエステル（ランカスター社製）およびＮ−ベンジル−４−ピペリドンから製造する。Ｍｐ：２０５℃。
【００６１】
ｂ）６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−[４−(４−クロロ−ベンジリデン)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
標題化合物は、実施例１ｇに記載する方法に従って、６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（実施例１ｃ−ｆ）および４−(４−クロロ−ベンジリデン)−ピペリジン塩酸塩から製造する。Ｍｐ：８８−８９℃（イソプロパノール）。
【００６２】
（実施例５）
(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−[４−(４−メトキシ−ベンジリデン−１−イル]−メタノン
ａ）４−(４−メトキシ−ベンジリデン)−ピペリジン塩酸塩
標題化合物は、実施例１ａ−ｂに記載する方法に従って、(４−メトキシ−ベンジル)−リン酸ジエチルエステル（ランカスター社製）およびＮ−ベンジル−４−ピペリドンから製造する。Ｍｐ：１７６℃。
【００６３】
ｂ）６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−[４−(４−メトキシ−ベンジリデン)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
標題化合物は、実施例１ｇに記載する方法に従って、６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（実施例１ｃ−ｆ）および４−(４−メトキシ−ベンジリデン)−ピペリジン塩酸塩から製造する。Ｍｐ：２０８℃（イソプロパノール）。
【００６４】
（実施例６）
(４−ベンジリデン−ピペリジン−１−イル)−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−メタノン
標題化合物は、実施例１ｇに記載する方法に従って、６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（J. Chem. Soc.; 1948, 1605）および４−ベンジリデン−ピペリジン塩酸塩から製造する。Ｍｐ：１７８℃（トルエン）。
【００６５】
（実施例７）
（医薬組成物の製造）
ａ）錠剤：
式（Ｉ）の有効成分の０．０１〜５０％、乳糖の１５〜５０％、馬鈴薯でんぷんの１５〜５０％、ポリビニルピロリドンの５〜１５％、タルクの１〜５％、ステアリン酸マグネシウムの０．０１〜３％、コロイド状二酸化ケイ素の１〜３％、およびウルトラアミロペクチンの２〜７％を混合し、次いで、湿式造粒により造粒し、錠剤に圧縮打錠する。
【００６６】
ｂ）糖剤(dragee)、糖衣錠：
上記の方法によって製造された錠剤を腸−または胃溶解フィルムまたは糖およびタルクからなる層でコーティングする。糖剤は、蜜蝋またはカルヌバワックスの混合物で磨く。
【００６７】
ｃ）カプセル剤：
式（Ｉ）の有効成分の０．０１〜５０％、ラウリル硫酸ナトリウムの１〜５％、でんぷんの１５〜５０％、乳糖の１５〜５０％、コロイド状二酸化ケイ素の１〜３％、およびステアリン酸マグネシウムの０．０１〜３％を十分に混合し、該混合物をふるいにかけ、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００６８】
ｄ）懸濁剤：
成分：式（Ｉ）の有効成分の０．０１〜１５％、水酸化ナトリウムの０．１〜２％、クエン酸の０．１〜３％、ニパジン(nipagin)(４−ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム)の０．０５〜０．２％、ニパゾール(nipasol)の０．００５〜０．０２％、カルボポール(ポリアクリル酸)の０．０１〜０．５％、９６％エタノールの０．１〜５％、香味剤の０．１〜１％、ソルビトール（７０％水溶液）の２０〜７０％、および蒸留水の３０〜５０％。
【００６９】
蒸留水（２０ｍＬ）中のニパジンおよびクエン酸の溶液に、カルボポールを激しく撹拌しながら少しずつ分けて添加し、溶液を１０〜１２時間放置する。次いで、蒸留水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム、ソルビトールの水溶液、および最後にエタノール性ラズベリー香味剤を、撹拌しながら添加する。この担体に、有効成分を少しずつ分けて添加し、投げ込み(immersing)ホモジナイザーで懸濁する。最後に、該懸濁液を所望の最終容量にまで蒸留水で満たし、そして該懸濁シロップをコロイドミル装置に通過させる。
【００７０】
ｅ）坐剤：
各坐剤について、式（Ｉ）の有効成分の０．０１〜１５％、および乳糖の１〜２０％を十分に混合し、次いで、アデップス・プロ・サポジトリー（例えば、ウイテップゾール(Witepsol)４）の５０〜９５％を融解し、３５℃に冷却し、そして有効成分および乳糖の混合物をその中でホモジナイザーを用いて混合する。得られた混合物を冷却した型で成型する。
【００７１】
ｆ）凍結乾燥粉末アンプル組成物：
マンニトールまたは乳糖の５％溶液を注射用の再蒸留水で調製し、この溶液をろ過して滅菌溶液とする。式（Ｉ）の有効成分の０．０１〜５％溶液もまた注射用の再蒸留水で調製し、この溶液をろ過して滅菌溶液とする。これらの２つの溶液を無菌条件下で混合し、１ｍＬずつアンプル中に充填し、該アンプルの内容物を凍結乾燥し、そしてアンプルを窒素下で封する。投与前に、該アンプルの内容物を、滅菌水または０．９％（生理学的な）滅菌食塩水溶液中に溶解する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストである新規なヘテロ環カルボン酸アミド誘導体、またはその製造のための中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体は、中枢神経系中で広範に発現するリガンド開口型カチオン−チャンネルである。ＮＭＤＡ受容体は、神経細胞の発生上および形成上の変化に関与する。それらの天然リガンドであるグルタミン酸によるＮＭＤＡ受容体の過剰活性化は、細胞のカルシウム過負荷を生じ得る。これは、細胞機能を改変する細胞内事象のカスケードを引き起こし、最終的には神経細胞の死滅を生じ得る。該ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストは、なんらかの理由でのグルタミン酸の過剰な放出またはＮＭＤＡ受容体の過剰活性化を伴う多くの疾患を処置するのに使用することができる［Curr Opin Investig Drugs. 2003, 4: 826-32］。
【０００３】
該ＮＭＤＡ受容体は、４個のＮＲ２サブユニット（ＮＲ２Ａ−Ｄ）の１つ以上と合わせて少なくとも１つのＮＲ１サブユニットから構築されるヘテロマーの集合体である。ＣＮＳ中の空間分布および様々なＮＲ２サブユニットから構築されるＮＭＤＡ受容体の薬理学的な感受性の両方は異なる。これらのうち特に関心あることは、その制限された分布（脊髄の前脳および膠様質中の最大密度）によるＮＲ２Ｂサブユニットである［Neuropharmacology, 38, 611-623 (1999)］。このサブタイプに対して選択的である化合物を入手することができ、そしてこのものは、脳卒中［Stroke, 28, 2244-2251 (1997)］、外傷性脳障害［Brain Res., 792, 291-298 (1998)］、パーキンソン病［Exp. Neurol., 163, 239-243 (2000)］、神経障害性および炎症性の疼痛［Neuropharmacology, 38, 611-623 (1999)］の動物モデルにおいて有効であると証明されている。
【０００４】
その上、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプ選択的アンタゴニストは、ＮＭＤＡ受容体の非選択的アンタゴニストを超える治療学的な利点を供し得る。チャンネルブロッカータイプの非選択的ＮＭＤＡアンタゴニストであるフェンシクリジンおよびケタミンは、ヒトにおける精神異常発現性効果、幻覚、神経不安、緊張病、および健忘症を誘発する。これらの重大な有害作用は、潜在的な薬物療法としてのそれらの臨床的な使用を妨げる。このクラスに属する化合物は、動物における行動異常症を生じ、例えば、運動活性を刺激し、健忘症を誘発し、そして運動協調性をも損なう。動物におけるこれらの効果の激しさは、臨床的な副作用の強度についての予言であると考えられる。ＮＲ２Ｂサブタイプ選択的アンタゴニストは、これらの副作用のほとんどがないと期待される。動物の行動学上の研究において、いくつかのＮＲ２Ｂ選択的化合物［J. Pharmacol. Exp. Ther., 302 (2002) 940-948中のRo 63-1908、およびBehav. Pharmacol., 14 (2003) 477-487中のRo 25-6981］は歩行運動活性を増大すると報告されており、一方で、それらの効果はCP-101,606（別のＮＲ２Ｂ選択アンタゴニスト）およびRo 256981（他の群）については全く観察されていない［Neuropharmacology, 38, 611-623 (1999)］。５６ｍｇ／ｋｇまでの皮下および１００ｍｇ／ｋｇまでの腹腔内のCP-101,606の歩行運動刺激効果の欠如は、他者によって確立されている［Soc. Neurosc. Abstr. 21, 439.9. 1995］。従って、本発明者の最善の知識によれば、CP-101,606は、歩行運動刺激効果を欠如すると一貫して報告されている唯一のＮＲ２Ｂ選択的アンタゴニストである。CP-101,606は経口効力が乏しいと考えられており、そして公開されている情報によれば、ヒトにおける静脈内投与経路によってのみ研究されており、更に、そのものは多形ＣＹＰ２Ｄ６媒介性代謝を有する［Drug Metabolism and Disposition 31: 76-87］という理由で、副作用の低い傾向（高い治療係数）、良好な経口上の効力（バイオアベイラビリティ）、および治療目的（特に、経口処置の場合）に対する良好な発展性(developability)を有する新規なＮＲ２Ｂアンタゴニストに対する大きな要求が存在する。
【０００５】
式（Ｉ）の４−ベンジリデン−ピペリジン誘導体の近似する構造アナログは、該文献からは知られていない。本発明の化合物の飽和アナログは、ＮＲ２Ｂサブタイプ選択的ＮＭＤＡアンタゴニストとして、特許WO 200234718中に記載されている。
【発明の開示】
【０００６】
（発明の概要）
本発明の式（Ｉ）の新規なヘテロ環カルボン酸アミド誘導体はＮＲ２Ｂサブユニット含有受容体について選択的である、機能上活性なＮＭＤＡアンタゴニストである、ことを見出した。本発明者はまた、該新規なヘテロ環カルボン酸アミド誘導体がそれらの飽和ベンジル−ピペリジンアナログのインビボ鎮痛性力価と同様の該力価を有することをも見出した。驚くべきことに、後者の分子（飽和ベンジル−ピペリジンアナログ）はそれらの鎮痛性用量範囲内で歩行運動刺激を生じるが、本発明のこれまでに試験した化合物は、鎮痛性用量の少なくとも６倍までで歩行運動刺激効果がない。この特徴は、より低い治療係数を有するＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡアンタゴニストを超える治療学的な利点を供し得る。
【０００７】
（詳細な記載）
従って、本発明は第１に、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド基、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミド基、アリールスルホンアミド基であり；
Ｙは、−ＣＨ＝基または−Ｎ＝原子であり；
Ｚは、１個以上の水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基である］
で示される新規なヘテロ環カルボン酸アミド誘導体、およびその塩に関する。
【０００８】
本発明の更なる目的は、有効成分として、式（Ｉ）のヘテロ環カルボン酸アミド誘導体、またはその光学鏡像異性体、ラセミ体、もしくは塩を含有する医薬組成物である。
【０００９】
本発明の更なる目的は、式（Ｉ）の新規なヘテロ環カルボン酸アミド誘導体の製造方法、およびこれらの化合物を含有する医薬品の製薬、並びに、これらの化合物を用いる処置方法（これは、処置する哺乳動物（ヒトを含む）に、本発明の式（Ｉ）の新規なヘテロ環カルボン酸アミド誘導体の有効量をそのままでまたは医薬品として投与することを意味する）である。
【００１０】
本発明の新規な式（Ｉ）の新規なヘテロ環カルボン酸アミド誘導体は、非常に有効であり且つＮＭＤＡ受容体の選択的アンタゴニストであり、その上、該化合物のほとんどはＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプの選択的アンタゴニストである。
【００１１】
本発明によれば、式（Ｉ）のカルボン酸アミド誘導体は、式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｚの意味は式（Ｉ）について記載する通りである）で示される第２級アミンを、式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、ＸおよびＹの意味は式（Ｉ）について上記する通りである）
で示されるカルボン酸の反応性誘導体と反応させ、
次いで、得られる式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺの意味は式（Ｉ）において定義する通りである）のヘテロ環カルボン酸アミド誘導体を、公知の方法によって、新規な置換基を導入するか、および／または存在する置換基を修飾しもしくは除去するか、および／または塩を形成するか、および／または塩から該化合物を遊離させるかによって、式（Ｉ）の別の化合物に変換する、ことによって製造することができる。
【００１２】
式（ＩＩＩ）のカルボン酸および式（ＩＩ）の４−ベンジリデン−ピペリジンの反応、すなわち、アミド結合形成反応は、式（ＩＩＩ）のカルボン酸由来の活性誘導体を製造することによって実施することが好ましく、そしてこれは、好ましくは塩基の存在下で、式（ＩＩ）の第２級アミンと反応させる。
【００１３】
カルボン酸の活性誘導体への変換は、好ましくはインシチュで溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロ化炭化水素、または炭化水素）中でのアミド結合の間に実施する。該活性誘導体は、酸クロリド（例えば、塩化チオニルを用いてカルボン酸から製造する）、混合酸無水物（例えば、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、クロロギ酸イソブチルを用いてカルボン酸から製造する）、活性エステル（例えば、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジシクロヘキシル−カルボジイミドまたはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を用いて、カルボン酸から製造する）であり得る。該活性誘導体は、室温から０℃の間で製造する。該必要な反応時間は６〜２０時間である。該反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（吸収剤としてキセルゲル６０（メルク社製）、および適当な溶出液を使用する）によって精製する。該適当な画分を濃縮し、そして適当な溶媒から再結晶して、純粋な生成物を得る。該生成物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲ、およびマス分光学によって測定する。
【００１４】
式（ＩＩＩ）の４−ベンジリデン−ピペリジンおよび式（ＩＩＩ）のカルボン酸の製造を、実施例に記載する。
【００１５】
（実験プロトコール）
組み換えＮＭＤＡ受容体の発現
該化合物のＮＲ２Ｂ選択性を証明するため、すなわちＮＲ２Ａ含有ＮＭＤＡ受容体についてのそれらの効果を研究するために、本発明者は、ＮＲ１／ＮＲ２Ａのサブユニット組成物を用いて、組み換えＮＭＤＡ受容体を安定に発現するセルラインについて、最も強力なものを調べた。誘導性哺乳類発現ベクター中にサブクローニングするヒトＮＲ１およびＮＲ２ＡサブユニットのｃＤＮＡを、カチオン性脂質媒介性の形質移入法を用いて、ＮＭＤＡ受容体がないＨＥＫ２９３細胞中に導入した［Biotechniques, 22, 982-987, (1997); Neurochemistry International, 43, 19-29, (2003)］。ネオマイシンおよびハイグロマイシンに対する耐性を使用して、両方のベクターを有するクローンについてスクリーニングし、そしてモノクローナルセルラインをＮＭＤＡ曝露に対して最大応答を生じるクローンから確立した。化合物を、蛍光カルシウム測定における、ＮＭＤＡ誘起性の細胞質ゾルカルシウムの増大についてのそれらの阻害作用を試験した。誘発剤の添加後に、研究を４８〜７２時間行なった。ケタミン（５００μＭ）もまた、細胞毒性を防止するために、該誘発の間に存在させた。
【００１６】
ラット皮質細胞培養におけるプレートリーダー蛍光光度計を用いる細胞内カルシウム濃度の測定による、インビボでのＮＭＤＡアンタゴニスト力価の評価
細胞内カルシウム測定を、１７日齢チャールズリバーラット胎仔由来の初代新皮質細胞培養物について行なった（詳しくは、新皮質細胞培養物の調製(the preparation of neocortical cell culture)、Johnson, M. I.；Bunge, R. P. (1992): 末梢および中枢の神経細胞、およびグリアの初代細胞培養物(Primary cell cultures of peripheral and central neurons and glia.)、In: Protocols for Neural Cell Culture, eds: Fedoroff, S.; Richardson A., The Humana Press Inc., 51-75を参照）。単離後に、該細胞を標準的な９６ウェルマイクロプレート上にプレートし、そして該培養物を、カルシウム測定まで、９５％空気−５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で保った。
【００１７】
該培養物を、インビトロで３〜７日後に、細胞内カルシウム測定のために使用した。このインビトロ齢(age)での細胞は、ＮＲ２Ｂ含有ＮＭＤＡ受容体を優位に発現すると考えられる［Mol. Pharmacol. 45, 846-853, (1994)］。該測定の前に、該細胞を蛍光Ｃａ２＋−感受性色素、フルオ−４／ＡＭ（２μＭ）と一緒にロードした。ロードを停止するために、細胞を、測定に使用する溶液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ−Ｎａ、２０ｍＭ グルコース、１０μＭ グリシン、ｐＨ＝７．４）を用いて２回洗浄した。洗浄後に、該被験化合物を上記の溶液中の該細胞（９０μＬ／ウェル）に加えた。細胞内カルシウム測定は、プレートリーダー蛍光光度計を用いて実施した：フルオ−４−蛍光など、細胞内カルシウム濃度の増大は、４０μＭ ＮＭＤＡの使用によって誘発した。該被験化合物の阻害性力価は、異なる濃度の該化合物の存在下でのカルシウム増大の低下を測定することによって評価した。
【００１８】
用量応答曲線およびＩＣ５０値は、少なくとも３回の独立した実験由来のデータを用いて算出した。１濃度点での化合物の阻害性力価は、ＮＭＤＡ応答の阻害パーセントとして表した。Ｓ字型の濃度−阻害曲線をデータにフィットさせ、そしてＩＣ５０値を、該化合物によって生じる最大阻害の半分を与える濃度として決定した。
【００１９】
表１に、この試験において測定される本発明の最も有効な化合物のＮＲ２Ｂアンタゴニスト力価を例示する。
【表１】
【００２０】
いくつかの選択的ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、および基準化合物として使用する非選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＭＫ−８０１についての結果を、表２に示す。
【表２】
【００２１】
基準化合物は以下の通りである：
CI-1041：6-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-エタンスルフィニル}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン；
Co 101244：1-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)エチル]-4-ヒドロキシ-4-(4-メチルベンジル)ピペリジン；
EMD 95885：6-[3-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-1-イル]プロピオニル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-2-オン；
CP-101,606：(1S,2S)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-1-プロパノール；
Ro 256981：R-(R*,S*)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-3-[4-(フェニルメチル)ピペリジン-1-イル]-1-プロパノール；
イフェンプロジル：エリスロ-2-(4-ベンジルピペリジノ)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロパノール；
MK-801：(+)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5,10-イミン。
【００２２】
インビボ効力の測定のためのマウスホルマリン試験
ラットまたはマウスの後肢中への希釈ホルマリンの注射は、該損傷した肢を舐める／噛むによって費やされる時間として測定される、二相性の疼痛関連行動を誘起することが知られる。該第二相は一般的に、ホルマリン注射後の１５〜６０分の時間間隔で検出される（ピーク活性は約３０分時である）、疼痛関連事象として定義される。ＮＭＤＡ受容体は、ホルマリン注射に対する応答の第二相に関与し、そしてこの行動上の応答はＮＭＤＡ受容体の遮断に対して感受性であることが知られる［Dickenson, A.およびBesson J.-M.(編): 第1章, 頁6-7: 鎮痛の動物モデル(Animal models of Analgesia)；および8章, 頁180-183: 中枢過敏性の機構(Mechanism of Central Hypersensitivity): 興奮性アミノ酸機構およびそれらのコントロール(Excitatory Amino Acid Mechanisms and Their Control)-疼痛の薬理学(In Pharmacology of Pain.), Springer-Verlag (Berlin) 1997］。従って、本発明者は、ホルマリン試験の第二相を使用して、インビボでの化合物の有効性を確認した。応答の該二相の阻害は、化学的誘発性の持続性疼痛に対する鎮痛性効果を示すと考えられる［Hunker, S.らによる: マウスにおけるホルマリン試験、弱鎮痛薬を評価するための有用な技術(Formalin Test in Mice, a Useful Technique for Evaluating Mild Analgesics), Journal of Neuroscience Methods, 14 (1985) 69-76］。
【００２３】
雄性アルビノ・チャールズ・リバーＮＭＲＩマウス（２０〜２５ｇ）を使用した。該実験前には、いずれの固形食物をも約１６時間取り下げるが、しかし、該動物は２０％グルコース溶液を自由に摂取させた。該動物を、ガラスシリンダー（直径１５ｃｍ）中で１時間の順化時間を許容し、次いで、観察を容易にするために鏡を背後に置いた同一のシリンダーに移動させた。該被験物質を５％トゥイーン−８０（体重ｋｇ当たり１０ｍＬ）中に懸濁し、そしてホルマリン注射（０．９％生理食塩水中の１％ホルマリン（２０μＬ）を、右後肢の背側の表面中に皮下注射した）の１５分前に、胃管栄養法によって経口投与した。該注射した肢の舐めるおよび噛むによって費やされた時間は、ホルマリン注射後の２０〜２５分測定した。ＥＤ５０値の測定のために、該被験物質の多様な投与（少なくとも５回）を５マウスの群に与え、そして該結果を、同日に観察されるビヒクルコントロール群と対比して、舐めることによって費やされる時間の阻害％として表した。ＥＤ５０値（すなわち、５０％阻害を与える用量）を、ボルツマンＳ字型曲線フィッティングによって算出した。
【００２４】
マウスにおける自発的な歩行運動活性の測定
体重２０〜２２ｇの雄性ＮＭＲＩマウスを、実験に使用した。
【００２５】
自発性の歩行運動活性を、４個のチャンネル活性モニターで測定した。該装置は、アクリル製ゲージ（４３ｃｍ×４３ｃｍ×３２ｃｍ）からなり、２×１６対のフォトセルを該ゲージの全ての底面の軸(bottom axis)に沿って備えた。フォトセル（１６対）の別アレイを、高さが１０ｃｍで該ゲージの２個の向かい側の側面に沿って置き、立ち上がり応答を検出した。
【００２６】
実験群は、１０動物から構成した。被験化合物またはビヒクル（トゥイーン−８０）の経口投与の３０分後に、該動物を４個のゲージの１つに１時間、個別に置いた。水平方向および垂直方向の運動は、１５分間隔で１時間、ビーム妨害の数として測定した。
【００２７】
各群の水平方向の活性データの平均値±ＳＥを算出し、次いでコントロール（ビヒクル処置）群と比べた変化パーセントを測定した。その効果がビーム妨害の５０％増大を超えるときに、化合物は歩行運動刺激を生じたとみなした。結果として、刺激性作用がない（ＬＭＡなし）と定義される用量は、５０％以下の増大を生じた。
【００２８】
表３は、鎮痛試験および歩行運動活性試験における、本発明の選択した化合物およびそれらに近似するベンジル−ピペリジンアナログについて得られた結果を示す。従って、対：実施例１−''Ａ''、および対：実施例２４−''Ｂ''は、単結合の代わりに二重結合の存在のみが異なる。［''Ｂ''＝(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-メタノン、および''Ａ''＝(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-(6-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-メタノン］。
【表３】
【００２９】
非選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるＭＫ−８０１、および選択的ＮＲ２ＢアンタゴニストであるＣＩ−１０４１（Soc Neurosci Abst 2000, 26 (Part 2): Abst 527.4.）、ＣＰ−１０１,６０６およびＲｏ-２５６９８１についての鎮痛および運動活性のデータを、表４に示す。
【表４】
【００３０】
ＮＭＤＡ受容体の非選択的アンタゴニスト、ＭＫ−８０１は、薬理学的に活性な用量範囲で歩行運動活性を増大することを見出すことができる。このＬＭＡ刺激効果は、有害な副作用である。特許出願WO 200234718号中に記載されている、基準分子ＣＩ−１０４１またはベンジル−ピペリジン化合物、［''Ｂ''］および［''Ａ''］などの特定の選択的ＮＲ２Ｂアンタゴニスト化合物はまた、鎮痛を生じる用量と歩行運動活性を刺激する用量の間に全く差違を示さない。驚くべきことに、後者の分子のベンジリデン−ピペリジン変異体、すなわち、本発明の化合物は、鎮痛性用量の６倍まで機能亢進を生じない（表３）。この著しく異なるプロファイルは、外見的に小さな構造上の修飾の後には驚きであった。
【００３１】
大きなＴＩを有するＮＲ２Ｂアンタゴニストは、ＮＲ２Ｂアンタゴニストを用いて処置し得る疾患の薬物療法について特に有利であり得る。ベンジリデンピペリジンのうち、持続性疼痛モデルにおいての高い効力および高い治療係数を有する化合物が存在する。本発明の化合物は、上記の特許された化合物よりも、可能な治療学的な用途に関するずっとより有利なプロファイルを有する。
【００３２】
ＮＲ２Ｂ部位で作用するＮＭＤＡアンタゴニストを用いて有利に処置することができる疾患（Loftisによる［Pharmacology & Therapeutics, 97, 55-85 (2003)］によって最近、概説されている）としては、総合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、低酸素症および虚血によって誘起される興奮毒性、発作性疾患、薬物乱用、および疼痛（特に、いずれかの原因の神経障害性の炎症性の内臓疼痛）を含む［Eur. J. Pharmacol., 429, 71-78 (2001)］。
【００３３】
非選択的ＮＭＤＡアンタゴニストと比較したそれらの副作用の傾向の低下に起因して、ＮＲ２Ｂ選択的アンタゴニストは、ＮＭＤＡアンタゴニストが有効であり得る疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）［Neurol. Res., 21, 309-12 (1999)］、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状［Drug and Alcohol Depend., 59, 1-15 (2000)］、筋肉攣縮［Neurosci. Lett., 73, 143-148 (1987)］、様々な原因の痴呆［Expert Opin. Investig. Drugs, 9, 1397-406 (2000)］、不安症、うつ病、偏頭痛、低血糖症、網膜の変性疾患（例えば、ＣＭＶ網膜炎）、緑内障、喘息、耳鳴り、聴覚損失［Drug News Perspect 11, 523-569 (1998)、および国際特許出願WO 00/00197］における有用性を有し得る。
【００３４】
従って、本発明の化合物の有効量は、脳または脊髄の外傷性傷害、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状、虚血性ＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性神経変性障害、例えば神経障害性疼痛などの疼痛および慢性疼痛状態、の処置のために有利に使用し得る。
【００３５】
本発明の化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩は、そのまままたは医薬組成物の形態で適当に使用することができる。これらの組成物（薬物）は、固体、液体または半液体の形態であり得て、そして実際に通常使用される医薬的なアジュバントおよび補助物質（例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧−調整剤、香味剤、芳香剤、並びに製剤化−促進または製剤化−付与添加物）を加えることができる。
【００３６】
該治療効果を発揮するのに必要な投与量は広範囲な限度内で変えることができ、そして、これは、該疾患の重篤度、処置する患者の症状および体重、並びに有効成分に対する患者の感受性、投与経路、および１日の処置の回数に応じて、各症例における個々の要件に適合するであろう。使用する該有効成分の実際の用量は、処置される患者を知っている熟練した担当の医師によって安全に決定することができる。
【００３７】
本発明に記載する有効成分を含有する医薬組成物は通常、１投与単位中に有効成分（０．０１〜１００ｍｇ）を含む。当然に、ある組成物中の活性成分の量が上で定義する上限または下限を超えることはあり得る。
【００３８】
該医薬組成物の固体形態は、例えば錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、または注射剤の調製に有用な凍結乾燥粉末状アンプルであり得る。液体組成物は、注射用組成物および注入用組成物、液剤、封入液剤、または滴剤である。半液体組成物は、軟膏、バルサム、クリーム剤、振とう混合物、および坐剤であり得る。
【００３９】
単純な投与のために、医薬組成物が投与されるべき有効成分の量を含有する投与量単位を含むとき、１回もしくは複数回、またはその半分、３分の１、４分の１の部が適当である。このような投与量単位は、例えば錠剤であり、このものは、有効成分の必要量を正確に投与するために、錠剤の二分割または四分割を促進する溝を有するように粉末化することができる。
【００４０】
錠剤は、胃を通過した後に有効成分の内容物の放出を確実とするために、酸可溶性層でコーティングすることができる。該錠剤は、腸溶コーティングである。同様な効果はまた、有効成分をカプセル封入することによっても達成し得る。
【００４１】
経口投与のための医薬組成物は、例えば賦形剤として乳糖またはデンプン、結合剤または造粒剤としてカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンもしくはデンプンのりを含み得る。馬鈴薯でんぷんまたは微結晶性セルロースを崩壊剤として加えるが、しかし、ウルトラアミノペクチンまたはホルムアルデヒドカゼインをも使用し得る。タルカム、コロイド状ケイ酸、ステアリン、ステアリン酸カルシウムまたはマグネシウムを、抗接着剤および滑沢剤として使用し得る。
【００４２】
錠剤は、例えば湿式造粒、続く圧縮によって製造することができる。該混合した有効成分および賦形剤、並びにある場合には崩壊剤の部を、適当な装置中で結合剤の水性、アルコール性、またはアルコール性水溶液と一緒に造粒し、次いで該顆粒物を乾燥する。他の崩壊剤、滑沢剤および抗接着剤を該乾燥顆粒物に加え、そして該混合物を圧縮して錠剤とする。ある場合には、該錠剤は投与を容易にするために、二分割の溝を有するように製造する。
【００４３】
該錠剤は、有効成分および適当な助剤の混合物から直接圧縮打錠によって製造することができる。ある場合に、錠剤は、薬務において通常使用される添加物（例えば、安定化剤、香味剤、着色剤（例えば、糖類、セルロース誘導体（メチル−またはエチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、食品用着色料、食品用嬌味剤(food laces)、芳香剤、酸化鉄系顔料など）を用いることによってコーティングし得る。カプセル剤の場合には、有効成分および助剤の混合物をカプセルに充填する。
【００４４】
液体経口組成物（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤）は、水、グリコール、油、アルコール、着色剤、および香味剤を用いて製造することができる。
【００４５】
直腸投与の場合には、該組成物は坐剤または浣腸剤に製剤化する。坐剤は、有効成分の他に、担体、いわゆるエイデップス・プロ・サポジトリー(adeps pro suppository)を含み得る。担体は、植物油（例えば、水素添加植物油、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸のトリグリセリド）であり得る（商品名：ウイテップゾール(Witepsol)の担体が好ましい）。該有効成分を、融解したエイデップス・プロ・サポジトリーと一緒に均一に混合し、そして該坐剤を成型する。
【００４６】
非経口投与の場合には、該組成物は注射液剤として製剤化する。該注射液剤を製造する場合には、該有効成分を、蒸留水および／または異なる有機溶媒（例えば、グリコールエーテル）中に、ある場合には可溶化剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタン−モノラウレート、−モノオレエート、または−モノステアレート（ツウィーン２０、ツウィーン６０、ツウィーン８０））の存在下で、溶解する。該注射液剤はまた、異なる助剤（例えば、保存剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、並びにｐＨ調節剤および緩衝化剤、およびある場合には局所麻酔剤（例えば、リドカイン））をも含み得る。本発明の有効成分を含有する注射液剤は、そのものをアンプル中に充填する前にろ過し、そして充填後に滅菌する。
【００４７】
有効成分が吸湿性である場合には、そのものを凍結乾燥によって安定化し得る。
【実施例】
【００４８】
以下の実施例は、如何なる様式でも限定することを意図することなく、本発明を例示する。
【００４９】
（実施例１）
(４−ベンジリデン−ピペリジン−１−イル)−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン
１ａ）１−ベンジル−４−ベンジリデン−ピペリジン
アルゴン下、ジメチルホルムアミド（１３５０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−４−ピペリドン（アルドリッチ社製）（１３３．２ｇ、７０４ｍｍｏｌ）およびベンジル−リン酸ジエチルエステル（アルドリッチ社製）（１６１ｇ、７０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、３７．５ｍｍｏｌ）（４０．５ｇ）を０℃で加える。該反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、エタノール（１００ｍＬ）を滴下し、水（１５００ｍＬ）中にそそぎ、そしてジエチルエーテルを用いて抽出する。該有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮する。該粗生成物を次の工程に使用する。Ｍｐ：油状物。
【００５０】
１ｂ）４−ベンジリデン−ピペリジン塩酸塩
ジクロロエタン（２Ｌ）中の上で得られる粗１−ベンジル−４−ベンジリデン−ピペリジン（〜７０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−クロロエチル−クロロホルメート（８０ｍＬ、７４１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そして１時間還流し、次いで濃縮し、そして該残渣をメタノール（１Ｌ）中に溶解し、１時間還流する。該反応混合物を濃縮し、そして該残渣をアセトンを用いて結晶化して、標題化合物（１０３．２５ｇ、７０．１％）を得る。Ｍｐ：１８６℃（アセトン）。
【００５１】
１ｃ）Ｎ−ブチル−Ｎ'−(４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル)−オキサミド(oxalamide)
Ｎ−(４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル)−オキサミド酸(oxalamic acid)エチルエステル［J. Med. Chem., 18, 926 (1975)］（４４．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）およびトルエン（３３０ｍＬ）の懸濁液に、ｎ−ブチルアミン（１６．８ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を２０℃下で加える。該反応混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで濃縮し、そして該残渣をジエチルエーテルを用いて結晶化し、沈降生成物をろ取し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、そして乾燥して標題化合物（４５．３ｇ、９３．３％）を得る。Ｍｐ：１２７−１２８℃（ジエチルエーテル）。
【００５２】
１ｄ）Ｎ−(２−アミノ−４−メトキシ−フェニル)−Ｎ'−ブチル−オキサミド
Ｎ−ブチル−Ｎ'−(４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル)−オキサミド（２７．０ｇ、９１ｍｍｏｌ）、メタノール（１２００ｍＬ）、および５％Ｐｄ／Ｃ触媒（７．３ｇ)の混合物を３時間水素添加する。該反応混合物に、アセトン（６００ｍＬ）を加える。該触媒をろ取し、アセトンを用いて洗浄し、該ろ液を濃縮し、そして該残渣をジエチルエーテルを用いて結晶化して、標題化合物（２１．８ｇ、９０．１％）を得る。Ｍｐ：１８０−１８１℃（ジエチルエーテル）。
【００５３】
１ｅ）６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸ブチルアミド
窒素下、Ｎ−(２−アミノ−４−メトキシ−フェニル)−Ｎ'−ブチル(butil)−オキサミド（４１．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を２４０℃で１０分間撹拌する。該混合物を室温まで冷却し、次いでアセトン（３００ｍＬ）を加え、そして１時間撹拌する。該沈降生成物をろ過して除く。該ろ液を濃縮し、そして該残渣をｎ−ヘキサン（１５０ｍＬ）と一緒に混合する。該沈降生成物をろ取し、ヘキサンを用いて洗浄し、そして乾燥して標題化合物（２６．５ｇ、６９．５％）を得る。Ｍｐ：１２５−１２６℃（ｎ−ヘキサン）。
【００５４】
１ｆ）６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸
６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸ブチルアミド(butilamide)（２６．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）および４８％臭化水素酸水溶液（７８０ｍＬ）の混合物を１１０℃で８時間撹拌し、次いで１２時間還流する。該混合物を室温まで冷却し、該沈降生成物をろ取し、ｐＨが中性になるまで水洗し、そして乾燥して標題化合物（１４．３ｇ、７６．２％）を得る。Ｍｐ：２０６−２０７℃（水）。
【００５５】
１ｇ）(４−ベンジリデン−ピペリジン−１−イル)−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン（70004203）
６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（２．０ｇ、１１．２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）、４−ベンジリデン−ピペリジン塩酸塩（２．４４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌する。該反応混合物を濃縮し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー（吸収剤としてキセルゲル６０（メルク社製）、および溶出液としてトルエン：メタノール＝４：１を使用する）によって精製し、次いで該生成物をイソプロパノールから再結晶化して、標題化合物（１．１ｇ、２９．４％）を得る。Ｍｐ：１４８℃。
【００５６】
（実施例２）
(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−[４−(４−メチル−ベンジリデン)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ａ）４−(４−メチル−ベンジリデン)−ピペリジン塩酸塩
標題化合物は、実施例１ａ−ｂに記載する方法に従って、(４−メチル−ベンジル)−リン酸ジエチルエステル（ランカスター(Lancaster)社製）およびＮ−ベンジル−４−ピペリドンから製造する。Ｍｐ：２２０℃。
【００５７】
ｂ）６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−[４−(４−メチル−ベンジリデン)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
標題化合物は、実施例１ｇに記載する方法に従って、６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（実施例１ｃ−ｆ）および４−(４−メチル−ベンジリデン)−ピペリジン塩酸塩から製造する。Ｍｐ：８２℃（イソプロパノール）。
【００５８】
（実施例３）
[４−(４−フルオロ−ベンジリデン)−ピペリジン−１−イル]−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン
ａ）４−(４−フルオロメチル−ベンジリデン)−ピペリジン塩酸塩
標題化合物は、実施例１ａ−ｂに記載する方法に従って、(４−フルオロ−ベンジル)−リン酸ジエチルエステル［Tetrahedron; 55, 9, 2671 (1999)］およびＮ−ベンジル−４−ピペリドンから製造する。Ｍｐ：１８３℃。
【００５９】
ｂ）[４−(４−フルオロ−ベンジリデン)−ピペリジン−１−イル]−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン
標題化合物は、実施例１ｇに記載する方法に従って、６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（実施例１ｃ−ｆ）および４−(４−フルオロ−ベンジリデン)−ピペリジン塩酸塩から製造する。Ｍｐ：１０５−１０６℃（イソプロパノール）。
【００６０】
（実施例４）
[４−(４−クロロ−ベンジリデン)−ピペリジン−１−イル]−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン
ａ）４−(４−クロロ−ベンジリデン)−ピペリジン塩酸塩
標題化合物は、実施例１ａ−ｂに記載する方法に従って、(４−クロロ−ベンジル)−リン酸ジエチルエステル（ランカスター社製）およびＮ−ベンジル−４−ピペリドンから製造する。Ｍｐ：２０５℃。
【００６１】
ｂ）６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−[４−(４−クロロ−ベンジリデン)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
標題化合物は、実施例１ｇに記載する方法に従って、６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（実施例１ｃ−ｆ）および４−(４−クロロ−ベンジリデン)−ピペリジン塩酸塩から製造する。Ｍｐ：８８−８９℃（イソプロパノール）。
【００６２】
（実施例５）
(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−[４−(４−メトキシ−ベンジリデン−１−イル]−メタノン
ａ）４−(４−メトキシ−ベンジリデン)−ピペリジン塩酸塩
標題化合物は、実施例１ａ−ｂに記載する方法に従って、(４−メトキシ−ベンジル)−リン酸ジエチルエステル（ランカスター社製）およびＮ−ベンジル−４−ピペリドンから製造する。Ｍｐ：１７６℃。
【００６３】
ｂ）６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−[４−(４−メトキシ−ベンジリデン)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
標題化合物は、実施例１ｇに記載する方法に従って、６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（実施例１ｃ−ｆ）および４−(４−メトキシ−ベンジリデン)−ピペリジン塩酸塩から製造する。Ｍｐ：２０８℃（イソプロパノール）。
【００６４】
（実施例６）
(４−ベンジリデン−ピペリジン−１−イル)−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−メタノン
標題化合物は、実施例１ｇに記載する方法に従って、６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（J. Chem. Soc.; 1948, 1605）および４−ベンジリデン−ピペリジン塩酸塩から製造する。Ｍｐ：１７８℃（トルエン）。
【００６５】
（実施例７）
（医薬組成物の製造）
ａ）錠剤：
式（Ｉ）の有効成分の０．０１〜５０％、乳糖の１５〜５０％、馬鈴薯でんぷんの１５〜５０％、ポリビニルピロリドンの５〜１５％、タルクの１〜５％、ステアリン酸マグネシウムの０．０１〜３％、コロイド状二酸化ケイ素の１〜３％、およびウルトラアミロペクチンの２〜７％を混合し、次いで、湿式造粒により造粒し、錠剤に圧縮打錠する。
【００６６】
ｂ）糖剤(dragee)、糖衣錠：
上記の方法によって製造された錠剤を腸−または胃溶解フィルムまたは糖およびタルクからなる層でコーティングする。糖剤は、蜜蝋またはカルヌバワックスの混合物で磨く。
【００６７】
ｃ）カプセル剤：
式（Ｉ）の有効成分の０．０１〜５０％、ラウリル硫酸ナトリウムの１〜５％、でんぷんの１５〜５０％、乳糖の１５〜５０％、コロイド状二酸化ケイ素の１〜３％、およびステアリン酸マグネシウムの０．０１〜３％を十分に混合し、該混合物をふるいにかけ、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００６８】
ｄ）懸濁剤：
成分：式（Ｉ）の有効成分の０．０１〜１５％、水酸化ナトリウムの０．１〜２％、クエン酸の０．１〜３％、ニパジン(nipagin)(４−ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム)の０．０５〜０．２％、ニパゾール(nipasol)の０．００５〜０．０２％、カルボポール(ポリアクリル酸)の０．０１〜０．５％、９６％エタノールの０．１〜５％、香味剤の０．１〜１％、ソルビトール（７０％水溶液）の２０〜７０％、および蒸留水の３０〜５０％。
【００６９】
蒸留水（２０ｍＬ）中のニパジンおよびクエン酸の溶液に、カルボポールを激しく撹拌しながら少しずつ分けて添加し、溶液を１０〜１２時間放置する。次いで、蒸留水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム、ソルビトールの水溶液、および最後にエタノール性ラズベリー香味剤を、撹拌しながら添加する。この担体に、有効成分を少しずつ分けて添加し、投げ込み(immersing)ホモジナイザーで懸濁する。最後に、該懸濁液を所望の最終容量にまで蒸留水で満たし、そして該懸濁シロップをコロイドミル装置に通過させる。
【００７０】
ｅ）坐剤：
各坐剤について、式（Ｉ）の有効成分の０．０１〜１５％、および乳糖の１〜２０％を十分に混合し、次いで、アデップス・プロ・サポジトリー（例えば、ウイテップゾール(Witepsol)４）の５０〜９５％を融解し、３５℃に冷却し、そして有効成分および乳糖の混合物をその中でホモジナイザーを用いて混合する。得られた混合物を冷却した型で成型する。
【００７１】
ｆ）凍結乾燥粉末アンプル組成物：
マンニトールまたは乳糖の５％溶液を注射用の再蒸留水で調製し、この溶液をろ過して滅菌溶液とする。式（Ｉ）の有効成分の０．０１〜５％溶液もまた注射用の再蒸留水で調製し、この溶液をろ過して滅菌溶液とする。これらの２つの溶液を無菌条件下で混合し、１ｍＬずつアンプル中に充填し、該アンプルの内容物を凍結乾燥し、そしてアンプルを窒素下で封する。投与前に、該アンプルの内容物を、滅菌水または０．９％（生理学的な）滅菌食塩水溶液中に溶解する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド基、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミド基、アリールスルホンアミド基であり；
Ｙは、−ＣＨ＝基または−Ｎ＝原子であり；
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基である］
で示される新規なヘテロ環カルボン酸アミド誘導体、およびその塩。
【請求項２】
(4-ベンジリデン-ピペリジン-1-イル)-(6-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-メタノン、
(6-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[4-(4-メチル-ベンジリデン)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
[4-(4-フルオロ-ベンジリデン)-ピペリジン-1-イル]-(6-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-メタノン、
[4-(4-クロロ-ベンジリデン)-ピペリジン-1-イル]-(6-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-メタノン、および
(4-ベンジリデン-ピペリジン-1-イル)-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-メタノン、
並びに、それらの塩からなる群から選ばれる請求項１の範囲内に属する、４−ベンジリデン−ピペリジン誘導体の化合物。
【請求項３】
有効成分としての式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺの意味は請求項１に示す通りである）で示されるヘテロ環カルボン酸アミド誘導体またはその塩の有効量、および実際に通常使用される補助物質（例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧−調整剤、香味剤、芳香剤、並びに製剤化−促進または製剤化−付与添加物）を含有する、医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）（式中、Ｘ、ＹおよびＺの意味は請求項１に示す通りである）で示されるヘテロ環カルボン酸アミド誘導体の製造方法であって、ここで、
式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｚの意味は式（Ｉ）について上記する通りである）で示される第２級アミンを、式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、ＸおよびＹの意味は式（Ｉ）について上記する通りである）
で示されるカルボン酸の反応性誘導体と適当な溶媒中で反応させ、
次いで場合により、その結果得られる式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺの意味は請求項１に示す通りである）のヘテロ環カルボン酸アミド誘導体を、公知の方法によって、新規な置換基を導入するか、および／または存在する置換基を修飾しもしくは除去するか、および／または塩を形成するか、および／または塩から式（Ｉ）の化合物を遊離させるかによって、式（Ｉ）の別の化合物に変換することを特徴とする、該製造方法。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）（式中、ＸおよびＹの意味は請求項１に示す通りである）のカルボン酸の活性誘導体を、式（ＩＩ）（式中、Ｚの意味は請求項１に示す通りである）の第２級アミンと、好ましくは塩基の存在下で反応させることを特徴とする、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）（式中、ＸおよびＹの意味は請求項１に示す通りである）のカルボン酸の活性誘導体を、式（ＩＩ）（式中、Ｚの意味は請求項１に示す通りである）の第２級アミンと、ジメチルホルムアミド中、トリエチルアミンおよびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下で、反応させることを特徴とする、請求項４記載の製造方法。
【請求項７】
ＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト効果を有する医薬組成物の製造方法であって、有効成分としての式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺの意味は請求項１に示す通りである）のヘテロ環カルボン酸アミド誘導体またはその医薬的に許容し得る塩を、実際に通常使用する補助物質（例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧−調整剤、香味剤、芳香剤、並びに製剤化−促進または製剤化−付与添加物）と混合することを特徴とする、該製造方法。
【請求項８】
哺乳動物（ヒトを含む）の下記：脳または脊髄の外傷性傷害、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)関連神経性傷害、筋萎縮性側索硬化症、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状、虚血性ＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性神経変性障害、例えば神経因性疼痛もしくは癌関連疼痛などの疼痛および慢性疼痛状態、癲癇、不安症、うつ病、片頭痛、精神病、筋肉攣縮、様々な原因の痴呆、低血糖症、網膜の変性疾患、緑内障、喘息、耳鳴り、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴覚損失、の疾患の処置および症状の軽減の方法であって、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺの意味は請求項１に示す通りである）で示されるヘテロ環カルボン酸アミド誘導体またはその医薬的に許容し得る塩の有効量をそのままで、または担体、充填物質および医薬品に通常使用されるその他と組み合わせて、処置する哺乳動物に投与することを特徴とする、該方法。
【請求項９】
哺乳動物（ヒトを含む）の下記：脳または脊髄の外傷性傷害、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)関連神経性傷害、筋萎縮性側索硬化症、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状、虚血性ＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性神経変性障害、例えば神経因性疼痛、癌関連疼痛などの疼痛および慢性疼痛状態、癲癇、不安症、うつ病、片頭痛、精神病、筋肉攣縮、様々な原因の痴呆、低血糖症、網膜の変性疾患、緑内障、喘息、耳鳴り、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴覚損失、の疾患の処置および症状の軽減のための医薬品の製造における、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺの意味は請求項１に示す通りである）で示されるヘテロ環カルボン酸アミド誘導体、および／またはその光学的鏡像異性体、もしくはラセミ体、および／または医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド基、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミド基、アリールスルホンアミド基であり；
Ｙは、−ＣＨ＝基または−Ｎ＝原子であり；
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基である］
で示される新規なヘテロ環カルボン酸アミド誘導体、およびその塩。
【請求項２】
(4-ベンジリデン-ピペリジン-1-イル)-(6-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-メタノン、
(6-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[4-(4-メチル-ベンジリデン)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
[4-(4-フルオロ-ベンジリデン)-ピペリジン-1-イル]-(6-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-メタノン、
[4-(4-クロロ-ベンジリデン)-ピペリジン-1-イル]-(6-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-メタノン、および
(4-ベンジリデン-ピペリジン-1-イル)-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-メタノン、
並びに、それらの塩からなる群から選ばれる請求項１の範囲内に属する、４−ベンジリデン−ピペリジン誘導体の化合物。
【請求項３】
有効成分としての式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺの意味は請求項１に示す通りである）で示されるヘテロ環カルボン酸アミド誘導体またはその塩の有効量、および実際に通常使用される補助物質（例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧−調整剤、香味剤、芳香剤、並びに製剤化−促進または製剤化−付与添加物）を含有する、医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）（式中、Ｘ、ＹおよびＺの意味は請求項１に示す通りである）で示されるヘテロ環カルボン酸アミド誘導体の製造方法であって、ここで、
式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｚの意味は式（Ｉ）について上記する通りである）で示される第２級アミンを、式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、ＸおよびＹの意味は式（Ｉ）について上記する通りである）
で示されるカルボン酸の反応性誘導体と適当な溶媒中で反応させ、
次いで場合により、その結果得られる式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺの意味は請求項１に示す通りである）のヘテロ環カルボン酸アミド誘導体を、公知の方法によって、新規な置換基を導入するか、および／または存在する置換基を修飾しもしくは除去するか、および／または塩を形成するか、および／または塩から式（Ｉ）の化合物を遊離させるかによって、式（Ｉ）の別の化合物に変換することを特徴とする、該製造方法。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）（式中、ＸおよびＹの意味は請求項１に示す通りである）のカルボン酸の活性誘導体を、式（ＩＩ）（式中、Ｚの意味は請求項１に示す通りである）の第２級アミンと、好ましくは塩基の存在下で反応させることを特徴とする、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）（式中、ＸおよびＹの意味は請求項１に示す通りである）のカルボン酸の活性誘導体を、式（ＩＩ）（式中、Ｚの意味は請求項１に示す通りである）の第２級アミンと、ジメチルホルムアミド中、トリエチルアミンおよびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下で、反応させることを特徴とする、請求項４記載の製造方法。
【請求項７】
ＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト効果を有する医薬組成物の製造方法であって、有効成分としての式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺの意味は請求項１に示す通りである）のヘテロ環カルボン酸アミド誘導体またはその医薬的に許容し得る塩を、実際に通常使用する補助物質（例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧−調整剤、香味剤、芳香剤、並びに製剤化−促進または製剤化−付与添加物）と混合することを特徴とする、該製造方法。
【請求項８】
哺乳動物（ヒトを含む）の下記：脳または脊髄の外傷性傷害、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)関連神経性傷害、筋萎縮性側索硬化症、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状、虚血性ＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性神経変性障害、例えば神経因性疼痛もしくは癌関連疼痛などの疼痛および慢性疼痛状態、癲癇、不安症、うつ病、片頭痛、精神病、筋肉攣縮、様々な原因の痴呆、低血糖症、網膜の変性疾患、緑内障、喘息、耳鳴り、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴覚損失、の疾患の処置および症状の軽減の方法であって、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺの意味は請求項１に示す通りである）で示されるヘテロ環カルボン酸アミド誘導体またはその医薬的に許容し得る塩の有効量をそのままで、または担体、充填物質および医薬品に通常使用されるその他と組み合わせて、処置する哺乳動物に投与することを特徴とする、該方法。
【請求項９】
哺乳動物（ヒトを含む）の下記：脳または脊髄の外傷性傷害、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)関連神経性傷害、筋萎縮性側索硬化症、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状、虚血性ＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性神経変性障害、例えば神経因性疼痛、癌関連疼痛などの疼痛および慢性疼痛状態、癲癇、不安症、うつ病、片頭痛、精神病、筋肉攣縮、様々な原因の痴呆、低血糖症、網膜の変性疾患、緑内障、喘息、耳鳴り、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴覚損失、の疾患の処置および症状の軽減のための医薬品の製造における、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺの意味は請求項１に示す通りである）で示されるヘテロ環カルボン酸アミド誘導体、および／またはその光学的鏡像異性体、もしくはラセミ体、および／または医薬的に許容し得る塩の使用。
【公表番号】特表２００８−５０８２５１（Ｐ２００８−５０８２５１Ａ）
【公表日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２３１６４（Ｐ２００７−５２３１６４）
【出願日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＨＵ２００５／００００８２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１０９６９
【国際公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【出願人】（５９６０３５６９５）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＨＵ２００５／００００８２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１０９６９
【国際公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【出願人】（５９６０３５６９５）
【Ｆターム（参考）】
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