新規な三環式アゼピン化合物類、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物類
本発明は、式（Ｉ）［式中、（ａ）は位置（２−３、３−４または４−５）で場合により融合し、場合により置換されるベンジルまたはピリジル基であり、（Ｗ）は、（Ｘ）が基（ｂ）であり、（Ｙ）が酸素原子または（Ｎ−Ｒ3）基である、Ｘ−ＹもしくはＹ−Ｘ基であり、ｎは、０、または１〜６の整数であり、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、明細書の記載中に定義されたとおりである。］で示される化合物類、その鏡像異性体類、ジアステレオ異性体類および薬理上許容され得る酸または塩基とのその付加塩類に関する。本発明は、医薬類にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な三環式アゼピン化合物類、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物類、および抗癌剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
抗癌治療の必要が、より高い活性と同時に、より耐毒性のある医薬類を得ることを目的として、新規な抗腫瘍剤類の絶え間ない開発を要求している。
【０００３】
本発明の化合物類が、新規である事実に加えて、それらは、価値ある抗腫瘍特性を有する。
【０００４】
文献には、密接に関連する構造を有する化合物類、特に、精神神経障害の分野でのアミノ−ジヒドロ−ジベンゾチアゼピン化合物類［特許明細書FR 2 104 728］、向精神薬剤［特許明細書US 3 274 058］および抗ウイルス剤［特許明細書WO 94 17075］としてのジヒドロ−ピリドベンゾチアジアゼピン化合物類、抗ウイルス剤としてのジヒドロ−ピリドベンゾジアゼピンおよびジヒドロ−ピリドジアゼピン化合物類［特許明細書EP 0 393 530、US 5 620 974およびEP 0 393 604］、ならびに抗痙攣剤としてのアミノ−ジヒドロ−ジベンゾアゼピン化合物類［Eur. J. Med. Chem. 1988, 23(5), 473-6；J. Pharm. Pharmacol. 1969, 21(8), 520-530］が記載されている。最後に、ＨＩＶの選択的インヒビターとして、密接に関連する構造を有する、その他のアリール−ピリド−ジアゼピンおよびチオジアゼピン化合物類が記載されている［Antiviral Research 1996, 30(2,3), 109-124；Bioorg. Med. Chem. Lett. 1955,5(14), 1461-6；J. Med. Chem. 1991, 34(7), 2231-41；およびFarmaco, Ed. Scientifica 1985, 40(6), 391-403］。
【０００５】
しかし、これらの化合物について、細胞毒性を記載したものは、皆無である。
【０００６】
より詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１６】
【０００８】
［式中、
・ 式：
【０００９】
【化１７】
【００１０】
は、２−３、３−４または４−５位で場合により融合する（fused）、ベンゾもしくはピリド基を表し、
ピリド基の窒素原子は、この環の２〜５のいずれかの位置を占めて、該環は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキル、（場合により、窒素原子において一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）アミノ、ニトロ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシルおよびＣ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ基から選ばれる、同一または異なる、一つ以上の原子もしくは基で場合により置換されているものと理解され、
【００１１】
・ Ｗは、基Ｘ−ＹまたはＹ−Ｘ［ここで、Ｘは、基：
【００１２】
【化１８】
【００１３】
を表し、Ｙは、酸素原子または基Ｎ−Ｒ3（ここで、Ｒ3は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アリールアルキル基、−Ａｌｋ−Ｚ−Ｒまたは−Ａｌｋ−Ｚ−Ａｌｋ’−Ｚ’−Ｒを表し、ここで、ＡｌｋおよびＡｌｋ’は、互いに独立して、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキレン基または直鎖または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニレン基を表し、ＺおよびＺ’は、互いに独立して、酸素、硫黄原子または−Ｎ（Ｒ’）−基を表し、ＲおよびＲ’は、同一または異なって、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す。）を表す。］を表し、
【００１４】
・ ｎは、０、または１〜６の整数を表し、
【００１５】
・ Ｇは、水素原子、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
【００１６】
・ Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキル基、（場合により、窒素原子において一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）アミノ基、ニトロ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシル基またはＣ1〜Ｃ２アルキレンジオキシ基を表す。］
で示される化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類に関し、
ただし、
【００１７】
− Ｇが水素原子を表すとき、ｎは０以外であり、
【００１８】
− Ｇが水素原子を表し、Ｙが基Ｎ−Ｒ3を表すとき、Ｒ3は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基または、アルキル基が直鎖もしくは分枝鎖状である、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
【００１９】
− Ｇが水素原子を表し、Ｗが、二つのＮＲ3Ｃ（Ｏ）基（ここで、Ｒ3がエチルまたはベンジル基を表す。）の一つを表すとき、ｎは、１、２または３以外であり、
【００２０】
− 式（Ｉ）の化合物類は、１−ベンジル−５，１０−ジメチル−１，５−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン、エチル １，２−ジメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン３−カルボキシラート、３−アセチル−１−エチル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン、２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−３−カルボニトリルおよびエチル ２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン３−カルボキシラート以外であって、また、
【００２１】
− アリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルを意味して、これらの基は、それぞれ、ハロゲン原子ならびに直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキルおよび（場合により、窒素原子において一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）アミノ、ニトロ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、直鎖または分枝鎖アミノＣ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および直鎖または分枝鎖ジＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアミノ基から選ばれる、同一または異なる、１、２もしくは３個の原子もしくは基で場合により置換されており、
【００２２】
− ヘテロアリール基は、酸素、窒素および硫黄から選ばれる、１、２または３個のヘテロ原子を含む、単環もしくは二環式芳香族の、５ないし１２員基を意味し、該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子ならびに直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキルおよび（場合により、一つ以上の直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）アミノ、ニトロ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、直鎖または分枝鎖アミノＣ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および直鎖または分枝鎖ジＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基から選ばれる、同一または異なる、一つ以上の原子もしくは基で場合により置換されていてもよいと理解され、
【００２３】
− ２−３、３−４または４−５位で場合により融合する基：
【００２４】
【化１９】
【００２５】
は、ベンゾまたはピリド基が、場合により、位置：
【００２６】
【化２０】
【００２７】
において、フェニル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキルまたは複素環基と融合していることを意味し、
ただし、式：
【００２８】
【化２１】
【００２９】
がピリド基を表すときは、窒素原子は、融合環との結合点ではなく、
【００３０】
− アルキレン基は、飽和炭化水素鎖の二価の基を意味し、
【００３１】
− アルケニレン基は、１〜３個の二重結合を有する炭化水素鎖の二価の基を意味し、
【００３２】
− Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキル基は、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタン基を意味し、
【００３３】
− 複素環基は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む、５ないし７員の飽和または不飽和単環式の基を意味すると理解される。
【００３４】
ヘテロアリール基のうちでは、いかなる限定も意味せずに、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリルおよびピリミジニル基が列挙され得る。
【００３５】
複素環基のうちでは、いかなる限定も意味せずに、チエニル、ピリジル、ピラニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリノ基が列挙され得る。
【００３６】
薬理上許容され得る酸のうちでは、いかなる限定も意味せずに、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸が列挙され得る。
【００３７】
薬理上許容され得る塩基のうちでは、いかなる限定も意味せずに、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミンおよびtert−ブチルアミンが列挙され得る。
【００３８】
式（Ｉ）に定義される基Ｇに関する用語「アリール」は、好ましくは、置換フェニル基である。
【００３９】
本発明の有利な実施態様は、Ｇがアリールまたはヘテロアリール基を表し、より有利には、アリール基を表す、式（Ｉ）の化合物類に関する。
【００４０】
特に有利な態様は、Ｇが、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ベンジルオキシおよびヒドロキシルから選ばれる、１、２または３個の基で置換されるフェニル基を表す、式（Ｉ）の化合物類に関する。より有利には、フェニル基であるＧを置換する基類は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシルである。
【００４１】
式（Ｉ）の好適化合物類は、Ｘが基：
【００４２】
【化２２】
【００４３】
を表し、ＹがＮ−Ｒ3またはＯを表すものである。
本発明のその他の好適化合物類は、Ｘが基：
【００４４】
【化２３】
【００４５】
を表し、ＹがＮ−Ｒ3またはＯを表す、式（Ｉ）の化合物類に関する。
式（Ｉ）のその他の好適化合物類は、Ｒ3が水素原子または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アリールアルキル基を表すもの、より有利には水素原子を表すものである。
【００４６】
ＹがＮ−Ｒ3を表す、式（Ｉ）の化合物類では、Ｒ3は、好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基表し、より格別にはメチル基を表す。
【００４７】
有利には、本発明は、基：
【００４８】
【化２４】
【００４９】
が、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキル、（場合により、窒素原子において一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）アミノ、ニトロ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシルおよびＣ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ基から選ばれる、同一または異なる、１、２もしくは３個の原子もしくは基で場合により置換される基：
【００５０】
【化２５】
【００５１】
を表す、式（Ｉ）の化合物類に関する。
【００５２】
好ましくは、置換基は、基：
【００５３】
【化２６】
【００５４】
の３または４位に存在し、ハロゲン原子ならびに直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、より格別にはメチル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、より格別にはメトキシ、および直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキル基、より格別にはトリフルオロメチルから選ばれる。
【００５５】
もう一つの有利な態様は、Ｒ1およびＲ2が、同一または異なり、水素またはハロゲン原子あるいは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物類に関する。
【００５６】
好適化合物のうちでは、
・ １−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド、
・ １−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
・ １−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド、
・ ６−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
・ １−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド、
・ ４−［２−（５，５−ジオキシド−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン−１−イル）エチル］フェノール、
・ １−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド、
・ １−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド、
・ ５−［２−（５，５−ジオキシド−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン−１−イル）エチル］−２−メトキシフェノール
が列挙され得る。
【００５７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物類を製造する方法であって、塩基性媒体中で、
− 式（II）：
【００５８】
【化２７】
【００５９】
［式中、Ｗ、Ａ、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりである。］
で示される化合物を、
＊ 式（III）：
【００６０】
【化２８】
【００６１】
［式中、ｎおよびＧは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ2は、核脱離基（nucleofugal group）を表す。］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、必要ならば、慣用の精製手法に従って、精製し、所望により、慣用の分離手法に従って、その立体異性体類に分離し、所望により、薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類に転換することを特徴とする方法にも関する。
【００６２】
式（II）の化合物は、下記のようにして得られる：すなわち、
＊ 試薬（IV）：
【００６３】
【化２９】
【００６４】
［式中、Ａは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｔは、基Ｘ−ＣｌまたはＹ1−Ｈ（ここで、Ｘは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｙ1は、酸素原子または基Ｎ−Ｒ4を表し、ここで、Ｒ4は、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはアミノ機能に対する保護基を表す。）を表す。］
と、
− 式（Ｖ）：
【００６５】
【化３０】
【００６６】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ1は、ハロゲン原子を表し、Ｖは、Ｔが基Ｘ−Ｃｌを表すとき、基Ｙ1−Ｈを表すか、またはＴが基Ｙ1−Ｈを表すとき、基Ｘ−Ｃｌを表す。］
で示される化合物との縮合から出発して、
− 式（VIａ）：
【００６７】
【化３１】
【００６８】
［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2およびＺ1は、先に定義されたとおりであり、Ｗ1は、基Ｘ−Ｙ1またはＹ1−Ｘ（ここで、ＸおよびＹ1は、先に定義されたとおりである。）を表す。］
で示される化合物を得て、
【００６９】
・ Ｙ1が基ＮＨを表すとき、式（VIａ）の化合物は、塩基性媒体中で、ハロゲン化化合物Ｒ3Ｈａｌ（ここで、Ｒ3が式（Ｉ）について定義されたとおりである）とカップリングさせ得て、式（VIｂ）または（VIｃ）：
【００７０】
【化３２】
【００７１】
［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＺ1は、先に定義されたとおりである。］
で示される化合物を得、
・ 式（VIａ）、（VIｂ）および（VIｃ）の化合物類は、一般式（VI）：
【００７２】
【化３３】
【００７３】
［式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ1は、先に定義されたとおりであり、Ｗ’1は、基Ｘ−Ｙ’1またはＹ’1−Ｘ（ここで、Ｘは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｙ’1は、酸素原子または基Ｎ−Ｒ’4を表し、ここで、Ｒ’4は、アミノ機能（function）に対する保護基を表す。）を表す。］
によって表すことができ、
【００７４】
− 次いで、式（VI）の化合物のＮＯ2機能を、有機化学の慣用の反応によって、式（VII）：
【００７５】
【化３４】
【００７６】
［式中、Ａ、Ｗ’1、Ｒ1、Ｒ2およびＺ1は、先に定義されたとおりであり、Ｐ1は、水素原子またはアミノ機能に対する保護基を表す。］
で示される化合物を得て、
【００７７】
− 次いで、それを、酸性または塩基性媒体中での環化反応、場合によりその後の１つまたは２つの脱保護反応、次いでアルキル化反応によって、式（II）の化合物に転換するか、
＊ あるいは、
【００７８】
式（VIII）：
【００７９】
【化３５】
【００８０】
［式中、ＡおよびＴは、先に定義されたとおりであり、Ｐ2は、水素原子またはアミノ機能に対する保護基を表す。］
で示される化合物と、
− 先に記載した式（Ｖ）の化合物との縮合から出発して、式（IX）：
【００８１】
【化３６】
【００８２】
（式中、Ａ、Ｔ、Ｖ、Ｐ2、Ｒ1およびＲ2は、先に定義されたとおりである。）
で示される化合物を得て、
【００８３】
− 次いで、それを、酸または塩基性媒体中での環化反応、場合によりその後の１つまたは２つの脱保護反応、次いで、場合によりアルキル化反応によって、式（II）の化合物に転換する。
【００８４】
本発明の化合物類は、新規である事実に加えて、価値ある薬理学的特性を有する。それらは、細胞毒性の特性を有し、そのために、癌類の治療に有用である。
【００８５】
本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物を、適切な、不活性で、非害性の１もしくはそれ以上の賦形剤とともに、含む医薬組成物類にも関する。本発明による医薬組成物類のうちでは、より格別には、経口、非経口（静脈内、筋内または皮下）または経鼻投与、錠剤類または糖衣錠類、舌下錠類、ゼラチンカプセル剤類、ロゼンジ類、坐薬類、クリーム剤類、軟膏類、皮膚用ゲル剤類、注射可能製剤類、飲用懸濁液類等に適するものが列挙され得る。
【００８６】
用いられる投与量は、症状の性質および重篤度、投与経路ならびに患者の年齢および体重、ならびに関連する治療に応じて変えてよく、１日あたり、１回またはそれ以上の投与において、１ないし５００mgに変動する。
【００８７】
以下の実施例は、本発明を説明し、本発明をいかなる仕方でも限定するものではない。
【００８８】
用いられる出発化合物類は、公知化合物類であるか、または公知の製造方法類に従って製造される。
【００８９】
実施例類に記載された化合物類の構造は、慣用の分光測定および分光学の手法に従って決定した。
【００９０】
製造例Ａ
６−メチル−６，１１−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
工程Ａ：２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−３−ピリジンスルホンアミド
この生成物は、刊行物 J. Med. Chem., 1991, 34(4), 1356-1362に記載の手順に従い、２−クロロ−３−ピリジンスルホクロリドおよび２−ニトロアニリンから出発して得る。
【００９１】
工程Ｂ：６−メチル−６，１１−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
塩基性媒体中でヨウ化メチルを用い、前記工程で製造する化合物のＮ−アルキル化によって、２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−３−ピリジンスルホンアミドを合成する（刊行物 J. Med. Chem., 1991, 34(4), 1356-1362に記載の手順）。次いで、２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−３−ピリジンスルホンアミド（０．００５mol）を、濃酢酸（２０ml）に溶解し、鉄（０．０２５mol）を加える。減圧下で蒸発させ、水で処理し、酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させる。得られる沈澱をエタノールから再結晶させる。
融点：１８０℃。
【００９２】
製造例Ｂ
５−メチル−５，１１−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
工程Ａ：Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
ピリジン（３ml）中の２−ニトロベンゼンスルホクロリド（０．００１mol）の溶液に、３−アミノ−２−クロロピリジン（０．００１mol）を分割して加える。７０℃に２時間加熱する。冷却後、溶液を水で処理する。酢酸エチルで抽出し、次いで、有機相を１N塩酸で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、有機相を減圧下で蒸発させる。次いで、該スルホンアミドをエタノールから再結晶させる。
融点：１４５〜１４７℃。
【００９３】
工程Ｂ：Ｎ−（２−｛［（２−クロロ−３−ピリジル）（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド
塩基性媒体中でヨウ化メチルを用い、前記工程で製造する化合物のＮ−アルキル化によって、Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを合成する（刊行物 J. Med. Chem., 1991, 34(4), 1356-1362に記載の手順）。次いで、Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．００１mol）を、無水エタノール（１５０ml）中、大気圧下および周囲の温度でラネーニッケル（０．００３mol）上で水素化する。ニッケルを除去し、溶媒を減圧下で蒸発し去り、次いで、未精製生成物に無水酢酸（２０ml）を加える。溶液を１２時間撹拌する。次いで、混合物を、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、再結晶させる。
融点：１１６〜１１８℃。
【００９４】
工程Ｃ：５−メチル−５，１１−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
ジメチルホルムアミド（２０ml）中の、前記工程で製造する化合物（０．０４mol）、炭酸カリウム（０．００８mol）および銅（０．１０g）の溶液を、８時間還流する。濾過し、減圧下で蒸発させる。水で処理し、溶液を、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、エタノールから再結晶させる。
融点：２０３〜２０４℃。
【００９５】
製造例Ｃ
１１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
工程Ａ：２−アミノフェニル ２−クロロ−３−ピリジンスルホナート
ジクロロメタン（３０ml）中の２−クロロ−３−ピリジンスルホクロリド（０．０１９mol）の溶液を、２−アミノフェノール（０．０１９mol）およびトリエチルアミン（０．０２２mol）の混合物に滴加する。周囲の温度で２４時間撹拌する。溶液を１N塩酸、次いで水で洗浄する。乾燥し、濾過し、有機相を減圧下で蒸発させる。２−アミノフェニル ２−クロロ−３−ピリジンスルホナートは、その後の環化工程にそのまま用いる。
【００９６】
工程Ｂ：１１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
無水エタノール中で、前記工程で製造した化合物を還流することによって、１１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシドを得る。次いで、溶媒を蒸発し去り、ジクロロメタン中に入れ、７％の水酸化アンモニウム溶液、次いで水で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧下で蒸発させ、エタノールから再結晶させる。
融点：２０８〜２０９℃（エタノール）。
【００９７】
製造例Ｄ
ピリド［３，２−ｃ］［１，５］ベンゾオキサアゼピン−５（１１Ｈ）−オン
工程Ａ：２−（２−ヒドロキシアニリノ）ニコチン酸
キシレン（２５ml）中の、２−クロロニコチン酸（０．０３２mol）および２−アミノフェノール（０．０３８mol）の混合物を、３時間還流する。反応後、形成する沈澱を吸引濾過する。得られる黒色沈澱を、カーボンブラックの存在下で水から再結晶させる。
融点：２２５〜２２７℃で分解（Ｈ2Ｏ）。
【００９８】
工程Ｂ：ピリド［３，２−ｃ］［１，５］ベンゾオキサアゼピン−５（１１Ｈ）−オン
ジクロロメタン２５０ml中の２−（２−ヒドロキシアニリン）ニコチン酸（０．００９mol）の溶液を、０℃にする。ジクロロメタン５０mlに溶解する、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０．０１０mol）を滴加する。０℃で１時間撹拌し、次いで、周囲の温度に戻し、終夜撹拌する。濾過し、水洗し、減圧下で蒸発させ、プロパノールから再結晶させる。
融点：１８９〜１９１℃（プロパノール）。
【００９９】
製造例Ｅ
６−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−６，１１−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
工程Ｂでのヨウ化メチルをメトキシエトキシメチル クロリドに置き換えて、製造例Ｂに記載の手順に従い、予期される化合物を得る。
融点：１１９〜１２１℃。
【０１００】
製造例Ｆ
６−メチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
工程Ａでの２−アミノフェノールを２−アミノアニリンに置き換えて、製造例Ｄの手順に従い、予期される化合物を得る。中間誘導体である、６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オンを、塩基性媒体中でヨウ化メチルの助けでＮ−アルキル化する［刊行物 J. Med. Chem., 1991, 34(4), 1356-1362に記載の手順］。
【０１０１】
実施例１
１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
ジメチルホルムアミド（２０ml）中の水素化ナトリウム（６０％）（０．０１２mol）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド中の製造例Ａで製造するアゼピン（０．００４mol）の溶液を滴加する。６０℃で２時間撹拌する。４−メトキシベンジル クロリド（０．０１２mol）の溶液を滴加する。６０℃で終夜撹拌する。溶液を蒸発乾固し、残渣を水中に入れ、ジクロロメタンで抽出する。乾燥し、濾過し、有機相を減圧下で蒸発させる。得られる油を、分取ＨＰＬＣ（通常のLichoprep Si 60 MERCK シリカ２５０g（１５／２５μm）を充填する直径５０mmのカラム）によって精製し、エタノールから再結晶させる。
融点：１２７〜１２９℃（エタノール）。
【０１０２】
実施例２
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１０５〜１０７℃（エタノール）。
【０１０３】
実施例３
１−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、４−メトキシベンジル クロリドを３−（４−メトキシフェニル）プロピル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：５０〜５５℃（イソプロパノール）。
【０１０４】
実施例４
９−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程Ａでの２−ニトロアニリンを４−クロロ−２−ニトロアニリンに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１４９℃（エタノール）。
【０１０５】
実施例５
９−クロロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程Ａでの２−ニトロアニリンを４−クロロ−２−ニトロアニリンに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メチルスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１６３℃（エタノール）。
【０１０６】
実施例６
８−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程Ａでの２−ニトロアニリンを５−クロロ−２−ニトロアニリンに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１０９℃（エタノール）。
【０１０７】
実施例７
８−クロロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程Ａでの２−ニトロアニリンを５−クロロ−２−ニトロアニリンに置き換え、４−メトキシベンジル＝クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１００〜１０１℃（エタノール）。
【０１０８】
実施例８
１−（４−メトキシベンジル）−６，９−ジメチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程Ａでの２−ニトロアニリンを４−メチル−２−ニトロアニリンに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：９０〜９２℃（エタノール）。
【０１０９】
実施例９
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−６，９−ジメチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程Ａでの２−ニトロアニリンを４−メチル−２−ニトロアニリンに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１５６〜１５７℃（エタノール）。
【０１１０】
実施例１０
９−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程Ａでの２−ニトロアニリンを４−メトキシ−２−ニトロアニリンに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：９５〜９６℃（エタノール）。
【０１１１】
実施例１１
９−メトキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程Ａでの２−ニトロアニリンを４−メトキシ−２−ニトロアニリンに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１４６℃（エタノール）。
【０１１２】
実施例１２
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−６−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程ＢでのＮ−アルキル化に用いるヨウ化メチルを塩酸・１−クロロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エタンに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：９２℃で分解（エタノール）。
【０１１３】
実施例１３
１，６−ビス（４−メトキシベンジル）−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程ＢでのＮ−置換に用いるヨウ化メチルを４−メトキシベンジル クロリドに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：９５〜９８℃（エタノール）。
【０１１４】
実施例１４
６−（４−メトキシベンジル）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程ＢでのＮ−置換に用いるヨウ化メチルを４−メトキシベンジル クロリドに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：６７℃（エタノール）。
【０１１５】
実施例１５
１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ｂ、工程Ｃで製造される化合物から出発して、予期される化合物を得た。
融点：１７４〜１７７℃（エタノール）。
【０１１６】
実施例１６
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１８１〜１８３℃（エタノール）。
【０１１７】
実施例１７
１−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを３−（４−メトキシフェニル）プロピル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：９４〜９６℃（エタノール）。
【０１１８】
実施例１８
５−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを３，４，５−トリメトキシベンジル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１７８〜１８０℃（エタノール）。
【０１１９】
実施例１９
９−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従い、製造例Ｂ、工程Ａでの２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドを４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに置き換えて、予期される化合物を得る。
マススペクトル：［Ｍ+］＝４１５。
【０１２０】
実施例２０
９−クロロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従い、製造例Ｂ、工程Ａでの２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドを４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
マススペクトル：［Ｍ+］＝４２９。
【０１２１】
実施例２１
９−クロロ−１−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従い、製造例Ｂ、工程Ａでの２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドを４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルプロピル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１１２〜１１３℃（エタノール）。
【０１２２】
実施例２２
９−クロロ−５−メチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従い、製造例Ｂ、工程Ａでの２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドを４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：２０３〜２０４℃（エタノール）。
【０１２３】
実施例２３
１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−９−クロロ−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従い、製造例Ｂ、工程Ａでの２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドを４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−ベンジルオキシベンジル クロリドに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：８６℃（エタノール）。
【０１２４】
実施例２４
１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝−９−クロロ−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従い、製造例Ｂ、工程Ａでの２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドを４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに置き換え、４−メトキシベンジル メタンスルホナートを２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル クロリドに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１２１〜１２２℃（エタノール）。
【０１２５】
実施例２５
９−クロロ−１，５−ビス（４−メトキシベンジル）−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従い、製造例Ｂ、工程Ａでの２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドを４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに置き換え、該化合物のＮ−置換に用いるヨウ化メチルを４−メトキシベンジル クロリドに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：７０〜７１℃（エタノール）。
【０１２６】
実施例２６
９−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従い、製造例Ｂ、工程Ａでの２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドを４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに置き換え、該化合物のＮ−置換に用いるヨウ化メチルを、４−メトキシベンジル メタンスルホナートに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル クロリドに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１６８〜１６９℃（エタノール）。
【０１２７】
実施例２７
８−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１９に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、５−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：１６２〜１６３℃（エタノール）。
【０１２８】
実施例２８
８−クロロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１９に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、５−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドからおよび４−メトキシベンジル クロリドに代えて、２−（４−メトキシフェニル）エチル メタンスルホナートから出発して、予期される化合物を得る。
融点：１８６〜１８８℃（エタノール）。
【０１２９】
実施例２９
８−クロロ−１−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例２１に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、５−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：６２〜６５℃（イソプロパノール）。
【０１３０】
実施例３０
１−（４−メトキシベンジル）−５，９−ジメチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１９に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、４−メチル−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：１３５〜１３６℃（エタノール）。
【０１３１】
実施例３１
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５，９−ジメチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例２０に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、４−メチル−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：１２８℃（エタノール）。
【０１３２】
実施例３２
１−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−５，９−ジメチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例２１に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、４−メチル−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：１３０〜１３１℃（エタノール）。
【０１３３】
実施例３３
９−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１９に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：１７９〜１８０℃（エタノール）。
【０１３４】
実施例３４
９−メトキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例２０に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：６５〜６８℃（エタノール）。
【０１３５】
実施例３５
９−メトキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）プロピル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例２１に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：１２８〜１３１℃（イソプロパノール）。
【０１３６】
実施例３６
１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−９−（トリフルオロメチル）−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１９に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、４−トリフルオロメチル−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：１４２〜１４３℃（エタノール）。
【０１３７】
実施例３７
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−９−（トリフルオロメチル）−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例２０に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、４−トリフルオロメチル−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：４３〜４４℃（メタノール）。
【０１３８】
実施例３８
１−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−５−メチル−９−（トリフルオロメチル）−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例２１に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、４−トリフルオロメチル−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：１４４〜１４５℃（エタノール）。
【０１３９】
実施例３９
１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例２４に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、２−ニトロベンゼンスルホニル＝クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：１３３〜１３４℃（エタノール）。
【０１４０】
実施例４０
１−［２−（４−フェノール）エチル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例３９で製造する化合物について、炭素上１０％担持パラジウムの存在下、大気圧の水素下、周囲の温度で、接触水素化を終夜実施する。パラジウムを除去し、濾液を減圧下で蒸発させる。得られる沈澱を、メタノール／水（９０／１０）の混合物から再結晶させる。
融点：１７０〜１７３℃（メタノール／水）。
【０１４１】
実施例４１
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ｃの工程Ｂで製造される化合物から出発して、予期される化合物を得る。
融点：１６２〜１６３℃（エタノール）。
【０１４２】
実施例４２
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１１５〜１１６℃（エタノール）。
【０１４３】
実施例４３
１−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを３−（４−メトキシフェニル）プロピル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：９９〜１００℃（エタノール）。
【０１４４】
実施例４４
１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル＝メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１６５〜１６６℃（エタノール）。
【０１４５】
実施例４５
１−［２−（１−ナフチル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを［２−（１−ナフチル）エチル］ メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：２０１〜２０３℃（エタノール）。
【０１４６】
実施例４６
１−（２−［１，１’−ビフェニル］−４−イルエチル）−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを［２−（４−ビフェニル）エチル］ メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１６３〜１６５℃（エタノール）。
【０１４７】
実施例４７
１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１４２℃（エタノール）。
【０１４８】
実施例４８
９−クロロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従い、製造例Ｃの工程Ａでの２−アミノフェノールを２−アミノ−４−クロロフェノールに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１２６〜１２７℃（エタノール）。
【０１４９】
実施例４９
９−メチル−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従い、製造例Ｃの工程Ａでの２−アミノフェノールを２−アミノ−４−メチルフェノールに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１１４〜１１５℃（エタノール）。
【０１５０】
実施例５０
９−メトキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従い、製造例Ｃの工程Ａでの２−アミノフェノールを２−アミノ−４−メトキシフェノールに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１１５〜１１６℃（エタノール）。
【０１５１】
実施例５１
２−クロロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従い、製造例Ｃの工程Ａでの２−クロロ−３−ピリジンスルホクロリドを２，４−ジクロロ−３−ピリジン スルホクロリドに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
マススペクトル：［Ｍ+］＝４１６。
【０１５２】
実施例５２
５−メチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１６５〜１６６℃（エタノール）。
【０１５３】
実施例５３
５−メチル−１−［２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシフェニル）エチル］−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシフェニル）エチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
マススペクトル：［Ｍ+］＝４５２。
【０１５４】
実施例５４
６−［２−（４−メトキシエトキシ）メチル］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例２に記載の手順に従い、製造例Ａのアゼピンを製造例Ｅのそれに置き換えて、予待される化合物を得る。
【０１５５】
【表１】
【０１５６】
実施例５５
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例５４の化合物（０．００１mol）、９５°のエタノール（１０ml）および６N塩酸（１０ml）の混合物を、１時間３０分間還流させる。反応後、できるだけ多くのエタノールを蒸発し去り、水で希釈し、酢酸エチルを加える。飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和する。次いで、酢酸を用いて、pH４〜５に再び酸性化する。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧下で蒸発させ、適切な溶媒から再結晶させる。
融点：１７４〜１７５℃（ジイソプロピルエーテル）。
【０１５７】
実施例５６
４−［２−（５，５−ジオキシド−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン−１−イル）エチル］フェノール
実施例４７の化合物（０．０００４mol）、臭化水素酸（４ml）および酢酸（６ml）の混合物を、３５℃で５日間加熱する。混合物を氷および水中に入れる。酢酸エチルを加え、重炭酸ナトリウムで中和する。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し、減圧下で蒸発させる。沈澱を、適切な溶媒から再結晶させる。
融点：５８〜６１℃（エタノール／水）。
【０１５８】
実施例５７
１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを２−メトキシフェニルエチルに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１３８〜１４０℃（イソプロパノール／水）。
【０１５９】
実施例５８
１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを２−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］エチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
【０１６０】
【表２】
【０１６１】
実施例５９
５−［２−（５，５−ジオキシド−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン−１−イル）エチル］―２−メトキシフェノール
実施例５６に記載の手順に従い、出発試薬として、実施例４７の化合物を実施例５８の化合物に置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１５８〜１６０℃（イソプロパノール／水）。
【０１６２】
実施例６０
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピリド［３，２−ｃ］［１，５］ベンゾオキサアゼピン−５（１Ｈ）−オン
実施例４２に記載の手順に従い、製造例Ｄ、工程Ｂで製造される化合物から、予期される化合物を得る。
【０１６３】
実施例６１
１−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エチル］ピリド［３，２−ｃ］［１，５］ベンゾオキサアゼピン−５（１Ｈ）−オン
実施例５９に記載の手順に従い、製造例Ｄ、工程Ｂで製造される化合物から、予期される化合物を得る。
【０１６４】
実施例６２
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
実施例４２に記載の手順に従い、製造例Ｆ、工程Ｂで製造される化合物から、予期される化合物を得る。
【０１６５】
実施例６３
１−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
実施例５９に記載の手順に従い、製造例Ｆ、工程Ｂで製造される化合物から、予期される化合物を得る。
【０１６６】
本発明の化合物の薬理学的研究
実施例Ａ：インビトロでの細胞毒性
下記の５系統の細胞系を用いた：
−Ｌ１２１０：ネズミ白血病、
−Ａ５４９：ヒト非小細胞肺癌腫、
−ＫＢ−３−１：ヒト類表皮癌腫およびＫＢ−Ａ１：対応する耐性系（アドリアマイシン（ＡＤＲ）を用いて、多剤耐性を誘導した）、
−ＨＴ２９：ヒト結腸癌腫
【０１６７】
１０％ウシ胎児血清、２mMグルタミン、５０単位／mlのペニシリン、５０μg/mlのストレプトマイシンおよび１０mMＨＥＰＥＳを含有する完全培地である、ＲＰＭＩ１６４０中、pH７．４中で、細胞類を培養する。それらの細胞類を、マイクロプレート上に分配し、細胞毒性化合物類に接触させる。それから、該細胞類を２日間（Ｌ１２１０）または４日間（Ａ５４９、ＫＢ−Ａ１、ＫＢ−３−１、ＨＴ２９）インキュベイトする。次いで、生存可能な細胞類の数を、比色分析アッセイである、Microculture Tetrazolium Assay［Cancer Res., 1987, 47, 936-942］によって定量する。
【０１６８】
それらの結果を、ＩＣ50、すなわち、処理される細胞類の増殖を５０％阻害する細胞毒性薬剤の濃度として表す。例示すると、実施例４２の化合物は、下表に示すＩＣ50値を有する。
【０１６９】
【表３】
【０１７０】
上記により、実施例４２の化合物は、これらの腫瘍系において、強力な細胞毒性を有する。耐性系であるＫＢ−Ａ１は、感受性系のＫＢ−３−１と同程度の感受性を有していて、４２は、細胞毒性薬物類に対する、多耐性の原因である、Ｐ−糖タンパク質によって認識されないことを立証している。
【０１７１】
したがって、本発明の化合物類は、化学療法に耐性を有するヒトの腫瘍の治療にも、価値がある。
【０１７２】
実施例Ｂ：細胞周期に対する作用
様々な濃度の試験化合物類の存在下で、Ｌ１２１０細胞類を３７℃で２１時間インキュベイトする。次いで、７０％（v/v）エタノールを用いて、細胞類を固定し、ＰＢＳ中で２回洗浄し、１００μg/mlのＲＮアーゼおよび５０μg/mlのヨウ化プロピジウムを含有するＰＢＳ中、２０℃で３０分間インキュベイトする。それらの結果を、２１時間後にＧ２＋Ｍ期に蓄積された細胞の、対照に比しての百分率として表す。
【０１７３】
本発明の化合物類は、細胞周期に関し、選択的な作用を有する、強力な細胞毒性薬剤類である。例示すると、２５nMの濃度で、実施例４２の化合物は、２１時間後に、８０〜９０％の細胞をＧ２＋Ｍ期に蓄積する（非処理細胞＝Ｇ２＋Ｍ期に２０％）。
【０１７４】
実施例Ｃ：医薬組成物
活性成分１０mgをそれぞれ含有する錠剤１，０００錠を製造するための処方
実施例４２の化合物 １０g
ヒドロキシプロピルセルロース ２g
コムギ澱粉 １０g
乳糖 １００g
ステアリン酸マグネシウム ３g
タルク ３g。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な三環式アゼピン化合物類、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物類、および抗癌剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
抗癌治療の必要が、より高い活性と同時に、より耐毒性のある医薬類を得ることを目的として、新規な抗腫瘍剤類の絶え間ない開発を要求している。
【０００３】
本発明の化合物類が、新規である事実に加えて、それらは、価値ある抗腫瘍特性を有する。
【０００４】
文献には、密接に関連する構造を有する化合物類、特に、精神神経障害の分野でのアミノ−ジヒドロ−ジベンゾチアゼピン化合物類［特許明細書FR 2 104 728］、向精神薬剤［特許明細書US 3 274 058］および抗ウイルス剤［特許明細書WO 94 17075］としてのジヒドロ−ピリドベンゾチアジアゼピン化合物類、抗ウイルス剤としてのジヒドロ−ピリドベンゾジアゼピンおよびジヒドロ−ピリドジアゼピン化合物類［特許明細書EP 0 393 530、US 5 620 974およびEP 0 393 604］、ならびに抗痙攣剤としてのアミノ−ジヒドロ−ジベンゾアゼピン化合物類［Eur. J. Med. Chem. 1988, 23(5), 473-6；J. Pharm. Pharmacol. 1969, 21(8), 520-530］が記載されている。最後に、ＨＩＶの選択的インヒビターとして、密接に関連する構造を有する、その他のアリール−ピリド−ジアゼピンおよびチオジアゼピン化合物類が記載されている［Antiviral Research 1996, 30(2,3), 109-124；Bioorg. Med. Chem. Lett. 1955,5(14), 1461-6；J. Med. Chem. 1991, 34(7), 2231-41；およびFarmaco, Ed. Scientifica 1985, 40(6), 391-403］。
【０００５】
しかし、これらの化合物について、細胞毒性を記載したものは、皆無である。
【０００６】
より詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１６】
【０００８】
［式中、
・ 式：
【０００９】
【化１７】
【００１０】
は、２−３、３−４または４−５位で場合により融合する（fused）、ベンゾもしくはピリド基を表し、
ピリド基の窒素原子は、この環の２〜５のいずれかの位置を占めて、該環は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキル、（場合により、窒素原子において一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）アミノ、ニトロ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシルおよびＣ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ基から選ばれる、同一または異なる、一つ以上の原子もしくは基で場合により置換されているものと理解され、
【００１１】
・ Ｗは、基Ｘ−ＹまたはＹ−Ｘ［ここで、Ｘは、基：
【００１２】
【化１８】
【００１３】
を表し、Ｙは、酸素原子または基Ｎ−Ｒ3（ここで、Ｒ3は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アリールアルキル基、−Ａｌｋ−Ｚ−Ｒまたは−Ａｌｋ−Ｚ−Ａｌｋ’−Ｚ’−Ｒを表し、ここで、ＡｌｋおよびＡｌｋ’は、互いに独立して、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキレン基または直鎖または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニレン基を表し、ＺおよびＺ’は、互いに独立して、酸素、硫黄原子または−Ｎ（Ｒ’）−基を表し、ＲおよびＲ’は、同一または異なって、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す。）を表す。］を表し、
【００１４】
・ ｎは、０、または１〜６の整数を表し、
【００１５】
・ Ｇは、水素原子、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
【００１６】
・ Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキル基、（場合により、窒素原子において一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）アミノ基、ニトロ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシル基またはＣ1〜Ｃ２アルキレンジオキシ基を表す。］
で示される化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類に関し、
ただし、
【００１７】
− Ｇが水素原子を表すとき、ｎは０以外であり、
【００１８】
− Ｇが水素原子を表し、Ｙが基Ｎ−Ｒ3を表すとき、Ｒ3は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基または、アルキル基が直鎖もしくは分枝鎖状である、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
【００１９】
− Ｇが水素原子を表し、Ｗが、二つのＮＲ3Ｃ（Ｏ）基（ここで、Ｒ3がエチルまたはベンジル基を表す。）の一つを表すとき、ｎは、１、２または３以外であり、
【００２０】
− 式（Ｉ）の化合物類は、１−ベンジル−５，１０−ジメチル−１，５−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン、エチル １，２−ジメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン３−カルボキシラート、３−アセチル−１−エチル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン、２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−３−カルボニトリルおよびエチル ２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン３−カルボキシラート以外であって、また、
【００２１】
− アリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルを意味して、これらの基は、それぞれ、ハロゲン原子ならびに直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキルおよび（場合により、窒素原子において一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）アミノ、ニトロ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、直鎖または分枝鎖アミノＣ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および直鎖または分枝鎖ジＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアミノ基から選ばれる、同一または異なる、１、２もしくは３個の原子もしくは基で場合により置換されており、
【００２２】
− ヘテロアリール基は、酸素、窒素および硫黄から選ばれる、１、２または３個のヘテロ原子を含む、単環もしくは二環式芳香族の、５ないし１２員基を意味し、該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子ならびに直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキルおよび（場合により、一つ以上の直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）アミノ、ニトロ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、直鎖または分枝鎖アミノＣ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および直鎖または分枝鎖ジＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基から選ばれる、同一または異なる、一つ以上の原子もしくは基で場合により置換されていてもよいと理解され、
【００２３】
− ２−３、３−４または４−５位で場合により融合する基：
【００２４】
【化１９】
【００２５】
は、ベンゾまたはピリド基が、場合により、位置：
【００２６】
【化２０】
【００２７】
において、フェニル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキルまたは複素環基と融合していることを意味し、
ただし、式：
【００２８】
【化２１】
【００２９】
がピリド基を表すときは、窒素原子は、融合環との結合点ではなく、
【００３０】
− アルキレン基は、飽和炭化水素鎖の二価の基を意味し、
【００３１】
− アルケニレン基は、１〜３個の二重結合を有する炭化水素鎖の二価の基を意味し、
【００３２】
− Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキル基は、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタン基を意味し、
【００３３】
− 複素環基は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む、５ないし７員の飽和または不飽和単環式の基を意味すると理解される。
【００３４】
ヘテロアリール基のうちでは、いかなる限定も意味せずに、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリルおよびピリミジニル基が列挙され得る。
【００３５】
複素環基のうちでは、いかなる限定も意味せずに、チエニル、ピリジル、ピラニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリノ基が列挙され得る。
【００３６】
薬理上許容され得る酸のうちでは、いかなる限定も意味せずに、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸が列挙され得る。
【００３７】
薬理上許容され得る塩基のうちでは、いかなる限定も意味せずに、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミンおよびtert−ブチルアミンが列挙され得る。
【００３８】
式（Ｉ）に定義される基Ｇに関する用語「アリール」は、好ましくは、置換フェニル基である。
【００３９】
本発明の有利な実施態様は、Ｇがアリールまたはヘテロアリール基を表し、より有利には、アリール基を表す、式（Ｉ）の化合物類に関する。
【００４０】
特に有利な態様は、Ｇが、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ベンジルオキシおよびヒドロキシルから選ばれる、１、２または３個の基で置換されるフェニル基を表す、式（Ｉ）の化合物類に関する。より有利には、フェニル基であるＧを置換する基類は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシルである。
【００４１】
式（Ｉ）の好適化合物類は、Ｘが基：
【００４２】
【化２２】
【００４３】
を表し、ＹがＮ−Ｒ3またはＯを表すものである。
本発明のその他の好適化合物類は、Ｘが基：
【００４４】
【化２３】
【００４５】
を表し、ＹがＮ−Ｒ3またはＯを表す、式（Ｉ）の化合物類に関する。
式（Ｉ）のその他の好適化合物類は、Ｒ3が水素原子または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アリールアルキル基を表すもの、より有利には水素原子を表すものである。
【００４６】
ＹがＮ−Ｒ3を表す、式（Ｉ）の化合物類では、Ｒ3は、好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基表し、より格別にはメチル基を表す。
【００４７】
有利には、本発明は、基：
【００４８】
【化２４】
【００４９】
が、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキル、（場合により、窒素原子において一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）アミノ、ニトロ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシルおよびＣ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ基から選ばれる、同一または異なる、１、２もしくは３個の原子もしくは基で場合により置換される基：
【００５０】
【化２５】
【００５１】
を表す、式（Ｉ）の化合物類に関する。
【００５２】
好ましくは、置換基は、基：
【００５３】
【化２６】
【００５４】
の３または４位に存在し、ハロゲン原子ならびに直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、より格別にはメチル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、より格別にはメトキシ、および直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキル基、より格別にはトリフルオロメチルから選ばれる。
【００５５】
もう一つの有利な態様は、Ｒ1およびＲ2が、同一または異なり、水素またはハロゲン原子あるいは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物類に関する。
【００５６】
好適化合物のうちでは、
・ １−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド、
・ １−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
・ １−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド、
・ ６−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
・ １−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド、
・ ４−［２−（５，５−ジオキシド−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン−１−イル）エチル］フェノール、
・ １−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド、
・ １−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド、
・ ５−［２−（５，５−ジオキシド−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン−１−イル）エチル］−２−メトキシフェノール
が列挙され得る。
【００５７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物類を製造する方法であって、塩基性媒体中で、
− 式（II）：
【００５８】
【化２７】
【００５９】
［式中、Ｗ、Ａ、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりである。］
で示される化合物を、
＊ 式（III）：
【００６０】
【化２８】
【００６１】
［式中、ｎおよびＧは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ2は、核脱離基（nucleofugal group）を表す。］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、必要ならば、慣用の精製手法に従って、精製し、所望により、慣用の分離手法に従って、その立体異性体類に分離し、所望により、薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類に転換することを特徴とする方法にも関する。
【００６２】
式（II）の化合物は、下記のようにして得られる：すなわち、
＊ 試薬（IV）：
【００６３】
【化２９】
【００６４】
［式中、Ａは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｔは、基Ｘ−ＣｌまたはＹ1−Ｈ（ここで、Ｘは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｙ1は、酸素原子または基Ｎ−Ｒ4を表し、ここで、Ｒ4は、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはアミノ機能に対する保護基を表す。）を表す。］
と、
− 式（Ｖ）：
【００６５】
【化３０】
【００６６】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ1は、ハロゲン原子を表し、Ｖは、Ｔが基Ｘ−Ｃｌを表すとき、基Ｙ1−Ｈを表すか、またはＴが基Ｙ1−Ｈを表すとき、基Ｘ−Ｃｌを表す。］
で示される化合物との縮合から出発して、
− 式（VIａ）：
【００６７】
【化３１】
【００６８】
［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2およびＺ1は、先に定義されたとおりであり、Ｗ1は、基Ｘ−Ｙ1またはＹ1−Ｘ（ここで、ＸおよびＹ1は、先に定義されたとおりである。）を表す。］
で示される化合物を得て、
【００６９】
・ Ｙ1が基ＮＨを表すとき、式（VIａ）の化合物は、塩基性媒体中で、ハロゲン化化合物Ｒ3Ｈａｌ（ここで、Ｒ3が式（Ｉ）について定義されたとおりである）とカップリングさせ得て、式（VIｂ）または（VIｃ）：
【００７０】
【化３２】
【００７１】
［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＺ1は、先に定義されたとおりである。］
で示される化合物を得、
・ 式（VIａ）、（VIｂ）および（VIｃ）の化合物類は、一般式（VI）：
【００７２】
【化３３】
【００７３】
［式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ1は、先に定義されたとおりであり、Ｗ’1は、基Ｘ−Ｙ’1またはＹ’1−Ｘ（ここで、Ｘは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｙ’1は、酸素原子または基Ｎ−Ｒ’4を表し、ここで、Ｒ’4は、アミノ機能（function）に対する保護基を表す。）を表す。］
によって表すことができ、
【００７４】
− 次いで、式（VI）の化合物のＮＯ2機能を、有機化学の慣用の反応によって、式（VII）：
【００７５】
【化３４】
【００７６】
［式中、Ａ、Ｗ’1、Ｒ1、Ｒ2およびＺ1は、先に定義されたとおりであり、Ｐ1は、水素原子またはアミノ機能に対する保護基を表す。］
で示される化合物を得て、
【００７７】
− 次いで、それを、酸性または塩基性媒体中での環化反応、場合によりその後の１つまたは２つの脱保護反応、次いでアルキル化反応によって、式（II）の化合物に転換するか、
＊ あるいは、
【００７８】
式（VIII）：
【００７９】
【化３５】
【００８０】
［式中、ＡおよびＴは、先に定義されたとおりであり、Ｐ2は、水素原子またはアミノ機能に対する保護基を表す。］
で示される化合物と、
− 先に記載した式（Ｖ）の化合物との縮合から出発して、式（IX）：
【００８１】
【化３６】
【００８２】
（式中、Ａ、Ｔ、Ｖ、Ｐ2、Ｒ1およびＲ2は、先に定義されたとおりである。）
で示される化合物を得て、
【００８３】
− 次いで、それを、酸または塩基性媒体中での環化反応、場合によりその後の１つまたは２つの脱保護反応、次いで、場合によりアルキル化反応によって、式（II）の化合物に転換する。
【００８４】
本発明の化合物類は、新規である事実に加えて、価値ある薬理学的特性を有する。それらは、細胞毒性の特性を有し、そのために、癌類の治療に有用である。
【００８５】
本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物を、適切な、不活性で、非害性の１もしくはそれ以上の賦形剤とともに、含む医薬組成物類にも関する。本発明による医薬組成物類のうちでは、より格別には、経口、非経口（静脈内、筋内または皮下）または経鼻投与、錠剤類または糖衣錠類、舌下錠類、ゼラチンカプセル剤類、ロゼンジ類、坐薬類、クリーム剤類、軟膏類、皮膚用ゲル剤類、注射可能製剤類、飲用懸濁液類等に適するものが列挙され得る。
【００８６】
用いられる投与量は、症状の性質および重篤度、投与経路ならびに患者の年齢および体重、ならびに関連する治療に応じて変えてよく、１日あたり、１回またはそれ以上の投与において、１ないし５００mgに変動する。
【００８７】
以下の実施例は、本発明を説明し、本発明をいかなる仕方でも限定するものではない。
【００８８】
用いられる出発化合物類は、公知化合物類であるか、または公知の製造方法類に従って製造される。
【００８９】
実施例類に記載された化合物類の構造は、慣用の分光測定および分光学の手法に従って決定した。
【００９０】
製造例Ａ
６−メチル−６，１１−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
工程Ａ：２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−３−ピリジンスルホンアミド
この生成物は、刊行物 J. Med. Chem., 1991, 34(4), 1356-1362に記載の手順に従い、２−クロロ−３−ピリジンスルホクロリドおよび２−ニトロアニリンから出発して得る。
【００９１】
工程Ｂ：６−メチル−６，１１−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
塩基性媒体中でヨウ化メチルを用い、前記工程で製造する化合物のＮ−アルキル化によって、２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−３−ピリジンスルホンアミドを合成する（刊行物 J. Med. Chem., 1991, 34(4), 1356-1362に記載の手順）。次いで、２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−３−ピリジンスルホンアミド（０．００５mol）を、濃酢酸（２０ml）に溶解し、鉄（０．０２５mol）を加える。減圧下で蒸発させ、水で処理し、酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させる。得られる沈澱をエタノールから再結晶させる。
融点：１８０℃。
【００９２】
製造例Ｂ
５−メチル−５，１１−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
工程Ａ：Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
ピリジン（３ml）中の２−ニトロベンゼンスルホクロリド（０．００１mol）の溶液に、３−アミノ−２−クロロピリジン（０．００１mol）を分割して加える。７０℃に２時間加熱する。冷却後、溶液を水で処理する。酢酸エチルで抽出し、次いで、有機相を１N塩酸で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、有機相を減圧下で蒸発させる。次いで、該スルホンアミドをエタノールから再結晶させる。
融点：１４５〜１４７℃。
【００９３】
工程Ｂ：Ｎ−（２−｛［（２−クロロ−３−ピリジル）（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド
塩基性媒体中でヨウ化メチルを用い、前記工程で製造する化合物のＮ−アルキル化によって、Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを合成する（刊行物 J. Med. Chem., 1991, 34(4), 1356-1362に記載の手順）。次いで、Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．００１mol）を、無水エタノール（１５０ml）中、大気圧下および周囲の温度でラネーニッケル（０．００３mol）上で水素化する。ニッケルを除去し、溶媒を減圧下で蒸発し去り、次いで、未精製生成物に無水酢酸（２０ml）を加える。溶液を１２時間撹拌する。次いで、混合物を、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、再結晶させる。
融点：１１６〜１１８℃。
【００９４】
工程Ｃ：５−メチル−５，１１−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
ジメチルホルムアミド（２０ml）中の、前記工程で製造する化合物（０．０４mol）、炭酸カリウム（０．００８mol）および銅（０．１０g）の溶液を、８時間還流する。濾過し、減圧下で蒸発させる。水で処理し、溶液を、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、エタノールから再結晶させる。
融点：２０３〜２０４℃。
【００９５】
製造例Ｃ
１１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
工程Ａ：２−アミノフェニル ２−クロロ−３−ピリジンスルホナート
ジクロロメタン（３０ml）中の２−クロロ−３−ピリジンスルホクロリド（０．０１９mol）の溶液を、２−アミノフェノール（０．０１９mol）およびトリエチルアミン（０．０２２mol）の混合物に滴加する。周囲の温度で２４時間撹拌する。溶液を１N塩酸、次いで水で洗浄する。乾燥し、濾過し、有機相を減圧下で蒸発させる。２−アミノフェニル ２−クロロ−３−ピリジンスルホナートは、その後の環化工程にそのまま用いる。
【００９６】
工程Ｂ：１１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
無水エタノール中で、前記工程で製造した化合物を還流することによって、１１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシドを得る。次いで、溶媒を蒸発し去り、ジクロロメタン中に入れ、７％の水酸化アンモニウム溶液、次いで水で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧下で蒸発させ、エタノールから再結晶させる。
融点：２０８〜２０９℃（エタノール）。
【００９７】
製造例Ｄ
ピリド［３，２−ｃ］［１，５］ベンゾオキサアゼピン−５（１１Ｈ）−オン
工程Ａ：２−（２−ヒドロキシアニリノ）ニコチン酸
キシレン（２５ml）中の、２−クロロニコチン酸（０．０３２mol）および２−アミノフェノール（０．０３８mol）の混合物を、３時間還流する。反応後、形成する沈澱を吸引濾過する。得られる黒色沈澱を、カーボンブラックの存在下で水から再結晶させる。
融点：２２５〜２２７℃で分解（Ｈ2Ｏ）。
【００９８】
工程Ｂ：ピリド［３，２−ｃ］［１，５］ベンゾオキサアゼピン−５（１１Ｈ）−オン
ジクロロメタン２５０ml中の２−（２−ヒドロキシアニリン）ニコチン酸（０．００９mol）の溶液を、０℃にする。ジクロロメタン５０mlに溶解する、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０．０１０mol）を滴加する。０℃で１時間撹拌し、次いで、周囲の温度に戻し、終夜撹拌する。濾過し、水洗し、減圧下で蒸発させ、プロパノールから再結晶させる。
融点：１８９〜１９１℃（プロパノール）。
【００９９】
製造例Ｅ
６−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−６，１１−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
工程Ｂでのヨウ化メチルをメトキシエトキシメチル クロリドに置き換えて、製造例Ｂに記載の手順に従い、予期される化合物を得る。
融点：１１９〜１２１℃。
【０１００】
製造例Ｆ
６−メチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
工程Ａでの２−アミノフェノールを２−アミノアニリンに置き換えて、製造例Ｄの手順に従い、予期される化合物を得る。中間誘導体である、６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オンを、塩基性媒体中でヨウ化メチルの助けでＮ−アルキル化する［刊行物 J. Med. Chem., 1991, 34(4), 1356-1362に記載の手順］。
【０１０１】
実施例１
１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
ジメチルホルムアミド（２０ml）中の水素化ナトリウム（６０％）（０．０１２mol）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド中の製造例Ａで製造するアゼピン（０．００４mol）の溶液を滴加する。６０℃で２時間撹拌する。４−メトキシベンジル クロリド（０．０１２mol）の溶液を滴加する。６０℃で終夜撹拌する。溶液を蒸発乾固し、残渣を水中に入れ、ジクロロメタンで抽出する。乾燥し、濾過し、有機相を減圧下で蒸発させる。得られる油を、分取ＨＰＬＣ（通常のLichoprep Si 60 MERCK シリカ２５０g（１５／２５μm）を充填する直径５０mmのカラム）によって精製し、エタノールから再結晶させる。
融点：１２７〜１２９℃（エタノール）。
【０１０２】
実施例２
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１０５〜１０７℃（エタノール）。
【０１０３】
実施例３
１−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、４−メトキシベンジル クロリドを３−（４−メトキシフェニル）プロピル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：５０〜５５℃（イソプロパノール）。
【０１０４】
実施例４
９−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程Ａでの２−ニトロアニリンを４−クロロ−２−ニトロアニリンに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１４９℃（エタノール）。
【０１０５】
実施例５
９−クロロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程Ａでの２−ニトロアニリンを４−クロロ−２−ニトロアニリンに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メチルスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１６３℃（エタノール）。
【０１０６】
実施例６
８−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程Ａでの２−ニトロアニリンを５−クロロ−２−ニトロアニリンに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１０９℃（エタノール）。
【０１０７】
実施例７
８−クロロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程Ａでの２−ニトロアニリンを５−クロロ−２−ニトロアニリンに置き換え、４−メトキシベンジル＝クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１００〜１０１℃（エタノール）。
【０１０８】
実施例８
１−（４−メトキシベンジル）−６，９−ジメチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程Ａでの２−ニトロアニリンを４−メチル−２−ニトロアニリンに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：９０〜９２℃（エタノール）。
【０１０９】
実施例９
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−６，９−ジメチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程Ａでの２−ニトロアニリンを４−メチル−２−ニトロアニリンに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１５６〜１５７℃（エタノール）。
【０１１０】
実施例１０
９−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程Ａでの２−ニトロアニリンを４−メトキシ−２−ニトロアニリンに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：９５〜９６℃（エタノール）。
【０１１１】
実施例１１
９−メトキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程Ａでの２−ニトロアニリンを４−メトキシ−２−ニトロアニリンに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１４６℃（エタノール）。
【０１１２】
実施例１２
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−６−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程ＢでのＮ−アルキル化に用いるヨウ化メチルを塩酸・１−クロロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エタンに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：９２℃で分解（エタノール）。
【０１１３】
実施例１３
１，６−ビス（４−メトキシベンジル）−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程ＢでのＮ−置換に用いるヨウ化メチルを４−メトキシベンジル クロリドに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：９５〜９８℃（エタノール）。
【０１１４】
実施例１４
６−（４−メトキシベンジル）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ａ、工程ＢでのＮ−置換に用いるヨウ化メチルを４−メトキシベンジル クロリドに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：６７℃（エタノール）。
【０１１５】
実施例１５
１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ｂ、工程Ｃで製造される化合物から出発して、予期される化合物を得た。
融点：１７４〜１７７℃（エタノール）。
【０１１６】
実施例１６
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１８１〜１８３℃（エタノール）。
【０１１７】
実施例１７
１−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを３−（４−メトキシフェニル）プロピル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：９４〜９６℃（エタノール）。
【０１１８】
実施例１８
５−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを３，４，５−トリメトキシベンジル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１７８〜１８０℃（エタノール）。
【０１１９】
実施例１９
９−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従い、製造例Ｂ、工程Ａでの２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドを４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに置き換えて、予期される化合物を得る。
マススペクトル：［Ｍ+］＝４１５。
【０１２０】
実施例２０
９−クロロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従い、製造例Ｂ、工程Ａでの２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドを４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
マススペクトル：［Ｍ+］＝４２９。
【０１２１】
実施例２１
９−クロロ−１−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従い、製造例Ｂ、工程Ａでの２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドを４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルプロピル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１１２〜１１３℃（エタノール）。
【０１２２】
実施例２２
９−クロロ−５−メチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従い、製造例Ｂ、工程Ａでの２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドを４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：２０３〜２０４℃（エタノール）。
【０１２３】
実施例２３
１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−９−クロロ−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従い、製造例Ｂ、工程Ａでの２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドを４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−ベンジルオキシベンジル クロリドに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：８６℃（エタノール）。
【０１２４】
実施例２４
１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝−９−クロロ−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従い、製造例Ｂ、工程Ａでの２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドを４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに置き換え、４−メトキシベンジル メタンスルホナートを２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル クロリドに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１２１〜１２２℃（エタノール）。
【０１２５】
実施例２５
９−クロロ−１，５−ビス（４−メトキシベンジル）−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従い、製造例Ｂ、工程Ａでの２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドを４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに置き換え、該化合物のＮ−置換に用いるヨウ化メチルを４−メトキシベンジル クロリドに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：７０〜７１℃（エタノール）。
【０１２６】
実施例２６
９−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従い、製造例Ｂ、工程Ａでの２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドを４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに置き換え、該化合物のＮ−置換に用いるヨウ化メチルを、４−メトキシベンジル メタンスルホナートに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル クロリドに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１６８〜１６９℃（エタノール）。
【０１２７】
実施例２７
８−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１９に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、５−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：１６２〜１６３℃（エタノール）。
【０１２８】
実施例２８
８−クロロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１９に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、５−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドからおよび４−メトキシベンジル クロリドに代えて、２−（４−メトキシフェニル）エチル メタンスルホナートから出発して、予期される化合物を得る。
融点：１８６〜１８８℃（エタノール）。
【０１２９】
実施例２９
８−クロロ−１−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例２１に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、５−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：６２〜６５℃（イソプロパノール）。
【０１３０】
実施例３０
１−（４−メトキシベンジル）−５，９−ジメチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１９に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、４−メチル−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：１３５〜１３６℃（エタノール）。
【０１３１】
実施例３１
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５，９−ジメチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例２０に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、４−メチル−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：１２８℃（エタノール）。
【０１３２】
実施例３２
１−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−５，９−ジメチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例２１に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、４−メチル−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：１３０〜１３１℃（エタノール）。
【０１３３】
実施例３３
９−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１９に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：１７９〜１８０℃（エタノール）。
【０１３４】
実施例３４
９−メトキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例２０に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：６５〜６８℃（エタノール）。
【０１３５】
実施例３５
９−メトキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）プロピル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例２１に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：１２８〜１３１℃（イソプロパノール）。
【０１３６】
実施例３６
１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−９−（トリフルオロメチル）−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１９に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、４−トリフルオロメチル−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：１４２〜１４３℃（エタノール）。
【０１３７】
実施例３７
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−９−（トリフルオロメチル）−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例２０に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、４−トリフルオロメチル−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：４３〜４４℃（メタノール）。
【０１３８】
実施例３８
１−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−５−メチル−９−（トリフルオロメチル）−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例２１に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、４−トリフルオロメチル−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：１４４〜１４５℃（エタノール）。
【０１３９】
実施例３９
１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例２４に記載の手順に従い、製造例Ｂでの４−クロロ−２−ニトロベンゼンスルホニル クロリドに代えて、２−ニトロベンゼンスルホニル＝クロリドから出発して、予期される化合物を得る。
融点：１３３〜１３４℃（エタノール）。
【０１４０】
実施例４０
１−［２−（４−フェノール）エチル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例３９で製造する化合物について、炭素上１０％担持パラジウムの存在下、大気圧の水素下、周囲の温度で、接触水素化を終夜実施する。パラジウムを除去し、濾液を減圧下で蒸発させる。得られる沈澱を、メタノール／水（９０／１０）の混合物から再結晶させる。
融点：１７０〜１７３℃（メタノール／水）。
【０１４１】
実施例４１
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例１に記載の手順に従い、製造例Ｃの工程Ｂで製造される化合物から出発して、予期される化合物を得る。
融点：１６２〜１６３℃（エタノール）。
【０１４２】
実施例４２
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１１５〜１１６℃（エタノール）。
【０１４３】
実施例４３
１−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを３−（４−メトキシフェニル）プロピル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：９９〜１００℃（エタノール）。
【０１４４】
実施例４４
１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル＝メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１６５〜１６６℃（エタノール）。
【０１４５】
実施例４５
１−［２−（１−ナフチル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを［２−（１−ナフチル）エチル］ メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：２０１〜２０３℃（エタノール）。
【０１４６】
実施例４６
１−（２−［１，１’−ビフェニル］−４−イルエチル）−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを［２−（４−ビフェニル）エチル］ メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１６３〜１６５℃（エタノール）。
【０１４７】
実施例４７
１−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１４２℃（エタノール）。
【０１４８】
実施例４８
９−クロロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従い、製造例Ｃの工程Ａでの２−アミノフェノールを２−アミノ−４−クロロフェノールに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１２６〜１２７℃（エタノール）。
【０１４９】
実施例４９
９−メチル−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従い、製造例Ｃの工程Ａでの２−アミノフェノールを２−アミノ−４−メチルフェノールに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１１４〜１１５℃（エタノール）。
【０１５０】
実施例５０
９−メトキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従い、製造例Ｃの工程Ａでの２−アミノフェノールを２−アミノ−４−メトキシフェノールに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１１５〜１１６℃（エタノール）。
【０１５１】
実施例５１
２−クロロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従い、製造例Ｃの工程Ａでの２−クロロ−３−ピリジンスルホクロリドを２，４−ジクロロ−３−ピリジン スルホクロリドに置き換え、４−メトキシベンジル クロリドを４−メトキシフェニルエチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
マススペクトル：［Ｍ+］＝４１６。
【０１５２】
実施例５２
５−メチル−１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１６５〜１６６℃（エタノール）。
【０１５３】
実施例５３
５−メチル−１−［２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシフェニル）エチル］−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
実施例１５に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシフェニル）エチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
マススペクトル：［Ｍ+］＝４５２。
【０１５４】
実施例５４
６−［２−（４−メトキシエトキシ）メチル］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例２に記載の手順に従い、製造例Ａのアゼピンを製造例Ｅのそれに置き換えて、予待される化合物を得る。
【０１５５】
【表１】
【０１５６】
実施例５５
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例５４の化合物（０．００１mol）、９５°のエタノール（１０ml）および６N塩酸（１０ml）の混合物を、１時間３０分間還流させる。反応後、できるだけ多くのエタノールを蒸発し去り、水で希釈し、酢酸エチルを加える。飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和する。次いで、酢酸を用いて、pH４〜５に再び酸性化する。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧下で蒸発させ、適切な溶媒から再結晶させる。
融点：１７４〜１７５℃（ジイソプロピルエーテル）。
【０１５７】
実施例５６
４−［２−（５，５−ジオキシド−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン−１−イル）エチル］フェノール
実施例４７の化合物（０．０００４mol）、臭化水素酸（４ml）および酢酸（６ml）の混合物を、３５℃で５日間加熱する。混合物を氷および水中に入れる。酢酸エチルを加え、重炭酸ナトリウムで中和する。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し、減圧下で蒸発させる。沈澱を、適切な溶媒から再結晶させる。
融点：５８〜６１℃（エタノール／水）。
【０１５８】
実施例５７
１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを２−メトキシフェニルエチルに置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１３８〜１４０℃（イソプロパノール／水）。
【０１５９】
実施例５８
１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド
実施例４１に記載の手順に従うが、４−メトキシベンジル クロリドを２−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］エチル メタンスルホナートに置き換えて、予期される化合物を得る。
【０１６０】
【表２】
【０１６１】
実施例５９
５−［２−（５，５−ジオキシド−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン−１−イル）エチル］―２−メトキシフェノール
実施例５６に記載の手順に従い、出発試薬として、実施例４７の化合物を実施例５８の化合物に置き換えて、予期される化合物を得る。
融点：１５８〜１６０℃（イソプロパノール／水）。
【０１６２】
実施例６０
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピリド［３，２−ｃ］［１，５］ベンゾオキサアゼピン−５（１Ｈ）−オン
実施例４２に記載の手順に従い、製造例Ｄ、工程Ｂで製造される化合物から、予期される化合物を得る。
【０１６３】
実施例６１
１−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エチル］ピリド［３，２−ｃ］［１，５］ベンゾオキサアゼピン−５（１Ｈ）−オン
実施例５９に記載の手順に従い、製造例Ｄ、工程Ｂで製造される化合物から、予期される化合物を得る。
【０１６４】
実施例６２
１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
実施例４２に記載の手順に従い、製造例Ｆ、工程Ｂで製造される化合物から、予期される化合物を得る。
【０１６５】
実施例６３
１−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
実施例５９に記載の手順に従い、製造例Ｆ、工程Ｂで製造される化合物から、予期される化合物を得る。
【０１６６】
本発明の化合物の薬理学的研究
実施例Ａ：インビトロでの細胞毒性
下記の５系統の細胞系を用いた：
−Ｌ１２１０：ネズミ白血病、
−Ａ５４９：ヒト非小細胞肺癌腫、
−ＫＢ−３−１：ヒト類表皮癌腫およびＫＢ−Ａ１：対応する耐性系（アドリアマイシン（ＡＤＲ）を用いて、多剤耐性を誘導した）、
−ＨＴ２９：ヒト結腸癌腫
【０１６７】
１０％ウシ胎児血清、２mMグルタミン、５０単位／mlのペニシリン、５０μg/mlのストレプトマイシンおよび１０mMＨＥＰＥＳを含有する完全培地である、ＲＰＭＩ１６４０中、pH７．４中で、細胞類を培養する。それらの細胞類を、マイクロプレート上に分配し、細胞毒性化合物類に接触させる。それから、該細胞類を２日間（Ｌ１２１０）または４日間（Ａ５４９、ＫＢ−Ａ１、ＫＢ−３−１、ＨＴ２９）インキュベイトする。次いで、生存可能な細胞類の数を、比色分析アッセイである、Microculture Tetrazolium Assay［Cancer Res., 1987, 47, 936-942］によって定量する。
【０１６８】
それらの結果を、ＩＣ50、すなわち、処理される細胞類の増殖を５０％阻害する細胞毒性薬剤の濃度として表す。例示すると、実施例４２の化合物は、下表に示すＩＣ50値を有する。
【０１６９】
【表３】
【０１７０】
上記により、実施例４２の化合物は、これらの腫瘍系において、強力な細胞毒性を有する。耐性系であるＫＢ−Ａ１は、感受性系のＫＢ−３−１と同程度の感受性を有していて、４２は、細胞毒性薬物類に対する、多耐性の原因である、Ｐ−糖タンパク質によって認識されないことを立証している。
【０１７１】
したがって、本発明の化合物類は、化学療法に耐性を有するヒトの腫瘍の治療にも、価値がある。
【０１７２】
実施例Ｂ：細胞周期に対する作用
様々な濃度の試験化合物類の存在下で、Ｌ１２１０細胞類を３７℃で２１時間インキュベイトする。次いで、７０％（v/v）エタノールを用いて、細胞類を固定し、ＰＢＳ中で２回洗浄し、１００μg/mlのＲＮアーゼおよび５０μg/mlのヨウ化プロピジウムを含有するＰＢＳ中、２０℃で３０分間インキュベイトする。それらの結果を、２１時間後にＧ２＋Ｍ期に蓄積された細胞の、対照に比しての百分率として表す。
【０１７３】
本発明の化合物類は、細胞周期に関し、選択的な作用を有する、強力な細胞毒性薬剤類である。例示すると、２５nMの濃度で、実施例４２の化合物は、２１時間後に、８０〜９０％の細胞をＧ２＋Ｍ期に蓄積する（非処理細胞＝Ｇ２＋Ｍ期に２０％）。
【０１７４】
実施例Ｃ：医薬組成物
活性成分１０mgをそれぞれ含有する錠剤１，０００錠を製造するための処方
実施例４２の化合物 １０g
ヒドロキシプロピルセルロース ２g
コムギ澱粉 １０g
乳糖 １００g
ステアリン酸マグネシウム ３g
タルク ３g。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
・式：
【化２】
は、２−３、３−４または４−５位で場合により融合する、ベンゾもしくはピリド基を表し、
ピリド基の窒素原子は、この環の２〜５のいずれかの位置を占めて、該環は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキル、（場合により、窒素原子において一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）アミノ、ニトロ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシルおよびＣ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ基から選ばれる、同一または異なる、一つ以上の原子もしくは基で場合により置換されているものと理解され、
・Ｗは、基Ｘ−ＹまたはＹ−Ｘ［ここで、Ｘは、基：
【化３】
を表し、Ｙは、酸素原子または基Ｎ−Ｒ3（ここで、Ｒ3は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アリールアルキル基、−Ａｌｋ−Ｚ−Ｒまたは−Ａｌｋ−Ｚ−Ａｌｋ’−Ｚ’−Ｒを表し、ここで、ＡｌｋおよびＡｌｋ’は、互いに独立して、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキレン基または直鎖または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニレン基を表し、ＺおよびＺ’は、互いに独立して、酸素、硫黄原子または−Ｎ（Ｒ’）−基を表し、ＲおよびＲ’は、同一または異なって、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す。）を表す。］を表し、
・ｎは、０または１〜６の整数を表し、
・Ｇは、水素原子、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
・Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキル基、（場合により、窒素原子において一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）アミノ基、ニトロ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシル基またはＣ1〜Ｃ２アルキレンジオキシ基を表す。］
で示される化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類、
ただし、
− Ｇが水素原子を表すとき、ｎは０以外であり、
− Ｇが水素原子を表し、Ｙが基Ｎ−Ｒ3を表すとき、Ｒ3は、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基または、アルキル基が直鎖または分枝鎖状である、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
− Ｇが水素原子を表し、Ｗが、二つのＮＲ3Ｃ（Ｏ）基（ここで、Ｒ3はエチルまたはベンジル基を表す。）の一つを表すとき、ｎは、１、２または３以外であり、
− 式（Ｉ）の化合物類は、１−ベンジル−５，１０−ジメチル−１，５−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン、エチル １，２−ジメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシラート、３−アセチル−１−エチル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン、２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−３−カルボニトリルおよびエチル ２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシラート以外であって、また、
− アリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルを意味し、これらの基は、それぞれ、ハロゲン原子ならびに直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキルおよび（場合により、窒素原子において一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）アミノ、ニトロ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、直鎖または分枝鎖アミノＣ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および直鎖または分枝鎖ジＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基から選ばれる、同一または異なる，１、２もしくは３個の原子または基で場合により置換されており、
− ヘテロアリール基は、酸素、窒素および硫黄から選ばれる，１、２または３個のヘテロ原子を含む、５ないし１２員の単環もしくは二環式芳香族の基を意味し、該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子ならびに直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキルおよび（場合により、一つ以上の直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）アミノ、ニトロ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、直鎖または分枝鎖アミノＣ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および直鎖または分枝鎖ジＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基から選ばれる、同一または異なる、一つ以上の原子もしくは基で場合により置換されていてもよく、
− ２−３、３−４または４−５位で場合により融合する基：
【化４】
は、ベンゾまたはピリド基が、場合により、位置：
【化５】
において、フェニル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキルまたは複素環基と融合していることを意味し、
ただし、式：
【化６】
がピリド基を表すときは、窒素原子は、融合環との結合点ではなく、
− アルキレン基は、飽和炭化水素鎖の二価の基を意味し、
− アルケニレン基は、１〜３個の二重結合を含む炭化水素鎖の二価の基を意味し、
− Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキル基は、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタン基を意味し、
− 複素環基は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の、５ないし７員の単環式の基を意味するもの
と理解される。
【請求項２】
Ｘが基：
【化７】
を表し、ＹがＮ−Ｒ3を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項３】
Ｘが基：
【化８】
を表し、ＹがＯを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項４】
Ｘが基：
【化９】
を表し、ＹがＮ−Ｒ3を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項５】
Ｘが基
【化１０】
を表し、ＹがＯを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項６】
Ｇがアリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項７】
Ｇが、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ベンジルオキシおよびヒドロキシルから選ばれる、１、２または３個の基で置換されるフェニル基を表す、請求項６記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項８】
Ｒ3が直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す、請求項１、２、４、６および７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項９】
Ｒ3が水素原子または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アリールアルキル基を表す、請求項１、２、４、６および７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項１０】
基：
【化１１】
が、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキル、（場合により、窒素原子において一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）アミノ、ニトロ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシルおよびＣ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ基から選ばれる、同一または異なる、１、２もしくは３個の原子もしくは基で場合により置換される基：
【化１２】
を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項１１】
置換基が、基：
【化１３】
の３または４位に存在し、ハロゲン原子ならびに直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシおよび直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキル基から選ばれる、請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ2が、同一または異なり、水素またはハロゲン原子あるいは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキル基を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、６−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシドである、請求項１、２、６、７および１０〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬理上許容され得る酸とのその付加塩類。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が、１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシドである、請求項１、２、６、７、９および１０〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬理上許容され得る酸とのその付加塩類。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物類が、
・１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド、
・１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
である請求項１、２、６〜８および１０〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物類、ならびに薬理上許容され得る酸とのそれらの付加塩類。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物類が、
・１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド、
・４−［２−（５，５−ジオキシド−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン−１−イル）エチル］フェノール、
・１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド、
・１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド、
・５−［２−（５，５−ジオキシド−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン−１−イル）エチル］−２−メトキシフェノール
である、請求項１、３、６、７および１０〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物類、ならびに薬理上許容され得る酸とのそれらの付加塩類。
【請求項１７】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物類を製造する方法であって、塩基性媒体中で、
− 式（II）：
【化１４】
（式中、Ｗ、Ａ、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりである。）
で示される化合物を、
＊ 式（III）：
【化１５】
（式中、ｎおよびGは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ2は、核脱離基を表す。）
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、必要ならば、これを慣用の精製手法に従って、精製し、所望により、慣用の分離手法に従って、その立体異性体類に分離し、所望により、薬学理上許容され得る酸または塩基とのその付加塩類へと転換することを特徴とする製造する方法。
【請求項１８】
活性成分として、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を、単独で、または、１種類もしくはそれ以上の、薬理上許容され得、不活性で、無害な担体と組み合わせて、含む医薬組成物類。
【請求項１９】
抗癌剤類として用いるための請求項１８記載の医薬組成物類。
【請求項２０】
抗癌薬類を製造するための請求項１８記載の医薬組成物類の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
・式：
【化２】
は、２−３、３−４または４−５位で場合により融合する、ベンゾもしくはピリド基を表し、
ピリド基の窒素原子は、この環の２〜５のいずれかの位置を占めて、該環は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキル、（場合により、窒素原子において一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）アミノ、ニトロ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシルおよびＣ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ基から選ばれる、同一または異なる、一つ以上の原子もしくは基で場合により置換されているものと理解され、
・Ｗは、基Ｘ−ＹまたはＹ−Ｘ［ここで、Ｘは、基：
【化３】
を表し、Ｙは、酸素原子または基Ｎ−Ｒ3（ここで、Ｒ3は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アリールアルキル基、−Ａｌｋ−Ｚ−Ｒまたは−Ａｌｋ−Ｚ−Ａｌｋ’−Ｚ’−Ｒを表し、ここで、ＡｌｋおよびＡｌｋ’は、互いに独立して、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキレン基または直鎖または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニレン基を表し、ＺおよびＺ’は、互いに独立して、酸素、硫黄原子または−Ｎ（Ｒ’）−基を表し、ＲおよびＲ’は、同一または異なって、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す。）を表す。］を表し、
・ｎは、０または１〜６の整数を表し、
・Ｇは、水素原子、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
・Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキル基、（場合により、窒素原子において一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）アミノ基、ニトロ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシル基またはＣ1〜Ｃ２アルキレンジオキシ基を表す。］
で示される化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類、
ただし、
− Ｇが水素原子を表すとき、ｎは０以外であり、
− Ｇが水素原子を表し、Ｙが基Ｎ−Ｒ3を表すとき、Ｒ3は、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基または、アルキル基が直鎖または分枝鎖状である、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
− Ｇが水素原子を表し、Ｗが、二つのＮＲ3Ｃ（Ｏ）基（ここで、Ｒ3はエチルまたはベンジル基を表す。）の一つを表すとき、ｎは、１、２または３以外であり、
− 式（Ｉ）の化合物類は、１−ベンジル−５，１０−ジメチル−１，５−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン、エチル １，２−ジメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシラート、３−アセチル−１−エチル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン、２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−３−カルボニトリルおよびエチル ２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシラート以外であって、また、
− アリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルを意味し、これらの基は、それぞれ、ハロゲン原子ならびに直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキルおよび（場合により、窒素原子において一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）アミノ、ニトロ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、直鎖または分枝鎖アミノＣ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および直鎖または分枝鎖ジＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基から選ばれる、同一または異なる，１、２もしくは３個の原子または基で場合により置換されており、
− ヘテロアリール基は、酸素、窒素および硫黄から選ばれる，１、２または３個のヘテロ原子を含む、５ないし１２員の単環もしくは二環式芳香族の基を意味し、該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子ならびに直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキルおよび（場合により、一つ以上の直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）アミノ、ニトロ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、直鎖または分枝鎖アミノＣ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および直鎖または分枝鎖ジＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基から選ばれる、同一または異なる、一つ以上の原子もしくは基で場合により置換されていてもよく、
− ２−３、３−４または４−５位で場合により融合する基：
【化４】
は、ベンゾまたはピリド基が、場合により、位置：
【化５】
において、フェニル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキルまたは複素環基と融合していることを意味し、
ただし、式：
【化６】
がピリド基を表すときは、窒素原子は、融合環との結合点ではなく、
− アルキレン基は、飽和炭化水素鎖の二価の基を意味し、
− アルケニレン基は、１〜３個の二重結合を含む炭化水素鎖の二価の基を意味し、
− Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキル基は、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタン基を意味し、
− 複素環基は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の、５ないし７員の単環式の基を意味するもの
と理解される。
【請求項２】
Ｘが基：
【化７】
を表し、ＹがＮ−Ｒ3を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項３】
Ｘが基：
【化８】
を表し、ＹがＯを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項４】
Ｘが基：
【化９】
を表し、ＹがＮ−Ｒ3を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項５】
Ｘが基
【化１０】
を表し、ＹがＯを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項６】
Ｇがアリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項７】
Ｇが、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ベンジルオキシおよびヒドロキシルから選ばれる、１、２または３個の基で置換されるフェニル基を表す、請求項６記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項８】
Ｒ3が直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す、請求項１、２、４、６および７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項９】
Ｒ3が水素原子または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アリールアルキル基を表す、請求項１、２、４、６および７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項１０】
基：
【化１１】
が、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキル、（場合により、窒素原子において一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）アミノ、ニトロ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アシルおよびＣ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ基から選ばれる、同一または異なる、１、２もしくは３個の原子もしくは基で場合により置換される基：
【化１２】
を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項１１】
置換基が、基：
【化１３】
の３または４位に存在し、ハロゲン原子ならびに直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシおよび直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキル基から選ばれる、請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ2が、同一または異なり、水素またはハロゲン原子あるいは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6トリハロアルキル基を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物類、それらの鏡像異性体類およびジアステレオ異性体類、ならびに薬理上許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩類。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、６−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシドである、請求項１、２、６、７および１０〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬理上許容され得る酸とのその付加塩類。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が、１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシドである、請求項１、２、６、７、９および１０〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬理上許容され得る酸とのその付加塩類。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物類が、
・１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−６−メチル−１，６−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［２，１，５］ベンゾチアジアゼピン ５，５−ジオキシド、
・１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−１，５−ジヒドロピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン ６，６−ジオキシド
である請求項１、２、６〜８および１０〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物類、ならびに薬理上許容され得る酸とのそれらの付加塩類。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物類が、
・１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド、
・４−［２−（５，５−ジオキシド−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン−１−イル）エチル］フェノール、
・１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド、
・１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン ５，５−ジオキシド、
・５−［２−（５，５−ジオキシド−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１，２，５］ベンゾオキサチアゼピン−１−イル）エチル］−２−メトキシフェノール
である、請求項１、３、６、７および１０〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物類、ならびに薬理上許容され得る酸とのそれらの付加塩類。
【請求項１７】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物類を製造する方法であって、塩基性媒体中で、
− 式（II）：
【化１４】
（式中、Ｗ、Ａ、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりである。）
で示される化合物を、
＊ 式（III）：
【化１５】
（式中、ｎおよびGは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ2は、核脱離基を表す。）
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、必要ならば、これを慣用の精製手法に従って、精製し、所望により、慣用の分離手法に従って、その立体異性体類に分離し、所望により、薬学理上許容され得る酸または塩基とのその付加塩類へと転換することを特徴とする製造する方法。
【請求項１８】
活性成分として、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を、単独で、または、１種類もしくはそれ以上の、薬理上許容され得、不活性で、無害な担体と組み合わせて、含む医薬組成物類。
【請求項１９】
抗癌剤類として用いるための請求項１８記載の医薬組成物類。
【請求項２０】
抗癌薬類を製造するための請求項１８記載の医薬組成物類の使用。
【公表番号】特表２００６−５１５３５０（Ｐ２００６−５１５３５０Ａ）
【公表日】平成１８年５月２５日（２００６．５．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５００１５８（Ｐ２００６−５００１５８）
【出願日】平成１６年２月３日（２００４．２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／０００２３４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６９８４３
【国際公開日】平成１６年８月１９日（２００４．８．１９）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年５月２５日（２００６．５．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年２月３日（２００４．２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／０００２３４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６９８４３
【国際公開日】平成１６年８月１９日（２００４．８．１９）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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