新規な複素環式オキシム誘導体、それらの製造方法及び血糖降下剤又は脂質低下剤としてのそれらの使用
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、及びそれらの血糖降下剤又は脂質低下剤としての使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な複素環式オキシム化合物、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明に記載された化合物は、新規であり、特に興味深い薬理学的特性を有し、つまりそれらは、優れた血糖降下剤及び脂質低下剤である。
【０００３】
インスリンの分泌を促し、末梢の標的組織でのその作用を促進させるよう設計された多数の経口血糖降下化合物が、市場に導入されているにもかかわらず、インスリン非依存性II型糖尿病の処置は、依然として不十分である。
【０００４】
この１０年間に、チアゾリジンジオン構造を有するあるクラスの化合物（US5089514、US5306726）が、インスリン非依存性II型糖尿病を有する動物モデルの標的末梢組織（骨格筋、肝臓、脂肪組織）でのインスリンへの感受性を促進することにより、著しい抗糖尿病活性を示した。それらの化合物は、また同じ動物モデルにおけるインスリンのレベル及び脂質のレベルも低下させ、インビトロでの前脂肪細胞系から脂肪細胞系への分化を誘導する（A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130; R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398）。前脂肪細胞系をチアゾリジンジオンであるロシグリタゾンで処置することによって、ａＰ２及びアジプシンなど脂質代謝の特異的遺伝子の発現と、グルコース輸送物質ＧＬＵＴ１及びＧＬＵＴ４の発現とが誘導されたことから、インビボで観察されたチアゾリジンジオンの効果が、脂肪組織によって仲介し得ることが示唆された。その特異的効果は、核転写因子：≪ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ≫（ＰＰＡＲ γ２）の刺激によって得られる。そのような化合物は、脂肪組織又は骨格筋などの末梢組織内のインスリンに対する感受性を回復させることができる（J. E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, 1231-1245）。
【０００５】
しかし、チアゾリジンジオン構造を有する化合物（トログリタゾン、ロシグリタゾン）は、ヒトにおいて、副作用、特に肝障害を示した（Script No. 2470, 1999, Sept. 8th, 25）。
【０００６】
多数の血糖降下剤は顕著な副作用（肝臓、心臓、造血系）を有するため、インスリン非依存性II型糖尿病の処置でのそれらの長期使用を制限している。
【０００７】
毒性が低くかつ長期にわたり活性のある新規な治療剤の開発が、この病気において絶対的に必要とされている。
【０００８】
その上、高脂血症が、糖尿病で観察されることが多い（Diabetes Care, 1995, 18 (supplement 1), 86/8/93）。高血糖症と高脂血症とが共存することによって、糖尿病における心臓血管疾患のリスクが上昇する。高血糖症、高脂質血症及び肥満症は、大量の食料摂取及び慢性的運動不足による顕著な現代の病状となった。
【０００９】
それらの病状の頻度が高まったことで、そのような障害に活性のある新規な治療剤の開発が求められ、チアゾリジンジオンで観察された副作用を回避しながら、優れた血糖降下及び脂質低下活性を有する化合物は、結果的に、それらの病状の治療及び／又は予防において非常に有利であり、特に、末梢のインスリン抵抗性を低下させ、グルコース調節を正常化するため、インスリン非依存性II型糖尿病の処置において特に必要とされている。
【００１０】
それらが新規であるという事実に加えて、本発明の化合物は、上記の薬理学的基準に適合し、かつ優れた血糖降下剤及び脂質低下剤である。
【００１１】
本発明は、より特別には、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１６】
【００１３】
｛式中、
・ Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
・ Ａは、ＣＨ２基が、場合により、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子によるか、又はＮＲａ基（ここで、Ｒａは、水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）によるか、又はフェニレンもしくはナフチレン基により置き換えられてもよい、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表し、
・ Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基を表し、
・ Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子あるいはＲ、ＯＲ又はＮＲＲ′基（ここで、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基を表す）を表すか、
あるいはＲ３とＲ４は、それらが隣接する２個の炭素原子に結合されている場合、それらに結合する炭素原子と一緒になって、５もしくは６個の環員を含み、場合により酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、
・ Ｂは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を表し、それらの基は：
◆ 式（ＩＩ）：
【００１４】
【化１７】
【００１５】
［式中、
＊Ｒ５は、基：
【００１６】
【化１８】
【００１７】
（式中、Ｚは、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、前記に定義されたとおりである）を表し、
＊そしてＲ６は、アリール基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含み直鎖状又は分岐鎖状でもよいアリールアルキル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含み直鎖状又は分岐鎖状でもよいヘテロアリールアルキル基、ＣＮ、テトラゾール、
【００１８】
【化１９】
【００１９】
（式中、Ｚは前記に定義されたとおりであり、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、前記定義と同じ意味を有してもよい）を表す］で示される基により置換されているか、又は
◆ 基Ｒ７［Ｒ７は、ＣＮ、テトラゾール、以下の基：
【００２０】
【化２０】
【００２１】
（式中、Ｚは前記に定義されたとおりであり、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、前記定義と同じ意味を有してもよく、ｎは０、１、２、３、４、５又は６を表し、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、ここで、Ｒ８及びＲ９は、同時に水素原子を表すことはできない）を表す］によって置換されているか、
あるいは、Ｂは、式（ＩＩ）で示される基、又は前記に定義されたとおりの基Ｒ７を表し、
そして、以下であることが理解される：
＊ オキシムＲ１−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−は、Ｚ配置又はＥ配置を有してもよく、
＊ アリールは、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味すると理解され、ここで、これらの基は場合により部分的に水素化されていてもよく、
＊ ヘテロアリールは、５〜１０個の環員を含む任意の単環式又は二環式芳香族基を意味すると理解され、二環式へテロアリール基である場合には場合により環の一つが部分的に水素化されていてもよく、そして酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、
ここで、そのように定義されているアリール及びヘテロアリール基は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アロイル、ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す）、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、及びハロゲン原子から選択される１〜３個の同一又は異なる基で場合により置換されてもよい｝で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびにその薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に関する。
【００２２】
薬学的に許容される酸としては、非限定的に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸等が挙げられる。
【００２３】
薬学的に許容される塩基としては、非限定的に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミン等が挙げられる。
【００２４】
好ましくは、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−は、ｂ又はｃの位置にある。
【００２５】
Ｒ３及びＲ４の好ましい基は、水素原子である。
【００２６】
好ましくは、Ａは、ＣＨ２基がヘテロ原子で、より特別には酸素原子で置き換えられてもよいアルキレン鎖を表す。
【００２７】
本発明は、より特別には、Ａがエチレンオキシ基を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２８】
好ましいＲ２基は、水素原子、又は例えばメチル基などのアルキル基である。
【００２９】
Ｒ１は、有利には、非置換であるか、又はアルキル、アルコキシ、及びハロゲン原子などの基から選択される一つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基を表し、更に特別には、Ｒ１は非置換のフェニル基を表す。
【００３０】
好ましい基Ｂは、アルキル又はアルケニル基であり、より特別には、
基：
【００３１】
【化２１】
【００３２】
（式中、Ｒx、Ｒy及びＲzは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ：水素原子；又はアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、もしくはヘキシル基など；ポリハロアルキル基、例えばトリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチル基など；又はフェニルもしくはベンジル基を表す）により置換されたアルキル基である。
【００３３】
本発明は、より特別には、Ｂが、
【００３４】
【化２２】
【００３５】
で示される基（式中、Ｒx及びＲyは、前記に定義されたとおりである）で置換された、アルキル又はアルケニル基を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３６】
さらに有利には、Ｂは、
基：
【００３７】
【化２３】
【００３８】
（式中、ｎ及びＲｘは前記に定義されたとおりである）を表す。
【００３９】
よりさらに特別には、Ｂは、
基：
【００４０】
【化２４】
【００４１】
（式中、Ｒｘ及びＲｙは前記に定義されたとおりである）を表す。
【００４２】
本発明は、非常に有利には：
Ｘが、酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ａが、
【００４３】
【化２５】
【００４４】
で示される鎖を表し、
Ｒ３及びＲ４が、同時に水素原子を表し、
Ｒ２が、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ１が非置換のフェニル基を表し、
Ｂが、
基：
【００４５】
【化２６】
【００４６】
（式中、Ｒｘ及びＲｙは、前記に定義されたとおりである）を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４７】
よりさらに特別に、本発明は、
＊ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛７−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル、
＊ ３−［４−（２−｛７−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル、
＊ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル、
＊ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛７−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝−エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル、
＊ ３−［４−（２−｛７−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−プロパン酸エチル、
＊ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル、
＊ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛７−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、
＊ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛７−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、
＊ ３−［４−（２−｛７−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝−エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊ ３−［４−（２−｛７−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、
＊ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４８】
本発明の好ましい化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、及び薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩は、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００４９】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）：
【００５０】
【化２７】
【００５１】
（式中、Ｒ１及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を出発物質として使用し、これを、
式（ＩＶ）：
【００５２】
【化２８】
【００５３】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）で示される化合物と、塩基性媒体中で縮合させて、
式（Ｖ）：
【００５４】
【化２９】
【００５５】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、これを、Ｒ２が式（Ｉ）で定義されたとおりである式Ｒ２Ｏ−ＮＨ２で示される化合物の作用に付して、
式（Ｉ）：
【００５６】
【化３０】
【００５７】
で示される化合物を得て、
これを、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に変換し、そして場合により従来の分離技術により異性体に分離することを特徴とする方法に関する。
【００５８】
有益な変法は、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）：
【００５９】
【化３１】
【００６０】
（式中、Ｒ１及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を出発物質として使用し、これを、Ｒ２が式（Ｉ）で定義されたとおりである式Ｒ２Ｏ−ＮＨ２で示される化合物と縮合させて、
式（ＶＩ）：
【００６１】
【化３２】
【００６２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、これを、
式（ＩＶ）：
【００６３】
【化３３】
【００６４】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）で示される化合物と塩基性媒体中で縮合させて、
式（Ｉ）：
【００６５】
【化３４】
で示される化合物を得て、
これを、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に変換し、そして場合により従来の分離技術により異性体に分離することを特徴とする方法に関する。
【００６６】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、市販されている製品か、あるいは従来の化学反応によって当業者が容易に入手可能であるか、あるいは文献に記載されている。
【００６７】
本発明の化合物は、非常に価値のある薬理学的特性を有する。
【００６８】
その化合物は、血糖レベルを低下させることにおいて特に優れた活性を示す。そのような特性の結果として、それらは高血糖や異脂肪血症の治療及び／又は予防において、より特別にはインスリン非依存性II型糖尿病、グルコース不耐性、Ｘ症候群に関連する障害（高血圧、肥満症、インスリン抵抗性、動脈硬化、高脂血症を含む）、冠動脈疾患及び他の心臓血管疾患（動脈性高血圧、心不全、静脈不全を含む）、腎臓障害（糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を含む）、網膜症、内皮細胞の活性化に関連する障害、乾癬、多嚢性卵巣症候群、痴呆、糖尿病合併症、ならびに骨粗しょう症の処置において治療的に用いることができる。
【００６９】
それらは、痴呆における認知機能を改善するため、及び糖尿病の合併症、腸の炎症性障害、筋緊張性ジストロフィー、膵臓炎、動脈硬化、黄色腫のために、アルドースリダクターゼ阻害剤として用いることができる。
【００７０】
これらの化合物の活性は、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、糖尿病における異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、動脈性高血圧、心不全及び心臓血管疾患、特にアテローム性動脈硬化を含む他の疾患の治療及び／又は予防にも推奨される。
【００７１】
その化合物は、更に、食欲の調節、特に肥満症、食欲不振、過食症及び拒食症などの疾患に罹った対象における食事摂取量調節の使用のために指示される。
【００７２】
したがって、その化合物は、高脂血症、高血糖症、骨粗しょう症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、又はインスリン抵抗性が二次的な生理病理学的機構である障害に有利な作用を有し、高コレステロール血症、肥満症の予防又は治療に使用することが可能である。
【００７３】
それらの化合物の使用は、総コレステロール、体重、レプチン抵抗性、血漿グルコース、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよび血漿遊離脂肪酸を低下させることができる。化合物は、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、フィブラート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポール、プロブコール、ＧＬＰ１、メトホルミン、ビグアナイド又はグルコース再吸収阻害剤と併用することができ、一緒に、又は異なる時に投与され、処置された患者において相乗的に作用することができる。
【００７４】
それらは、癌疾患、特に乳癌又は結腸癌などのホルモン依存性癌に活性を更に呈し、そのような疾患に関係する血管形成プロセスに対する阻害効果も有する。
【００７５】
本発明に係る医薬組成物としては、より特別に、経口、非経口、経鼻、経皮、経腸、舌下、眼内又は呼吸器投与に適したもの、特に錠剤又は糖衣剤、舌下錠、サシェ、パケット、ゼラチンカプセル剤、グロッセ、ロゼンジ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、および内服アンプル又は注射用アンプルが挙げられる。
【００７６】
投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療指示又は任意の関連する処置の性質に応じて変動し、１回又はこれ以上の投与で２４時間あたり０．１mg〜１ｇの範囲内である。
【００７７】
本発明は、肥満症及びボディー・マス・インデックスが２５より高いことで特徴付けられる体重過多の治療及び／又は予防における使用のための医薬組成物を得るための、前記に定義した式（Ｉ）で示される複素環式化合物と、酸化防止剤との新規な組み合わせに関する。
【００７８】
本発明に係る酸化防止剤は、より特別には、抗フリーラジカル剤もしくはフリーラジカル捕捉剤、抗脂質過酸化剤、キレート剤、又はグルタチオン、ビタミンＣもしくはビタミンＥなどの内在の酸化防止剤を再生成可能な薬剤、及びまたその薬学的に許容される酸もしくは塩基との付加塩である。
【００７９】
本発明に係る組み合わせの酸化防止剤は、より好ましくはユビキノン又はコエンザイムＱ１０などのキノン化合物で代表され、フリーラジカル捕捉剤として作用するだけでなくビタミンＥを再生成することも可能である。
【００８０】
本発明に係る好ましい組み合わせは、３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸とコエンザイムＱ１０である。
【００８１】
さらに、本発明に係る組み合わせは、全く驚くべき薬理学的特性を有する：出願人は、実に、組み合わせを成す２つの化合物との間には相乗作用が存在することを立証し、摂取される体脂肪を非常に顕著に減少させ、したがってこれは肥満症及びボディー・マス・インデックスが２５より高いことで特徴付けられる体重過多の治療及び／又は予防に有用である。
【００８２】
合衆国においては、２０％の男性及び２５％の女性が肥満症に罹っている。３０に等しいもしくはそれより高いボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ＝体重（kg）／身長２（m2））を有する患者は肥満症であると考えられる（Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet, 19997, 350, 423-426）。肥満症（ＢＭＩ≧３０）及び体重過多（２５＜ＢＭＩ＜３０）は、種々の原因を持つ可能性がある：それらは食物摂取制限の撤廃の後、ホルモン障害の後、又は処置の投与の後に、生じうる：スルホニルウレアによるII型糖尿病の処置は、患者の体重を増加させる。同様に、Ｉ型（インスリン依存性の）糖尿病においては、インスリン治療もまた患者の体重増加を引き起こす（In Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746; Annals of Internal Medicine, 1998, 128, 165-175）。
【００８３】
肥満症及び体重過多は、心臓血管疾患の確立されたリスク因子である：それらは、インスリン抵抗性、異脂肪血症、及び大血管性の疾患（腎障害、網膜症、血管障害）の表面化の素因となるため、脳血管の事故及びインスリン非依存性の糖尿病のリスクの著しい増加に関連付けられている。更なる病理は、肥満症又は体重過多の結果である：特に挙げられるのは、小胞結石、呼吸器機能障害、癌のいくつかの型、及び重篤な肥満症である場合には、早期の死がある（N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385; JAMA, 1993, 270, 2207-2212）。
【００８４】
本発明に係る組み合わせは、体重減少の達成を可能にし、たとえ緩やかであっても肥満症に関連する全てのリスク因子を著しく低下させる（Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9）。
【００８５】
したがって、本発明に係る組み合わせは、肥満症及びボディー・マス・インデックスが２５より高いことで特徴付けられる体重過多の治療及び／又は予防に有用であることが認められる。
【００８６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と酸化防止剤との組み合わせを、肥満症及びボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことで特徴付けられる体重過多の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るために使用することに関する。
【００８７】
特に、本発明に係る組み合わせは、Ｉ型又はII型糖尿病の処置などの治療的処置により引き起こされる、肥満症及びボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことで特徴付けられる体重過多の治療及び／又は予防に有用である。
【００８８】
したがって、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と酸化防止剤との組み合わせを、Ｉ型又はII型糖尿病の処置などの治療的処置により引き起こされる、肥満症及びボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことで特徴付けられる体重過多の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るために使用することに関する。
【００８９】
本発明は、また、上記に定義されるような式（Ｉ）で示される化合物と酸化防止剤との組み合わせを、一つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされて含む医薬組成物に関する。
【００９０】
本発明に係る医薬組成物としては、より特別に、経口、非経口又は経鼻投与に適したもの、錠剤又は糖衣剤、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、ロゼンジ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル等が挙げられる。
【００９１】
特に、本発明は、前記に定義した式（Ｉ）で示される化合物及びコエンザイムＱ１０又はビタミンＥなどの酸化防止剤を、一つ又はこれ以上薬学的に許容される賦形剤と組み合わされて含む医薬組成物に関する。
【００９２】
使用される投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療指示又は任意の関連する処置の性質に応じて変動し、組み合わせの各構成要素は、１回又はこれ以上の投与で２４時間あたり０．１mg〜１ｇの範囲内である。
【００９３】
以下の調製例及び実施例は本発明を説明するものであるが、いかなるようにも本発明を限定するものではない。
【００９４】
調製例１：７−｛［メトキシイミノ］フェニルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
工程Ａ：７−ベンゾイル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
安息香酸を７．４ｇ、次に４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン１０ｇをポリリン酸１００ｇに加えた。機械による撹拌をしながら、混合物を１６０℃で６時間加熱した。
次に溶液を加水分解し、沈殿物を吸引濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水アルコールで洗浄した。得られた個体をトルエンから再結晶して、標記の化合物をベージュの粉末として得た。
融点：２１１〜２１３℃
【００９５】
工程Ｂ：７−｛［メトキシイミノ］フェニルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
メタノール４０mlに、工程Ａで得られた化合物５ｇ、次にメトキシルアミン塩酸塩３ｇ及びピリジン５．７ｇを溶解した。混合物を撹拌しながら、４時間加熱還流した。加熱を停止した後、生成物を放置して沈殿させた。沈殿物を濾過し、これが標記の化合物の「Ｅ」異性体に対応する。濾液を加水分解し、３N ＨＣｌを用いて酸性にし、標記の化合物の「Ｚ」異性体に対応する沈殿物を濾過した。
融点：２１４〜２１６℃（「Ｅ」異性体）
１３８〜１４０℃（「Ｅ」と「Ｚ」の混合物：７２／２８％）
【００９６】
調製例２：６−｛［メトキシイミノ］フェニルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
工程Ａ：６−ベンゾイル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
安息香酸を８．２ｇ、次に２Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−３−オン１０ｇをポリリン酸１００ｇに加えた。機械による撹拌をしながら、混合物を１６０℃で６時間加熱した。
次に溶液を加水分解し、沈殿物を吸引濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水アルコールで洗浄した。得られた個体をトルエンから再結晶して、標記の化合物を白色の粉末として得た。
融点：１５４〜１５６℃
【００９７】
工程Ｂ：６−｛［メトキシイミノ］フェニルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
メタノール４０mlに、工程Ａで得られた化合物５ｇ、次にメトキシルアミン塩酸塩３ｇ及びピリジン５．７ｇを溶解した。混合物を撹拌しながら、４時間加熱還流した。加熱を停止した後、濾液を加水分解し、３N ＨＣｌを用いて酸性にし、標記の化合物に対応する沈殿物を濾過した。
融点：１４７〜１４９℃
【００９８】
調製例３：３−｛４−［２−（７−ベンゾイル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
調製例１の工程Ａにおいて得られた化合物１ｇを、ジメチルホルムアミド３０mlに溶解し、次に炭酸カリウム１ｇを加え、８０℃で１時間撹拌した。３−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル（１．６７ｇ）を最少量のジメチルホルムアミドに溶解し、１１０℃で一晩撹拌した。次にジエチルホルムアミドを蒸発し、続いて溶液を加水分解して酸性にした。水相をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、有機相を蒸発した。残渣を、トルエンと酢酸エチル（８／２）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を油状物として得た。
【００９９】
調製例４：３−｛４−［２−（７−ベンゾイル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
調製例１の工程Ａにおいて得られた化合物１ｇを、ジメチルホルムアミド３０mlに溶解し、次に炭酸カリウム１ｇを加え、８０℃で１時間撹拌した。３−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル（１．９７ｇ）を最少量のジメチルホルムアミドに溶解し、１１０℃で一晩撹拌した。次にジエチルホルムアミドを蒸発し、続いて溶液を加水分解して酸性にした。水相をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、有機相を蒸発した。残渣を、トルエンと酢酸エチル（８／２）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を油状物として得た。
【０１００】
調製例５：３−｛４−［２−（６−ベンゾイル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
調製例２の工程Ａにおいて得られた化合物１ｇを、ジメチルホルムアミド３０mlに溶解し、次に炭酸カリウム１．１ｇを加え、８０℃で１時間撹拌した。３−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル（１．７８ｇ）を最少量のジメチルホルムアミドに溶解し、１１０℃で一晩撹拌した。
次にジエチルホルムアミドを蒸発し、続いて溶液を加水分解して酸性にした。水相をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、有機相を蒸発した。残渣を、トルエンと酢酸エチル（８／２）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を油状物として得た。
【０１０１】
調製例６：６−｛［メトキシイミノ］フェニルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
工程Ａ：６−ベンゾイル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
工程Ｂ：６−｛［メトキシイミノ］フェニルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
手順は、調製例２と同様であり、２Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−３−オンを２Ｈ−［１，４］−ベンゾチアジン−３−オンで置き換えた。
【０１０２】
調製例７：７−｛［メトキシイミノ］フェニルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
工程Ａ：７−ベンゾイル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
工程Ｂ：７−｛［メトキシイミノ］フェニルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
手順は、調製例１と同様であり、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンを４Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−３−オンで置き換えた。
【０１０３】
調製例８：３−｛４−［２−（７−ベンゾイル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
手順は、調製例５と同様であり、調製例２の工程Ａで得られた生成物を調製例６の工程Ａで得られた生成物で置き換えた。
【０１０４】
調製例９：３−｛４−［２−（７−ベンゾイル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
手順は、調製例４と同様であり、調製例１の工程Ａで得られた生成物を調製例６の工程Ａで得られた生成物で置き換えた。
【０１０５】
調製例１０：３−｛４−［２−（７−ベンゾイル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
手順は、調製例３と同様であり、調製例１の工程Ａで得られた生成物を調製例７の工程Ａで得られた生成物で置き換えた。
【０１０６】
調製例１１：３−｛４−［２−（７−ベンゾイル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
手順は、調製例４と同様であり、調製例１の工程Ａで得られた生成物を調製例７の工程Ａで得られた生成物で置き換えた。
【０１０７】
実施例１：３−｛４−［７−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
調製例１で得られた化合物１ｇを、ジメチルホルムアミド３０mlに溶解し、次に炭酸カリウム０．９２ｇを加え、８０℃で１時間撹拌した。３−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル（１．５１ｇ）を最少量のジメチルホルムアミドに溶解し、１１０℃で一晩撹拌した。
次にジエチルホルムアミドを蒸発し、続いて溶液を加水分解して酸性にした。水相をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、有機相を蒸発した。残渣を、トルエンと酢酸エチル（８／２）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を油状物として得た。
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６６．１７ ６．０９ ４．９８
実測値 ６５．５８ ６．２８ ４．７１
【０１０８】
実施例２：３−｛４−［７−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
調製例１で得られた化合物１ｇを、ジメチルホルムアミド３０mlに溶解し、次に炭酸カリウム０．９１ｇを加え、８０℃で１時間撹拌した。３−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル（１．７８ｇ）を最少量のジメチルホルムアミドに溶解し、１１０℃で一晩撹拌した。
次にジエチルホルムアミドを蒸発し、続いて溶液を加水分解して酸性にした。水相をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、有機相を蒸発した。残渣を、トルエンと酢酸エチル（８／２）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を緑色の油状物として得た。
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６０．３８ ５．０７ ４．５４
実測値 ６０．７９ ５．２５ ４．３４
【０１０９】
実施例３：３−｛４−［６−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
調製例２で得られた化合物１ｇを、ジメチルホルムアミド３０mlに溶解し、次に炭酸カリウム１ｇを加え、８０℃で１時間撹拌した。３−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル（１．５９ｇ）を最少量のジメチルホルムアミドに溶解し、１１０℃で一晩撹拌した。
次にジエチルホルムアミドを蒸発し、続いて溶液を加水分解して酸性にした。水相をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、有機相を蒸発した。残渣を、トルエンと酢酸エチル（８／２）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を得た。
【０１１０】
実施例４：３−｛４−［７−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
調製例３で得られた化合物１ｇを、エタノール２０mlに溶解し、次にヒドロキシルアミン塩酸塩０．４ｇ及びピリジン０．６ｇを加えた。混合物を撹拌しながら、４時間加熱還流した。
混合物を加水分解し、３N ＨＣｌを用いて酸性にし、溶液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過して、蒸発した。残渣を、トルエンと酢酸エチル（８／２）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を油状物として得た。
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６５．６７ ５．８８ ５．１１
実測値 ６５．８５ ６．２７ ５．６３
【０１１１】
実施例５：３−｛４−［７−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
調製例４で得られた化合物１ｇを、エタノール２０mlに溶解し、次にヒドロキシルアミン塩酸塩０．３６ｇ及びピリジン０．５ｇを加えた。混合物を撹拌しながら、４時間加熱還流した。
混合物を加水分解し、３N ＨＣｌを用いて酸性にし、溶液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過して、蒸発した。残渣を、トルエンと酢酸エチル（８／２）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を緑色がかった油状物として得た。
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ５９．７９ ４．８５ ４．６５
実測値 ６０．０８ ５．１３ ４．２８
【０１１２】
実施例６：３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
調製例５で得られた化合物１ｇを、エタノール２０mlに溶解し、次にヒドロキシルアミン塩酸塩０．４１ｇ及びピリジン０．６ｇを加えた。混合物を撹拌しながら、４時間加熱還流した。
混合物を加水分解し、３N ＨＣｌを用いて酸性にし、溶液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過して、蒸発した。残渣を、トルエンと酢酸エチル（８／２）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を油状物として得た。
【０１１３】
実施例７：３−｛４−［７−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
実施例４で得られた化合物１ｇをテトラヒドロフラン／水の混合物（１２／８ml）に溶解し、次に最少量の水に溶解した水酸化リチウム０．１３ｇを加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。
次にテトラヒドロフランを蒸発し、続いて溶液を加水分解し、それから３N ＨＣｌで酸性にした。次に酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過して、有機相の蒸発を行った。残渣を、ジクロロメタンとメタノール（９５／５）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物をベージュの粉末として得た。
融点：７４〜７６℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６４．６０ ５．４２ ５．３８
実測値 ６４．３２ ５．８９ ５．０２
【０１１４】
実施例８：３−｛４−［７−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
実施例１で得られた化合物１ｇをテトラヒドロフラン／水の混合物（１２／８ml）に溶解し、次に最少量の水に溶解した水酸化リチウム０．１３ｇを加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。
次にテトラヒドロフランを蒸発し、続いて溶液を加水分解し、それから３N ＨＣｌで酸性にした。次に酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過して、有機相の蒸発を行った。残渣を、ジクロロメタンとメタノール（９５／５）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を黄色がかった粉末として得た。
融点：７７〜７９℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６５．１５ ５．６６ ５．２３
実測値 ６５．３３ ５．９０ ５．５７
【０１１５】
実施例９：３−｛４−［７−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
実施例５で得られた化合物１ｇをテトラヒドロフラン／水の混合物（１２／８ml）に溶解し、次に最少量の水に溶解した水酸化リチウム０．１２ｇを加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。
次にテトラヒドロフランを蒸発し、続いて溶液を加水分解し、それから３N ＨＣｌで酸性にした。次に酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過して、有機相の蒸発を行った。残渣を、ジクロロメタンとメタノール（９５／５）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を緑色の粉末として得た。
融点：８５〜８８℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ５８．５３ ４．３９ ４．８８
実測値 ５８．３９ ４．６８ ４．４２
【０１１６】
実施例１０：３−｛４−［７−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
実施例２で得られた化合物１ｇをテトラヒドロフラン／水の混合物（１２／８ml）に溶解し、次に最少量の水に溶解した水酸化リチウム０．１１ｇを加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。
次にテトラヒドロフランを蒸発し、続いて溶液を加水分解し、それから３N ＨＣｌで酸性にした。次に酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過して、有機相の蒸発を行った。残渣を、ジクロロメタンとメタノール（９５／５）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を緑色の粉末として得た。
融点：６４〜６６℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ５９．１８ ４．６２ ４．７６
実測値 ５９．５３ ４．３１ ４．５４
【０１１７】
実施例１１：３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
実施例６で得られた化合物１ｇをテトラヒドロフラン／水の混合物（１２／８ml）に溶解し、次に最少量の水に溶解した水酸化リチウム０．１３ｇを加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。
次にテトラヒドロフランを蒸発し、続いて溶液を加水分解し、それから３N ＨＣｌで酸性にした。次に酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過して、有機相の蒸発を行った。残渣を、ジクロロメタンとメタノール（９５／５）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物をベージュの粉末として得た。
融点：７５〜７６℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６６．６６ ５．５９ ５．５５
実測値 ６６．５３ ５．３１ ５．３４
【０１１８】
実施例１２：３−｛４−［６−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
実施例３で得られた化合物１ｇをテトラヒドロフラン／水の混合物（１２／８ml）に溶解し、次に最少量の水に溶解した水酸化リチウム０．１３ｇを加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。
次にテトラヒドロフランを蒸発し、続いて溶液を加水分解し、それから３N ＨＣｌで酸性にした。次に酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過して、有機相の蒸発を行った。残渣を、ジクロロメタンとメタノール（９５／５）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を黄色がかった粉末として得た。
融点：６３〜６５℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６７．１７ ５．８３ ５．４０
実測値 ６７．５３ ６．１１ ５．３４
【０１１９】
実施例１３：３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
手順は実施例１と同様であり、調製例１で得られた化合物を調製例６で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を油状物として得た。
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６６．１７ ６．０９ ４．９８
実測値 ６６．５３ ６．３１ ４．９４
【０１２０】
実施例１４：３−｛４−［６−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
手順は実施例２と同様であり、調製例１で得られた化合物を調製例６で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を黄色の油状物として得た。
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６０．３８ ５．０７ ４．５４
実測値 ６０．６９ ５．２５ ４．３４
【０１２１】
実施例１５：３−｛４−［７−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
手順は実施例１と同様であり、調製例１で得られた化合物を調製例７で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を油状物として得た。
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６８．１２ ６．２７ ５．１２
【０１２２】
実施例１６：３−｛４−［７−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
手順は実施例２と同様であり、調製例１で得られた化合物を調製例７で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を無色の油状物として得た。
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６２．００ ５．２０ ４．６６
実測値 ６１．７９ ５．２５ ４．５９
【０１２３】
実施例１７：３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［２，３］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
手順は実施例４と同様であり、調製例３で得られた化合物を調製例８で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を黄色の粉末として得た。
融点：６５〜６６℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６５．６７ ５．８８ ５．１１
実測値 ６５．８９ ５．６０ ５．７５
【０１２４】
実施例１８：３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
手順は実施例５と同様であり、調製例４で得られた化合物を調製例９で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を白色の粉末として得た。
融点：１７１〜１７３℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ５９．７９ ４．８５ ４．６５
実測値 ６０．０１ ５．０７ ４．３８
【０１２５】
実施例１９：３−｛４−［７−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
手順は実施例４と同様であり、調製例３で得られた化合物を調製例１０で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を黄色の粉末として得た。
融点：８４〜８６℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６７．６６ ６．０６ ５．２６
実測値 ６７．３３ ６．４１ ４．９０
【０１２６】
実施例２０：３−｛４−［７−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
手順は実施例５と同様であり、調製例４で得られた化合物を調製例１１で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を白色の粉末として得た。
融点：８４〜８６℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６１．４３ ４．９８ ４．７８
実測値 ６１．０８ ５．２９ ４．５１
【０１２７】
実施例２１：３−｛４−［６−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［２，３］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
手順は実施例８と同様であり、実施例１で得られた化合物を実施例１３で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を黄色の粉末として得た。
融点：５８〜６１℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６５．０３ ５．８３ ５．２３
実測値 ６５．１３ ５．６１ ５．３４
【０１２８】
実施例２２：３−｛４−［６−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は実施例１０と同様であり、実施例２で得られた化合物を実施例１４で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を白色の粉末として得た。
融点：６６〜６８℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ５９．１８ ４．６２ ４．７６
実測値 ５８．７９ ４．７１ ４．６２
【０１２９】
実施例２３：３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［２，３］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
手順は実施例７と同様であり、実施例４で得られた化合物を実施例１７で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物をベージュの粉末として得た。
融点：１２７〜１３０℃
【０１３０】
実施例２４：３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は実施例９と同様であり、実施例５で得られた化合物を実施例１８で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を白色の粉末として得た。
融点：９７〜９９℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ５８．５３ ４．３９ ４．８８
実測値 ５８．３９ ４．６８ ４．７２
【０１３１】
実施例２５：３−｛４−［７−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
手順は実施例８と同様であり、実施例１で得られた化合物を実施例１５で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を白色の粉末として得た。
融点：５４〜５７℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６７．１７ ５．８３ ５．４０
実測値 ６７．２０ ６．０８ ５．２１
【０１３２】
実施例２６：３−｛４−［７−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は実施例１０と同様であり、実施例２で得られた化合物を実施例１６で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を黄色の粉末として得た。
融点：６１〜６４℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６０．８４ ４．７５ ４．８９
実測値 ６０．５３ ４．４１ ４．６４
【０１３３】
実施例２７：３−｛４−［７−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
手順は実施例７と同様であり、実施例４で得られた化合物を実施例１９で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を白色の粉末として得た。
融点：９５〜９７℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６６．６６ ５．５９ ５．５５
実測値 ６６．５３ ５．３１ ５．３４
【０１３４】
実施例２８：３−｛４−［７−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は実施例９と同様であり、実施例５で得られた化合物を実施例２０で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を白色の粉末として得た。
融点：８６〜８８℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６０．２２ ４．５１ ５．０２
実測値 ５９．８６ ４．７４ ４．８１
【０１３５】
薬理学的試験
実施例Ａ：急性毒性試験
マウス８匹（２６±２ｇ）を含む各群に経口投与した後、急性毒性を評価した。第１日目は規則的な時間間隔で、そして処置後２週間は１日１回、動物を観察した。ＬＤ50（動物の５０％を死亡させる用量）を評価して、本発明の化合物の低毒性を実証した。
【０１３６】
実施例Ｂ：遺伝子モデルにおける有効性
実験動物の突然変異及び食餌法に対する異なる感受性を利用して、非インスリン依存性糖尿病と、肥満およびインスリン抵抗性に関連する高脂血症とを有する動物モデルが開発された。遺伝子モデルマウス（ｏｂ／ｏｂ）（Diabetes, 1982, 31(1), 1-6）およびZucker（ｆａ／ｆａ）ラットが、それらの疾患の生理病理学を理解して、新規な抗糖尿病化合物の有効性を検査するために様々な実験室で開発された（Diabetes, 1983, 32,830-838）。
【０１３７】
ｏｂ／ｏｂマウスにおける抗糖尿病および脂質低下効果
１０週齢の雌ｏｂ／ｏｂマウス（Harlan）を、インビボ検査に用いた。動物を、２５℃、１２時間の明暗周期で飼育した。マウスは、初期に２ｇ／ｌと高血糖症であった。動物を血糖値に関して無作為に選択し、６群を形成させた。腹腔内経路で検査される化合物を、ジメチルスルホキシド（１０％）とSolutol（１５％）との混合物に溶解し、２．５ml／kgの容量、１０mg／kgで１日あたり２回、４日間投与した。経口投与によって、化合物を１％ＨＥＣの２．５ml／kgの容量、３０mg／kgで１日あたり２回、４日間投与して検査した。対照群には、処置群と同じ条件下で溶媒を投与した。最終投与後２４時間目の血中の糖、トリグリセリド及びインスリン値を測定し、１日１回体重を測定することによって、生成物の活性を評価した。
【０１３８】
本発明の化合物は、血糖症、トリグリセリド血症及びインスリン血症を下げる非常に良好な効力を示した：例えば、実施例１１の化合物を３mg/kg投与すると、血糖症を２５％低減し、トリグリセリド血症を４５％低減し、そしてインスリン血症を２２％低減したが、体重変化は有意ではなかった。一方で、同じ条件下では、ロシグリタゾンは４日間で有意な増加を示した。更に、インビボ検査では、副作用は観察されなかった。
【０１３９】
実施例Ｃ：医薬組成物
それぞれが３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸（実施例１１）を５mgの用量含む錠剤１０００錠 ５g
小麦澱粉 ................................................................. ２０g
トウモロコシ澱粉 ......................................................... ２０g
ラクトース ............................................................... ３０g
ステアリン酸マグネシウム ................................................... ２g
シリカ ..................................................................... １g
ヒドロキシプロピルセルロース ............................................... ２g
【０１４０】
実施例Ｄ：体重の変化
８〜１２週齢の雄Ｃ５７ブラック６ｏｂ／ｏｂマウスを使用した。１週間検疫を施した後、体重を測定し、体重に関して無作為に選択し、６つの同種群（開始時の体重には有意差はない）を形成した。体重を測定した後、評価対象である異なる組み合わせを７日間、１日１回腹腔内に注入した。溶解を向上するために６５℃に加熱した、５％ＤＭＳＯ／１５％Solutol／適量のＨ２Ｏ溶液中で分子を注入した。さらに、溶液を注入前にあらかじめ加熱した。マウスを毎日計量し、７日間の処置の後に得た体重を記録した。
得られた結果は明確に以下を実証する：
− 式（Ｉ）で示される化合物と酸化防止剤との間の本発明に係る組み合わせは、肥満症のマウスの体重において有意な減少をもたらす、
− 組み合わせの２つの構成成分の間には、相乗効果があり、確認された体重減少は、単独で投与されたそれぞれの構成成分を使用した場合より組み合わせを使用した方が著しく大きかった。
【０１４１】
実施例Ｅ：医薬組成物
それぞれが３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸３０mg及びコエンザイムＱ１０１０mgの用量含む、錠剤１００錠
３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸（実施例１１） .................................................................... ３g
コエンザイムＱ１０ ......................................................... １g
小麦澱粉 ................................................................ ２０g
トウモロコシ澱粉 ........................................................ ２０g
ラクトース .............................................................. ３０g
ステアリン酸マグネシウム .................................................. ２g
シリカ .................................................................... １g
ヒドロキシプロピルセルロース .............................................. ２g
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な複素環式オキシム化合物、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明に記載された化合物は、新規であり、特に興味深い薬理学的特性を有し、つまりそれらは、優れた血糖降下剤及び脂質低下剤である。
【０００３】
インスリンの分泌を促し、末梢の標的組織でのその作用を促進させるよう設計された多数の経口血糖降下化合物が、市場に導入されているにもかかわらず、インスリン非依存性II型糖尿病の処置は、依然として不十分である。
【０００４】
この１０年間に、チアゾリジンジオン構造を有するあるクラスの化合物（US5089514、US5306726）が、インスリン非依存性II型糖尿病を有する動物モデルの標的末梢組織（骨格筋、肝臓、脂肪組織）でのインスリンへの感受性を促進することにより、著しい抗糖尿病活性を示した。それらの化合物は、また同じ動物モデルにおけるインスリンのレベル及び脂質のレベルも低下させ、インビトロでの前脂肪細胞系から脂肪細胞系への分化を誘導する（A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130; R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398）。前脂肪細胞系をチアゾリジンジオンであるロシグリタゾンで処置することによって、ａＰ２及びアジプシンなど脂質代謝の特異的遺伝子の発現と、グルコース輸送物質ＧＬＵＴ１及びＧＬＵＴ４の発現とが誘導されたことから、インビボで観察されたチアゾリジンジオンの効果が、脂肪組織によって仲介し得ることが示唆された。その特異的効果は、核転写因子：≪ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ≫（ＰＰＡＲ γ２）の刺激によって得られる。そのような化合物は、脂肪組織又は骨格筋などの末梢組織内のインスリンに対する感受性を回復させることができる（J. E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, 1231-1245）。
【０００５】
しかし、チアゾリジンジオン構造を有する化合物（トログリタゾン、ロシグリタゾン）は、ヒトにおいて、副作用、特に肝障害を示した（Script No. 2470, 1999, Sept. 8th, 25）。
【０００６】
多数の血糖降下剤は顕著な副作用（肝臓、心臓、造血系）を有するため、インスリン非依存性II型糖尿病の処置でのそれらの長期使用を制限している。
【０００７】
毒性が低くかつ長期にわたり活性のある新規な治療剤の開発が、この病気において絶対的に必要とされている。
【０００８】
その上、高脂血症が、糖尿病で観察されることが多い（Diabetes Care, 1995, 18 (supplement 1), 86/8/93）。高血糖症と高脂血症とが共存することによって、糖尿病における心臓血管疾患のリスクが上昇する。高血糖症、高脂質血症及び肥満症は、大量の食料摂取及び慢性的運動不足による顕著な現代の病状となった。
【０００９】
それらの病状の頻度が高まったことで、そのような障害に活性のある新規な治療剤の開発が求められ、チアゾリジンジオンで観察された副作用を回避しながら、優れた血糖降下及び脂質低下活性を有する化合物は、結果的に、それらの病状の治療及び／又は予防において非常に有利であり、特に、末梢のインスリン抵抗性を低下させ、グルコース調節を正常化するため、インスリン非依存性II型糖尿病の処置において特に必要とされている。
【００１０】
それらが新規であるという事実に加えて、本発明の化合物は、上記の薬理学的基準に適合し、かつ優れた血糖降下剤及び脂質低下剤である。
【００１１】
本発明は、より特別には、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１６】
【００１３】
｛式中、
・ Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
・ Ａは、ＣＨ２基が、場合により、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子によるか、又はＮＲａ基（ここで、Ｒａは、水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）によるか、又はフェニレンもしくはナフチレン基により置き換えられてもよい、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表し、
・ Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基を表し、
・ Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子あるいはＲ、ＯＲ又はＮＲＲ′基（ここで、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基を表す）を表すか、
あるいはＲ３とＲ４は、それらが隣接する２個の炭素原子に結合されている場合、それらに結合する炭素原子と一緒になって、５もしくは６個の環員を含み、場合により酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、
・ Ｂは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を表し、それらの基は：
◆ 式（ＩＩ）：
【００１４】
【化１７】
【００１５】
［式中、
＊Ｒ５は、基：
【００１６】
【化１８】
【００１７】
（式中、Ｚは、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、前記に定義されたとおりである）を表し、
＊そしてＲ６は、アリール基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含み直鎖状又は分岐鎖状でもよいアリールアルキル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含み直鎖状又は分岐鎖状でもよいヘテロアリールアルキル基、ＣＮ、テトラゾール、
【００１８】
【化１９】
【００１９】
（式中、Ｚは前記に定義されたとおりであり、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、前記定義と同じ意味を有してもよい）を表す］で示される基により置換されているか、又は
◆ 基Ｒ７［Ｒ７は、ＣＮ、テトラゾール、以下の基：
【００２０】
【化２０】
【００２１】
（式中、Ｚは前記に定義されたとおりであり、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、前記定義と同じ意味を有してもよく、ｎは０、１、２、３、４、５又は６を表し、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、ここで、Ｒ８及びＲ９は、同時に水素原子を表すことはできない）を表す］によって置換されているか、
あるいは、Ｂは、式（ＩＩ）で示される基、又は前記に定義されたとおりの基Ｒ７を表し、
そして、以下であることが理解される：
＊ オキシムＲ１−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−は、Ｚ配置又はＥ配置を有してもよく、
＊ アリールは、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味すると理解され、ここで、これらの基は場合により部分的に水素化されていてもよく、
＊ ヘテロアリールは、５〜１０個の環員を含む任意の単環式又は二環式芳香族基を意味すると理解され、二環式へテロアリール基である場合には場合により環の一つが部分的に水素化されていてもよく、そして酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、
ここで、そのように定義されているアリール及びヘテロアリール基は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アロイル、ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す）、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、及びハロゲン原子から選択される１〜３個の同一又は異なる基で場合により置換されてもよい｝で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびにその薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に関する。
【００２２】
薬学的に許容される酸としては、非限定的に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸等が挙げられる。
【００２３】
薬学的に許容される塩基としては、非限定的に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミン等が挙げられる。
【００２４】
好ましくは、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−は、ｂ又はｃの位置にある。
【００２５】
Ｒ３及びＲ４の好ましい基は、水素原子である。
【００２６】
好ましくは、Ａは、ＣＨ２基がヘテロ原子で、より特別には酸素原子で置き換えられてもよいアルキレン鎖を表す。
【００２７】
本発明は、より特別には、Ａがエチレンオキシ基を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２８】
好ましいＲ２基は、水素原子、又は例えばメチル基などのアルキル基である。
【００２９】
Ｒ１は、有利には、非置換であるか、又はアルキル、アルコキシ、及びハロゲン原子などの基から選択される一つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基を表し、更に特別には、Ｒ１は非置換のフェニル基を表す。
【００３０】
好ましい基Ｂは、アルキル又はアルケニル基であり、より特別には、
基：
【００３１】
【化２１】
【００３２】
（式中、Ｒx、Ｒy及びＲzは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ：水素原子；又はアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、もしくはヘキシル基など；ポリハロアルキル基、例えばトリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチル基など；又はフェニルもしくはベンジル基を表す）により置換されたアルキル基である。
【００３３】
本発明は、より特別には、Ｂが、
【００３４】
【化２２】
【００３５】
で示される基（式中、Ｒx及びＲyは、前記に定義されたとおりである）で置換された、アルキル又はアルケニル基を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３６】
さらに有利には、Ｂは、
基：
【００３７】
【化２３】
【００３８】
（式中、ｎ及びＲｘは前記に定義されたとおりである）を表す。
【００３９】
よりさらに特別には、Ｂは、
基：
【００４０】
【化２４】
【００４１】
（式中、Ｒｘ及びＲｙは前記に定義されたとおりである）を表す。
【００４２】
本発明は、非常に有利には：
Ｘが、酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ａが、
【００４３】
【化２５】
【００４４】
で示される鎖を表し、
Ｒ３及びＲ４が、同時に水素原子を表し、
Ｒ２が、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ１が非置換のフェニル基を表し、
Ｂが、
基：
【００４５】
【化２６】
【００４６】
（式中、Ｒｘ及びＲｙは、前記に定義されたとおりである）を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４７】
よりさらに特別に、本発明は、
＊ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛７−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル、
＊ ３−［４−（２−｛７−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル、
＊ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル、
＊ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛７−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝−エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル、
＊ ３−［４−（２−｛７−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−プロパン酸エチル、
＊ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル、
＊ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛７−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、
＊ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛７−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、
＊ ３−［４−（２−｛７−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝−エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊ ３−［４−（２−｛７−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、
＊ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４８】
本発明の好ましい化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、及び薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩は、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００４９】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）：
【００５０】
【化２７】
【００５１】
（式中、Ｒ１及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を出発物質として使用し、これを、
式（ＩＶ）：
【００５２】
【化２８】
【００５３】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）で示される化合物と、塩基性媒体中で縮合させて、
式（Ｖ）：
【００５４】
【化２９】
【００５５】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、これを、Ｒ２が式（Ｉ）で定義されたとおりである式Ｒ２Ｏ−ＮＨ２で示される化合物の作用に付して、
式（Ｉ）：
【００５６】
【化３０】
【００５７】
で示される化合物を得て、
これを、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に変換し、そして場合により従来の分離技術により異性体に分離することを特徴とする方法に関する。
【００５８】
有益な変法は、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）：
【００５９】
【化３１】
【００６０】
（式中、Ｒ１及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を出発物質として使用し、これを、Ｒ２が式（Ｉ）で定義されたとおりである式Ｒ２Ｏ−ＮＨ２で示される化合物と縮合させて、
式（ＶＩ）：
【００６１】
【化３２】
【００６２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、これを、
式（ＩＶ）：
【００６３】
【化３３】
【００６４】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）で示される化合物と塩基性媒体中で縮合させて、
式（Ｉ）：
【００６５】
【化３４】
で示される化合物を得て、
これを、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に変換し、そして場合により従来の分離技術により異性体に分離することを特徴とする方法に関する。
【００６６】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、市販されている製品か、あるいは従来の化学反応によって当業者が容易に入手可能であるか、あるいは文献に記載されている。
【００６７】
本発明の化合物は、非常に価値のある薬理学的特性を有する。
【００６８】
その化合物は、血糖レベルを低下させることにおいて特に優れた活性を示す。そのような特性の結果として、それらは高血糖や異脂肪血症の治療及び／又は予防において、より特別にはインスリン非依存性II型糖尿病、グルコース不耐性、Ｘ症候群に関連する障害（高血圧、肥満症、インスリン抵抗性、動脈硬化、高脂血症を含む）、冠動脈疾患及び他の心臓血管疾患（動脈性高血圧、心不全、静脈不全を含む）、腎臓障害（糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を含む）、網膜症、内皮細胞の活性化に関連する障害、乾癬、多嚢性卵巣症候群、痴呆、糖尿病合併症、ならびに骨粗しょう症の処置において治療的に用いることができる。
【００６９】
それらは、痴呆における認知機能を改善するため、及び糖尿病の合併症、腸の炎症性障害、筋緊張性ジストロフィー、膵臓炎、動脈硬化、黄色腫のために、アルドースリダクターゼ阻害剤として用いることができる。
【００７０】
これらの化合物の活性は、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、糖尿病における異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、動脈性高血圧、心不全及び心臓血管疾患、特にアテローム性動脈硬化を含む他の疾患の治療及び／又は予防にも推奨される。
【００７１】
その化合物は、更に、食欲の調節、特に肥満症、食欲不振、過食症及び拒食症などの疾患に罹った対象における食事摂取量調節の使用のために指示される。
【００７２】
したがって、その化合物は、高脂血症、高血糖症、骨粗しょう症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、又はインスリン抵抗性が二次的な生理病理学的機構である障害に有利な作用を有し、高コレステロール血症、肥満症の予防又は治療に使用することが可能である。
【００７３】
それらの化合物の使用は、総コレステロール、体重、レプチン抵抗性、血漿グルコース、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよび血漿遊離脂肪酸を低下させることができる。化合物は、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、フィブラート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポール、プロブコール、ＧＬＰ１、メトホルミン、ビグアナイド又はグルコース再吸収阻害剤と併用することができ、一緒に、又は異なる時に投与され、処置された患者において相乗的に作用することができる。
【００７４】
それらは、癌疾患、特に乳癌又は結腸癌などのホルモン依存性癌に活性を更に呈し、そのような疾患に関係する血管形成プロセスに対する阻害効果も有する。
【００７５】
本発明に係る医薬組成物としては、より特別に、経口、非経口、経鼻、経皮、経腸、舌下、眼内又は呼吸器投与に適したもの、特に錠剤又は糖衣剤、舌下錠、サシェ、パケット、ゼラチンカプセル剤、グロッセ、ロゼンジ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、および内服アンプル又は注射用アンプルが挙げられる。
【００７６】
投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療指示又は任意の関連する処置の性質に応じて変動し、１回又はこれ以上の投与で２４時間あたり０．１mg〜１ｇの範囲内である。
【００７７】
本発明は、肥満症及びボディー・マス・インデックスが２５より高いことで特徴付けられる体重過多の治療及び／又は予防における使用のための医薬組成物を得るための、前記に定義した式（Ｉ）で示される複素環式化合物と、酸化防止剤との新規な組み合わせに関する。
【００７８】
本発明に係る酸化防止剤は、より特別には、抗フリーラジカル剤もしくはフリーラジカル捕捉剤、抗脂質過酸化剤、キレート剤、又はグルタチオン、ビタミンＣもしくはビタミンＥなどの内在の酸化防止剤を再生成可能な薬剤、及びまたその薬学的に許容される酸もしくは塩基との付加塩である。
【００７９】
本発明に係る組み合わせの酸化防止剤は、より好ましくはユビキノン又はコエンザイムＱ１０などのキノン化合物で代表され、フリーラジカル捕捉剤として作用するだけでなくビタミンＥを再生成することも可能である。
【００８０】
本発明に係る好ましい組み合わせは、３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸とコエンザイムＱ１０である。
【００８１】
さらに、本発明に係る組み合わせは、全く驚くべき薬理学的特性を有する：出願人は、実に、組み合わせを成す２つの化合物との間には相乗作用が存在することを立証し、摂取される体脂肪を非常に顕著に減少させ、したがってこれは肥満症及びボディー・マス・インデックスが２５より高いことで特徴付けられる体重過多の治療及び／又は予防に有用である。
【００８２】
合衆国においては、２０％の男性及び２５％の女性が肥満症に罹っている。３０に等しいもしくはそれより高いボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ＝体重（kg）／身長２（m2））を有する患者は肥満症であると考えられる（Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet, 19997, 350, 423-426）。肥満症（ＢＭＩ≧３０）及び体重過多（２５＜ＢＭＩ＜３０）は、種々の原因を持つ可能性がある：それらは食物摂取制限の撤廃の後、ホルモン障害の後、又は処置の投与の後に、生じうる：スルホニルウレアによるII型糖尿病の処置は、患者の体重を増加させる。同様に、Ｉ型（インスリン依存性の）糖尿病においては、インスリン治療もまた患者の体重増加を引き起こす（In Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746; Annals of Internal Medicine, 1998, 128, 165-175）。
【００８３】
肥満症及び体重過多は、心臓血管疾患の確立されたリスク因子である：それらは、インスリン抵抗性、異脂肪血症、及び大血管性の疾患（腎障害、網膜症、血管障害）の表面化の素因となるため、脳血管の事故及びインスリン非依存性の糖尿病のリスクの著しい増加に関連付けられている。更なる病理は、肥満症又は体重過多の結果である：特に挙げられるのは、小胞結石、呼吸器機能障害、癌のいくつかの型、及び重篤な肥満症である場合には、早期の死がある（N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385; JAMA, 1993, 270, 2207-2212）。
【００８４】
本発明に係る組み合わせは、体重減少の達成を可能にし、たとえ緩やかであっても肥満症に関連する全てのリスク因子を著しく低下させる（Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9）。
【００８５】
したがって、本発明に係る組み合わせは、肥満症及びボディー・マス・インデックスが２５より高いことで特徴付けられる体重過多の治療及び／又は予防に有用であることが認められる。
【００８６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と酸化防止剤との組み合わせを、肥満症及びボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことで特徴付けられる体重過多の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るために使用することに関する。
【００８７】
特に、本発明に係る組み合わせは、Ｉ型又はII型糖尿病の処置などの治療的処置により引き起こされる、肥満症及びボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことで特徴付けられる体重過多の治療及び／又は予防に有用である。
【００８８】
したがって、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と酸化防止剤との組み合わせを、Ｉ型又はII型糖尿病の処置などの治療的処置により引き起こされる、肥満症及びボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことで特徴付けられる体重過多の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るために使用することに関する。
【００８９】
本発明は、また、上記に定義されるような式（Ｉ）で示される化合物と酸化防止剤との組み合わせを、一つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされて含む医薬組成物に関する。
【００９０】
本発明に係る医薬組成物としては、より特別に、経口、非経口又は経鼻投与に適したもの、錠剤又は糖衣剤、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、ロゼンジ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル等が挙げられる。
【００９１】
特に、本発明は、前記に定義した式（Ｉ）で示される化合物及びコエンザイムＱ１０又はビタミンＥなどの酸化防止剤を、一つ又はこれ以上薬学的に許容される賦形剤と組み合わされて含む医薬組成物に関する。
【００９２】
使用される投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療指示又は任意の関連する処置の性質に応じて変動し、組み合わせの各構成要素は、１回又はこれ以上の投与で２４時間あたり０．１mg〜１ｇの範囲内である。
【００９３】
以下の調製例及び実施例は本発明を説明するものであるが、いかなるようにも本発明を限定するものではない。
【００９４】
調製例１：７−｛［メトキシイミノ］フェニルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
工程Ａ：７−ベンゾイル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
安息香酸を７．４ｇ、次に４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン１０ｇをポリリン酸１００ｇに加えた。機械による撹拌をしながら、混合物を１６０℃で６時間加熱した。
次に溶液を加水分解し、沈殿物を吸引濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水アルコールで洗浄した。得られた個体をトルエンから再結晶して、標記の化合物をベージュの粉末として得た。
融点：２１１〜２１３℃
【００９５】
工程Ｂ：７−｛［メトキシイミノ］フェニルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
メタノール４０mlに、工程Ａで得られた化合物５ｇ、次にメトキシルアミン塩酸塩３ｇ及びピリジン５．７ｇを溶解した。混合物を撹拌しながら、４時間加熱還流した。加熱を停止した後、生成物を放置して沈殿させた。沈殿物を濾過し、これが標記の化合物の「Ｅ」異性体に対応する。濾液を加水分解し、３N ＨＣｌを用いて酸性にし、標記の化合物の「Ｚ」異性体に対応する沈殿物を濾過した。
融点：２１４〜２１６℃（「Ｅ」異性体）
１３８〜１４０℃（「Ｅ」と「Ｚ」の混合物：７２／２８％）
【００９６】
調製例２：６−｛［メトキシイミノ］フェニルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
工程Ａ：６−ベンゾイル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
安息香酸を８．２ｇ、次に２Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−３−オン１０ｇをポリリン酸１００ｇに加えた。機械による撹拌をしながら、混合物を１６０℃で６時間加熱した。
次に溶液を加水分解し、沈殿物を吸引濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水アルコールで洗浄した。得られた個体をトルエンから再結晶して、標記の化合物を白色の粉末として得た。
融点：１５４〜１５６℃
【００９７】
工程Ｂ：６−｛［メトキシイミノ］フェニルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
メタノール４０mlに、工程Ａで得られた化合物５ｇ、次にメトキシルアミン塩酸塩３ｇ及びピリジン５．７ｇを溶解した。混合物を撹拌しながら、４時間加熱還流した。加熱を停止した後、濾液を加水分解し、３N ＨＣｌを用いて酸性にし、標記の化合物に対応する沈殿物を濾過した。
融点：１４７〜１４９℃
【００９８】
調製例３：３−｛４−［２−（７−ベンゾイル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
調製例１の工程Ａにおいて得られた化合物１ｇを、ジメチルホルムアミド３０mlに溶解し、次に炭酸カリウム１ｇを加え、８０℃で１時間撹拌した。３−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル（１．６７ｇ）を最少量のジメチルホルムアミドに溶解し、１１０℃で一晩撹拌した。次にジエチルホルムアミドを蒸発し、続いて溶液を加水分解して酸性にした。水相をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、有機相を蒸発した。残渣を、トルエンと酢酸エチル（８／２）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を油状物として得た。
【００９９】
調製例４：３−｛４−［２−（７−ベンゾイル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
調製例１の工程Ａにおいて得られた化合物１ｇを、ジメチルホルムアミド３０mlに溶解し、次に炭酸カリウム１ｇを加え、８０℃で１時間撹拌した。３−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル（１．９７ｇ）を最少量のジメチルホルムアミドに溶解し、１１０℃で一晩撹拌した。次にジエチルホルムアミドを蒸発し、続いて溶液を加水分解して酸性にした。水相をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、有機相を蒸発した。残渣を、トルエンと酢酸エチル（８／２）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を油状物として得た。
【０１００】
調製例５：３−｛４−［２−（６−ベンゾイル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
調製例２の工程Ａにおいて得られた化合物１ｇを、ジメチルホルムアミド３０mlに溶解し、次に炭酸カリウム１．１ｇを加え、８０℃で１時間撹拌した。３−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル（１．７８ｇ）を最少量のジメチルホルムアミドに溶解し、１１０℃で一晩撹拌した。
次にジエチルホルムアミドを蒸発し、続いて溶液を加水分解して酸性にした。水相をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、有機相を蒸発した。残渣を、トルエンと酢酸エチル（８／２）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を油状物として得た。
【０１０１】
調製例６：６−｛［メトキシイミノ］フェニルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
工程Ａ：６−ベンゾイル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
工程Ｂ：６−｛［メトキシイミノ］フェニルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
手順は、調製例２と同様であり、２Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−３−オンを２Ｈ−［１，４］−ベンゾチアジン−３−オンで置き換えた。
【０１０２】
調製例７：７−｛［メトキシイミノ］フェニルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
工程Ａ：７−ベンゾイル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
工程Ｂ：７−｛［メトキシイミノ］フェニルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
手順は、調製例１と同様であり、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンを４Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−３−オンで置き換えた。
【０１０３】
調製例８：３−｛４−［２−（７−ベンゾイル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
手順は、調製例５と同様であり、調製例２の工程Ａで得られた生成物を調製例６の工程Ａで得られた生成物で置き換えた。
【０１０４】
調製例９：３−｛４−［２−（７−ベンゾイル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
手順は、調製例４と同様であり、調製例１の工程Ａで得られた生成物を調製例６の工程Ａで得られた生成物で置き換えた。
【０１０５】
調製例１０：３−｛４−［２−（７−ベンゾイル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
手順は、調製例３と同様であり、調製例１の工程Ａで得られた生成物を調製例７の工程Ａで得られた生成物で置き換えた。
【０１０６】
調製例１１：３−｛４−［２−（７−ベンゾイル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
手順は、調製例４と同様であり、調製例１の工程Ａで得られた生成物を調製例７の工程Ａで得られた生成物で置き換えた。
【０１０７】
実施例１：３−｛４−［７−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
調製例１で得られた化合物１ｇを、ジメチルホルムアミド３０mlに溶解し、次に炭酸カリウム０．９２ｇを加え、８０℃で１時間撹拌した。３−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル（１．５１ｇ）を最少量のジメチルホルムアミドに溶解し、１１０℃で一晩撹拌した。
次にジエチルホルムアミドを蒸発し、続いて溶液を加水分解して酸性にした。水相をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、有機相を蒸発した。残渣を、トルエンと酢酸エチル（８／２）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を油状物として得た。
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６６．１７ ６．０９ ４．９８
実測値 ６５．５８ ６．２８ ４．７１
【０１０８】
実施例２：３−｛４−［７−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
調製例１で得られた化合物１ｇを、ジメチルホルムアミド３０mlに溶解し、次に炭酸カリウム０．９１ｇを加え、８０℃で１時間撹拌した。３−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル（１．７８ｇ）を最少量のジメチルホルムアミドに溶解し、１１０℃で一晩撹拌した。
次にジエチルホルムアミドを蒸発し、続いて溶液を加水分解して酸性にした。水相をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、有機相を蒸発した。残渣を、トルエンと酢酸エチル（８／２）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を緑色の油状物として得た。
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６０．３８ ５．０７ ４．５４
実測値 ６０．７９ ５．２５ ４．３４
【０１０９】
実施例３：３−｛４−［６−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
調製例２で得られた化合物１ｇを、ジメチルホルムアミド３０mlに溶解し、次に炭酸カリウム１ｇを加え、８０℃で１時間撹拌した。３−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル（１．５９ｇ）を最少量のジメチルホルムアミドに溶解し、１１０℃で一晩撹拌した。
次にジエチルホルムアミドを蒸発し、続いて溶液を加水分解して酸性にした。水相をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、有機相を蒸発した。残渣を、トルエンと酢酸エチル（８／２）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を得た。
【０１１０】
実施例４：３−｛４−［７−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
調製例３で得られた化合物１ｇを、エタノール２０mlに溶解し、次にヒドロキシルアミン塩酸塩０．４ｇ及びピリジン０．６ｇを加えた。混合物を撹拌しながら、４時間加熱還流した。
混合物を加水分解し、３N ＨＣｌを用いて酸性にし、溶液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過して、蒸発した。残渣を、トルエンと酢酸エチル（８／２）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を油状物として得た。
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６５．６７ ５．８８ ５．１１
実測値 ６５．８５ ６．２７ ５．６３
【０１１１】
実施例５：３−｛４−［７−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
調製例４で得られた化合物１ｇを、エタノール２０mlに溶解し、次にヒドロキシルアミン塩酸塩０．３６ｇ及びピリジン０．５ｇを加えた。混合物を撹拌しながら、４時間加熱還流した。
混合物を加水分解し、３N ＨＣｌを用いて酸性にし、溶液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過して、蒸発した。残渣を、トルエンと酢酸エチル（８／２）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を緑色がかった油状物として得た。
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ５９．７９ ４．８５ ４．６５
実測値 ６０．０８ ５．１３ ４．２８
【０１１２】
実施例６：３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
調製例５で得られた化合物１ｇを、エタノール２０mlに溶解し、次にヒドロキシルアミン塩酸塩０．４１ｇ及びピリジン０．６ｇを加えた。混合物を撹拌しながら、４時間加熱還流した。
混合物を加水分解し、３N ＨＣｌを用いて酸性にし、溶液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過して、蒸発した。残渣を、トルエンと酢酸エチル（８／２）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を油状物として得た。
【０１１３】
実施例７：３−｛４−［７−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
実施例４で得られた化合物１ｇをテトラヒドロフラン／水の混合物（１２／８ml）に溶解し、次に最少量の水に溶解した水酸化リチウム０．１３ｇを加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。
次にテトラヒドロフランを蒸発し、続いて溶液を加水分解し、それから３N ＨＣｌで酸性にした。次に酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過して、有機相の蒸発を行った。残渣を、ジクロロメタンとメタノール（９５／５）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物をベージュの粉末として得た。
融点：７４〜７６℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６４．６０ ５．４２ ５．３８
実測値 ６４．３２ ５．８９ ５．０２
【０１１４】
実施例８：３−｛４−［７−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
実施例１で得られた化合物１ｇをテトラヒドロフラン／水の混合物（１２／８ml）に溶解し、次に最少量の水に溶解した水酸化リチウム０．１３ｇを加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。
次にテトラヒドロフランを蒸発し、続いて溶液を加水分解し、それから３N ＨＣｌで酸性にした。次に酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過して、有機相の蒸発を行った。残渣を、ジクロロメタンとメタノール（９５／５）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を黄色がかった粉末として得た。
融点：７７〜７９℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６５．１５ ５．６６ ５．２３
実測値 ６５．３３ ５．９０ ５．５７
【０１１５】
実施例９：３−｛４−［７−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
実施例５で得られた化合物１ｇをテトラヒドロフラン／水の混合物（１２／８ml）に溶解し、次に最少量の水に溶解した水酸化リチウム０．１２ｇを加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。
次にテトラヒドロフランを蒸発し、続いて溶液を加水分解し、それから３N ＨＣｌで酸性にした。次に酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過して、有機相の蒸発を行った。残渣を、ジクロロメタンとメタノール（９５／５）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を緑色の粉末として得た。
融点：８５〜８８℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ５８．５３ ４．３９ ４．８８
実測値 ５８．３９ ４．６８ ４．４２
【０１１６】
実施例１０：３−｛４−［７−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
実施例２で得られた化合物１ｇをテトラヒドロフラン／水の混合物（１２／８ml）に溶解し、次に最少量の水に溶解した水酸化リチウム０．１１ｇを加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。
次にテトラヒドロフランを蒸発し、続いて溶液を加水分解し、それから３N ＨＣｌで酸性にした。次に酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過して、有機相の蒸発を行った。残渣を、ジクロロメタンとメタノール（９５／５）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を緑色の粉末として得た。
融点：６４〜６６℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ５９．１８ ４．６２ ４．７６
実測値 ５９．５３ ４．３１ ４．５４
【０１１７】
実施例１１：３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
実施例６で得られた化合物１ｇをテトラヒドロフラン／水の混合物（１２／８ml）に溶解し、次に最少量の水に溶解した水酸化リチウム０．１３ｇを加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。
次にテトラヒドロフランを蒸発し、続いて溶液を加水分解し、それから３N ＨＣｌで酸性にした。次に酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過して、有機相の蒸発を行った。残渣を、ジクロロメタンとメタノール（９５／５）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物をベージュの粉末として得た。
融点：７５〜７６℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６６．６６ ５．５９ ５．５５
実測値 ６６．５３ ５．３１ ５．３４
【０１１８】
実施例１２：３−｛４−［６−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
実施例３で得られた化合物１ｇをテトラヒドロフラン／水の混合物（１２／８ml）に溶解し、次に最少量の水に溶解した水酸化リチウム０．１３ｇを加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。
次にテトラヒドロフランを蒸発し、続いて溶液を加水分解し、それから３N ＨＣｌで酸性にした。次に酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過して、有機相の蒸発を行った。残渣を、ジクロロメタンとメタノール（９５／５）を溶離液としたシリカゲルにより精製して、標記の化合物を黄色がかった粉末として得た。
融点：６３〜６５℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６７．１７ ５．８３ ５．４０
実測値 ６７．５３ ６．１１ ５．３４
【０１１９】
実施例１３：３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
手順は実施例１と同様であり、調製例１で得られた化合物を調製例６で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を油状物として得た。
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６６．１７ ６．０９ ４．９８
実測値 ６６．５３ ６．３１ ４．９４
【０１２０】
実施例１４：３−｛４−［６−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
手順は実施例２と同様であり、調製例１で得られた化合物を調製例６で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を黄色の油状物として得た。
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６０．３８ ５．０７ ４．５４
実測値 ６０．６９ ５．２５ ４．３４
【０１２１】
実施例１５：３−｛４−［７−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
手順は実施例１と同様であり、調製例１で得られた化合物を調製例７で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を油状物として得た。
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６８．１２ ６．２７ ５．１２
【０１２２】
実施例１６：３−｛４−［７−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
手順は実施例２と同様であり、調製例１で得られた化合物を調製例７で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を無色の油状物として得た。
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６２．００ ５．２０ ４．６６
実測値 ６１．７９ ５．２５ ４．５９
【０１２３】
実施例１７：３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［２，３］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
手順は実施例４と同様であり、調製例３で得られた化合物を調製例８で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を黄色の粉末として得た。
融点：６５〜６６℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６５．６７ ５．８８ ５．１１
実測値 ６５．８９ ５．６０ ５．７５
【０１２４】
実施例１８：３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
手順は実施例５と同様であり、調製例４で得られた化合物を調製例９で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を白色の粉末として得た。
融点：１７１〜１７３℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ５９．７９ ４．８５ ４．６５
実測値 ６０．０１ ５．０７ ４．３８
【０１２５】
実施例１９：３−｛４−［７−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチル
手順は実施例４と同様であり、調製例３で得られた化合物を調製例１０で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を黄色の粉末として得た。
融点：８４〜８６℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６７．６６ ６．０６ ５．２６
実測値 ６７．３３ ６．４１ ４．９０
【０１２６】
実施例２０：３−｛４−［７−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
手順は実施例５と同様であり、調製例４で得られた化合物を調製例１１で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を白色の粉末として得た。
融点：８４〜８６℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６１．４３ ４．９８ ４．７８
実測値 ６１．０８ ５．２９ ４．５１
【０１２７】
実施例２１：３−｛４−［６−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［２，３］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
手順は実施例８と同様であり、実施例１で得られた化合物を実施例１３で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を黄色の粉末として得た。
融点：５８〜６１℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６５．０３ ５．８３ ５．２３
実測値 ６５．１３ ５．６１ ５．３４
【０１２８】
実施例２２：３−｛４−［６−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は実施例１０と同様であり、実施例２で得られた化合物を実施例１４で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を白色の粉末として得た。
融点：６６〜６８℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ５９．１８ ４．６２ ４．７６
実測値 ５８．７９ ４．７１ ４．６２
【０１２９】
実施例２３：３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［２，３］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
手順は実施例７と同様であり、実施例４で得られた化合物を実施例１７で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物をベージュの粉末として得た。
融点：１２７〜１３０℃
【０１３０】
実施例２４：３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は実施例９と同様であり、実施例５で得られた化合物を実施例１８で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を白色の粉末として得た。
融点：９７〜９９℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ５８．５３ ４．３９ ４．８８
実測値 ５８．３９ ４．６８ ４．７２
【０１３１】
実施例２５：３−｛４−［７−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
手順は実施例８と同様であり、実施例１で得られた化合物を実施例１５で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を白色の粉末として得た。
融点：５４〜５７℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６７．１７ ５．８３ ５．４０
実測値 ６７．２０ ６．０８ ５．２１
【０１３２】
実施例２６：３−｛４−［７−（メトキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は実施例１０と同様であり、実施例２で得られた化合物を実施例１６で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を黄色の粉末として得た。
融点：６１〜６４℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６０．８４ ４．７５ ４．８９
実測値 ６０．５３ ４．４１ ４．６４
【０１３３】
実施例２７：３−｛４−［７−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
手順は実施例７と同様であり、実施例４で得られた化合物を実施例１９で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を白色の粉末として得た。
融点：９５〜９７℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６６．６６ ５．５９ ５．５５
実測値 ６６．５３ ５．３１ ５．３４
【０１３４】
実施例２８：３−｛４−［７−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は実施例９と同様であり、実施例５で得られた化合物を実施例２０で得られた化合物で置き換えた。標記の化合物を白色の粉末として得た。
融点：８６〜８８℃
微量元素分析：
％ Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６０．２２ ４．５１ ５．０２
実測値 ５９．８６ ４．７４ ４．８１
【０１３５】
薬理学的試験
実施例Ａ：急性毒性試験
マウス８匹（２６±２ｇ）を含む各群に経口投与した後、急性毒性を評価した。第１日目は規則的な時間間隔で、そして処置後２週間は１日１回、動物を観察した。ＬＤ50（動物の５０％を死亡させる用量）を評価して、本発明の化合物の低毒性を実証した。
【０１３６】
実施例Ｂ：遺伝子モデルにおける有効性
実験動物の突然変異及び食餌法に対する異なる感受性を利用して、非インスリン依存性糖尿病と、肥満およびインスリン抵抗性に関連する高脂血症とを有する動物モデルが開発された。遺伝子モデルマウス（ｏｂ／ｏｂ）（Diabetes, 1982, 31(1), 1-6）およびZucker（ｆａ／ｆａ）ラットが、それらの疾患の生理病理学を理解して、新規な抗糖尿病化合物の有効性を検査するために様々な実験室で開発された（Diabetes, 1983, 32,830-838）。
【０１３７】
ｏｂ／ｏｂマウスにおける抗糖尿病および脂質低下効果
１０週齢の雌ｏｂ／ｏｂマウス（Harlan）を、インビボ検査に用いた。動物を、２５℃、１２時間の明暗周期で飼育した。マウスは、初期に２ｇ／ｌと高血糖症であった。動物を血糖値に関して無作為に選択し、６群を形成させた。腹腔内経路で検査される化合物を、ジメチルスルホキシド（１０％）とSolutol（１５％）との混合物に溶解し、２．５ml／kgの容量、１０mg／kgで１日あたり２回、４日間投与した。経口投与によって、化合物を１％ＨＥＣの２．５ml／kgの容量、３０mg／kgで１日あたり２回、４日間投与して検査した。対照群には、処置群と同じ条件下で溶媒を投与した。最終投与後２４時間目の血中の糖、トリグリセリド及びインスリン値を測定し、１日１回体重を測定することによって、生成物の活性を評価した。
【０１３８】
本発明の化合物は、血糖症、トリグリセリド血症及びインスリン血症を下げる非常に良好な効力を示した：例えば、実施例１１の化合物を３mg/kg投与すると、血糖症を２５％低減し、トリグリセリド血症を４５％低減し、そしてインスリン血症を２２％低減したが、体重変化は有意ではなかった。一方で、同じ条件下では、ロシグリタゾンは４日間で有意な増加を示した。更に、インビボ検査では、副作用は観察されなかった。
【０１３９】
実施例Ｃ：医薬組成物
それぞれが３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸（実施例１１）を５mgの用量含む錠剤１０００錠 ５g
小麦澱粉 ................................................................. ２０g
トウモロコシ澱粉 ......................................................... ２０g
ラクトース ............................................................... ３０g
ステアリン酸マグネシウム ................................................... ２g
シリカ ..................................................................... １g
ヒドロキシプロピルセルロース ............................................... ２g
【０１４０】
実施例Ｄ：体重の変化
８〜１２週齢の雄Ｃ５７ブラック６ｏｂ／ｏｂマウスを使用した。１週間検疫を施した後、体重を測定し、体重に関して無作為に選択し、６つの同種群（開始時の体重には有意差はない）を形成した。体重を測定した後、評価対象である異なる組み合わせを７日間、１日１回腹腔内に注入した。溶解を向上するために６５℃に加熱した、５％ＤＭＳＯ／１５％Solutol／適量のＨ２Ｏ溶液中で分子を注入した。さらに、溶液を注入前にあらかじめ加熱した。マウスを毎日計量し、７日間の処置の後に得た体重を記録した。
得られた結果は明確に以下を実証する：
− 式（Ｉ）で示される化合物と酸化防止剤との間の本発明に係る組み合わせは、肥満症のマウスの体重において有意な減少をもたらす、
− 組み合わせの２つの構成成分の間には、相乗効果があり、確認された体重減少は、単独で投与されたそれぞれの構成成分を使用した場合より組み合わせを使用した方が著しく大きかった。
【０１４１】
実施例Ｅ：医薬組成物
それぞれが３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸３０mg及びコエンザイムＱ１０１０mgの用量含む、錠剤１００錠
３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸（実施例１１） .................................................................... ３g
コエンザイムＱ１０ ......................................................... １g
小麦澱粉 ................................................................ ２０g
トウモロコシ澱粉 ........................................................ ２０g
ラクトース .............................................................. ３０g
ステアリン酸マグネシウム .................................................. ２g
シリカ .................................................................... １g
ヒドロキシプロピルセルロース .............................................. ２g
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
｛式中、
・ Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
・ Ａは、ＣＨ２基が、場合により、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子によるか、又はＮＲａ基（ここで、Ｒａは、水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）によるか、又はフェニレンもしくはナフチレン基により置き換えられてもよい、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表し、
・ Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基を表し、
・ Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子あるいはＲ、ＯＲ又はＮＲＲ′基（ここで、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基を表す）を表すか、
あるいはＲ３とＲ４は、それらが隣接する２個の炭素原子に結合されている場合、それらに結合する炭素原子と一緒になって、５もしくは６個の環員を含み、場合により酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、
・ Ｂは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を表し、それらの基は：
◆ 式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、
＊ Ｒ５は、基：
【化３】
（式中、Ｚは、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、前記に定義されたとおりである）を表し、
＊そしてＲ６は、アリール基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含み直鎖状又は分岐鎖状でもよいアリールアルキル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含み直鎖状又は分岐鎖状でもよいヘテロアリールアルキル基、ＣＮ、テトラゾール、
【化４】
（式中、Ｚは前記に定義されたとおりであり、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、前記定義と同じ意味を有してもよい）を表す］で示される基によって置換されているか、又は
◆ 基Ｒ７［Ｒ７は、ＣＮ、テトラゾール、以下の基：
【化５】
（式中、Ｚは前記に定義されたとおりであり、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、前記定義と同じ意味を有してもよく、ｎは０、１、２、３、４、５又は６を表し、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、ここで、Ｒ８及びＲ９は、同時に水素原子を表すことはできない）を表す］によって置換されているか、
あるいは、Ｂは、式（ＩＩ）で示される基、又は前記に定義されたとおりの基Ｒ７を表し、
そして、以下であることが理解される：
＊ オキシムＲ１−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−は、Ｚ配置又はＥ配置を有してもよく、
＊ アリールは、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味すると理解され、ここで、これらの基は場合により部分的に水素化されていてもよく、
＊ ヘテロアリールは、５〜１０個の環員を含む任意の単環式又は二環式芳香族基を意味すると理解され、二環式へテロアリール基である場合には場合により環の一つが部分的に水素化されていてもよく、そして酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、
ここで、そのように定義されているアリール及びヘテロアリール基は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アロイル、ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す）、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、及びハロゲン原子から選択される１〜３個の同一又は異なる基で場合により置換されてもよい｝で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項２】
基Ｒ１−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−がｂ又はｃの位置にある請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ４が水素原子を表す請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項４】
Ａがエチレンオキシ基を表す請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子を表す請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項６】
Ｒ２がアルキル基を表す請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項７】
Ｒ１が非置換又は置換されたフェニル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項８】
Ｂが、下記基：
【化６】
（式中、Ｒｘ及びＲｙは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はアルキル基を表す）で置換されているアルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項９】
Ｂが、下記基：
【化７】
（式中、Ｒｘ及びＲｙは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はアルキル基を表す）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１０】
２−エトキシ−３−［４−（２−｛７−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル、３−［４−（２−｛７−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル、２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル、２−エトキシ−３−［４−（２−｛７−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル、３−［４−（２−｛７−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−プロパン酸エチル、２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル、２−エトキシ−３−［４−（２−｛７−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、２−エトキシ−３−［４−（２−｛７−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、３−［４−（２−｛７−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、３−［４−（２−｛７−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１１】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）：
【化８】
（式中、Ｒ１及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を出発物質として使用し、これを、
式（ＩＶ）：
【化９】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）で示される化合物と、塩基性媒体中で縮合させて、
式（Ｖ）：
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、これを、Ｒ２が式（Ｉ）で定義されたとおりである式Ｒ２Ｏ−ＮＨ２で示される化合物の作用に付して、
式（Ｉ）：
【化１１】
で示される化合物を得て、
これを、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に変換し、そして場合により従来の分離技術により異性体に分離することを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）：
【化１２】
（式中、Ｒ１及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を出発物質として使用し、これを、Ｒ２が式（Ｉ）で定義されたとおりである式Ｒ２Ｏ−ＮＨ２で示される化合物と縮合させて、
式（ＶＩ）：
【化１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、これを、
式（ＩＶ）：
【化１４】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）で示される化合物と塩基性媒体中で縮合させて、
式（Ｉ）：
【化１５】
で示される化合物を得て、
これを、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に変換し、そして場合により従来の分離技術により異性体に分離することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物のうち少なくとも一つ又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのその付加塩を、活性成分として、単独で又は一つもしくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせで含む医薬組成物。
【請求項１４】
高血糖、異脂肪血症の治療及び／又は予防のための医薬の製造における使用のための、より特別にはインスリン非依存性II型糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、シンドロームＸに関連する疾患、冠動脈疾患及び他の心血管疾患、腎臓疾患、網膜症、内皮細胞の活性化に関連する疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群、認知症、骨粗鬆症、腸の炎症疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫の治療における使用のための、そしてまたがん症状、特に乳がん及び大腸がんなどのホルモン依存性のがんはもとよりＩ型糖尿病、肥満症、食欲の制御、食欲不振、過食症、拒食症の治療又は予防における使用のための、そして血管新生抑制剤としての使用のための、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物と酸化防止剤とを含む組み合わせ。
【請求項１６】
式（Ｉ）で示される化合物が、３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩である、請求項１５記載の組み合わせ。
【請求項１７】
酸化防止剤がコエンザイムＱ１０である、請求項１５又は１６記載の組み合わせ。
【請求項１８】
酸化防止剤がビタミンＥである、請求項１５又は１６記載の組み合わせ。
【請求項１９】
３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸とコエンザイムＱ１０である、請求項１５又は１６記載の組み合わせ。
【請求項２０】
活性成分として請求項１５〜１９のいずれか一項記載の組み合わせを、単独で又は一つもしくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせで含む医薬組成物。
【請求項２１】
肥満症の治療及び／又は予防のための医薬の製造における使用のための、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことを特徴とする体重過多の治療及び／又は予防のための医薬の製造における使用のための、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２３】
肥満症の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るための、請求項１５〜１９のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
【請求項２４】
治療的処置により引き起こされる肥満症の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るための、請求項１５〜１９のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
【請求項２５】
Ｉ型又はII型糖尿病の処置により引き起こされる肥満症の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るための、請求項１５〜１９のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
【請求項２６】
ボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことを特徴とする体重過多の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るための、請求項１５〜１９のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
【請求項２７】
治療的処置により引き起こされる、ボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことを特徴とする体重過多の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るための、請求項１５〜１９のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
【請求項２８】
Ｉ型又はII型糖尿病の処置により引き起こされる、ボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことを特徴とする体重過多の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るための、請求項１５〜１９のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
｛式中、
・ Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
・ Ａは、ＣＨ２基が、場合により、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子によるか、又はＮＲａ基（ここで、Ｒａは、水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）によるか、又はフェニレンもしくはナフチレン基により置き換えられてもよい、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表し、
・ Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基を表し、
・ Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子あるいはＲ、ＯＲ又はＮＲＲ′基（ここで、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよいヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状でもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基を表す）を表すか、
あるいはＲ３とＲ４は、それらが隣接する２個の炭素原子に結合されている場合、それらに結合する炭素原子と一緒になって、５もしくは６個の環員を含み、場合により酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、
・ Ｂは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を表し、それらの基は：
◆ 式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、
＊ Ｒ５は、基：
【化３】
（式中、Ｚは、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、前記に定義されたとおりである）を表し、
＊そしてＲ６は、アリール基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含み直鎖状又は分岐鎖状でもよいアリールアルキル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含み直鎖状又は分岐鎖状でもよいヘテロアリールアルキル基、ＣＮ、テトラゾール、
【化４】
（式中、Ｚは前記に定義されたとおりであり、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、前記定義と同じ意味を有してもよい）を表す］で示される基によって置換されているか、又は
◆ 基Ｒ７［Ｒ７は、ＣＮ、テトラゾール、以下の基：
【化５】
（式中、Ｚは前記に定義されたとおりであり、Ｒ及びＲ′は、同一又は異なっていてもよく、前記定義と同じ意味を有してもよく、ｎは０、１、２、３、４、５又は６を表し、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、ここで、Ｒ８及びＲ９は、同時に水素原子を表すことはできない）を表す］によって置換されているか、
あるいは、Ｂは、式（ＩＩ）で示される基、又は前記に定義されたとおりの基Ｒ７を表し、
そして、以下であることが理解される：
＊ オキシムＲ１−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−は、Ｚ配置又はＥ配置を有してもよく、
＊ アリールは、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味すると理解され、ここで、これらの基は場合により部分的に水素化されていてもよく、
＊ ヘテロアリールは、５〜１０個の環員を含む任意の単環式又は二環式芳香族基を意味すると理解され、二環式へテロアリール基である場合には場合により環の一つが部分的に水素化されていてもよく、そして酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、
ここで、そのように定義されているアリール及びヘテロアリール基は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アロイル、ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す）、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、及びハロゲン原子から選択される１〜３個の同一又は異なる基で場合により置換されてもよい｝で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項２】
基Ｒ１−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−がｂ又はｃの位置にある請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ４が水素原子を表す請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項４】
Ａがエチレンオキシ基を表す請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子を表す請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項６】
Ｒ２がアルキル基を表す請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項７】
Ｒ１が非置換又は置換されたフェニル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項８】
Ｂが、下記基：
【化６】
（式中、Ｒｘ及びＲｙは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はアルキル基を表す）で置換されているアルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項９】
Ｂが、下記基：
【化７】
（式中、Ｒｘ及びＲｙは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はアルキル基を表す）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１０】
２−エトキシ−３−［４−（２−｛７−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル、３−［４−（２−｛７−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル、２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル、２−エトキシ−３−［４−（２−｛７−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル、３−［４−（２−｛７−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−プロパン酸エチル、２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチル、２−エトキシ−３−［４−（２−｛７−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、２−エトキシ−３−［４−（２−｛７−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、３−［４−（２−｛７−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、３−［４−（２−｛７−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、２−エトキシ−３−［４−（２−｛６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１１】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）：
【化８】
（式中、Ｒ１及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を出発物質として使用し、これを、
式（ＩＶ）：
【化９】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）で示される化合物と、塩基性媒体中で縮合させて、
式（Ｖ）：
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、これを、Ｒ２が式（Ｉ）で定義されたとおりである式Ｒ２Ｏ−ＮＨ２で示される化合物の作用に付して、
式（Ｉ）：
【化１１】
で示される化合物を得て、
これを、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に変換し、そして場合により従来の分離技術により異性体に分離することを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）：
【化１２】
（式中、Ｒ１及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を出発物質として使用し、これを、Ｒ２が式（Ｉ）で定義されたとおりである式Ｒ２Ｏ−ＮＨ２で示される化合物と縮合させて、
式（ＶＩ）：
【化１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）で示される化合物を得て、これを、
式（ＩＶ）：
【化１４】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）で示される化合物と塩基性媒体中で縮合させて、
式（Ｉ）：
【化１５】
で示される化合物を得て、
これを、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に変換し、そして場合により従来の分離技術により異性体に分離することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物のうち少なくとも一つ又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのその付加塩を、活性成分として、単独で又は一つもしくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせで含む医薬組成物。
【請求項１４】
高血糖、異脂肪血症の治療及び／又は予防のための医薬の製造における使用のための、より特別にはインスリン非依存性II型糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、シンドロームＸに関連する疾患、冠動脈疾患及び他の心血管疾患、腎臓疾患、網膜症、内皮細胞の活性化に関連する疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群、認知症、骨粗鬆症、腸の炎症疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫の治療における使用のための、そしてまたがん症状、特に乳がん及び大腸がんなどのホルモン依存性のがんはもとよりＩ型糖尿病、肥満症、食欲の制御、食欲不振、過食症、拒食症の治療又は予防における使用のための、そして血管新生抑制剤としての使用のための、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物と酸化防止剤とを含む組み合わせ。
【請求項１６】
式（Ｉ）で示される化合物が、３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩である、請求項１５記載の組み合わせ。
【請求項１７】
酸化防止剤がコエンザイムＱ１０である、請求項１５又は１６記載の組み合わせ。
【請求項１８】
酸化防止剤がビタミンＥである、請求項１５又は１６記載の組み合わせ。
【請求項１９】
３−｛４−［６−（ヒドロキシイミノフェニル）メチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸とコエンザイムＱ１０である、請求項１５又は１６記載の組み合わせ。
【請求項２０】
活性成分として請求項１５〜１９のいずれか一項記載の組み合わせを、単独で又は一つもしくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせで含む医薬組成物。
【請求項２１】
肥満症の治療及び／又は予防のための医薬の製造における使用のための、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことを特徴とする体重過多の治療及び／又は予防のための医薬の製造における使用のための、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２３】
肥満症の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るための、請求項１５〜１９のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
【請求項２４】
治療的処置により引き起こされる肥満症の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るための、請求項１５〜１９のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
【請求項２５】
Ｉ型又はII型糖尿病の処置により引き起こされる肥満症の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るための、請求項１５〜１９のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
【請求項２６】
ボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことを特徴とする体重過多の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るための、請求項１５〜１９のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
【請求項２７】
治療的処置により引き起こされる、ボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことを特徴とする体重過多の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るための、請求項１５〜１９のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
【請求項２８】
Ｉ型又はII型糖尿病の処置により引き起こされる、ボディー・マス・インデックスが２５より高く３０より低いことを特徴とする体重過多の治療及び／又は予防を意図した医薬組成物を得るための、請求項１５〜１９のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
【公表番号】特表２００８−５２８５６１（Ｐ２００８−５２８５６１Ａ）
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５２６８０（Ｐ２００７−５５２６８０）
【出願日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／０００１７５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７９７２０
【国際公開日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／０００１７５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７９７２０
【国際公開日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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