新規な９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシクロメン−２−オン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのそれらの使用
本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として有用な新規な９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシクロメン−２−オン誘導体に関する。他の態様において、本発明は、治療の方法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として有用な新規な９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシクロメン−２−オン誘導体に関する。
【０００２】
他の態様において、本発明は、治療の方法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は現在、鬱病及びパニック障害を含めたいくつかのＣＮＳ疾患の治療において有効性を示す。ＳＳＲＩは一般に、効果的で忍容性にすぐれ、容易に投与されるものとして精神科医及び一次診療医に理解されている。しかし、それらにはいくつかの望ましくない特徴が伴う。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、モノアミン神経伝達物質セロトニン、ドーパミン、及びノルアドレナリンの再取り込みの活性に関して、最適化された薬理学的プロファイル（セロトニン再取り込み対ノルアドレナリン及びドーパミン再取り込み活性の比など）を有する化合物が依然として強く求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の目的は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としての活性を示す新規な化合物を提供することである。
【０００６】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒａ及びＱは下記に定義される通りである。
【０００７】
別の第２の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応性である疾患又は障害又は状態を治療、予防又は軽減するための医薬組成物の製造における、本発明の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、ヒトを含めた動物の生体の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応性である疾患又は障害又は状態を治療、予防又は軽減する方法に関し、この方法は、それを必要とするそのような動物の生体に、治療有効量の本発明の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
【００１０】
本発明の他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から当業者には明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒａは水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｑはクロメン−２−オン基を表し、このクロメン−２−オン基はハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
【００１２】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）中、Ｒａは水素を表す。別の実施形態において、ＲａはＣ１〜６アルキル、例えばメチルを表す。
【００１３】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）中、Ｑはクロメン−２−オン基を表し、この基はハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びフラニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
【００１４】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）中、Ｑはクロメン−２−オン−イル（クロメン−２−オン−７−イルなど）を表し、この基はハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びフラニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
【００１５】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）中、Ｑはクロメン−２−オン−７−イル基を表す。
【００１６】
別の実施形態において、Ｑは置換クロメン−２−オン−イル（ハロ置換クロメン−２−オン−イルなど、例えばブロモ置換クロメン−２−オン−イル）を表す。別の実施形態において、Ｑはクロメン−２−オン−イルを表し、このクロメン−２−オン−イル基は３位がブロモなどのハロで置換されている。別の実施形態において、Ｑは３−ブロモ−クロメン−２−オン−７−イルを表す。
【００１７】
別の実施形態において、Ｑはヘテロアリール置換クロメン−２−オン−イル（フラニル置換クロメン−２−オン−イルなど）を表す。別の実施形態において、Ｑはクロメン−２−オン−イルを表し、このクロメン−２−オン−イル基は３位がヘテロアリール（フラニルなど、例えばフラン−２−イル）で置換されている。別の実施形態において、Ｑは３−フラール−２−イル−クロメン−２−オン−７−イルを表す。
【００１８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
ｅｘｏ−７−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−７−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−３−ブロモ−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−７−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−３−フラン−２−イル−クロメン−２−オン；
又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
ｅｘｏ−７−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
３−ブロモ−７−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００２０】
２つ又はそれを超える上記の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲内と考えられる。
【００２１】
置換基の定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲のすべてにわたって用いられる場合、以下の用語は以下に示される意味を有する。
【００２２】
本明細書で用いられる用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する飽和の分岐鎖又は直鎖炭化水素基、例えば、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ３〜６アルキルなどを意味する。代表的な例は、メチル、エチル、プロピル（例えばプロパ−１−イル、プロパ−２−イル（又はイソプロピル））、ブチル（例えば２−メチルプロパ−２−イル（又はｔｅｒｔ−ブチル）、ブタ−１−イル、ブタ−２−イル）、ペンチル（例えばペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル）、２−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−１−イル、ヘキシル（例えばヘキサ−１−イル）などである。
【００２３】
本明細書で用いられる用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する分岐鎖又は直鎖炭化水素基、例えばＣ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルなどを表す。代表的な例は、エテニル（又はビニル）、プロペニル（例えばプロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル）、ブタジエニル（例えばブタ−１，３−ジエニル）、ブテニル（例えばブタ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル）、ペンテニル（例えばペンタ−１−エン−１−イル、ペンタ−２−エン−２−イル）、ヘキセニル（例えばヘキサ−１−エン−２−イル、ヘキサ−２−エン−１−イル）、１−エチルプロパ−２−エニル、１，１−（ジメチル）プロパ−２−エニル、１−エチルブタ−３−エニル、１，１−（ジメチル）ブタ−２−エニルなどである。
【００２４】
本明細書で用いられる用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの三重結合を有する分岐鎖又は直鎖炭化水素基を表す。代表的な例は、エチニル、プロピニル（例えばプロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル）、ブチニル（例えばブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル）、ペンチニル（例えばペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル）、ヘキシニル（例えばヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル）、１−エチルプロパ−２−イニル、１，１−（ジメチル）プロパ−２−イニル、１−エチルブタ−３−イニル、１，１−（ジメチル）ブタ−２−イニルなどである。
【００２５】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味するものとする。
【００２６】
用語「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を意味するものとする。
【００２７】
用語「シアノ」は−ＣＮ基を意味するものとする。
【００２８】
用語「ニトロ」は−ＮＯ２基を意味するものとする。
【００２９】
用語「アミノ」は−ＮＨ２基を意味するものとする。
【００３０】
用語「トリハロメチル」は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、及び類似のトリハロ置換メチル基を意味するものとする。
【００３１】
用語「トリハロメトキシ」は、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、及び類似のトリハロ置換メトキシ基を意味するものとする。
【００３２】
本明細書で用いられる用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を指す。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば１−プロポキシ、２−プロポキシ）、ブトキシ（例えば１−ブトキシ、２−ブトキシ、２−メチル−２−プロポキシ）、ペントキシ（１−ペントキシ、２−ペントキシ）、ヘキソキシ（１−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ）などである。
【００３３】
本明細書で用いられる用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する飽和の単環式炭素環、例えばＣ３〜６アルキル、Ｃ３〜４アルキル、Ｃ３〜５アルキルＣ３〜７アルキルなどを表す。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどである。
【００３４】
本明細書で用いられる用語「Ｃ３〜７シクロアルコキシ」は、酸素橋を介して結合した先に定義されるＣ３〜７シクロアルキル基を表す。代表的な例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなどである。
【００３５】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、フェニル、ナフチル（１−ナフチル又は２−ナフチル）、又はフルオレニルなどの炭素環式芳香族環系を表す。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、芳香族の単環又は二環式複素環基を表し、その環構造中に１つ又は複数のヘテロ原子を持つ。好ましいヘテロ原子としては、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）が挙げられる。
【００３７】
本発明の好ましい単環式ヘテロアリール基としては、芳香族の５員及び６員の複素環式単環基が挙げられ、これには例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、又はピリダジニルが含まれるがそれらに限定されない。
【００３８】
本発明の好ましい二環式ヘテロアリール基としては、例えばインドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル 、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、及びインデニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３９】
定義された用語のうちのいくつかは組合せで現れることがあり、最初に述べられる基は次に述べられる基における置換基であり、置換の位置（すなわち分子の別の部分への結合位置）は最後に述べられる基におけるものであることが理解されるべきである。そのような用語の組合せとしては、例えば「Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル」が挙げられる。代表的な例は、シクロプロピルメチル、２−シクロヘキシルエチル、３−シクロペンチルプロパ−１−イル、１−シクロヘキシルエチル、アダマンチルメチルなどである。
【００４０】
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、意図する投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態としては、薬学的に（すなわち生理学的に）許容される塩、及び本発明の化合物のプレドラッグ（ｐｒｅｄｒｕｇ）又はプロドラッグ形態が挙げられる。
【００４１】
薬学的に許容される付加塩の例としては、限定はされないが、非毒性の無機及び有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコナート（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボナート（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エナンタート（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。そのような塩は当技術分野で記載され周知である方法により生成することができる。
【００４２】
薬学的に許容可能と考えることができない、シュウ酸などの他の酸は、本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩を調製する際に、有用である場合もある。
【００４３】
本発明の化合物の薬学的に許容されるカチオン性塩の例としては、限定はされないが、アニオン性基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、リチウム塩、コリン塩、リシニウム（ｌｙｓｉｎｉｕｍ）塩、及びアンモニウム塩などが挙げられる。そのようなカチオン性塩は当技術分野で記載され周知である方法により生成することができる。
【００４４】
本発明の文脈においてＮ含有化合物の「オニウム塩」もまた薬学的に許容される塩として意図される。好ましい「オニウム塩」としては、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が挙げられる。
【００４５】
本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグ形態の例としては、本発明による物質の適切なプロドラッグの例が含まれ、親化合物の１つ又は複数の反応性基又は誘導体化可能な基において修飾された化合物が挙げられる。カルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基で修飾された化合物は特に対象となる。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
【００４６】
本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と共に、溶解性又は非溶解性の形態で提供してもよい。溶解性の形態としては、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和形態も挙げられる。一般に、本発明の目的において、溶解性の形態は非溶解性の形態と等価であると考えられる。
【００４７】
立体異性体
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はシス−トランス異性体を含めた、異なる立体異性体で存在してもよいことが、当業者によって理解されるであろう。
【００４８】
本発明は、すべてのそのような異性体及びその任意の混合物（ラセミ混合物を含める）を含む。
【００４９】
ラセミ体は、公知の方法及び技術により光学的対掌体に分割できる。エナンチオマー化合物（エナンチオマー中間体を含む）を分離する１つの方法は、化合物がキラル酸である場合、光学活性アミンを使用し、酸での処理によりジアステレオマーの分離した塩を遊離させることによる。ラセミ体を光学的対掌体に分割する別の方法は、光学活性マトリックス上でのクロマトグラフィーに基づくものである。本発明のラセミ化合物はしたがって、例えばＤ−又はＬ−（酒石酸、マンデル酸、又はカンフルスルホン酸）塩の分別再結晶により、その光学的対掌体に分割できる。
【００５０】
本発明の化合物と光学活性の活性化カルボン酸（（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸に由来するものなど）との反応によりジアステレオマーアミドを生成させることによって、又は本発明の化合物と光学活性のクロロギ酸塩若しくは同様のものとの反応によりジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによってもまた、本発明の化合物を分割することができる。
【００５１】
光学異性体を分離するさらなる方法は、当技術分野で公知である。そのような方法としては、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ、及びＷｉｌｅｎ Ｓ著、“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に記載されるものが挙げられる。
【００５２】
光学活性化合物は、光学活性の出発材料から調製することもできる。
【００５３】
標識化合物
本発明の化合物は、その標識化形態又は非標識化形態で使用してもよい。本発明の文脈において、標識化合物は、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられている。標識化により前記化合物の容易な定量的検出が可能となる。
【００５４】
本発明の標識化合物は、診断用手段、放射性トレーサ、又は種々の診断法におけるモニタリング剤として、及びインビボの受容体イメージングにおいて有用である場合がある。
【００５５】
本発明の標識異性体は、好ましくは少なくとも１つの放射性核種を標識として含有する。ポジトロン放出放射性核種はすべて使用の候補である。本発明の文脈において、放射性各種は好ましくは２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１８Ｆから選択される。
【００５６】
本発明の標識異性体を検出するための物理的方法は、ポジトロン放出断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ））、単一光子イメージングコンピュータ断層撮影法（Ｓｉｎｇｌｅ Ｐｈｏｔｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＳＰＥＣＴ））、核磁気共鳴分光法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ（ＭＲＳ））、磁気共鳴画像法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ（ＭＲＩ））、及びコンピュータ体軸Ｘ線断層撮影法（Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ａｘｉａｌ ｘ−ｒａｙ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＣＡＴ））又はそれらの組合せから選択してもよい。
【００５７】
調製方法
本発明の化合物は、化学合成の従来法（例えば実施例に記載される方法）により調製してもよい。本出願に記載される方法における出発物質は、公知であるか又は市販の化学物質から従来法により容易に調製できる。
【００５８】
本発明の一化合物はまた、従来法を用いて本発明の別の化合物に転換することもできる。
【００５９】
本明細書に記載される反応の最終生成物は、従来技術により、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単離してもよい。
【００６０】
生物活性
本発明の化合物は、例えばＷＯ９７／３０９９７（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）又はＷＯ９７／１６４５１（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）に記載されるように、シナプトソームにおけるモノアミンのドーパミン、ノルアドレナリン、及びセロトニンの再取り込みを阻害するそれらの能力を試験できる。これらの試験において観察される均衡のとれた活性に基づき、本発明の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応性である疾患又は障害又は状態を治療、予防又は軽減するのに有用であると考えられる。
【００６１】
特殊な実施形態において、本発明の化合物は、気分障害、鬱病、非定型鬱病、疼痛に続発する鬱病、大鬱病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、全身的状態に起因する気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満症、不安症、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソン症、認知症、高齢者の認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、エイズ認知症複合、加齢による記憶機能障害、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、心的外傷性ストレス障害、急性ストレス障害、薬物依存症、薬物乱用、薬物依存障害、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール中毒、アルコール依存症、窃盗癖、常習性物質の使用停止により引き起こされる禁断症状、疼痛、慢性痛、炎症痛、神経因性痛、片頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、鬱病を合併する疼痛、繊維筋痛、関節痛、変形性関節症、関節リウマチ、背部痛、癌性疼痛、過敏性腸による疼痛、過敏性腸症候群、術後痛、乳房切除後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後疼痛、薬物誘因性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋筋膜痛、幻肢痛、過食症、月経前緊張症候群、月経前不快気分障害、黄体期後期症候群、心的外傷後症候群、慢性疲労症候群、遷延性植物状態、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、夜間尿失禁、性機能障害、早漏、勃起困難、勃起障害、早発性女性オルガズム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後鬱病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性神経損傷、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、耳鳴、チック障害、身体醜形障害、反抗挑戦性障害、又は脳卒中後障害の治療、予防又は軽減に有用であると考えられる。別の特殊な実施形態において、本発明の化合物は、鬱病の治療、予防又は軽減に有用であると考えられる。別の特殊な実施形態において、本発明の化合物は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療、予防又は軽減に有用であると考えられる。
【００６２】
現在のところ、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の適切な用量は、１日あたり約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ、より好ましくは１日あたり約１０〜約５００ｍｇＡＰＩ、最も好ましくは１日あたり約３０〜約１００ｍｇＡＰＩの範囲内であると考えられるが、正確な投与方法、それが投与される形態、考えられる適応症、対象及び特に罹患している患者の体重、及びさらには担当の医者又は獣医の好み及び経験に依存する。
【００６３】
本発明の好ましい化合物は、サブマイクロモル濃度及びマイクロモル濃度の範囲、すなわち１未満〜約１００μＭの範囲において、生物活性を示す。
【００６４】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００６５】
治療において使用するための本発明の化合物は、未加工の化合物の形態で投与してもよいが、活性成分を、場合により生理学的に許容される塩の形態で、１つ又は複数の補助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の慣例的な医薬品佐剤と共に医薬組成物中に導入するのが好ましい。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体を、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、及び場合により当技術分野で公知であり使用されている他の治療成分及び／又は予防成分と共に含む医薬組成物を提供する。担体（単数又は複数）は、製剤の他の成分と適合性でありその受容者に有害ではないという意味において、「許容され」なければならない。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、経鼻、肺、局所（頬側及び舌下を含める）、経皮、膣内又は非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内の注射又は点滴を含める）での投与に適したものであってもよく、或いは吸入又は吹送法による投与（粉末エアロゾル及び液体エアロゾル投与を含める）、又は徐放システムによる投与に適した形態のものであってもよい。徐放システムの好適な例としては、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは成形品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態であってもよい。
【００６８】
本発明の化合物はしたがって、従来の補助剤、担体、又は希釈剤と共に、医薬組成物の形態及びその単位剤形中に入れてもよい。そのような形態としては、固体、及び特に錠剤、充填カプセル、粉末、及びペレット形態、並びに液体、特に水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル剤、及びそれを充填したカプセル、（すべて経口用途である）、直腸投与のための坐薬、及び非経口用途のための無菌注射溶液が挙げられる。そのような医薬組成物及びその単位剤形は、さらなる活性化合物若しくは成分の有無に関わらず、従来の成分を従来の比率で含んでいてもよく、そのような単位剤形は、意図する使用されるべき１日の用量範囲に相応の、任意の適切な有効量の活性成分を含有していてもよい。
【００６９】
本発明の化合物は、多様な経口及び非経口剤形で投与できる。下記の剤形は、活性成分として本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩を含んでもよいことが、当業者には明らかであろう。
【００７０】
本発明の化合物からの医薬組成物の調製において、薬学的に許容される担体は固体又は液体であってもよい。固形調製物としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、オブラート、坐薬、及び分散性顆粒が挙げられる。固体の担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、バインダー、保存料、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても働くことができる１つ又は複数の物質であってもよい。
【００７１】
粉末において、担体は、微粉化活性成分との混合物中の微粉化した固体である。
【００７２】
錠剤において、活性成分は、必要な結合能力を適切な比率で有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮されている。
【００７３】
粉末及び錠剤は、５又は１０〜約７０パーセントの活性化合物を含有してもよい。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、セルロース、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「調製物」は、カプセルを提供する担体としてのカプセル化材料を有する、活性化合物の配合物を含むことを意図し、カプセル内で活性成分は（担体の有無に関わらず）担体によって取り囲まれ、したがって担体は活性成分と会合している。同様に、オブラート及び薬用ドロップが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、オブラート、及び薬用ドロップは、経口投与に適した固形として使用できる。
【００７４】
坐薬の調製において、低融点ワックス（脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物など）をまず溶融し、撹拌により活性成分をその中に均一に分散させる。次いで溶融した均一な混合物を好都合なサイズの型に注ぎ、冷却させ、それによって固める。
【００７５】
膣内投与に適した組成物は、活性成分に加えて当技術分野において適切であることが公知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡、又はスプレーとして与えられてもよい。
【００７６】
液体調製物としては、溶液、懸濁液、及びエマルション、例えば水溶液又は水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射用液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として調剤できる。
【００７７】
本発明による化合物はしたがって、非経口投与（例えば注射、例えばボーラス注入又は持続点滴による）用に調剤してもよく、アンプル、充填済みシリンジ、小容量輸液中の単位剤形で、又は保存料の添加された多回用量容器で与えられてもよい。組成物は油性又は水性の賦形剤中の懸濁液、溶液、又はエマルションのような形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの配合剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、使用前に適切な賦形剤、例えば無菌の発熱物質を含まない水と共に配合するための粉末形態（無菌固体の無菌での単離により得られるか、又は溶液からの凍結乾燥により得られる）であってもよい。
【００７８】
経口用途に適した水性溶液は、活性成分を水に溶解させ、所望により適切な着色剤、香味剤、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製できる。
【００７９】
経口用途に適した水性懸濁液は、微粉化した活性成分を粘性材料（天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他の周知の懸濁化剤）と共に水中に分散させることにより作製できる。
【００８０】
使用の直前に経口投与用の液状調製物へ転換させることを意図した固形調製物もまた含まれる。そのような液状物としては、溶液、懸濁液、及びエマルションが挙げられる。活性成分に加えて、そのような調製物は、着色剤、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。
【００８１】
表皮への局所的投与において、本発明の化合物は軟膏、クリーム、若しくはローションとして、又は経皮パッチとして調剤してもよい。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて水性又は油性の基剤と共に調剤してもよい。ローションは、水性又は油性の基剤と共に調剤してもよく、一般に１つ又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤を含有することになる。
【００８２】
口腔内での局所的投与に適した組成物としては、風味づけされた基剤（通常はショ糖及びアカシア又はトラガカント）中に活性剤を含む薬用ドロップ；不活性基剤（ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアなど）中に活性成分を含むトローチ；及び適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬が挙げられる。
【００８３】
溶液又は懸濁液は、従来法により、例えば点滴器、ピペット、又はスプレーを用いて、鼻腔へ直接施用される。組成物は単回又は多回用量剤形で与えられてもよい。後者の場合の点滴器又はピペットでは、これは適切なあらかじめ決められた容量の溶液又は懸濁液を投与する患者によって実現できる。スプレーの場合、これは例えば定量噴霧スプレーポンプによって実現できる。
【００８４】
気道への投与もまた、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素、又は他の適切なガスなどの適切な高圧ガスで加圧されたパック中に活性成分が提供されているエアロゾル製剤によって実現できる。好都合には、エアロゾルは、レシチンなどの界面活性剤を含むこともできる。薬物の用量は計量バルブを備えることによって制御し得る。
【００８５】
或いは、活性成分は乾燥粉末、例えば適切な粉末基剤（乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）中の化合物の混合粉末の形態で与えられてもよい。好都合には、粉末担体は鼻腔内でジェルを形成することになる。粉末組成物は、例えばゼラチン、又はブリスター包装（吸入器によって粉末がそこから投与され得る）の、例えばカプセル又はカートリッジ中の単位剤形で与えられてもよい。
【００８６】
鼻腔内への組成物を含めた、気道への投与を意図する組成物において、化合物は一般に、例えば約５ミクロン又はそれを下回る小さい粒径を有することになる。そのような粒径は、当技術分野で公知の手段により、例えば微粒子化によって得ることができる。
【００８７】
所望の場合、活性成分の徐放をもたらすように適合された組成物を使用してもよい。
【００８８】
医薬調製物は好ましくは単位剤形である。そのような形態において、調製物は活性成分の適切な量を含有する単位用量にさらに分割される。単位剤形は、パッケージ化調製物、個別の量の調整物を含有するパッケージ、例えばパッケージ化錠剤、カプセル、又はバイアル若しくはアンプル中の粉末などであってもよい。単位剤形はまた、カプセル、錠剤、オブラート、又は薬用ドロップ自体であってもよく、又はこれは、適切な数のパッケージ化形態にあるこれらの任意のものであってもよい。
【００８９】
一実施形態において、本発明は経口投与のための錠剤又はカプセルを提供する。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は静脈内への投与及び持続点滴のための液体を提供する。
【００９１】
調剤及び投与における技術のさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版で見ることができる。
【００９２】
投与される用量は当然、治療される個人の年齢、体重、及び状態、並びに投与の経路、剤形及び投与計画、及び望まれる結果に注意深く合わせなければならず、当然施術者により正確な用量が決定されるべきである。
【００９３】
実際の用量は、治療される疾患の性質及び重篤度によって決まり、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果をもたらす本発明の特定の環境に合わせて用量を調整することにより変化してもよい。しかし現在は、個人の用量あたり約０．１〜約５００ｍｇ好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの活性成分を含有する医薬組成物が治療に適していることを意図している。
【００９４】
活性成分は、１日あたり１回又は数回の用量で投与してもよい。場合によっては、静脈内で０．１μｇ／ｋｇ及び経口で１μｇ／ｋｇという低用量で満足できる結果を得ることができる。用量範囲の上限は、現在、静脈内で約１０ｍｇ／ｋｇ及び経口で１００ｍｇ／ｋｇと考えられる。範囲は、静脈内で１日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、経口で１日あたり約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。
【００９５】
治療方法
別の態様において、本発明は、ヒトを含めた動物の生体の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応性である疾患又は障害又は状態を治療、予防又は軽減する方法を提供し、この方法は、それを必要とするヒトを含めたそのような動物の生体に、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。
【００９６】
現在、適切な用量範囲は、通常のように投与の正確な方法、投与される形態、投与が向けられる適応症、罹患している対象及び罹患している対象の体重、及びさらには担当の医師又は獣医の好み及び経験に応じて、毎日０．１〜１０００ミリグラム、毎日１０〜５００ミリグラム、及び特に毎日３０〜１００ミリグラムであることを意図している。
【実施例】
【００９７】
下記の実施例及び一般手順は、本明細書において同定される一般式（Ｉ）における中間体化合物及び最終生成物に関する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物の調製は、下記の実施例を用いて詳細に記載される。時には、本発明の開示範囲内に含まれる各化合物に、反応が記載のように適用できない場合がある。このことが生じる化合物は、当業者によって容易に認識されるであろう。これらの場合では、当業者に公知の従来の修飾によって（つまり、干渉する基を適切に保護することにより、他の従来型の試薬に変更することにより、又は反応条件の定型的な変更により）、反応を首尾良く行うことができる。或いは、本明細書において開示される他の反応又はそれでなければ従来のものが、本発明の対応する化合物の調製に適用できるであろう。あらゆる調製方法において、すべての出発物質は公知であるか、又は公知の出発物質から容易に調製できる。
【００９８】
空気の影響を受ける試薬又は中間体に関わるすべての反応は、窒素下及び無水溶媒中で行われる。後処理の手順において硫酸マグネシウムを乾燥剤として使用し、溶媒は減圧下で蒸発させる。
【００９９】
実施例で使用される略称は下記の意味を持つ：
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシラート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【０１００】
方法Ａ
ｅｘｏ−７−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩（化合物Ａ１） ＤＥＡＤ（４０％、トルエン中、４．９８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（３．１３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びトルエン（５０ｍｌ）の氷冷した混合物へ１０分間にわたって加え、その後室温で５分間撹拌した。ｅｎｄｏ−３−ヒドロキシ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］−ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を混合物へ加え、透明溶液が得られたら、７−ヒドロキシクマリン（１．７７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。温度は２８℃に上昇した。混合物を室温で１５時間撹拌した。水（５０ｍｌ）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、１Ｍ）を加え、混合物を撹拌した。混合物を水で洗浄した（２×５０ｍｌ）。中間体ｅｘｏ−３−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を蒸発させた。酢酸中の塩化水素の混合物（２０ｍｌ、１Ｍ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ここで 沈殿が生じた。固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体生成物を、エタノール中で煮沸させることによりさらに精製した。収量８００ｍｇ（２５％）。
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋実測値は２８６．１４４６Ｄａ。計算値２８６．１４４３１９Ｄａ、偏差１ｐｐｍ。
【０１０１】
ｅｘｏ−７−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩（化合物Ａ２）を、方法Ａに従ってｅｎｄｏ−３−ヒドロキシ−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］−ノナンから調製した。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋実測値は３００．１６０５Ｄａ。計算値３００．１５９４２４Ｄａ、偏差３．６ｐｐｍ．
【０１０２】
ｅｎｄｏ−３−ヒドロキシ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエルテル
水素化ホウ素ナトリウム（２．８８ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を、３−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．２ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）及びメタノール（１２５ｍｌ）の氷冷した混合物へ何回かに分けて加えた。温度は２４℃に上昇した。混合物の撹拌及び氷での冷却を続けた。水（１０ｍｌ）を加え、メタノールを留去した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、混合物を撹拌し、水で洗浄した（２×３０ｍｌ）。混合物を乾燥させ蒸発させた。収量１５．８ｇ（１００％）。
【０１０３】
３−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン塩酸塩（１２．０ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（２７．６ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解させたジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（１５．６ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）を、１５℃未満で１５分間にわたって滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌しておいた。水を加え、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。有機相を水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を、短いシリカゲルカラムに通してろ過した。収量１５．２４ｇ（９３％）。
【０１０４】
９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン塩酸塩
１−クロロエチルクロロホルマート（２１．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（１５．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍｌ）の混合物へ加え、室温で１５時間撹拌しておいた。混合物を９０℃で９時間撹拌した。別の分割分の１−クロロエチルクロロホルマート（１４．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、その後９０℃で２０時間撹拌した。メタノール（８０ｍｌ）を加え、その後２時間還流させた。混合物を氷浴で冷却した。純粋な生成物が沈殿し、これをろ過しジエチルエーテルで洗浄した。収量１２．０ｇ（６８％）。
【０１０５】
方法Ｂ
ｅｘｏ−７−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−３−ブロモ−クロメン−２−オン塩酸塩（化合物Ｂ１）
臭素（２．７４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム（３．８３ｇ ４６．７ｍｍｏｌ）、ｅｘｏ−３−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び酢酸（７５ｍｌ）の撹拌された混合物へ、室温にて加えた。混合物を２時間撹拌した。生成物（ｅｘｏ−３−（３−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）が沈殿した。水を加え、固体生成物をろ過し、水で洗浄した。収量５．７ｇ（７３％）。ｅｘｏ−３−（３−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及び酢酸中の塩化水素（１０ｍｌ、１Ｍ）の混合物を１時間撹拌した。混合物をエタノール（３０ｍｌ、９６％）中で煮沸し、冷却及びろ過した。収量０．６７ｇ（７８％）。
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋実測値は３６４．０５３３Ｄａ。計算値３６４．０５４８３２Ｄａ、偏差−４．２ｐｐｍ。
【０１０６】
３−ブロモ−７−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩（化合物Ｂ２）を、方法Ｂに従ってｅｘｏ−７−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オンから調製した。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋実測値は３７８．０７０２Ｄａ。計算値３７８．０６９９３７Ｄａ、偏差０．７ｐｐｍ．
【０１０７】
方法Ｃ
ｅｘｏ−７−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−３−フラン−２−イル−クロメン−２−オン塩酸塩（化合物Ｃ１）
ｅｘｏ−３−（３−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、フラン−２−ボロン酸（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．２０ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、パラダサイクル（ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ）（０．１０ｇ、０．１０７）、ＤＭＥ（５０ｍｌ）、水（２５ｍｌ）の混合物を１５時間還流撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、１Ｍ）を加え、その後ジクロロメタンで抽出した（２×３０ｍｌ）。合わせた有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄した。クロロホルム、メタノール（６：１）及び ０．５％アンモニア水溶液を溶媒として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ｅｘｏ−３−（３−フラン−２−イル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。これを方法Ｂに従って表題化合物の対応する塩酸塩へ転換した。収量１５ｍｇ（０．７％）。
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋実測値は３５２．１５６７Ｄａ。計算値３５２．１５４８８４Ｄａ、偏差５．２ｐｐｍ。
【０１０８】
インビトロでの阻害活性
化合物を、ＷＯ９７／１６４５１（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）に記載のように、シナプトソームにおけるモノアミン神経伝達物質のドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）、及びセロトニン（５−ＨＴ）の再取り込みを阻害するそれらの能力について試験した。
【０１０９】
試験の値はＩＣ５０として与えられる（３Ｈ−ＤＡ、３Ｈ−ＮＡ、又は３Ｈ−５−ＨＴの特定の結合を５０％阻害する試験物質の濃度（μＭ））。
【０１１０】
本発明の試験化合物により得られる試験結果は、以下の表から明らかとなる：
【表１】
【０１１１】
前述のことから、本発明の具体的な実施形態が本明細書において説明の目的のために記載されているが、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに様々な修正を行ってもよいことが理解されるであろう。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲によってなされるように制限されるべきではない。
【０１１２】
前述の説明において、特許請求の範囲において、及び／又は付随する図面において開示される特徴は、別々に及びその任意の組合せの両方において、本発明をその多様な形態において実現する物質であり得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として有用な新規な９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシクロメン−２−オン誘導体に関する。
【０００２】
他の態様において、本発明は、治療の方法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は現在、鬱病及びパニック障害を含めたいくつかのＣＮＳ疾患の治療において有効性を示す。ＳＳＲＩは一般に、効果的で忍容性にすぐれ、容易に投与されるものとして精神科医及び一次診療医に理解されている。しかし、それらにはいくつかの望ましくない特徴が伴う。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、モノアミン神経伝達物質セロトニン、ドーパミン、及びノルアドレナリンの再取り込みの活性に関して、最適化された薬理学的プロファイル（セロトニン再取り込み対ノルアドレナリン及びドーパミン再取り込み活性の比など）を有する化合物が依然として強く求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の目的は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としての活性を示す新規な化合物を提供することである。
【０００６】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒａ及びＱは下記に定義される通りである。
【０００７】
別の第２の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応性である疾患又は障害又は状態を治療、予防又は軽減するための医薬組成物の製造における、本発明の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、ヒトを含めた動物の生体の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応性である疾患又は障害又は状態を治療、予防又は軽減する方法に関し、この方法は、それを必要とするそのような動物の生体に、治療有効量の本発明の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
【００１０】
本発明の他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から当業者には明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒａは水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｑはクロメン−２−オン基を表し、このクロメン−２−オン基はハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
【００１２】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）中、Ｒａは水素を表す。別の実施形態において、ＲａはＣ１〜６アルキル、例えばメチルを表す。
【００１３】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）中、Ｑはクロメン−２−オン基を表し、この基はハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びフラニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
【００１４】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）中、Ｑはクロメン−２−オン−イル（クロメン−２−オン−７−イルなど）を表し、この基はハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びフラニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
【００１５】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）中、Ｑはクロメン−２−オン−７−イル基を表す。
【００１６】
別の実施形態において、Ｑは置換クロメン−２−オン−イル（ハロ置換クロメン−２−オン−イルなど、例えばブロモ置換クロメン−２−オン−イル）を表す。別の実施形態において、Ｑはクロメン−２−オン−イルを表し、このクロメン−２−オン−イル基は３位がブロモなどのハロで置換されている。別の実施形態において、Ｑは３−ブロモ−クロメン−２−オン−７−イルを表す。
【００１７】
別の実施形態において、Ｑはヘテロアリール置換クロメン−２−オン−イル（フラニル置換クロメン−２−オン−イルなど）を表す。別の実施形態において、Ｑはクロメン−２−オン−イルを表し、このクロメン−２−オン−イル基は３位がヘテロアリール（フラニルなど、例えばフラン−２−イル）で置換されている。別の実施形態において、Ｑは３−フラール−２−イル−クロメン−２−オン−７−イルを表す。
【００１８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
ｅｘｏ−７−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−７−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−３−ブロモ−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−７−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−３−フラン−２−イル−クロメン−２−オン；
又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
ｅｘｏ−７−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
３−ブロモ−７−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００２０】
２つ又はそれを超える上記の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲内と考えられる。
【００２１】
置換基の定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲のすべてにわたって用いられる場合、以下の用語は以下に示される意味を有する。
【００２２】
本明細書で用いられる用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する飽和の分岐鎖又は直鎖炭化水素基、例えば、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ３〜６アルキルなどを意味する。代表的な例は、メチル、エチル、プロピル（例えばプロパ−１−イル、プロパ−２−イル（又はイソプロピル））、ブチル（例えば２−メチルプロパ−２−イル（又はｔｅｒｔ−ブチル）、ブタ−１−イル、ブタ−２−イル）、ペンチル（例えばペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル）、２−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−１−イル、ヘキシル（例えばヘキサ−１−イル）などである。
【００２３】
本明細書で用いられる用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する分岐鎖又は直鎖炭化水素基、例えばＣ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルなどを表す。代表的な例は、エテニル（又はビニル）、プロペニル（例えばプロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル）、ブタジエニル（例えばブタ−１，３−ジエニル）、ブテニル（例えばブタ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル）、ペンテニル（例えばペンタ−１−エン−１−イル、ペンタ−２−エン−２−イル）、ヘキセニル（例えばヘキサ−１−エン−２−イル、ヘキサ−２−エン−１−イル）、１−エチルプロパ−２−エニル、１，１−（ジメチル）プロパ−２−エニル、１−エチルブタ−３−エニル、１，１−（ジメチル）ブタ−２−エニルなどである。
【００２４】
本明細書で用いられる用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの三重結合を有する分岐鎖又は直鎖炭化水素基を表す。代表的な例は、エチニル、プロピニル（例えばプロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル）、ブチニル（例えばブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル）、ペンチニル（例えばペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル）、ヘキシニル（例えばヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル）、１−エチルプロパ−２−イニル、１，１−（ジメチル）プロパ−２−イニル、１−エチルブタ−３−イニル、１，１−（ジメチル）ブタ−２−イニルなどである。
【００２５】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味するものとする。
【００２６】
用語「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を意味するものとする。
【００２７】
用語「シアノ」は−ＣＮ基を意味するものとする。
【００２８】
用語「ニトロ」は−ＮＯ２基を意味するものとする。
【００２９】
用語「アミノ」は−ＮＨ２基を意味するものとする。
【００３０】
用語「トリハロメチル」は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、及び類似のトリハロ置換メチル基を意味するものとする。
【００３１】
用語「トリハロメトキシ」は、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、及び類似のトリハロ置換メトキシ基を意味するものとする。
【００３２】
本明細書で用いられる用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を指す。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば１−プロポキシ、２−プロポキシ）、ブトキシ（例えば１−ブトキシ、２−ブトキシ、２−メチル−２−プロポキシ）、ペントキシ（１−ペントキシ、２−ペントキシ）、ヘキソキシ（１−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ）などである。
【００３３】
本明細書で用いられる用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する飽和の単環式炭素環、例えばＣ３〜６アルキル、Ｃ３〜４アルキル、Ｃ３〜５アルキルＣ３〜７アルキルなどを表す。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどである。
【００３４】
本明細書で用いられる用語「Ｃ３〜７シクロアルコキシ」は、酸素橋を介して結合した先に定義されるＣ３〜７シクロアルキル基を表す。代表的な例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなどである。
【００３５】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、フェニル、ナフチル（１−ナフチル又は２−ナフチル）、又はフルオレニルなどの炭素環式芳香族環系を表す。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、芳香族の単環又は二環式複素環基を表し、その環構造中に１つ又は複数のヘテロ原子を持つ。好ましいヘテロ原子としては、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）が挙げられる。
【００３７】
本発明の好ましい単環式ヘテロアリール基としては、芳香族の５員及び６員の複素環式単環基が挙げられ、これには例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、又はピリダジニルが含まれるがそれらに限定されない。
【００３８】
本発明の好ましい二環式ヘテロアリール基としては、例えばインドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル 、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、及びインデニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３９】
定義された用語のうちのいくつかは組合せで現れることがあり、最初に述べられる基は次に述べられる基における置換基であり、置換の位置（すなわち分子の別の部分への結合位置）は最後に述べられる基におけるものであることが理解されるべきである。そのような用語の組合せとしては、例えば「Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル」が挙げられる。代表的な例は、シクロプロピルメチル、２−シクロヘキシルエチル、３−シクロペンチルプロパ−１−イル、１−シクロヘキシルエチル、アダマンチルメチルなどである。
【００４０】
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、意図する投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態としては、薬学的に（すなわち生理学的に）許容される塩、及び本発明の化合物のプレドラッグ（ｐｒｅｄｒｕｇ）又はプロドラッグ形態が挙げられる。
【００４１】
薬学的に許容される付加塩の例としては、限定はされないが、非毒性の無機及び有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコナート（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボナート（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エナンタート（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。そのような塩は当技術分野で記載され周知である方法により生成することができる。
【００４２】
薬学的に許容可能と考えることができない、シュウ酸などの他の酸は、本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩を調製する際に、有用である場合もある。
【００４３】
本発明の化合物の薬学的に許容されるカチオン性塩の例としては、限定はされないが、アニオン性基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、リチウム塩、コリン塩、リシニウム（ｌｙｓｉｎｉｕｍ）塩、及びアンモニウム塩などが挙げられる。そのようなカチオン性塩は当技術分野で記載され周知である方法により生成することができる。
【００４４】
本発明の文脈においてＮ含有化合物の「オニウム塩」もまた薬学的に許容される塩として意図される。好ましい「オニウム塩」としては、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が挙げられる。
【００４５】
本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグ形態の例としては、本発明による物質の適切なプロドラッグの例が含まれ、親化合物の１つ又は複数の反応性基又は誘導体化可能な基において修飾された化合物が挙げられる。カルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基で修飾された化合物は特に対象となる。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
【００４６】
本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と共に、溶解性又は非溶解性の形態で提供してもよい。溶解性の形態としては、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和形態も挙げられる。一般に、本発明の目的において、溶解性の形態は非溶解性の形態と等価であると考えられる。
【００４７】
立体異性体
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はシス−トランス異性体を含めた、異なる立体異性体で存在してもよいことが、当業者によって理解されるであろう。
【００４８】
本発明は、すべてのそのような異性体及びその任意の混合物（ラセミ混合物を含める）を含む。
【００４９】
ラセミ体は、公知の方法及び技術により光学的対掌体に分割できる。エナンチオマー化合物（エナンチオマー中間体を含む）を分離する１つの方法は、化合物がキラル酸である場合、光学活性アミンを使用し、酸での処理によりジアステレオマーの分離した塩を遊離させることによる。ラセミ体を光学的対掌体に分割する別の方法は、光学活性マトリックス上でのクロマトグラフィーに基づくものである。本発明のラセミ化合物はしたがって、例えばＤ−又はＬ−（酒石酸、マンデル酸、又はカンフルスルホン酸）塩の分別再結晶により、その光学的対掌体に分割できる。
【００５０】
本発明の化合物と光学活性の活性化カルボン酸（（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸に由来するものなど）との反応によりジアステレオマーアミドを生成させることによって、又は本発明の化合物と光学活性のクロロギ酸塩若しくは同様のものとの反応によりジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによってもまた、本発明の化合物を分割することができる。
【００５１】
光学異性体を分離するさらなる方法は、当技術分野で公知である。そのような方法としては、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ、及びＷｉｌｅｎ Ｓ著、“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に記載されるものが挙げられる。
【００５２】
光学活性化合物は、光学活性の出発材料から調製することもできる。
【００５３】
標識化合物
本発明の化合物は、その標識化形態又は非標識化形態で使用してもよい。本発明の文脈において、標識化合物は、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられている。標識化により前記化合物の容易な定量的検出が可能となる。
【００５４】
本発明の標識化合物は、診断用手段、放射性トレーサ、又は種々の診断法におけるモニタリング剤として、及びインビボの受容体イメージングにおいて有用である場合がある。
【００５５】
本発明の標識異性体は、好ましくは少なくとも１つの放射性核種を標識として含有する。ポジトロン放出放射性核種はすべて使用の候補である。本発明の文脈において、放射性各種は好ましくは２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１８Ｆから選択される。
【００５６】
本発明の標識異性体を検出するための物理的方法は、ポジトロン放出断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ））、単一光子イメージングコンピュータ断層撮影法（Ｓｉｎｇｌｅ Ｐｈｏｔｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＳＰＥＣＴ））、核磁気共鳴分光法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ（ＭＲＳ））、磁気共鳴画像法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ（ＭＲＩ））、及びコンピュータ体軸Ｘ線断層撮影法（Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ａｘｉａｌ ｘ−ｒａｙ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＣＡＴ））又はそれらの組合せから選択してもよい。
【００５７】
調製方法
本発明の化合物は、化学合成の従来法（例えば実施例に記載される方法）により調製してもよい。本出願に記載される方法における出発物質は、公知であるか又は市販の化学物質から従来法により容易に調製できる。
【００５８】
本発明の一化合物はまた、従来法を用いて本発明の別の化合物に転換することもできる。
【００５９】
本明細書に記載される反応の最終生成物は、従来技術により、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単離してもよい。
【００６０】
生物活性
本発明の化合物は、例えばＷＯ９７／３０９９７（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）又はＷＯ９７／１６４５１（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）に記載されるように、シナプトソームにおけるモノアミンのドーパミン、ノルアドレナリン、及びセロトニンの再取り込みを阻害するそれらの能力を試験できる。これらの試験において観察される均衡のとれた活性に基づき、本発明の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応性である疾患又は障害又は状態を治療、予防又は軽減するのに有用であると考えられる。
【００６１】
特殊な実施形態において、本発明の化合物は、気分障害、鬱病、非定型鬱病、疼痛に続発する鬱病、大鬱病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、全身的状態に起因する気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満症、不安症、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソン症、認知症、高齢者の認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、エイズ認知症複合、加齢による記憶機能障害、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、心的外傷性ストレス障害、急性ストレス障害、薬物依存症、薬物乱用、薬物依存障害、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール中毒、アルコール依存症、窃盗癖、常習性物質の使用停止により引き起こされる禁断症状、疼痛、慢性痛、炎症痛、神経因性痛、片頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、鬱病を合併する疼痛、繊維筋痛、関節痛、変形性関節症、関節リウマチ、背部痛、癌性疼痛、過敏性腸による疼痛、過敏性腸症候群、術後痛、乳房切除後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後疼痛、薬物誘因性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋筋膜痛、幻肢痛、過食症、月経前緊張症候群、月経前不快気分障害、黄体期後期症候群、心的外傷後症候群、慢性疲労症候群、遷延性植物状態、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、夜間尿失禁、性機能障害、早漏、勃起困難、勃起障害、早発性女性オルガズム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後鬱病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性神経損傷、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、耳鳴、チック障害、身体醜形障害、反抗挑戦性障害、又は脳卒中後障害の治療、予防又は軽減に有用であると考えられる。別の特殊な実施形態において、本発明の化合物は、鬱病の治療、予防又は軽減に有用であると考えられる。別の特殊な実施形態において、本発明の化合物は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療、予防又は軽減に有用であると考えられる。
【００６２】
現在のところ、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の適切な用量は、１日あたり約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ、より好ましくは１日あたり約１０〜約５００ｍｇＡＰＩ、最も好ましくは１日あたり約３０〜約１００ｍｇＡＰＩの範囲内であると考えられるが、正確な投与方法、それが投与される形態、考えられる適応症、対象及び特に罹患している患者の体重、及びさらには担当の医者又は獣医の好み及び経験に依存する。
【００６３】
本発明の好ましい化合物は、サブマイクロモル濃度及びマイクロモル濃度の範囲、すなわち１未満〜約１００μＭの範囲において、生物活性を示す。
【００６４】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００６５】
治療において使用するための本発明の化合物は、未加工の化合物の形態で投与してもよいが、活性成分を、場合により生理学的に許容される塩の形態で、１つ又は複数の補助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の慣例的な医薬品佐剤と共に医薬組成物中に導入するのが好ましい。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体を、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、及び場合により当技術分野で公知であり使用されている他の治療成分及び／又は予防成分と共に含む医薬組成物を提供する。担体（単数又は複数）は、製剤の他の成分と適合性でありその受容者に有害ではないという意味において、「許容され」なければならない。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、経鼻、肺、局所（頬側及び舌下を含める）、経皮、膣内又は非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内の注射又は点滴を含める）での投与に適したものであってもよく、或いは吸入又は吹送法による投与（粉末エアロゾル及び液体エアロゾル投与を含める）、又は徐放システムによる投与に適した形態のものであってもよい。徐放システムの好適な例としては、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは成形品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態であってもよい。
【００６８】
本発明の化合物はしたがって、従来の補助剤、担体、又は希釈剤と共に、医薬組成物の形態及びその単位剤形中に入れてもよい。そのような形態としては、固体、及び特に錠剤、充填カプセル、粉末、及びペレット形態、並びに液体、特に水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル剤、及びそれを充填したカプセル、（すべて経口用途である）、直腸投与のための坐薬、及び非経口用途のための無菌注射溶液が挙げられる。そのような医薬組成物及びその単位剤形は、さらなる活性化合物若しくは成分の有無に関わらず、従来の成分を従来の比率で含んでいてもよく、そのような単位剤形は、意図する使用されるべき１日の用量範囲に相応の、任意の適切な有効量の活性成分を含有していてもよい。
【００６９】
本発明の化合物は、多様な経口及び非経口剤形で投与できる。下記の剤形は、活性成分として本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩を含んでもよいことが、当業者には明らかであろう。
【００７０】
本発明の化合物からの医薬組成物の調製において、薬学的に許容される担体は固体又は液体であってもよい。固形調製物としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、オブラート、坐薬、及び分散性顆粒が挙げられる。固体の担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、バインダー、保存料、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても働くことができる１つ又は複数の物質であってもよい。
【００７１】
粉末において、担体は、微粉化活性成分との混合物中の微粉化した固体である。
【００７２】
錠剤において、活性成分は、必要な結合能力を適切な比率で有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮されている。
【００７３】
粉末及び錠剤は、５又は１０〜約７０パーセントの活性化合物を含有してもよい。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、セルロース、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「調製物」は、カプセルを提供する担体としてのカプセル化材料を有する、活性化合物の配合物を含むことを意図し、カプセル内で活性成分は（担体の有無に関わらず）担体によって取り囲まれ、したがって担体は活性成分と会合している。同様に、オブラート及び薬用ドロップが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、オブラート、及び薬用ドロップは、経口投与に適した固形として使用できる。
【００７４】
坐薬の調製において、低融点ワックス（脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物など）をまず溶融し、撹拌により活性成分をその中に均一に分散させる。次いで溶融した均一な混合物を好都合なサイズの型に注ぎ、冷却させ、それによって固める。
【００７５】
膣内投与に適した組成物は、活性成分に加えて当技術分野において適切であることが公知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡、又はスプレーとして与えられてもよい。
【００７６】
液体調製物としては、溶液、懸濁液、及びエマルション、例えば水溶液又は水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射用液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として調剤できる。
【００７７】
本発明による化合物はしたがって、非経口投与（例えば注射、例えばボーラス注入又は持続点滴による）用に調剤してもよく、アンプル、充填済みシリンジ、小容量輸液中の単位剤形で、又は保存料の添加された多回用量容器で与えられてもよい。組成物は油性又は水性の賦形剤中の懸濁液、溶液、又はエマルションのような形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの配合剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、使用前に適切な賦形剤、例えば無菌の発熱物質を含まない水と共に配合するための粉末形態（無菌固体の無菌での単離により得られるか、又は溶液からの凍結乾燥により得られる）であってもよい。
【００７８】
経口用途に適した水性溶液は、活性成分を水に溶解させ、所望により適切な着色剤、香味剤、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製できる。
【００７９】
経口用途に適した水性懸濁液は、微粉化した活性成分を粘性材料（天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他の周知の懸濁化剤）と共に水中に分散させることにより作製できる。
【００８０】
使用の直前に経口投与用の液状調製物へ転換させることを意図した固形調製物もまた含まれる。そのような液状物としては、溶液、懸濁液、及びエマルションが挙げられる。活性成分に加えて、そのような調製物は、着色剤、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。
【００８１】
表皮への局所的投与において、本発明の化合物は軟膏、クリーム、若しくはローションとして、又は経皮パッチとして調剤してもよい。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて水性又は油性の基剤と共に調剤してもよい。ローションは、水性又は油性の基剤と共に調剤してもよく、一般に１つ又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤を含有することになる。
【００８２】
口腔内での局所的投与に適した組成物としては、風味づけされた基剤（通常はショ糖及びアカシア又はトラガカント）中に活性剤を含む薬用ドロップ；不活性基剤（ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアなど）中に活性成分を含むトローチ；及び適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬が挙げられる。
【００８３】
溶液又は懸濁液は、従来法により、例えば点滴器、ピペット、又はスプレーを用いて、鼻腔へ直接施用される。組成物は単回又は多回用量剤形で与えられてもよい。後者の場合の点滴器又はピペットでは、これは適切なあらかじめ決められた容量の溶液又は懸濁液を投与する患者によって実現できる。スプレーの場合、これは例えば定量噴霧スプレーポンプによって実現できる。
【００８４】
気道への投与もまた、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素、又は他の適切なガスなどの適切な高圧ガスで加圧されたパック中に活性成分が提供されているエアロゾル製剤によって実現できる。好都合には、エアロゾルは、レシチンなどの界面活性剤を含むこともできる。薬物の用量は計量バルブを備えることによって制御し得る。
【００８５】
或いは、活性成分は乾燥粉末、例えば適切な粉末基剤（乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）中の化合物の混合粉末の形態で与えられてもよい。好都合には、粉末担体は鼻腔内でジェルを形成することになる。粉末組成物は、例えばゼラチン、又はブリスター包装（吸入器によって粉末がそこから投与され得る）の、例えばカプセル又はカートリッジ中の単位剤形で与えられてもよい。
【００８６】
鼻腔内への組成物を含めた、気道への投与を意図する組成物において、化合物は一般に、例えば約５ミクロン又はそれを下回る小さい粒径を有することになる。そのような粒径は、当技術分野で公知の手段により、例えば微粒子化によって得ることができる。
【００８７】
所望の場合、活性成分の徐放をもたらすように適合された組成物を使用してもよい。
【００８８】
医薬調製物は好ましくは単位剤形である。そのような形態において、調製物は活性成分の適切な量を含有する単位用量にさらに分割される。単位剤形は、パッケージ化調製物、個別の量の調整物を含有するパッケージ、例えばパッケージ化錠剤、カプセル、又はバイアル若しくはアンプル中の粉末などであってもよい。単位剤形はまた、カプセル、錠剤、オブラート、又は薬用ドロップ自体であってもよく、又はこれは、適切な数のパッケージ化形態にあるこれらの任意のものであってもよい。
【００８９】
一実施形態において、本発明は経口投与のための錠剤又はカプセルを提供する。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は静脈内への投与及び持続点滴のための液体を提供する。
【００９１】
調剤及び投与における技術のさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版で見ることができる。
【００９２】
投与される用量は当然、治療される個人の年齢、体重、及び状態、並びに投与の経路、剤形及び投与計画、及び望まれる結果に注意深く合わせなければならず、当然施術者により正確な用量が決定されるべきである。
【００９３】
実際の用量は、治療される疾患の性質及び重篤度によって決まり、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果をもたらす本発明の特定の環境に合わせて用量を調整することにより変化してもよい。しかし現在は、個人の用量あたり約０．１〜約５００ｍｇ好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの活性成分を含有する医薬組成物が治療に適していることを意図している。
【００９４】
活性成分は、１日あたり１回又は数回の用量で投与してもよい。場合によっては、静脈内で０．１μｇ／ｋｇ及び経口で１μｇ／ｋｇという低用量で満足できる結果を得ることができる。用量範囲の上限は、現在、静脈内で約１０ｍｇ／ｋｇ及び経口で１００ｍｇ／ｋｇと考えられる。範囲は、静脈内で１日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、経口で１日あたり約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。
【００９５】
治療方法
別の態様において、本発明は、ヒトを含めた動物の生体の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応性である疾患又は障害又は状態を治療、予防又は軽減する方法を提供し、この方法は、それを必要とするヒトを含めたそのような動物の生体に、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。
【００９６】
現在、適切な用量範囲は、通常のように投与の正確な方法、投与される形態、投与が向けられる適応症、罹患している対象及び罹患している対象の体重、及びさらには担当の医師又は獣医の好み及び経験に応じて、毎日０．１〜１０００ミリグラム、毎日１０〜５００ミリグラム、及び特に毎日３０〜１００ミリグラムであることを意図している。
【実施例】
【００９７】
下記の実施例及び一般手順は、本明細書において同定される一般式（Ｉ）における中間体化合物及び最終生成物に関する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物の調製は、下記の実施例を用いて詳細に記載される。時には、本発明の開示範囲内に含まれる各化合物に、反応が記載のように適用できない場合がある。このことが生じる化合物は、当業者によって容易に認識されるであろう。これらの場合では、当業者に公知の従来の修飾によって（つまり、干渉する基を適切に保護することにより、他の従来型の試薬に変更することにより、又は反応条件の定型的な変更により）、反応を首尾良く行うことができる。或いは、本明細書において開示される他の反応又はそれでなければ従来のものが、本発明の対応する化合物の調製に適用できるであろう。あらゆる調製方法において、すべての出発物質は公知であるか、又は公知の出発物質から容易に調製できる。
【００９８】
空気の影響を受ける試薬又は中間体に関わるすべての反応は、窒素下及び無水溶媒中で行われる。後処理の手順において硫酸マグネシウムを乾燥剤として使用し、溶媒は減圧下で蒸発させる。
【００９９】
実施例で使用される略称は下記の意味を持つ：
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシラート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【０１００】
方法Ａ
ｅｘｏ−７−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩（化合物Ａ１） ＤＥＡＤ（４０％、トルエン中、４．９８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（３．１３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びトルエン（５０ｍｌ）の氷冷した混合物へ１０分間にわたって加え、その後室温で５分間撹拌した。ｅｎｄｏ−３−ヒドロキシ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］−ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を混合物へ加え、透明溶液が得られたら、７−ヒドロキシクマリン（１．７７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。温度は２８℃に上昇した。混合物を室温で１５時間撹拌した。水（５０ｍｌ）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、１Ｍ）を加え、混合物を撹拌した。混合物を水で洗浄した（２×５０ｍｌ）。中間体ｅｘｏ−３−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を蒸発させた。酢酸中の塩化水素の混合物（２０ｍｌ、１Ｍ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ここで 沈殿が生じた。固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体生成物を、エタノール中で煮沸させることによりさらに精製した。収量８００ｍｇ（２５％）。
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋実測値は２８６．１４４６Ｄａ。計算値２８６．１４４３１９Ｄａ、偏差１ｐｐｍ。
【０１０１】
ｅｘｏ−７−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩（化合物Ａ２）を、方法Ａに従ってｅｎｄｏ−３−ヒドロキシ−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］−ノナンから調製した。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋実測値は３００．１６０５Ｄａ。計算値３００．１５９４２４Ｄａ、偏差３．６ｐｐｍ．
【０１０２】
ｅｎｄｏ−３−ヒドロキシ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエルテル
水素化ホウ素ナトリウム（２．８８ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を、３−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．２ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）及びメタノール（１２５ｍｌ）の氷冷した混合物へ何回かに分けて加えた。温度は２４℃に上昇した。混合物の撹拌及び氷での冷却を続けた。水（１０ｍｌ）を加え、メタノールを留去した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、混合物を撹拌し、水で洗浄した（２×３０ｍｌ）。混合物を乾燥させ蒸発させた。収量１５．８ｇ（１００％）。
【０１０３】
３−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン塩酸塩（１２．０ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（２７．６ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解させたジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（１５．６ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）を、１５℃未満で１５分間にわたって滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌しておいた。水を加え、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。有機相を水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を、短いシリカゲルカラムに通してろ過した。収量１５．２４ｇ（９３％）。
【０１０４】
９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン塩酸塩
１−クロロエチルクロロホルマート（２１．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（１５．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍｌ）の混合物へ加え、室温で１５時間撹拌しておいた。混合物を９０℃で９時間撹拌した。別の分割分の１−クロロエチルクロロホルマート（１４．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、その後９０℃で２０時間撹拌した。メタノール（８０ｍｌ）を加え、その後２時間還流させた。混合物を氷浴で冷却した。純粋な生成物が沈殿し、これをろ過しジエチルエーテルで洗浄した。収量１２．０ｇ（６８％）。
【０１０５】
方法Ｂ
ｅｘｏ−７−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−３−ブロモ−クロメン−２−オン塩酸塩（化合物Ｂ１）
臭素（２．７４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム（３．８３ｇ ４６．７ｍｍｏｌ）、ｅｘｏ−３−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び酢酸（７５ｍｌ）の撹拌された混合物へ、室温にて加えた。混合物を２時間撹拌した。生成物（ｅｘｏ−３−（３−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）が沈殿した。水を加え、固体生成物をろ過し、水で洗浄した。収量５．７ｇ（７３％）。ｅｘｏ−３−（３−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及び酢酸中の塩化水素（１０ｍｌ、１Ｍ）の混合物を１時間撹拌した。混合物をエタノール（３０ｍｌ、９６％）中で煮沸し、冷却及びろ過した。収量０．６７ｇ（７８％）。
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋実測値は３６４．０５３３Ｄａ。計算値３６４．０５４８３２Ｄａ、偏差−４．２ｐｐｍ。
【０１０６】
３−ブロモ−７−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩（化合物Ｂ２）を、方法Ｂに従ってｅｘｏ−７−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オンから調製した。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋実測値は３７８．０７０２Ｄａ。計算値３７８．０６９９３７Ｄａ、偏差０．７ｐｐｍ．
【０１０７】
方法Ｃ
ｅｘｏ−７−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−３−フラン−２−イル−クロメン−２−オン塩酸塩（化合物Ｃ１）
ｅｘｏ−３−（３−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、フラン−２−ボロン酸（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．２０ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、パラダサイクル（ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ）（０．１０ｇ、０．１０７）、ＤＭＥ（５０ｍｌ）、水（２５ｍｌ）の混合物を１５時間還流撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、１Ｍ）を加え、その後ジクロロメタンで抽出した（２×３０ｍｌ）。合わせた有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄した。クロロホルム、メタノール（６：１）及び ０．５％アンモニア水溶液を溶媒として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ｅｘｏ−３−（３−フラン−２−イル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。これを方法Ｂに従って表題化合物の対応する塩酸塩へ転換した。収量１５ｍｇ（０．７％）。
ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋実測値は３５２．１５６７Ｄａ。計算値３５２．１５４８８４Ｄａ、偏差５．２ｐｐｍ。
【０１０８】
インビトロでの阻害活性
化合物を、ＷＯ９７／１６４５１（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）に記載のように、シナプトソームにおけるモノアミン神経伝達物質のドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）、及びセロトニン（５−ＨＴ）の再取り込みを阻害するそれらの能力について試験した。
【０１０９】
試験の値はＩＣ５０として与えられる（３Ｈ−ＤＡ、３Ｈ−ＮＡ、又は３Ｈ−５−ＨＴの特定の結合を５０％阻害する試験物質の濃度（μＭ））。
【０１１０】
本発明の試験化合物により得られる試験結果は、以下の表から明らかとなる：
【表１】
【０１１１】
前述のことから、本発明の具体的な実施形態が本明細書において説明の目的のために記載されているが、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに様々な修正を行ってもよいことが理解されるであろう。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲によってなされるように制限されるべきではない。
【０１１２】
前述の説明において、特許請求の範囲において、及び／又は付随する図面において開示される特徴は、別々に及びその任意の組合せの両方において、本発明をその多様な形態において実現する物質であり得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒａは水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｑはクロメン−２−オン基を表し、このクロメン−２−オン基はハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されている］。
【請求項２】
Ｒａが水素又はＣ１〜６アルキルを表し、Ｑがクロメン−２−オン−７−イル基を表し、この基はハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びフラニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されている、請求項１に記載の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒａが水素を表す、請求項１又は２に記載の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒａがメチルを表す、請求項１又は２に記載の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｅｘｏ−７−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−７−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−３−ブロモ−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−７−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−３−フラン−２−イル−クロメン−２−オン
である、請求項１に記載の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ｅｘｏ−７−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
３−ブロモ−７−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン
である、請求項１に記載の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
治療有効量の請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
薬剤の製造における、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９】
ヒトを含めた哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応性である疾患又は障害又は状態を治療、予防又は軽減するための医薬組成物の製造における、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
疾患、障害又は状態が、気分障害、鬱病、非定型鬱病、疼痛に続発する鬱病、大鬱病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、全身的状態に起因する気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満症、不安症、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソン症、認知症、高齢者の認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、エイズ認知症複合、加齢による記憶機能障害、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、心的外傷性ストレス障害、急性ストレス障害、薬物依存症、薬物乱用、薬物依存障害、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール中毒、アルコール依存症、窃盗癖、常習性物質の使用停止により引き起こされる禁断症状、疼痛、慢性痛、炎症痛、神経因性痛、片頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、鬱病を合併する疼痛、繊維筋痛、関節痛、変形性関節症、関節リウマチ、背部痛、癌性疼痛、過敏性腸による疼痛、過敏性腸症候群、術後痛、乳房切除後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後疼痛、薬物誘因性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋筋膜痛、幻肢痛、過食症、月経前緊張症候群、月経前不快気分障害、黄体期後期症候群、心的外傷後症候群、慢性疲労症候群、遷延性植物状態、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、夜間尿失禁、性機能障害、早漏、勃起困難、勃起障害、早発性女性オルガズム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後鬱病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性神経損傷、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、耳鳴、チック障害、身体醜形障害、反抗挑戦性障害、又は脳卒中後障害である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ヒトを含めた動物の生体の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応性である疾患又は障害又は状態を治療、予防又は軽減する方法であって、それを必要とするそのような動物の生体に、治療有効量の請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む上記方法。
【請求項１２】
薬剤として使用するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ヒトを含めた哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応性である疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減において使用するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒａは水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｑはクロメン−２−オン基を表し、このクロメン−２−オン基はハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されている］。
【請求項２】
Ｒａが水素又はＣ１〜６アルキルを表し、Ｑがクロメン−２−オン−７−イル基を表し、この基はハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びフラニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されている、請求項１に記載の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒａが水素を表す、請求項１又は２に記載の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒａがメチルを表す、請求項１又は２に記載の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｅｘｏ−７−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−７−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−３−ブロモ−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−７−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−３−フラン−２−イル−クロメン−２−オン
である、請求項１に記載の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ｅｘｏ−７−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
３−ブロモ−７−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン
である、請求項１に記載の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
治療有効量の請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
薬剤の製造における、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９】
ヒトを含めた哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応性である疾患又は障害又は状態を治療、予防又は軽減するための医薬組成物の製造における、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
疾患、障害又は状態が、気分障害、鬱病、非定型鬱病、疼痛に続発する鬱病、大鬱病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、全身的状態に起因する気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満症、不安症、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソン症、認知症、高齢者の認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、エイズ認知症複合、加齢による記憶機能障害、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、心的外傷性ストレス障害、急性ストレス障害、薬物依存症、薬物乱用、薬物依存障害、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール中毒、アルコール依存症、窃盗癖、常習性物質の使用停止により引き起こされる禁断症状、疼痛、慢性痛、炎症痛、神経因性痛、片頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、鬱病を合併する疼痛、繊維筋痛、関節痛、変形性関節症、関節リウマチ、背部痛、癌性疼痛、過敏性腸による疼痛、過敏性腸症候群、術後痛、乳房切除後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後疼痛、薬物誘因性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋筋膜痛、幻肢痛、過食症、月経前緊張症候群、月経前不快気分障害、黄体期後期症候群、心的外傷後症候群、慢性疲労症候群、遷延性植物状態、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、夜間尿失禁、性機能障害、早漏、勃起困難、勃起障害、早発性女性オルガズム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後鬱病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性神経損傷、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、耳鳴、チック障害、身体醜形障害、反抗挑戦性障害、又は脳卒中後障害である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ヒトを含めた動物の生体の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応性である疾患又は障害又は状態を治療、予防又は軽減する方法であって、それを必要とするそのような動物の生体に、治療有効量の請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む上記方法。
【請求項１２】
薬剤として使用するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ヒトを含めた哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に反応性である疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減において使用するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その任意の立体異性体若しくはその立体異性体の任意の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【公表番号】特表２０１１−５１１０３１（Ｐ２０１１−５１１０３１Ａ）
【公表日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４５４５０（Ｐ２０１０−５４５４５０）
【出願日】平成２１年２月４日（２００９．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５１２１７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９８２０９
【国際公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【出願人】（５０５３７７２０１）ノイロサーチ アクティーゼルスカブ (135)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月４日（２００９．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５１２１７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９８２０９
【国際公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【出願人】（５０５３７７２０１）ノイロサーチ アクティーゼルスカブ (135)
【Ｆターム（参考）】
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