新規アザ−二環式化合物および可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤としてのそれらの使用
本願は、新規のアザ二環式化合物、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のための、単独または組合せにおけるそれらの使用、および、疾患の処置および／または予防のための、特に心血管疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規のアザ二環式化合物、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のための、単独または組合せにおけるそれらの使用、および、疾患の処置および／または予防用の、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞の伝達システムの１つは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。内皮から放出され、ホルモン的および機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共に、それは、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムを形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。今日までに開示されたこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方に従って、２つのグループに分類できる：ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子性グアニル酸シクラーゼ、および、ＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼ。可溶性グアニル酸シクラーゼは２個のサブユニットからなり、恐らくヘテロ二量体毎に１個のヘムを含有し、それは調節部位の一部である。後者は、活性化メカニズムにとって中心的に重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合でき、かくして、この酵素の活性を顕著に増加させる。一方、ヘムを含まない調製物は、ＮＯにより刺激され得ない。一酸化炭素（ＣＯ）もヘムの中心鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激は、ＮＯによるものよりも顕著に少ない。
【０００３】
ｃＧＭＰの産生、および、それに起因するホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼの調節を介して、グアニル酸シクラーゼは、様々な生理的過程において、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖において、血小板の凝集および接着において、神経のシグナル伝達において、上述の過程の欠陥に起因する障害において、重要な役割を果たす。病的条件下では、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制されることがあり、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮の機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、卒中および性機能不全を導き得る。
【０００４】
ＮＯから独立した、生物におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とするそのような障害の可能な処置方法は、予測される高い有効性および少ない副作用のために、有望なアプローチである。
【０００５】
有機硝酸塩などの、それらの効果がＮＯをベースとする化合物は、今日まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に専ら使用されてきた。ＮＯは、生物変換により産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することにより、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性の発生がこの処置様式の重大な欠点の１つである。
【０００６】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接、即ち、事前のＮＯ放出を伴わずに、刺激するいくつかの物質、例えば、３−（５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル）−１−ベンジルインダゾール [YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]、脂肪酸 [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279]、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307]、イソリキリチゲニン（isoliquiritigenin）[Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] および様々な置換ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／１６２２３）が、近年記載された。
【０００７】
縮合ピラゾール誘導体は、とりわけ、ＷＯ９８／１６５０７、ＷＯ９８／２３６１９、ＷＯ００／０６５６７、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２２９９、ＷＯ０２／４２３００、ＷＯ０２／４２３０１、ＷＯ０２／４２３０２、ＷＯ０２／０９２５９６、ＷＯ０３／００４５０３およびＷＯ０３／０９５４５１に、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激因子として記載されている。しかしながら、これらの化合物は、例えばそれらの溶解性などの、それらの物理化学的特性の観点で、または、例えば、それらの肝臓での挙動、それらの薬物動態的挙動、それらの用量−効果関係および／またはそれらの代謝経路などの、それらのインビボの特性に関して、欠点を示すことがわかってきた。
加えて、ＷＯ２００５／０３０１２１は、新生物性疾患の処置用の縮合アゾール類を特許請求している。
【０００８】
本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激因子として作用し、先行技術で知られている化合物と比較して、改善された治療プロフィールを示す新規物質を提供することであった。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｌは、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、これらの各々は、２個までの同一かまたは異なるハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチルおよび／または（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルにより置換されていてもよいか、
または、
（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルであり、これは、２個までの同一かまたは異なるフッ素および／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されていてもよく、
Ｍは、式（ａ）ないし（ｉ）
【化２】
｛式中、
＊は、−ＣＨ２−Ｌ基への結合点であり、
＊＊は、Ｑ基への結合点であり、
Ａ、ＢおよびＤは、各々ＣＨ、ＣＲ１またはＮであり、環構成員Ａ、ＢおよびＤのうち最大２個が同時にＮであり、そして、ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
ここで、置換基Ｒ１が１個より多く存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、そして、
Ｅは、ＯまたはＳである｝
のいずれかを有する二環式ヘテロアリール基であり、
【００１０】
そして、
Ｑは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から４個までのヘテロ原子を有する不飽和または芳香族性の５員または６員の複素環であり、これは、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、オキソ、チオキソ、−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ２、−ＳＯ２−ＯＲ２、−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ３、−ＮＲ２−ＳＯ２−Ｒ３、−ＮＲ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３および−ＮＲ４−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択される４個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい
｛ここで、
ｎは、０または１の数であり、
ｐは、０、１または２の数であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であるか、または異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、４員ないし８員の複素環または５員ないし１０員のヘテロアリールであり、
かつ／または、
Ｒ２およびＲ３またはＲ２およびＲ４は、それらが両方とも各々結合しているラジカルと一体となって、４員ないし８員の複素環を形成していてもよく、
ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシ、オキソ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルケニルおよび４員ないし８員の複素環からなる群から選択される５個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていることもある｝］、
の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、並びに、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物に関する。
【００１１】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。
【００１２】
本発明による化合物は、同様に、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１３】
本発明による化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成々分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１４】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００１５】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１６】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１７】
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１８】
本発明は、また、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物を包含する。
【００１９】
本発明に関して、置換基は、断りの無い限り以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００２０】
（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルは、本発明に関して、各々２個ないし６個および２個ないし４個の炭素原子並びに１個または２個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルである。２個ないし４個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イルである。
【００２１】
（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルは、本発明に関して、２個ないし４個の炭素原子および三重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキニルラジカルである。２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖のアルキニルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エチニル、ｎ−プロプ−１−イン−１−イル、ｎ−プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−１−イン−１−イル、ｎ−ブト−２−イン−１−イルおよびｎ−ブト−３−イン−１−イルである。
【００２２】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００２３】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオである。
【００２４】
モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する１個の直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノである。
【００２５】
ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。
【００２６】
（Ｃ１−Ｃ６）−アシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アシル［（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル］は、本発明に関して、二重結合した酸素原子を１位に有し、１位を介して結合している、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有するアシルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソ−ブチリル、ｎ−ペンタノイル、ピバロイルおよびｎ−ヘキサノイルである。
【００２７】
（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介してＮ原子に結合している１個の直鎖または分枝鎖のアシル置換基を有するアミノ基である。好ましく言及し得る例は：ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソ−ブチリルアミノおよびピバロイルアミノである。
【００２８】
（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシは、本発明に関して、二重結合した酸素原子を１位に有し、さらなる酸素原子を介して１位で結合している、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましく言及し得る例は：アセトキシ、プロピオンオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシおよびピバロイルオキシである。
【００２９】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基を介して結合している、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。アルコキシ基中に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００３０】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介してＮ原子に結合している１個の直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基である。好ましく言及し得る例は：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノである。
【００３１】
モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基を介して結合しており、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する、１個の直鎖または分枝鎖の、または、２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。アルキル基中に１個ないし４個の炭素原子を有するモノ−またはジアルキルアミノカルボニルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
【００３２】
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルは、本発明に関して、各々３個ないし８個、３個ないし７個、３個ないし６個および５個ないし７個の環内炭素原子を有する単環式飽和炭素環である。好ましく言及し得る例は：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
【００３３】
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルケニルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルケニルは、本発明に関して、各々３個ないし８個および３個ないし７個の環内炭素原子並びに１個の二重結合を有する単環式炭素環である。好ましく言及し得る例は：シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルである。
【００３４】
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、本発明に関して、６個または１０個の環内炭素原子を有する芳香族性炭素環である。好ましいアリールラジカルは、フェニルおよびナフチルである。
【００３５】
５員ないし１０員のヘテロアリールは、本発明に関して、全部で５個ないし１０個の環内原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から３個までの同一かまたは異なる環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子を介して、または、必要に応じて環内窒素原子を介して結合している、単環式または必要に応じて二環式の芳香族性複素環（複素芳香族）である。好ましく言及し得る例は：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニルである。Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から３個までの環内ヘテロ原子を有する単環式の５員または６員のヘテロアリールラジカル、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルが好ましい。
【００３６】
４員ないし８員の複素環は、本発明に関して、全部で４個ないし８個の環内原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２の群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子を介して、または、必要に応じて環内窒素原子を介して結合している、単環式の飽和複素環である。Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から１個または２個の環内ヘテロ原子を有する５員ないし７員の複素環が好ましく、Ｎおよび／またはＯの群から１個または２個の環内ヘテロ原子を有する５員または６員の複素環が特に好ましい。言及し得る例は：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニルである。ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好ましい。
【００３７】
不飽和または芳香族性の５員または６員の複素環は、本発明に関して、全部で５個または６個の環内原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から４個までの環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子を介して、または、必要に応じて環内窒素原子を介して結合しており、５員環の場合、二重結合を含有するか、または、芳香族性であり、６員環の場合、１個または２個の二重結合を含有するか、または芳香族性である、単環式複素環である。言及し得る例は、ピロリニル、ジヒドロピラゾリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロ−１,２,４−トリアゾリル、ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾリル、ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾリル、ジヒドロ−１,２,４−チアジアゾリル、ジヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル、１,３−オキサジニル、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルである。
【００３８】
ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。フッ素または塩素が好ましい。
【００３９】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、断りの無い限り、そのラジカルは、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルは、相互に独立した意味を有する。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００４０】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ｌが、フェニルまたはチエニルであり、これらの各々は、２個までの同一かまたは異なるフッ素、塩素、シアノ、メチルおよび／またはトリフルオロメチルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、これらの各々は、２個までの同一かまたは異なるフッ素および／またはメチルにより置換されていてもよく、
Ｍが、式（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｈ）
【化３】
｛式中、
＊は、−ＣＨ２−Ｌ基への結合点であり、
＊＊は、Ｑ基への結合点であり、
Ａ、ＢおよびＤは、各々ＣＨ、ＣＲ１またはＮであり、環構成員Ａ、ＢおよびＤのうち最大２個が同時にＮであり、そして、ここで、
Ｒ１は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
ここで、置換基Ｒ１が１個より多く存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、そして、
Ｅは、ＯまたはＳである｝
の二環式ヘテロアリール基であり、
【００４１】
そして、
Ｑが、式
【化４】
｛式中、
＃は、Ｍ基への結合点であり、
Ｇは、ＣＨまたはＮであり、
Ｊは、ＣＲ７またはＮであり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一であるか、または異なり、相互に独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ２、−ＳＯ２−ＯＲ２、−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ３、−ＮＲ２−ＳＯ２−Ｒ３、−ＮＲ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３および−ＮＲ４−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択されるラジカルであり、ここで、
ｎは、０または１の数であり、
ｐは、０または２の数であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であるか、または異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルケニル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールであり、
かつ／または、
Ｒ２およびＲ３またはＲ２およびＲ４は、それらが両方とも各々結合しているラジカルと一体となって、５員ないし７員の複素環を形成していてもよく、
ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される３個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていることもあり、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、５個までのフッ素により、そして、２個までの同一かまたは異なる（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよび／または５員または６員の複素環により置換されていてもよく、
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは３個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｒ８について上記に示した意味を有し、
そして、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、並びに、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物である。
【００４２】
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
Ｌが、２個までのフッ素により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｍが、式
【化５】
｛式中、
＊は、−ＣＨ２−Ｌ基への結合点であり、
そして、
＊＊は、Ｑ基への結合点である｝
の二環式ヘテロアリール基であり、
そして、
Ｑが、式
【化６】
｛式中、
＃は、Ｍ基への結合点であり、
Ｊは、ＣＲ７またはＮであり、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素またはアミノであり、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ピリジルまたは−ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシ、メトキシまたは３個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシ、メトキシまたは３個までのフッ素により置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ４）−アシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルであるか、
または、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、オキソにより置換されていてもよい５員ないし７員の複素環を形成し、
そして、
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、３個までのフッ素により置換されていてもよい）である｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、並びに、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物である。
【００４３】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて特別に示されるラジカルの定義は、また、それらのラジカルについて示される特定の組合せに拘わらず、所望により他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
２個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せが特に好ましい。
【００４４】
ことさら特に好ましいのは、化合物
６−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［２,１−ｃ］［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
並びに、そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、並びに、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物である。
【００４５】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、文献に記載された方法と同様に製造でき、例えば、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化７】
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｔは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化８】
（式中、Ｊ、Ｒ５およびＲ６は、各々上記の意味を有する）
の化合物と縮合し、式（Ｉ−Ａ）
【化９】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｊ、Ｌ、Ｒ５およびＲ６は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
【００４６】
または、
［Ｂ］式（ＩＶ）
【化１０】
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、式（Ｖ）
【化１１】
（式中、ＪおよびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化１２】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｊ、ＬおよびＲ６は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
【００４７】
または、
［Ｃ］式（ＶＩ）
【化１３】
（式中、Ａ、Ｂ、ＥおよびＬは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、式（ＶＩＩ）
【化１４】
（式中、Ｇ、Ｊ、Ｒ５およびＲ６は、各々上記の意味を有し、そして、
Ｘは、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの適する脱離基である）
の化合物を用いて、式（Ｉ−Ｃ）
【化１５】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｒ５およびＲ６は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換する、
【００４８】
または、
［Ｄ］式（ＶＩＩＩ）
【化１６】
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）または（ＩＸｄ）
【化１７】
（式中、Ｒ７およびＴは、先に示した意味を有し、そして、
Ｙは、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシである）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）または（Ｉ−Ｇ）
【化１８】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＬおよびＲ７は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
【００４９】
または、
［Ｅ］式（ＩＶ）
【化１９】
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、アルカリ金属アジドで、酸の存在下、または、トリメチルシリルアジドで、酸化ジブチルスズなどの触媒の存在下、式（Ｉ−Ｈ）
【化２０】
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換する、
【００５０】
または、
［Ｆ］まず、式（ＩＶ）
【化２１】
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、ヒドロキシルアミンで、式（Ｘ）
【化２２】
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、後者をホスゲンまたはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールもしくはクロロホルメートなどのホスゲン等価物と反応させ、式（Ｉ−Ｊ）
【化２３】
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
【００５１】
または、
［Ｇ］先ず、式（ＩＩ）
【化２４】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＬおよびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、ヒドラジドで、式（ＸＩ）
【化２５】
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、後者をホスゲンまたはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールもしくはクロロホルメートなどのホスゲン等価物と反応させ、式（Ｉ−Ｋ）
【化２６】
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
必要に応じて、得られる式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｊ）および（Ｉ−Ｋ）の化合物を、文献中の常套法により、上記の個々の置換基およびラジカルの意味の範囲内でさらに修飾し、
かくして得られる本発明の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸もしくは塩基で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する。
【００５２】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、文献から知られている方法と同様に、購入できるか、または、文献に記載されている化合物から出発して、製造できる（下記反応スキーム１−７参照）。式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）および（ＩＸｄ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または文献中の常套法により製造できる。
【００５３】
本発明の化合物の製造は、例えば、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化２７】
［ａ）：水／ジオキサン、室温；ｂ）：Ｎ−クロロスクシンイミド、酢酸エチル、６０℃；ｃ）：トリエチルアミン、ジオキサン、１００℃；ｄ）：ビグアニジン二塩酸塩、ナトリウムメトキシド、メタノール、６５℃］。
【００５４】
本発明の化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および処置に使用できる。本発明の化合物はさらなる処置選択肢を開拓し、薬学の向上に相当する。
【００５５】
本発明の化合物は、血管弛緩効果および血小板凝集阻害効果を有し、血圧の低下および冠血流の増加を導く。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的刺激およびｃＧＭＰの細胞内増加により媒介される。加えて、本発明の化合物は、例えば、ＥＤＲＦ（内皮由来弛緩因子）、ＮＯ供給源、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体などの、ｃＧＭＰレベルを高める物質の効果を増強する。
【００５６】
従って、本発明による化合物は、心血管障害の処置用、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、肺高血圧、末梢および心臓の血管障害、不整脈の処置用、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性の発作、末梢血流の障害、再灌流障害の処置用、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス術後の再狭窄の予防用、動脈硬化症、喘息性障害、並びに、前立腺肥大、勃起不全、女性の性機能不全および失禁などの泌尿器系の疾患、骨粗鬆症、緑内障並びに胃不全麻痺の処置用の医薬において用いることができる。
【００５７】
本発明による化合物は、さらに、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害の処置、並びに創傷治癒の促進に使用できる。
【００５８】
本発明による化合物は、さらに、急性および慢性肺疾患、例えば、呼吸促迫症候群（ＡＬＩ、ＡＲＤＳ）および慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）の処置、並びに、急性および慢性腎不全の処置に適する。
【００５９】
本発明で説明する化合物は、また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の撹乱を特徴とする中枢神経系の疾患を制御するための有効成分でもある。それらは、特に軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（「卒中後認知症」）、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習記憶に問題のある小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。それらは、また、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の障害、ＣＮＳ関連性機能不全および睡眠障害の処置、および、食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的撹乱の制御にも適する。
【００６０】
本発明による化合物は、さらに、脳血流の制御にも適し、従って、偏頭痛の制御に有効な物質である。それらは、また、卒中などの脳梗塞、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適する。本発明による化合物は、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。
【００６１】
加えて、本発明による化合物は、抗炎症効果を有し、従って、抗炎症剤として用いることができる。
【００６２】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
【００６３】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
【００６４】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００６５】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。好ましく言及し得る、適する組合せの有効成分の例は、以下のものである：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓活性を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、血圧を下げる有効成分；および／または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する有効成分。
【００６６】
抗血栓活性を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
【００６７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【００６８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【００６９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【００７０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【００７２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【００７３】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味する。
【００７４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アルファ−１−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【００７７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【００７８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【００７９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）と組み合わせて投与する。
【００８０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。
【００８１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与する。
【００８３】
脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【００８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【００８５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【００８８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【００９０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【００９７】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【００９８】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【００９９】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、もしくは遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１００】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【０１０１】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【０１０２】
経口または非経腸投与、特に経口投与が好ましい。
【０１０３】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１０４】
非経腸投与で、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると一般的に証明された。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１０５】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別投与量に分割するのが望ましいことがある。
【０１０６】
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【０１０７】
Ａ. 実施例
略号および頭字語：
【表１】
【０１０８】
ＬＣ／ＭＳ方法：
方法１（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０９】
方法２（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１０】
方法３（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１１】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
エチル（２Ｅ）−［（２−フルオロベンジル）ヒドラゾノ］アセテート
【化２８】
（２−フルオロベンジル）ヒドラジン（１.００ｇ、７.１４ｍｍｏｌ）を、水（３ｍｌ）に懸濁し、混合物を４Ｎ塩酸でｐＨ４にする。次いでそれを氷浴中で冷却し、ジオキサン（１０ｍｌ）中のエチルクロロ（エトキシ）アセテート（１.３７ｇ、８.２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で弱アルカリ性（ｐＨ８）にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン、メタノール含有量が増大する）により精製する。所望の化合物１.４０ｇ（理論値の８８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 2H), 9.18 (t, J = 4.4 Hz, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 14.2, 44.2 (br), 59.2, 115.3 (d, 2JC,F = 21.1 Hz), 119.3 (br), 123.2 (br), 124.4 (d, 4JC,F = 3.4 Hz), 129.6 (d, 3JC,F = 8.2 Hz), 130.2 (d, 3JC,F = 4.2 Hz), 160.2 (d, 1JC,F = 245 Hz), 164.1.
HRMS: C11H13FN2O2 の計算値224.0961; 実測値224.0962.
LC/MS (方法 2): Rt = 1.83 分; MS (ESIpos): m/z = 225 [M+H]+.
【０１１２】
実施例２Ａ
エチル（２Ｚ）−クロロ［（２−フルオロベンジル）ヒドラゾノ］アセテート
【化２９】
実施例１Ａのエチル（２Ｅ）−［（２−フルオロベンジル）ヒドラゾノ］アセテート（３００ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２.０ｍｌ）に溶解する。Ｎ−クロロスクシンイミド（１４３ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌する。次いで、それを真空で濃縮し、残渣を四塩化炭素と撹拌する。濾過後の濾液を濃縮する。所望の化合物２９２ｍｇ（理論値の８２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 2H), 8.69 (t, J = 4.4 Hz, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 14.2, 46.7 (d, 3JC,F = 3.9 Hz), 61.8, 111.1, 115.3 (d, 2JC,F = 21.1 Hz), 124.5 (d, 4JC,F = 3.4 Hz), 125.8 (d, 2JC,F = 14.6 Hz), 129.4 (d, 3JC,F = 8.1 Hz), 129.8 (d, 3JC,F = 4.3 Hz), 159.4, 159.9 (d, 1JC,F = 245 Hz).
HRMS: C11H12ClFN2O2の計算値 258.0571; 実測値258.0571.
LC/MS (方法 2): Rt = 2.21 分; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]+.
【０１１３】
実施例３Ａ
エチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［２,１−ｃ］［１,２,４］トリアゾール−３−カルボキシレート
【化３０】
実施例２Ａのエチル（２Ｚ）−クロロ［（２−フルオロベンジル）ヒドラゾノ］アセテート（７５０ｍｇ、２.９０ｍｍｏｌ）、２−アリルチオ−１Ｈ−イミダゾール［米国特許第３,５７４,５９３号；Chem. Abstr. 75, 49078］（１.２０ｇ、７.２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９３ｍｇ、２.９０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、還流下で４時間加熱する。これに続いて、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール５０：１）により精製する。所望の生成物４１０ｍｇ（理論値の４１％）を純度８４％で得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.52 (s, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 14.0, 46.0 (d, 3JC,F = 3.7 Hz), 62.1, 107.5, 115.6 (d, 2JC,F = 20.8 Hz), 122.0 (d, 2JC,F = 14.8 Hz), 124.7 (d, 4JC,F = 3.7 Hz), 129.0, 130.7 (d, 3JC,F = 8.1 Hz), 131.0 (d, 3JC,F = 3.7 Hz), 136.7, 151.0, 156.2, 160.2 (d, 1JC,F = 247 Hz).
HRMS: C14H13FN4O2 の計算値288.1023; 実測値288.1021.
LC/MS (方法 1): Rt = 2.16 分; MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+.
【０１１４】
実施例４Ａ
エチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｃ］［１,２,４］トリアゾール−３−カルボキシレート
【化３１】
実施例２Ａのエチル（２Ｚ）−クロロ［（２−フルオロベンジル）ヒドラゾノ］アセテート（８０７ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ）、５−（メチルチオ）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（３５９ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１６ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、還流下で６時間加熱する。続いてこれを水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール５０：１）。所望の生成物１２４ｍｇ（理論値の９.５％）を純度６９％で得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.41-7.52 (m, 2H), 8.86 (s, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 13.9, 46.7 (d, 3JC,F = 3.7 Hz), 62.5, 115.6 (d, 2JC,F = 20.7 Hz), 121.5 (d, 2JC,F = 14.7 Hz), 124.7 (d, 4JC,F = 3.5 Hz), 127.8, 130.3, 130.9 (d, 3JC,F = 8.1 Hz), 131.2 (d, 3JC,F = 3.4 Hz), 155.4, 158.2, 160.3 (d, 1JC,F = 247 Hz).
HRMS: C13H12FN5O2の計算値 289.0975; 実測値289.0963.
LC/MS (方法 1): Rt = 1.95 分; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]+.
【０１１５】
例示的実施態様：
実施例１
６−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［２,１−ｃ］［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
【化３２】
メタノール性ナトリウムメタノラート溶液（５.４Ｎ、０.４３ｍｌ、２.３０ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）で希釈する。ビグアニジン二塩酸塩（１７０ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３０分間撹拌する。次いで、メタノール（３ｍｌ）中の実施例３Ａのエチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［２,１−ｃ］［１,２,４］トリアゾール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、純度８４％、０.５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を還流下で３時間加熱する。次いでそれを水で希釈する。沈殿を吸引濾過し、メタノールで洗浄する。表題化合物１０３ｍｇ（理論値の５５％）を得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 5.48 (s, 2H), 6.96 (br. s, 2H), 7.16 (br. s, 2H), 7.17-7.27 (m, 3H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.86 (s, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 45.5 (d, 3JC,F = 3.5 Hz), 109.0, 115.5 (d, 2JC,F = 20.8 Hz), 122.5 (d, 2JC,F = 14.8 Hz), 124.7 (d, 4JC,F = 3.7 Hz), 130.5 (d, 3JC,F = 8.1 Hz), 131.0 (d, 3JC,F = 3.7 Hz), 135.0, 135.6, 151.1, 160.1 (d, 1JC,F = 247 Hz), 161.3, 166.9.
HRMS: C14H12FN9の計算値 325.1200; 実測値 325.1188.
LC/MS (方法 3): Rt = 1.46 分; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+.
【０１１６】
実施例２
６−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｃ］［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
【化３３】
メタノール性ナトリウムメタノラート溶液（５.４Ｎ、０.４７ｍｌ、２.５４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）で希釈する。ビグアニジン二塩酸塩（１８９ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３０分間撹拌する。次いで、メタノール（２ｍｌ）中の実施例４Ａのエチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１,２,４］−トリアゾロ［３,４−ｃ］［１,２,４］トリアゾール−３−カルボキシレート（１８４ｍｇ、純度６５％、０.３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を還流下で３時間加熱する。次いでそれを水で希釈する。沈殿を吸引濾過し、メタノールで洗浄する。表題化合物５３ｍｇ（理論値の３９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.49 (s, 2H), 7.04 (br. s, 2H), 7.19 (br. s, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.40-7.51 (m, 2H), 9.00 (s, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 46.4 (d, 3JC,F = 3.2 Hz), 115.6 (d, 2JC,F = 20.8 Hz), 122.0 (d, 2JC,F = 14.8 Hz), 124.7 (d, 4JC,F = 3.5 Hz), 130.8 (d, 3JC,F = 8.3 Hz), 131.2 (d, 3JC,F = 3.5 Hz), 131.6, 133.9, 158.2, 160.3 (d, 1JC,F = 247 Hz), 160.5, 166.9.
HRMS: C13H11FN10 の計算値326.1152; 実測値326.1144.
LC/MS (方法 2): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+.
【０１１７】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明の化合物の薬理効果を、以下のアッセイで示すことができる：
Ｂ−１. インビトロの血管弛緩効果
首の後ろへの打撃によりウサギを気絶させ、失血させる。大動脈を取り出し、付着している組織を除き、幅１.５ｍｍの環に分け、カルボゲン（carbogen）でガス処理された以下の組成（各場合でｍＭ表記）：ＮａＣｌ：１１９；ＫＣｌ：４.８；ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ：１；ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ：１.４；ＫＨ２ＰＯ４：１.２；ＮａＨＣＯ３：２５；グルコース：１０の Krebs-Henseleit 溶液を有する５ｍｌの器官浴中に、当初張力下で、３７℃で、１つずつ置く。Statham UC2 セルで収縮力を検出し、Ａ／Ｄ変換器 (DAS-1802 HC、Keithley Instruments, Munich）で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで並行して記録する。フェニレフリンを増大する濃度で累積的に浴に添加することにより、収縮を誘導する。数回の対照サイクルの後、さらなる実施毎に増大する用量で被験物質を添加し、収縮のレベルを、直前の実施で達成される収縮のレベルと比較する。収縮のレベルを５０％まで低減するのに必要な濃度（ＩＣ５０値）をこれから算出する。標準的適用量は５μｌであり、浴溶液中のＤＭＳＯ含有量は、０.１％に相当する。
例示的実施態様１は、この試験でＩＣ５０６.２μｍを示す。
【０１１８】
Ｂ−２. 組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する効果
本発明の化合物の細胞の効果を、F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) に記載の通りに、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株で測定する。
【０１１９】
Ｂ−３. 静脈内および経口投与後の薬物動態特徴の測定
被験物質を、動物（例えば、マウス、ラット、イヌ）に液剤として静脈内投与する；液剤または懸濁剤として、胃管栄養により経口投与を行う。物質の投与後、血液を動物から定められた時点で採取する。これをヘパリン処理し、次いで、遠心分離によりそこから血漿を得る。物質を血漿中でＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより分析的に定量する。かくして確かめられた血漿濃度−時間経過から、有効な薬物動態のコンピュータープログラムを利用して、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔ１／２（半減期）およびＣＬ（クリアランス）などの薬物動態特性を算出する。
【０１２０】
Ｂ−４. 溶解度の測定
必要な試薬：
・ＰＢＳバッファーｐＨ７.４：ＮａＣｌ９０.００ｇ、分析用等級（例えば、Merckより、Cat. No. 1.06404.1000）、ＫＨ２ＰＯ４１３.６１ｇ、分析用等級（例えば、Merckより、Cat. No. 1.04873.1000）および１Ｎ ＮａＯＨ８３.３５ｇ（例えば Bernd Kraft GmbHより、Cat. No. 01030.4000）を１ｌのメスフラスコ中に秤量し、印まで水を満たし、約１時間撹拌する；
・酢酸バッファーｐＨ４.６：酢酸ナトリウムｘ３Ｈ２Ｏ ５.４ｇ、分析用等級（例えば、Merckより、Cat. No. 1.06267.0500）を、１００ｍｌのメスフラスコ中に秤量し、水５０ｍｌに溶解し、氷酢酸２.４ｇを添加し、水で１００ｍｌとし、ｐＨを確認し、必要であればｐＨ４.６に調節する；
・ジメチルスルホキシド（例えば Baker より、Cat. No. 7157.2500）；
・蒸留水。
【０１２１】
較正溶液の調製：
較正溶液用の出発溶液（原液）の製造：試験物質約０.５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf セーフ−ロックチューブ (Eppendorf より、Cat. No. 0030 120.094) に正確に秤量し、ＤＭＳＯを６００μｇ／ｍｌの濃度まで（例えば物質０.５ｍｇ＋ＤＭＳＯ８３３μｌ）添加し、溶解が完了するまで混合物をボルテックスで撹拌する。
較正溶液１（２０μｇ／ｍｌ）：原液３４.４μｌをＤＭＳＯ１０００μｌと混合し、ホモジナイズする。
較正溶液２（２.５μｇ／ｍｌ）：較正溶液１ １００μｌをＤＭＳＯ７００μｌと混合し、ホモジナイズする。
【０１２２】
サンプル溶液の調製：
ＰＢＳバッファーｐＨ７.４中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：試験物質約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf セーフ−ロックチューブ (Eppendorf より、Cat. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、ＰＢＳバッファーｐＨ７.４を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば、物質５ｍｇ＋ＰＢＳバッファーｐＨ７.４ ５００μｌ）。
【０１２３】
酢酸バッファーｐＨ４.６中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：試験物質約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf セーフ−ロックチューブ (Eppendorf より、Cat. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、酢酸バッファーｐＨ４.６を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば物質５ｍｇ＋酢酸バッファーｐＨ４.６ ５００μｌ）。
【０１２４】
水中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：試験物質約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf セーフ−ロックチューブ (Eppendorf より、Cat. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、水を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば物質５ｍｇ＋水５００μｌ）。
【０１２５】
実施：
かくして調製されたサンプル溶液を、１４００ｒｐｍで、温度制御振盪機（例えば、互換性ブロック Cat. No. 5362.000.019 を備えた Eppendorf サーモミキサー・コンフォート Cat. No. 5355 000.011）を使用して、２０℃で２４時間振盪する。これらの溶液から各々１８０μｌを取り出し、Beckman ポリアロマー遠心管 (Art. No. 343621）に移す。これらの溶液を約２２３０００ｘｇで１時間（例えば Beckman Optima L-90K 超遠心、タイプ 42.2 Ti ローターを用いて、４２０００ｒｐｍで）遠心分離する。各サンプル溶液から、上清１００μｌを取り出し、各場合で使用した溶媒（水、ＰＢＳバッファー７.４または酢酸バッファーｐＨ４.６）で、１：５、１：１００および１：１０００に希釈する。各希釈物からの一部をＨＰＬＣ分析に適する容器に分配する。
【０１２６】
分析：
サンプルをＲＰ−ＨＰＬＣにより分析する。ＤＭＳＯ中の試験化合物の２点較正プロットを定量に使用する。溶解度をｍｇ／ｌで表示する。分析順序：１）較正溶液２.５ｍｇ／ｍｌ；２）較正溶液２０μｇ／ｍｌ；３）サンプル溶液１：５；４）サンプル溶液１：１００；５）サンプル溶液１：１０００。
【０１２７】
酸用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ；温度：４０℃；溶離剤Ａ：水／リン酸ｐＨ２；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ、１５％Ｂ；勾配：０.５−３分１０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配：３.５−４分８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ、１５％Ｂ。
【０１２８】
塩基用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（G1311A）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ；温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋５ｍｌ過塩素酸／ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；勾配：０.５−４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配：６.５−６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ、２％Ｂ。
【０１２９】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASFより、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。続いて、顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０１３０】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC のキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１３１】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、混合過程を継続する。
【０１３２】
ｉ.ｖ.溶液：
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規のアザ二環式化合物、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のための、単独または組合せにおけるそれらの使用、および、疾患の処置および／または予防用の、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞の伝達システムの１つは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。内皮から放出され、ホルモン的および機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共に、それは、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムを形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。今日までに開示されたこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方に従って、２つのグループに分類できる：ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子性グアニル酸シクラーゼ、および、ＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼ。可溶性グアニル酸シクラーゼは２個のサブユニットからなり、恐らくヘテロ二量体毎に１個のヘムを含有し、それは調節部位の一部である。後者は、活性化メカニズムにとって中心的に重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合でき、かくして、この酵素の活性を顕著に増加させる。一方、ヘムを含まない調製物は、ＮＯにより刺激され得ない。一酸化炭素（ＣＯ）もヘムの中心鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激は、ＮＯによるものよりも顕著に少ない。
【０００３】
ｃＧＭＰの産生、および、それに起因するホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼの調節を介して、グアニル酸シクラーゼは、様々な生理的過程において、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖において、血小板の凝集および接着において、神経のシグナル伝達において、上述の過程の欠陥に起因する障害において、重要な役割を果たす。病的条件下では、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制されることがあり、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮の機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、卒中および性機能不全を導き得る。
【０００４】
ＮＯから独立した、生物におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とするそのような障害の可能な処置方法は、予測される高い有効性および少ない副作用のために、有望なアプローチである。
【０００５】
有機硝酸塩などの、それらの効果がＮＯをベースとする化合物は、今日まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に専ら使用されてきた。ＮＯは、生物変換により産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することにより、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性の発生がこの処置様式の重大な欠点の１つである。
【０００６】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接、即ち、事前のＮＯ放出を伴わずに、刺激するいくつかの物質、例えば、３−（５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル）−１−ベンジルインダゾール [YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]、脂肪酸 [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279]、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307]、イソリキリチゲニン（isoliquiritigenin）[Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] および様々な置換ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／１６２２３）が、近年記載された。
【０００７】
縮合ピラゾール誘導体は、とりわけ、ＷＯ９８／１６５０７、ＷＯ９８／２３６１９、ＷＯ００／０６５６７、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２２９９、ＷＯ０２／４２３００、ＷＯ０２／４２３０１、ＷＯ０２／４２３０２、ＷＯ０２／０９２５９６、ＷＯ０３／００４５０３およびＷＯ０３／０９５４５１に、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激因子として記載されている。しかしながら、これらの化合物は、例えばそれらの溶解性などの、それらの物理化学的特性の観点で、または、例えば、それらの肝臓での挙動、それらの薬物動態的挙動、それらの用量−効果関係および／またはそれらの代謝経路などの、それらのインビボの特性に関して、欠点を示すことがわかってきた。
加えて、ＷＯ２００５／０３０１２１は、新生物性疾患の処置用の縮合アゾール類を特許請求している。
【０００８】
本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激因子として作用し、先行技術で知られている化合物と比較して、改善された治療プロフィールを示す新規物質を提供することであった。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｌは、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、これらの各々は、２個までの同一かまたは異なるハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチルおよび／または（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルにより置換されていてもよいか、
または、
（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルであり、これは、２個までの同一かまたは異なるフッ素および／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されていてもよく、
Ｍは、式（ａ）ないし（ｉ）
【化２】
｛式中、
＊は、−ＣＨ２−Ｌ基への結合点であり、
＊＊は、Ｑ基への結合点であり、
Ａ、ＢおよびＤは、各々ＣＨ、ＣＲ１またはＮであり、環構成員Ａ、ＢおよびＤのうち最大２個が同時にＮであり、そして、ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
ここで、置換基Ｒ１が１個より多く存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、そして、
Ｅは、ＯまたはＳである｝
のいずれかを有する二環式ヘテロアリール基であり、
【００１０】
そして、
Ｑは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から４個までのヘテロ原子を有する不飽和または芳香族性の５員または６員の複素環であり、これは、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、オキソ、チオキソ、−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ２、−ＳＯ２−ＯＲ２、−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ３、−ＮＲ２−ＳＯ２−Ｒ３、−ＮＲ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３および−ＮＲ４−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択される４個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい
｛ここで、
ｎは、０または１の数であり、
ｐは、０、１または２の数であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であるか、または異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、４員ないし８員の複素環または５員ないし１０員のヘテロアリールであり、
かつ／または、
Ｒ２およびＲ３またはＲ２およびＲ４は、それらが両方とも各々結合しているラジカルと一体となって、４員ないし８員の複素環を形成していてもよく、
ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシ、オキソ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルケニルおよび４員ないし８員の複素環からなる群から選択される５個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていることもある｝］、
の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、並びに、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物に関する。
【００１１】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。
【００１２】
本発明による化合物は、同様に、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１３】
本発明による化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成々分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１４】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００１５】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１６】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１７】
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１８】
本発明は、また、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物を包含する。
【００１９】
本発明に関して、置換基は、断りの無い限り以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００２０】
（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルは、本発明に関して、各々２個ないし６個および２個ないし４個の炭素原子並びに１個または２個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルである。２個ないし４個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イルである。
【００２１】
（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルは、本発明に関して、２個ないし４個の炭素原子および三重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキニルラジカルである。２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖のアルキニルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エチニル、ｎ−プロプ−１−イン−１−イル、ｎ−プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−１−イン−１−イル、ｎ−ブト−２−イン−１−イルおよびｎ−ブト−３−イン−１−イルである。
【００２２】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００２３】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオである。
【００２４】
モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する１個の直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノである。
【００２５】
ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。
【００２６】
（Ｃ１−Ｃ６）−アシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アシル［（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル］は、本発明に関して、二重結合した酸素原子を１位に有し、１位を介して結合している、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有するアシルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソ−ブチリル、ｎ−ペンタノイル、ピバロイルおよびｎ−ヘキサノイルである。
【００２７】
（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介してＮ原子に結合している１個の直鎖または分枝鎖のアシル置換基を有するアミノ基である。好ましく言及し得る例は：ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソ−ブチリルアミノおよびピバロイルアミノである。
【００２８】
（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシは、本発明に関して、二重結合した酸素原子を１位に有し、さらなる酸素原子を介して１位で結合している、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましく言及し得る例は：アセトキシ、プロピオンオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシおよびピバロイルオキシである。
【００２９】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基を介して結合している、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。アルコキシ基中に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００３０】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介してＮ原子に結合している１個の直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基である。好ましく言及し得る例は：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノである。
【００３１】
モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基を介して結合しており、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する、１個の直鎖または分枝鎖の、または、２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。アルキル基中に１個ないし４個の炭素原子を有するモノ−またはジアルキルアミノカルボニルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
【００３２】
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルは、本発明に関して、各々３個ないし８個、３個ないし７個、３個ないし６個および５個ないし７個の環内炭素原子を有する単環式飽和炭素環である。好ましく言及し得る例は：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
【００３３】
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルケニルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルケニルは、本発明に関して、各々３個ないし８個および３個ないし７個の環内炭素原子並びに１個の二重結合を有する単環式炭素環である。好ましく言及し得る例は：シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルである。
【００３４】
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、本発明に関して、６個または１０個の環内炭素原子を有する芳香族性炭素環である。好ましいアリールラジカルは、フェニルおよびナフチルである。
【００３５】
５員ないし１０員のヘテロアリールは、本発明に関して、全部で５個ないし１０個の環内原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から３個までの同一かまたは異なる環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子を介して、または、必要に応じて環内窒素原子を介して結合している、単環式または必要に応じて二環式の芳香族性複素環（複素芳香族）である。好ましく言及し得る例は：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニルである。Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から３個までの環内ヘテロ原子を有する単環式の５員または６員のヘテロアリールラジカル、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルが好ましい。
【００３６】
４員ないし８員の複素環は、本発明に関して、全部で４個ないし８個の環内原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２の群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子を介して、または、必要に応じて環内窒素原子を介して結合している、単環式の飽和複素環である。Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から１個または２個の環内ヘテロ原子を有する５員ないし７員の複素環が好ましく、Ｎおよび／またはＯの群から１個または２個の環内ヘテロ原子を有する５員または６員の複素環が特に好ましい。言及し得る例は：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニルである。ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好ましい。
【００３７】
不飽和または芳香族性の５員または６員の複素環は、本発明に関して、全部で５個または６個の環内原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から４個までの環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子を介して、または、必要に応じて環内窒素原子を介して結合しており、５員環の場合、二重結合を含有するか、または、芳香族性であり、６員環の場合、１個または２個の二重結合を含有するか、または芳香族性である、単環式複素環である。言及し得る例は、ピロリニル、ジヒドロピラゾリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロ−１,２,４−トリアゾリル、ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾリル、ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾリル、ジヒドロ−１,２,４−チアジアゾリル、ジヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル、１,３−オキサジニル、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルである。
【００３８】
ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。フッ素または塩素が好ましい。
【００３９】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、断りの無い限り、そのラジカルは、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルは、相互に独立した意味を有する。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００４０】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ｌが、フェニルまたはチエニルであり、これらの各々は、２個までの同一かまたは異なるフッ素、塩素、シアノ、メチルおよび／またはトリフルオロメチルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、これらの各々は、２個までの同一かまたは異なるフッ素および／またはメチルにより置換されていてもよく、
Ｍが、式（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｈ）
【化３】
｛式中、
＊は、−ＣＨ２−Ｌ基への結合点であり、
＊＊は、Ｑ基への結合点であり、
Ａ、ＢおよびＤは、各々ＣＨ、ＣＲ１またはＮであり、環構成員Ａ、ＢおよびＤのうち最大２個が同時にＮであり、そして、ここで、
Ｒ１は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
ここで、置換基Ｒ１が１個より多く存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、そして、
Ｅは、ＯまたはＳである｝
の二環式ヘテロアリール基であり、
【００４１】
そして、
Ｑが、式
【化４】
｛式中、
＃は、Ｍ基への結合点であり、
Ｇは、ＣＨまたはＮであり、
Ｊは、ＣＲ７またはＮであり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一であるか、または異なり、相互に独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ２、−ＳＯ２−ＯＲ２、−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ３、−ＮＲ２−ＳＯ２−Ｒ３、−ＮＲ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３および−ＮＲ４−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択されるラジカルであり、ここで、
ｎは、０または１の数であり、
ｐは、０または２の数であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であるか、または異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルケニル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールであり、
かつ／または、
Ｒ２およびＲ３またはＲ２およびＲ４は、それらが両方とも各々結合しているラジカルと一体となって、５員ないし７員の複素環を形成していてもよく、
ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される３個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていることもあり、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、５個までのフッ素により、そして、２個までの同一かまたは異なる（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよび／または５員または６員の複素環により置換されていてもよく、
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは３個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｒ８について上記に示した意味を有し、
そして、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、並びに、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物である。
【００４２】
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
Ｌが、２個までのフッ素により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｍが、式
【化５】
｛式中、
＊は、−ＣＨ２−Ｌ基への結合点であり、
そして、
＊＊は、Ｑ基への結合点である｝
の二環式ヘテロアリール基であり、
そして、
Ｑが、式
【化６】
｛式中、
＃は、Ｍ基への結合点であり、
Ｊは、ＣＲ７またはＮであり、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素またはアミノであり、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ピリジルまたは−ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシ、メトキシまたは３個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシ、メトキシまたは３個までのフッ素により置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ４）−アシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルであるか、
または、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、オキソにより置換されていてもよい５員ないし７員の複素環を形成し、
そして、
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、３個までのフッ素により置換されていてもよい）である｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、並びに、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物である。
【００４３】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて特別に示されるラジカルの定義は、また、それらのラジカルについて示される特定の組合せに拘わらず、所望により他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
２個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せが特に好ましい。
【００４４】
ことさら特に好ましいのは、化合物
６−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［２,１−ｃ］［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
並びに、そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、並びに、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物である。
【００４５】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、文献に記載された方法と同様に製造でき、例えば、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化７】
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｔは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化８】
（式中、Ｊ、Ｒ５およびＲ６は、各々上記の意味を有する）
の化合物と縮合し、式（Ｉ−Ａ）
【化９】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｊ、Ｌ、Ｒ５およびＲ６は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
【００４６】
または、
［Ｂ］式（ＩＶ）
【化１０】
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、式（Ｖ）
【化１１】
（式中、ＪおよびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化１２】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｊ、ＬおよびＲ６は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
【００４７】
または、
［Ｃ］式（ＶＩ）
【化１３】
（式中、Ａ、Ｂ、ＥおよびＬは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、式（ＶＩＩ）
【化１４】
（式中、Ｇ、Ｊ、Ｒ５およびＲ６は、各々上記の意味を有し、そして、
Ｘは、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの適する脱離基である）
の化合物を用いて、式（Ｉ−Ｃ）
【化１５】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｒ５およびＲ６は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換する、
【００４８】
または、
［Ｄ］式（ＶＩＩＩ）
【化１６】
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）または（ＩＸｄ）
【化１７】
（式中、Ｒ７およびＴは、先に示した意味を有し、そして、
Ｙは、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシである）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）または（Ｉ−Ｇ）
【化１８】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＬおよびＲ７は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
【００４９】
または、
［Ｅ］式（ＩＶ）
【化１９】
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、アルカリ金属アジドで、酸の存在下、または、トリメチルシリルアジドで、酸化ジブチルスズなどの触媒の存在下、式（Ｉ−Ｈ）
【化２０】
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換する、
【００５０】
または、
［Ｆ］まず、式（ＩＶ）
【化２１】
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、ヒドロキシルアミンで、式（Ｘ）
【化２２】
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、後者をホスゲンまたはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールもしくはクロロホルメートなどのホスゲン等価物と反応させ、式（Ｉ−Ｊ）
【化２３】
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
【００５１】
または、
［Ｇ］先ず、式（ＩＩ）
【化２４】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＬおよびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、ヒドラジドで、式（ＸＩ）
【化２５】
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、後者をホスゲンまたはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールもしくはクロロホルメートなどのホスゲン等価物と反応させ、式（Ｉ−Ｋ）
【化２６】
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
必要に応じて、得られる式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｊ）および（Ｉ−Ｋ）の化合物を、文献中の常套法により、上記の個々の置換基およびラジカルの意味の範囲内でさらに修飾し、
かくして得られる本発明の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸もしくは塩基で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する。
【００５２】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、文献から知られている方法と同様に、購入できるか、または、文献に記載されている化合物から出発して、製造できる（下記反応スキーム１−７参照）。式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）および（ＩＸｄ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または文献中の常套法により製造できる。
【００５３】
本発明の化合物の製造は、例えば、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化２７】
［ａ）：水／ジオキサン、室温；ｂ）：Ｎ−クロロスクシンイミド、酢酸エチル、６０℃；ｃ）：トリエチルアミン、ジオキサン、１００℃；ｄ）：ビグアニジン二塩酸塩、ナトリウムメトキシド、メタノール、６５℃］。
【００５４】
本発明の化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および処置に使用できる。本発明の化合物はさらなる処置選択肢を開拓し、薬学の向上に相当する。
【００５５】
本発明の化合物は、血管弛緩効果および血小板凝集阻害効果を有し、血圧の低下および冠血流の増加を導く。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的刺激およびｃＧＭＰの細胞内増加により媒介される。加えて、本発明の化合物は、例えば、ＥＤＲＦ（内皮由来弛緩因子）、ＮＯ供給源、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体などの、ｃＧＭＰレベルを高める物質の効果を増強する。
【００５６】
従って、本発明による化合物は、心血管障害の処置用、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、肺高血圧、末梢および心臓の血管障害、不整脈の処置用、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性の発作、末梢血流の障害、再灌流障害の処置用、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス術後の再狭窄の予防用、動脈硬化症、喘息性障害、並びに、前立腺肥大、勃起不全、女性の性機能不全および失禁などの泌尿器系の疾患、骨粗鬆症、緑内障並びに胃不全麻痺の処置用の医薬において用いることができる。
【００５７】
本発明による化合物は、さらに、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害の処置、並びに創傷治癒の促進に使用できる。
【００５８】
本発明による化合物は、さらに、急性および慢性肺疾患、例えば、呼吸促迫症候群（ＡＬＩ、ＡＲＤＳ）および慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）の処置、並びに、急性および慢性腎不全の処置に適する。
【００５９】
本発明で説明する化合物は、また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の撹乱を特徴とする中枢神経系の疾患を制御するための有効成分でもある。それらは、特に軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（「卒中後認知症」）、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習記憶に問題のある小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。それらは、また、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の障害、ＣＮＳ関連性機能不全および睡眠障害の処置、および、食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的撹乱の制御にも適する。
【００６０】
本発明による化合物は、さらに、脳血流の制御にも適し、従って、偏頭痛の制御に有効な物質である。それらは、また、卒中などの脳梗塞、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適する。本発明による化合物は、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。
【００６１】
加えて、本発明による化合物は、抗炎症効果を有し、従って、抗炎症剤として用いることができる。
【００６２】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
【００６３】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
【００６４】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００６５】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。好ましく言及し得る、適する組合せの有効成分の例は、以下のものである：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓活性を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、血圧を下げる有効成分；および／または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する有効成分。
【００６６】
抗血栓活性を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
【００６７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【００６８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【００６９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【００７０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【００７２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【００７３】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味する。
【００７４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アルファ−１−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【００７７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【００７８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【００７９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）と組み合わせて投与する。
【００８０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。
【００８１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与する。
【００８３】
脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【００８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【００８５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【００８８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【００９０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【００９７】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【００９８】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【００９９】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、もしくは遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１００】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【０１０１】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【０１０２】
経口または非経腸投与、特に経口投与が好ましい。
【０１０３】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１０４】
非経腸投与で、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると一般的に証明された。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１０５】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別投与量に分割するのが望ましいことがある。
【０１０６】
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【０１０７】
Ａ. 実施例
略号および頭字語：
【表１】
【０１０８】
ＬＣ／ＭＳ方法：
方法１（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０９】
方法２（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１０】
方法３（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１１】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
エチル（２Ｅ）−［（２−フルオロベンジル）ヒドラゾノ］アセテート
【化２８】
（２−フルオロベンジル）ヒドラジン（１.００ｇ、７.１４ｍｍｏｌ）を、水（３ｍｌ）に懸濁し、混合物を４Ｎ塩酸でｐＨ４にする。次いでそれを氷浴中で冷却し、ジオキサン（１０ｍｌ）中のエチルクロロ（エトキシ）アセテート（１.３７ｇ、８.２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で弱アルカリ性（ｐＨ８）にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン、メタノール含有量が増大する）により精製する。所望の化合物１.４０ｇ（理論値の８８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 2H), 9.18 (t, J = 4.4 Hz, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 14.2, 44.2 (br), 59.2, 115.3 (d, 2JC,F = 21.1 Hz), 119.3 (br), 123.2 (br), 124.4 (d, 4JC,F = 3.4 Hz), 129.6 (d, 3JC,F = 8.2 Hz), 130.2 (d, 3JC,F = 4.2 Hz), 160.2 (d, 1JC,F = 245 Hz), 164.1.
HRMS: C11H13FN2O2 の計算値224.0961; 実測値224.0962.
LC/MS (方法 2): Rt = 1.83 分; MS (ESIpos): m/z = 225 [M+H]+.
【０１１２】
実施例２Ａ
エチル（２Ｚ）−クロロ［（２−フルオロベンジル）ヒドラゾノ］アセテート
【化２９】
実施例１Ａのエチル（２Ｅ）−［（２−フルオロベンジル）ヒドラゾノ］アセテート（３００ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２.０ｍｌ）に溶解する。Ｎ−クロロスクシンイミド（１４３ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌する。次いで、それを真空で濃縮し、残渣を四塩化炭素と撹拌する。濾過後の濾液を濃縮する。所望の化合物２９２ｍｇ（理論値の８２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 2H), 8.69 (t, J = 4.4 Hz, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 14.2, 46.7 (d, 3JC,F = 3.9 Hz), 61.8, 111.1, 115.3 (d, 2JC,F = 21.1 Hz), 124.5 (d, 4JC,F = 3.4 Hz), 125.8 (d, 2JC,F = 14.6 Hz), 129.4 (d, 3JC,F = 8.1 Hz), 129.8 (d, 3JC,F = 4.3 Hz), 159.4, 159.9 (d, 1JC,F = 245 Hz).
HRMS: C11H12ClFN2O2の計算値 258.0571; 実測値258.0571.
LC/MS (方法 2): Rt = 2.21 分; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]+.
【０１１３】
実施例３Ａ
エチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［２,１−ｃ］［１,２,４］トリアゾール−３−カルボキシレート
【化３０】
実施例２Ａのエチル（２Ｚ）−クロロ［（２−フルオロベンジル）ヒドラゾノ］アセテート（７５０ｍｇ、２.９０ｍｍｏｌ）、２−アリルチオ−１Ｈ−イミダゾール［米国特許第３,５７４,５９３号；Chem. Abstr. 75, 49078］（１.２０ｇ、７.２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９３ｍｇ、２.９０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、還流下で４時間加熱する。これに続いて、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール５０：１）により精製する。所望の生成物４１０ｍｇ（理論値の４１％）を純度８４％で得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.52 (s, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 14.0, 46.0 (d, 3JC,F = 3.7 Hz), 62.1, 107.5, 115.6 (d, 2JC,F = 20.8 Hz), 122.0 (d, 2JC,F = 14.8 Hz), 124.7 (d, 4JC,F = 3.7 Hz), 129.0, 130.7 (d, 3JC,F = 8.1 Hz), 131.0 (d, 3JC,F = 3.7 Hz), 136.7, 151.0, 156.2, 160.2 (d, 1JC,F = 247 Hz).
HRMS: C14H13FN4O2 の計算値288.1023; 実測値288.1021.
LC/MS (方法 1): Rt = 2.16 分; MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+.
【０１１４】
実施例４Ａ
エチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｃ］［１,２,４］トリアゾール−３−カルボキシレート
【化３１】
実施例２Ａのエチル（２Ｚ）−クロロ［（２−フルオロベンジル）ヒドラゾノ］アセテート（８０７ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ）、５−（メチルチオ）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（３５９ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１６ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、還流下で６時間加熱する。続いてこれを水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール５０：１）。所望の生成物１２４ｍｇ（理論値の９.５％）を純度６９％で得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.41-7.52 (m, 2H), 8.86 (s, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 13.9, 46.7 (d, 3JC,F = 3.7 Hz), 62.5, 115.6 (d, 2JC,F = 20.7 Hz), 121.5 (d, 2JC,F = 14.7 Hz), 124.7 (d, 4JC,F = 3.5 Hz), 127.8, 130.3, 130.9 (d, 3JC,F = 8.1 Hz), 131.2 (d, 3JC,F = 3.4 Hz), 155.4, 158.2, 160.3 (d, 1JC,F = 247 Hz).
HRMS: C13H12FN5O2の計算値 289.0975; 実測値289.0963.
LC/MS (方法 1): Rt = 1.95 分; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]+.
【０１１５】
例示的実施態様：
実施例１
６−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［２,１−ｃ］［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
【化３２】
メタノール性ナトリウムメタノラート溶液（５.４Ｎ、０.４３ｍｌ、２.３０ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）で希釈する。ビグアニジン二塩酸塩（１７０ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３０分間撹拌する。次いで、メタノール（３ｍｌ）中の実施例３Ａのエチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［２,１−ｃ］［１,２,４］トリアゾール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、純度８４％、０.５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を還流下で３時間加熱する。次いでそれを水で希釈する。沈殿を吸引濾過し、メタノールで洗浄する。表題化合物１０３ｍｇ（理論値の５５％）を得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 5.48 (s, 2H), 6.96 (br. s, 2H), 7.16 (br. s, 2H), 7.17-7.27 (m, 3H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.86 (s, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 45.5 (d, 3JC,F = 3.5 Hz), 109.0, 115.5 (d, 2JC,F = 20.8 Hz), 122.5 (d, 2JC,F = 14.8 Hz), 124.7 (d, 4JC,F = 3.7 Hz), 130.5 (d, 3JC,F = 8.1 Hz), 131.0 (d, 3JC,F = 3.7 Hz), 135.0, 135.6, 151.1, 160.1 (d, 1JC,F = 247 Hz), 161.3, 166.9.
HRMS: C14H12FN9の計算値 325.1200; 実測値 325.1188.
LC/MS (方法 3): Rt = 1.46 分; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+.
【０１１６】
実施例２
６−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［３,４−ｃ］［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
【化３３】
メタノール性ナトリウムメタノラート溶液（５.４Ｎ、０.４７ｍｌ、２.５４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）で希釈する。ビグアニジン二塩酸塩（１８９ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３０分間撹拌する。次いで、メタノール（２ｍｌ）中の実施例４Ａのエチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１,２,４］−トリアゾロ［３,４−ｃ］［１,２,４］トリアゾール−３−カルボキシレート（１８４ｍｇ、純度６５％、０.３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を還流下で３時間加熱する。次いでそれを水で希釈する。沈殿を吸引濾過し、メタノールで洗浄する。表題化合物５３ｍｇ（理論値の３９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.49 (s, 2H), 7.04 (br. s, 2H), 7.19 (br. s, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.40-7.51 (m, 2H), 9.00 (s, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 46.4 (d, 3JC,F = 3.2 Hz), 115.6 (d, 2JC,F = 20.8 Hz), 122.0 (d, 2JC,F = 14.8 Hz), 124.7 (d, 4JC,F = 3.5 Hz), 130.8 (d, 3JC,F = 8.3 Hz), 131.2 (d, 3JC,F = 3.5 Hz), 131.6, 133.9, 158.2, 160.3 (d, 1JC,F = 247 Hz), 160.5, 166.9.
HRMS: C13H11FN10 の計算値326.1152; 実測値326.1144.
LC/MS (方法 2): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+.
【０１１７】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明の化合物の薬理効果を、以下のアッセイで示すことができる：
Ｂ−１. インビトロの血管弛緩効果
首の後ろへの打撃によりウサギを気絶させ、失血させる。大動脈を取り出し、付着している組織を除き、幅１.５ｍｍの環に分け、カルボゲン（carbogen）でガス処理された以下の組成（各場合でｍＭ表記）：ＮａＣｌ：１１９；ＫＣｌ：４.８；ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ：１；ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ：１.４；ＫＨ２ＰＯ４：１.２；ＮａＨＣＯ３：２５；グルコース：１０の Krebs-Henseleit 溶液を有する５ｍｌの器官浴中に、当初張力下で、３７℃で、１つずつ置く。Statham UC2 セルで収縮力を検出し、Ａ／Ｄ変換器 (DAS-1802 HC、Keithley Instruments, Munich）で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで並行して記録する。フェニレフリンを増大する濃度で累積的に浴に添加することにより、収縮を誘導する。数回の対照サイクルの後、さらなる実施毎に増大する用量で被験物質を添加し、収縮のレベルを、直前の実施で達成される収縮のレベルと比較する。収縮のレベルを５０％まで低減するのに必要な濃度（ＩＣ５０値）をこれから算出する。標準的適用量は５μｌであり、浴溶液中のＤＭＳＯ含有量は、０.１％に相当する。
例示的実施態様１は、この試験でＩＣ５０６.２μｍを示す。
【０１１８】
Ｂ−２. 組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する効果
本発明の化合物の細胞の効果を、F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) に記載の通りに、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株で測定する。
【０１１９】
Ｂ−３. 静脈内および経口投与後の薬物動態特徴の測定
被験物質を、動物（例えば、マウス、ラット、イヌ）に液剤として静脈内投与する；液剤または懸濁剤として、胃管栄養により経口投与を行う。物質の投与後、血液を動物から定められた時点で採取する。これをヘパリン処理し、次いで、遠心分離によりそこから血漿を得る。物質を血漿中でＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより分析的に定量する。かくして確かめられた血漿濃度−時間経過から、有効な薬物動態のコンピュータープログラムを利用して、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔ１／２（半減期）およびＣＬ（クリアランス）などの薬物動態特性を算出する。
【０１２０】
Ｂ−４. 溶解度の測定
必要な試薬：
・ＰＢＳバッファーｐＨ７.４：ＮａＣｌ９０.００ｇ、分析用等級（例えば、Merckより、Cat. No. 1.06404.1000）、ＫＨ２ＰＯ４１３.６１ｇ、分析用等級（例えば、Merckより、Cat. No. 1.04873.1000）および１Ｎ ＮａＯＨ８３.３５ｇ（例えば Bernd Kraft GmbHより、Cat. No. 01030.4000）を１ｌのメスフラスコ中に秤量し、印まで水を満たし、約１時間撹拌する；
・酢酸バッファーｐＨ４.６：酢酸ナトリウムｘ３Ｈ２Ｏ ５.４ｇ、分析用等級（例えば、Merckより、Cat. No. 1.06267.0500）を、１００ｍｌのメスフラスコ中に秤量し、水５０ｍｌに溶解し、氷酢酸２.４ｇを添加し、水で１００ｍｌとし、ｐＨを確認し、必要であればｐＨ４.６に調節する；
・ジメチルスルホキシド（例えば Baker より、Cat. No. 7157.2500）；
・蒸留水。
【０１２１】
較正溶液の調製：
較正溶液用の出発溶液（原液）の製造：試験物質約０.５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf セーフ−ロックチューブ (Eppendorf より、Cat. No. 0030 120.094) に正確に秤量し、ＤＭＳＯを６００μｇ／ｍｌの濃度まで（例えば物質０.５ｍｇ＋ＤＭＳＯ８３３μｌ）添加し、溶解が完了するまで混合物をボルテックスで撹拌する。
較正溶液１（２０μｇ／ｍｌ）：原液３４.４μｌをＤＭＳＯ１０００μｌと混合し、ホモジナイズする。
較正溶液２（２.５μｇ／ｍｌ）：較正溶液１ １００μｌをＤＭＳＯ７００μｌと混合し、ホモジナイズする。
【０１２２】
サンプル溶液の調製：
ＰＢＳバッファーｐＨ７.４中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：試験物質約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf セーフ−ロックチューブ (Eppendorf より、Cat. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、ＰＢＳバッファーｐＨ７.４を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば、物質５ｍｇ＋ＰＢＳバッファーｐＨ７.４ ５００μｌ）。
【０１２３】
酢酸バッファーｐＨ４.６中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：試験物質約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf セーフ−ロックチューブ (Eppendorf より、Cat. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、酢酸バッファーｐＨ４.６を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば物質５ｍｇ＋酢酸バッファーｐＨ４.６ ５００μｌ）。
【０１２４】
水中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：試験物質約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf セーフ−ロックチューブ (Eppendorf より、Cat. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、水を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば物質５ｍｇ＋水５００μｌ）。
【０１２５】
実施：
かくして調製されたサンプル溶液を、１４００ｒｐｍで、温度制御振盪機（例えば、互換性ブロック Cat. No. 5362.000.019 を備えた Eppendorf サーモミキサー・コンフォート Cat. No. 5355 000.011）を使用して、２０℃で２４時間振盪する。これらの溶液から各々１８０μｌを取り出し、Beckman ポリアロマー遠心管 (Art. No. 343621）に移す。これらの溶液を約２２３０００ｘｇで１時間（例えば Beckman Optima L-90K 超遠心、タイプ 42.2 Ti ローターを用いて、４２０００ｒｐｍで）遠心分離する。各サンプル溶液から、上清１００μｌを取り出し、各場合で使用した溶媒（水、ＰＢＳバッファー７.４または酢酸バッファーｐＨ４.６）で、１：５、１：１００および１：１０００に希釈する。各希釈物からの一部をＨＰＬＣ分析に適する容器に分配する。
【０１２６】
分析：
サンプルをＲＰ−ＨＰＬＣにより分析する。ＤＭＳＯ中の試験化合物の２点較正プロットを定量に使用する。溶解度をｍｇ／ｌで表示する。分析順序：１）較正溶液２.５ｍｇ／ｍｌ；２）較正溶液２０μｇ／ｍｌ；３）サンプル溶液１：５；４）サンプル溶液１：１００；５）サンプル溶液１：１０００。
【０１２７】
酸用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ；温度：４０℃；溶離剤Ａ：水／リン酸ｐＨ２；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ、１５％Ｂ；勾配：０.５−３分１０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配：３.５−４分８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ、１５％Ｂ。
【０１２８】
塩基用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（G1311A）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ；温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋５ｍｌ過塩素酸／ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；勾配：０.５−４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配：６.５−６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ、２％Ｂ。
【０１２９】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASFより、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。続いて、顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０１３０】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC のキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１３１】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、混合過程を継続する。
【０１３２】
ｉ.ｖ.溶液：
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｌは、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、これらの各々は、２個までの同一かまたは異なるハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチルおよび／または（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルにより置換されていてもよいか、
または、
（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルであり、これは、２個までの同一かまたは異なるフッ素および／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されていてもよく、
Ｍは、式（ａ）ないし（ｉ）
【化２】
｛式中、
＊は、−ＣＨ２−Ｌ基への結合点であり、
＊＊は、Ｑ基への結合点であり、
Ａ、ＢおよびＤは、各々ＣＨ、ＣＲ１またはＮであり、環構成員Ａ、ＢおよびＤのうち最大２個が同時にＮであり、そして、ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
ここで、置換基Ｒ１が１個より多く存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、そして、
Ｅは、ＯまたはＳである｝
のいずれかを有する二環式ヘテロアリール基であり、
そして、
Ｑは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から４個までのヘテロ原子を有する不飽和または芳香族性の５員または６員の複素環であり、これは、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、オキソ、チオキソ、−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ２、−ＳＯ２−ＯＲ２、−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ３、−ＮＲ２−ＳＯ２−Ｒ３、−ＮＲ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３および−ＮＲ４−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択される４個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい
｛ここで、
ｎは、０または１の数であり、
ｐは、０、１または２の数であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であるか、または異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、４員ないし８員の複素環または５員ないし１０員のヘテロアリールであり、
かつ／または、
Ｒ２およびＲ３またはＲ２およびＲ４は、それらが両方とも各々結合しているラジカルと一体となって、４員ないし８員の複素環を形成していてもよく、
ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシ、オキソ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルケニルおよび４員ないし８員の複素環からなる群から選択される５個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていることもある｝］、
の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、並びに、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｌが、フェニルまたはチエニルであり、これらの各々は、２個までの同一かまたは異なるフッ素、塩素、シアノ、メチルおよび／またはトリフルオロメチルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、これらの各々は、２個までの同一かまたは異なるフッ素および／またはメチルにより置換されていてもよく、
Ｍが、式（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｈ）
【化３】
｛式中、
＊は、−ＣＨ２−Ｌ基への結合点であり、
＊＊は、Ｑ基への結合点であり、
Ａ、ＢおよびＤは、各々ＣＨ、ＣＲ１またはＮであり、環構成員Ａ、ＢおよびＤのうち最大２個が同時にＮであり、そして、ここで、
Ｒ１は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
ここで、置換基Ｒ１が１個より多く存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、そして、
Ｅは、ＯまたはＳである｝
の二環式ヘテロアリール基であり、
そして、
Ｑが、式
【化４】
｛式中、
＃は、Ｍ基への結合点であり、
Ｇは、ＣＨまたはＮであり、
Ｊは、ＣＲ７またはＮであり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一であるか、または異なり、相互に独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ２、−ＳＯ２−ＯＲ２、−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ３、−ＮＲ２−ＳＯ２−Ｒ３、−ＮＲ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３および−ＮＲ４−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択されるラジカルであり、ここで、
ｎは、０または１の数であり、
ｐは、０または２の数であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であるか、または異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルケニル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールであり、
かつ／または、
Ｒ２およびＲ３またはＲ２およびＲ４は、それらが両方とも各々結合しているラジカルと一体となって、５員ないし７員の複素環を形成していてもよく、
ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される３個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていることもあり、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、５個までのフッ素により、そして、２個までの同一かまたは異なる（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよび／または５員または６員の複素環により置換されていてもよく、
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは３個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｒ８について上記に示した意味を有し、
そして、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである｝
の基である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、並びに、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｌが、２個までのフッ素により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｍが、式
【化５】
｛式中、
＊は、−ＣＨ２−Ｌ基への結合点であり、
そして、
＊＊は、Ｑ基への結合点である｝
の二環式ヘテロアリール基であり、
そして、
Ｑが、式
【化６】
｛式中、
＃は、Ｍ基への結合点であり、
Ｊは、ＣＲ７またはＮであり、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素またはアミノであり、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ピリジルまたは−ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシ、メトキシまたは３個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシ、メトキシまたは３個までのフッ素により置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ４）−アシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルであるか、
または、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、オキソにより置換されていてもよい５員ないし７員の複素環を形成し、
そして、
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、３個までのフッ素により置換されていてもよい）である｝
の基である、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、並びに、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項４】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項７】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、抗血栓活性を有する物質、血圧を下げる物質および脂質代謝を改変する物質からなる群から選択されるさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
【請求項８】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項６または請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項６ないし請求項８のいずれかに記載の医薬の有効量の使用による、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｌは、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、これらの各々は、２個までの同一かまたは異なるハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチルおよび／または（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルにより置換されていてもよいか、
または、
（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルであり、これは、２個までの同一かまたは異なるフッ素および／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されていてもよく、
Ｍは、式（ａ）ないし（ｉ）
【化２】
｛式中、
＊は、−ＣＨ２−Ｌ基への結合点であり、
＊＊は、Ｑ基への結合点であり、
Ａ、ＢおよびＤは、各々ＣＨ、ＣＲ１またはＮであり、環構成員Ａ、ＢおよびＤのうち最大２個が同時にＮであり、そして、ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
ここで、置換基Ｒ１が１個より多く存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、そして、
Ｅは、ＯまたはＳである｝
のいずれかを有する二環式ヘテロアリール基であり、
そして、
Ｑは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から４個までのヘテロ原子を有する不飽和または芳香族性の５員または６員の複素環であり、これは、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、オキソ、チオキソ、−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ２、−ＳＯ２−ＯＲ２、−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ３、−ＮＲ２−ＳＯ２−Ｒ３、−ＮＲ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３および−ＮＲ４−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択される４個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい
｛ここで、
ｎは、０または１の数であり、
ｐは、０、１または２の数であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であるか、または異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、４員ないし８員の複素環または５員ないし１０員のヘテロアリールであり、
かつ／または、
Ｒ２およびＲ３またはＲ２およびＲ４は、それらが両方とも各々結合しているラジカルと一体となって、４員ないし８員の複素環を形成していてもよく、
ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシ、オキソ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルケニルおよび４員ないし８員の複素環からなる群から選択される５個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていることもある｝］、
の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、並びに、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｌが、フェニルまたはチエニルであり、これらの各々は、２個までの同一かまたは異なるフッ素、塩素、シアノ、メチルおよび／またはトリフルオロメチルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、これらの各々は、２個までの同一かまたは異なるフッ素および／またはメチルにより置換されていてもよく、
Ｍが、式（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｈ）
【化３】
｛式中、
＊は、−ＣＨ２−Ｌ基への結合点であり、
＊＊は、Ｑ基への結合点であり、
Ａ、ＢおよびＤは、各々ＣＨ、ＣＲ１またはＮであり、環構成員Ａ、ＢおよびＤのうち最大２個が同時にＮであり、そして、ここで、
Ｒ１は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
ここで、置換基Ｒ１が１個より多く存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、そして、
Ｅは、ＯまたはＳである｝
の二環式ヘテロアリール基であり、
そして、
Ｑが、式
【化４】
｛式中、
＃は、Ｍ基への結合点であり、
Ｇは、ＣＨまたはＮであり、
Ｊは、ＣＲ７またはＮであり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一であるか、または異なり、相互に独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ２、−ＳＯ２−ＯＲ２、−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ３、−ＮＲ２−ＳＯ２−Ｒ３、−ＮＲ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３および−ＮＲ４−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択されるラジカルであり、ここで、
ｎは、０または１の数であり、
ｐは、０または２の数であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であるか、または異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルケニル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールであり、
かつ／または、
Ｒ２およびＲ３またはＲ２およびＲ４は、それらが両方とも各々結合しているラジカルと一体となって、５員ないし７員の複素環を形成していてもよく、
ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される３個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていることもあり、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、５個までのフッ素により、そして、２個までの同一かまたは異なる（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよび／または５員または６員の複素環により置換されていてもよく、
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは３個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｒ８について上記に示した意味を有し、
そして、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである｝
の基である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、並びに、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｌが、２個までのフッ素により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｍが、式
【化５】
｛式中、
＊は、−ＣＨ２−Ｌ基への結合点であり、
そして、
＊＊は、Ｑ基への結合点である｝
の二環式ヘテロアリール基であり、
そして、
Ｑが、式
【化６】
｛式中、
＃は、Ｍ基への結合点であり、
Ｊは、ＣＲ７またはＮであり、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素またはアミノであり、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ピリジルまたは−ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシ、メトキシまたは３個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシ、メトキシまたは３個までのフッ素により置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ４）−アシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルであるか、
または、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、オキソにより置換されていてもよい５員ないし７員の複素環を形成し、
そして、
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、３個までのフッ素により置換されていてもよい）である｝
の基である、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、並びに、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項４】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項７】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、抗血栓活性を有する物質、血圧を下げる物質および脂質代謝を改変する物質からなる群から選択されるさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
【請求項８】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項６または請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項６ないし請求項８のいずれかに記載の医薬の有効量の使用による、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防方法。
【公表番号】特表２０１０−５１０２６２（Ｐ２０１０−５１０２６２Ａ）
【公表日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３７５１４（Ｐ２００９−５３７５１４）
【出願日】平成１９年１１月１４日（２００７．１１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００９８２７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６１６５７
【国際公開日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月１４日（２００７．１１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００９８２７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６１６５７
【国際公開日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
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