新規チオフェン誘導体
【課題】本発明は、新規チオフィン誘導体、該誘導体の調製、薬学的活性成分としてのこれらの誘導体としての使用を提供。
【解決手段】 式（Ｉ）のＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニスト（作動薬）およびそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用、該化合物の調製法、式（Ｉ）の化合物の１種以上を含有する医薬組成物およびそれらの単独または他の活性化合物または療法と組合せての血管機能改善化合物および免疫調節薬としての使用により達成される。
【解決手段】 式（Ｉ）のＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニスト（作動薬）およびそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用、該化合物の調製法、式（Ｉ）の化合物の１種以上を含有する医薬組成物およびそれらの単独または他の活性化合物または療法と組合せての血管機能改善化合物および免疫調節薬としての使用により達成される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニスト（作動薬）およびそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用に関する。本発明は、該化合物の調製法、式（Ｉ）の化合物の１種または１種以上を含有する医薬組成物およびそれらの単独または他の活性化合物または療法と組合せての血管機能改善化合物および免疫調節薬としての使用を包含する関連面にも関するものである。本発明のさらなる一面は、式（Ｉ）の化合物を調製する中間体として役立つ式（ＩＶ）の新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの免疫系は、感染または疾患を生じさせる外来の微生物および物質に対して身体を防御するように設計されている。複雑な制御機構が、免疫応答が侵入して来る物質または微生物を標的とし、宿主は標的にならないことを保証している。場合によっては、これらの制御機構が調整されず、自己免疫応答が生じうる。制御されない炎症性応答の結果が、重篤な器官、細胞、組織または関節の損傷となる。現行の治療によれば、通常全免疫系が抑制され、感染に反応する身体の能力も妥協させられる。この類の典型的薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリンまたはメトトレキサートが含まれる。炎症を低減させ、免疫応答を抑制するコルチコステロイド類は、長期治療に用いるとき、副作用を示すかもしれない。非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、疼痛および炎症を軽減しうるが、それらはかなりの副作用を示す。代替治療手段として、サイトカインによるシグナル伝達を活性化または遮断する薬物がある。
【０００３】
免疫応答を不全にすることなく、副作用も少なく、免疫調節性をもつ経口で活性な化合物があれば、制御されない炎症性疾患の現行の治療法を有意に改善してくれるであろう。
【０００４】
臓器移植の分野では、臓器拒絶反応を阻止するために、宿主の免疫応答を抑制しなければならない。臓器移植の被移植者は、免疫抑制薬を摂取しているときでも、若干の拒絶反応を経験する可能性がある。拒絶反応は、移植後の最初の何週間かにもっとも頻繁に起るが、移植後数か月あるいは数年後にも拒絶反応の発現が起りうる。副作用を極小化しながら拒絶反応に対して極大の保護をもたらすために、普通、３または４種までの薬物の組合せが使用される。移植臓器拒絶反応に対処するために用いられる現行の標準的薬物は、Ｔ型またはＢ型白血球の活性化における個別の細胞内経路に干渉する。かかる薬物の例が、サイトカイン放出またはシグナル伝達を妨害するシクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムスまたはＦＫ５０６；ヌクレオチド合成を阻害するアザチオプリンまたはレフルノミド；あるいは白血球分化阻害剤である１５−デオキシスペルグアリンである。
【０００５】
広域免疫抑制療法の有利な効果は、それらの効果に関係している；しかし、これらの薬物が生じさせる全身性免疫抑制は、感染および悪性病変に対する免疫系の防御を低下させる。さらに、標準的免疫抑制薬は、しばしば高用量で使用され、臓器損傷を惹起あるいは加速する可能性がある。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、Ｇタンパク質結合受容体Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１に対するアゴニストであり、循環および浸潤ＴおよびＢリンパ球の数を、それらの成熟、記憶または増幅に悪影響を及ぼすことなく減少させることによって達成される強力で、長時間持続性の免疫抑制作用をもつ式（Ｉ）の新規化合物を提供する。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１作動（アゴニズム）の結果としての循環Ｔ／Ｂリンパ球の減少は、Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化に関連した内皮細胞層機能の観察される改善との組合せによるのかもしれないが、かかる化合物を、制御されない炎症性疾患の治療に、また血管の機能性の改善に有用なものとしてくれる。
【０００７】
本発明の化合物は、単独でまたは標準的なＴ細胞活性化阻害薬と併用して、標準的免疫抑制療法と比較して感染症罹患傾向の低減した新規免疫抑制療法を提供することができる。さらに、本発明の化合物は、用量を低減させての伝統的免疫抑制剤療法と組合せて使用でき、一方では有効な免疫抑制活性をもたらし、他方では標準的免疫抑制薬のより高い用量に関連する終末器官の損傷を低減する。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化に関連して改善された内皮細胞層機能が観察されることは、血管機能を改善するための化合物のさらなる恩恵をもたらすものである。
【０００８】
ヒトＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、当該技術分野において既知であり、たとえば下記において発表されている：フラ（Ｈｌａ），Ｔ．とマシアグ（Ｍａｃｉａｇ），Ｔ．：Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５（１９９０），９３０８−９３１３（例えば、非特許文献１参照。）；ＷＯ９１／１５５８３、１９９１年１０月１７日公表(例えば、特許文献１参照。）；ＷＯ９９／４６２７７、１９９９年９月１６日公表（例えば、特許文献２参照。）。式（Ｉ）の化合物の力価および効果は、それぞれ、ＥＣ５０値を求めるためのＧＴＰγＳアッセイを用いて、また経口投与後のラットにおける循環リンパ球を測定することにより、評価する（実施例参照）。
【０００９】
【非特許文献１】フラ（Ｈｌａ），Ｔ．とマシアグ（Ｍａｃｉａｇ），Ｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５（１９９０），９３０８−９３１３
【特許文献１】国際公開９１／１５５８３号、１９９１年１０月１７日公表
【特許文献２】国際公開９９／４６２７７号、１９９９年９月１６日公表
【００１０】
以下のいくつかの段落は、本発明の化合物を構成する種々の化学的部分の定義を与えるものであり、他に明示的に示された定義がより広い定義を与えている場合を除いて、それらが本明細書および請求項を通じて一定不変に適用されるものとする。
【００１１】
用語のアルキルは、単独でまたは他の基と組み合わせて、１乃至７個の炭素原子、好ましくは１乃至４個の炭素原子をもつ飽和の直鎖または分岐鎖の基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、第三級ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル または ｎ-ヘプチルである。
【００１２】
用語のアルコキシは、Ｒ-Ｏ基を意味し、Ｒはアルキルである。アルコキシ基の好ましい例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、イソ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシまたはｔｅｒｔ-ブトキシである。
【００１３】
用語のヒドロキシ-アルコキシは、ヒドロキシ基とアルコキシ基の酸素との間に少なくとも２個の炭素原子があるヒドロキシ基を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシを意味する。ヒドロキシ-アルコキシ基の例は、２-ヒドロキシ-エトキシ、３-ヒドロキシ-プロポキシ、２-ヒドロキシ-プロポキシ、４-ヒドロキシ-ブトキシ、３-ヒドロキシ-１-メチル-プロポキシ、３-ヒドロキシ-ブトキシなどである。
【００１４】
用語のモノまたはジアルキルアミノは、 Ｒ'-ＮＨ- または Ｒ'-ＮＲ''- 基を意味し、ここで、 Ｒ' および Ｒ'' はそれぞれ独立してアルキル基である。モノまたはジアルキルアミノ基の好ましい例は、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ、またはＮ-メチル-Ｎ-エチル-アミノである.
【００１５】
用語のハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し、好ましくはフルオロまたはクロロである.
【００１６】
式(Ｉ)において、 Ａ が不斉の二価の基を表す場合は、該基は、その左側部分が式（Ｉ）のカルボニル基に常に結合するように配置される。言い換えれば、Ａが-ＣＨ２ＮＨ-を表す場合、この基のＣＨ２部分は式（Ｉ）のカルボニル基に結合する.
【００１７】
塩は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩が好ましい.
【００１８】
塩形成性基は、塩基性または酸性の性質をもつ基またはラジカルである。少なくとも一つの塩基性基または少なくとも一つの塩基性ラジカル、例えばペプチド結合またはピリジル基を形成しないアミノ、第二級アミノを有する化合物は、例えば無機酸とで酸付加塩を形成することができる。数種類の塩基性基が存在すると、一または多酸付加塩を形成することができる.
【００１９】
酸性基、例えばカルボキシ基またはフェノール性水酸基は、金属塩またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは適切な有機アミン、例えば第三級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２-ヒドロキシ-エチル)アミン、または複素環塩基、例えば Ｎ-エチル--ピペリジンもしくは Ｎ,Ｎ'-ジメチルピペラジンとでアンモニウム塩を形成することが可能である。また塩類の混合物も可能である.
【００２０】
酸性基と塩基性基の両方をもつ化合物は分子内塩を形成することができる.
【００２１】
化合物を中間体として更に用いる場合と同様に、分離または精製の目的で、薬学的に許容不可能な塩、たとえば、ピクラート類を用いることも可能である。唯一の薬学的に許容可能な非毒性の塩類は、治療目的のために用いられるかもしれないが、これらの塩はそれゆえに好ましい。
【００２２】
用語の薬学的に許容可能な塩は、塩酸または臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、蟻酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸などの生きている生体に対して非毒性の無機酸または有機酸とのいずれかの塩を包含する。一般式(Ｉ）の化合物が事実上酸性の場合、この用語はアルカリまたはアルカリ土類塩基のような無機塩基との塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、またはベンザチン、コリン、メグルミンおよび生きている生体に対して非毒性のものなどの有機塩基との塩を包含する(S.M. Berge、L. D. Bighley and D. C. Monkhouse、Pharmaceutical salts, J. Pharm. Sci., ６６ (１９７７), １-１９; P. L. Gould, Salt selection of basic drugs, Int. J. Pharmaceutics ３３ (１９８６), ２０１-２１７)。
【００２３】
ｉ) 本発明は、式 (I)の新規チオフェン化合物、
【化５】
[式中、
Ａ は、-ＣＨ２ＣＨ２-、-ＣＨ=ＣＨ-、-ＮＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-Ｏ-、または-ＣＨ２ＮＨ-、好ましくは、-ＣＨ２ＣＨ２-または-ＣＨ２ＮＨ-を表す;
Ｒ１は、水素またはアルキルを表し;ＸがＣ-Ｒ４を表す場合、Ｒ１は、さらにハロゲンを表し;Ａが-ＣＨ２-ＣＨ２-または-ＣＨ２ＮＨ-を表す場合、Ｒ１は、さらにアルコキシを表す;
Ｒ２は、水素、アルコキシ、フルオロ-アルコキシ、ヒドロキシ-アルコキシ、ヒドロキシ-アルキル、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルキル、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルコキシ、１-グリセリル、２-グリセリル、ピリジン-３-イル-メトキシ、またはピリジン-４-イル-メトキシを表す;
Ｒ３は、水素、アルキル、モノ-またはジ-アルキルアミノ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシを表し;ＸがＣ-Ｒ４を表す場合、Ｒ３は、さらにハロゲンを表し;Ａが-ＣＨ２-ＣＨ２-または-ＣＨ２ＮＨ-を表す場合、Ｒ３は、さらにアルコキシを表す;
Ｘは、ＮまたはＣ-Ｒ４を表し;
Ｒ４は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロゲンを表し;
Ｒ５は、メチルまたはエチルを表し]、
あるいは光学的に純粋なエナンチオマー,ラセミ体などのエナンチオマーの混合物,ジアステレオマー,ジアステレオマーの混合物,ジアステレオマーのラセミ体,もしくはジアステレオマーのラセミ体の混合物などの立体配置異性体、またはこのような化合物の塩もしくは溶媒または形態学形に関する。
【００２４】
ｉｉ)本発明の特定の態様は、
Ａが-ＣＨ２ＣＨ２-、-ＣＨ=ＣＨ-、または-ＮＨ-ＣＨ２-を表し;
Ｒ１が水素またはアルキルを表し、ＸがＣ-Ｒ４を表す場合、Ｒ１は、さらにハロゲンを表し;
Ｒ３が水素、アルキル、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシを表し;ＸがＣ-Ｒ４を表す場合、Ｒ３は、さらにハロゲンを表し;
Ｒ５がメチルを表す、上記態様ｉ）記載のチオフェン化合物に関する。
【００２５】
ｉｉｉ)本発明の好ましい態様は、Ａが-ＣＨ=ＣＨ-を表す上記態様ｉ)またはｉｉ)に記載のチオフェン化合物に関する。
【００２６】
ｉv)本発明の別の好ましい態様は、Ａが-ＮＨ-ＣＨ２-を表す上記態様ｉ)またはｉｉ)に記載のチオフェン化合物に関する。
【００２７】
ｖ)本発明の別の好ましい態様は、Ａが-ＣＨ２ＣＨ２-を表す上記態様ｉ）またはｉｉ）に記載のチオフェン化合物に関する。
【００２８】
vｉ)本発明の非常に好ましい態様は、Ａが-ＣＨ２ＮＨ-を表す上記態様ｉ）またはｉｉ）に記載のチオフェン化合物に関する.
【００２９】
vｉｉ)本発明の別の好ましい態様は、ＸがＮを表す上記態様ｉ)〜vｉ)のいずれか一つに記載のチオフェン化合物に関する。
【００３０】
vｉｉｉ)本発明の別の好ましい態様は、ＸがＣ-Ｒ４を表す上記態様ｉ)〜vｉ)のいずれか一つに記載のチオフェン化合物に関する.
【００３１】
ｉｘ)本発明の更に好ましい態様は、ＸがＣ-Ｒ４を表し、Ｒ４がメトキシ基を表し,Ｒ１が水素を表す上記態様ｉ)〜vｉ)のいずれか一つに記載のチオフェン化合物に関する。
【００３２】
ｘ)本発明の別の更に好ましい態様は、ＸがＣ-Ｒ４を表し、Ｒ４がメトキシ基を表し、Ｒ１とＲ３が両方とも水素を表す上記態様ｉ)〜vｉ)のいずれか一つに記載のチオフェン化合物に関する。
【００３３】
ｘｉ)本発明の別の好ましい態様は、Ｒ２がヒドロキシ-アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジ(ヒドロキシアルキル)-アルコキシ,ジ(ヒドロキシアルキル)-アルキル,１-グリセリル,または２-グリセリルを表す上記態様ｉ)〜ｘ)のいずれか一つに記載のチオフェン化合物に関する。
【００３４】
ｘｉｉ)本発明の別の好ましい態様は、Ｒ２が(Ｓ)-１-グリセリル基を表す上記態様ｘｉ)に記載のチオフェン化合物に関する.
【００３５】
ｘｉｉｉ)本発明の別の好ましい態様は、ＸがＣ-Ｒ４を表し、Ｒ４が水素を表し、Ｒ１とＲ３が両方ともメチル基、好ましくはＲ２に対してオルト位にあるメチル基を表し、Ｒ２がヒドロキシ-アルコキシ、ヒドロキシ-アルキル、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルキル、１-グリセリル,または２-グリセリルを表す上記態様ｉ)〜vｉ)のいずれか一つに記載のチオフェン化合物に関する。
【００３６】
ｘｉv)本発明の特に好ましい態様は、上記態様式ｉ)〜ｘｉｉｉ)のいずれか一つに記載の式(II)のチオフェン化合物に関する。
【化６】
【００３７】
ｘｖ)本発明の別の好ましい態様は、態様ｉ)〜ｘｉｉｉ)のいずれか一つに記載の式(III)のチオフェン化合物に関する。
【化７】
【００３８】
ｘvｉ)本発明の更に好ましい態様は、
Ａが-ＣＨ２ＣＨ２-,-ＮＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-Ｏ-,または-ＣＨ２ＮＨ-、好ましくは-ＣＨ２ＣＨ２-または-ＣＨ２ＮＨ-を表し;
Ｒ２が水素、アルコキシ、フルオロ-アルコキシ、ヒドロキシ-アルコキシ、ヒドロキシ-アルキル、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルコキシ、１-グリセリル、ピリジン-３-イル-メトキシ、またはピリジン-４-イル-メトキシを表し;
Ｒ３が水素、アルキル,またはトリフルオロメチルを表し;ＸがＣ-Ｒ４を表す場合、Ｒ３はさらにハロゲンを表し;Ａが-ＣＨ２-ＣＨ２-または-ＣＨ２ＮＨ-を表す場合、Ｒ３はさらにアルコキシを表す、上記態様ｉ)に記載のチオフェン化合物に関する。
【００３９】
ｘvｉｉ)式(Ｉ)に記載の特定のチオフェン化合物は下記のとおりである:
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２,４-ジメトキシ-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-エトキシ-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メチル-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド、
【００４０】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-メチル-ベンジルアミド,
(１ａＳ、５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド、
【００４１】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド,
【００４２】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-フルオロ-エトキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-フルオロ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-クロロ-４-(２-フルオロ-エトキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-フルオロ-エトキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-フルオロ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-プロポキシ-ベンジルアミド,
【００４３】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-イソプロポキシ-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-イソブトキシ-２-メトキシ-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(６-ヒドロキシ-ヘキシルオキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-(ピリジン-３-イルメトキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(ピリジン-２-イルメチル)-アミド、
３-(２-メトキシ-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
【００４４】
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン,
３-[４-(２-(Ｒ/Ｓ)-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-(１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-(２-(２-フルオロエトキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-(１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、および
３-[４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-(１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン。
【００４５】
ｘvｉｉｉ) 式(I)に記載の更に具体的なチオフェン化合物は、下記のとおりである:
３-[４-(３-ヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-エチル-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-エチル-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-エチル-４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジエチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
【００４６】
３-[３-クロロ-４-(２-ヒドロキシ-プロポキシ)-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[２-クロロ-４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[２-クロロ-４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[２-クロロ-４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
【００４７】
３-[２-クロロ-４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[２-クロロ-４-(２-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２,３,５-トリメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３,５-ジクロロ-４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
【００４８】
３-[３,５-ジクロロ-４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３,５-ジクロロ-４-(２-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
【００４９】
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-フルオロ-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-フルオロ-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-フルオロ-４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-(３-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＲ,５ａＳ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＲ,５ａＳ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
【００５０】
１-((１ａＲ,５ａＳ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-３-[４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-プロパン-１-オン、
１-((１ａＲ,５ａＳ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-３-[４-(２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-プロパン-１-オン,
２-(２-メトキシ-フェニルアミノ)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン、
２-(３,５-ジメチル-フェニルアミノ)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン、および
２-[４-(２-ヒドロキシ-エチル)-フェニルアミノ]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン。
【００５１】
ｘｉｘ) 本発明の更なる側面は、式 (IV) の新規化合物に関する。
【化８】
式中
Ｒ５は、上記式(I)で定義したものと同義であり;
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはメチルを表し;
あるいは、これらの化合物の光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、ジアステレオマーのラセミ体混合物などの立体配置異性体、これらの化合物の塩もしくは溶媒、または形態学形。
【００５２】
式(I)の化合物およびこれらの薬学的に許容可能な塩は、例えば、経腸投与、非経口投与、あるいは局所投与の形態で薬剤として使用できる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤等の形で経口的に、坐薬等の形で直腸から、注射液や輸液の形で非経口的に、あるいは軟膏、クリームまたはオイル等の形で局所的に投与（塗布）できる。
【００５３】
医薬品の製造は、説明している式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容可能な同化合物の塩を、任意で他の治療的に有用な物質と組合わせて、当該技術に熟練した者によく知られている方法(例えば、Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science参照) で、適切で、無毒性で、不活性な治療的に適合性のある固形または液体のキャリアー物質とともに、もし必要な場合は、通常の製薬補助剤を加えて、製剤形態にして、達成できる。
【００５４】
適している不活性キャリアー物質としては、無機キャリアー物質だけではなく、有機キャリアー物質もある。したがって、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルのキャリアー物質として、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を用いることができる。軟ゼラチンカプセルに適したキャリアー物質には、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールおよび液体ポリオールがある（ただし、軟ゼラチンカプセルでは、活性成分の性質によってはキャリアーが不要の場合がある）。液剤およびシロップの製造に適したキャリアー物質は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖などである。注射液に適するキャリアー物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油などである。坐薬に適した適当なキャリアー物質は、例えば、天然油および硬化油、ワックス、脂肪および半固形または液体ポリオールである。局所用製剤に適したキャリアー物質は、グリセリド、半合成グリセリドおよび合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【００５５】
製薬補助剤として考慮対象となるのは、通常の安定剤、保存料、湿潤剤および乳化剤、コンシステンシー改善剤、フレーバー改善剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および酸化防止剤である。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の用量は、コントロールの対象となる疾患、患者の年齢および個人的な条件、投与方法に応じて幅広い範囲内で変化し、もちろん、個々の具体的な事例の個別の要件に合わせることになる。成人患者の１日当りの用量は、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約１ｍｇ〜約５００ｍｇが成人患者の活性化された免疫系に関連する疾患の治療に考慮される。用量により、１日当りの用量を数回に分けて投与するのが便利である。
【００５７】
薬学製剤は、式（Ｉ）の化合物を約０.５〜５００ ｍｇ、好ましくは１〜２５０ ｍｇ含むのが好都合である。
【００５８】
上記の医薬組成物は、活性化された免疫系に関連する障害・疾患の予防および治療に有用である。
【００５９】
かかる疾患または疾患類は、移植された臓器、組織または細胞に対する拒絶反応；移植によってもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチを含む自己免疫性症候群；全身性エリテマトーデス；抗リン脂質症候群;橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎;強膜炎;川崎病;ぶどう膜網膜炎;後部ぶどう膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性アレルギー性血管症；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性および過増殖性皮膚疾患；乾癬；乾癬性関節炎;アトピー性皮膚炎；ミオパシー；筋炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管性浮腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加；アクネ（瘡）；強皮症；円形脱毛症；角結膜炎；春季カタル性結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮性ジストロフィー；角膜白斑；眼部天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼症；フォークト・小柳・原田症候群；類肉腫症；花粉アレルギー；可逆性閉塞性気道疾患；気管支喘息；アレルギー喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性または難治性喘息；遅発性喘息および気道過敏症；気管支炎；子宮内膜症;睾丸炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性腸炎；熱傷関連腸病変；脂肪便症；直腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患および血栓症により惹起された血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；大動脈症候群；ウイルス性疾患による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ誘発腎障害；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化；糸球体腎炎；尿細管間質性腎炎；間質性腎炎；多発筋炎；ギラン・バレ症候群；メニエール病；多発性神経炎；脊髄炎；単神経炎；神経根障害；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒症；真性赤血球系無形成症；再生不良性貧血；低形成貧血；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性血小板減少症；顆粒球減少；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗しょう症；肺線維症；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光線過敏症；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性多発性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；心筋炎；強皮症；ウェーゲナー肉芽腫；シェーグレン症候群；脂肪過多；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周靱帯、歯槽骨、セメント質の損傷・病変；若はげまたは老年性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；下垂体炎；慢性副腎機能不全；アジソン病；保存時に起る臓器の虚血・再灌流損傷；エンドトキシンショック；偽膜性結腸炎；薬物または放射線による結腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ起源の悪性腫瘍；急性または慢性リンパ球性白血病；リンパ腫；乾癬；肺気腫；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老年性黄斑変性；硝子体瘢痕化；角膜アルカリ熱傷；紅斑性皮膚炎；水疱性皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；末梢動脈障害；発癌；固形癌腫瘍；癌転移；山酔い；自己免疫肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆道炎；部分肝切除；急性肝壊死；肝硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発性肝不全；「慢性期急性」肝不全からなる群から選ばれるものである。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物で治療または予防される好ましい疾患または疾患類は、移植された腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓などの臓器、角膜、および皮膚に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチを含む自己免疫性症候群、多発性硬化症、クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎などの甲状腺炎、ぶどう膜網膜炎；鼻炎、結膜炎、皮膚炎などのアトピー性疾患、喘息、Ｉ型糖尿病、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌および腫瘍転移からなる群から選ばれる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物で治療または予防される特に好ましい疾患または疾患類は、腎臓、肝臓、心臓および肺から選ばれる移植された臓器の拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、および橋本甲状腺炎から選ばれるを自己免疫性症候群；およびアトピー性皮膚炎からなる群から選ばれる。
【００６２】
本発明は、また、一般式（Ｉ）の化合物の薬学的活性量を患者に投与することからなる本明細書中に記載した疾患の予防法および処置・治療法にも関する。
【００６３】
さらにまた、式(I)の化合物は、１種または何種類かの免疫抑制剤と併用して、本明細書中に記載された疾患の予防または処置・治療にも有用である。本発明の好ましい一具体化態様によれば、該免疫抑制剤は、免疫抑制剤、特にコルチコステロイドなどのステロイド類、非ステロイド系抗炎症薬、細胞毒性薬、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体拮抗薬および組み換えサイトカイン受容体からなる群から選ばれる。
【００６４】
とくに、式（Ｉ）の化合物は、シクロスポリン、ダクリズマブやバシリキシマブなどのモノクローナル抗体、エベロリムス、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シロリムス、アザチオプリン、レフルノミド、１５−デオキシスペルグアリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、および５−アミノサリチル酸を含むまたはからなる群から選ばれる１種または数種類の免疫抑制剤と併用するのが好都合である。
【００６５】
さらに、本発明の更なる目的は、一種またはそれ以上の活性成分をそれ自体既知の方法で不活性賦形剤と混合して式(Ｉ)の化合物からなる医薬組成物を製造する方法にある。
【００６６】
本発明は、また、本明細書中に記載された疾患の予防または治療のために、医薬組成物の調製に、１種または数種類の免疫抑制剤と任意に併用する式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６７】
本発明は又、式（Ｉ）の化合物へ生体内で変換する、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグにも関連する。それ故、式（Ｉ）の化合物へのいかなる参照事項も、適切かつ有効なものとして、式（Ｉ）の化合物の該当プロドラッグにも及ぶ。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に記載の方法または類似の方法によって製造できる。最適反応条件は、使用する特定の反応物質または溶媒によっても変わりうるが、当業者ならば、日常的最適化手法によってかかる条件を決定することができる。
【００６９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下に概要を示した一般的反応経路に従って調製できる。式（Ｉ）の化合物へと導く合成上の二三の可能性のみを記述する。
【化９】
Ａ が-ＮＨ-ＣＨ２-を表す場合、式(I)の化合物は、構造式１の化合物を構造式２の化合物と、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＣＭ、アセトニトリル等の溶媒中、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＯＢｔ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ-Ｃｌなどの活性化剤の存在下に反応させることによって調製できる。残基Ｒ１ 〜 Ｒ３にある官能基の性質によっては、これらの官能基が一時的な保護を必要とするかもしれない。適当な保護基は、当業者に知られたものであり、例えばアルコールを保護するベンジルまたはトリアルキルシリル基、ジオールを保護するケタールなどが含まれる。これらの保護基は、標準的な手法に従って用いることができる (例えば、T. W. Greene, P. G. M.Wuts, 有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）, 第3版, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, 保護基（Protecting Groups）, Thieme Stuttgart, 1994). あるいは、構造式１の化合物を構造式２の化合物の適当な前躯体と反応させる後工程で所望の残基 Ｒ１ 〜 Ｒ３を導入してもよい。構造式２の化合物は、市販品から入手可能であり、あるいは当業者に既知の方法に従って調製される.
【００７０】
Ａが-ＣＨ２-ＣＨ２-を表す場合、式(I)の化合物は、構造式３の化合物を構造式４の化合物と、グリニャール条件下、好ましくは室温以下の温度で反応させることによって調製できる。構造式４のグリニャール試薬は、標準的な手法に従って調製される。上記のように、残基Ｒ１ 〜 Ｒ３ にある官能基は、一時的な保護を必要とするかもしれない、あるいはグリニャール反応の後に続く追加の工程で導入してもよい。構造式３のレブアミドは、構造式１の化合物をＮ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と、ＥＤＣ、ＤＣＣなどのカップリング試薬の存在下で処理することによって調製できる (M. Mentzel, H. M. R. Hoffmann, 最新有機合成におけるＮ-メトキシ Ｎ-メチルアミド類(ワインレブアミド類)（N-Methoxy N-methyl amides(Weinreb amides)in modern organic synthesis, Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen, ワインレブアミドの増大しつつある合成的有用性（The growing synthetic utility of Weinreb's amide）, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germany) 342 (2000) 340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, 有機化学におけるN,Ｏ-ジアルキルヒドロキシルアミン類の応用の最近の進歩（Recent advances in the application of in organic chemistry）, Current Organic Chemistry 7 (2003), 967-993)。
【００７１】
【化１０】
Ａが-ＣＨ=ＣＨ-を表す場合、式(I)の化合物は、構造式５の化合物を構造式６の化合物と反応させることによって調製できる。Ａが-ＣＨ２-ＣＨ２-を表す式(I)の化合物もＡが-ＣＨ=ＣＨ-を表す式(I)の化合物を水素と、Ｐｄ/Ｃ、Ｐｔ/Ｃ、ＰｔＯ２などの触媒の存在下.エタノール、メタノール、ＴＨＦなどの溶媒中で反応させることによって調製することができる。
【００７２】
【化１１】
【００７３】
構造式５の化合物は、構造式１の化合物をＭｅＬｉと、ＴＨＦ、ジオキサン、およびジエチルエーテルなどの溶媒中、室温以下の温度で処理することによって調製できる。
【００７４】
構造式１の化合物は、構造式７の化合物をＮａＯＨ水溶液、ＬｉＯＨ水溶液、ＫＯＨ水溶液などの塩基性水溶液またはＨＣｌ水溶液などの酸、ＴＦＡ等と、水、エタノール、メタノール、ＴＨＦなど、またはその混合物の溶媒中で、反応させることによって調製できる。
【化１２】
【００７５】
構造式７の化合物は、構造式８の化合物をＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＫＯ-第三級-Ｂｕ、ＤＢＵなどの非水性塩基と.メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦなど、またはその混合物などの溶媒中、好ましくは高昇温度で反応させることによって調製できる.
【化１３】
【００７６】
式８の化合物は、構造式９の化合物を２-メルカプト酢酸エステルと、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、またはこれらの混合物中ＮａＨなどの塩基の存在下で、処理することによって調製できる。
【化１４】
【００７７】
構造式９のラセミ体は、(+)-３-カレンから出発し、文献(W. Cocker, D. H. Grayson, Tetrahedron Lett. 51 (1969), 4451-4452; S. Lochynski; B. Jarosz, M. Walkowicz, K. Piatkowski, J. Prakt. Chem. (Leipzig) 330(1988), 284-288; M. Walkowicz, H. Kuczynsky, C. Walkowicz, Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum 41 (1967), 927-937; H. Kuczynski, M. Walkowicz, C. Walkowicz, K. Nowak, I. Z. Siemion, Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum, 38 (1964), 1625-1633; A.V. Pol, V. G. Naik, H. R. Sonawane, Ind. J. Chem. Sect. B, 19 (1980) 603-604; S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic Commun. 31 (2001), 233-243)に記載された方法で調製できる。以下に 具体的に例示する。
【００７８】
式(ＩＩ)の化合物は、市販品から入手できる(+)-３-カレンから出発し、文献(例えば. S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic Commun. 31 (2001), 233-243)に記載された方法で調製できる構造式９の純粋な(１Ｓ, ５Ｒ)-立体異性体(２-[１-クロロ-エチリデン]-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オンの(１Ｓ,５Ｒ)-異性体、構造式１０)から出発して調製できる。
【化１５】
【００７９】
式(III)の化合物は、式(Ｉ)の化合物またはその前駆体の一つ(例えば、構造式９)のラセミ体混合物を、それ自体当業者に既知の方法、好ましくはクロマトグラフィーまたは結晶化によって、純粋なエナンチオマーに分離することにより得ることができる。
【００８０】
Ａが-ＣＨ２-Ｏ-または-ＣＨ２-ＮＨ-を表す式(I)の化合物は、構造式１１の化合物を構造式１２の化合物と、 Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ-第三級ブトキシ、ＮａＯＨ、ＮａＨ、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下または非存在下,アセトン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなど,またはこれらの混合物などの溶媒中で反応させることによって調製できる。 構造式１１の化合物は、構造式５の化合物をフェニルトリメチルアンモニウムブロマイドジブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウム-トリブロミド、トリフェニルフォスフィン ジブロミドなどの臭素化剤と、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールなどおよびそれらの混合物などの溶媒中で反応させることによって調製できる。
【化１６】
【００８１】
Ｒ５がエチル基を表す構造式１の化合物もまた、Ｒ５が水素を表す構造式１の化合物から、後者の化合物をｎ-ＢｕＬｉ、第三級ＢｕＬｉ、ＬＤＡなどの過剰の強塩基と、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等の溶媒中で反応させ、その後適当なアルキル化剤(例えば、ヨウ化エチル)で反応させて調製できる。 Ｒ５が水素を表す構造式１の化合物は、Ｒ５が水素を表す構造式９の化合物から上に引用した文献と同様に調製できる。
【００８２】
実施例:
次に本発明の実施例を説明するがこれらの範囲に限定されない。
温度はすべて℃で表す。化合物は、１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ)または１３Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ)(バリアン オックスフォード;化学シフトは用いた溶媒に対してｐｐｍで示される;多重度:ｓ=一重線、ｄ=二重線、ｔ=三重線;ｐ=五重線、ｈｅｘ=六重線、ｈｅｐｔ=七重線、ｍ=多重線、ｂｒ=広幅、結合定数はＨｚで示される)により;ＬＣ-ＭＳ(ＨＰ１１００バイナリ-ポンプとＤＡＤをもつフィニガン・ナヴィゲータ（Finnigan Navigator）、 カラム:４.６×５０ｍｍ、ゾルバックス（Zorbax）SB-AQ、５ｍ、１２０Ａ、グラディエント:５-９５％のアセトニトリル水溶液、１分、０.０４％のトリフルオロ酢酸、流速:４.５ｍｌ/分)により、ｔＲは分で示す;ＴＬＣ(メルク社（Merck）製のＴＬＣ-プレート、シリカゲル６０Ｆ２５４)により;あるいは融点により特徴付けられる。化合物は、分取ＨＰＬＣ(カラム: Ｘ-テラ ＲＰ１８、５０×１９ｍｍ、５μｍ、グラディエント: ０.５％の蟻酸を含有する１０-９５％のアセトニトリル水溶液)により、あるいはＭＰＬＣ (Labomatic ＭＤ-８０-１００ ポンプ、 Ｌｉｎｅａｒ ＵＶＩＳ-２０１ 検出器、 カラム: ３５０×１８ ｍｍ、Labogel-ＲＰ-１８-５ｓ-１００、グラディエント: １０％ メタノール水溶液から１００％メタノール)により精製される。
【００８３】
略語 (明細書中に用いられているものと同じ)
ａｂｓ. 無水の、純粋な
ａｑ. 水の、水成の、水性の、水を含む
ａｔｍ 大気中
ＢＯＣ−無水 ジ-第三級ブチルジカーボネート(二炭酸ジ-第三級ブチル）
ＢＯＰ (ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ)-トリス-(ジメチルアミノ)-
ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＢＯＰ-Ｃｌ ビス-(２-オキソ-３-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸 クロリド
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｂｕ ブチル
ＣＣ カラム クロマトグラフィー
ＤＢＵ １,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデ-７-セン
ＤＣＣ ジシクロヘキシル カルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣ Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチル-カルボジイミド
Ｅｔ エチル
ｈ 時間
ＨＯＢｔ １-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ-ＭＳ 液体クロマトグラフィー―質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅ メチル
ｍｉｎ 分
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ. 分取
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール-１-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニ ウム-ヘキサフルオロ- ホスフェート
ＴＢＴＵ ２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,２,３,３-テトラメチルウロ ニウムテトラフルオロボレート
ＴＢＭＥ 第三級-ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｒｔ 室温
ｓａｔ. 飽和の
Ｓ１Ｐ スフィンゴシン-１-リン酸
ｔＲ 保持時間
【００８４】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸エチルエステル(構造式７の化合物の実施例)
【化１７】
ａ) ＮａＨ (７.０ ｇ、鉱油中に６０％分散、１７５ ｍｍｏｌ)をペンタン (１００ ｍＬ)で洗浄してから、ＴＨＦ (４００ ｍＬ)中に懸濁させる。この懸濁液を０℃に冷却し、エチル２-メルカプトアセテート (１２.６２ ｇ、１０５ ｍｍｏｌ)のＴＨＦ (５０ ｍＬ)溶液を２０分間にわたって添加する。 反応温度を５-１０℃に維持する。 添加が完了したら、冷却を取り除き、撹拌を３０分間続ける。 (１Ｓ、５Ｒ)-２-(１-クロロ-(Ｅ)-エチリデン)-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]ヘキサ-３-ノン (S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (１994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic Commun. 3１ (200１), 233-243)(１２.９３ｇ、７０ ｍｍｏｌ)のＴＨＦ (５0 ｍＬ)溶液を懸濁液に加え、得られた混合物を１.５時間室温で撹拌する。 この混合物をろ過し、濾液を約１００ ｍＬに濃縮し、１ＭのＮａＯＨ水溶液 (１００ ｍＬ)で希釈しＤＣＭ (１５０ ｍＬ)で２回抽出する。 抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させ、{１-[(１Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-３-オキソ-ビシクロ[３.１.０]ヘキシリデン]-エチルスルファニル}-酢酸エチルエステル(１８.２ ｇ)の粗Ｅ/Ｚ混合物の褐色油を得る。
ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.００ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ２６９.１３。 １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ４.２２ (q, Ｊ = ７.０ Ｈｚ、２Ｈ 両方 異性体)、３.６７ (ｄ、Ｊ = １５.８ Ｈｚ、１Ｈ 主成分 異性体)、３.６３ (ｄ、Ｊ = １５.８ Ｈｚ、１Ｈ マイナー成分 異性体)、３.５８ (ｄ、Ｊ = １５.８ Ｈｚ、１Ｈ 主成分 異性体)、３.５４ (ｄ、Ｊ = １５.８ Ｈｚ、１Ｈ、マイナー成分 異性体)、２.６７ (ｄｄ、Ｊ = ６.４、１９.４ Ｈｚ、１ Ｈ マイナー成分 異性体)、２.６０ (ｄｄ、Ｊ = ７.０、１９.４ Ｈｚ、１Ｈ 主成分 異性体)、２.５８ (ｓ、３Ｈ マイナー成分 異性体)、２.５２ (ｓ、３Ｈ 主成分 異性体)、２.３６-２.３２ (ｍ、１Ｈ 主成分 異性体)、２.３０-２.２６ (ｍ、１Ｈ 主成分 異性体、１Ｈ マイナー成分 異性体)、２.１８ (ｄ、Ｊ = ７.０ Ｈｚ、１ Ｈ マイナー成分 異性体)、２.００ (ｄ、Ｊ = ７.０ Ｈｚ、１ Ｈ 主成分 異性体)、１.９５ (ｄ、Ｊ = ７.６ Ｈｚ、１Ｈ マイナー成分 異性体)、１.３０ (ｔ、Ｊ = ７.０ Ｈｚ、３Ｈ 主成分 異性体)、１.２８ (ｔ、Ｊ = ７.０ Ｈｚ、３Ｈ マイナー成分 異性体)、１.１８ (ｓ、３Ｈ 主成分 異性体)、１.１５ (ｓ、３Ｈ マイナー成分 異性体)、０.８９ (ｓ、３Ｈ マイナー成分 異性体)、０.８５ (ｓ、３Ｈ 主成分 異性体)。
【００８５】
ｂ) Ｎａ (１.７０ ｇ、７４.８ ｍｍｏｌ)の無水エタノール (７５ ｍＬ)溶液を６０℃に加熱し、粗{１-[(１Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-３-オキソ-ビシクロ[３.１.０]-(２Ｚ)-ヘキシリデン]-エチルスルファニル}-酢酸エチルエステル(１８.２ ｇ、６８.０ ｍｍｏｌ)の無水エタノール (２００ ｍＬ)溶液で処理する。 この混合物を７５℃で２０分間撹拌し,次に室温にまで冷却し、０.５ ＭのＮａＯＨ水溶液 (５００ ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(４５０ + ２００ ｍＬ)で抽出する。一緒にした抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ,濾過し、真空中で溶媒を除去する。 粗(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸エチルエステル(１０.５ ｇ)の黄色油を８７％の純度で得る (ＬＣ-ＭＳ、ＵＶ ２８０ ｎｍ)。 ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１１ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ２５１.１４; １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ４.２６ (q、Ｊ = ７.０ Ｈｚ、２Ｈ)、２.９５ (ｄｐ、Ｊd = １８.８ Ｈｚ、Ｊp= ３.５ Ｈｚ、１Ｈ)、２.７９ (ｄ、Ｊ = １９.３、１Ｈ)、２.３７ (ｓ、３Ｈ)、１.８９-１.８４ (ｍ、２Ｈ)、１.３４ (ｔ、Ｊ = ７.０ Ｈｚ、３Ｈ)、１.１２ (ｓ、３Ｈ)、０.７２ (ｓ、３Ｈ)。
【００８６】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(構造式１の化合物の実施例)
【化１８】
粗(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸エチルエステル(１０.３ ｇ、４１.２ ｍｍｏｌ)のエタノール (２００ ｍＬ)溶液に、 ２ＮのＬｉＯＨ水溶液(３００ ｍＬ)を添加する。 得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し,室温にまで冷却し、水(２５０ ｍＬ)で希釈する。 この水溶液をＤＣＭ(１２５ ｍＬ)で３回抽出し、次にクエン酸を加えてｐＨ ３の酸性にする。 この酸性にした溶液をＤＣＭ (２×２５０ ｍＬ)で２回抽出する。この第２の抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、ろ過、蒸発し、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(７.０ ｇ)の黄色固体を得る。 ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９５ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ２２３.００。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ３.０４-２.９２ (ｍ、１Ｈ)、２.８３ (ｄ、Ｊ = １９.３ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３９ (ｓ、３Ｈ)、１.９１-１.８７ (ｍ、２Ｈ)、１.１３ (ｓ、３Ｈ)、０.７３ (ｓ、３Ｈ)。
【００８７】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド (構造式 ３の化合物の実施例)
【化１９】
Ｎ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (１５８ ｍｇ、１.６２ ｍｍｏｌ)と(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(３００ ｍｇ、１.３５ ｍｍｏｌ)のＤＣＭ (３０ ｍＬ)およびアセトニトリル(１０ ｍＬ)混合物をジイソプロピルエチルアミン(２０９ ｍｇ、１.６２ ｍｍｏｌ)で処理する。 得られた透明な溶液にＥＤＣ.ＨＣｌ (３１１ ｍｇ、１.６２ ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した後、ＤＣＭ (５０ ｍＬ)で希釈し、１ ＮのＨＣｌ水 (２×５０ ｍｌ)と１ＮのＮａＯＨ水(５０ ｍＬ)で洗浄する。 有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させる。 粗生成物を分取ＨＰＬＣ (Phenomenex AQUA ３０×７５ mm、０．５％の蟻酸を含有する２０-９５％のアセトニトリル水溶液のグラディエント)で精製して、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド (２００ ｍｇ)の淡黄色の固体を得る。 ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= １.０２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ２６６.０４。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ３.７５ (ｓ、３Ｈ)、３.２９ (ｓ、３Ｈ)、３.１２-３.０１ (ｍ、１Ｈ)、２.９３ (ｄ、Ｊ = １９.０ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３８ (ｓ、３Ｈ)、１.９０-１.８２ (ｍ、２Ｈ)、１.１２ (ｓ、３Ｈ)、０.７１ (ｓ、３Ｈ)。
【００８８】
(１ａＳ,５ａＲ)-１-(１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン(構造式５の化合物の実施例)
【化２０】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(２２０ ｍｇ、１.００ ｍｍｏｌ)のジエチルエーテル(１０ ｍＬ)溶液に、ＭｅＬｉ (１.６ Ｍ、１.４ ｍＬ、２.１０ ｍｍｏｌ)のジエチルエーテル溶液を、反応混合物が穏やかに還流するような速度で添加する。 添加が完了したら、室温で３０分間撹拌を続ける。 ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液(３ ｍＬ)を加えて反応を停止させる。 有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて標題化合物(１６５ ｍｇ)の淡黄色油を得る。 ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ２２１.２０; １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ３.００ (ｄｄｄ、Ｊ = １.８、４.７、１８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.８０ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３８ (ｓ、６Ｈ)、１.９３-１.９０ (ｍ、２Ｈ)、１.１４ (ｓ、３Ｈ)、０.７４ (ｓ、３Ｈ)。
【００８９】
２-ブロモ-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン
【化２１】
(１ａＳ,５ａＲ)-１-(１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン (１.０ ｇ、４.５ ｍｍｏｌ)のＴＨＦ (５０ ｍＬ)溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムブロマイドジブロミド(２.０５ ｇ、５.４ ｍｍｏｌ)を０℃で添加する。この混合物を室温で３時間撹拌、ろ過し,濾液の溶媒を蒸発させた。 粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Grom-Sil １２０ ODS-４-HE、３０×75 mm、１０ μｍ、０.５％のＨＣＯＯＨを含有する２０％〜９５％のアセトニトリル水溶液)で精製し、標題化合物(８００ ｍｇ)の無色油を得る; ＭＳ: ｔＲ = １.０７ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ２９９.１１、１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ４.２０-４.１０ (ｍ、２Ｈ)、３.０４ (ｄｄ、Ｊ = ５.３、１８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.８６ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.４０ (ｓ、３Ｈ)、１.９８-１.９０ (ｍ、２Ｈ)、１.１３ (ｓ、３Ｈ)、０.７３ (ｓ、３Ｈ)。
【００９０】
ｒａｃ-(１Ｓ,５Ｒ)-２-[１-クロロ-(Ｅ)-エチリデン]-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン(構造式９の化合物の実施例)
【化２２】
ａ) (+)-３-カレン(８２ ｇ、０.６ ｍｏｌ)とＣａＣＯ３ (８０ ｇ、０.８ ｍｏｌ)の水 (３００ ｍＬ)およびジオキサン(６００ ｍＬ)の懸濁液に、Ｎ-ブロモスクシンイミド(１４２ ｇ、０.８ ｍｏｌ)を加える。この混合物を室温で１時間撹拌し、水(１５００ ｍＬ)で希釈し、ジエチルエーテル(５００ ｍＬ)で抽出する。 有機抽出物を水 (３×１０００ ｍＬ)と５％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水(２×５００ ｍＬ)で洗浄し,Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。 減圧下で溶媒を除去し、ヘキサン/ＥＡが４:１で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、ヴェージュ色の固体の(１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)-４-ブロモ-３,７,７-トリメチル-ビシクロ[４.１.０]ヘプタン-３-オール (４８.３ ｇ)を得る。 １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３): δ ４.０５ (ｄｄ、Ｊ = ７.６、１０.６ Ｈｚ、１Ｈ)、２.４８-２.３６ (ｍ、２Ｈ)、２.２０ (ｄｄ、Ｊ = １０.０、１４.７ Ｈｚ、１Ｈ)、１.４２-１.３８ (ｍ、１Ｈ)、１.３６ (ｓ、３Ｈ)、１.０２ (ｓ、３Ｈ)、０.９８ (ｓ、３Ｈ)、０.９０-０.８０ (ｍ、１Ｈ)、０.７２-０.６６ (ｍ、１Ｈ)。
【００９１】
ｂ) (１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)-４-ブロモ-３,７,７-トリメチル-ビシクロ[４.１.０]ヘプタン-３-オール (５８.０ ｇ、０.２５ ｍｏｌ)の水 (１２０ ｍＬ)とジオキサン(１６００ ｍＬ)の溶液に、Ａｇ２Ｏ (１５６.４ ｇ、０.６７５ ｍｏｌ)を添加する。 得られた懸濁液 を室温で１８時間撹拌して後セライトで濾過する。 濾液を減圧下で蒸発させる。 残った固形物をジエチルエーテル(６５０ ｍＬ)に溶解させ、水 (２× １０００ ｍＬ)で洗浄する。 有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し１-((１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキシル)-エタノン (３６.６ ｇ)の淡黄色油を得る。 １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３: δ ２.８３-２.７０ (ｍ、１Ｈ)、２.１４-２.０３ (ｍ、５Ｈ)、１.８２ (ｄｄ、Ｊ = １０.０、１４.１ Ｈｚ、２Ｈ)、１.１６-１.１３ (ｍ、２Ｈ)、０.９５ (ｓ、６Ｈ)。
【００９２】
ｃ) １-((１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキシル)-エタノン (３６.５ ｇ、０.２４ ｍｏｌ)のＤＣＭ (７００ ｍＬ)溶液に、７０％のｍ-クロロ過安息香酸(７７ ｇ、０.３１２ ｍｏｌ)を少量づつ添加する。この反応混合物を室温で３６時間撹拌した後、０.２ ＮのＮａＯＨ水溶液 (１０００ ｍＬ)で洗浄する。洗浄した溶液をＤＣＭ (２×３００ ｍＬ)で逆抽出する。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、酢酸(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキシルエステル(３７.８ ｇ)の淡黄色油を得る。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ４.９４ (ｈｅｐｔ. Ｊ = ３.５ Ｈｚ、１Ｈ)、２.０２-１.９３ (ｍ、５Ｈ)、１.８７-１.７８ (ｍ、２Ｈ)、１.２２-１.１５ (ｍ、２Ｈ)、０.９５ (ｓ、３Ｈ)、０.８３ (ｓ、３Ｈ)。
【００９３】
ｄ) 酢酸(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキシルエステル(３７.８５ ｇ、２２５ ｍｍｏｌ)のエタノール (７００ ｍＬ)溶液を、２ＮのＬｉＯＨ水 (７００ ｍＬ)で処理する。この混合物を室温で１時間撹拌し、 水(６００ ｍＬ)で希釈し、ＥＡ(２×１５０ ｍＬ)で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサオール(２３.９ ｇ)の淡黄色油を得る。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ４.２３ (ｈｅｐｔ、Ｊ = ２.９ Ｈｚ、１Ｈ)、１.８７-１.７０ (ｍ、４Ｈ)、１.２３-１.２０ (ｍ、２Ｈ)、０.９６ (ｓ、３Ｈ)、０.８１ (ｓ、３Ｈ)。
【００９４】
ｅ) ピリジン(８０ ｍＬ)とＤＣＭ (７２０ ｍＬ)の混合物に、ＣｒＯ３ (５０ ｇ、０.５ ｍｏｌ)を加える。この混合物を(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサノール(１１.５ ｇ、０.０８ ｍｏｌ)を添加する前に５分間撹拌する。室温で２.５時間撹拌を続ける。この混合物を油状残留物からデカントし、ＤＣＭ(１００ ｍＬ)で希釈し、２ＮのＨＣｌ水(３×８０ ｍＬ)で、続いてＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液 (８０ ｍＬ)で洗浄する。分離した有機相をＮａＳＯ４ 上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、(１Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサノンの淡黄色油を得る。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ２.５８-２.４６ (ｍ、２Ｈ)、２.１９-２.１１ (ｍ、２Ｈ)、１.３４-１.２６ (ｍ、２Ｈ)、１.０９ (ｓ、３Ｈ)、０.８７ (ｓ、３Ｈ)。
【００９５】
ｆ) ＮａＨ(８７３ ｍｇ 鉱油中に５５％分散、２０ ｍｍｏｌ,使用前にジオキサンで洗浄)のジオキサン(１５ ｍＬ)懸濁液に、酢酸メチル(２.２２ ｇ、３０ ｍｍｏｌ)を添加する.この懸濁液を室温で５分間撹拌し、(１Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサノン(１.２４ ｇ、１０ ｍｍｏｌ)のジオキサン(５ ｍＬ)溶液を添加する。反応混合物を６５℃で一晩撹拌する。この混合物を１０％の冷クエン酸水溶液(７５ ｍＬ)に注ぎ、ＤＣＭ(３×７５ ｍＬ)で抽出する。この有機抽出物水で洗浄し,ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、粗ラセミ体の(１Ｒ、２Ｒ、５Ｒ)-２-アセチル-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサノン(２.４５ ｇ、ジオキサン含有)を暗黄色の液体として得る。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ２.６１ (ｄｄ、Ｊ = ７.３、１９.６ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３４-２.２０ (ｍ、１Ｈ)、２.０１ (ｓ、３Ｈ)、１.７２ (ｄ、Ｊ = ８.２ ＨＺ、１Ｈ)、１.４０-１.２０ (ｍ、２Ｈ)、１.０９ (ｓ、３Ｈ)、０.８１ (ｓ、３Ｈ)。
【００９６】
ｇ) 上記黄色液(１.６６ ｇ、１０ ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン (４.５３ ｇ、１７ ｍｍｏｌ)、ＣＣｌ４ (５ ｍＬ)をクロロホルム (１５ ｍＬ)中に含む混合液を、６５℃で１時間加熱する。この混合物を濃縮し、残った残留物をペンタンと一緒に撹拌する。ペンタンをデカントし、残った残留物をもう一度ペンタンで処理する。ペンタン留分を一緒に合わせ、濃縮してｒａｃ-(１Ｓ,５Ｒ)-２-[１-クロロ-(Ｅ)-エチリデン]-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサノン(１.９ ｇ)の褐色油を残す。この物質を更に精製することなく次のステップに用いる。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０２ ｍｉｎ。
【００９７】
ｒａｃ-１-((１ａＳ,５ａＲ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン
【化２３】
ａ) (１Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサノン(２.０ ｇ、１６.１ ｍｍｏｌ、上記ステップｆ)のＴＨＦ (２０ ｍＬ)溶液を第三級ブトキシドカリウム(１.９９ ｇ、１７.７ ｍｍｏｌ)で処理する。プロピオン酸エチル(１８.５ ｍＬ、１６１ ｍｍｏｌ)を添加する前に、この暗褐色の溶液を室温で３０分間撹拌する。室温で１時間撹拌を続ける。この混合物を１０％のクエン酸水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去すると、ｒａｃ-(１Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-２-プロピオニル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサノン(２.３５ ｇ)の褐色油を残す。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = １８１.２９、１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ２.６４ (ｄｄ、Ｊ = ７.６、２０.０ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３６-２.２２ (ｍ、３Ｈ)、１.７５ (ｄ、Ｊ = ７.６ Ｈｚ、１Ｈ)、１.３０-１.２２ (ｍ、１Ｈ)、１.１８ (ｔ、Ｊ = ７.６ Ｈｚ、３Ｈ)、１.１０ (ｓ、３Ｈ)、０.８２ (ｓ、３Ｈ)。
【００９８】
ｂ) ｒａｃ-(１Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-２-プロピオニル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサノン (１４.３７ ｇ、８０ ｍｍｏｌ)のクロロホルム(１４５ ｍＬ)とＣＣｌ４ (５３ ｍＬ)溶液に、トリフェニルフォスフィン (４１.８ ｇ、１６０ ｍｍｏｌ)を添加する。得られた溶液を、２回目のトリフェニルフォスフィン(４.２ ｇ、１６ ｍｍｏｌ)を添加する前に、６０℃で７５分間撹拌する。６０℃で３０分間撹拌を続ける。溶媒を蒸発させ、残留物をペンタン中に懸濁させる。このペンタン溶液を褐色の油状残留物からデカントする。残留物をもう一度ペンタンで処理する。合わせたペンタン留分を注意深く蒸発させて、粗(１Ｒ,５Ｓ)-２-[１-クロロ-プロピリデン]-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサノン(１１.０ ｇ)の黄色油を残す。
【００９９】
ｃ) (１Ｒ,５Ｓ)-２-[１-クロロ-プロピリデン]-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサノン(１１.０ ｇ、５５.４ ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(４０ ｍＬ)溶液に、Ｎａ(３.９ ｇ、１７０ ｍｍｏｌ)をエタノール(９５ ｍＬ)に溶融させて新しく調製した溶液にエチル-２-メルカプトアセテート(９.６ ｍＬ、８７.２ ｍｍｏｌ)を溶融する溶液を３０℃で添加する。この反応混合物を３０℃で２時間撹拌した後、ＥＡで希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液と塩水で洗浄する。この有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。得られた褐色油(９.６６ ｇ)をエタノール(３６５ ｍＬ)中に溶かし、１ＮのＬｉＯＨ水溶液(３６５ ｍＬ)で希釈する。有機溶媒を真空中で除去する前に、この混合物を１時間還流する。固体物質を濾取し、濾液をジエチルエーテルで２回抽出する。有機層を１ＮのＬｉＯＨ水溶液と塩水で逆抽出する。含水抽出液をＨＣｌ水(３７％)で酸性にする。形成した沈殿物を集め、 水で、その後ヘキサンで洗い、高真空下で乾燥させて、ｒａｃ-(１ａＳ,５ａＲ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(３.６ ｇ)のベージュ色の結晶を得る。ヘキサンで洗浄して、第２の収穫物(２.３７ ｇ)を溶媒の蒸発後に得る; ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= ０.９９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ２３７.２４、１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ３.００ (ｄｄ、Ｊ = ５.９、１９.３ Ｈｚ、１Ｈ)、２.８４-２.７０ (ｍ、３Ｈ)、１.９２-１.８６ (ｍ、２Ｈ)、１.２８ (ｔ、Ｊ = ７.０ Ｈｚ、３Ｈ)、１.１２ (ｓ、３Ｈ)、０.７０ (ｓ、３Ｈ)。
【０１００】
ｄ) ｒａｃ-(１ａＳ,５ａＲ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(５.９ ｇ、２５.０ ｍｍｏｌ)のジエチルエーテル(４２０ ｍＬ)溶液に、 ＭｅＬｉ (３０ ｍＬ、ジエチルエーテル１.６Ｍ 溶液)を室温で加える。この混合物を、ＭｅＬｉ (６ ｍＬ)の別の部分を添加する前に、室温で３０分間撹拌する。室温で１時間撹拌を続ける。この混合物を氷/水に注ぎ、有機層を分離し、１ＮのＮａＯＨ水と塩水で洗浄し,Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ,濾過する。溶媒を真空中で除去し、ヘキサン:ＥＡが９:１で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、ｒａｃ-１-((１ａＳ、５ａＲ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン (３.７ ｇ)の淡黄色油を得る; ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０７ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ２３５.３１、１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ２.９８ (ｄｄ、Ｊ = ５.９、１８.８ ＨＺ、１Ｈ)、２.８３-２.７０ (ｍ、３Ｈ)、２.４０ (ｓ、３Ｈ)、１.９４-１.８７ (ｍ、２Ｈ)、１.２７ (ｔ、Ｊ = ７.６ Ｈｚ、３Ｈ)、１.１２ (ｓ、３Ｈ)、０.７１ (ｓ、３Ｈ)。
【実施例】
【０１０１】
実施例 １
【化２４】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(構造式１の化合物)(４.０ ｍｇ、０.０１８ ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (７.１ ｍｇ、０.０２２ ｍｍｏｌ)およびエチル-ジイソプロピルアミン (８.４ ｍｇ、０.０６５ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (０.５ ｍＬ) の溶液に、２-メトキシ-ベンジルアミン(３.３ ｍｇ、０.０２２ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (０.２ ｍＬ)溶液を添加する。この混合物を室温で１ 時間放置したのち、これを分取ＨＰＬＣ (Water Xterra Prep。RpC1８、１９×５ ｍｍ、５ μｍ 粒径、グラディエント:０.５％の飽和水酸化アンモニウム含有２０〜９５％のアセトニトリル水溶液)によって精製する。このものは、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-ベンジルアミド (４.８ ｍｇ)の無色凍結乾燥物を与える。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０８ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３４２.１２.
【０１０２】
実施例 ２
【化２５】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(構造式１の化合物) (４.４ ｍｇ、０.０２０ ｍｍｏｌ)と２,４-ジメトキシ ベンジルアミン(４.０ ｍｇ、０.０２４ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例１に記載した方法で.(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２,４-ジメトキシ-ベンジルアミド (４.９ ｍｇ)を無色凍結乾燥物として得る。 ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０８ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３７２.１８。
【０１０３】
実施例 ３
【化２６】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(構造式１の化合物)(１２.２ ｍｇ、０.０５５ ｍｍｏｌ)と４-エトキシ-２-メトキシ-ベンジルアミン塩酸塩(１２.０ ｍｇ、０.０５５ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例１に記載した方法で、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-エトキシ-２-メトキシ-ベンジルアミド (１３.３ ｍｇ)の無色凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１０ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３８６.１５。
【０１０４】
実施例 ４
【化２７】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(構造式１の化合物) (４.０ ｍｇ、０.０１８ ｍｍｏｌ) と２-メチルベンジルアミン(２.７ ｍｇ、０.０２２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例１に記載した方法で、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メチル-ベンジルアミド (４.５ ｍｇ)の無色凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= １.０９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３２６.０７.
【０１０５】
実施例 ５
【化２８】
ａ) ＬｉＡｌＨ４(１.５１ ｇ、３９.８ ｍｍｏｌ)のジエチルエーテル(４０ ｍＬ)懸濁液 に、４-ヒドロキシ-３,５-ジメチルベンゾニトリル(４.８９ ｇ、３３.２ ｍｍｏｌ)のジエチルエーテル(２０ ｍＬ)とＴＨＦ (１０ ｍＬ)の溶液を室温で滴下する.この混合物を、室温で２２時間撹拌した後、氷浴で冷却し、水 (１０ ｍＬ)で注意深く処理し、２５％のＨＣｌ水溶液で酸性にし、水(３０ ｍＬ)で希釈する。混合物を ジエチルエーテルで抽出する。このエーテル抽出物を捨てる。水相を固体のＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ〜８の塩基性にし、ＮａＣｌで飽和にし,ジエチルエーテルで，次いでＥＡで抽出する。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４ 上で乾燥、蒸発させて４-アミノメチル-２,６-ジメチル-フェノール(１.２０ ｇ)の固体を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.５１ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = １５２.１９.
【０１０６】
ｂ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(６７ ｍｇ、０.３０ ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (１０６ ｍｇ、０.３３ ｍｍｏｌ) および エチル-ジイソプロピルアミン(１６９ μＬ、０.９９ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (２ ｍＬ)溶液を室温で１０ 分間放置する。４-アミノメチル-２,６-ジメチル-フェノール (４５ ｍｇ、０.３０ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (０.５ ｍＬ)溶液を加え、この混合物を室温で３時間放置する。ギ酸(０.２ ｍＬ)添加後、この混合物をＨＰＬＣで分離して、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-ベンジルアミド(１００ ｍｇ)の無色油を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３５６.２３.
【０１０７】
ｃ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ)のイソプロパノール(１ ｍＬ)溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液 (１００ μＬ),ＮａＩ(１ ｍｇ、０.００７ ｍｍｏｌ) および(Ｓ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール(１１.１ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を９０℃に加熱し、８時間振盪したのち、室温にまで冷却する。ギ酸(０.２ ｍＬ)を加え、この反応混合物を分取ＨＰＬＣで分離し、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (３.７ ｍｇ)の無色凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９４ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ =４３０.２７。
【０１０８】
実施例 ６
【化２９】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ、実施例 ５、ステップｂ)と(Ｒ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１１.１ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ) から出発し、実施例 ５、ステップｃに記載した方法で、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (３.１ ｍｇ)の無色凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９４ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４３０.２７。
【０１０９】
実施例 ７
【化３０】
ａ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(７８ ｍｇ、０.３５ ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (１２４ ｍｇ、０.３９ ｍｍｏｌ)およびエチルジイソプロピルアミン (２６４ μＬ、１.５４ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１.５ ｍＬ)の溶液を室温で１０分間放置したのち、４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノール (７３ ｍｇ、０.３９ ｍｍｏｌ、４-ヒドロキシ-２-メトキシ-ベンズアルデヒドから出発し、文献:[Ｊ. Orｇ. Chem. ５３ (１９８８)、１０６４-１０７１; J. Chem. Soc. Perkin Trans. １、１９９２、１７０９-１７１９]類似の方法で調製 )とエチル-ジイソプロピル-アミン (６４ μＬ、０.３９ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (０.７５ ｍＬ)溶液を添加する。この反応混合物を ３時間放置したのち、分取ＨＰＬＣで分離する。(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-メトキシ-ベンジルアミド (１０５ ｍｇ)の無色凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３５８.１３.
【０１１０】
ｂ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-メトキシ-ベンジルアミド (１０.０ ｍｇ、０.０２８ ｍｍｏｌ)と(Ｓ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１２.４ ｍｇ、０.１１ ｍｍｏｌ)から出発し、 実施例５,ステップｃに記載の方法で、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド (５.８ ｍｇ)の無色凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４３２.１４; １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ７.２０ (ｄ、Ｊ = ８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、６.４９ (ｄ、Ｊ = ２.３ Ｈｚ、１Ｈ)、６.４３ (ｄｄ、Ｊ = ２.３、８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、６.１６ (ｔ ｂｒ、Ｊ = ５.６ Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７ (ｄ、Ｊ = ５.９ Ｈｚ、２Ｈ)、４.１５-４.０６ (ｍ、１Ｈ)、４.０５-４.００ (ｍ、２ Ｈ)、３.８７ (ｓ、３Ｈ)、３.７５ (ｄｄ、Ｊ = ５.３、１１.１ Ｈｚ、１Ｈ)、２.９０ (ｄｄ、Ｊ = ５.３、１７.６ Ｈｚ、１Ｈ)、２.６９ (ｄ、Ｊ = １７.６ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３５ (ｓ、３Ｈ)、２.０９ (ｓ ｂｒ、２Ｈ)、１.９１-１.８５ (ｍ、２Ｈ)、１.１１ (ｓ、３Ｈ)、０.７２ (ｓ、３Ｈ).
【０１１１】
実施例 ８
【化３１】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-メトキシ-ベンジルアミド (１０.０ ｍｇ、０.０２８ ｍｍｏｌ、実施例 ７、ステップａ) と(Ｒ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１２.４ ｍｇ、０.１１ ｍｍｏｌ) から出発し、実施例 ５、ステップｃに記載の方法を用いて、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド (４.６ ｍｇ)を無色の凍結乾燥物として得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４３２.１８.
【０１１２】
実施例 ９
【化３２】
ａ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(１１１ ｍｇ、０.５０ ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (１７７ ｍｇ、０.５５ ｍｍｏｌ)および エチル-ジイソプロピルアミン (２８２ μＬ、１.６５ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１５ ｍＬ)溶液を室温で２０分間放置する。４-アミノメチル-２-メチル-フェノール塩酸塩(９６ ｍｇ、０.５５ ｍｍｏｌ)とエチル-ジイソプロピルアミン (９４ μＬ、０.５５ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１.５ ｍＬ)溶液を添加し、この混合物を室温で３時間放置する。ギ酸 (０.２ ｍＬ)の添加後、この混合物をＨＰＬＣで分離し、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-メチル-ベンジルアミド(８６ ｍｇ)の無色油を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３４２.１７。
【０１１３】
ｂ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-メチル-ベンジルアミド (７.８ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ)と(Ｓ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１０.２ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５、ステップｃの方法で、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド(１.９ ｍｇ)の無色凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４１６.２５.
【０１１４】
実施例 １０
【化３３】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-メトキシ-ベンジルアミド (７.８ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 ９、ステップ ａ) と(Ｒ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１０.２ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５,ステップｃに記載の方法で、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド(２.４ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４１６.３０。
【０１１５】
実施例 １１
【化３４】
ａ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(１１１ ｍｇ、０.５０ ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (１７７ ｍｇ、０.５５ ｍｍｏｌ)およびエチル-ジイソプロピルアミン (２８２ μＬ、１.６５ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１５ ｍＬ)溶液を室温で２０分間放置する。４-アミノメチル-２-クロロ-フェノール 塩酸塩 (１０４ ｍｇ、０.５５ ｍｍｏｌ)とエチル-ジイソプロピルアミン (９４ μＬ、０.５５ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１.５ ｍＬ)溶液を添加し、この混合物を室温で３時間放置する。ギ酸(０.２ ｍＬ)の添加後、この混合物をＨＰＬＣで分離し、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-クロロ-ベンジルアミド (１１４ ｍｇ)を無色油として得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.００ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３６２.１４。
【０１１６】
ｂ)(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ)と(Ｓ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１０.２ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃに記載した方法で、 (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド (１.５ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９４ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４３６.２０。
【０１１７】
実施例 １２
【化３５】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １１、ステップ ａ) と(Ｒ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１０.２ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃに記載する方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド (１.６ ｍｇ)の無色凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９４ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４３６.１９。
【０１１８】
実施例 １３
【化３６】
ａ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(１１１ ｍｇ、０.５０ ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (１７７ ｍｇ、０.５５ ｍｍｏｌ) およびエチル-ジイソプロピルアミン (２８２ μＬ、１.６５ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１５ ｍＬ)溶液を室温で２０分間放置する。４-アミノメチル-３-クロロ-フェノール 塩酸塩 (１０４ ｍｇ、０.５５ ｍｍｏｌ)とエチル-ジイソプロピルアミン (９４ μＬ、０.５５ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１.５ ｍＬ)溶液を加え、この混合物を室温で３時間放置する。ギ酸 (０.２ ｍＬ)の添加後、この混合物をＨＰＬＣで分離し、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-クロロ-ベンジルアミド (５１ ｍｇ)の無色油を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０１ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３６２.１３。
【０１１９】
ｂ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ)および(Ｓ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１０.２ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発して、実施例 ５、ステップ ｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド (１.６ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９５ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４３６.１９。
【０１２０】
実施例１４
【化３７】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １３、ステップ ａ)および(Ｒ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１０.２ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５、ステップ ｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド (１.５ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９５ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４３６.１７。
【０１２１】
実施例 １５
【化３８】
ａ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(１１１ ｍｇ、０.５０ ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (１７７ ｍｇ、０.５５ ｍｍｏｌ) およびエチル-ジイソプロピルアミン (２８２ μＬ、１.６５ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１５ ｍＬ)溶液を、室温で２０分間放置し.４-アミノメチル-フェノール 塩酸塩 (８８ ｍｇ、０.５５ ｍｍｏｌ)およびエチル-ジイソプロピルアミン (９４ μＬ、０.５５ ｍｍｏｌ) のＤＭＦ (１.５ ｍＬ)溶液を加え、この混合物を室温で３時間放置する。 ギ酸 (０.２ ｍＬ)の添加後、この混合物をＨＰＬＣで分離し、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-ベンジルアミド(４５ ｍｇ)の無色油を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９６ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３２８.１７。
【０１２２】
ｂ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-ベンジルアミド (７.５ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ)および(Ｓ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１０.２ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発して、実施例 ５、ステップ ｃに記載の方法に従い、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド (２.１ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９１ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４０２.２５.
【０１２３】
実施例 １６
【化３９】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-クロロ-ベンジルアミド (７.５ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １５、ステップ ａ)および(Ｒ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１０.２ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド (２.４ ｍｇ) の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９０ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４０２.２０。
【０１２４】
実施例 １７
【化４０】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (１００ ｍｇ) (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ)のイソプロパノール(１ ｍＬ)溶液に、 ２ＮのＮａＯＨ水溶液 (１００ μＬ)、ＮａＩ (１ ｍｇ、０.００７ ｍｍｏｌ)および２-ブロモ-エタノール (１２.５ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)を添加する。この反応混合物を９０℃に加熱し、８時間振盪させたのち、室温にまで冷却する。ギ酸(０.２ ｍＬ)を加え、この反応混合物を分取ＨＰＬＣで分離し、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (５.４ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= １.００ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４００.２６。
【０１２５】
実施例 １８
【化４１】
ａ) ４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノール (５.０ ｇ、２６.５ ｍｍｏｌ、４-ヒドロキシ-２-メトキシ-ベンズアルデヒドから出発し、文献記載の方法: （J. Org. Chem. ５3 (1988), 1064-1071; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 1709-1719)により調製）のメタノール (１４０ ｍＬ)溶液と２ ＮのＮａＯＨ水溶液 (７０ ｍＬ)に、ＢＯＣ-無水物(８.７ ｇ、３９.８ ｍｍｍｏｌ)を加える。この混合物を室温で２時間撹拌したのち、 さらにＢＯＣ-無水物 (５.８ ｇ、２６.５ ｍｍｏｌ)を加える。３０分間撹拌を続け、別の部分のＢＯＣ-無水物 (５.８ ｇ、２６.５ ｍｍｏｌ)を添加する。この混合物を３０分間撹拌する。真空中で有機溶媒を除去し、残りの溶液を２ ＮのＮａＯＨ水で希釈し、 ＤＣＭで抽出する。１ ＮのＨＣｌ水を加えて水相をｐＨ７に中和し、ＤＣＭ (３×２００ ｍＬ)で抽出する。これら２回目の有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて(４-ヒドロキシ-２-メトキシ-ベンジル)-カルバミン酸第三級ブチルエステル(２.９ ｇ)のベージュ色の固体を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.２０ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ２５４.０８; １Ｈ ＮＭＲ (Ｄ６-ＤＭＳＯ): δ ９.２４ (ｓ、１Ｈ)、６.９５-６.８５ (ｍ、２Ｈ)、６.３３ (ｄ、Ｊ = ２.３ Ｈｚ、１Ｈ)、６.２６ (ｄｄ、Ｊ = ２.３、７.６、１Ｈ)、３.９５ (ｄ、Ｊ = ５.９ Ｈｚ、２Ｈ)、３.６９ (ｓ、３Ｈ)、１.３７ (ｓ、９Ｈ)。
【０１２６】
ｂ) (４-ヒドロキシ-２-メトキシ-ベンジル)-カルバミン酸第三級ブチルエステル(２２.８ ｍｇ、０.０９ ｍｍｏｌ)の２-プロパノール(１ ｍＬ)と２ＮのＮａＯＨ水(０.１５ ｍＬ)の撹拌溶液に、２-ブロモエタノール (２２.５ ｍｇ、０.１８ ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を８５℃に加熱し、８時間撹拌する。この混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ精製にかけて、 [４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジル]-カルバミン酸第三級ブチルエステル(１０.３ ｍｇ)の無色油を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.８５ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ２９８.０７。
ｃ) 上記[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジル]-カルバミン酸第三級ブチルエステル(１０.３ ｍｇ、０.３５ ｍｍｏｌ)を３７％のＨＣｌ水 (０.１ ｍＬ)と酢酸(１ ｍＬ)でもって１.５時間室温で処理する。凍結乾燥によって溶媒を除去する。残留物を２ＮのＮａＯＨ水(１ ｍＬ)とエタノール (０.２５ ｍＬ)に溶解させ、８０℃で１時間加熱する。この混合物を室温に冷却し、ＥＡで２回抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ 、濾過、蒸散させて２-(４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノキシ)-エタノール(６.４ ｍｇ)のベージュ色油を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.５８ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = １９８.１１。
【０１２７】
ｄ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(７.８ ｍｇ、０.０３５ ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (１１.２ ｍｇ、０.０３５ ｍｍｏｌ)およびエチル-ジイソプロピルアミン(１８.０ μＬ、０.１０５ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１ ｍＬ)の溶液を室温で ３０分間放置する。この溶液を２-(４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノキシ)-エタノール (６.４ ｍｇ、０.０３５ ｍｍｏｌ)に加え、この混合物を室温で１時間放置する。この混合物を分取ＨＰＬＣで分離し、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド (７.６ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= ０.９８ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４０２.１６.
【０１２８】
実施例 １９
【化４２】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-メチル-ベンジルアミド (７.９ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 ９、ステップ ａ) と２-ブロモエタノール (１１.５ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発して、実施例 ５、ステップ ｃに記載された方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-メチル-ベンジルアミド (１.９ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３８６.２７。
【０１２９】
実施例 ２０
【化４３】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １１、ステップ ａ) と２-ブロモエタノール (１１.５ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５、ステップｃに記載された方法に従い、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド (１.２ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.００ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４０６.２４。
【０１３０】
実施例 ２１
【化４４】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １３、ステップ ａ)と２-ブロモエタノール (１１.５ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップｃの方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド (１.３ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０１ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４０６.１８。
【０１３１】
実施例 ２２
【化４５】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-ベンジルアミド (７.５ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １５、ステップ ａ) と２-ブロモエタノール (１１.５ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５,ステップｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンジルアミド (２.２ ｍｇ) の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９６ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３７２.２０。
【０１３２】
実施例 ２３
【化４６】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ、実施例 ５、ステップ ｂ)と(ｒａｃ)-１-ブロモ-プロパン-２-オール(１３.９ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップｃに記載した方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド(５.７ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４１４.２６。
【０１３３】
実施例 ２４
【化４７】
ａ) ４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノールと(ｒａｃ)-１-ブロモ-プロパン-２-オールから出発し、実施例１８,ステップａ〜 ｃに記載した類似の方法で、(ｒａｃ)-１-(４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノキシ)-プロパン-２-オールを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= ０.６６ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ２１２.１３.
【０１３４】
ｂ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(９.６ ｍｇ、０.０４３ ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (１３.８ ｍｇ、０.０４３ ｍｍｏｌ)およびエチル-ジイソプロピルアミン(２２ μＬ、０.１２９ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１ ｍＬ)溶液を室温で３０分間放置する。この溶液を(ｒａｃ)-１-(４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノキシ)-プロパン-２-オール(９.１ ｍｇ、０.０４３ ｍｍｏｌ)に添加し、この混合物を室温で１時間放置する。この混合物を分取ＨＰＬＣで分離し、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド (７.６ ｍｇ)の無色油を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= ０.９８ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４０２.１６; １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ７.２０ (ｄ、Ｊ = ８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、６.５０ (ｄ、Ｊ = ２.３ Ｈｚ、１Ｈ)、６.４４ (ｄ、Ｊ = ８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、６.１６ (ｔ ｂｒ、Ｊ = ５.３ Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７ (ｄ、Ｊ = ５.９ Ｈｚ、２Ｈ)、３.９３ (ｄｄ、Ｊ = ２.９、１１.１ Ｈｚ、１Ｈ)、３.８７ (ｓ、３Ｈ)、３.８２-３.７２ (ｍ、１Ｈ)、２.９０ (ｄｄ、Ｊ = ５.３、１７.６ Ｈｚ、１Ｈ)、２.６９ (ｄ、Ｊ = １８.１ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３５ (ｓ、３Ｈ)、１.９２-１.８５ (ｍ、２Ｈ)、１.３０ (ｄ、Ｊ = ６.４ Ｈｚ、３Ｈ)、１.１１ (ｓ、３Ｈ)、０.７２ (ｓ、３Ｈ)。
【０１３５】
実施例 ２５
【化４８】
(１aＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-メチル-ベンジルアミド (７.９ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 ９、ステップ ａ)と(ｒａｃ)-１-ブロモ-プロパン-２-オール(１２.８ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５,ステップｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド (１.７ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４００.２８。
【０１３６】
実施例 ２６
【化４９】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １１、ステップ ｂ)と(ｒａｃ)-１-ブロモ-プロパン-２-オール(１２.８ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５,ステップｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド (１.０ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４２０.２２。
【０１３７】
実施例 ２７
【化５０】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １３、ステップ ｂ)と(ｒａｃ)-１-ブロモ-プロパン-２-オール(１２.８ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５,ステップ ｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド (１.１ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４２０.１３.
【０１３８】
実施例 ２８
【化５１】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-ベンジルアミド (７.５ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １５、ステップ ｂ)と(ｒａｃ)-１-ブロモ-プロパン-２-オール(１２.８ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド (１.８６ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３８６.２５。
【０１３９】
実施例 ２９
【化５２】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ、実施例 ５、ステップ ｂ)と３-ブロモ-プロパノール (１３.９ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (５.０ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４１４.２３。
【０１４０】
実施例 ３０
【化５３】
ａ)４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノールと１-ブロモ-プロパノールから出発し、実施例１８,ステップａ〜ｃに記載の方法に類似して、３-(４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノキシ)-プロパン-１-オールを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.６７ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ２１２.１６.
【０１４１】
ｂ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(８.２ ｍｇ、０.０３７ ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (１１.９ ｍｇ、０.０３７ ｍｍｏｌ)およびエチル-ジイソプロピルアミン (１９ μＬ、０.１１１ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１ ｍＬ)溶液を、 室温で３０分間放置する.この溶液を１-(４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノキシ)-プロパノール (７.８ ｍｇ、０.０３７ ｍｍｏｌ)に添加し、この混合物を室温で１時間放置する。この混合物を分取ＨＰＬＣで分離し、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド (６.５ ｍｇ) の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= １.０１ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４１６.１２。
【０１４２】
実施例 ３１
【化５４】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-メチル-ベンジルアミド (７.９ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 ９、ステップ ｂ) と３-ブロモ-プロパノール (１２.８ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５,ステップｃに記載した方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド (１.２ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= １.０２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４００.２５.
【０１４３】
実施例 ３２
【化５５】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １１、ステップ ｂ)と１-ブロモ-プロパノール (１２.８ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５、ステップｃに記載した方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド (０.７ ｍｇ) の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= １.０２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４２０.２２。
【０１４４】
実施例 ３３
【化５６】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １３、ステップ ｂ)と１-ブロモ-プロパノール (１２.８ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃの方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド (０.４ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４２０.２０.
【０１４５】
実施例 ３４
【化５７】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-ベンジルアミド (７.５ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １５、ステップ ｂ)と１-ブロモ-プロパノール(１２.８ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド (０.９ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３８６.３０。
【０１４６】
実施例 ３５
【化５８】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ、実施例 ５、ステップ ｂ)と１-ブロモ-２-フルオロエタン(１２.７ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５、ステップｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-フルオロ-エトキシ)-３,５-ジメチルベンジルアミド (４.６ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１０ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４０２.２４。
【０１４７】
実施例 ３６
【化５９】
ａ)４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノールと１-ブロモ-２-フルオロ-エタンから出発し、実施例 １８ ステップ ａ および ｂに記載した方法に類似して、 [４-(２-フルオロ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジル]-カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= ０.９７ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３００.１２.
【０１４８】
ｂ) 上記[４-(２-フルオロ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジル]-カルバミン酸第三級ブチルエステル(９.９ ｍｇ、０.３３ ｍｍｏｌ)を３７％のＨＣｌ水(０.１ ｍＬ)と酢酸(１ ｍＬ)で１.５ 時間室温で処理する。凍結乾燥により、溶媒を除去して、４-(２-フルオロ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミン塩酸塩 (７.８ ｍｇ)のベージュ色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.７３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ２００.０４.
【０１４９】
ｃ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(７.３ ｍｇ、０.０３３ ｍｍｏｌ) と４-(２-フルオロ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミン 塩酸塩 (７.８ ｍｇ、０.０３３ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 １８ ステップ ｄに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-フルオロ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド (７.３ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= １.０８ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４０４.１８.
【０１５０】
実施例 ３７
【化６０】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １３、ステップ ｂ)と１-ブロモ-２-フルオロ-エタン (１１.７ ｍｇ、０.９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃに記載した方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-クロロ-４-(２-フルオロ-エトキシ)-ベンジルアミド (０.３ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４０８.１７.
【０１５１】
実施例 ３８
【化６１】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-ベンジルアミド (７.５ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １５、ステップ ｂ)と１-ブロモ-２-フルオロ-エタン (１１.７ ｍｇ、０.９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-フルオロ-エトキシ)-ベンジルアミド (１.３ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０５ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３７４.１０。
【０１５２】
実施例 ３９
【化６２】
４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノール、１-ブロモ-３-フルオロ-プロパン と(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸から出発し、実施例 ３６に記載の方法に類似して、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-フルオロ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミドを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１０ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４１８.１４。
【０１５３】
実施例 ４０
【化６３】
４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノール、ブロモプロパンおよび(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸から出発し、実施例 ３６に記載の方法に類似して、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-プロポキシ-ベンジルアミドを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４００.１９。
【０１５４】
実施例 ４１
【化６４】
４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノール、２-ヨードプロパンおよび(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸から出発し、実施例 ３６に記載の方法に類似して、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-イソプロポキシ-ベンジルアミドを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４００.１７。
【０１５５】
実施例 ４２
【化６５】
４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノール、１-ブロモ-２-メチル-プロパンと(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸から出発し、実施例３６に記載の方法に類似して、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-イソブトキシ-２-メトキシ-ベンジルアミドを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１６ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４１４.１７。
【０１５６】
実施例 ４３
【化６６】
４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノール、６-ブロモヘキサノールと(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸から出発し、実施例１８に記載された方法に類似の方法で、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(６-ヒドロキシ-ヘキシルオキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミドを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０８ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４５８.２５。
【０１５７】
実施例 ４４
【化６７】
ａ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (２８.８ ｍｇ、０.０８ ｍｍｏｌ、実施例 ５ ステップ ｂ)のイソプロパノール(３.５ ｍＬ)と２ＮのＮａＯＨ水 (０.６ ｍＬ)の溶液に、触媒量のＮａＩを、その後メタンスルホン酸２,２-ジメチル-[１,３]ジオキサン-５-イルメチルエステル(９０ ｍｇ、０.４０ ｍｍｏｌ、B. Xu、G. Kirschenheuｔer、A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Caｔtaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A, Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709)を添加する. この反応混合物を室温で８時間振盪し、１ＮのＮａＯＨ水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、蒸発させる。残留物を分取ＨＰＬＣ によって精製して、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキサン-５-イルメトキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (２８ ｍｇ)の無色の固体を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４８４.３４。
【０１５８】
ｂ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキサン-５-イルメトキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (２８ ｍｇ、０.０５８ ｍｍｏｌ)の酢酸(１.６ ｍＬ)および水 (０.４ ｍＬ)の溶液を室温で１ 時間撹拌したのち、分取ＨＰＬＣで分離して、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (２２ ｍｇ)の無色の固体を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９６ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４４４.３０; １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ６.９５ (ｓ、２Ｈ)、５.７７ (ｔ ｂｒ、Ｊ = ５.８ Ｈｚ、１Ｈ)、４.５１-４.３７ (ｍ、２Ｈ)、４.００ (ｄ、Ｊ = ５.３ Ｈｚ、４Ｈ)、３.９０ (ｄ、Ｊ = ５.３ Ｈｚ、２Ｈ)、２.９３ (ｄｄ、Ｊ = ５.９、１７.６ Ｈｚ、１Ｈ) ２.７３ (ｄ、Ｊ = １７.６ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３６ (ｓ、３Ｈ)、２.３３-２.２０ (ｍ、９ Ｈ)、１.９３-１.８６ (ｍ、２Ｈ)、１.１２ (ｓ、３Ｈ)、０.７４ (ｓ、３Ｈ)。
【０１５９】
実施例 ４５
【化６８】
４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノール、３-ブロモメチル-ピリジニル臭化水素酸塩と(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸から出発し、実施例 ３６に記載された方法に類似する方法で、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-(ピリジン-３-イルメトキシ)-ベンジルアミドを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９０ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４４９.２０.
【０１６０】
実施例 ４６
【化６９】
４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノール、４-ブロモメチル-ピリジニル臭化水素酸塩と(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸から出発して、実施例３６に記載された方法に類似する方法で、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-ベンジルアミドを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.８８ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４４９.２１。
【０１６１】
実施例 ４７
【化７０】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(構造式１の化合物)(４.０ ｍｇ、０.０１８ ｍｍｏｌ)とC-ピリジン-２-イル-メチルアミン (２.４ ｍｇ、０.０２２ ｍｍｏｌ)から出発して、実施例１に記載された方法に従って(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(ピリジン-２-イルメチル)-アミド (４.２ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.７９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３１３.０３。
【０１６２】
実施例 ４８
【化７１】
ａ) トリエチルシラン (３４.９ ｇ、０.３ ｍｏｌ)、ＴＦＡ (９６ ｍＬ)および２-ブロモ-１-(２-メトキシ-フェニル)-エタノン (６.９ ｇ、３０ ｍｍｏｌ)の混合物を室温で３０分間撹拌した後、氷/水の混合物(６００ ｍＬ)上に注入する。この混合物に２ＮのＮａＯＨ水溶液とＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液(２００ ｍＬ)を加えて中性にし,ＤＣＭ (２×２００ ｍＬ)で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過、蒸発させる。得られた残留物を(ＴＢＭＥ:ＥＡ ４０:１)のシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、１-(２-ブロモ-エチル)-２-メトキシ-ベンゼン (４.５０ ｇ)の無色の液体を得る。ＬＣ: ｔＲ = １.００ ｍｉｎ.
【０１６３】
ｂ) 室温で、１-(２-ブロモ-エチル)-２-メトキシ-ベンゼン (１.０ ｇ、４.１５ ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ (５ ｍＬ)溶液を、Ｍｇの削りくず(０.１３ ｇ、５.３５ ｍｍｏｌ)を懸濁させた無水ＴＨＦ (５ ｍＬ)に、２０分間にわたって添加する。このようにして得られたグリニャール試薬を次に(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド (４００ ｍｇ、１.５ ｍｍｏｌ)のＴＨＦ (５ ｍＬ)氷冷溶液に添加する。この反応混合物を室温で１時間撹拌して、ＮＨ４Ｃｌ飽和水(１０ ｍＬ)を添加して反応を停止させ、水(１００ ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ (１００ ｍＬ)で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過、蒸発させる。得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、３-(２-メトキシ-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (３９０ ｍｇ)の無色油を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１５ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３４１.２１; １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ７.２２-７.１４ (ｍ、２Ｈ)、６.９０-６.８１ (ｍ、２Ｈ)、３.８２ (ｓ、３Ｈ)、３.２０-２.９０ (ｍ、５Ｈ)、２.７９ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３８ (ｓ、３Ｈ)、１.８８ (ｄ、Ｊ = ２.９ Ｈｚ、２Ｈ)、１.１２ (ｓ、３Ｈ)、０.７２ (ｓ、３Ｈ)。
【０１６４】
実施例 ４９
【化７２】
ａ) (１ａＳ,５ａＲ)-１-(１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン(１１０ ｍｇ、０.５ ｍｍｏｌ)、４-ヒドロキシ-２-メトキシベンズアルデヒド (１５０ ｍｇ、０.９９ ｍｍｏｌ)およびＫＯＨ (０.５ ｇ、８.９ ｍｍｏｌ)のエタノール (５ ｍＬ)撹拌溶液を ６０℃にまで６時間、その後８０℃まで２時間加熱する。ギ酸(１ ｍＬ)を加え、この混合物を分取ＨＰＬＣで分離して、３-(４-ヒドロキシ-２-メトキシ-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロペノン (７５ ｍｇ)の黄色固体を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= １.０８ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３５５.１５; １Ｈ ＮＭＲ (D６-ＤＭＳＯ): δ １０.１５ (ｓ、１Ｈ)、７.７３ (ｄ、Ｊ = １５.２ Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５ (ｄ、Ｊ = ８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、７.２３ (ｄ、Ｊ = １５.８ Ｈｚ、１Ｈ)、６.４７-６.４０ (ｍ、２Ｈ)、３.８４ (ｓ、３Ｈ)、３.１２ (ｄｄ、Ｊ = ６.４、１８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.８８ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.０７ (ｓ、３Ｈ)、２.０２-１.９３ (ｍ、２Ｈ)、１.１１ (ｓ、３Ｈ)、０.７０ (ｓ、３Ｈ)。
【０１６５】
ｂ) ３-(４-ヒドロキシ-２-メトキシ-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロペノン (７１ ｍｇ、０.２ ｍｍｏｌ)のエタノール (３.５ ｍＬ)溶液に、Ｐｄ/Ｃ (３０ ｍｇ、１０％ Ｐｄ)を加える。得られた懸濁物を室温で３０分間１気圧のＨ２下で撹拌する。この混合物をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、３-(４-ヒドロキシ-２-メトキシ-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (２２ ｍｇ)のわずかに黄色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０６ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３５７.２２; １Ｈ ＮＭＲ (CD３OD): δ ６.８８ (ｄ、Ｊ = ８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、６.３７ (ｄ、Ｊ = ２.３ Ｈｚ、１Ｈ)、６.２６ (ｄｄ、Ｊ = ２.３、８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、３.７６ (ｓ、３Ｈ)、３.００-２.７４ (ｍ、６Ｈ)、２.０４ (ｓ、３Ｈ)、１.９８-１.８９ (ｍ、２Ｈ)、１.１２ (ｓ、３Ｈ)、０.７０ (ｓ、３Ｈ)。
【０１６６】
ｃ) 上記３-(４-ヒドロキシ-２-メトキシ-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]-ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ)と(Ｓ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１１.１ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃに記載された方法に従って、３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (３.３ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.００ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４３１.２６; １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ７.０６ (ｄ、Ｊ = ８.０２ Ｈｚ、１Ｈ)、６.４５ (ｄ、Ｊ = ２.３ Ｈｚ、１Ｈ)、６.４０ (ｄｄ、Ｊ = ２.３、８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、４.１４-４.０６ (ｍ、１Ｈ)、４.０５-４.０１ (ｍ、２Ｈ)、３.８５ (ｄｄ、Ｊ = ４.１、１１.１ Ｈｚ、１Ｈ)、３.８０ (ｓ、３Ｈ)、３.７５ (ｄｄ、Ｊ = ５.３、１１.１ Ｈｚ、１Ｈ)、３.０２-２.９０ (ｍ、５Ｈ)、２.７９ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３８ (ｓ、３Ｈ)、１.９７ (ｓ ｂｒ、２Ｈ)、１.９１-１.８５ (ｍ、２Ｈ)、１.１２ (ｓ、３ Ｈ)、０.７１ (ｓ、３Ｈ)。
【０１６７】
実施例 ５０
【化７３】
３-(４-ヒドロキシ-２-メトキシ-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]-ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ、実施例 ４９、ステップ ｂ）および２-ブロモエタノール (１２.５ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃに記載された方法に従って、３-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (１.９ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０６ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４００.７２; １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ７.０６ (ｄ、Ｊ = ８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、６.４７ (ｄ、Ｊ =２.３ Ｈｚ、１Ｈ)、６.４１ (ｄｄ、Ｊ = ２.３、８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、４.０９-４.０５ (ｍ、２Ｈ)、３.９８-３.９２ (ｍ、２Ｈ)、３.８１ (ｓ、３Ｈ)、３.０１-２.９０ (ｍ、５Ｈ)、２.７９ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３８ (ｓ、３Ｈ)、１.９０-１.８６ (ｍ、２Ｈ)、１.１２ (ｓ、３Ｈ)、０.７２ (ｓ、３Ｈ)。
【０１６８】
実施例 ５１
【化７４】
ａ) (１ａＳ,５ａＲ)-１-(１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン (４４１ ｍｇ、１.８ ｍｍｏｌ)、４-ヒドロキシ-３,５-ジメチルベンズアルデヒド (７５１ ｍｇ、０.９９ ｍｍｏｌ)のエタノール (１０ ｍＬ)とＨＣｌ (５ ｍＬ、イソプロパノール中に１Ｎ)の撹拌溶液を室温で８０分間撹拌する。青色の反応混合物を分取ＨＰＬＣで分離し、３-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロペノン (３６０ ｍｇ)の黄色固体を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= １.１３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３５３.１７; １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ７.６２ (ｄ、Ｊ = １５.２ Ｈｚ、１Ｈ)、７.２４ (ｓ、２Ｈ)、７.０６ (ｄ、Ｊ = １５.２ Ｈｚ、１Ｈ)、４.９３ (ｓ ｂｒ、１Ｈ)、３.１３ (ｄｄ、Ｊ = ６.４、１８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.９６ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.４３ (ｓ、３Ｈ)、２.２９ (ｓ、６Ｈ)、１.９９-１.９０ (ｍ、２Ｈ)、１.１５ (ｓ、３Ｈ)、０.７６ (ｓ、３Ｈ)。
【０１６９】
ｂ) ３-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロペノン (３６０ ｍｇ、１.０３ ｍｍｏｌ)のエタノール (２０ ｍＬ)溶液に、Ｐｄ/Ｃ (４５０ ｍｇ、１０％ Ｐｄ)を添加する。得られた懸濁液を室温で４.５時間１気圧のＨ２下で撹拌する。この混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、３-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (２８０ ｍｇ)のわずかに黄色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１１ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３５５.２０。
【０１７０】
ｃ) 上記３-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]-ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ) と(Ｓ)-３-ブロモ-プロパン-１,２-ジオール(１５.５ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、 実施例５、ステップｃに記載された方法に従って、３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (４.４ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４２９.２５。
【０１７１】
実施例 ５２
【化７５】
３-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]-ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ)と(Ｒ)-３-ブロモ-プロパン-１,２-ジオール (１５.５ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５１に記載された方法に類似する方法で、３-[４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (５.４ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４２９.２９.
【０１７２】
実施例 ５３
【化７６】
３-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]-ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ)と２-ブロモエタノール (１２.５ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５１に記載された方法と類似の方法で、３-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン(３.１ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４９９.２.
【０１７３】
実施例 ５４
【化７７】
３-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]-ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ)とｒａｃ-１-ブロモ-プロパン-２-オール(１３.９ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５１に記載された方法と類似の方法で、３-[４-(２-(Ｒ/Ｓ)-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-(１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (１.２ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４１３.２４。
【０１７４】
実施例 ５５
【化７８】
３-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]-ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ)と１-ブロモ-２-フルオロエタン(１２.７ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５１に記載された方法と類似の方法で、３-[４-(２-(２-フルオロエトキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-(１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (３.１ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１８ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４０１.２５.
【０１７５】
実施例 ５６
【化７９】
３-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]-ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ)と３-ブロモプロパノール (１３.９ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５１に記載された方法と類似の方法で、３-[４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-(１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (３.４ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１１ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４１３.２３.
【０１７６】
実施例５７〜６３
３-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]-ペンタレン-４-イル)-プロペノンから出発し、実施例５ｃに記載された方法と類似の方法で、下記の実施例を調製する。
【０１７７】
【表１】
【０１７８】
実施例６３
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ６.８５ (ｓ、２Ｈ)、４.０３-３.９６ (ｍ、４Ｈ)、３.９０ (ｄ、Ｊ = ５.３ Ｈｚ、２Ｈ)、３.０２-２.８５ (ｍ、５Ｈ)、２.７８ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３７ (ｓ、３Ｈ)、２.２５ (ｓ、６Ｈ)、２.２５-２.１５ (ｍ、１Ｈ)、１.９２-１.８６ (ｍ、２Ｈ)、１.１１ (ｓ、３Ｈ)、０.７０ (ｓ、３Ｈ)。
【０１７９】
実施例６４〜６８
実施例５１に類似して下記の実施例を調製する。
【表２】
【０１８０】
実施例６９
ａ) ２,６-ジエチルフェノール (３.８０ ｇ、２５.３ ｍｍｏｌ)の酢酸(３０ ｍＬ)溶液に、 ヘキサメチレンテトラミン(５.３ ｇ、３７.９ ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を１２０℃まで加熱する。溶媒の最初の留分を留去し(Dean-Stark)、次にこの混合物を３ 時間還流し.さらに室温にまで冷却し、水(１００ ｍＬ)で希釈し、ＥＡ(２×２００ ｍＬ)で２回抽出する。この有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水で洗浄、 乾燥し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物を２％のメタノールを含有するＤＣＭで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、３,５-ジエチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒド (１.８ ｇ)の無色の固体を得る; １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ９.８５ (ｓ、１Ｈ)、７.５７ (ｓ、２Ｈ)、５.３２ (ｓ、１Ｈ)、２.６９ (q、Ｊ = ７.６ Ｈｚ、２Ｈ)、１.３０ (ｔ、Ｊ = ７.６ Ｈｚ、３Ｈ)。
【０１８１】
ｂ) 上記３,５-ジエチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドを用い、実施例５１に記載した方法と類似する方法で下記の実施例を調製する。
【表３】
【０１８２】
実施例７０〜７４
３-クロロ-４-ヒドロキシ-５-メチルベンズアルデヒドから出発し、実施例５１に類似して下記の実施例を調製する 。
【表４】
実施例７５〜８０
３-クロロ-４-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し実施例５１に類似して下記の実施例を調製する。
【表５】
【０１８３】
実施例 ７５
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ７.２３ (ｄ、Ｊ = ２.３ Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７ (ｄｄ、Ｊ = ２.３、８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、６.８５ (ｄ、Ｊ = ８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、４.１６-４.０４ (ｍ、３Ｈ)、３.９１-３.７８ (ｍ、２Ｈ)、３.０２-２.９０ (ｍ、５Ｈ)、２.７８ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、２.７６ (ｄ ｂｒ、Ｊ = ４ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３９ (ｓ、３Ｈ)、２.１５ (ｔ ｂｒ、Ｊ = ６ Ｈｚ、１Ｈ)、１.９２-１.８５ (ｍ、２Ｈ)、１.１１ (ｓ、３Ｈ)、０.７０ (ｓ、３Ｈ)。
【０１８４】
実施例８１〜８５
２-クロロ-４-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し実施例５１に類似して下記の実施例を調製する。
【表６】
実施例８６〜９０
３-メチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し、実施例５１に類似して下記の実施例を調製する。
【表７】
実施例 ８６
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ７.０３-６.９６ (ｍ、２Ｈ)、６.７７-６.７２ (ｍ、１Ｈ)、４.１６-４.０８ (ｍ、２Ｈ)、４.０５-４.００ (ｍ、２Ｈ)、３.９０-３.７３ (ｍ、２Ｈ)、３.０２-２.９０ (ｍ、５Ｈ)、２.７８ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.５６ (ｓ ｂｒ、１Ｈ)、２.３７ (ｓ、３Ｈ)、２.２０ (ｓ、３Ｈ)、２.０２ (ｓ ｂｒ、１Ｈ)、１.９１-１.８５ (ｍ、２Ｈ)、１.１１ (ｓ、３Ｈ)、０.７０ (ｓ、３Ｈ).
【０１８５】
実施例９１〜９５
２,６-ジメチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し、実施例５１に類似する方法で下記の実施例を調製する。
【表８】
実施例９６〜１００
２,３,５-トリメチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し、実施例５１に類似する方法で、下記の実施例を調製する。
【表９】
実施例１０１〜１０５
３,５-ジクロロ-４-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し、実施例５１に類似する方法で下記の実施例を調製する。
【表１０】
実施例１０６〜１０９
３-クロロ-４-ヒドロキシ-５-メトキシベンズアルデヒドから出発し、実施例５１に類似する方法で、下記の実施例を調製する。
【表１１】
【０１８６】
実施例 １０６
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ６.８５ (ｄ、Ｊ = １.８ Ｈｚ、１Ｈ)、６.７０ (ｄ、Ｊ = １.８ Ｈｚ、１Ｈ)、４.２５-４.１７ (ｍ、１Ｈ)、４.０３-３.９５ (ｍ、２Ｈ)、３.８５ (ｓ、３Ｈ)、３.８３-３.７０ (ｍ、２Ｈ)、３.４８-３.３５ (ｍ、２Ｈ)、３.０５-２.８８ (ｍ、５Ｈ)、２.７８ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３８ (ｓ、３Ｈ)、１.９３-１.８６ (ｍ、２Ｈ)、１.１１ (ｓ、３Ｈ)、０.７０ (ｓ、３Ｈ)。
【０１８７】
実施例１１０〜１１４
３-フルオロ-４-ヒドロキシ-５-メトキシベンズアルデヒドから出発し、実施例５１に類似する方法で、下記の実施例を調製する。
【表１２】
【０１８８】
実施例１１５〜１２０
バニリンから出発し実施例 ５１に類似の方法で下記の実施例を調製する。
【表１３】
実施例１２１〜１２６
３,５-ジメトキシ-４-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し実施例５１に類似の方法で下記の実施例を調製する。
【表１４】
実施例１２７〜１２９
２,６-ジメトキシ-４-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し実施例４９に類似の方法で下記の実施例を調製する。
【表１５】
【０１８９】
実施例１３０〜１３４
４-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し実施例５１に類似の方法で下記の実施例を調製する。
【表１６】
【０１９０】
実施例 １３５
【化８０】
実施例４８に類似の方法で、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸メトキシ-メチル-アミドをフェネチルマグネシウムクロライドと反応させて、３-フェニル-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]-ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン を調製する; ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= １.１５、[ｍ+１]+ = ３１１.００。
【０１９１】
実施例 １３６
【化８１】
４-(３-ヒドロキシ-プロピル)-ベンズアルデヒドから出発し実施例４９に類似の方法で、３-[４-(３-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オンを調製する; ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０９、[ｍ+１]+ = ３６９.１０。
【０１９２】
実施例１３７〜１４０
ｒａｃ-１-((１ａＳ,５ａＲ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノンと３,５-ジメチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し実施例 ５１に類似の方法で下記の実施例を調製する。
【表１７】
実施例１４１〜１４９
２-ブロモ-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン (８ ｍｇ、２７ μｍｏｌ)のアセトン (０.７ ｍＬ)溶液に、 Ｋ２ＣＯ３ (１１ ｍｇ、８１ μｍｏｌ)を、ついで適切なフェノール (５４ μｍｏｌ)を添加する。この混合物を室温で２７時間振盪したのち、酢酸:メタノール（１:１）で希釈し、 分取ＨＰＬＣ (Waters Symmetry １９×５０ｍｍ５μｍ、０．５％のＨＣＯＯＨを含有する２０〜９５％のアセトニトリル水溶液) で分離し、下記の実施例に記載する化合物を得る:
【表１８Ａ】
【表１８Ｂ】
【０１９３】
実施例１４３
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ７.００-６.８４ (ｍ、４Ｈ)、４.９８ (ｓ、２Ｈ)、３.８８ (ｓ、３Ｈ)、３.０３ (ｄｄ、Ｊ ０ ５.３、１８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.８４ (ｄ、Ｊ = １９.３ Ｈｚ、１Ｈ)、２.４０ (ｓ、３Ｈ)、１.９４-１.８８ (ｍ、２Ｈ)、１.１２ (ｓ、３Ｈ)、０.７２ (ｓ、３Ｈ)。
【０１９４】
実施例１５０〜１６３
２-ブロモ-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン (８ ｍｇ、２７ μｍｏｌ)のアセトン(０.７ ｍＬ)溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (１１ ｍｇ、８１ μｍｏｌ)を、ついで適切なアニリン(５４ μｍｏｌ)を添加する。この混合物を室温で２７時間振盪したのち、酢酸:メタノール（ １:１ ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ (Waters Symmetry １９×５０ｍｍ ５μｍ、０．５％のＨＣＯＯＨを含有する２０〜９５％のアセトニトリル水溶液)で分離し、下記に記載の化合物を得る:
【表１９Ａ】
【表１９Ｂ】
【０１９５】
実施例１５７
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ６.４０ (ｓ、１Ｈ)、６.２９ (ｓ、１Ｈ)、４.２５ (ｓ、２Ｈ)、３.０６ (ｄｄ、Ｊ = ６.４、１８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.８６ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.４１ (ｓ、３Ｈ)、２.２６ (ｓ、６Ｈ)、２.００-１.９１ (ｍ、２Ｈ)、１.１４ (ｓ、３Ｈ)、０.７４ (ｓ、３Ｈ)。
【０１９６】
実施例１６４
【化８２】
ｒａｃ.
ｒａｃ-(１Ｓ*,５Ｒ*)-２-[１-クロロ-エチ-(Ｅ)-イリデン]-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オンから出発し、実施例１に類似の方法でｒａｃ-(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ] ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-ベンジルアミドを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０７ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３４２.３２。
【０１９７】
実施例１６５
【化８３】
対応ラセミ体のＨＰＬＣ (キラルセル ＯＤ ４.６×２５０ ｍｍ、１０ μｍ、ヘキサン (０.８ ｍＬ/ｍｉｎ)中の１０％エタノールで溶離する)によるキラル分割によって、(１ａＲ,５ａＳ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-ベンジルアミドを得る; ＨＰＬＣ: ｔＲ= １３.０ ｍｉｎ (上記条件のキラルセル); ((１ａＳ、５ａＲ)-異性体: ｔＲ= ９.６ ｍｉｎ)。
【０１９８】
実施例１６６（ＥＣ５０値を求めるためのＧＴＰγＳアッセイ）
組換えヒトＳ１Ｐ１受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜サンプルを用い、９６ウエルマイクロタイタープレート（ヌンク社、４４２５８７）上で、最終体積を２００μｌとして、ＧＴＰγＳ結合アッセイを実施する。アッセイ条件は、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（フルカ社、５４４６１）、１００ｍＭ ＮａＣｌ（フルカ社、７１３７８）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２（フルカ社、６３０６４）、０．１％ＢＳＡ（カルビオケム社、１２６６０９）、１μＭ ＧＤＰ（シグマ社、Ｇ−７１２７）、２．５％ＤＭＳＯ（フルカ社、４１６４４）、５０ｐＭ３５Ｓ−ＧＴＰγＳ（アマーシャム・バイオサイエンシズ社、ＳＪ１３２０）である。ｐＨは７．４であった。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解、希釈し、上記アッセイ緩衝液１５０μｌ中、３５Ｓ−ＧＴＰγＳの不存在下に、室温で３０分間プレインキュベートする。５０μｌの３５Ｓ−ＧＴＰγＳを添加したのち、アッセイ混合物を室温で１時間インキュベートする。反応混合物を、パッカード・バイオサイエンシズ社製セルハーベスターを用いて、マルチスクリーンプレート（ミリポア社、ＭＡＨＦＣ１Ｈ６０）へ移すことによって、アッセイを終結し、プレートを氷冷１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４（７０％／３０％）で洗い、乾燥し、底面をシールし、マイクロシント２０（パッカード・バイオサイエンシズ社、注文番号６０１３６２１）２５μｌを添加後、上面をシールする。膜結合３５Ｓ−ＧＴＰγＳを、パッカード・バイオサイエンシズ社製トップカウントを用いて測定する。
【０１９９】
ＥＣ５０は、極大特異的３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合の５０％を惹起するアゴニスト濃度である。特異的結合は、極大結合から非特異的結合を差引いて求める。極大結合は、１０μＭのＳ１Ｐの存在下でマルチスクリーンプレートに結合したｃｐｍ量である。非特異的結合は、上記アッセイにおけるアゴニスト不存在下での結合量である。
【０２００】
表１は、上記のようにして求めたいくつかの実施例化合物のＥＣ５０値を示す。
【０２０１】
【表２０】
【０２０２】
実施例１６７（生体内有効性の評価）
正常血圧雄性ウィスターラットに式（Ｉ）の化合物３０ｍｇ／ｋｇを経口投与後に循環リンパ球を測定することによって、式（Ｉ）の化合物の有効性を評価する。動物は、１２時間ごとの明暗周期での空調条件下に収容し、ラット用普通固形飼料および飲料水を自由に摂取させる。薬物投与の前ならびに３および／または６時間後に採血する。全血を、アドビアヘマトロジーシステム（バイエル・ダイアグノスティックス社、チューリッヒ、スイス）を用いての血液検査に付す。
【０２０３】
データはすべて、平均±ＳＥＭで表わす。統計分析は、スタティスティカ（スタットソフト社）および多重比較のためのスチューデント・ニューマン・クールス（ＳＮＫ）法を用いての分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって行なう。ｐ＜０．０５のとき、帰無仮説を却下する。
【０２０４】
一例として、表２は、本発明の２化合物を３０ｍｇ／ｋｇの用量で正常血圧雄性ウィスターラットに経口投与してから３時間後のリンパ球数に対する、担体のみで処置した動物群と比較しての効果を示す。
【表２１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニスト（作動薬）およびそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用に関する。本発明は、該化合物の調製法、式（Ｉ）の化合物の１種または１種以上を含有する医薬組成物およびそれらの単独または他の活性化合物または療法と組合せての血管機能改善化合物および免疫調節薬としての使用を包含する関連面にも関するものである。本発明のさらなる一面は、式（Ｉ）の化合物を調製する中間体として役立つ式（ＩＶ）の新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの免疫系は、感染または疾患を生じさせる外来の微生物および物質に対して身体を防御するように設計されている。複雑な制御機構が、免疫応答が侵入して来る物質または微生物を標的とし、宿主は標的にならないことを保証している。場合によっては、これらの制御機構が調整されず、自己免疫応答が生じうる。制御されない炎症性応答の結果が、重篤な器官、細胞、組織または関節の損傷となる。現行の治療によれば、通常全免疫系が抑制され、感染に反応する身体の能力も妥協させられる。この類の典型的薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリンまたはメトトレキサートが含まれる。炎症を低減させ、免疫応答を抑制するコルチコステロイド類は、長期治療に用いるとき、副作用を示すかもしれない。非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、疼痛および炎症を軽減しうるが、それらはかなりの副作用を示す。代替治療手段として、サイトカインによるシグナル伝達を活性化または遮断する薬物がある。
【０００３】
免疫応答を不全にすることなく、副作用も少なく、免疫調節性をもつ経口で活性な化合物があれば、制御されない炎症性疾患の現行の治療法を有意に改善してくれるであろう。
【０００４】
臓器移植の分野では、臓器拒絶反応を阻止するために、宿主の免疫応答を抑制しなければならない。臓器移植の被移植者は、免疫抑制薬を摂取しているときでも、若干の拒絶反応を経験する可能性がある。拒絶反応は、移植後の最初の何週間かにもっとも頻繁に起るが、移植後数か月あるいは数年後にも拒絶反応の発現が起りうる。副作用を極小化しながら拒絶反応に対して極大の保護をもたらすために、普通、３または４種までの薬物の組合せが使用される。移植臓器拒絶反応に対処するために用いられる現行の標準的薬物は、Ｔ型またはＢ型白血球の活性化における個別の細胞内経路に干渉する。かかる薬物の例が、サイトカイン放出またはシグナル伝達を妨害するシクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムスまたはＦＫ５０６；ヌクレオチド合成を阻害するアザチオプリンまたはレフルノミド；あるいは白血球分化阻害剤である１５−デオキシスペルグアリンである。
【０００５】
広域免疫抑制療法の有利な効果は、それらの効果に関係している；しかし、これらの薬物が生じさせる全身性免疫抑制は、感染および悪性病変に対する免疫系の防御を低下させる。さらに、標準的免疫抑制薬は、しばしば高用量で使用され、臓器損傷を惹起あるいは加速する可能性がある。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、Ｇタンパク質結合受容体Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１に対するアゴニストであり、循環および浸潤ＴおよびＢリンパ球の数を、それらの成熟、記憶または増幅に悪影響を及ぼすことなく減少させることによって達成される強力で、長時間持続性の免疫抑制作用をもつ式（Ｉ）の新規化合物を提供する。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１作動（アゴニズム）の結果としての循環Ｔ／Ｂリンパ球の減少は、Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化に関連した内皮細胞層機能の観察される改善との組合せによるのかもしれないが、かかる化合物を、制御されない炎症性疾患の治療に、また血管の機能性の改善に有用なものとしてくれる。
【０００７】
本発明の化合物は、単独でまたは標準的なＴ細胞活性化阻害薬と併用して、標準的免疫抑制療法と比較して感染症罹患傾向の低減した新規免疫抑制療法を提供することができる。さらに、本発明の化合物は、用量を低減させての伝統的免疫抑制剤療法と組合せて使用でき、一方では有効な免疫抑制活性をもたらし、他方では標準的免疫抑制薬のより高い用量に関連する終末器官の損傷を低減する。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化に関連して改善された内皮細胞層機能が観察されることは、血管機能を改善するための化合物のさらなる恩恵をもたらすものである。
【０００８】
ヒトＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、当該技術分野において既知であり、たとえば下記において発表されている：フラ（Ｈｌａ），Ｔ．とマシアグ（Ｍａｃｉａｇ），Ｔ．：Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５（１９９０），９３０８−９３１３（例えば、非特許文献１参照。）；ＷＯ９１／１５５８３、１９９１年１０月１７日公表(例えば、特許文献１参照。）；ＷＯ９９／４６２７７、１９９９年９月１６日公表（例えば、特許文献２参照。）。式（Ｉ）の化合物の力価および効果は、それぞれ、ＥＣ５０値を求めるためのＧＴＰγＳアッセイを用いて、また経口投与後のラットにおける循環リンパ球を測定することにより、評価する（実施例参照）。
【０００９】
【非特許文献１】フラ（Ｈｌａ），Ｔ．とマシアグ（Ｍａｃｉａｇ），Ｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５（１９９０），９３０８−９３１３
【特許文献１】国際公開９１／１５５８３号、１９９１年１０月１７日公表
【特許文献２】国際公開９９／４６２７７号、１９９９年９月１６日公表
【００１０】
以下のいくつかの段落は、本発明の化合物を構成する種々の化学的部分の定義を与えるものであり、他に明示的に示された定義がより広い定義を与えている場合を除いて、それらが本明細書および請求項を通じて一定不変に適用されるものとする。
【００１１】
用語のアルキルは、単独でまたは他の基と組み合わせて、１乃至７個の炭素原子、好ましくは１乃至４個の炭素原子をもつ飽和の直鎖または分岐鎖の基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、第三級ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル または ｎ-ヘプチルである。
【００１２】
用語のアルコキシは、Ｒ-Ｏ基を意味し、Ｒはアルキルである。アルコキシ基の好ましい例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、イソ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシまたはｔｅｒｔ-ブトキシである。
【００１３】
用語のヒドロキシ-アルコキシは、ヒドロキシ基とアルコキシ基の酸素との間に少なくとも２個の炭素原子があるヒドロキシ基を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシを意味する。ヒドロキシ-アルコキシ基の例は、２-ヒドロキシ-エトキシ、３-ヒドロキシ-プロポキシ、２-ヒドロキシ-プロポキシ、４-ヒドロキシ-ブトキシ、３-ヒドロキシ-１-メチル-プロポキシ、３-ヒドロキシ-ブトキシなどである。
【００１４】
用語のモノまたはジアルキルアミノは、 Ｒ'-ＮＨ- または Ｒ'-ＮＲ''- 基を意味し、ここで、 Ｒ' および Ｒ'' はそれぞれ独立してアルキル基である。モノまたはジアルキルアミノ基の好ましい例は、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ、またはＮ-メチル-Ｎ-エチル-アミノである.
【００１５】
用語のハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し、好ましくはフルオロまたはクロロである.
【００１６】
式(Ｉ)において、 Ａ が不斉の二価の基を表す場合は、該基は、その左側部分が式（Ｉ）のカルボニル基に常に結合するように配置される。言い換えれば、Ａが-ＣＨ２ＮＨ-を表す場合、この基のＣＨ２部分は式（Ｉ）のカルボニル基に結合する.
【００１７】
塩は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩が好ましい.
【００１８】
塩形成性基は、塩基性または酸性の性質をもつ基またはラジカルである。少なくとも一つの塩基性基または少なくとも一つの塩基性ラジカル、例えばペプチド結合またはピリジル基を形成しないアミノ、第二級アミノを有する化合物は、例えば無機酸とで酸付加塩を形成することができる。数種類の塩基性基が存在すると、一または多酸付加塩を形成することができる.
【００１９】
酸性基、例えばカルボキシ基またはフェノール性水酸基は、金属塩またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは適切な有機アミン、例えば第三級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２-ヒドロキシ-エチル)アミン、または複素環塩基、例えば Ｎ-エチル--ピペリジンもしくは Ｎ,Ｎ'-ジメチルピペラジンとでアンモニウム塩を形成することが可能である。また塩類の混合物も可能である.
【００２０】
酸性基と塩基性基の両方をもつ化合物は分子内塩を形成することができる.
【００２１】
化合物を中間体として更に用いる場合と同様に、分離または精製の目的で、薬学的に許容不可能な塩、たとえば、ピクラート類を用いることも可能である。唯一の薬学的に許容可能な非毒性の塩類は、治療目的のために用いられるかもしれないが、これらの塩はそれゆえに好ましい。
【００２２】
用語の薬学的に許容可能な塩は、塩酸または臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、蟻酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸などの生きている生体に対して非毒性の無機酸または有機酸とのいずれかの塩を包含する。一般式(Ｉ）の化合物が事実上酸性の場合、この用語はアルカリまたはアルカリ土類塩基のような無機塩基との塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、またはベンザチン、コリン、メグルミンおよび生きている生体に対して非毒性のものなどの有機塩基との塩を包含する(S.M. Berge、L. D. Bighley and D. C. Monkhouse、Pharmaceutical salts, J. Pharm. Sci., ６６ (１９７７), １-１９; P. L. Gould, Salt selection of basic drugs, Int. J. Pharmaceutics ３３ (１９８６), ２０１-２１７)。
【００２３】
ｉ) 本発明は、式 (I)の新規チオフェン化合物、
【化５】
[式中、
Ａ は、-ＣＨ２ＣＨ２-、-ＣＨ=ＣＨ-、-ＮＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-Ｏ-、または-ＣＨ２ＮＨ-、好ましくは、-ＣＨ２ＣＨ２-または-ＣＨ２ＮＨ-を表す;
Ｒ１は、水素またはアルキルを表し;ＸがＣ-Ｒ４を表す場合、Ｒ１は、さらにハロゲンを表し;Ａが-ＣＨ２-ＣＨ２-または-ＣＨ２ＮＨ-を表す場合、Ｒ１は、さらにアルコキシを表す;
Ｒ２は、水素、アルコキシ、フルオロ-アルコキシ、ヒドロキシ-アルコキシ、ヒドロキシ-アルキル、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルキル、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルコキシ、１-グリセリル、２-グリセリル、ピリジン-３-イル-メトキシ、またはピリジン-４-イル-メトキシを表す;
Ｒ３は、水素、アルキル、モノ-またはジ-アルキルアミノ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシを表し;ＸがＣ-Ｒ４を表す場合、Ｒ３は、さらにハロゲンを表し;Ａが-ＣＨ２-ＣＨ２-または-ＣＨ２ＮＨ-を表す場合、Ｒ３は、さらにアルコキシを表す;
Ｘは、ＮまたはＣ-Ｒ４を表し;
Ｒ４は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロゲンを表し;
Ｒ５は、メチルまたはエチルを表し]、
あるいは光学的に純粋なエナンチオマー,ラセミ体などのエナンチオマーの混合物,ジアステレオマー,ジアステレオマーの混合物,ジアステレオマーのラセミ体,もしくはジアステレオマーのラセミ体の混合物などの立体配置異性体、またはこのような化合物の塩もしくは溶媒または形態学形に関する。
【００２４】
ｉｉ)本発明の特定の態様は、
Ａが-ＣＨ２ＣＨ２-、-ＣＨ=ＣＨ-、または-ＮＨ-ＣＨ２-を表し;
Ｒ１が水素またはアルキルを表し、ＸがＣ-Ｒ４を表す場合、Ｒ１は、さらにハロゲンを表し;
Ｒ３が水素、アルキル、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシを表し;ＸがＣ-Ｒ４を表す場合、Ｒ３は、さらにハロゲンを表し;
Ｒ５がメチルを表す、上記態様ｉ）記載のチオフェン化合物に関する。
【００２５】
ｉｉｉ)本発明の好ましい態様は、Ａが-ＣＨ=ＣＨ-を表す上記態様ｉ)またはｉｉ)に記載のチオフェン化合物に関する。
【００２６】
ｉv)本発明の別の好ましい態様は、Ａが-ＮＨ-ＣＨ２-を表す上記態様ｉ)またはｉｉ)に記載のチオフェン化合物に関する。
【００２７】
ｖ)本発明の別の好ましい態様は、Ａが-ＣＨ２ＣＨ２-を表す上記態様ｉ）またはｉｉ）に記載のチオフェン化合物に関する。
【００２８】
vｉ)本発明の非常に好ましい態様は、Ａが-ＣＨ２ＮＨ-を表す上記態様ｉ）またはｉｉ）に記載のチオフェン化合物に関する.
【００２９】
vｉｉ)本発明の別の好ましい態様は、ＸがＮを表す上記態様ｉ)〜vｉ)のいずれか一つに記載のチオフェン化合物に関する。
【００３０】
vｉｉｉ)本発明の別の好ましい態様は、ＸがＣ-Ｒ４を表す上記態様ｉ)〜vｉ)のいずれか一つに記載のチオフェン化合物に関する.
【００３１】
ｉｘ)本発明の更に好ましい態様は、ＸがＣ-Ｒ４を表し、Ｒ４がメトキシ基を表し,Ｒ１が水素を表す上記態様ｉ)〜vｉ)のいずれか一つに記載のチオフェン化合物に関する。
【００３２】
ｘ)本発明の別の更に好ましい態様は、ＸがＣ-Ｒ４を表し、Ｒ４がメトキシ基を表し、Ｒ１とＲ３が両方とも水素を表す上記態様ｉ)〜vｉ)のいずれか一つに記載のチオフェン化合物に関する。
【００３３】
ｘｉ)本発明の別の好ましい態様は、Ｒ２がヒドロキシ-アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジ(ヒドロキシアルキル)-アルコキシ,ジ(ヒドロキシアルキル)-アルキル,１-グリセリル,または２-グリセリルを表す上記態様ｉ)〜ｘ)のいずれか一つに記載のチオフェン化合物に関する。
【００３４】
ｘｉｉ)本発明の別の好ましい態様は、Ｒ２が(Ｓ)-１-グリセリル基を表す上記態様ｘｉ)に記載のチオフェン化合物に関する.
【００３５】
ｘｉｉｉ)本発明の別の好ましい態様は、ＸがＣ-Ｒ４を表し、Ｒ４が水素を表し、Ｒ１とＲ３が両方ともメチル基、好ましくはＲ２に対してオルト位にあるメチル基を表し、Ｒ２がヒドロキシ-アルコキシ、ヒドロキシ-アルキル、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルキル、１-グリセリル,または２-グリセリルを表す上記態様ｉ)〜vｉ)のいずれか一つに記載のチオフェン化合物に関する。
【００３６】
ｘｉv)本発明の特に好ましい態様は、上記態様式ｉ)〜ｘｉｉｉ)のいずれか一つに記載の式(II)のチオフェン化合物に関する。
【化６】
【００３７】
ｘｖ)本発明の別の好ましい態様は、態様ｉ)〜ｘｉｉｉ)のいずれか一つに記載の式(III)のチオフェン化合物に関する。
【化７】
【００３８】
ｘvｉ)本発明の更に好ましい態様は、
Ａが-ＣＨ２ＣＨ２-,-ＮＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-Ｏ-,または-ＣＨ２ＮＨ-、好ましくは-ＣＨ２ＣＨ２-または-ＣＨ２ＮＨ-を表し;
Ｒ２が水素、アルコキシ、フルオロ-アルコキシ、ヒドロキシ-アルコキシ、ヒドロキシ-アルキル、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルコキシ、１-グリセリル、ピリジン-３-イル-メトキシ、またはピリジン-４-イル-メトキシを表し;
Ｒ３が水素、アルキル,またはトリフルオロメチルを表し;ＸがＣ-Ｒ４を表す場合、Ｒ３はさらにハロゲンを表し;Ａが-ＣＨ２-ＣＨ２-または-ＣＨ２ＮＨ-を表す場合、Ｒ３はさらにアルコキシを表す、上記態様ｉ)に記載のチオフェン化合物に関する。
【００３９】
ｘvｉｉ)式(Ｉ)に記載の特定のチオフェン化合物は下記のとおりである:
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２,４-ジメトキシ-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-エトキシ-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メチル-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド、
【００４０】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-メチル-ベンジルアミド,
(１ａＳ、５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド、
【００４１】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド,
【００４２】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-フルオロ-エトキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-フルオロ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-クロロ-４-(２-フルオロ-エトキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-フルオロ-エトキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-フルオロ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-プロポキシ-ベンジルアミド,
【００４３】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-イソプロポキシ-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-イソブトキシ-２-メトキシ-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(６-ヒドロキシ-ヘキシルオキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-(ピリジン-３-イルメトキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(ピリジン-２-イルメチル)-アミド、
３-(２-メトキシ-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
【００４４】
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン,
３-[４-(２-(Ｒ/Ｓ)-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-(１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-(２-(２-フルオロエトキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-(１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、および
３-[４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-(１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン。
【００４５】
ｘvｉｉｉ) 式(I)に記載の更に具体的なチオフェン化合物は、下記のとおりである:
３-[４-(３-ヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-エチル-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-エチル-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-エチル-４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジエチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
【００４６】
３-[３-クロロ-４-(２-ヒドロキシ-プロポキシ)-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[２-クロロ-４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[２-クロロ-４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[２-クロロ-４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
【００４７】
３-[２-クロロ-４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[２-クロロ-４-(２-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２,３,５-トリメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３,５-ジクロロ-４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
【００４８】
３-[３,５-ジクロロ-４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３,５-ジクロロ-４-(２-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
【００４９】
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-フルオロ-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-フルオロ-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-フルオロ-４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-(３-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＲ,５ａＳ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＲ,５ａＳ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
【００５０】
１-((１ａＲ,５ａＳ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-３-[４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-プロパン-１-オン、
１-((１ａＲ,５ａＳ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-３-[４-(２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-プロパン-１-オン,
２-(２-メトキシ-フェニルアミノ)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン、
２-(３,５-ジメチル-フェニルアミノ)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン、および
２-[４-(２-ヒドロキシ-エチル)-フェニルアミノ]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン。
【００５１】
ｘｉｘ) 本発明の更なる側面は、式 (IV) の新規化合物に関する。
【化８】
式中
Ｒ５は、上記式(I)で定義したものと同義であり;
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはメチルを表し;
あるいは、これらの化合物の光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、ジアステレオマーのラセミ体混合物などの立体配置異性体、これらの化合物の塩もしくは溶媒、または形態学形。
【００５２】
式(I)の化合物およびこれらの薬学的に許容可能な塩は、例えば、経腸投与、非経口投与、あるいは局所投与の形態で薬剤として使用できる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤等の形で経口的に、坐薬等の形で直腸から、注射液や輸液の形で非経口的に、あるいは軟膏、クリームまたはオイル等の形で局所的に投与（塗布）できる。
【００５３】
医薬品の製造は、説明している式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容可能な同化合物の塩を、任意で他の治療的に有用な物質と組合わせて、当該技術に熟練した者によく知られている方法(例えば、Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science参照) で、適切で、無毒性で、不活性な治療的に適合性のある固形または液体のキャリアー物質とともに、もし必要な場合は、通常の製薬補助剤を加えて、製剤形態にして、達成できる。
【００５４】
適している不活性キャリアー物質としては、無機キャリアー物質だけではなく、有機キャリアー物質もある。したがって、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルのキャリアー物質として、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を用いることができる。軟ゼラチンカプセルに適したキャリアー物質には、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールおよび液体ポリオールがある（ただし、軟ゼラチンカプセルでは、活性成分の性質によってはキャリアーが不要の場合がある）。液剤およびシロップの製造に適したキャリアー物質は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖などである。注射液に適するキャリアー物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油などである。坐薬に適した適当なキャリアー物質は、例えば、天然油および硬化油、ワックス、脂肪および半固形または液体ポリオールである。局所用製剤に適したキャリアー物質は、グリセリド、半合成グリセリドおよび合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【００５５】
製薬補助剤として考慮対象となるのは、通常の安定剤、保存料、湿潤剤および乳化剤、コンシステンシー改善剤、フレーバー改善剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および酸化防止剤である。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の用量は、コントロールの対象となる疾患、患者の年齢および個人的な条件、投与方法に応じて幅広い範囲内で変化し、もちろん、個々の具体的な事例の個別の要件に合わせることになる。成人患者の１日当りの用量は、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約１ｍｇ〜約５００ｍｇが成人患者の活性化された免疫系に関連する疾患の治療に考慮される。用量により、１日当りの用量を数回に分けて投与するのが便利である。
【００５７】
薬学製剤は、式（Ｉ）の化合物を約０.５〜５００ ｍｇ、好ましくは１〜２５０ ｍｇ含むのが好都合である。
【００５８】
上記の医薬組成物は、活性化された免疫系に関連する障害・疾患の予防および治療に有用である。
【００５９】
かかる疾患または疾患類は、移植された臓器、組織または細胞に対する拒絶反応；移植によってもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチを含む自己免疫性症候群；全身性エリテマトーデス；抗リン脂質症候群;橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎;強膜炎;川崎病;ぶどう膜網膜炎;後部ぶどう膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性アレルギー性血管症；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性および過増殖性皮膚疾患；乾癬；乾癬性関節炎;アトピー性皮膚炎；ミオパシー；筋炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管性浮腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加；アクネ（瘡）；強皮症；円形脱毛症；角結膜炎；春季カタル性結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮性ジストロフィー；角膜白斑；眼部天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼症；フォークト・小柳・原田症候群；類肉腫症；花粉アレルギー；可逆性閉塞性気道疾患；気管支喘息；アレルギー喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性または難治性喘息；遅発性喘息および気道過敏症；気管支炎；子宮内膜症;睾丸炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性腸炎；熱傷関連腸病変；脂肪便症；直腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患および血栓症により惹起された血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；大動脈症候群；ウイルス性疾患による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ誘発腎障害；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化；糸球体腎炎；尿細管間質性腎炎；間質性腎炎；多発筋炎；ギラン・バレ症候群；メニエール病；多発性神経炎；脊髄炎；単神経炎；神経根障害；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒症；真性赤血球系無形成症；再生不良性貧血；低形成貧血；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性血小板減少症；顆粒球減少；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗しょう症；肺線維症；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光線過敏症；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性多発性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；心筋炎；強皮症；ウェーゲナー肉芽腫；シェーグレン症候群；脂肪過多；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周靱帯、歯槽骨、セメント質の損傷・病変；若はげまたは老年性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；下垂体炎；慢性副腎機能不全；アジソン病；保存時に起る臓器の虚血・再灌流損傷；エンドトキシンショック；偽膜性結腸炎；薬物または放射線による結腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ起源の悪性腫瘍；急性または慢性リンパ球性白血病；リンパ腫；乾癬；肺気腫；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老年性黄斑変性；硝子体瘢痕化；角膜アルカリ熱傷；紅斑性皮膚炎；水疱性皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；末梢動脈障害；発癌；固形癌腫瘍；癌転移；山酔い；自己免疫肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆道炎；部分肝切除；急性肝壊死；肝硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発性肝不全；「慢性期急性」肝不全からなる群から選ばれるものである。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物で治療または予防される好ましい疾患または疾患類は、移植された腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓などの臓器、角膜、および皮膚に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチを含む自己免疫性症候群、多発性硬化症、クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎などの甲状腺炎、ぶどう膜網膜炎；鼻炎、結膜炎、皮膚炎などのアトピー性疾患、喘息、Ｉ型糖尿病、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌および腫瘍転移からなる群から選ばれる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物で治療または予防される特に好ましい疾患または疾患類は、腎臓、肝臓、心臓および肺から選ばれる移植された臓器の拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、および橋本甲状腺炎から選ばれるを自己免疫性症候群；およびアトピー性皮膚炎からなる群から選ばれる。
【００６２】
本発明は、また、一般式（Ｉ）の化合物の薬学的活性量を患者に投与することからなる本明細書中に記載した疾患の予防法および処置・治療法にも関する。
【００６３】
さらにまた、式(I)の化合物は、１種または何種類かの免疫抑制剤と併用して、本明細書中に記載された疾患の予防または処置・治療にも有用である。本発明の好ましい一具体化態様によれば、該免疫抑制剤は、免疫抑制剤、特にコルチコステロイドなどのステロイド類、非ステロイド系抗炎症薬、細胞毒性薬、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体拮抗薬および組み換えサイトカイン受容体からなる群から選ばれる。
【００６４】
とくに、式（Ｉ）の化合物は、シクロスポリン、ダクリズマブやバシリキシマブなどのモノクローナル抗体、エベロリムス、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シロリムス、アザチオプリン、レフルノミド、１５−デオキシスペルグアリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、および５−アミノサリチル酸を含むまたはからなる群から選ばれる１種または数種類の免疫抑制剤と併用するのが好都合である。
【００６５】
さらに、本発明の更なる目的は、一種またはそれ以上の活性成分をそれ自体既知の方法で不活性賦形剤と混合して式(Ｉ)の化合物からなる医薬組成物を製造する方法にある。
【００６６】
本発明は、また、本明細書中に記載された疾患の予防または治療のために、医薬組成物の調製に、１種または数種類の免疫抑制剤と任意に併用する式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６７】
本発明は又、式（Ｉ）の化合物へ生体内で変換する、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグにも関連する。それ故、式（Ｉ）の化合物へのいかなる参照事項も、適切かつ有効なものとして、式（Ｉ）の化合物の該当プロドラッグにも及ぶ。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に記載の方法または類似の方法によって製造できる。最適反応条件は、使用する特定の反応物質または溶媒によっても変わりうるが、当業者ならば、日常的最適化手法によってかかる条件を決定することができる。
【００６９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下に概要を示した一般的反応経路に従って調製できる。式（Ｉ）の化合物へと導く合成上の二三の可能性のみを記述する。
【化９】
Ａ が-ＮＨ-ＣＨ２-を表す場合、式(I)の化合物は、構造式１の化合物を構造式２の化合物と、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＣＭ、アセトニトリル等の溶媒中、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＯＢｔ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ-Ｃｌなどの活性化剤の存在下に反応させることによって調製できる。残基Ｒ１ 〜 Ｒ３にある官能基の性質によっては、これらの官能基が一時的な保護を必要とするかもしれない。適当な保護基は、当業者に知られたものであり、例えばアルコールを保護するベンジルまたはトリアルキルシリル基、ジオールを保護するケタールなどが含まれる。これらの保護基は、標準的な手法に従って用いることができる (例えば、T. W. Greene, P. G. M.Wuts, 有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）, 第3版, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, 保護基（Protecting Groups）, Thieme Stuttgart, 1994). あるいは、構造式１の化合物を構造式２の化合物の適当な前躯体と反応させる後工程で所望の残基 Ｒ１ 〜 Ｒ３を導入してもよい。構造式２の化合物は、市販品から入手可能であり、あるいは当業者に既知の方法に従って調製される.
【００７０】
Ａが-ＣＨ２-ＣＨ２-を表す場合、式(I)の化合物は、構造式３の化合物を構造式４の化合物と、グリニャール条件下、好ましくは室温以下の温度で反応させることによって調製できる。構造式４のグリニャール試薬は、標準的な手法に従って調製される。上記のように、残基Ｒ１ 〜 Ｒ３ にある官能基は、一時的な保護を必要とするかもしれない、あるいはグリニャール反応の後に続く追加の工程で導入してもよい。構造式３のレブアミドは、構造式１の化合物をＮ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と、ＥＤＣ、ＤＣＣなどのカップリング試薬の存在下で処理することによって調製できる (M. Mentzel, H. M. R. Hoffmann, 最新有機合成におけるＮ-メトキシ Ｎ-メチルアミド類(ワインレブアミド類)（N-Methoxy N-methyl amides(Weinreb amides)in modern organic synthesis, Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen, ワインレブアミドの増大しつつある合成的有用性（The growing synthetic utility of Weinreb's amide）, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germany) 342 (2000) 340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, 有機化学におけるN,Ｏ-ジアルキルヒドロキシルアミン類の応用の最近の進歩（Recent advances in the application of in organic chemistry）, Current Organic Chemistry 7 (2003), 967-993)。
【００７１】
【化１０】
Ａが-ＣＨ=ＣＨ-を表す場合、式(I)の化合物は、構造式５の化合物を構造式６の化合物と反応させることによって調製できる。Ａが-ＣＨ２-ＣＨ２-を表す式(I)の化合物もＡが-ＣＨ=ＣＨ-を表す式(I)の化合物を水素と、Ｐｄ/Ｃ、Ｐｔ/Ｃ、ＰｔＯ２などの触媒の存在下.エタノール、メタノール、ＴＨＦなどの溶媒中で反応させることによって調製することができる。
【００７２】
【化１１】
【００７３】
構造式５の化合物は、構造式１の化合物をＭｅＬｉと、ＴＨＦ、ジオキサン、およびジエチルエーテルなどの溶媒中、室温以下の温度で処理することによって調製できる。
【００７４】
構造式１の化合物は、構造式７の化合物をＮａＯＨ水溶液、ＬｉＯＨ水溶液、ＫＯＨ水溶液などの塩基性水溶液またはＨＣｌ水溶液などの酸、ＴＦＡ等と、水、エタノール、メタノール、ＴＨＦなど、またはその混合物の溶媒中で、反応させることによって調製できる。
【化１２】
【００７５】
構造式７の化合物は、構造式８の化合物をＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＫＯ-第三級-Ｂｕ、ＤＢＵなどの非水性塩基と.メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦなど、またはその混合物などの溶媒中、好ましくは高昇温度で反応させることによって調製できる.
【化１３】
【００７６】
式８の化合物は、構造式９の化合物を２-メルカプト酢酸エステルと、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、またはこれらの混合物中ＮａＨなどの塩基の存在下で、処理することによって調製できる。
【化１４】
【００７７】
構造式９のラセミ体は、(+)-３-カレンから出発し、文献(W. Cocker, D. H. Grayson, Tetrahedron Lett. 51 (1969), 4451-4452; S. Lochynski; B. Jarosz, M. Walkowicz, K. Piatkowski, J. Prakt. Chem. (Leipzig) 330(1988), 284-288; M. Walkowicz, H. Kuczynsky, C. Walkowicz, Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum 41 (1967), 927-937; H. Kuczynski, M. Walkowicz, C. Walkowicz, K. Nowak, I. Z. Siemion, Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum, 38 (1964), 1625-1633; A.V. Pol, V. G. Naik, H. R. Sonawane, Ind. J. Chem. Sect. B, 19 (1980) 603-604; S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic Commun. 31 (2001), 233-243)に記載された方法で調製できる。以下に 具体的に例示する。
【００７８】
式(ＩＩ)の化合物は、市販品から入手できる(+)-３-カレンから出発し、文献(例えば. S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic Commun. 31 (2001), 233-243)に記載された方法で調製できる構造式９の純粋な(１Ｓ, ５Ｒ)-立体異性体(２-[１-クロロ-エチリデン]-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オンの(１Ｓ,５Ｒ)-異性体、構造式１０)から出発して調製できる。
【化１５】
【００７９】
式(III)の化合物は、式(Ｉ)の化合物またはその前駆体の一つ(例えば、構造式９)のラセミ体混合物を、それ自体当業者に既知の方法、好ましくはクロマトグラフィーまたは結晶化によって、純粋なエナンチオマーに分離することにより得ることができる。
【００８０】
Ａが-ＣＨ２-Ｏ-または-ＣＨ２-ＮＨ-を表す式(I)の化合物は、構造式１１の化合物を構造式１２の化合物と、 Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ-第三級ブトキシ、ＮａＯＨ、ＮａＨ、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下または非存在下,アセトン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなど,またはこれらの混合物などの溶媒中で反応させることによって調製できる。 構造式１１の化合物は、構造式５の化合物をフェニルトリメチルアンモニウムブロマイドジブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウム-トリブロミド、トリフェニルフォスフィン ジブロミドなどの臭素化剤と、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールなどおよびそれらの混合物などの溶媒中で反応させることによって調製できる。
【化１６】
【００８１】
Ｒ５がエチル基を表す構造式１の化合物もまた、Ｒ５が水素を表す構造式１の化合物から、後者の化合物をｎ-ＢｕＬｉ、第三級ＢｕＬｉ、ＬＤＡなどの過剰の強塩基と、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等の溶媒中で反応させ、その後適当なアルキル化剤(例えば、ヨウ化エチル)で反応させて調製できる。 Ｒ５が水素を表す構造式１の化合物は、Ｒ５が水素を表す構造式９の化合物から上に引用した文献と同様に調製できる。
【００８２】
実施例:
次に本発明の実施例を説明するがこれらの範囲に限定されない。
温度はすべて℃で表す。化合物は、１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ)または１３Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨｚ)(バリアン オックスフォード;化学シフトは用いた溶媒に対してｐｐｍで示される;多重度:ｓ=一重線、ｄ=二重線、ｔ=三重線;ｐ=五重線、ｈｅｘ=六重線、ｈｅｐｔ=七重線、ｍ=多重線、ｂｒ=広幅、結合定数はＨｚで示される)により;ＬＣ-ＭＳ(ＨＰ１１００バイナリ-ポンプとＤＡＤをもつフィニガン・ナヴィゲータ（Finnigan Navigator）、 カラム:４.６×５０ｍｍ、ゾルバックス（Zorbax）SB-AQ、５ｍ、１２０Ａ、グラディエント:５-９５％のアセトニトリル水溶液、１分、０.０４％のトリフルオロ酢酸、流速:４.５ｍｌ/分)により、ｔＲは分で示す;ＴＬＣ(メルク社（Merck）製のＴＬＣ-プレート、シリカゲル６０Ｆ２５４)により;あるいは融点により特徴付けられる。化合物は、分取ＨＰＬＣ(カラム: Ｘ-テラ ＲＰ１８、５０×１９ｍｍ、５μｍ、グラディエント: ０.５％の蟻酸を含有する１０-９５％のアセトニトリル水溶液)により、あるいはＭＰＬＣ (Labomatic ＭＤ-８０-１００ ポンプ、 Ｌｉｎｅａｒ ＵＶＩＳ-２０１ 検出器、 カラム: ３５０×１８ ｍｍ、Labogel-ＲＰ-１８-５ｓ-１００、グラディエント: １０％ メタノール水溶液から１００％メタノール)により精製される。
【００８３】
略語 (明細書中に用いられているものと同じ)
ａｂｓ. 無水の、純粋な
ａｑ. 水の、水成の、水性の、水を含む
ａｔｍ 大気中
ＢＯＣ−無水 ジ-第三級ブチルジカーボネート(二炭酸ジ-第三級ブチル）
ＢＯＰ (ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ)-トリス-(ジメチルアミノ)-
ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＢＯＰ-Ｃｌ ビス-(２-オキソ-３-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸 クロリド
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｂｕ ブチル
ＣＣ カラム クロマトグラフィー
ＤＢＵ １,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデ-７-セン
ＤＣＣ ジシクロヘキシル カルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣ Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチル-カルボジイミド
Ｅｔ エチル
ｈ 時間
ＨＯＢｔ １-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ-ＭＳ 液体クロマトグラフィー―質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅ メチル
ｍｉｎ 分
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ. 分取
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール-１-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニ ウム-ヘキサフルオロ- ホスフェート
ＴＢＴＵ ２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,２,３,３-テトラメチルウロ ニウムテトラフルオロボレート
ＴＢＭＥ 第三級-ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｒｔ 室温
ｓａｔ. 飽和の
Ｓ１Ｐ スフィンゴシン-１-リン酸
ｔＲ 保持時間
【００８４】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸エチルエステル(構造式７の化合物の実施例)
【化１７】
ａ) ＮａＨ (７.０ ｇ、鉱油中に６０％分散、１７５ ｍｍｏｌ)をペンタン (１００ ｍＬ)で洗浄してから、ＴＨＦ (４００ ｍＬ)中に懸濁させる。この懸濁液を０℃に冷却し、エチル２-メルカプトアセテート (１２.６２ ｇ、１０５ ｍｍｏｌ)のＴＨＦ (５０ ｍＬ)溶液を２０分間にわたって添加する。 反応温度を５-１０℃に維持する。 添加が完了したら、冷却を取り除き、撹拌を３０分間続ける。 (１Ｓ、５Ｒ)-２-(１-クロロ-(Ｅ)-エチリデン)-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]ヘキサ-３-ノン (S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (１994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic Commun. 3１ (200１), 233-243)(１２.９３ｇ、７０ ｍｍｏｌ)のＴＨＦ (５0 ｍＬ)溶液を懸濁液に加え、得られた混合物を１.５時間室温で撹拌する。 この混合物をろ過し、濾液を約１００ ｍＬに濃縮し、１ＭのＮａＯＨ水溶液 (１００ ｍＬ)で希釈しＤＣＭ (１５０ ｍＬ)で２回抽出する。 抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させ、{１-[(１Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-３-オキソ-ビシクロ[３.１.０]ヘキシリデン]-エチルスルファニル}-酢酸エチルエステル(１８.２ ｇ)の粗Ｅ/Ｚ混合物の褐色油を得る。
ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.００ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ２６９.１３。 １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ４.２２ (q, Ｊ = ７.０ Ｈｚ、２Ｈ 両方 異性体)、３.６７ (ｄ、Ｊ = １５.８ Ｈｚ、１Ｈ 主成分 異性体)、３.６３ (ｄ、Ｊ = １５.８ Ｈｚ、１Ｈ マイナー成分 異性体)、３.５８ (ｄ、Ｊ = １５.８ Ｈｚ、１Ｈ 主成分 異性体)、３.５４ (ｄ、Ｊ = １５.８ Ｈｚ、１Ｈ、マイナー成分 異性体)、２.６７ (ｄｄ、Ｊ = ６.４、１９.４ Ｈｚ、１ Ｈ マイナー成分 異性体)、２.６０ (ｄｄ、Ｊ = ７.０、１９.４ Ｈｚ、１Ｈ 主成分 異性体)、２.５８ (ｓ、３Ｈ マイナー成分 異性体)、２.５２ (ｓ、３Ｈ 主成分 異性体)、２.３６-２.３２ (ｍ、１Ｈ 主成分 異性体)、２.３０-２.２６ (ｍ、１Ｈ 主成分 異性体、１Ｈ マイナー成分 異性体)、２.１８ (ｄ、Ｊ = ７.０ Ｈｚ、１ Ｈ マイナー成分 異性体)、２.００ (ｄ、Ｊ = ７.０ Ｈｚ、１ Ｈ 主成分 異性体)、１.９５ (ｄ、Ｊ = ７.６ Ｈｚ、１Ｈ マイナー成分 異性体)、１.３０ (ｔ、Ｊ = ７.０ Ｈｚ、３Ｈ 主成分 異性体)、１.２８ (ｔ、Ｊ = ７.０ Ｈｚ、３Ｈ マイナー成分 異性体)、１.１８ (ｓ、３Ｈ 主成分 異性体)、１.１５ (ｓ、３Ｈ マイナー成分 異性体)、０.８９ (ｓ、３Ｈ マイナー成分 異性体)、０.８５ (ｓ、３Ｈ 主成分 異性体)。
【００８５】
ｂ) Ｎａ (１.７０ ｇ、７４.８ ｍｍｏｌ)の無水エタノール (７５ ｍＬ)溶液を６０℃に加熱し、粗{１-[(１Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-３-オキソ-ビシクロ[３.１.０]-(２Ｚ)-ヘキシリデン]-エチルスルファニル}-酢酸エチルエステル(１８.２ ｇ、６８.０ ｍｍｏｌ)の無水エタノール (２００ ｍＬ)溶液で処理する。 この混合物を７５℃で２０分間撹拌し,次に室温にまで冷却し、０.５ ＭのＮａＯＨ水溶液 (５００ ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(４５０ + ２００ ｍＬ)で抽出する。一緒にした抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ,濾過し、真空中で溶媒を除去する。 粗(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸エチルエステル(１０.５ ｇ)の黄色油を８７％の純度で得る (ＬＣ-ＭＳ、ＵＶ ２８０ ｎｍ)。 ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１１ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ２５１.１４; １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ４.２６ (q、Ｊ = ７.０ Ｈｚ、２Ｈ)、２.９５ (ｄｐ、Ｊd = １８.８ Ｈｚ、Ｊp= ３.５ Ｈｚ、１Ｈ)、２.７９ (ｄ、Ｊ = １９.３、１Ｈ)、２.３７ (ｓ、３Ｈ)、１.８９-１.８４ (ｍ、２Ｈ)、１.３４ (ｔ、Ｊ = ７.０ Ｈｚ、３Ｈ)、１.１２ (ｓ、３Ｈ)、０.７２ (ｓ、３Ｈ)。
【００８６】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(構造式１の化合物の実施例)
【化１８】
粗(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸エチルエステル(１０.３ ｇ、４１.２ ｍｍｏｌ)のエタノール (２００ ｍＬ)溶液に、 ２ＮのＬｉＯＨ水溶液(３００ ｍＬ)を添加する。 得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し,室温にまで冷却し、水(２５０ ｍＬ)で希釈する。 この水溶液をＤＣＭ(１２５ ｍＬ)で３回抽出し、次にクエン酸を加えてｐＨ ３の酸性にする。 この酸性にした溶液をＤＣＭ (２×２５０ ｍＬ)で２回抽出する。この第２の抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、ろ過、蒸発し、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(７.０ ｇ)の黄色固体を得る。 ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９５ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ２２３.００。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ３.０４-２.９２ (ｍ、１Ｈ)、２.８３ (ｄ、Ｊ = １９.３ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３９ (ｓ、３Ｈ)、１.９１-１.８７ (ｍ、２Ｈ)、１.１３ (ｓ、３Ｈ)、０.７３ (ｓ、３Ｈ)。
【００８７】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド (構造式 ３の化合物の実施例)
【化１９】
Ｎ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (１５８ ｍｇ、１.６２ ｍｍｏｌ)と(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(３００ ｍｇ、１.３５ ｍｍｏｌ)のＤＣＭ (３０ ｍＬ)およびアセトニトリル(１０ ｍＬ)混合物をジイソプロピルエチルアミン(２０９ ｍｇ、１.６２ ｍｍｏｌ)で処理する。 得られた透明な溶液にＥＤＣ.ＨＣｌ (３１１ ｍｇ、１.６２ ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した後、ＤＣＭ (５０ ｍＬ)で希釈し、１ ＮのＨＣｌ水 (２×５０ ｍｌ)と１ＮのＮａＯＨ水(５０ ｍＬ)で洗浄する。 有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させる。 粗生成物を分取ＨＰＬＣ (Phenomenex AQUA ３０×７５ mm、０．５％の蟻酸を含有する２０-９５％のアセトニトリル水溶液のグラディエント)で精製して、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド (２００ ｍｇ)の淡黄色の固体を得る。 ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= １.０２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ２６６.０４。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ３.７５ (ｓ、３Ｈ)、３.２９ (ｓ、３Ｈ)、３.１２-３.０１ (ｍ、１Ｈ)、２.９３ (ｄ、Ｊ = １９.０ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３８ (ｓ、３Ｈ)、１.９０-１.８２ (ｍ、２Ｈ)、１.１２ (ｓ、３Ｈ)、０.７１ (ｓ、３Ｈ)。
【００８８】
(１ａＳ,５ａＲ)-１-(１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン(構造式５の化合物の実施例)
【化２０】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(２２０ ｍｇ、１.００ ｍｍｏｌ)のジエチルエーテル(１０ ｍＬ)溶液に、ＭｅＬｉ (１.６ Ｍ、１.４ ｍＬ、２.１０ ｍｍｏｌ)のジエチルエーテル溶液を、反応混合物が穏やかに還流するような速度で添加する。 添加が完了したら、室温で３０分間撹拌を続ける。 ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液(３ ｍＬ)を加えて反応を停止させる。 有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて標題化合物(１６５ ｍｇ)の淡黄色油を得る。 ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ２２１.２０; １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ３.００ (ｄｄｄ、Ｊ = １.８、４.７、１８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.８０ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３８ (ｓ、６Ｈ)、１.９３-１.９０ (ｍ、２Ｈ)、１.１４ (ｓ、３Ｈ)、０.７４ (ｓ、３Ｈ)。
【００８９】
２-ブロモ-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン
【化２１】
(１ａＳ,５ａＲ)-１-(１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン (１.０ ｇ、４.５ ｍｍｏｌ)のＴＨＦ (５０ ｍＬ)溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムブロマイドジブロミド(２.０５ ｇ、５.４ ｍｍｏｌ)を０℃で添加する。この混合物を室温で３時間撹拌、ろ過し,濾液の溶媒を蒸発させた。 粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Grom-Sil １２０ ODS-４-HE、３０×75 mm、１０ μｍ、０.５％のＨＣＯＯＨを含有する２０％〜９５％のアセトニトリル水溶液)で精製し、標題化合物(８００ ｍｇ)の無色油を得る; ＭＳ: ｔＲ = １.０７ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ２９９.１１、１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ４.２０-４.１０ (ｍ、２Ｈ)、３.０４ (ｄｄ、Ｊ = ５.３、１８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.８６ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.４０ (ｓ、３Ｈ)、１.９８-１.９０ (ｍ、２Ｈ)、１.１３ (ｓ、３Ｈ)、０.７３ (ｓ、３Ｈ)。
【００９０】
ｒａｃ-(１Ｓ,５Ｒ)-２-[１-クロロ-(Ｅ)-エチリデン]-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン(構造式９の化合物の実施例)
【化２２】
ａ) (+)-３-カレン(８２ ｇ、０.６ ｍｏｌ)とＣａＣＯ３ (８０ ｇ、０.８ ｍｏｌ)の水 (３００ ｍＬ)およびジオキサン(６００ ｍＬ)の懸濁液に、Ｎ-ブロモスクシンイミド(１４２ ｇ、０.８ ｍｏｌ)を加える。この混合物を室温で１時間撹拌し、水(１５００ ｍＬ)で希釈し、ジエチルエーテル(５００ ｍＬ)で抽出する。 有機抽出物を水 (３×１０００ ｍＬ)と５％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水(２×５００ ｍＬ)で洗浄し,Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。 減圧下で溶媒を除去し、ヘキサン/ＥＡが４:１で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、ヴェージュ色の固体の(１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)-４-ブロモ-３,７,７-トリメチル-ビシクロ[４.１.０]ヘプタン-３-オール (４８.３ ｇ)を得る。 １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３): δ ４.０５ (ｄｄ、Ｊ = ７.６、１０.６ Ｈｚ、１Ｈ)、２.４８-２.３６ (ｍ、２Ｈ)、２.２０ (ｄｄ、Ｊ = １０.０、１４.７ Ｈｚ、１Ｈ)、１.４２-１.３８ (ｍ、１Ｈ)、１.３６ (ｓ、３Ｈ)、１.０２ (ｓ、３Ｈ)、０.９８ (ｓ、３Ｈ)、０.９０-０.８０ (ｍ、１Ｈ)、０.７２-０.６６ (ｍ、１Ｈ)。
【００９１】
ｂ) (１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,６Ｒ)-４-ブロモ-３,７,７-トリメチル-ビシクロ[４.１.０]ヘプタン-３-オール (５８.０ ｇ、０.２５ ｍｏｌ)の水 (１２０ ｍＬ)とジオキサン(１６００ ｍＬ)の溶液に、Ａｇ２Ｏ (１５６.４ ｇ、０.６７５ ｍｏｌ)を添加する。 得られた懸濁液 を室温で１８時間撹拌して後セライトで濾過する。 濾液を減圧下で蒸発させる。 残った固形物をジエチルエーテル(６５０ ｍＬ)に溶解させ、水 (２× １０００ ｍＬ)で洗浄する。 有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し１-((１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキシル)-エタノン (３６.６ ｇ)の淡黄色油を得る。 １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３: δ ２.８３-２.７０ (ｍ、１Ｈ)、２.１４-２.０３ (ｍ、５Ｈ)、１.８２ (ｄｄ、Ｊ = １０.０、１４.１ Ｈｚ、２Ｈ)、１.１６-１.１３ (ｍ、２Ｈ)、０.９５ (ｓ、６Ｈ)。
【００９２】
ｃ) １-((１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキシル)-エタノン (３６.５ ｇ、０.２４ ｍｏｌ)のＤＣＭ (７００ ｍＬ)溶液に、７０％のｍ-クロロ過安息香酸(７７ ｇ、０.３１２ ｍｏｌ)を少量づつ添加する。この反応混合物を室温で３６時間撹拌した後、０.２ ＮのＮａＯＨ水溶液 (１０００ ｍＬ)で洗浄する。洗浄した溶液をＤＣＭ (２×３００ ｍＬ)で逆抽出する。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、酢酸(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキシルエステル(３７.８ ｇ)の淡黄色油を得る。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ４.９４ (ｈｅｐｔ. Ｊ = ３.５ Ｈｚ、１Ｈ)、２.０２-１.９３ (ｍ、５Ｈ)、１.８７-１.７８ (ｍ、２Ｈ)、１.２２-１.１５ (ｍ、２Ｈ)、０.９５ (ｓ、３Ｈ)、０.８３ (ｓ、３Ｈ)。
【００９３】
ｄ) 酢酸(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキシルエステル(３７.８５ ｇ、２２５ ｍｍｏｌ)のエタノール (７００ ｍＬ)溶液を、２ＮのＬｉＯＨ水 (７００ ｍＬ)で処理する。この混合物を室温で１時間撹拌し、 水(６００ ｍＬ)で希釈し、ＥＡ(２×１５０ ｍＬ)で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサオール(２３.９ ｇ)の淡黄色油を得る。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ４.２３ (ｈｅｐｔ、Ｊ = ２.９ Ｈｚ、１Ｈ)、１.８７-１.７０ (ｍ、４Ｈ)、１.２３-１.２０ (ｍ、２Ｈ)、０.９６ (ｓ、３Ｈ)、０.８１ (ｓ、３Ｈ)。
【００９４】
ｅ) ピリジン(８０ ｍＬ)とＤＣＭ (７２０ ｍＬ)の混合物に、ＣｒＯ３ (５０ ｇ、０.５ ｍｏｌ)を加える。この混合物を(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサノール(１１.５ ｇ、０.０８ ｍｏｌ)を添加する前に５分間撹拌する。室温で２.５時間撹拌を続ける。この混合物を油状残留物からデカントし、ＤＣＭ(１００ ｍＬ)で希釈し、２ＮのＨＣｌ水(３×８０ ｍＬ)で、続いてＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液 (８０ ｍＬ)で洗浄する。分離した有機相をＮａＳＯ４ 上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、(１Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサノンの淡黄色油を得る。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ２.５８-２.４６ (ｍ、２Ｈ)、２.１９-２.１１ (ｍ、２Ｈ)、１.３４-１.２６ (ｍ、２Ｈ)、１.０９ (ｓ、３Ｈ)、０.８７ (ｓ、３Ｈ)。
【００９５】
ｆ) ＮａＨ(８７３ ｍｇ 鉱油中に５５％分散、２０ ｍｍｏｌ,使用前にジオキサンで洗浄)のジオキサン(１５ ｍＬ)懸濁液に、酢酸メチル(２.２２ ｇ、３０ ｍｍｏｌ)を添加する.この懸濁液を室温で５分間撹拌し、(１Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサノン(１.２４ ｇ、１０ ｍｍｏｌ)のジオキサン(５ ｍＬ)溶液を添加する。反応混合物を６５℃で一晩撹拌する。この混合物を１０％の冷クエン酸水溶液(７５ ｍＬ)に注ぎ、ＤＣＭ(３×７５ ｍＬ)で抽出する。この有機抽出物水で洗浄し,ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、粗ラセミ体の(１Ｒ、２Ｒ、５Ｒ)-２-アセチル-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサノン(２.４５ ｇ、ジオキサン含有)を暗黄色の液体として得る。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ２.６１ (ｄｄ、Ｊ = ７.３、１９.６ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３４-２.２０ (ｍ、１Ｈ)、２.０１ (ｓ、３Ｈ)、１.７２ (ｄ、Ｊ = ８.２ ＨＺ、１Ｈ)、１.４０-１.２０ (ｍ、２Ｈ)、１.０９ (ｓ、３Ｈ)、０.８１ (ｓ、３Ｈ)。
【００９６】
ｇ) 上記黄色液(１.６６ ｇ、１０ ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン (４.５３ ｇ、１７ ｍｍｏｌ)、ＣＣｌ４ (５ ｍＬ)をクロロホルム (１５ ｍＬ)中に含む混合液を、６５℃で１時間加熱する。この混合物を濃縮し、残った残留物をペンタンと一緒に撹拌する。ペンタンをデカントし、残った残留物をもう一度ペンタンで処理する。ペンタン留分を一緒に合わせ、濃縮してｒａｃ-(１Ｓ,５Ｒ)-２-[１-クロロ-(Ｅ)-エチリデン]-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサノン(１.９ ｇ)の褐色油を残す。この物質を更に精製することなく次のステップに用いる。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０２ ｍｉｎ。
【００９７】
ｒａｃ-１-((１ａＳ,５ａＲ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン
【化２３】
ａ) (１Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサノン(２.０ ｇ、１６.１ ｍｍｏｌ、上記ステップｆ)のＴＨＦ (２０ ｍＬ)溶液を第三級ブトキシドカリウム(１.９９ ｇ、１７.７ ｍｍｏｌ)で処理する。プロピオン酸エチル(１８.５ ｍＬ、１６１ ｍｍｏｌ)を添加する前に、この暗褐色の溶液を室温で３０分間撹拌する。室温で１時間撹拌を続ける。この混合物を１０％のクエン酸水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去すると、ｒａｃ-(１Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-２-プロピオニル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサノン(２.３５ ｇ)の褐色油を残す。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = １８１.２９、１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ２.６４ (ｄｄ、Ｊ = ７.６、２０.０ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３６-２.２２ (ｍ、３Ｈ)、１.７５ (ｄ、Ｊ = ７.６ Ｈｚ、１Ｈ)、１.３０-１.２２ (ｍ、１Ｈ)、１.１８ (ｔ、Ｊ = ７.６ Ｈｚ、３Ｈ)、１.１０ (ｓ、３Ｈ)、０.８２ (ｓ、３Ｈ)。
【００９８】
ｂ) ｒａｃ-(１Ｓ,５Ｒ)-６,６-ジメチル-２-プロピオニル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサノン (１４.３７ ｇ、８０ ｍｍｏｌ)のクロロホルム(１４５ ｍＬ)とＣＣｌ４ (５３ ｍＬ)溶液に、トリフェニルフォスフィン (４１.８ ｇ、１６０ ｍｍｏｌ)を添加する。得られた溶液を、２回目のトリフェニルフォスフィン(４.２ ｇ、１６ ｍｍｏｌ)を添加する前に、６０℃で７５分間撹拌する。６０℃で３０分間撹拌を続ける。溶媒を蒸発させ、残留物をペンタン中に懸濁させる。このペンタン溶液を褐色の油状残留物からデカントする。残留物をもう一度ペンタンで処理する。合わせたペンタン留分を注意深く蒸発させて、粗(１Ｒ,５Ｓ)-２-[１-クロロ-プロピリデン]-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサノン(１１.０ ｇ)の黄色油を残す。
【００９９】
ｃ) (１Ｒ,５Ｓ)-２-[１-クロロ-プロピリデン]-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]-３-ヘキサノン(１１.０ ｇ、５５.４ ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(４０ ｍＬ)溶液に、Ｎａ(３.９ ｇ、１７０ ｍｍｏｌ)をエタノール(９５ ｍＬ)に溶融させて新しく調製した溶液にエチル-２-メルカプトアセテート(９.６ ｍＬ、８７.２ ｍｍｏｌ)を溶融する溶液を３０℃で添加する。この反応混合物を３０℃で２時間撹拌した後、ＥＡで希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液と塩水で洗浄する。この有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。得られた褐色油(９.６６ ｇ)をエタノール(３６５ ｍＬ)中に溶かし、１ＮのＬｉＯＨ水溶液(３６５ ｍＬ)で希釈する。有機溶媒を真空中で除去する前に、この混合物を１時間還流する。固体物質を濾取し、濾液をジエチルエーテルで２回抽出する。有機層を１ＮのＬｉＯＨ水溶液と塩水で逆抽出する。含水抽出液をＨＣｌ水(３７％)で酸性にする。形成した沈殿物を集め、 水で、その後ヘキサンで洗い、高真空下で乾燥させて、ｒａｃ-(１ａＳ,５ａＲ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(３.６ ｇ)のベージュ色の結晶を得る。ヘキサンで洗浄して、第２の収穫物(２.３７ ｇ)を溶媒の蒸発後に得る; ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= ０.９９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ２３７.２４、１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ３.００ (ｄｄ、Ｊ = ５.９、１９.３ Ｈｚ、１Ｈ)、２.８４-２.７０ (ｍ、３Ｈ)、１.９２-１.８６ (ｍ、２Ｈ)、１.２８ (ｔ、Ｊ = ７.０ Ｈｚ、３Ｈ)、１.１２ (ｓ、３Ｈ)、０.７０ (ｓ、３Ｈ)。
【０１００】
ｄ) ｒａｃ-(１ａＳ,５ａＲ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(５.９ ｇ、２５.０ ｍｍｏｌ)のジエチルエーテル(４２０ ｍＬ)溶液に、 ＭｅＬｉ (３０ ｍＬ、ジエチルエーテル１.６Ｍ 溶液)を室温で加える。この混合物を、ＭｅＬｉ (６ ｍＬ)の別の部分を添加する前に、室温で３０分間撹拌する。室温で１時間撹拌を続ける。この混合物を氷/水に注ぎ、有機層を分離し、１ＮのＮａＯＨ水と塩水で洗浄し,Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ,濾過する。溶媒を真空中で除去し、ヘキサン:ＥＡが９:１で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、ｒａｃ-１-((１ａＳ、５ａＲ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン (３.７ ｇ)の淡黄色油を得る; ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０７ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ２３５.３１、１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ２.９８ (ｄｄ、Ｊ = ５.９、１８.８ ＨＺ、１Ｈ)、２.８３-２.７０ (ｍ、３Ｈ)、２.４０ (ｓ、３Ｈ)、１.９４-１.８７ (ｍ、２Ｈ)、１.２７ (ｔ、Ｊ = ７.６ Ｈｚ、３Ｈ)、１.１２ (ｓ、３Ｈ)、０.７１ (ｓ、３Ｈ)。
【実施例】
【０１０１】
実施例 １
【化２４】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(構造式１の化合物)(４.０ ｍｇ、０.０１８ ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (７.１ ｍｇ、０.０２２ ｍｍｏｌ)およびエチル-ジイソプロピルアミン (８.４ ｍｇ、０.０６５ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (０.５ ｍＬ) の溶液に、２-メトキシ-ベンジルアミン(３.３ ｍｇ、０.０２２ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (０.２ ｍＬ)溶液を添加する。この混合物を室温で１ 時間放置したのち、これを分取ＨＰＬＣ (Water Xterra Prep。RpC1８、１９×５ ｍｍ、５ μｍ 粒径、グラディエント:０.５％の飽和水酸化アンモニウム含有２０〜９５％のアセトニトリル水溶液)によって精製する。このものは、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-ベンジルアミド (４.８ ｍｇ)の無色凍結乾燥物を与える。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０８ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３４２.１２.
【０１０２】
実施例 ２
【化２５】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(構造式１の化合物) (４.４ ｍｇ、０.０２０ ｍｍｏｌ)と２,４-ジメトキシ ベンジルアミン(４.０ ｍｇ、０.０２４ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例１に記載した方法で.(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２,４-ジメトキシ-ベンジルアミド (４.９ ｍｇ)を無色凍結乾燥物として得る。 ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０８ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３７２.１８。
【０１０３】
実施例 ３
【化２６】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(構造式１の化合物)(１２.２ ｍｇ、０.０５５ ｍｍｏｌ)と４-エトキシ-２-メトキシ-ベンジルアミン塩酸塩(１２.０ ｍｇ、０.０５５ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例１に記載した方法で、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-エトキシ-２-メトキシ-ベンジルアミド (１３.３ ｍｇ)の無色凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１０ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３８６.１５。
【０１０４】
実施例 ４
【化２７】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(構造式１の化合物) (４.０ ｍｇ、０.０１８ ｍｍｏｌ) と２-メチルベンジルアミン(２.７ ｍｇ、０.０２２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例１に記載した方法で、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メチル-ベンジルアミド (４.５ ｍｇ)の無色凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= １.０９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３２６.０７.
【０１０５】
実施例 ５
【化２８】
ａ) ＬｉＡｌＨ４(１.５１ ｇ、３９.８ ｍｍｏｌ)のジエチルエーテル(４０ ｍＬ)懸濁液 に、４-ヒドロキシ-３,５-ジメチルベンゾニトリル(４.８９ ｇ、３３.２ ｍｍｏｌ)のジエチルエーテル(２０ ｍＬ)とＴＨＦ (１０ ｍＬ)の溶液を室温で滴下する.この混合物を、室温で２２時間撹拌した後、氷浴で冷却し、水 (１０ ｍＬ)で注意深く処理し、２５％のＨＣｌ水溶液で酸性にし、水(３０ ｍＬ)で希釈する。混合物を ジエチルエーテルで抽出する。このエーテル抽出物を捨てる。水相を固体のＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ〜８の塩基性にし、ＮａＣｌで飽和にし,ジエチルエーテルで，次いでＥＡで抽出する。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４ 上で乾燥、蒸発させて４-アミノメチル-２,６-ジメチル-フェノール(１.２０ ｇ)の固体を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.５１ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = １５２.１９.
【０１０６】
ｂ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(６７ ｍｇ、０.３０ ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (１０６ ｍｇ、０.３３ ｍｍｏｌ) および エチル-ジイソプロピルアミン(１６９ μＬ、０.９９ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (２ ｍＬ)溶液を室温で１０ 分間放置する。４-アミノメチル-２,６-ジメチル-フェノール (４５ ｍｇ、０.３０ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (０.５ ｍＬ)溶液を加え、この混合物を室温で３時間放置する。ギ酸(０.２ ｍＬ)添加後、この混合物をＨＰＬＣで分離して、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-ベンジルアミド(１００ ｍｇ)の無色油を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３５６.２３.
【０１０７】
ｃ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ)のイソプロパノール(１ ｍＬ)溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液 (１００ μＬ),ＮａＩ(１ ｍｇ、０.００７ ｍｍｏｌ) および(Ｓ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール(１１.１ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を９０℃に加熱し、８時間振盪したのち、室温にまで冷却する。ギ酸(０.２ ｍＬ)を加え、この反応混合物を分取ＨＰＬＣで分離し、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (３.７ ｍｇ)の無色凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９４ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ =４３０.２７。
【０１０８】
実施例 ６
【化２９】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ、実施例 ５、ステップｂ)と(Ｒ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１１.１ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ) から出発し、実施例 ５、ステップｃに記載した方法で、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (３.１ ｍｇ)の無色凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９４ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４３０.２７。
【０１０９】
実施例 ７
【化３０】
ａ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(７８ ｍｇ、０.３５ ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (１２４ ｍｇ、０.３９ ｍｍｏｌ)およびエチルジイソプロピルアミン (２６４ μＬ、１.５４ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１.５ ｍＬ)の溶液を室温で１０分間放置したのち、４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノール (７３ ｍｇ、０.３９ ｍｍｏｌ、４-ヒドロキシ-２-メトキシ-ベンズアルデヒドから出発し、文献:[Ｊ. Orｇ. Chem. ５３ (１９８８)、１０６４-１０７１; J. Chem. Soc. Perkin Trans. １、１９９２、１７０９-１７１９]類似の方法で調製 )とエチル-ジイソプロピル-アミン (６４ μＬ、０.３９ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (０.７５ ｍＬ)溶液を添加する。この反応混合物を ３時間放置したのち、分取ＨＰＬＣで分離する。(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-メトキシ-ベンジルアミド (１０５ ｍｇ)の無色凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３５８.１３.
【０１１０】
ｂ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-メトキシ-ベンジルアミド (１０.０ ｍｇ、０.０２８ ｍｍｏｌ)と(Ｓ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１２.４ ｍｇ、０.１１ ｍｍｏｌ)から出発し、 実施例５,ステップｃに記載の方法で、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド (５.８ ｍｇ)の無色凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４３２.１４; １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ７.２０ (ｄ、Ｊ = ８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、６.４９ (ｄ、Ｊ = ２.３ Ｈｚ、１Ｈ)、６.４３ (ｄｄ、Ｊ = ２.３、８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、６.１６ (ｔ ｂｒ、Ｊ = ５.６ Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７ (ｄ、Ｊ = ５.９ Ｈｚ、２Ｈ)、４.１５-４.０６ (ｍ、１Ｈ)、４.０５-４.００ (ｍ、２ Ｈ)、３.８７ (ｓ、３Ｈ)、３.７５ (ｄｄ、Ｊ = ５.３、１１.１ Ｈｚ、１Ｈ)、２.９０ (ｄｄ、Ｊ = ５.３、１７.６ Ｈｚ、１Ｈ)、２.６９ (ｄ、Ｊ = １７.６ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３５ (ｓ、３Ｈ)、２.０９ (ｓ ｂｒ、２Ｈ)、１.９１-１.８５ (ｍ、２Ｈ)、１.１１ (ｓ、３Ｈ)、０.７２ (ｓ、３Ｈ).
【０１１１】
実施例 ８
【化３１】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-メトキシ-ベンジルアミド (１０.０ ｍｇ、０.０２８ ｍｍｏｌ、実施例 ７、ステップａ) と(Ｒ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１２.４ ｍｇ、０.１１ ｍｍｏｌ) から出発し、実施例 ５、ステップｃに記載の方法を用いて、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド (４.６ ｍｇ)を無色の凍結乾燥物として得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４３２.１８.
【０１１２】
実施例 ９
【化３２】
ａ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(１１１ ｍｇ、０.５０ ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (１７７ ｍｇ、０.５５ ｍｍｏｌ)および エチル-ジイソプロピルアミン (２８２ μＬ、１.６５ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１５ ｍＬ)溶液を室温で２０分間放置する。４-アミノメチル-２-メチル-フェノール塩酸塩(９６ ｍｇ、０.５５ ｍｍｏｌ)とエチル-ジイソプロピルアミン (９４ μＬ、０.５５ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１.５ ｍＬ)溶液を添加し、この混合物を室温で３時間放置する。ギ酸 (０.２ ｍＬ)の添加後、この混合物をＨＰＬＣで分離し、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-メチル-ベンジルアミド(８６ ｍｇ)の無色油を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３４２.１７。
【０１１３】
ｂ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-メチル-ベンジルアミド (７.８ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ)と(Ｓ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１０.２ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５、ステップｃの方法で、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド(１.９ ｍｇ)の無色凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４１６.２５.
【０１１４】
実施例 １０
【化３３】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-メトキシ-ベンジルアミド (７.８ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 ９、ステップ ａ) と(Ｒ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１０.２ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５,ステップｃに記載の方法で、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド(２.４ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４１６.３０。
【０１１５】
実施例 １１
【化３４】
ａ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(１１１ ｍｇ、０.５０ ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (１７７ ｍｇ、０.５５ ｍｍｏｌ)およびエチル-ジイソプロピルアミン (２８２ μＬ、１.６５ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１５ ｍＬ)溶液を室温で２０分間放置する。４-アミノメチル-２-クロロ-フェノール 塩酸塩 (１０４ ｍｇ、０.５５ ｍｍｏｌ)とエチル-ジイソプロピルアミン (９４ μＬ、０.５５ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１.５ ｍＬ)溶液を添加し、この混合物を室温で３時間放置する。ギ酸(０.２ ｍＬ)の添加後、この混合物をＨＰＬＣで分離し、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-クロロ-ベンジルアミド (１１４ ｍｇ)を無色油として得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.００ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３６２.１４。
【０１１６】
ｂ)(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ)と(Ｓ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１０.２ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃに記載した方法で、 (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド (１.５ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９４ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４３６.２０。
【０１１７】
実施例 １２
【化３５】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １１、ステップ ａ) と(Ｒ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１０.２ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃに記載する方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド (１.６ ｍｇ)の無色凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９４ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４３６.１９。
【０１１８】
実施例 １３
【化３６】
ａ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(１１１ ｍｇ、０.５０ ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (１７７ ｍｇ、０.５５ ｍｍｏｌ) およびエチル-ジイソプロピルアミン (２８２ μＬ、１.６５ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１５ ｍＬ)溶液を室温で２０分間放置する。４-アミノメチル-３-クロロ-フェノール 塩酸塩 (１０４ ｍｇ、０.５５ ｍｍｏｌ)とエチル-ジイソプロピルアミン (９４ μＬ、０.５５ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１.５ ｍＬ)溶液を加え、この混合物を室温で３時間放置する。ギ酸 (０.２ ｍＬ)の添加後、この混合物をＨＰＬＣで分離し、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-クロロ-ベンジルアミド (５１ ｍｇ)の無色油を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０１ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３６２.１３。
【０１１９】
ｂ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ)および(Ｓ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１０.２ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発して、実施例 ５、ステップ ｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド (１.６ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９５ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４３６.１９。
【０１２０】
実施例１４
【化３７】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １３、ステップ ａ)および(Ｒ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１０.２ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５、ステップ ｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド (１.５ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９５ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４３６.１７。
【０１２１】
実施例 １５
【化３８】
ａ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(１１１ ｍｇ、０.５０ ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (１７７ ｍｇ、０.５５ ｍｍｏｌ) およびエチル-ジイソプロピルアミン (２８２ μＬ、１.６５ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１５ ｍＬ)溶液を、室温で２０分間放置し.４-アミノメチル-フェノール 塩酸塩 (８８ ｍｇ、０.５５ ｍｍｏｌ)およびエチル-ジイソプロピルアミン (９４ μＬ、０.５５ ｍｍｏｌ) のＤＭＦ (１.５ ｍＬ)溶液を加え、この混合物を室温で３時間放置する。 ギ酸 (０.２ ｍＬ)の添加後、この混合物をＨＰＬＣで分離し、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-ベンジルアミド(４５ ｍｇ)の無色油を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９６ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３２８.１７。
【０１２２】
ｂ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-ベンジルアミド (７.５ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ)および(Ｓ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１０.２ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発して、実施例 ５、ステップ ｃに記載の方法に従い、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド (２.１ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９１ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４０２.２５.
【０１２３】
実施例 １６
【化３９】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-クロロ-ベンジルアミド (７.５ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １５、ステップ ａ)および(Ｒ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１０.２ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド (２.４ ｍｇ) の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９０ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４０２.２０。
【０１２４】
実施例 １７
【化４０】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (１００ ｍｇ) (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ)のイソプロパノール(１ ｍＬ)溶液に、 ２ＮのＮａＯＨ水溶液 (１００ μＬ)、ＮａＩ (１ ｍｇ、０.００７ ｍｍｏｌ)および２-ブロモ-エタノール (１２.５ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)を添加する。この反応混合物を９０℃に加熱し、８時間振盪させたのち、室温にまで冷却する。ギ酸(０.２ ｍＬ)を加え、この反応混合物を分取ＨＰＬＣで分離し、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (５.４ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= １.００ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４００.２６。
【０１２５】
実施例 １８
【化４１】
ａ) ４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノール (５.０ ｇ、２６.５ ｍｍｏｌ、４-ヒドロキシ-２-メトキシ-ベンズアルデヒドから出発し、文献記載の方法: （J. Org. Chem. ５3 (1988), 1064-1071; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 1709-1719)により調製）のメタノール (１４０ ｍＬ)溶液と２ ＮのＮａＯＨ水溶液 (７０ ｍＬ)に、ＢＯＣ-無水物(８.７ ｇ、３９.８ ｍｍｍｏｌ)を加える。この混合物を室温で２時間撹拌したのち、 さらにＢＯＣ-無水物 (５.８ ｇ、２６.５ ｍｍｏｌ)を加える。３０分間撹拌を続け、別の部分のＢＯＣ-無水物 (５.８ ｇ、２６.５ ｍｍｏｌ)を添加する。この混合物を３０分間撹拌する。真空中で有機溶媒を除去し、残りの溶液を２ ＮのＮａＯＨ水で希釈し、 ＤＣＭで抽出する。１ ＮのＨＣｌ水を加えて水相をｐＨ７に中和し、ＤＣＭ (３×２００ ｍＬ)で抽出する。これら２回目の有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて(４-ヒドロキシ-２-メトキシ-ベンジル)-カルバミン酸第三級ブチルエステル(２.９ ｇ)のベージュ色の固体を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.２０ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ２５４.０８; １Ｈ ＮＭＲ (Ｄ６-ＤＭＳＯ): δ ９.２４ (ｓ、１Ｈ)、６.９５-６.８５ (ｍ、２Ｈ)、６.３３ (ｄ、Ｊ = ２.３ Ｈｚ、１Ｈ)、６.２６ (ｄｄ、Ｊ = ２.３、７.６、１Ｈ)、３.９５ (ｄ、Ｊ = ５.９ Ｈｚ、２Ｈ)、３.６９ (ｓ、３Ｈ)、１.３７ (ｓ、９Ｈ)。
【０１２６】
ｂ) (４-ヒドロキシ-２-メトキシ-ベンジル)-カルバミン酸第三級ブチルエステル(２２.８ ｍｇ、０.０９ ｍｍｏｌ)の２-プロパノール(１ ｍＬ)と２ＮのＮａＯＨ水(０.１５ ｍＬ)の撹拌溶液に、２-ブロモエタノール (２２.５ ｍｇ、０.１８ ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を８５℃に加熱し、８時間撹拌する。この混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ精製にかけて、 [４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジル]-カルバミン酸第三級ブチルエステル(１０.３ ｍｇ)の無色油を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.８５ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ２９８.０７。
ｃ) 上記[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジル]-カルバミン酸第三級ブチルエステル(１０.３ ｍｇ、０.３５ ｍｍｏｌ)を３７％のＨＣｌ水 (０.１ ｍＬ)と酢酸(１ ｍＬ)でもって１.５時間室温で処理する。凍結乾燥によって溶媒を除去する。残留物を２ＮのＮａＯＨ水(１ ｍＬ)とエタノール (０.２５ ｍＬ)に溶解させ、８０℃で１時間加熱する。この混合物を室温に冷却し、ＥＡで２回抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ 、濾過、蒸散させて２-(４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノキシ)-エタノール(６.４ ｍｇ)のベージュ色油を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.５８ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = １９８.１１。
【０１２７】
ｄ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(７.８ ｍｇ、０.０３５ ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (１１.２ ｍｇ、０.０３５ ｍｍｏｌ)およびエチル-ジイソプロピルアミン(１８.０ μＬ、０.１０５ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１ ｍＬ)の溶液を室温で ３０分間放置する。この溶液を２-(４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノキシ)-エタノール (６.４ ｍｇ、０.０３５ ｍｍｏｌ)に加え、この混合物を室温で１時間放置する。この混合物を分取ＨＰＬＣで分離し、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド (７.６ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= ０.９８ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４０２.１６.
【０１２８】
実施例 １９
【化４２】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-メチル-ベンジルアミド (７.９ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 ９、ステップ ａ) と２-ブロモエタノール (１１.５ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発して、実施例 ５、ステップ ｃに記載された方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-メチル-ベンジルアミド (１.９ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３８６.２７。
【０１２９】
実施例 ２０
【化４３】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １１、ステップ ａ) と２-ブロモエタノール (１１.５ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５、ステップｃに記載された方法に従い、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド (１.２ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.００ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４０６.２４。
【０１３０】
実施例 ２１
【化４４】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １３、ステップ ａ)と２-ブロモエタノール (１１.５ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップｃの方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド (１.３ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０１ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４０６.１８。
【０１３１】
実施例 ２２
【化４５】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-ベンジルアミド (７.５ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １５、ステップ ａ) と２-ブロモエタノール (１１.５ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５,ステップｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンジルアミド (２.２ ｍｇ) の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９６ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３７２.２０。
【０１３２】
実施例 ２３
【化４６】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ、実施例 ５、ステップ ｂ)と(ｒａｃ)-１-ブロモ-プロパン-２-オール(１３.９ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップｃに記載した方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド(５.７ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４１４.２６。
【０１３３】
実施例 ２４
【化４７】
ａ) ４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノールと(ｒａｃ)-１-ブロモ-プロパン-２-オールから出発し、実施例１８,ステップａ〜 ｃに記載した類似の方法で、(ｒａｃ)-１-(４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノキシ)-プロパン-２-オールを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= ０.６６ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ２１２.１３.
【０１３４】
ｂ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(９.６ ｍｇ、０.０４３ ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (１３.８ ｍｇ、０.０４３ ｍｍｏｌ)およびエチル-ジイソプロピルアミン(２２ μＬ、０.１２９ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１ ｍＬ)溶液を室温で３０分間放置する。この溶液を(ｒａｃ)-１-(４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノキシ)-プロパン-２-オール(９.１ ｍｇ、０.０４３ ｍｍｏｌ)に添加し、この混合物を室温で１時間放置する。この混合物を分取ＨＰＬＣで分離し、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド (７.６ ｍｇ)の無色油を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= ０.９８ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４０２.１６; １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ７.２０ (ｄ、Ｊ = ８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、６.５０ (ｄ、Ｊ = ２.３ Ｈｚ、１Ｈ)、６.４４ (ｄ、Ｊ = ８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、６.１６ (ｔ ｂｒ、Ｊ = ５.３ Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７ (ｄ、Ｊ = ５.９ Ｈｚ、２Ｈ)、３.９３ (ｄｄ、Ｊ = ２.９、１１.１ Ｈｚ、１Ｈ)、３.８７ (ｓ、３Ｈ)、３.８２-３.７２ (ｍ、１Ｈ)、２.９０ (ｄｄ、Ｊ = ５.３、１７.６ Ｈｚ、１Ｈ)、２.６９ (ｄ、Ｊ = １８.１ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３５ (ｓ、３Ｈ)、１.９２-１.８５ (ｍ、２Ｈ)、１.３０ (ｄ、Ｊ = ６.４ Ｈｚ、３Ｈ)、１.１１ (ｓ、３Ｈ)、０.７２ (ｓ、３Ｈ)。
【０１３５】
実施例 ２５
【化４８】
(１aＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-メチル-ベンジルアミド (７.９ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 ９、ステップ ａ)と(ｒａｃ)-１-ブロモ-プロパン-２-オール(１２.８ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５,ステップｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド (１.７ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４００.２８。
【０１３６】
実施例 ２６
【化４９】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １１、ステップ ｂ)と(ｒａｃ)-１-ブロモ-プロパン-２-オール(１２.８ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５,ステップｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド (１.０ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４２０.２２。
【０１３７】
実施例 ２７
【化５０】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １３、ステップ ｂ)と(ｒａｃ)-１-ブロモ-プロパン-２-オール(１２.８ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５,ステップ ｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド (１.１ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４２０.１３.
【０１３８】
実施例 ２８
【化５１】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-ベンジルアミド (７.５ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １５、ステップ ｂ)と(ｒａｃ)-１-ブロモ-プロパン-２-オール(１２.８ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド (１.８６ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３８６.２５。
【０１３９】
実施例 ２９
【化５２】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ、実施例 ５、ステップ ｂ)と３-ブロモ-プロパノール (１３.９ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (５.０ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４１４.２３。
【０１４０】
実施例 ３０
【化５３】
ａ)４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノールと１-ブロモ-プロパノールから出発し、実施例１８,ステップａ〜ｃに記載の方法に類似して、３-(４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノキシ)-プロパン-１-オールを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.６７ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ２１２.１６.
【０１４１】
ｂ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(８.２ ｍｇ、０.０３７ ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ (１１.９ ｍｇ、０.０３７ ｍｍｏｌ)およびエチル-ジイソプロピルアミン (１９ μＬ、０.１１１ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (１ ｍＬ)溶液を、 室温で３０分間放置する.この溶液を１-(４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノキシ)-プロパノール (７.８ ｍｇ、０.０３７ ｍｍｏｌ)に添加し、この混合物を室温で１時間放置する。この混合物を分取ＨＰＬＣで分離し、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド (６.５ ｍｇ) の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= １.０１ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４１６.１２。
【０１４２】
実施例 ３１
【化５４】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-メチル-ベンジルアミド (７.９ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 ９、ステップ ｂ) と３-ブロモ-プロパノール (１２.８ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５,ステップｃに記載した方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド (１.２ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= １.０２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４００.２５.
【０１４３】
実施例 ３２
【化５５】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １１、ステップ ｂ)と１-ブロモ-プロパノール (１２.８ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５、ステップｃに記載した方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド (０.７ ｍｇ) の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= １.０２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４２０.２２。
【０１４４】
実施例 ３３
【化５６】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １３、ステップ ｂ)と１-ブロモ-プロパノール (１２.８ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃの方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド (０.４ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４２０.２０.
【０１４５】
実施例 ３４
【化５７】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-ベンジルアミド (７.５ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １５、ステップ ｂ)と１-ブロモ-プロパノール(１２.８ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド (０.９ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３８６.３０。
【０１４６】
実施例 ３５
【化５８】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ、実施例 ５、ステップ ｂ)と１-ブロモ-２-フルオロエタン(１２.７ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５、ステップｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-フルオロ-エトキシ)-３,５-ジメチルベンジルアミド (４.６ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１０ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４０２.２４。
【０１４７】
実施例 ３６
【化５９】
ａ)４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノールと１-ブロモ-２-フルオロ-エタンから出発し、実施例 １８ ステップ ａ および ｂに記載した方法に類似して、 [４-(２-フルオロ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジル]-カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= ０.９７ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３００.１２.
【０１４８】
ｂ) 上記[４-(２-フルオロ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジル]-カルバミン酸第三級ブチルエステル(９.９ ｍｇ、０.３３ ｍｍｏｌ)を３７％のＨＣｌ水(０.１ ｍＬ)と酢酸(１ ｍＬ)で１.５ 時間室温で処理する。凍結乾燥により、溶媒を除去して、４-(２-フルオロ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミン塩酸塩 (７.８ ｍｇ)のベージュ色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.７３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ２００.０４.
【０１４９】
ｃ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(７.３ ｍｇ、０.０３３ ｍｍｏｌ) と４-(２-フルオロ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミン 塩酸塩 (７.８ ｍｇ、０.０３３ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 １８ ステップ ｄに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-フルオロ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド (７.３ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= １.０８ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４０４.１８.
【０１５０】
実施例 ３７
【化６０】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-２-クロロ-ベンジルアミド (８.３ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １３、ステップ ｂ)と１-ブロモ-２-フルオロ-エタン (１１.７ ｍｇ、０.９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃに記載した方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-クロロ-４-(２-フルオロ-エトキシ)-ベンジルアミド (０.３ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４０８.１７.
【０１５１】
実施例 ３８
【化６１】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-ベンジルアミド (７.５ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、実施例 １５、ステップ ｂ)と１-ブロモ-２-フルオロ-エタン (１１.７ ｍｇ、０.９２ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃに記載の方法に従って、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-フルオロ-エトキシ)-ベンジルアミド (１.３ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０５ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３７４.１０。
【０１５２】
実施例 ３９
【化６２】
４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノール、１-ブロモ-３-フルオロ-プロパン と(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸から出発し、実施例 ３６に記載の方法に類似して、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-フルオロ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミドを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１０ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４１８.１４。
【０１５３】
実施例 ４０
【化６３】
４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノール、ブロモプロパンおよび(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸から出発し、実施例 ３６に記載の方法に類似して、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-プロポキシ-ベンジルアミドを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４００.１９。
【０１５４】
実施例 ４１
【化６４】
４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノール、２-ヨードプロパンおよび(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸から出発し、実施例 ３６に記載の方法に類似して、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-イソプロポキシ-ベンジルアミドを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４００.１７。
【０１５５】
実施例 ４２
【化６５】
４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノール、１-ブロモ-２-メチル-プロパンと(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸から出発し、実施例３６に記載の方法に類似して、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-イソブトキシ-２-メトキシ-ベンジルアミドを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１６ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４１４.１７。
【０１５６】
実施例 ４３
【化６６】
４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノール、６-ブロモヘキサノールと(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸から出発し、実施例１８に記載された方法に類似の方法で、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(６-ヒドロキシ-ヘキシルオキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミドを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０８ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４５８.２５。
【０１５７】
実施例 ４４
【化６７】
ａ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (２８.８ ｍｇ、０.０８ ｍｍｏｌ、実施例 ５ ステップ ｂ)のイソプロパノール(３.５ ｍＬ)と２ＮのＮａＯＨ水 (０.６ ｍＬ)の溶液に、触媒量のＮａＩを、その後メタンスルホン酸２,２-ジメチル-[１,３]ジオキサン-５-イルメチルエステル(９０ ｍｇ、０.４０ ｍｍｏｌ、B. Xu、G. Kirschenheuｔer、A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Caｔtaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A, Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709)を添加する. この反応混合物を室温で８時間振盪し、１ＮのＮａＯＨ水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、蒸発させる。残留物を分取ＨＰＬＣ によって精製して、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキサン-５-イルメトキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (２８ ｍｇ)の無色の固体を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４８４.３４。
【０１５８】
ｂ) (１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキサン-５-イルメトキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (２８ ｍｇ、０.０５８ ｍｍｏｌ)の酢酸(１.６ ｍＬ)および水 (０.４ ｍＬ)の溶液を室温で１ 時間撹拌したのち、分取ＨＰＬＣで分離して、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド (２２ ｍｇ)の無色の固体を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９６ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４４４.３０; １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ６.９５ (ｓ、２Ｈ)、５.７７ (ｔ ｂｒ、Ｊ = ５.８ Ｈｚ、１Ｈ)、４.５１-４.３７ (ｍ、２Ｈ)、４.００ (ｄ、Ｊ = ５.３ Ｈｚ、４Ｈ)、３.９０ (ｄ、Ｊ = ５.３ Ｈｚ、２Ｈ)、２.９３ (ｄｄ、Ｊ = ５.９、１７.６ Ｈｚ、１Ｈ) ２.７３ (ｄ、Ｊ = １７.６ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３６ (ｓ、３Ｈ)、２.３３-２.２０ (ｍ、９ Ｈ)、１.９３-１.８６ (ｍ、２Ｈ)、１.１２ (ｓ、３Ｈ)、０.７４ (ｓ、３Ｈ)。
【０１５９】
実施例 ４５
【化６８】
４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノール、３-ブロモメチル-ピリジニル臭化水素酸塩と(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸から出発し、実施例 ３６に記載された方法に類似する方法で、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-(ピリジン-３-イルメトキシ)-ベンジルアミドを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.９０ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４４９.２０.
【０１６０】
実施例 ４６
【化６９】
４-アミノメチル-３-メトキシ-フェノール、４-ブロモメチル-ピリジニル臭化水素酸塩と(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸から出発して、実施例３６に記載された方法に類似する方法で、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-ベンジルアミドを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.８８ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ４４９.２１。
【０１６１】
実施例 ４７
【化７０】
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(構造式１の化合物)(４.０ ｍｇ、０.０１８ ｍｍｏｌ)とC-ピリジン-２-イル-メチルアミン (２.４ ｍｇ、０.０２２ ｍｍｏｌ)から出発して、実施例１に記載された方法に従って(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(ピリジン-２-イルメチル)-アミド (４.２ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ０.７９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３１３.０３。
【０１６２】
実施例 ４８
【化７１】
ａ) トリエチルシラン (３４.９ ｇ、０.３ ｍｏｌ)、ＴＦＡ (９６ ｍＬ)および２-ブロモ-１-(２-メトキシ-フェニル)-エタノン (６.９ ｇ、３０ ｍｍｏｌ)の混合物を室温で３０分間撹拌した後、氷/水の混合物(６００ ｍＬ)上に注入する。この混合物に２ＮのＮａＯＨ水溶液とＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液(２００ ｍＬ)を加えて中性にし,ＤＣＭ (２×２００ ｍＬ)で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過、蒸発させる。得られた残留物を(ＴＢＭＥ:ＥＡ ４０:１)のシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、１-(２-ブロモ-エチル)-２-メトキシ-ベンゼン (４.５０ ｇ)の無色の液体を得る。ＬＣ: ｔＲ = １.００ ｍｉｎ.
【０１６３】
ｂ) 室温で、１-(２-ブロモ-エチル)-２-メトキシ-ベンゼン (１.０ ｇ、４.１５ ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ (５ ｍＬ)溶液を、Ｍｇの削りくず(０.１３ ｇ、５.３５ ｍｍｏｌ)を懸濁させた無水ＴＨＦ (５ ｍＬ)に、２０分間にわたって添加する。このようにして得られたグリニャール試薬を次に(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド (４００ ｍｇ、１.５ ｍｍｏｌ)のＴＨＦ (５ ｍＬ)氷冷溶液に添加する。この反応混合物を室温で１時間撹拌して、ＮＨ４Ｃｌ飽和水(１０ ｍＬ)を添加して反応を停止させ、水(１００ ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ (１００ ｍＬ)で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過、蒸発させる。得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、３-(２-メトキシ-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (３９０ ｍｇ)の無色油を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１５ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３４１.２１; １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ７.２２-７.１４ (ｍ、２Ｈ)、６.９０-６.８１ (ｍ、２Ｈ)、３.８２ (ｓ、３Ｈ)、３.２０-２.９０ (ｍ、５Ｈ)、２.７９ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３８ (ｓ、３Ｈ)、１.８８ (ｄ、Ｊ = ２.９ Ｈｚ、２Ｈ)、１.１２ (ｓ、３Ｈ)、０.７２ (ｓ、３Ｈ)。
【０１６４】
実施例 ４９
【化７２】
ａ) (１ａＳ,５ａＲ)-１-(１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン(１１０ ｍｇ、０.５ ｍｍｏｌ)、４-ヒドロキシ-２-メトキシベンズアルデヒド (１５０ ｍｇ、０.９９ ｍｍｏｌ)およびＫＯＨ (０.５ ｇ、８.９ ｍｍｏｌ)のエタノール (５ ｍＬ)撹拌溶液を ６０℃にまで６時間、その後８０℃まで２時間加熱する。ギ酸(１ ｍＬ)を加え、この混合物を分取ＨＰＬＣで分離して、３-(４-ヒドロキシ-２-メトキシ-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロペノン (７５ ｍｇ)の黄色固体を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= １.０８ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３５５.１５; １Ｈ ＮＭＲ (D６-ＤＭＳＯ): δ １０.１５ (ｓ、１Ｈ)、７.７３ (ｄ、Ｊ = １５.２ Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５ (ｄ、Ｊ = ８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、７.２３ (ｄ、Ｊ = １５.８ Ｈｚ、１Ｈ)、６.４７-６.４０ (ｍ、２Ｈ)、３.８４ (ｓ、３Ｈ)、３.１２ (ｄｄ、Ｊ = ６.４、１８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.８８ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.０７ (ｓ、３Ｈ)、２.０２-１.９３ (ｍ、２Ｈ)、１.１１ (ｓ、３Ｈ)、０.７０ (ｓ、３Ｈ)。
【０１６５】
ｂ) ３-(４-ヒドロキシ-２-メトキシ-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロペノン (７１ ｍｇ、０.２ ｍｍｏｌ)のエタノール (３.５ ｍＬ)溶液に、Ｐｄ/Ｃ (３０ ｍｇ、１０％ Ｐｄ)を加える。得られた懸濁物を室温で３０分間１気圧のＨ２下で撹拌する。この混合物をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、３-(４-ヒドロキシ-２-メトキシ-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (２２ ｍｇ)のわずかに黄色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０６ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３５７.２２; １Ｈ ＮＭＲ (CD３OD): δ ６.８８ (ｄ、Ｊ = ８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、６.３７ (ｄ、Ｊ = ２.３ Ｈｚ、１Ｈ)、６.２６ (ｄｄ、Ｊ = ２.３、８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、３.７６ (ｓ、３Ｈ)、３.００-２.７４ (ｍ、６Ｈ)、２.０４ (ｓ、３Ｈ)、１.９８-１.８９ (ｍ、２Ｈ)、１.１２ (ｓ、３Ｈ)、０.７０ (ｓ、３Ｈ)。
【０１６６】
ｃ) 上記３-(４-ヒドロキシ-２-メトキシ-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]-ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ)と(Ｓ)-３-クロロ-プロパン-１,２-ジオール (１１.１ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃに記載された方法に従って、３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (３.３ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.００ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４３１.２６; １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ７.０６ (ｄ、Ｊ = ８.０２ Ｈｚ、１Ｈ)、６.４５ (ｄ、Ｊ = ２.３ Ｈｚ、１Ｈ)、６.４０ (ｄｄ、Ｊ = ２.３、８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、４.１４-４.０６ (ｍ、１Ｈ)、４.０５-４.０１ (ｍ、２Ｈ)、３.８５ (ｄｄ、Ｊ = ４.１、１１.１ Ｈｚ、１Ｈ)、３.８０ (ｓ、３Ｈ)、３.７５ (ｄｄ、Ｊ = ５.３、１１.１ Ｈｚ、１Ｈ)、３.０２-２.９０ (ｍ、５Ｈ)、２.７９ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３８ (ｓ、３Ｈ)、１.９７ (ｓ ｂｒ、２Ｈ)、１.９１-１.８５ (ｍ、２Ｈ)、１.１２ (ｓ、３ Ｈ)、０.７１ (ｓ、３Ｈ)。
【０１６７】
実施例 ５０
【化７３】
３-(４-ヒドロキシ-２-メトキシ-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]-ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ、実施例 ４９、ステップ ｂ）および２-ブロモエタノール (１２.５ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５、ステップ ｃに記載された方法に従って、３-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (１.９ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０６ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４００.７２; １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ７.０６ (ｄ、Ｊ = ８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、６.４７ (ｄ、Ｊ =２.３ Ｈｚ、１Ｈ)、６.４１ (ｄｄ、Ｊ = ２.３、８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、４.０９-４.０５ (ｍ、２Ｈ)、３.９８-３.９２ (ｍ、２Ｈ)、３.８１ (ｓ、３Ｈ)、３.０１-２.９０ (ｍ、５Ｈ)、２.７９ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３８ (ｓ、３Ｈ)、１.９０-１.８６ (ｍ、２Ｈ)、１.１２ (ｓ、３Ｈ)、０.７２ (ｓ、３Ｈ)。
【０１６８】
実施例 ５１
【化７４】
ａ) (１ａＳ,５ａＲ)-１-(１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン (４４１ ｍｇ、１.８ ｍｍｏｌ)、４-ヒドロキシ-３,５-ジメチルベンズアルデヒド (７５１ ｍｇ、０.９９ ｍｍｏｌ)のエタノール (１０ ｍＬ)とＨＣｌ (５ ｍＬ、イソプロパノール中に１Ｎ)の撹拌溶液を室温で８０分間撹拌する。青色の反応混合物を分取ＨＰＬＣで分離し、３-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロペノン (３６０ ｍｇ)の黄色固体を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= １.１３ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３５３.１７; １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ７.６２ (ｄ、Ｊ = １５.２ Ｈｚ、１Ｈ)、７.２４ (ｓ、２Ｈ)、７.０６ (ｄ、Ｊ = １５.２ Ｈｚ、１Ｈ)、４.９３ (ｓ ｂｒ、１Ｈ)、３.１３ (ｄｄ、Ｊ = ６.４、１８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.９６ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.４３ (ｓ、３Ｈ)、２.２９ (ｓ、６Ｈ)、１.９９-１.９０ (ｍ、２Ｈ)、１.１５ (ｓ、３Ｈ)、０.７６ (ｓ、３Ｈ)。
【０１６９】
ｂ) ３-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロペノン (３６０ ｍｇ、１.０３ ｍｍｏｌ)のエタノール (２０ ｍＬ)溶液に、Ｐｄ/Ｃ (４５０ ｍｇ、１０％ Ｐｄ)を添加する。得られた懸濁液を室温で４.５時間１気圧のＨ２下で撹拌する。この混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、３-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (２８０ ｍｇ)のわずかに黄色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１１ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ３５５.２０。
【０１７０】
ｃ) 上記３-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]-ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ) と(Ｓ)-３-ブロモ-プロパン-１,２-ジオール(１５.５ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、 実施例５、ステップｃに記載された方法に従って、３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (４.４ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４２９.２５。
【０１７１】
実施例 ５２
【化７５】
３-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]-ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ)と(Ｒ)-３-ブロモ-プロパン-１,２-ジオール (１５.５ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５１に記載された方法に類似する方法で、３-[４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (５.４ ｍｇ)の無色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４２９.２９.
【０１７２】
実施例 ５３
【化７６】
３-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]-ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ)と２-ブロモエタノール (１２.５ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５１に記載された方法と類似の方法で、３-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン(３.１ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０９ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４９９.２.
【０１７３】
実施例 ５４
【化７７】
３-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]-ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ)とｒａｃ-１-ブロモ-プロパン-２-オール(１３.９ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５１に記載された方法と類似の方法で、３-[４-(２-(Ｒ/Ｓ)-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-(１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (１.２ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１２ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４１３.２４。
【０１７４】
実施例 ５５
【化７８】
３-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]-ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ)と１-ブロモ-２-フルオロエタン(１２.７ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例５１に記載された方法と類似の方法で、３-[４-(２-(２-フルオロエトキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-(１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (３.１ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１８ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４０１.２５.
【０１７５】
実施例 ５６
【化７９】
３-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]-ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (８.９ ｍｇ、０.０２５ ｍｍｏｌ)と３-ブロモプロパノール (１３.９ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ)から出発し、実施例 ５１に記載された方法と類似の方法で、３-[４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-(１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン (３.４ ｍｇ)の無色の樹脂を得る。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.１１ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+= ４１３.２３.
【０１７６】
実施例５７〜６３
３-(４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]-ペンタレン-４-イル)-プロペノンから出発し、実施例５ｃに記載された方法と類似の方法で、下記の実施例を調製する。
【０１７７】
【表１】
【０１７８】
実施例６３
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ６.８５ (ｓ、２Ｈ)、４.０３-３.９６ (ｍ、４Ｈ)、３.９０ (ｄ、Ｊ = ５.３ Ｈｚ、２Ｈ)、３.０２-２.８５ (ｍ、５Ｈ)、２.７８ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３７ (ｓ、３Ｈ)、２.２５ (ｓ、６Ｈ)、２.２５-２.１５ (ｍ、１Ｈ)、１.９２-１.８６ (ｍ、２Ｈ)、１.１１ (ｓ、３Ｈ)、０.７０ (ｓ、３Ｈ)。
【０１７９】
実施例６４〜６８
実施例５１に類似して下記の実施例を調製する。
【表２】
【０１８０】
実施例６９
ａ) ２,６-ジエチルフェノール (３.８０ ｇ、２５.３ ｍｍｏｌ)の酢酸(３０ ｍＬ)溶液に、 ヘキサメチレンテトラミン(５.３ ｇ、３７.９ ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を１２０℃まで加熱する。溶媒の最初の留分を留去し(Dean-Stark)、次にこの混合物を３ 時間還流し.さらに室温にまで冷却し、水(１００ ｍＬ)で希釈し、ＥＡ(２×２００ ｍＬ)で２回抽出する。この有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水で洗浄、 乾燥し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物を２％のメタノールを含有するＤＣＭで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、３,５-ジエチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒド (１.８ ｇ)の無色の固体を得る; １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ９.８５ (ｓ、１Ｈ)、７.５７ (ｓ、２Ｈ)、５.３２ (ｓ、１Ｈ)、２.６９ (q、Ｊ = ７.６ Ｈｚ、２Ｈ)、１.３０ (ｔ、Ｊ = ７.６ Ｈｚ、３Ｈ)。
【０１８１】
ｂ) 上記３,５-ジエチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドを用い、実施例５１に記載した方法と類似する方法で下記の実施例を調製する。
【表３】
【０１８２】
実施例７０〜７４
３-クロロ-４-ヒドロキシ-５-メチルベンズアルデヒドから出発し、実施例５１に類似して下記の実施例を調製する 。
【表４】
実施例７５〜８０
３-クロロ-４-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し実施例５１に類似して下記の実施例を調製する。
【表５】
【０１８３】
実施例 ７５
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ７.２３ (ｄ、Ｊ = ２.３ Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７ (ｄｄ、Ｊ = ２.３、８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、６.８５ (ｄ、Ｊ = ８.２ Ｈｚ、１Ｈ)、４.１６-４.０４ (ｍ、３Ｈ)、３.９１-３.７８ (ｍ、２Ｈ)、３.０２-２.９０ (ｍ、５Ｈ)、２.７８ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、２.７６ (ｄ ｂｒ、Ｊ = ４ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３９ (ｓ、３Ｈ)、２.１５ (ｔ ｂｒ、Ｊ = ６ Ｈｚ、１Ｈ)、１.９２-１.８５ (ｍ、２Ｈ)、１.１１ (ｓ、３Ｈ)、０.７０ (ｓ、３Ｈ)。
【０１８４】
実施例８１〜８５
２-クロロ-４-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し実施例５１に類似して下記の実施例を調製する。
【表６】
実施例８６〜９０
３-メチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し、実施例５１に類似して下記の実施例を調製する。
【表７】
実施例 ８６
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ７.０３-６.９６ (ｍ、２Ｈ)、６.７７-６.７２ (ｍ、１Ｈ)、４.１６-４.０８ (ｍ、２Ｈ)、４.０５-４.００ (ｍ、２Ｈ)、３.９０-３.７３ (ｍ、２Ｈ)、３.０２-２.９０ (ｍ、５Ｈ)、２.７８ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.５６ (ｓ ｂｒ、１Ｈ)、２.３７ (ｓ、３Ｈ)、２.２０ (ｓ、３Ｈ)、２.０２ (ｓ ｂｒ、１Ｈ)、１.９１-１.８５ (ｍ、２Ｈ)、１.１１ (ｓ、３Ｈ)、０.７０ (ｓ、３Ｈ).
【０１８５】
実施例９１〜９５
２,６-ジメチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し、実施例５１に類似する方法で下記の実施例を調製する。
【表８】
実施例９６〜１００
２,３,５-トリメチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し、実施例５１に類似する方法で、下記の実施例を調製する。
【表９】
実施例１０１〜１０５
３,５-ジクロロ-４-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し、実施例５１に類似する方法で下記の実施例を調製する。
【表１０】
実施例１０６〜１０９
３-クロロ-４-ヒドロキシ-５-メトキシベンズアルデヒドから出発し、実施例５１に類似する方法で、下記の実施例を調製する。
【表１１】
【０１８６】
実施例 １０６
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ６.８５ (ｄ、Ｊ = １.８ Ｈｚ、１Ｈ)、６.７０ (ｄ、Ｊ = １.８ Ｈｚ、１Ｈ)、４.２５-４.１７ (ｍ、１Ｈ)、４.０３-３.９５ (ｍ、２Ｈ)、３.８５ (ｓ、３Ｈ)、３.８３-３.７０ (ｍ、２Ｈ)、３.４８-３.３５ (ｍ、２Ｈ)、３.０５-２.８８ (ｍ、５Ｈ)、２.７８ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.３８ (ｓ、３Ｈ)、１.９３-１.８６ (ｍ、２Ｈ)、１.１１ (ｓ、３Ｈ)、０.７０ (ｓ、３Ｈ)。
【０１８７】
実施例１１０〜１１４
３-フルオロ-４-ヒドロキシ-５-メトキシベンズアルデヒドから出発し、実施例５１に類似する方法で、下記の実施例を調製する。
【表１２】
【０１８８】
実施例１１５〜１２０
バニリンから出発し実施例 ５１に類似の方法で下記の実施例を調製する。
【表１３】
実施例１２１〜１２６
３,５-ジメトキシ-４-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し実施例５１に類似の方法で下記の実施例を調製する。
【表１４】
実施例１２７〜１２９
２,６-ジメトキシ-４-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し実施例４９に類似の方法で下記の実施例を調製する。
【表１５】
【０１８９】
実施例１３０〜１３４
４-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し実施例５１に類似の方法で下記の実施例を調製する。
【表１６】
【０１９０】
実施例 １３５
【化８０】
実施例４８に類似の方法で、(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸メトキシ-メチル-アミドをフェネチルマグネシウムクロライドと反応させて、３-フェニル-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]-ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン を調製する; ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ= １.１５、[ｍ+１]+ = ３１１.００。
【０１９１】
実施例 １３６
【化８１】
４-(３-ヒドロキシ-プロピル)-ベンズアルデヒドから出発し実施例４９に類似の方法で、３-[４-(３-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オンを調製する; ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０９、[ｍ+１]+ = ３６９.１０。
【０１９２】
実施例１３７〜１４０
ｒａｃ-１-((１ａＳ,５ａＲ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノンと３,５-ジメチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し実施例 ５１に類似の方法で下記の実施例を調製する。
【表１７】
実施例１４１〜１４９
２-ブロモ-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン (８ ｍｇ、２７ μｍｏｌ)のアセトン (０.７ ｍＬ)溶液に、 Ｋ２ＣＯ３ (１１ ｍｇ、８１ μｍｏｌ)を、ついで適切なフェノール (５４ μｍｏｌ)を添加する。この混合物を室温で２７時間振盪したのち、酢酸:メタノール（１:１）で希釈し、 分取ＨＰＬＣ (Waters Symmetry １９×５０ｍｍ５μｍ、０．５％のＨＣＯＯＨを含有する２０〜９５％のアセトニトリル水溶液) で分離し、下記の実施例に記載する化合物を得る:
【表１８Ａ】
【表１８Ｂ】
【０１９３】
実施例１４３
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ７.００-６.８４ (ｍ、４Ｈ)、４.９８ (ｓ、２Ｈ)、３.８８ (ｓ、３Ｈ)、３.０３ (ｄｄ、Ｊ ０ ５.３、１８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.８４ (ｄ、Ｊ = １９.３ Ｈｚ、１Ｈ)、２.４０ (ｓ、３Ｈ)、１.９４-１.８８ (ｍ、２Ｈ)、１.１２ (ｓ、３Ｈ)、０.７２ (ｓ、３Ｈ)。
【０１９４】
実施例１５０〜１６３
２-ブロモ-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン (８ ｍｇ、２７ μｍｏｌ)のアセトン(０.７ ｍＬ)溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (１１ ｍｇ、８１ μｍｏｌ)を、ついで適切なアニリン(５４ μｍｏｌ)を添加する。この混合物を室温で２７時間振盪したのち、酢酸:メタノール（ １:１ ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ (Waters Symmetry １９×５０ｍｍ ５μｍ、０．５％のＨＣＯＯＨを含有する２０〜９５％のアセトニトリル水溶液)で分離し、下記に記載の化合物を得る:
【表１９Ａ】
【表１９Ｂ】
【０１９５】
実施例１５７
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ６.４０ (ｓ、１Ｈ)、６.２９ (ｓ、１Ｈ)、４.２５ (ｓ、２Ｈ)、３.０６ (ｄｄ、Ｊ = ６.４、１８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.８６ (ｄ、Ｊ = １８.８ Ｈｚ、１Ｈ)、２.４１ (ｓ、３Ｈ)、２.２６ (ｓ、６Ｈ)、２.００-１.９１ (ｍ、２Ｈ)、１.１４ (ｓ、３Ｈ)、０.７４ (ｓ、３Ｈ)。
【０１９６】
実施例１６４
【化８２】
ｒａｃ.
ｒａｃ-(１Ｓ*,５Ｒ*)-２-[１-クロロ-エチ-(Ｅ)-イリデン]-６,６-ジメチル-ビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オンから出発し、実施例１に類似の方法でｒａｃ-(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ] ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-ベンジルアミドを調製する。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = １.０７ ｍｉｎ、[Ｍ＋１]+ = ３４２.３２。
【０１９７】
実施例１６５
【化８３】
対応ラセミ体のＨＰＬＣ (キラルセル ＯＤ ４.６×２５０ ｍｍ、１０ μｍ、ヘキサン (０.８ ｍＬ/ｍｉｎ)中の１０％エタノールで溶離する)によるキラル分割によって、(１ａＲ,５ａＳ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-ベンジルアミドを得る; ＨＰＬＣ: ｔＲ= １３.０ ｍｉｎ (上記条件のキラルセル); ((１ａＳ、５ａＲ)-異性体: ｔＲ= ９.６ ｍｉｎ)。
【０１９８】
実施例１６６（ＥＣ５０値を求めるためのＧＴＰγＳアッセイ）
組換えヒトＳ１Ｐ１受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜サンプルを用い、９６ウエルマイクロタイタープレート（ヌンク社、４４２５８７）上で、最終体積を２００μｌとして、ＧＴＰγＳ結合アッセイを実施する。アッセイ条件は、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（フルカ社、５４４６１）、１００ｍＭ ＮａＣｌ（フルカ社、７１３７８）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２（フルカ社、６３０６４）、０．１％ＢＳＡ（カルビオケム社、１２６６０９）、１μＭ ＧＤＰ（シグマ社、Ｇ−７１２７）、２．５％ＤＭＳＯ（フルカ社、４１６４４）、５０ｐＭ３５Ｓ−ＧＴＰγＳ（アマーシャム・バイオサイエンシズ社、ＳＪ１３２０）である。ｐＨは７．４であった。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解、希釈し、上記アッセイ緩衝液１５０μｌ中、３５Ｓ−ＧＴＰγＳの不存在下に、室温で３０分間プレインキュベートする。５０μｌの３５Ｓ−ＧＴＰγＳを添加したのち、アッセイ混合物を室温で１時間インキュベートする。反応混合物を、パッカード・バイオサイエンシズ社製セルハーベスターを用いて、マルチスクリーンプレート（ミリポア社、ＭＡＨＦＣ１Ｈ６０）へ移すことによって、アッセイを終結し、プレートを氷冷１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４（７０％／３０％）で洗い、乾燥し、底面をシールし、マイクロシント２０（パッカード・バイオサイエンシズ社、注文番号６０１３６２１）２５μｌを添加後、上面をシールする。膜結合３５Ｓ−ＧＴＰγＳを、パッカード・バイオサイエンシズ社製トップカウントを用いて測定する。
【０１９９】
ＥＣ５０は、極大特異的３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合の５０％を惹起するアゴニスト濃度である。特異的結合は、極大結合から非特異的結合を差引いて求める。極大結合は、１０μＭのＳ１Ｐの存在下でマルチスクリーンプレートに結合したｃｐｍ量である。非特異的結合は、上記アッセイにおけるアゴニスト不存在下での結合量である。
【０２００】
表１は、上記のようにして求めたいくつかの実施例化合物のＥＣ５０値を示す。
【０２０１】
【表２０】
【０２０２】
実施例１６７（生体内有効性の評価）
正常血圧雄性ウィスターラットに式（Ｉ）の化合物３０ｍｇ／ｋｇを経口投与後に循環リンパ球を測定することによって、式（Ｉ）の化合物の有効性を評価する。動物は、１２時間ごとの明暗周期での空調条件下に収容し、ラット用普通固形飼料および飲料水を自由に摂取させる。薬物投与の前ならびに３および／または６時間後に採血する。全血を、アドビアヘマトロジーシステム（バイエル・ダイアグノスティックス社、チューリッヒ、スイス）を用いての血液検査に付す。
【０２０３】
データはすべて、平均±ＳＥＭで表わす。統計分析は、スタティスティカ（スタットソフト社）および多重比較のためのスチューデント・ニューマン・クールス（ＳＮＫ）法を用いての分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって行なう。ｐ＜０．０５のとき、帰無仮説を却下する。
【０２０４】
一例として、表２は、本発明の２化合物を３０ｍｇ／ｋｇの用量で正常血圧雄性ウィスターラットに経口投与してから３時間後のリンパ球数に対する、担体のみで処置した動物群と比較しての効果を示す。
【表２１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のチオフェンからなる群から選ばれる化合物、
【化１】
[式中、
Ａは、-ＣＨ２ＣＨ２-、-ＣＨ=ＣＨ-、-ＮＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-Ｏ-、または-ＣＨ２ＮＨ-を表し;
Ｒ１は、水素またはアルキルを表す;ＸがＣ-Ｒ４を表す場合、Ｒ１は、さらに、ハロゲンを表す;Ａが-ＣＨ２-ＣＨ２-または-ＣＨ２ＮＨ-を表す場合、Ｒ１は、さらに、アルコキシを表す;
Ｒ２は、水素、アルコキシ、フルオロ-アルコキシ、ヒドロキシ-アルコキシ、ヒドロキシ-アルキル、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルキル、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルコキシ、１-グリセリル、２-グリセリル、ピリジン-３-イル-メトキシ、またはピリジン-４-イル-メトキシを表し;
Ｒ３は、水素、アルキル、モノ-またはジ-アルキルアミノ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシを表し;ＸがＣ-Ｒ４を表す場合、Ｒ３は、さらに、ハロゲンを表し;Ａが-ＣＨ２-ＣＨ２-または-ＣＨ２ＮＨ-を表す場合、Ｒ３は、さらに、アルコキシを表す;
Ｘは、ＮまたはＣ-Ｒ４を表し;
Ｒ４は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロゲンを表し;
Ｒ５は、メチルまたはエチルを表す];
あるいは、これらの化合物の光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、ジアステレオマーのラセミ体の混合物,塩もしくは溶媒または形態学形。
【請求項２】
Ａが、-ＣＨ２ＣＨ２-、-ＣＨ=ＣＨ-、または-ＮＨ-ＣＨ２-を表し;
Ｒ１が、水素またはアルキルを表し、ＸがＣ-Ｒ４を表す場合、Ｒ１は、さらにハロゲンを表し;
Ｒ３は、水素、アルキル、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシを表し;ＸがＣ-Ｒ４を表す場合は、Ｒ３は、さらに、ハロゲンを表し;
Ｒ５は、メチルを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが-ＣＨ=ＣＨ-を表す請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ａが-ＮＨ-ＣＨ２-を表す請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Ａが-ＣＨ２ＣＨ２-を表す請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
Ａが-ＣＨ２ＮＨ-を表す請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＮを表す請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣ-Ｒ４を表す請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＣ-Ｒ４を表し、Ｒ４がメトキシ基を表し、Ｒ１が水素を表す、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＣ-Ｒ４を表し、Ｒ４がメトキシ基を表し、Ｒ１およびＲ３が、両方とも、水素を表す請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、ヒドロキシ-アルコキシ、ヒドロキシ-アルキル、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルキル、１-グリセリル、または２-グリセリルを表す請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が(Ｓ)-１-グリセリル基を表す請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＣ-Ｒ４を表し、Ｒ４が水素を表し、Ｒ１およびＲ３が両方ともメチル基を表し、Ｒ２がヒドロキシ-アルコキシ、ヒドロキシ-アルキル、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルキル、１-グリセリル、または２-グリセリルを表す請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一つに記載の式(ＩＩ)の化合物
【化２】
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一つに記載の式(ＩＩＩ)の化合物。
【化３】
【請求項１６】
下記の群から選ばれる請求項１記載の化合物:
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２,４-ジメトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-エトキシ-２-メトキシ-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-メチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)- １,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-フルオロ-エトキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-フルオロ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-クロロ-４-(２-フルオロ-エトキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-フルオロ-エトキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-フルオロ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-プロポキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-イソプロポキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-イソブトキシ-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(６-ヒドロキシ-ヘキシルオキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-(ピリジン-３-イルメトキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(ピリジン-２-イルメチル)-アミド、
３-(２-メトキシ-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-(２-(Ｒ/Ｓ)-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-(２-(２-フルオロエトキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、および
３-[４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン。
【請求項１７】
下記群から選ばれる請求項１記載の化合物:
３-[４-(３-ヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-エチル-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-エチル-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-エチル-４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジエチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-(２-ヒドロキシ-プロポキシ)-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[２-クロロ-４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[２-クロロ-４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[２-クロロ-４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[２-クロロ-４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[２-クロロ-４-(２-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２,３,５-トリメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３,５-ジクロロ-４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３,５-ジクロロ-４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３,５-ジクロロ-４-(２-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-フルオロ-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-フルオロ-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-フルオロ-４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-(３-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＲ,５ａＳ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＲ,５ａＳ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
１-((１ａＲ,５ａＳ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-３-[４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-プロパン-１-オン、
１-((１ａＲ,５ａＳ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-３-[４-(２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-プロパン-１-オン、
２-(２-メトキシ-フェニルアミノ)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン、
２-(３,５-ジメチル-フェニルアミノ)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン、および
２-[４-(２-ヒドロキシ-エチル)-フェニルアミノ]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン。
【請求項１８】
式 (ＩＶ)のチオフェンからなる群から選ばれる化合物。
【化４】
[式中、
Ｒ５ は、請求項１の式(Ｉ)で定義したものと同義であり;
Ｒ６ は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはメチルを表す];
あるいは、これらの化合物の光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、ジアステレオマーのラセミ体混合物、塩もしくは溶媒、または形態学形。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一つに記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリア物質を含む医薬組成物。
【請求項２０】
薬剤として使用するための請求項１〜１７のいずれか一つに記載の化合物または 請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
活性化された免疫系に関連する疾患の予防または治療に用いる医薬組成物の調製のための請求項１〜１７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）のチオフェンからなる群から選ばれる化合物、
【化１】
[式中、
Ａは、-ＣＨ２ＣＨ２-、-ＣＨ=ＣＨ-、-ＮＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-Ｏ-、または-ＣＨ２ＮＨ-を表し;
Ｒ１は、水素またはアルキルを表す;ＸがＣ-Ｒ４を表す場合、Ｒ１は、さらに、ハロゲンを表す;Ａが-ＣＨ２-ＣＨ２-または-ＣＨ２ＮＨ-を表す場合、Ｒ１は、さらに、アルコキシを表す;
Ｒ２は、水素、アルコキシ、フルオロ-アルコキシ、ヒドロキシ-アルコキシ、ヒドロキシ-アルキル、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルキル、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルコキシ、１-グリセリル、２-グリセリル、ピリジン-３-イル-メトキシ、またはピリジン-４-イル-メトキシを表し;
Ｒ３は、水素、アルキル、モノ-またはジ-アルキルアミノ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシを表し;ＸがＣ-Ｒ４を表す場合、Ｒ３は、さらに、ハロゲンを表し;Ａが-ＣＨ２-ＣＨ２-または-ＣＨ２ＮＨ-を表す場合、Ｒ３は、さらに、アルコキシを表す;
Ｘは、ＮまたはＣ-Ｒ４を表し;
Ｒ４は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロゲンを表し;
Ｒ５は、メチルまたはエチルを表す];
あるいは、これらの化合物の光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、ジアステレオマーのラセミ体の混合物,塩もしくは溶媒または形態学形。
【請求項２】
Ａが、-ＣＨ２ＣＨ２-、-ＣＨ=ＣＨ-、または-ＮＨ-ＣＨ２-を表し;
Ｒ１が、水素またはアルキルを表し、ＸがＣ-Ｒ４を表す場合、Ｒ１は、さらにハロゲンを表し;
Ｒ３は、水素、アルキル、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシを表し;ＸがＣ-Ｒ４を表す場合は、Ｒ３は、さらに、ハロゲンを表し;
Ｒ５は、メチルを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが-ＣＨ=ＣＨ-を表す請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ａが-ＮＨ-ＣＨ２-を表す請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Ａが-ＣＨ２ＣＨ２-を表す請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
Ａが-ＣＨ２ＮＨ-を表す請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＮを表す請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣ-Ｒ４を表す請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＣ-Ｒ４を表し、Ｒ４がメトキシ基を表し、Ｒ１が水素を表す、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＣ-Ｒ４を表し、Ｒ４がメトキシ基を表し、Ｒ１およびＲ３が、両方とも、水素を表す請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、ヒドロキシ-アルコキシ、ヒドロキシ-アルキル、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルキル、１-グリセリル、または２-グリセリルを表す請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が(Ｓ)-１-グリセリル基を表す請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＣ-Ｒ４を表し、Ｒ４が水素を表し、Ｒ１およびＲ３が両方ともメチル基を表し、Ｒ２がヒドロキシ-アルコキシ、ヒドロキシ-アルキル、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-アルキル)-アルキル、１-グリセリル、または２-グリセリルを表す請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一つに記載の式(ＩＩ)の化合物
【化２】
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一つに記載の式(ＩＩＩ)の化合物。
【化３】
【請求項１６】
下記の群から選ばれる請求項１記載の化合物:
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２,４-ジメトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-エトキシ-２-メトキシ-ベンジルアミド,
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-メチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)- １,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-((Ｒ/Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-２-クロロ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-フルオロ-エトキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-フルオロ-エトキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-クロロ-４-(２-フルオロ-エトキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(２-フルオロ-エトキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-フルオロ-プロポキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-プロポキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-イソプロポキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-イソブトキシ-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(６-ヒドロキシ-ヘキシルオキシ)-２-メトキシ-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸４-(３-ヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-プロポキシ)-３,５-ジメチル-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-(ピリジン-３-イルメトキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸２-メトキシ-４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-ベンジルアミド、
(１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-カルボン酸(ピリジン-２-イルメチル)-アミド、
３-(２-メトキシ-フェニル)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-２-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-(２-(Ｒ/Ｓ)-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-(２-(２-フルオロエトキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、および
３-[４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン。
【請求項１７】
下記群から選ばれる請求項１記載の化合物:
３-[４-(３-ヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-エチル-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-エチル-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-エチル-４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジエチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-(２-ヒドロキシ-プロポキシ)-５-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[２-クロロ-４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[２-クロロ-４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[２-クロロ-４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[２-クロロ-４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[２-クロロ-４-(２-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-２,３,５-トリメチル-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３,５-ジクロロ-４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３,５-ジクロロ-４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３,５-ジクロロ-４-(２-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-クロロ-４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-フルオロ-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３-フルオロ-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[３-フルオロ-４-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-５-メトキシ-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-(３-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＲ,５ａＳ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
３-[４-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-１-((１ａＲ,５ａＳ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-プロパン-１-オン、
１-((１ａＲ,５ａＳ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-３-[４-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-プロパン-１-オン、
１-((１ａＲ,５ａＳ)-２-エチル-１,１-ジメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-３-[４-(２-ヒドロキシ-プロポキシ)-３,５-ジメチル-フェニル]-プロパン-１-オン、
２-(２-メトキシ-フェニルアミノ)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン、
２-(３,５-ジメチル-フェニルアミノ)-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン、および
２-[４-(２-ヒドロキシ-エチル)-フェニルアミノ]-１-((１ａＳ,５ａＲ)-１,１,２-トリメチル-１,１ａ,５,５ａ-テトラヒドロ-３-チア-シクロプロパ[ａ]ペンタレン-４-イル)-エタノン。
【請求項１８】
式 (ＩＶ)のチオフェンからなる群から選ばれる化合物。
【化４】
[式中、
Ｒ５ は、請求項１の式(Ｉ)で定義したものと同義であり;
Ｒ６ は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはメチルを表す];
あるいは、これらの化合物の光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、ジアステレオマーのラセミ体混合物、塩もしくは溶媒、または形態学形。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一つに記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリア物質を含む医薬組成物。
【請求項２０】
薬剤として使用するための請求項１〜１７のいずれか一つに記載の化合物または 請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
活性化された免疫系に関連する疾患の予防または治療に用いる医薬組成物の調製のための請求項１〜１７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００８−５０８２１０（Ｐ２００８−５０８２１０Ａ）
【公表日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２２９８２（Ｐ２００７−５２２９８２）
【出願日】平成１７年７月２０日（２００５．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７８９２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１０５４４
【国際公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【出願人】（５００２２６７８６）アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド (151)
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ−４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月２０日（２００５．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７８９２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１０５４４
【国際公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【出願人】（５００２２６７８６）アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド (151)
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ−４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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