新規テトラヒドロキノリン誘導体
本発明は、前立腺に対して過剰な作用を示さず、また、骨格筋組織、骨組織に特に強いアンドロゲン受容体アゴニスト作用を示す非ステロイド性の一般式（Ｉ）
（Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ及びｉは請求項１で定義される通りである）
で示されるテトラヒドロキノリン誘導体またはその塩、およびそれらを有効成分として含有する医薬を提供する。
（Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ及びｉは請求項１で定義される通りである）
で示されるテトラヒドロキノリン誘導体またはその塩、およびそれらを有効成分として含有する医薬を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、前立腺に対して過剰な作用を示さず、かつ、骨組織、骨格筋組織に特に強いアンドロゲン受容体アゴニスト作用を示すテトラヒドロキノリン誘導体またはその塩およびそれらを含有する医薬に関する。
【背景技術】
アンドロゲンはＣ１９ステロイドの総称であり、男性の正常な性分化と発育、思春期における男性化、睾丸における初期の造精機能の活性化及び男性機能の維持に重要な性ホルモンである。アンドロゲンはその約９０％が精巣ライディッヒ細胞から、残り１０％は副腎から、主にテストステロンとして産生され、血中へ分泌される。テストステロンは標的細胞に取り込まれ、５α−リダクターゼにより生物学的活性の強いジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換され、テストステロンとともに男性の二次性徴発現（皮脂腺の増殖、ざ瘡、体毛の発生、声変り、顎鬚の発生）や外性器（陰茎、睾丸）、副性器（前立腺、精嚢腺）の発育、性的衝動と勃起の発現などに重要な役割を演じている。
一方、これらの主作用以外に、蛋白同化作用（骨格筋、骨量の増大、赤血球産生亢進作用など）、ゴナドトロピン分泌抑制作用などの生殖器系以外の作用を有し、アンドロゲン標的細胞は外・副性器組織に存在する他、脳、下垂体、筋組織、骨、腎臓など多岐に分布している（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３３４，７０７−７１４，１９９６）。
これらの役割に加えて、アンドロゲンは抗炎症作用を示すことが報告され、炎症性細胞の増殖抑制やＩＬ−６等のサイトカイン産生を抑制することにより、関節炎や自己免疫疾患を緩和することが今日明らかにされつつある（Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ５５，８１１−８１５，１９９６）。
全てのアンドロゲン作用は標的細胞の核内に存在する分子量約１０万のアンドロゲン受容体（Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、以下ＡＲという）を介して発現する。ＡＲは１９８８年にＣｈａｎｇ及びＬｕｂａｈｎらによりその遺伝子がクローニングされ、エストロゲン、プロゲステロン、ミネラルコルチコイド及びグルココルチコイド受容体と構造が類似し、一群の核内ステロイド受容体ファミリーを形成することが明らかにされた（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０，３２４−３２６、３２７−３３０、１９８８）。脂溶性に富むアンドロゲンは標的細胞膜を受動拡散により通過し、ＡＲのホルモン結合領域に特異的かつ高親和性に結合して二量体を形成し、特定遺伝子の上流に存在するアンドロゲン応答性ＤＮＡ領域（Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｌｅｍｅｎｔ：ＡＲＥ）に結合する。そして、標的遺伝子の転写が開始され、ｍＲＮＡの発現が起こり、アンドロゲン作用を司る機能蛋白質が産生されて作用が発現する（Ｔｒｅｎｄ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ９，３１７−３２４，１９９８）。この機構において、ＡＲに結合し、天然リガンドであるテストステロン等と同様の作用を発現させる化合物はアゴニストと定義づけられる。
ＡＲアゴニストとして、テストステロンエステル及びその他の誘導体などのアンドロゲンステロイド製剤が、骨粗鬆症、消耗性疾患、男子性腺機能低下症などの治療に現在用いられている。
しかし、上記ステロイド製剤は、肝機能障害、胃腸障害などのステロイド製剤特有の副作用の他に、男性患者特に高年齢者へ投与する場合には前立腺に対して過剰に作用するためにアンドロゲン依存性腫瘍（前立腺癌など）、前立腺肥大の発症や症状悪化を促す恐れがあり、また、女性患者へ投与する場合には声帯の変化（男性様の嗄声発現）、体躯部の多毛症、禿頭症、ざ瘡などの男性化作用が大きな問題であった。
従って、性腺機能低下症の治療には、前立腺に対して過剰な作用を示さず、副作用が少ない非ステロイド性ＡＲアゴニストが望まれ、研究開発が進められているが、世界的に認知された化合物は未だ創製されていない。
また骨粗鬆症、消粍性疾患を適応疾患とした場合には、骨組織、骨格筋組織に対して特に強いＡＲアゴニスト作用を示すものが望まれているが、このような化合物は未だ創製されていない。
【発明の開示】
本発明は、このようなＡＲを介する疾患の治療および治療研究を鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、アンドロゲンステロイド製剤などに見られる前立腺に対する過剰な作用を示さず、また、骨組織、骨格筋組織に対して特に強いＡＲアゴニスト作用を示す非ステロイド性の新規化合物およびその塩を提供すること、さらにこれらを有効成分とする医薬を提供することにある。
本発明者らは、これらの課題を解決するため鋭意研究を行った結果、テトラヒドロキノリン誘導体の中で、特定の下記式（Ｉ）化合物（以下、「本発明化合物」という）が、前立腺に対して過剰作用せず、また、骨組織、骨格筋組織に対して特に強いＡＲアゴニスト作用を示す化合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の１態様によると、式（Ｉ）
（上記式（Ｉ）に示される番号１〜１０は、ｉが１の場合であり、ｉが０の場合は、番号３の位置がないので、番号４〜１０を３〜９として位置を示し、以下の説明に用いる）。
式中、Ｒ１はニトロ基またはシアノ基を表し、
ｉは０または１を表し、
Ｘは炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数３〜７のシクロアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキレン基を表し、
Ｙは−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯＮＨ−または−ＮＲ３ＣＳＮＨ−（式中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または炭素数７〜９のアラルキル基を表す）を表し、
Ｒ２は独立した１〜３個のＲ４で置換されていてもよいフェニル基若しくは独立した１〜３個のＲ４’で置換されていてもよいヘテロアリール基
［式中、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、−Ａ−Ｒ５Ａ｛式中、Ａは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ６−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＯ−、−ＮＲ６ＳＯ２−、−ＮＲ６ＣＯＮＨ−、−ＮＲ６ＣＳＮＨ−または−ＮＲ６ＣＯＯ−を表し（式中、Ｒ６は独立して前記Ｒ３と同じ意味を表す）、Ｒ５Ａは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を表す｝または−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５Ｂ｛式中、Ｂは単結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ６’−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ６’−、−ＮＲ６’ＣＯ−、−ＮＲ６’ＳＯ２−、−ＮＲ６’ＣＯＮＨ−、−ＮＲ６’ＣＳＮＨ−または−ＮＲ６’ＣＯＯ−を表し（式中、Ｒ６’は独立して前記Ｒ３と同じ意味を表す）、ｎは１または２の整数を表す、Ｒ５Ｂは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基または−ＮＲ７’Ｒ８’（式中、Ｒ７’およびＲ８’はそれぞれ独立して前記Ｒ３と同じ意味を表す）を表す｝を表す］、または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ９｛式中、Ｒ９は水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、Ｒ１０で置換されていてもよいアリール基（式中、Ｒ１０はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン原子を表す）を表す｝
で示されるテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、それらを有効成分として含有する医薬およびアンドロゲン受容体アゴニストに関する。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明化合物（実施例１化合物）及びＤＨＴの前立腺重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図２は、本発明化合物（実施例１化合物）及びＤＨＴの大腿骨骨密度に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図３は、本発明化合物（実施例１化合物）及びＤＨＴの肛門挙筋重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図４は、本発明化合物（実施例８および２３）及びＤＨＴの前立腺重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図５は、本発明化合物（実施例８および２３）及びＤＨＴの大腿骨骨密度に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図６は、本発明化合物（実施例８および２３）及びＤＨＴの肛門挙筋重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図７は、本発明化合物（実施例１６）の前立腺重量に及ぼす効果を示すグラフである。
図８は、本発明化合物（実施例１６）の大腿骨骨密度に及ぼす効果を示すグラフである。
図９は、本発明化合物（実施例１６）の肛門挙筋重量に及ぼす効果を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の他の態様によると、一般式（Ｉ）において、Ｒ１がニトロ基またはシアノ基であり、ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、Ｒ２が独立した１〜３個のＲ４で置換されていてもよいフェニル基若しくは独立した１〜３個のＲ４’で置換されていてもよいヘテロアリール基
［式中、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、−Ａ−Ｒ５Ａ｛式中、Ａは、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＯ−または−ＮＲ６ＣＯＮＨ−を表し（式中、Ｒ６は、水素原子またはメチル基を表す）、Ｒ５Ａは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を表す｝または−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５Ｂ｛式中、Ｂは−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ６’−、−ＮＲ６’ＣＯ−または−ＮＲ６’ＣＯＮＨ−を表し（式中、Ｒ６’は、水素原子またはメチル基を表す）、ｎは１または２の整数を表す、Ｒ５Ｂは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ基を表す｝を表す］である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の態様によると、一般式（Ｉ）において、Ｒ１がニトロ基またはシアノ基であり、ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ２が独立した１〜３個のＲ４で置換されていてもよいフェニル基若しくは独立した１〜３個のＲ４’で置換されていてもよいヘテロアリール基［式中、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、−Ａ−Ｒ５Ａ｛式中、Ａは、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を表し、Ｒ５Ａは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を表す｝または−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５Ｂ｛式中、Ｂは−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を表し、ｎは１または２の整数を表し、Ｒ５Ｂは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ基を表す｝を表す］である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の態様によると、一般式（Ｉ）において、Ｒ１がニトロ基またはシアノ基であり、ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ２が独立した１〜３個のＲ４’で置換されていてもよいヘテロアリール基｛式中、Ｒ４’がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、−Ａ−Ｒ５Ａ（式中、Ａは−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−を表し、Ｒ５Ａは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す）または−Ｂ−ＣＨ２−Ｒ５Ｂ（式中、Ｂは−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−を表し、Ｒ５Ｂは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ基を表す）を表す｝である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の態様によると、一般式（Ｉ）において、Ｒ１がニトロ基またはシアノ基であり、ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ２が４位に置換基Ｒ４を有するフェニル基若しくは４位に置換基Ｒ４’を有する６員ヘテロアリール基［式中、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｒ５Ａまたは−ＮＨＣＯ−Ｒ５Ａ（式中，Ｒ５Ａは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す）である］である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の態様によると、一般式（Ｉ）において、Ｒ１がニトロ基またはシアノ基であり、ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ２が４位に置換基Ｒ４を有するフェニル基若しくは４位に置換基Ｒ４’を有する６員ヘテロアリール基［式中、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、−ＮＨＣＯ−Ｒ５Ａ（式中，Ｒ５Ａは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す）である］である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の態様によると、一般式（Ｉ）において、Ｒ１がニトロ基またはシアノ基であり、ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ２が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ９｛式中、Ｒ９はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはＲ１０で置換されていてもよいアリール基（式中、Ｒ１０はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン原子を表す）を表す｝である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の態様によると、一般式（Ｉ）において、Ｒ１がニトロ基またはシアノ基であり、ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ２が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ９（式中、Ｒ９がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基である）である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明化合物の式（Ｉ）における置換基について説明する。
「炭素数１〜６のアルキル基」の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、３−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、３，３−ジメチルブチル基および２−エチルブチル基などの直鎖または分枝鎖状のアルキル基があげられる。
「炭素数３〜７のシクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基などがあげられる。
「炭素数１〜５のアルキレン基」の具体例としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基およびペンタメチレン基などがあげられる。
「炭素数７〜９のアラルキル基」の具体例としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基などがあげられる。
「ヘテロアリール基」の具体例としては、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピロリル基、２−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピロール基および３−ピロール基などがあげられる。「６員ヘテロアリール基」の具体例としては、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基などがあげられる。
「フッ素原子で置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル基」のフッ素原子置換アルキル基の具体例としては、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基およびテトラフルオロエチル基などがあげられる。
「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などがあげられる。
「炭素数１〜５のアルコキシ基」の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−アミルオキシ基、３−メチルブトキシ基およびネオペンチルオキシ基などの直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基があげられる。
「アリール基」の具体例としては、フェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基および２−ナフチル基）などがあげられる。
式（Ｉ）の化合物において、好ましい態様としては、以下のものがあげられる。
Ｒ１は、シアノ基が好ましく、ｉが１の場合は９位（ｉが０の場合８位）に置換されることが好ましい。
ｉは０が好ましい。
Ｘの定義において、炭素数１〜５のアルキレン基に置換されていてもよい置換基の数は１〜３個が好ましく、また、置換基の好ましい例は、メチル基、エチル基があげられる。Ｘの好ましい例は、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−があげられる。
Ｙは−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−または−ＮＨＣＯＮＨ−が好ましく、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−がより好ましく、−ＮＨＣＯ−がさらに好ましい。
Ｒ２の定義において、独立した１〜３個のＲ４で置換されていてもよいフェニル基は、より好ましくは、独立した１〜２個のＲ４で置換されていてもよいフェニル基であり、さらに好ましくは、Ｙとの結合位置を１位として番号付けをした場合の４位に置換基Ｒ４を有するフェニル基である。
ここで、置換基Ｒ４の好ましい例は、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または−Ａ−Ｒ５Ａ｛式中、Ａは−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＯ−または−ＮＲ６ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ６は水素原子またはメチル基が好ましい）を表し、Ｒ５Ａは水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を表す｝または−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５Ｂ｛式中、Ｂは−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ６’−、−ＮＲ６’ＣＯ−または−ＮＲ６’ＯＮＨ−（式中、Ｒ６’は、水素原子またはメチル基が好ましい）を表し、ｎは１または２の整数を表す、Ｒ５Ｂは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ基を表す｝があげられる。
Ｒ４において、「フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の例としては、例えば、メチル基、トリフルオロメチル基があげられる。
「−Ａ−Ｒ５Ａ」の例としては以下のものがあげられる。
−Ｏ−Ｒ５Ａ（式中、Ｒ５Ａは、好ましくは水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基である）は、例えば、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＰｒｎ、−ＯＰｒｉ、−ＯＢｕｎ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３があげられる。
−ＣＯ−Ｒ５Ａは、例えば、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（例えば、−ＣＯＭｅ）があげられる。
−ＯＣＯ−Ｒ５Ａは、例えば、−ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（例えば、−ＯＣＯＭｅ）があげられる。
−ＮＲ６−Ｒ５Ａは、好ましくは、−ＮＨ−Ｒ５Ａであり、その例としては、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２があげられる。
−ＮＲ６ＣＯ−Ｒ５Ａは、好ましくは、−ＮＨＣＯ−Ｒ５Ａであり、その例としては、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（例えば、−ＮＨＣＯＭｅがあげられる）があげられる。
−ＮＲ６ＣＯＮＨ−Ｒ５Ａは、好ましくは、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｒ５Ａであり、その例としては、−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＭｅがあげられる）があげられる。
「−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５Ｂ」の例としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基）（式中、ｎは１または２の整数を表す）（例えば、−ＯＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）があげられる。
置換基Ｒ４のより好ましい例は、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、または−Ａ−Ｒ５Ａ｛式中、Ａは、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を表し、Ｒ５Ａは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を表す｝であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｒ５Ａまたは−ＮＨＣＯ−Ｒ５Ａ（式中，Ｒ５Ａは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す）であり、さらにより好ましくは、−ＮＨＣＯ−Ｒ５Ａ（式中，Ｒ５Ａは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す）であり、特には、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）である。
Ｒ２の定義において、独立した１〜３個のＲ４’で置換されていてもよいヘテロアリール基（ピリジル基およびフリル基が好ましい）は、より好ましくは、独立した１〜２個のＲ４’で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、Ｒ２が６員ヘテロアリール（ピリジル基が好ましい）である場合、さらに好ましくは、Ｙとの結合位置を１位として番号付けをした場合の４位に置換基Ｒ４’を有するヘテロアリール基である。
ここで、置換基Ｒ４’の好ましい例は、上記置換基Ｒ４の好ましい例と同様であである。
Ｒ２の定義において、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ９の置換基Ｒ９は、好ましくは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはＲ１０で置換されていてもよいアリール基（式中、Ｒ１０はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン原子を表す）であり、より好ましくは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基であり、その例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、フェニル基があげられる。
本発明化合物の好ましい化合物は以下のものである。
Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチルプロピル］−４−ホルミルアミノベンズアミド
６−アセトアミド−Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−ニコチンアミド
式（Ｉ）で表される本発明の化合物において不斉炭素が存在する場合には、そのラセミ体、ジアステレオ異性体および個々の光学異性体のいずれも本発明に包含されるものであり、また幾何異性体が存在する場合には（Ｅ）体、（Ｚ）体およびその混合物のいずれも本発明に包含されるものである。
式（Ｉ）で表される本発明化合物のテトラヒドロキノリン環は３つの不斉炭素をもつのでジアステレオ異性体が存在するが、その相対配置としては、ｉが０の場合は、（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）、ｉが１の場合は、（４ａＲ＊，５Ｓ＊，１０ｂＳ＊）のものが好ましい。
本発明化合物の好ましい異性体は以下のものである。
（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド（実施例１の化合物）
（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンズアミド（実施例８の化合物）
（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチルプロピル］−４−ホルミルアミノベンズアミド（実施例１６の化合物）（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−６−アセトアミド−Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−ニコチンアミド（実施例２３の化合物）
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の塩としては、薬理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、フッ素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などのカルボン酸塩、グリシン塩、アラニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩などがあげられる。本発明化合物の溶媒和物も本発明に包含されるものであり、溶媒和物としてはアセトン、２−ブタノール、２−プロパノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどとの溶媒和物があげられる。
本発明のテトラヒドロキノリン誘導体は、以下に示す方法により製造することができる。
［製造法１］
（式中、すべての記号は前記と同じである。）
式（Ｉ）で示される本発明化合物は、以下の工程１および２の反応により製造することができる。
（工程１）本工程では、式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）で示される化合物を、酸存在下または非存在下、不活性溶媒中反応させることにより式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）で示される化合物は市販の試薬としてまたはそれから通常の化学反応により容易に誘導することにより入手できる。
本反応を具体的に説明すると、酸は有機酸、無機酸いずれも好ましく、たとえば酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、四塩化スズ、四塩化チタン、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ジエチルアルミニウムクロリド、エチルアルミニウムジクロリドなどが用いられる。酸は式（ａ）で示される化合物に対し触媒量〜１０当量用いるのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は−２０〜１００℃が好ましく、反応時間は５分〜４８時間が好ましい。
（工程２）本工程では、式（ＩＩ）で示される化合物を、触媒存在下接触還元することにより式（Ｉ）で示される化合物を製造することができる。
本反応を具体的に説明すると、触媒としてはたとえば、５％パラジウム炭素、１０％パラジウム炭素、３０％パラジウム炭素、酸化白金およびウィルキンソン触媒などがあげられる。触媒の量としては式（ＩＩ）で示される化合物の重量の１／１０〜等量用いるのが好ましく、水素圧は１〜５気圧が好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランなどが好ましい。反応温度は２５〜７０℃が好ましく、反応時間は３０分〜７２時間が好ましい。
［製造法２］
（式中、すべての記号は前記と同じであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｄはハロゲン化カルボニル基を表す。）
式（Ｉａ）で示される本発明化合物は、製造法１以外に、以下の工程１および２の反応により製造することができる。
（工程１）本工程では、製造法１の工程１と同様の方法により製造できる、式（ＩＩＩａ）で示される化合物を酸で処理して脱保護することにより式（ＩＩＩｂ）で示される化合物を製造することができる。
本反応を具体的に説明すると、酸は有機酸、無機酸いずれも好ましく、たとえば酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸などがあげられる。酸は式（ＩＩＩａ）で示される化合物に対し１〜５０当量用いるのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は０〜１００℃が好ましく、反応時間は３０分〜２４時間が好ましい。
（工程２）本工程では、式（ＩＩＩｂ）で示される化合物と式（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）で示される化合物を、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させ、アミド結合を形成させることにより式（Ｉａ）で示される化合物を製造することができる。
Ｄの「ハロゲン化カルボニル基」の具体例としては、クロロカルボニル基およびブロモカルボニル基などがあげられる。
アミド結合を形成させる反応は公知であり、酸ハライドまたは酸無水物を用いる方法や縮合剤などを用いる方法があげられる。
これらの反応を具体的に説明すると、酸ハライドまたは酸無水物を用いる方法は、式（ｄ）または（ｅ）で示される化合物と式（ＩＩＩｂ）で示される化合物とを塩基存在下または非存在下、無溶媒または不活性溶媒中で反応させてアミド化する方法である。塩基は三級アミンが好ましく、たとえばトリエチルアミンおよびピリジンなどがあげられる。式（ｄ）または（ｅ）で示される化合物は式（ＩＩＩｂ）で示される化合物に対して１〜１０当量用いるのが好ましい。塩基は酸ハライドまたは酸無水物に対し１当量〜大過剰量用いるのが好ましい。反応溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、トルエンおよびピリジンなどが好ましい。反応温度は０〜８０℃が好ましく、反応時間は３０分〜２４時間が好ましい。
縮合剤を用いる方法は、式（ＩＩＩｂ）で示される化合物と式（ｆ）で示される化合物とを、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの縮合剤を用いて、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させる方法である。縮合剤は、式（ｆ）で示される化合物に対して１〜２当量用いるのが好ましい。塩基は三級アミンが好ましく、たとえば４−メチルモルホリン、トリエチルアミンおよびピリジンなどがあげられる。塩基は式（ｆ）で示される化合物に対して１当量〜大過剰量用いるのが好ましい。反応溶媒は、本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１，２−ジクロロエタンなどが好ましい。反応温度は０〜１５０℃が好ましく、反応時間は１〜４８時間が好ましい。
［製造法３］
（式中、すべての記号は前記と同じであり、Ｙ１は−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯＮＨ−または−ＮＲ３ＣＳＮＨ−を表し、Ｇはクロロスルホニル基、イソシアナト基またはイソチオシアナト基を表す。）
式（Ｉｂ）で示される本発明化合物は、製造法１以外に、以下の反応により製造することができる。
本反応では、式（ＩＩＩｂ）で示される化合物と式（ｇ）で示される化合物を、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより式（Ｉｂ）で示される化合物を製造することができる。
本反応を具体的に説明すると、塩基は三級アミンが好ましく、たとえばトリエチルアミン、ピリジンなどがあげられる。式（ｇ）で示される化合物は式（ＩＩＩｂ）で示される化合物に対して１〜１０当量用いるのが好ましい。塩基は式（ｇ）で示される化合物に対し１当量〜大過剰量使用するのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフランなどが好ましい。反応温度は０〜８０℃が好ましく、反応時間は３０分〜１２時間が好ましい。
前述した製法で製造される本発明化合物は遊離化合物、その塩、その水和物もしくはエタノール和物などの各種溶媒和物または結晶多形の物質として単離精製される。本発明化合物の薬理学的に許容される塩は常法の塩形成反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィーなどの化学操作を適用して行われる。また光学異性体は適当な原料化合物を選択することにより、またはラセミ化合物のラセミ分割法により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。
本発明のテトラヒドロキノリン誘導体またはその塩は、優れたＡＲアゴニスト作用を有しており、それらを有効成分として用いて医薬またはＡＲアゴニストとすることができ、種々のＡＲ関連疾患の予防および治療に広く適用することができる。
ＡＲアゴニスト作用により以下の疾患の治癒が期待できる。
蛋白同化作用により治癒が期待できる疾患としては、たとえば、骨組織に強い作用を示すことから、原発性骨粗鬆症（老人性、閉経後、若年性骨粗鬆症）及び続発性骨粗鬆症（甲状腺機能亢進症、クッシング症候群（ステロイド投与によるもの）、末端肥大症、性腺機能低下、骨形成不全症、低ホスファターゼ症若しくは糖尿病に由来する骨粗鬆症または不動性骨粗鬆症）などがあげられ、筋組織に強い作用を示すことから、手術後、悪性腫瘍、外傷、慢性腎疾患、熱傷、ＡＩＤＳ等に由来する消粍性疾患などがあげられ、赤血球産生亢進作用を示すことから、造血機能障害及びその関連疾患、例えば、再生不良性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、骨髄線維症、腎性貧血などがあげられる。
また、性作用により治癒が期待できる疾患としては、たとえば、男子性腺機能低下症、男子性機能障害（インポテンス、造精機能障害による男性不妊症）、性分化異常症（男性半陰陽）、男性思春期遅発症、女性性器癌（癌に伴う疼痛を包含する）、乳癌、乳腺症、子宮内膜症および女性性機能障害などがあげられる。
本発明の医薬は、これらのＡＲ関連疾患に対して広く適用することができ、また、ここに例示されていない疾患に対しても、ＡＲの機能調節が現在または将来必要とされる場合であれば、本発明の医薬を適用することができる。
本発明の医薬は、経口または非経口により投与することができ、全身投与型であっても局所投与型であってもよい。
また、剤型も特に制限されず、投与経路に応じて適宜選択することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、細粒剤、吸入剤、座剤、液剤、シロップ、ドライシロップ、懸濁剤、乳剤、ローション、軟膏、貼付剤、スプレー剤、ゲル剤、点鼻剤、点眼剤、注射剤などがあげられる。
これらの製剤は、有機または無機の固体または液体の賦形剤、補助物質、安定化剤、浸潤剤、乳化剤、緩衝剤、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
本発明の医薬のヒトへの投与量は、治療または予防の目的、患者の性別、体重、年齢、健康状態、疾患の種類や程度、剤型、投与経路、投与期間などの種々の条件により適宜決定する。本発明のテトラヒドロキノリン誘導体の１日当たりの投与量として概ね０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。
なお、本発明の医薬は、家畜、愛玩動物、飼育下または野生動物などの温血動物におけるアンドロゲン受容体を介する疾患の治療に使用しても良い。この場合の剤型および投与量はヒトに対する剤型および投与量を参考にして決定することができる。
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明化合物および製造法をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。
なお、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とし、ＪＮＭ−ＥＸ２７０型スペクトルメーター（２７０ＭＨｚ、日本電子（株）製）で測定し、δ値はｐｐｍで示した。
また、以下の構造式および表において、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはプロピル基、Ｂｕはブチル基、Ｈｅｘはヘキシル基を表す。
［実施例１］（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミドの製造
（便宜上、化学構造式においては絶対配置は省略する。以下の化学構造式においても同様。）
（１）（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−［２−（８−シアノ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−アミノベンゾニトリル５０．０ｇ、シクロペンタジエン４１．８ｍＬおよび２，２−ジメチル−３−オキソプロピルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル８５．０ｇをアセトニトリル１０００ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸３．２ｍＬを０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、析出した結晶を濾取することにより標題化合物５０．４ｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９９（３Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ），２．２１−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３８−３．４２（１Ｈ ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７４−５．７６（１Ｈ，ｍ），５．８５−５．８８（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ）．
（２）（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１）で得た化合物１０．０ｇを酢酸エチル７５０ｍＬに溶解し、酸化白金１００ｍｇを加えて、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。酸化白金を濾去した後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物１０．４ｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９７（３Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｓ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４３−１．６９（５Ｈ，ｍ），１．８１−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９，１２．５Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１４．２Ｈｚ），３．２４−３．３４（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
（３）（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−４−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−カルボニトリル
（２）で得た化合物３．０ｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０ｍＬを加えた。５０℃で２時間撹拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を飽和食塩水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物１．５ｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９３（３Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｓ），１．４４−１．７３（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３３．０Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ）．
（４）（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
（３）で得た化合物３．６ｇ、４−トリフルオロメトキシ安息香酸２．８ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解し、４−メチルモルホリン３．４ｍＬ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．４ｇおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３．４ｇを加えた。室温で２時間撹拌した後、水および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物３．２ｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（３Ｈ，ｓ）１．１１（３Ｈ，ｓ），１．５２−１．７４（５Ｈ，ｍ），１．８５−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１９−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．２Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
以下、実施例１と同様にして実施例２〜２９に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性値を表１に示す。
［実施例３０］（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−１−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレアの製造
実施例１の（３）で得た化合物５０．０ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、イソシアン酸３，４−ジクロロフェニル５２ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌した後、水および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、標題化合物７２ｍｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．４３−１．６７（６Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１１−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．９Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
以下、実施例３０と同様にして実施例３１〜３３に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性値を表２に示す。
次に、本発明化合物の有用性を下記の試験例により説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。
［試験例１］ラットアンドロゲン受容体（ラットＡＲ）に対する競合的結合試験
ラットＡＲ画分の調製：１１週齢の雄性ＳＤラットを精巣摘出後、３日目に前立腺を摘出、氷冷したＥＴ緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＤＴＴ，１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム，ｐＨ７．４）中に回収した。前立腺を細切し、ＥＴ緩衝液を加え、ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。このホモジネートを１００，０００×ｇ、６０分、４℃で超遠心分離した上清をラットＡＲ画分（以下ＡＲＦという）とした。
結合試験：３Ｈ−テストステロン（以下３Ｈ−Ｔという）をＥＴ緩衝液で希釈調製し、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）は３Ｈ−Ｔ（２．５ｎＭ）の最高濃度の４００倍濃度（最終濃度１μＭ）となるように調製した。３Ｈ−Ｔ調製液を、ＤＨＴ添加、無添加および各濃度の試験化合物を添加した１．５ｍｌチューブに加え、さらに２００μｇＡＲＦを加えて最終容量を１００μｌとした。４℃で２時間インキュベート後、０．０５％デキストランＴ７０−１．０％活性炭素溶液３００μｌを加えて、氷中でさらに１５分間インキュベートして未結合の３Ｈ−Ｔを吸着除去した。４℃、２，５００ｒｐｍ、５分間遠心分離後、その上清２７５μｌを液体シンチレーションバイアルに採り、クリアゾル２ｍｌを加え撹拌、静置後、液体シンチレーションカウンターで３Ｈ放射活性を測定した。
相対的結合阻害率の算出：以下の式から本発明化合物の結合阻害率（％）を算出し、その濃度−結合阻害曲線のプロビット（ｐｒｏｂｉｔ）解析により５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
結合阻害率（％）＝１００×［１−（ａ−ｃ）／（ｂ−ｃ）］
ａ：本発明化合物添加サンプルの放射活性（３Ｈ−Ｔ＋化合物）
ｂ：本発明化合物無添加サンプルの放射活性（３Ｈ−Ｔのみ：総結合量）
ｃ：ＤＨＴ添加サンプルの放射活性（３Ｈ−Ｔ＋ＤＨＴ：非特異的結合量）
抗アンドロゲン剤であるビカルタミドの結合阻害率を１００とした相対的結合阻害率（ＲＢＡ：Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｆｆｉｎｉｔｙ）は以下の式より求めた（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３８，８６３−８７０，１９９７）。
ＲＢＡ＝１００×（ビカルタミドのＩＣ５０）／（本発明化合物のＩＣ５０）
上記より求めた本発明化合物のＲＢＡを表３に示す。
この結果、本発明化合物は非常に強い結合阻害活性を示した。
［試験例２］精巣摘出（ＯＲＸ）ラットでの前立腺、大腿骨骨密度及び肛門挙筋に対する効果
１２週齢雄ＳＤラットを精巣摘出後、翌日より実施例１の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）およびＤＨＴ（１０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回週５日で４週間連続皮下投与した。実施例化合物およびＤＨＴはジメチルスルホキシドに溶解後、オリーブ油で１０倍希釈して、各濃度の溶液を調製し試験に用いた。ＯＲＸ対照群には、ジメチルスルホキシドをオリーブ油で１０倍希釈したものを試験に用いた。精巣摘出せず、開腹手術して閉じたものを偽手術対照群として用いた。最終投与日の翌日に、腹側前立腺および肛門挙筋の湿重量の測定と右大腿骨骨密度のＤＥＸＡ法（二重エネルギーＸ線吸収法）による測定を行い、実施例１の化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの効果を評価した。結果を表４及び図１〜３に示す。
実施例１の化合物は有意な大腿骨骨密度、肛門挙筋重量の増加効果を示した。このとき、前立腺重量は偽手術対照群の約７４％であった。
一方ＤＨＴは、１０ｍｇ／ｋｇで有意な大腿骨骨密度増加及び有意な肛門挙筋重量の増加が認められたが、前立腺重量は偽手術対照群の約１７５％に腫脹した。
これらの結果から実施例１の化合物は、前立腺に対しては天然アンドロゲンに見られるような過剰作用を示さないこと、また、特に骨組織及び筋肉組織に強い増殖作用を示す化合物であることが明らかとなった。
［試験例３］精巣摘出（ＯＲＸ）ラットでの前立腺、大腿骨骨密度及び肛門挙筋に対する効果
１２週齢雄ＳＤラットを精巣摘出後、翌日より実施例８および２３の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）およびＤＨＴ（１０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回週５日で４週間連続皮下投与した。実施例化合物およびＤＨＴはジメチルスルホキシドに溶解後、オリーブ油で１０倍希釈して、各濃度の溶液を調製し試験に用いた。ＯＲＸ対照群には、ジメチルスルホキシドをオリーブ油で１０倍希釈したものを試験に用いた。精巣摘出せず、開腹手術して閉じたものを偽手術対照群として用いた。最終投与日の翌日に、腹側前立腺および肛門挙筋の湿重量の測定と右大腿骨骨密度のＤＥＸＡ法（二重エネルギーＸ線吸収法）による測定を行い、実施例８および２３の化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの効果を評価した。
結果を表５及び図４〜６に示す。
実施例８の化合物は有意な大腿骨骨密度、肛門挙筋重量の増加効果を示した。このとき、前立腺重量は偽手術対照群の約５０％であった。また、実施例２３の化合物も有意な大腿骨骨密度、肛門挙筋重量の増加効果を示した。このとき、前立腺重量は偽手術対照群の約９０％であった。
一方ＤＨＴは、１０ｍｇ／ｋｇで有意な大腿骨骨密度増加及び有意な肛門挙筋重量の増加が認められたが、前立腺重量は偽手術対照群の約１３０％に腫脹した。
これらの結果から実施例８および２３の化合物は、前立腺に対しては天然アンドロゲンに見られるような過剰作用を示さないこと、また、特に骨組織及び筋肉組織に強い増殖作用を示す化合物であることが明らかとなった。
［試験例４］精巣摘出（ＯＲＸ）ラットでの経口投与による前立腺、大腿骨骨密度および肛門挙筋に対する効果
１２週齢雄性ＳＤ系ラットを精巣摘出し、翌日より実施例１６の化合物（３０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ）を１日２回週７日で４週間連続経口投与した。試験化合物は０．５％メチルセルロース溶液を溶媒として懸濁し、試験に用いた。ＯＲＸ対照群には、０．５％メチルセルロース溶液（５ｍｌ／ｋｇ）を投与した。精巣摘出せず、開腹手術して閉じたものを偽手術対照群として用いた。最終投与日の翌日に、腹側前立腺および肛門挙筋の湿重量の測定と右大腿骨骨密度のＤＥＸＡ法（二重エネルギーＸ線吸収法）による測定を行い、実施例１６の化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの効果を評価した。結果を表６及び図７〜９に示す。
実施例１６の化合物はＯＲＸラットの大腿骨骨密度、及び肛門挙筋重量を有意に増加させ、偽手術対照群と同等まで回復させた。一方、実施例１６の化合物を投与したラットの前立腺重量は偽手術対照群の約９０％を示した。
これらの結果から実施例１６の化合物は、経口投与において前立腺に対しては過剰作用を示さず、また、特に骨組織及び筋肉組織に強い増殖作用を示すことがわかった。
現在研究開発されている非ステロイド性ＡＲアゴニストは、経口投与した場合体内吸収が悪く、静脈または筋肉注射剤として適用されているが、注射剤として適用される場合、苦痛や通院などにより患者に負担をきたすため、実施例１６の化合物は、患者に負担なく経口投与できる点で優れている。
以下に本発明化合物の製剤例を示すが、処方はこれらに限定されるものではない。
［製剤例１］錠剤
下記の処方にしたがって、１錠あたり有効成分２ｍｇを含有する錠剤を調製した。
実施例１の化合物 ２ｍｇ
澱粉 ４８ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
結晶セルロース １５ｍｇ
メチルセルロース ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
全量 １００ｍｇ
［製剤例２］カプセル剤
下記の処方にしたがって、１錠あたり有効成分２ｍｇを含有する１００ｍｇの混合成分をカプセルに充填してカプセル剤を調製した。
実施例１の化合物 ２ｍｇ
澱粉 ３８ｍｇ
乳糖 ５０ｍｇ
結晶セルロース ８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
全量 １００ｍｇ
【産業上の利用可能性】
本発明のテトラヒドロキノリン誘導体およびそれを有効成分とする医薬は、アンドロゲンステロイド製剤に見られる前立腺に対する過剰な作用を示さず、ＡＲアゴニスト作用を示すことができる。また、骨組織、骨格筋組織に特に強いＡＲアゴニスト作用を示すことができる。従って、本発明化合物は、種々のＡＲアゴニスト作用が有効と考えられる疾患の予防および治療を行うことができ、性腺機能低下症の予防、治療においては、前立腺に対する作用が適度であり、また副作用がより少ないものとして適用でき、また骨粗鬆症、消耗性疾患の予防、治療においては、骨組織、骨格筋組織などの標的組織に対して強い作用が期待できる。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【技術分野】
本発明は、前立腺に対して過剰な作用を示さず、かつ、骨組織、骨格筋組織に特に強いアンドロゲン受容体アゴニスト作用を示すテトラヒドロキノリン誘導体またはその塩およびそれらを含有する医薬に関する。
【背景技術】
アンドロゲンはＣ１９ステロイドの総称であり、男性の正常な性分化と発育、思春期における男性化、睾丸における初期の造精機能の活性化及び男性機能の維持に重要な性ホルモンである。アンドロゲンはその約９０％が精巣ライディッヒ細胞から、残り１０％は副腎から、主にテストステロンとして産生され、血中へ分泌される。テストステロンは標的細胞に取り込まれ、５α−リダクターゼにより生物学的活性の強いジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換され、テストステロンとともに男性の二次性徴発現（皮脂腺の増殖、ざ瘡、体毛の発生、声変り、顎鬚の発生）や外性器（陰茎、睾丸）、副性器（前立腺、精嚢腺）の発育、性的衝動と勃起の発現などに重要な役割を演じている。
一方、これらの主作用以外に、蛋白同化作用（骨格筋、骨量の増大、赤血球産生亢進作用など）、ゴナドトロピン分泌抑制作用などの生殖器系以外の作用を有し、アンドロゲン標的細胞は外・副性器組織に存在する他、脳、下垂体、筋組織、骨、腎臓など多岐に分布している（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３３４，７０７−７１４，１９９６）。
これらの役割に加えて、アンドロゲンは抗炎症作用を示すことが報告され、炎症性細胞の増殖抑制やＩＬ−６等のサイトカイン産生を抑制することにより、関節炎や自己免疫疾患を緩和することが今日明らかにされつつある（Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ５５，８１１−８１５，１９９６）。
全てのアンドロゲン作用は標的細胞の核内に存在する分子量約１０万のアンドロゲン受容体（Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、以下ＡＲという）を介して発現する。ＡＲは１９８８年にＣｈａｎｇ及びＬｕｂａｈｎらによりその遺伝子がクローニングされ、エストロゲン、プロゲステロン、ミネラルコルチコイド及びグルココルチコイド受容体と構造が類似し、一群の核内ステロイド受容体ファミリーを形成することが明らかにされた（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０，３２４−３２６、３２７−３３０、１９８８）。脂溶性に富むアンドロゲンは標的細胞膜を受動拡散により通過し、ＡＲのホルモン結合領域に特異的かつ高親和性に結合して二量体を形成し、特定遺伝子の上流に存在するアンドロゲン応答性ＤＮＡ領域（Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｌｅｍｅｎｔ：ＡＲＥ）に結合する。そして、標的遺伝子の転写が開始され、ｍＲＮＡの発現が起こり、アンドロゲン作用を司る機能蛋白質が産生されて作用が発現する（Ｔｒｅｎｄ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ９，３１７−３２４，１９９８）。この機構において、ＡＲに結合し、天然リガンドであるテストステロン等と同様の作用を発現させる化合物はアゴニストと定義づけられる。
ＡＲアゴニストとして、テストステロンエステル及びその他の誘導体などのアンドロゲンステロイド製剤が、骨粗鬆症、消耗性疾患、男子性腺機能低下症などの治療に現在用いられている。
しかし、上記ステロイド製剤は、肝機能障害、胃腸障害などのステロイド製剤特有の副作用の他に、男性患者特に高年齢者へ投与する場合には前立腺に対して過剰に作用するためにアンドロゲン依存性腫瘍（前立腺癌など）、前立腺肥大の発症や症状悪化を促す恐れがあり、また、女性患者へ投与する場合には声帯の変化（男性様の嗄声発現）、体躯部の多毛症、禿頭症、ざ瘡などの男性化作用が大きな問題であった。
従って、性腺機能低下症の治療には、前立腺に対して過剰な作用を示さず、副作用が少ない非ステロイド性ＡＲアゴニストが望まれ、研究開発が進められているが、世界的に認知された化合物は未だ創製されていない。
また骨粗鬆症、消粍性疾患を適応疾患とした場合には、骨組織、骨格筋組織に対して特に強いＡＲアゴニスト作用を示すものが望まれているが、このような化合物は未だ創製されていない。
【発明の開示】
本発明は、このようなＡＲを介する疾患の治療および治療研究を鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、アンドロゲンステロイド製剤などに見られる前立腺に対する過剰な作用を示さず、また、骨組織、骨格筋組織に対して特に強いＡＲアゴニスト作用を示す非ステロイド性の新規化合物およびその塩を提供すること、さらにこれらを有効成分とする医薬を提供することにある。
本発明者らは、これらの課題を解決するため鋭意研究を行った結果、テトラヒドロキノリン誘導体の中で、特定の下記式（Ｉ）化合物（以下、「本発明化合物」という）が、前立腺に対して過剰作用せず、また、骨組織、骨格筋組織に対して特に強いＡＲアゴニスト作用を示す化合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の１態様によると、式（Ｉ）
（上記式（Ｉ）に示される番号１〜１０は、ｉが１の場合であり、ｉが０の場合は、番号３の位置がないので、番号４〜１０を３〜９として位置を示し、以下の説明に用いる）。
式中、Ｒ１はニトロ基またはシアノ基を表し、
ｉは０または１を表し、
Ｘは炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数３〜７のシクロアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキレン基を表し、
Ｙは−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯＮＨ−または−ＮＲ３ＣＳＮＨ−（式中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または炭素数７〜９のアラルキル基を表す）を表し、
Ｒ２は独立した１〜３個のＲ４で置換されていてもよいフェニル基若しくは独立した１〜３個のＲ４’で置換されていてもよいヘテロアリール基
［式中、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、−Ａ−Ｒ５Ａ｛式中、Ａは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ６−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＯ−、−ＮＲ６ＳＯ２−、−ＮＲ６ＣＯＮＨ−、−ＮＲ６ＣＳＮＨ−または−ＮＲ６ＣＯＯ−を表し（式中、Ｒ６は独立して前記Ｒ３と同じ意味を表す）、Ｒ５Ａは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を表す｝または−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５Ｂ｛式中、Ｂは単結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ６’−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ６’−、−ＮＲ６’ＣＯ−、−ＮＲ６’ＳＯ２−、−ＮＲ６’ＣＯＮＨ−、−ＮＲ６’ＣＳＮＨ−または−ＮＲ６’ＣＯＯ−を表し（式中、Ｒ６’は独立して前記Ｒ３と同じ意味を表す）、ｎは１または２の整数を表す、Ｒ５Ｂは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基または−ＮＲ７’Ｒ８’（式中、Ｒ７’およびＲ８’はそれぞれ独立して前記Ｒ３と同じ意味を表す）を表す｝を表す］、または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ９｛式中、Ｒ９は水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、Ｒ１０で置換されていてもよいアリール基（式中、Ｒ１０はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン原子を表す）を表す｝
で示されるテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、それらを有効成分として含有する医薬およびアンドロゲン受容体アゴニストに関する。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明化合物（実施例１化合物）及びＤＨＴの前立腺重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図２は、本発明化合物（実施例１化合物）及びＤＨＴの大腿骨骨密度に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図３は、本発明化合物（実施例１化合物）及びＤＨＴの肛門挙筋重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図４は、本発明化合物（実施例８および２３）及びＤＨＴの前立腺重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図５は、本発明化合物（実施例８および２３）及びＤＨＴの大腿骨骨密度に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図６は、本発明化合物（実施例８および２３）及びＤＨＴの肛門挙筋重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図７は、本発明化合物（実施例１６）の前立腺重量に及ぼす効果を示すグラフである。
図８は、本発明化合物（実施例１６）の大腿骨骨密度に及ぼす効果を示すグラフである。
図９は、本発明化合物（実施例１６）の肛門挙筋重量に及ぼす効果を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の他の態様によると、一般式（Ｉ）において、Ｒ１がニトロ基またはシアノ基であり、ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、Ｒ２が独立した１〜３個のＲ４で置換されていてもよいフェニル基若しくは独立した１〜３個のＲ４’で置換されていてもよいヘテロアリール基
［式中、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、−Ａ−Ｒ５Ａ｛式中、Ａは、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＯ−または−ＮＲ６ＣＯＮＨ−を表し（式中、Ｒ６は、水素原子またはメチル基を表す）、Ｒ５Ａは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を表す｝または−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５Ｂ｛式中、Ｂは−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ６’−、−ＮＲ６’ＣＯ−または−ＮＲ６’ＣＯＮＨ−を表し（式中、Ｒ６’は、水素原子またはメチル基を表す）、ｎは１または２の整数を表す、Ｒ５Ｂは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ基を表す｝を表す］である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の態様によると、一般式（Ｉ）において、Ｒ１がニトロ基またはシアノ基であり、ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ２が独立した１〜３個のＲ４で置換されていてもよいフェニル基若しくは独立した１〜３個のＲ４’で置換されていてもよいヘテロアリール基［式中、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、−Ａ−Ｒ５Ａ｛式中、Ａは、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を表し、Ｒ５Ａは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を表す｝または−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５Ｂ｛式中、Ｂは−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を表し、ｎは１または２の整数を表し、Ｒ５Ｂは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ基を表す｝を表す］である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の態様によると、一般式（Ｉ）において、Ｒ１がニトロ基またはシアノ基であり、ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ２が独立した１〜３個のＲ４’で置換されていてもよいヘテロアリール基｛式中、Ｒ４’がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、−Ａ−Ｒ５Ａ（式中、Ａは−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−を表し、Ｒ５Ａは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す）または−Ｂ−ＣＨ２−Ｒ５Ｂ（式中、Ｂは−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−を表し、Ｒ５Ｂは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ基を表す）を表す｝である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の態様によると、一般式（Ｉ）において、Ｒ１がニトロ基またはシアノ基であり、ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ２が４位に置換基Ｒ４を有するフェニル基若しくは４位に置換基Ｒ４’を有する６員ヘテロアリール基［式中、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｒ５Ａまたは−ＮＨＣＯ−Ｒ５Ａ（式中，Ｒ５Ａは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す）である］である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の態様によると、一般式（Ｉ）において、Ｒ１がニトロ基またはシアノ基であり、ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ２が４位に置換基Ｒ４を有するフェニル基若しくは４位に置換基Ｒ４’を有する６員ヘテロアリール基［式中、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、−ＮＨＣＯ−Ｒ５Ａ（式中，Ｒ５Ａは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す）である］である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の態様によると、一般式（Ｉ）において、Ｒ１がニトロ基またはシアノ基であり、ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ２が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ９｛式中、Ｒ９はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはＲ１０で置換されていてもよいアリール基（式中、Ｒ１０はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン原子を表す）を表す｝である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の態様によると、一般式（Ｉ）において、Ｒ１がニトロ基またはシアノ基であり、ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ２が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ９（式中、Ｒ９がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基である）である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明化合物の式（Ｉ）における置換基について説明する。
「炭素数１〜６のアルキル基」の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、３−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、３，３−ジメチルブチル基および２−エチルブチル基などの直鎖または分枝鎖状のアルキル基があげられる。
「炭素数３〜７のシクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基などがあげられる。
「炭素数１〜５のアルキレン基」の具体例としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基およびペンタメチレン基などがあげられる。
「炭素数７〜９のアラルキル基」の具体例としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基などがあげられる。
「ヘテロアリール基」の具体例としては、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピロリル基、２−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピロール基および３−ピロール基などがあげられる。「６員ヘテロアリール基」の具体例としては、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基などがあげられる。
「フッ素原子で置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル基」のフッ素原子置換アルキル基の具体例としては、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基およびテトラフルオロエチル基などがあげられる。
「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などがあげられる。
「炭素数１〜５のアルコキシ基」の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−アミルオキシ基、３−メチルブトキシ基およびネオペンチルオキシ基などの直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基があげられる。
「アリール基」の具体例としては、フェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基および２−ナフチル基）などがあげられる。
式（Ｉ）の化合物において、好ましい態様としては、以下のものがあげられる。
Ｒ１は、シアノ基が好ましく、ｉが１の場合は９位（ｉが０の場合８位）に置換されることが好ましい。
ｉは０が好ましい。
Ｘの定義において、炭素数１〜５のアルキレン基に置換されていてもよい置換基の数は１〜３個が好ましく、また、置換基の好ましい例は、メチル基、エチル基があげられる。Ｘの好ましい例は、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−があげられる。
Ｙは−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−または−ＮＨＣＯＮＨ−が好ましく、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−がより好ましく、−ＮＨＣＯ−がさらに好ましい。
Ｒ２の定義において、独立した１〜３個のＲ４で置換されていてもよいフェニル基は、より好ましくは、独立した１〜２個のＲ４で置換されていてもよいフェニル基であり、さらに好ましくは、Ｙとの結合位置を１位として番号付けをした場合の４位に置換基Ｒ４を有するフェニル基である。
ここで、置換基Ｒ４の好ましい例は、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または−Ａ−Ｒ５Ａ｛式中、Ａは−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＯ−または−ＮＲ６ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ６は水素原子またはメチル基が好ましい）を表し、Ｒ５Ａは水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を表す｝または−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５Ｂ｛式中、Ｂは−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ６’−、−ＮＲ６’ＣＯ−または−ＮＲ６’ＯＮＨ−（式中、Ｒ６’は、水素原子またはメチル基が好ましい）を表し、ｎは１または２の整数を表す、Ｒ５Ｂは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ基を表す｝があげられる。
Ｒ４において、「フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の例としては、例えば、メチル基、トリフルオロメチル基があげられる。
「−Ａ−Ｒ５Ａ」の例としては以下のものがあげられる。
−Ｏ−Ｒ５Ａ（式中、Ｒ５Ａは、好ましくは水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基である）は、例えば、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＰｒｎ、−ＯＰｒｉ、−ＯＢｕｎ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３があげられる。
−ＣＯ−Ｒ５Ａは、例えば、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（例えば、−ＣＯＭｅ）があげられる。
−ＯＣＯ−Ｒ５Ａは、例えば、−ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（例えば、−ＯＣＯＭｅ）があげられる。
−ＮＲ６−Ｒ５Ａは、好ましくは、−ＮＨ−Ｒ５Ａであり、その例としては、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２があげられる。
−ＮＲ６ＣＯ−Ｒ５Ａは、好ましくは、−ＮＨＣＯ−Ｒ５Ａであり、その例としては、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（例えば、−ＮＨＣＯＭｅがあげられる）があげられる。
−ＮＲ６ＣＯＮＨ−Ｒ５Ａは、好ましくは、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｒ５Ａであり、その例としては、−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＭｅがあげられる）があげられる。
「−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５Ｂ」の例としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基）（式中、ｎは１または２の整数を表す）（例えば、−ＯＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）があげられる。
置換基Ｒ４のより好ましい例は、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、または−Ａ−Ｒ５Ａ｛式中、Ａは、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を表し、Ｒ５Ａは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を表す｝であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｒ５Ａまたは−ＮＨＣＯ−Ｒ５Ａ（式中，Ｒ５Ａは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す）であり、さらにより好ましくは、−ＮＨＣＯ−Ｒ５Ａ（式中，Ｒ５Ａは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す）であり、特には、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）である。
Ｒ２の定義において、独立した１〜３個のＲ４’で置換されていてもよいヘテロアリール基（ピリジル基およびフリル基が好ましい）は、より好ましくは、独立した１〜２個のＲ４’で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、Ｒ２が６員ヘテロアリール（ピリジル基が好ましい）である場合、さらに好ましくは、Ｙとの結合位置を１位として番号付けをした場合の４位に置換基Ｒ４’を有するヘテロアリール基である。
ここで、置換基Ｒ４’の好ましい例は、上記置換基Ｒ４の好ましい例と同様であである。
Ｒ２の定義において、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ９の置換基Ｒ９は、好ましくは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはＲ１０で置換されていてもよいアリール基（式中、Ｒ１０はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン原子を表す）であり、より好ましくは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基であり、その例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、フェニル基があげられる。
本発明化合物の好ましい化合物は以下のものである。
Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチルプロピル］−４−ホルミルアミノベンズアミド
６−アセトアミド−Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−ニコチンアミド
式（Ｉ）で表される本発明の化合物において不斉炭素が存在する場合には、そのラセミ体、ジアステレオ異性体および個々の光学異性体のいずれも本発明に包含されるものであり、また幾何異性体が存在する場合には（Ｅ）体、（Ｚ）体およびその混合物のいずれも本発明に包含されるものである。
式（Ｉ）で表される本発明化合物のテトラヒドロキノリン環は３つの不斉炭素をもつのでジアステレオ異性体が存在するが、その相対配置としては、ｉが０の場合は、（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）、ｉが１の場合は、（４ａＲ＊，５Ｓ＊，１０ｂＳ＊）のものが好ましい。
本発明化合物の好ましい異性体は以下のものである。
（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド（実施例１の化合物）
（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンズアミド（実施例８の化合物）
（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチルプロピル］−４−ホルミルアミノベンズアミド（実施例１６の化合物）（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−６−アセトアミド−Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−ニコチンアミド（実施例２３の化合物）
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の塩としては、薬理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、フッ素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などのカルボン酸塩、グリシン塩、アラニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩などがあげられる。本発明化合物の溶媒和物も本発明に包含されるものであり、溶媒和物としてはアセトン、２−ブタノール、２−プロパノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどとの溶媒和物があげられる。
本発明のテトラヒドロキノリン誘導体は、以下に示す方法により製造することができる。
［製造法１］
（式中、すべての記号は前記と同じである。）
式（Ｉ）で示される本発明化合物は、以下の工程１および２の反応により製造することができる。
（工程１）本工程では、式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）で示される化合物を、酸存在下または非存在下、不活性溶媒中反応させることにより式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）で示される化合物は市販の試薬としてまたはそれから通常の化学反応により容易に誘導することにより入手できる。
本反応を具体的に説明すると、酸は有機酸、無機酸いずれも好ましく、たとえば酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、四塩化スズ、四塩化チタン、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ジエチルアルミニウムクロリド、エチルアルミニウムジクロリドなどが用いられる。酸は式（ａ）で示される化合物に対し触媒量〜１０当量用いるのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は−２０〜１００℃が好ましく、反応時間は５分〜４８時間が好ましい。
（工程２）本工程では、式（ＩＩ）で示される化合物を、触媒存在下接触還元することにより式（Ｉ）で示される化合物を製造することができる。
本反応を具体的に説明すると、触媒としてはたとえば、５％パラジウム炭素、１０％パラジウム炭素、３０％パラジウム炭素、酸化白金およびウィルキンソン触媒などがあげられる。触媒の量としては式（ＩＩ）で示される化合物の重量の１／１０〜等量用いるのが好ましく、水素圧は１〜５気圧が好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランなどが好ましい。反応温度は２５〜７０℃が好ましく、反応時間は３０分〜７２時間が好ましい。
［製造法２］
（式中、すべての記号は前記と同じであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｄはハロゲン化カルボニル基を表す。）
式（Ｉａ）で示される本発明化合物は、製造法１以外に、以下の工程１および２の反応により製造することができる。
（工程１）本工程では、製造法１の工程１と同様の方法により製造できる、式（ＩＩＩａ）で示される化合物を酸で処理して脱保護することにより式（ＩＩＩｂ）で示される化合物を製造することができる。
本反応を具体的に説明すると、酸は有機酸、無機酸いずれも好ましく、たとえば酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸などがあげられる。酸は式（ＩＩＩａ）で示される化合物に対し１〜５０当量用いるのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は０〜１００℃が好ましく、反応時間は３０分〜２４時間が好ましい。
（工程２）本工程では、式（ＩＩＩｂ）で示される化合物と式（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）で示される化合物を、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させ、アミド結合を形成させることにより式（Ｉａ）で示される化合物を製造することができる。
Ｄの「ハロゲン化カルボニル基」の具体例としては、クロロカルボニル基およびブロモカルボニル基などがあげられる。
アミド結合を形成させる反応は公知であり、酸ハライドまたは酸無水物を用いる方法や縮合剤などを用いる方法があげられる。
これらの反応を具体的に説明すると、酸ハライドまたは酸無水物を用いる方法は、式（ｄ）または（ｅ）で示される化合物と式（ＩＩＩｂ）で示される化合物とを塩基存在下または非存在下、無溶媒または不活性溶媒中で反応させてアミド化する方法である。塩基は三級アミンが好ましく、たとえばトリエチルアミンおよびピリジンなどがあげられる。式（ｄ）または（ｅ）で示される化合物は式（ＩＩＩｂ）で示される化合物に対して１〜１０当量用いるのが好ましい。塩基は酸ハライドまたは酸無水物に対し１当量〜大過剰量用いるのが好ましい。反応溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、トルエンおよびピリジンなどが好ましい。反応温度は０〜８０℃が好ましく、反応時間は３０分〜２４時間が好ましい。
縮合剤を用いる方法は、式（ＩＩＩｂ）で示される化合物と式（ｆ）で示される化合物とを、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの縮合剤を用いて、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させる方法である。縮合剤は、式（ｆ）で示される化合物に対して１〜２当量用いるのが好ましい。塩基は三級アミンが好ましく、たとえば４−メチルモルホリン、トリエチルアミンおよびピリジンなどがあげられる。塩基は式（ｆ）で示される化合物に対して１当量〜大過剰量用いるのが好ましい。反応溶媒は、本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１，２−ジクロロエタンなどが好ましい。反応温度は０〜１５０℃が好ましく、反応時間は１〜４８時間が好ましい。
［製造法３］
（式中、すべての記号は前記と同じであり、Ｙ１は−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯＮＨ−または−ＮＲ３ＣＳＮＨ−を表し、Ｇはクロロスルホニル基、イソシアナト基またはイソチオシアナト基を表す。）
式（Ｉｂ）で示される本発明化合物は、製造法１以外に、以下の反応により製造することができる。
本反応では、式（ＩＩＩｂ）で示される化合物と式（ｇ）で示される化合物を、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより式（Ｉｂ）で示される化合物を製造することができる。
本反応を具体的に説明すると、塩基は三級アミンが好ましく、たとえばトリエチルアミン、ピリジンなどがあげられる。式（ｇ）で示される化合物は式（ＩＩＩｂ）で示される化合物に対して１〜１０当量用いるのが好ましい。塩基は式（ｇ）で示される化合物に対し１当量〜大過剰量使用するのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフランなどが好ましい。反応温度は０〜８０℃が好ましく、反応時間は３０分〜１２時間が好ましい。
前述した製法で製造される本発明化合物は遊離化合物、その塩、その水和物もしくはエタノール和物などの各種溶媒和物または結晶多形の物質として単離精製される。本発明化合物の薬理学的に許容される塩は常法の塩形成反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィーなどの化学操作を適用して行われる。また光学異性体は適当な原料化合物を選択することにより、またはラセミ化合物のラセミ分割法により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。
本発明のテトラヒドロキノリン誘導体またはその塩は、優れたＡＲアゴニスト作用を有しており、それらを有効成分として用いて医薬またはＡＲアゴニストとすることができ、種々のＡＲ関連疾患の予防および治療に広く適用することができる。
ＡＲアゴニスト作用により以下の疾患の治癒が期待できる。
蛋白同化作用により治癒が期待できる疾患としては、たとえば、骨組織に強い作用を示すことから、原発性骨粗鬆症（老人性、閉経後、若年性骨粗鬆症）及び続発性骨粗鬆症（甲状腺機能亢進症、クッシング症候群（ステロイド投与によるもの）、末端肥大症、性腺機能低下、骨形成不全症、低ホスファターゼ症若しくは糖尿病に由来する骨粗鬆症または不動性骨粗鬆症）などがあげられ、筋組織に強い作用を示すことから、手術後、悪性腫瘍、外傷、慢性腎疾患、熱傷、ＡＩＤＳ等に由来する消粍性疾患などがあげられ、赤血球産生亢進作用を示すことから、造血機能障害及びその関連疾患、例えば、再生不良性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、骨髄線維症、腎性貧血などがあげられる。
また、性作用により治癒が期待できる疾患としては、たとえば、男子性腺機能低下症、男子性機能障害（インポテンス、造精機能障害による男性不妊症）、性分化異常症（男性半陰陽）、男性思春期遅発症、女性性器癌（癌に伴う疼痛を包含する）、乳癌、乳腺症、子宮内膜症および女性性機能障害などがあげられる。
本発明の医薬は、これらのＡＲ関連疾患に対して広く適用することができ、また、ここに例示されていない疾患に対しても、ＡＲの機能調節が現在または将来必要とされる場合であれば、本発明の医薬を適用することができる。
本発明の医薬は、経口または非経口により投与することができ、全身投与型であっても局所投与型であってもよい。
また、剤型も特に制限されず、投与経路に応じて適宜選択することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、細粒剤、吸入剤、座剤、液剤、シロップ、ドライシロップ、懸濁剤、乳剤、ローション、軟膏、貼付剤、スプレー剤、ゲル剤、点鼻剤、点眼剤、注射剤などがあげられる。
これらの製剤は、有機または無機の固体または液体の賦形剤、補助物質、安定化剤、浸潤剤、乳化剤、緩衝剤、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
本発明の医薬のヒトへの投与量は、治療または予防の目的、患者の性別、体重、年齢、健康状態、疾患の種類や程度、剤型、投与経路、投与期間などの種々の条件により適宜決定する。本発明のテトラヒドロキノリン誘導体の１日当たりの投与量として概ね０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。
なお、本発明の医薬は、家畜、愛玩動物、飼育下または野生動物などの温血動物におけるアンドロゲン受容体を介する疾患の治療に使用しても良い。この場合の剤型および投与量はヒトに対する剤型および投与量を参考にして決定することができる。
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明化合物および製造法をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。
なお、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とし、ＪＮＭ−ＥＸ２７０型スペクトルメーター（２７０ＭＨｚ、日本電子（株）製）で測定し、δ値はｐｐｍで示した。
また、以下の構造式および表において、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはプロピル基、Ｂｕはブチル基、Ｈｅｘはヘキシル基を表す。
［実施例１］（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミドの製造
（便宜上、化学構造式においては絶対配置は省略する。以下の化学構造式においても同様。）
（１）（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−［２−（８−シアノ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−アミノベンゾニトリル５０．０ｇ、シクロペンタジエン４１．８ｍＬおよび２，２−ジメチル−３−オキソプロピルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル８５．０ｇをアセトニトリル１０００ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸３．２ｍＬを０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、析出した結晶を濾取することにより標題化合物５０．４ｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９９（３Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ），２．２１−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３８−３．４２（１Ｈ ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７４−５．７６（１Ｈ，ｍ），５．８５−５．８８（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ）．
（２）（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１）で得た化合物１０．０ｇを酢酸エチル７５０ｍＬに溶解し、酸化白金１００ｍｇを加えて、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。酸化白金を濾去した後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物１０．４ｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９７（３Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｓ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４３−１．６９（５Ｈ，ｍ），１．８１−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９，１２．５Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１４．２Ｈｚ），３．２４−３．３４（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
（３）（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−４−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−カルボニトリル
（２）で得た化合物３．０ｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０ｍＬを加えた。５０℃で２時間撹拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を飽和食塩水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物１．５ｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９３（３Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｓ），１．４４−１．７３（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３３．０Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ）．
（４）（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
（３）で得た化合物３．６ｇ、４−トリフルオロメトキシ安息香酸２．８ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解し、４−メチルモルホリン３．４ｍＬ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．４ｇおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３．４ｇを加えた。室温で２時間撹拌した後、水および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物３．２ｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（３Ｈ，ｓ）１．１１（３Ｈ，ｓ），１．５２−１．７４（５Ｈ，ｍ），１．８５−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１９−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．２Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
以下、実施例１と同様にして実施例２〜２９に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性値を表１に示す。
［実施例３０］（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−１−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレアの製造
実施例１の（３）で得た化合物５０．０ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、イソシアン酸３，４−ジクロロフェニル５２ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌した後、水および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、標題化合物７２ｍｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．４３−１．６７（６Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１１−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．９Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
以下、実施例３０と同様にして実施例３１〜３３に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性値を表２に示す。
次に、本発明化合物の有用性を下記の試験例により説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。
［試験例１］ラットアンドロゲン受容体（ラットＡＲ）に対する競合的結合試験
ラットＡＲ画分の調製：１１週齢の雄性ＳＤラットを精巣摘出後、３日目に前立腺を摘出、氷冷したＥＴ緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＤＴＴ，１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム，ｐＨ７．４）中に回収した。前立腺を細切し、ＥＴ緩衝液を加え、ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。このホモジネートを１００，０００×ｇ、６０分、４℃で超遠心分離した上清をラットＡＲ画分（以下ＡＲＦという）とした。
結合試験：３Ｈ−テストステロン（以下３Ｈ−Ｔという）をＥＴ緩衝液で希釈調製し、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）は３Ｈ−Ｔ（２．５ｎＭ）の最高濃度の４００倍濃度（最終濃度１μＭ）となるように調製した。３Ｈ−Ｔ調製液を、ＤＨＴ添加、無添加および各濃度の試験化合物を添加した１．５ｍｌチューブに加え、さらに２００μｇＡＲＦを加えて最終容量を１００μｌとした。４℃で２時間インキュベート後、０．０５％デキストランＴ７０−１．０％活性炭素溶液３００μｌを加えて、氷中でさらに１５分間インキュベートして未結合の３Ｈ−Ｔを吸着除去した。４℃、２，５００ｒｐｍ、５分間遠心分離後、その上清２７５μｌを液体シンチレーションバイアルに採り、クリアゾル２ｍｌを加え撹拌、静置後、液体シンチレーションカウンターで３Ｈ放射活性を測定した。
相対的結合阻害率の算出：以下の式から本発明化合物の結合阻害率（％）を算出し、その濃度−結合阻害曲線のプロビット（ｐｒｏｂｉｔ）解析により５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
結合阻害率（％）＝１００×［１−（ａ−ｃ）／（ｂ−ｃ）］
ａ：本発明化合物添加サンプルの放射活性（３Ｈ−Ｔ＋化合物）
ｂ：本発明化合物無添加サンプルの放射活性（３Ｈ−Ｔのみ：総結合量）
ｃ：ＤＨＴ添加サンプルの放射活性（３Ｈ−Ｔ＋ＤＨＴ：非特異的結合量）
抗アンドロゲン剤であるビカルタミドの結合阻害率を１００とした相対的結合阻害率（ＲＢＡ：Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｆｆｉｎｉｔｙ）は以下の式より求めた（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３８，８６３−８７０，１９９７）。
ＲＢＡ＝１００×（ビカルタミドのＩＣ５０）／（本発明化合物のＩＣ５０）
上記より求めた本発明化合物のＲＢＡを表３に示す。
この結果、本発明化合物は非常に強い結合阻害活性を示した。
［試験例２］精巣摘出（ＯＲＸ）ラットでの前立腺、大腿骨骨密度及び肛門挙筋に対する効果
１２週齢雄ＳＤラットを精巣摘出後、翌日より実施例１の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）およびＤＨＴ（１０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回週５日で４週間連続皮下投与した。実施例化合物およびＤＨＴはジメチルスルホキシドに溶解後、オリーブ油で１０倍希釈して、各濃度の溶液を調製し試験に用いた。ＯＲＸ対照群には、ジメチルスルホキシドをオリーブ油で１０倍希釈したものを試験に用いた。精巣摘出せず、開腹手術して閉じたものを偽手術対照群として用いた。最終投与日の翌日に、腹側前立腺および肛門挙筋の湿重量の測定と右大腿骨骨密度のＤＥＸＡ法（二重エネルギーＸ線吸収法）による測定を行い、実施例１の化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの効果を評価した。結果を表４及び図１〜３に示す。
実施例１の化合物は有意な大腿骨骨密度、肛門挙筋重量の増加効果を示した。このとき、前立腺重量は偽手術対照群の約７４％であった。
一方ＤＨＴは、１０ｍｇ／ｋｇで有意な大腿骨骨密度増加及び有意な肛門挙筋重量の増加が認められたが、前立腺重量は偽手術対照群の約１７５％に腫脹した。
これらの結果から実施例１の化合物は、前立腺に対しては天然アンドロゲンに見られるような過剰作用を示さないこと、また、特に骨組織及び筋肉組織に強い増殖作用を示す化合物であることが明らかとなった。
［試験例３］精巣摘出（ＯＲＸ）ラットでの前立腺、大腿骨骨密度及び肛門挙筋に対する効果
１２週齢雄ＳＤラットを精巣摘出後、翌日より実施例８および２３の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）およびＤＨＴ（１０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回週５日で４週間連続皮下投与した。実施例化合物およびＤＨＴはジメチルスルホキシドに溶解後、オリーブ油で１０倍希釈して、各濃度の溶液を調製し試験に用いた。ＯＲＸ対照群には、ジメチルスルホキシドをオリーブ油で１０倍希釈したものを試験に用いた。精巣摘出せず、開腹手術して閉じたものを偽手術対照群として用いた。最終投与日の翌日に、腹側前立腺および肛門挙筋の湿重量の測定と右大腿骨骨密度のＤＥＸＡ法（二重エネルギーＸ線吸収法）による測定を行い、実施例８および２３の化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの効果を評価した。
結果を表５及び図４〜６に示す。
実施例８の化合物は有意な大腿骨骨密度、肛門挙筋重量の増加効果を示した。このとき、前立腺重量は偽手術対照群の約５０％であった。また、実施例２３の化合物も有意な大腿骨骨密度、肛門挙筋重量の増加効果を示した。このとき、前立腺重量は偽手術対照群の約９０％であった。
一方ＤＨＴは、１０ｍｇ／ｋｇで有意な大腿骨骨密度増加及び有意な肛門挙筋重量の増加が認められたが、前立腺重量は偽手術対照群の約１３０％に腫脹した。
これらの結果から実施例８および２３の化合物は、前立腺に対しては天然アンドロゲンに見られるような過剰作用を示さないこと、また、特に骨組織及び筋肉組織に強い増殖作用を示す化合物であることが明らかとなった。
［試験例４］精巣摘出（ＯＲＸ）ラットでの経口投与による前立腺、大腿骨骨密度および肛門挙筋に対する効果
１２週齢雄性ＳＤ系ラットを精巣摘出し、翌日より実施例１６の化合物（３０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ）を１日２回週７日で４週間連続経口投与した。試験化合物は０．５％メチルセルロース溶液を溶媒として懸濁し、試験に用いた。ＯＲＸ対照群には、０．５％メチルセルロース溶液（５ｍｌ／ｋｇ）を投与した。精巣摘出せず、開腹手術して閉じたものを偽手術対照群として用いた。最終投与日の翌日に、腹側前立腺および肛門挙筋の湿重量の測定と右大腿骨骨密度のＤＥＸＡ法（二重エネルギーＸ線吸収法）による測定を行い、実施例１６の化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの効果を評価した。結果を表６及び図７〜９に示す。
実施例１６の化合物はＯＲＸラットの大腿骨骨密度、及び肛門挙筋重量を有意に増加させ、偽手術対照群と同等まで回復させた。一方、実施例１６の化合物を投与したラットの前立腺重量は偽手術対照群の約９０％を示した。
これらの結果から実施例１６の化合物は、経口投与において前立腺に対しては過剰作用を示さず、また、特に骨組織及び筋肉組織に強い増殖作用を示すことがわかった。
現在研究開発されている非ステロイド性ＡＲアゴニストは、経口投与した場合体内吸収が悪く、静脈または筋肉注射剤として適用されているが、注射剤として適用される場合、苦痛や通院などにより患者に負担をきたすため、実施例１６の化合物は、患者に負担なく経口投与できる点で優れている。
以下に本発明化合物の製剤例を示すが、処方はこれらに限定されるものではない。
［製剤例１］錠剤
下記の処方にしたがって、１錠あたり有効成分２ｍｇを含有する錠剤を調製した。
実施例１の化合物 ２ｍｇ
澱粉 ４８ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
結晶セルロース １５ｍｇ
メチルセルロース ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
全量 １００ｍｇ
［製剤例２］カプセル剤
下記の処方にしたがって、１錠あたり有効成分２ｍｇを含有する１００ｍｇの混合成分をカプセルに充填してカプセル剤を調製した。
実施例１の化合物 ２ｍｇ
澱粉 ３８ｍｇ
乳糖 ５０ｍｇ
結晶セルロース ８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
全量 １００ｍｇ
【産業上の利用可能性】
本発明のテトラヒドロキノリン誘導体およびそれを有効成分とする医薬は、アンドロゲンステロイド製剤に見られる前立腺に対する過剰な作用を示さず、ＡＲアゴニスト作用を示すことができる。また、骨組織、骨格筋組織に特に強いＡＲアゴニスト作用を示すことができる。従って、本発明化合物は、種々のＡＲアゴニスト作用が有効と考えられる疾患の予防および治療を行うことができ、性腺機能低下症の予防、治療においては、前立腺に対する作用が適度であり、また副作用がより少ないものとして適用でき、また骨粗鬆症、消耗性疾患の予防、治療においては、骨組織、骨格筋組織などの標的組織に対して強い作用が期待できる。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
式中、Ｒ１はニトロ基またはシアノ基を表し、
ｉは０または１を表し、
Ｘは炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数３〜７のシクロアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキレン基を表し、
Ｙは−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯＮＨ−または−ＮＲ３ＣＳＮＨ−（式中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または炭素数７〜９のアラルキル基を表す）を表し、
Ｒ２は独立した１〜３個のＲ４で置換されていてもよいフェニル基若しくは独立した１〜３個のＲ４’で置換されていてもよいヘテロアリール基
［式中、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、−Ａ−Ｒ５Ａ｛式中、Ａは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ６−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＯ−、−ＮＲ６ＳＯ２−、−ＮＲ６ＣＯＮＨ−、−ＮＲ６ＣＳＮＨ−または−ＮＲ６ＣＯＯ−を表し（式中、Ｒ６は独立して前記Ｒ３と同じ意味を表す）、Ｒ５Ａは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を表す｝または−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５Ｂ｛式中、Ｂは単結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ６’−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ６’−、−ＮＲ６’ＣＯ−、−ＮＲ６’ＳＯ２−、−ＮＲ６’ＣＯＮＨ−、−ＮＲ６’ＣＳＮＨ−または−ＮＲ６’ＣＯＯ−を表し（式中、Ｒ６’は独立して前記Ｒ３と同じ意味を表す）、ｎは１または２の整数を表す、Ｒ５Ｂは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基または−ＮＲ７’Ｒ８’（式中、Ｒ７’およびＲ８’はそれぞれ独立して前記Ｒ３と同じ意味を表す）を表す｝を表す］、または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ９｛式中、Ｒ９は水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、Ｒ１０で置換されていてもよいアリール基（式中、Ｒ１０はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン原子を表す）を表す｝
で示されるテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、Ｒ２が独立した１〜３個のＲ４で置換されていてもよいフェニル基若しくは独立した１〜３個のＲ４’で置換されていてもよいヘテロアリール基
［式中、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、−Ａ−Ｒ５Ａ｛式中、Ａは、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＯ−または−ＮＲ６’ＣＯＮＨ−を表し（式中、Ｒ６は、水素原子またはメチル基を表す）、Ｒ５Ａは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を表す｝または−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５Ｂ｛式中、Ｂは−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ６’−、−ＮＲ６’ＣＯ−または−ＮＲ６’ＣＯＮＨ−を表し（式中、Ｒ６’は、水素原子またはメチル基を表す）、ｎは１または２の整数を表す、Ｒ５Ｂは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ基を表す｝を表す］である、請求項１に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ２が独立した１〜３個のＲ４で置換されていてもよいフェニル基若しくは独立した１〜３個のＲ４’で置換されていてもよいヘテロアリール基
［式中、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、−Ａ−Ｒ５Ａ｛式中、Ａは、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を表し、Ｒ５Ａは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を表す｝または−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５Ｂ｛式中、Ｂは−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を表し、ｎは１または２の整数を表し、Ｒ５Ｂは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ基を表す｝を表す］である、請求項１に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ２が独立した１〜３個のＲ４’で置換されていてもよいヘテロアリール基｛式中、Ｒ４’は、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、−Ａ−Ｒ５Ａ（式中、Ａは−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−を表し、Ｒ５Ａは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す）または−Ｂ−ＣＨ２−Ｒ５Ｂ（式中、Ｂは−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−を表し、Ｒ５Ｂは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ基を表す）を表す｝である、請求項１に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が４位に置換基Ｒ４を有するフェニル基若しくは４位に置換基Ｒ４’を有する６員ヘテロアリール基［式中、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｒ５Ａまたは−ＮＨＣＯ−Ｒ５Ａ（式中，Ｒ５Ａは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す）である］である、請求項３に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が４位に置換基Ｒ４を有するフェニル基若しくは４位に置換基Ｒ４’を有する６員ヘテロアリール基［式中、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、−ＮＨＣＯ−Ｒ５Ａ（式中，Ｒ５Ａは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す）である］である、請求項３に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ２が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ９｛式中、Ｒ９はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはＲ１０で置換されていてもよいアリール基（式中、Ｒ１０はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン原子を表す）を表す｝である、請求項１に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ９がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基である、請求項７に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１０】
アンドロゲン受容体アゴニストである請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
骨粗鬆症または消粍性疾患の予防または治療に用いることができる請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
男子性腺機能低下症、男子性機能障害、性分化異常症、男性思春期遅発症、女性性器癌、乳癌、乳腺症、子宮内膜症および女性性機能障害からなる群から選択される疾患の予防または治療に用いることができる請求項１０に記載の医薬。
【請求項１３】
造血機能障害及びその関連疾患の予防または治療に用いることができる請求項１０に記載の医薬。
【請求項１４】
消粍性疾患または骨粗鬆症を予防または治療する方法であって、そのような予防又は治療を必要とする哺乳動物に、そのような疾患の予防又は治療に有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
男子性腺機能低下症、男子性機能障害、性分化異常症、男性思春期遅発症、女性性器癌、乳癌、乳腺症、子宮内膜症および女性性機能障害からなる群から選択される疾患を予防または治療する方法であって、そのような予防又は治療を必要とする哺乳動物に、そのような疾患の予防又は治療に有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１６】
造血機能障害及びその関連疾患を予防または治療する方法であって、そのような予防又は治療を必要とする哺乳動物に、そのような疾患の予防又は治療に有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
式中、Ｒ１はニトロ基またはシアノ基を表し、
ｉは０または１を表し、
Ｘは炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数３〜７のシクロアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキレン基を表し、
Ｙは−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯＮＨ−または−ＮＲ３ＣＳＮＨ−（式中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または炭素数７〜９のアラルキル基を表す）を表し、
Ｒ２は独立した１〜３個のＲ４で置換されていてもよいフェニル基若しくは独立した１〜３個のＲ４’で置換されていてもよいヘテロアリール基
［式中、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、−Ａ−Ｒ５Ａ｛式中、Ａは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ６−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＯ−、−ＮＲ６ＳＯ２−、−ＮＲ６ＣＯＮＨ−、−ＮＲ６ＣＳＮＨ−または−ＮＲ６ＣＯＯ−を表し（式中、Ｒ６は独立して前記Ｒ３と同じ意味を表す）、Ｒ５Ａは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を表す｝または−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５Ｂ｛式中、Ｂは単結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ６’−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ６’−、−ＮＲ６’ＣＯ−、−ＮＲ６’ＳＯ２−、−ＮＲ６’ＣＯＮＨ−、−ＮＲ６’ＣＳＮＨ−または−ＮＲ６’ＣＯＯ−を表し（式中、Ｒ６’は独立して前記Ｒ３と同じ意味を表す）、ｎは１または２の整数を表す、Ｒ５Ｂは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基または−ＮＲ７’Ｒ８’（式中、Ｒ７’およびＲ８’はそれぞれ独立して前記Ｒ３と同じ意味を表す）を表す｝を表す］、または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ９｛式中、Ｒ９は水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、Ｒ１０で置換されていてもよいアリール基（式中、Ｒ１０はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン原子を表す）を表す｝
で示されるテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、Ｒ２が独立した１〜３個のＲ４で置換されていてもよいフェニル基若しくは独立した１〜３個のＲ４’で置換されていてもよいヘテロアリール基
［式中、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、−Ａ−Ｒ５Ａ｛式中、Ａは、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＯ−または−ＮＲ６’ＣＯＮＨ−を表し（式中、Ｒ６は、水素原子またはメチル基を表す）、Ｒ５Ａは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を表す｝または−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５Ｂ｛式中、Ｂは−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ６’−、−ＮＲ６’ＣＯ−または−ＮＲ６’ＣＯＮＨ−を表し（式中、Ｒ６’は、水素原子またはメチル基を表す）、ｎは１または２の整数を表す、Ｒ５Ｂは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ基を表す｝を表す］である、請求項１に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ２が独立した１〜３個のＲ４で置換されていてもよいフェニル基若しくは独立した１〜３個のＲ４’で置換されていてもよいヘテロアリール基
［式中、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、−Ａ−Ｒ５Ａ｛式中、Ａは、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を表し、Ｒ５Ａは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を表す｝または−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５Ｂ｛式中、Ｂは−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を表し、ｎは１または２の整数を表し、Ｒ５Ｂは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ基を表す｝を表す］である、請求項１に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ２が独立した１〜３個のＲ４’で置換されていてもよいヘテロアリール基｛式中、Ｒ４’は、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、−Ａ−Ｒ５Ａ（式中、Ａは−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−を表し、Ｒ５Ａは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す）または−Ｂ−ＣＨ２−Ｒ５Ｂ（式中、Ｂは−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−を表し、Ｒ５Ｂは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ基を表す）を表す｝である、請求項１に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が４位に置換基Ｒ４を有するフェニル基若しくは４位に置換基Ｒ４’を有する６員ヘテロアリール基［式中、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｒ５Ａまたは−ＮＨＣＯ−Ｒ５Ａ（式中，Ｒ５Ａは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す）である］である、請求項３に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が４位に置換基Ｒ４を有するフェニル基若しくは４位に置換基Ｒ４’を有する６員ヘテロアリール基［式中、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、−ＮＨＣＯ−Ｒ５Ａ（式中，Ｒ５Ａは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す）である］である、請求項３に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
ｉが０であり、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ２が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ９｛式中、Ｒ９はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはＲ１０で置換されていてもよいアリール基（式中、Ｒ１０はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン原子を表す）を表す｝である、請求項１に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ９がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基である、請求項７に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１０】
アンドロゲン受容体アゴニストである請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
骨粗鬆症または消粍性疾患の予防または治療に用いることができる請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
男子性腺機能低下症、男子性機能障害、性分化異常症、男性思春期遅発症、女性性器癌、乳癌、乳腺症、子宮内膜症および女性性機能障害からなる群から選択される疾患の予防または治療に用いることができる請求項１０に記載の医薬。
【請求項１３】
造血機能障害及びその関連疾患の予防または治療に用いることができる請求項１０に記載の医薬。
【請求項１４】
消粍性疾患または骨粗鬆症を予防または治療する方法であって、そのような予防又は治療を必要とする哺乳動物に、そのような疾患の予防又は治療に有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
男子性腺機能低下症、男子性機能障害、性分化異常症、男性思春期遅発症、女性性器癌、乳癌、乳腺症、子宮内膜症および女性性機能障害からなる群から選択される疾患を予防または治療する方法であって、そのような予防又は治療を必要とする哺乳動物に、そのような疾患の予防又は治療に有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１６】
造血機能障害及びその関連疾患を予防または治療する方法であって、そのような予防又は治療を必要とする哺乳動物に、そのような疾患の予防又は治療に有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１３１０４
【国際公開日】平成１６年２月１２日（２００４．２．１２）
【発行日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５２５８２０（Ｐ２００４−５２５８２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／００９８１５
【国際出願日】平成１５年８月１日（２００３．８．１）
【出願人】（０００１２４２６９）科研製薬株式会社 (18)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年２月１２日（２００４．２．１２）
【発行日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／００９８１５
【国際出願日】平成１５年８月１日（２００３．８．１）
【出願人】（０００１２４２６９）科研製薬株式会社 (18)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]