新規７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体
本発明は、一般式（Ｉ）
で示されるｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの新規阻害剤、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
で示されるｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの新規阻害剤、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）の新規阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、膜シグナルを遺伝子発現応答に翻訳する進化的に保存された酵素である。哺乳動物において、４種のＭＡＰＫファミリー：細胞外シグナル関連キナーゼ（ＥＲＫ１／２）、Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ１／２／３）、ｐ３８タンパク質（アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタ）およびＥＲＫ５が分類され得る。これらのタンパク質の調節は、ＭＡＰＫ、ＭＡＰＫキナーゼおよびＭＡＰＫキナーゼキナーゼからなる３段階カスケードにより行われる。
【０００３】
ｐ３８ＭＡＰＫは、当初、ＴＮＦ−アルファおよび他のサイトカインの産生をもたらすシグナル伝達経路において中心的役割を果たすＣＳＡＩＤ（サイトカイン抑制性抗炎症剤）の標的として同定された（Lee et al, 1984）。ｐ３８は、ストレスおよび炎症促進性刺激に応答して、ＭＫＫ３、ＭＫＫ４、またはＭＫＫ６の何れかによるＴｈｒおよびＴｙｒのリン酸化により活性化される（Kyriakis and Avruch, 2001）。言い換えると、ｐ３８は、そのエフェクター、すなわちプロテインキナーゼホスファターゼおよび転写因子、例えばＡＴＦ−２、ＭＥＦ２、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＳＫ１／２またはＭＮＫ１／２のＳｅｒおよびＴｈｒ残基をリン酸化する。まとめると、この活性化カスケードは、４つの異なる機序：転写因子活性化；ｍＲＮＡ安定化；ｍＲＮＡ翻訳；および、クロマチンのＮＦ−ｋＢ結合部位でのヒストンリン酸化を介して遺伝子発現の制御をもたらす（Shi and Gaestel, 2002; Sacanni et al, 2001）。
【０００４】
別個の遺伝子によりコード化される４種の異なるｐ３８異性体：ｐ３８アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタが存在し、それぞれが、異なる組織発現パターンを示す。ｍＲＮＡおよびタンパク質レベルによる評価によれば（Beardmore et al, 2005; Wang et al, 1997）、ｐ３８アルファおよびベータは普遍的に発現しており、ｐ３８ベータはＣＮＳ組織（脳、皮質、小脳、海馬など）により多く発現している。ｐ３８ガンマは骨格筋でより優位に発現しており、ｐ３８デルタは心臓、腎臓、肺および副腎に主に局在する。細胞レベルでは、ｐ３８アルファおよびデルタは、免疫細胞（単球、マクロファージ、好中球およびＴ細胞）に最も多い異性体であることが分かる（Hale et al, 1999）。ｐ３８アルファ／ベータ特異的阻害剤を用いる薬理学的阻害ならびに遺伝子ターゲティング研究は、ｐ３８アルファが、恐らくその下流の基質であるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２を介する炎症性反応を制御する異性体であることを示す（Kotlyarov et al, 1999）。同様に、この異性体は、ｐ３８アルファＫＯ（ノックアウト）マウスが胎盤機能不全および血管障害のため１２．５日胚で死亡し（Allen et al, 2000; Tamura et al, 2000; Adams et al, 2000）、ＭＫＫ３／ＭＫＫ６二重ＫＯマウスでもその表現型が再現される（Brancho et al, 2003）ため、初期胚発生に必要である。対照的に、ｐ３８ベータ、ガンマおよびデルタノックアウトマウスは、発達不全を何ら示さない（Beardmore et al 2005; Sabio et al, 2005）。ｐ３８ベータＫＯマウスは、炎症促進性刺激（ＬＰＳ）に対して野生型対照と同様の応答を示し、この異性体が、炎症において役割を有さないことが示される（Beardmore et al 2005）。
【０００５】
ｐ３８ＭＡＰＫ経路の炎症への貢献は、ｐ３８阻害剤の異なる化学種を用いてインビトロおよびインビボの両方で研究されている（Pargellis and Regan, 2003; Kumar et al, 2003）。実際に、最も汎用されている阻害剤分子であるＳＢ２０３５８０は、二重ｐ３８アルファ／ベータ阻害剤である。ｐ３８の阻害は、ＰＢＭＣ、全血またはヒト単球細胞株ＴＨＰ−１において、ＴＮＦ−アルファならびに他の炎症促進性サイトカインであるＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８などの放出をなくす。
【０００６】
ＴＮＦアルファ産生におけるｐ３８の関与のため、ｐ３８の阻害剤は、ＴＮＦアルファが病態生理学的役割を有する疾患の動物モデルにおいて試験されている。ｐ３８阻害は、マウスのコラーゲン誘発性関節炎およびラットのアジュバント誘発性関節炎の重症度を低下する（Pargellis and Regan, 2003）。さらに、ｐ３８阻害剤はまた、恐らく破骨細胞の分化にｐ３８ＭＡＰＫが関与しているため、関節炎の動物モデルにおいて骨吸収を改善する。ｐ３８阻害は、クローン病のマウスモデルにおいて炎症性応答を低減し、ヒトクローン病患者生検においてＴＮＦアルファ産生を減少する（Hollenbach et al 2005; Waetzig et al, 2002）。好中球によってｐ３８経路が独占的に用いられるため、ｐ３８はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の標的としても見なされている（Nick et al, 2002）。ｐ３８阻害は、好中球増加、炎症性サイトカイン、ＭＭＰ−９および肺線維症を減少する（Underwood et al, 2000）。Ｘ線照射の皮膚モデルにおいて、ｐ３８の阻害は、アポトーシスおよび炎症性応答を阻止することにより急性紫外線被爆から表皮を保護する（Hildesheim et al, 2004）。ｐ３８阻害はまた、骨髄異形成症候群の患者由来の骨髄における造血疾患を回復に向かわせ、ここでＴＮＦアルファの過剰産生が病態生理学的役割を有する（Katsoulidis et al, 2005）。
【０００７】
造血器悪性腫瘍において、ｐ３８阻害剤が、骨髄間質細胞におけるＩＬ−６およびＶＥＧＦの産生を阻害することにより多発性骨髄腫細胞の増殖を阻止し得るという研究結果が示されている（Hideshima et al, 2002）。
【０００８】
ｐ３８は、アポトーシス、線維症および細胞肥大のような重要な細胞機序に関係しており、それは心臓および血管病理に共通している。ｐ３８の薬理学的阻害は、虚血再かん流障害、局所脳虚血、急性冠血管症候群、慢性心不全および心筋梗塞後リモデリングの改善に有用であることが証明されている（See et al, 2004）。
【０００９】
ｐ３８の実験的阻害は、グリア細胞によるＣＯＸ−２発現およびＴＮＦアルファ産生に依存するニューロパシーの動物モデルにおいて疼痛を減少させるのに有効であることが報告されている（Schafers et al, 2003; Jin et al, 2003; Tsuda et al, 2004）。
【発明の概要】
【００１０】
故に、本発明の化合物は、過剰または無調節の炎症促進性サイトカイン産生により引き起こされる状態、例えば、ヒトまたは他の哺乳動物における過剰または無調節のＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８産生により引き起こされる状態を含む、ｐ３８キナーゼが役割を果たす何らかの疾患または障害の予防または処置において有用であり得る。本発明は、そのような使用、およびかかるサイトカイン仲介疾患または障害を処置するための医薬の製造のための該化合物の使用を意図する。さらに、本発明は、何れかのかかる疾患または障害の処置のためにヒトに対して有効量のｐ３８阻害剤を投与することを意図する。
【００１１】
ｐ３８キナーゼが、直接的に、またはサイトカインであるＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８を含む炎症促進性サイトカインを介して役割を果たす疾患または障害には、自己免疫性疾患、免疫性および炎症性疾患、骨破壊障害、新生物障害、神経変性障害、ウイルス性疾患、感染症、心血管疾患、血管形成関連障害および疼痛関連障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
予防または処置され得る自己免疫性疾患には、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、線維筋痛症、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、自己免疫性慢性活動性肝炎、重症筋無力症、またはアジソン疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
予防または処置され得る免疫性および炎症性疾患には、喘息、ＣＯＰＤ、呼吸窮迫症候群、急性または慢性膵炎、移植片対宿主疾患、ベーチェット症候群、結膜炎およびブドウ膜炎のような炎症性眼疾患、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、サルコイドーシス、痛風、発熱症（pyresis）、移植拒絶、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
予防または処置され得る心血管疾患には、虚血再かん流障害、局所脳虚血、急性冠血管症候群、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、脈管炎および再狭窄が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
予防または処置され得る骨破壊障害には、骨粗鬆症、骨関節症および多発性骨髄腫関連骨障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
予防または処置され得る新生物障害には、カポジ肉腫のような固形腫瘍、転移性黒色腫、ならびに急性または慢性骨髄性白血病および多発性骨髄腫のような造血器悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
予防または処置され得る神経変性疾患には、パーキンソン病、アルツハイマー病、外傷性傷害により引き起こされる神経変性疾患、またはハンチントン病が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
予防または処置され得るウイルス性疾患には、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染、エプスタイン・バー感染、ＣＭＶ網膜炎、ＳＡＲＳ、またはＡ型トリインフルエンザ感染が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
予防または処置され得る感染症には、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候群、細菌性赤痢、または脳性マラリアが含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
予防または処置され得る血管形成関連障害には、血管腫、眼の血管新生、黄斑変性症または糖尿病性網膜症が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
予防または処置され得る疼痛関連障害には、神経障害性疼痛（例えば、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後または三叉神経痛）、癌関連疼痛、慢性疼痛（例えば、腰痛症候群）、および炎症性疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
予防または処置され得る他の混合型疾患または障害には、骨髄異形成症候群、カヘキシー、子宮内膜症、日焼けのような急性皮膚傷害、および創傷治癒が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害により仲介される生理的効果に照らして、近年、いくつかの化合物が、関節リウマチ、虚血再かん流障害、局所脳虚血、急性冠血管症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病のような神経変性疾患、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、多発性骨髄腫の処置または予防のために開示されている。例えば、ＷＯ９９／０１４４９、ＷＯ００／６３２０４、ＷＯ０１／０１９８６、ＷＯ０１／２９０４２、ＷＯ０２／０４６１８４、ＷＯ０２／０５８６９５、ＷＯ０２／０７２５７６、ＷＯ０２／０７２５７９、ＷＯ０３／００８４１３、ＷＯ０３／０３３５０２、ＷＯ０３／０８７０８７、ＷＯ０３／０９７０６２、ＷＯ０３／１０３５９０、ＷＯ２００４／０１０９９５、ＷＯ２００４／０１４９００、ＷＯ２００４／０２０４３８、ＷＯ２００４／０２０４４０、ＷＯ２００５／０１８６２４、ＷＯ２００５／０３２５５１、ＷＯ２００５／０７３２１９またはＷＯ２００８／１０７１２５を参照のこと。
【００２４】
今回、ある種の７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体が、ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの強力な新規阻害剤であり、故に、これらの疾患の処置または予防に用いられ得ることが見出された。
【００２５】
本発明のさらなる目的は、該化合物の製造方法；有効量の該化合物を含む医薬組成物；ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害により改善され得る病状または疾患の処置用の医薬の製造のための該化合物の使用；および、ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害により改善され得る病状または疾患の処置法であって、本発明の化合物による処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供することである。
【００２６】
故に、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
［式中、
・Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−３アルキル基からなる群から選択され；
・（ａ）Ｒ３は、−ＣＯＮＲａＲｂ基および５ないし７員のヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりＣ１−３アルキル基で置換されていてよい。）からなる群から選択され；Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−３アルキル基からなる群から選択されるか；または、（ｂ）Ｒ３は、Ｒ４と一体となって、５ないし７員のヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりアミノ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基およびＣ３−７シクロアルキルアミノから選択される１個以上の置換基により置換されていてよい。）を形成し；
・Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５ないし７員のヘテロアリール基、Ｃ３−７シクロアルキル基および３ないし７員のヘテロシクリル基（ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、所望によりハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基およびＣ１−４アルコキシカルボニル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。）からなる群から選択され；
【００２７】
・Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−３アルキル基からなる群から選択され、
・ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ３−７シクロアルキル基からなる群から選択されるか；または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、３ないし７員のヘテロシクリル基を形成する；
ただし、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ６またはＲ７の一方は、水素原子以外である。］
で示される新規７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２８】
本明細書で用いる用語「Ｃ１−３アルキル」は、１ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を包含する。
【００２９】
Ｃ１−３アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルラジカルが含まれる。
【００３０】
本明細書で用いる用語「Ｃ１−６アルキル」は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを包含する。
【００３１】
Ｃ１−６アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミルおよびｎ−ヘキシルラジカルが含まれる。
【００３２】
本明細書で用いる用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、３ないし７個の炭素原子、好ましくは３ないし５個の炭素原子、より好ましくは３ないし４個の炭素原子を有する飽和炭素環式ラジカルを包含する。
【００３３】
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００３４】
本明細書で用いる用語「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」は、フェニルまたはナフチルのようなＣ６−Ｃ１０単環式または多環式アリールラジカルを包含する。フェニルが好ましい。Ｃ６−Ｃ１０アリール基は、典型的に非置換であるか、または１、２または３個の置換基で置換される。Ｃ６−Ｃ１０アリール基が、２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じかまたは異なっていてよい。
【００３５】
本明細書で用いる用語「５ないし７員のヘテロアリール基」は、少なくとも１個のヘテロ芳香環および少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む、５ないし７員の環系を包含する。ヘテロアリールラジカルは、単環または２もしくはそれ以上の縮合環（少なくとも１個の環はヘテロ原子を含む。）であり得る。
【００３６】
例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリルおよびピラゾリルラジカルが含まれる。ピリジル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリルラジカルが好ましい。
【００３７】
５ないし７員のヘテロアリール基は、典型的に、非置換であるか、または１、２もしくは３個の置換基で置換される。ヘテロアリールラジカルが２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じかまたは異なっていてよい。
【００３８】
本明細書で用いる用語「３ないし７員のヘテロシクリル基」は、非芳香族性、飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ７炭素環式環、例えば５員、６員または７員環を包含し、ここで、１個以上、例えば１個、２個または３個の炭素原子、好ましくは１個または２個の炭素原子が、それぞれＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換される。飽和ヘテロシクリルラジカルが好ましい。ヘテロ環式ラジカルは、単環であるか、または２個またはそれ以上の縮合環（少なくとも１個の環は、ヘテロ原子を含む。）であり得る。
【００３９】
ヘテロシクリル基の例には、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび３−アザ−テトラヒドロフラニルが含まれる。
【００４０】
本明細書で用いる用語「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」は、式（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（式中、Ｃ１−４アルキルは、１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルである。）で示されるラジカルを包含する。
【００４１】
例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれ、それらのうち、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが最も好ましい。
【００４２】
本明細書で用いる用語「ハロゲン原子」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、典型的にフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素を包含する。用語「ハロ」を接頭語として用いるとき、それは同様の意味を有する。
【００４３】
本明細書で用いる用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の両方を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、ならびに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロ環式アミンを含む。
【００４４】
本発明の他の好ましい塩は、四級アンモニウム化合物であって、等価のアニオン（Ｘ−）が、Ｎ原子の正電荷と結合する。Ｘ−は、様々な無機酸のアニオン、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、または有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシナート、タートレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルフォネートおよびｐ−トルエンスルフォネートであり得る。Ｘ−は、好ましくは、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、アセテート、マレート、オキサレート、スクシナートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は、クロライド、ブロマイド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルフォネートである。
【００４５】
本明細書で用いる「Ｎ−オキシド」は、分子内に存在する三級塩基性アミンまたはイミンから、常用の酸化剤を用いて形成される。
【００４６】
典型的に、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル基である。好ましくは、Ｒ１は、メチル基である。
典型的に、Ｒ２は、ハロゲン原子であり、好ましくは、Ｒ２は、フッ素原子である。
【００４７】
典型的に、Ｒ３は、−ＣＯＮＲａＲｂ基であるか、またはＲ３は、Ｒ４と一体となって、所望によりアミノ基またはＣ３−７シクロアルキルアミノ基で置換されていてよい５ないし７員のヘテロアリール基を形成する。好ましくは、Ｒ３は、−ＣＯＮＲａＲｂ基である。
【００４８】
典型的に、ＲａおよびＲｂは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−７シクロアルキル基からなる群から独立して選択される。好ましくは、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子およびシクロプロピル基から選択される。
【００４９】
典型的に、Ｒ４は、水素原子であるか、またはＲ３と一体となって、アミノ基またはＣ３−７シクロアルキルアミノ基で置換されていてよい５ないし７員のヘテロアリール基を形成する。好ましくは、Ｒ４は、水素原子である。
【００５０】
典型的に、Ｒ５は、所望により１個または２個のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキル基またはフェニル基である。
典型的に、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子である。
【００５１】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１は、メチル基であり；Ｒ２は、フッ素原子であり；Ｒ３は、−ＣＯＮＲａＲｂ基であり；Ｒ４は、水素原子であるか；または、Ｒ３は、Ｒ４と一体となって、所望によりアミノ基またはＣ３−７シクロアルキルアミノ基で置換されていてよい５ないし７員のヘテロアリール基を形成し；Ｒ５は、所望により１個または２個のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキル基またはフェニル基であり；そして、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子である。
【００５２】
本発明の別の好ましい態様において、Ｒ１は、メチル基であり；Ｒ２は、水素原子またはフッ素原子であり；Ｒ３は、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基またはシクロプロピルカルバモイル基であり；Ｒ４は、水素原子であるか、またはＲ３は、Ｒ４と一体となって、イソオキサゾール環（ここで、該環は、アミノ基またはシクロプロピルアミノ基で置換される。）を形成し；Ｒ５は、水素原子、ネオペンチル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、ピペリジニル−４−基、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、Ｎ−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル基、または塩素原子で置換されたフェニル基であり；そして、Ｒ６およびＲ７は、水素原子である。
【００５３】
本発明の特定の個々の化合物は、下記である：
・Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド；
・Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド；
・Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝ベンズアミド；
・Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド；
・３−［２−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
・２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−［２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
・２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−［２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
・２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−［３−フルオロ−２−メチル−５−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
・７−［３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル］−２−（２，２−ジメチルプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン； ｏｒ
・７−（３−アミノ−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン。
【００５４】
式（Ｉ）の７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体は、公知の方法により薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドに変換され得る。好ましい塩は、フマル酸、酒石酸、コハク酸または塩酸のような有機酸または無機酸で処理することにより得られる酸付加塩である。
【００５５】
本発明の化合物は、以下のスキームに記載の方法のような方法により製造され得る。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。出発物質は、市販されているか、または公知の方法を用いて当業者により容易に製造され得る。Ｆｏｒ 全てのスキームおよび下記の化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲａおよびＲｂは、一般式（Ｉ）の化合物に記載の通りである。
【００５６】
本発明のさらなる特徴に従い、一般式（Ｉ）の化合物は、反応式１に記載の合成スキームにより製造され得る。
【化２】
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、ナトリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の水溶液中、トルエンまたはジオキサンのような溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド：ジクロロメタン複合体（１：１）のような触媒の存在下、鈴木反応（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457）を用いて、式（ＩＩＩａ）のハロ誘導体（式中、Ｘ１は、ヨウ素、臭素または塩素のようなハロゲン原子である。）と対応する式（ＩＩ）のボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングさせて得られ得る。
【００５８】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、上記の鈴木反応を用いて、式（ＩＶ）のハロ誘導体と対応する式（ＩＩＩｂ）のボロン酸エステルをカップリングさせても得られ得る。
【００５９】
Ｒ５がピペリジンである特定の場合に、式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）のような基で保護されたピペリジンである。）を、テトラヒドロフランのような溶媒中、塩酸のような酸を用いて脱保護して製造され得る。
【００６０】
Ｒ５が１−（メチルスルホニル）ピペリジンである特定の場合に、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５はピペリジンである、）を、ジクロロメタンのような溶媒中、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンのような塩基と処理して製造され得る。
【００６１】
Ｒ５が２−クロロフェニルである特定の場合に、式（Ｉ）の化合物は、１−クロロ−２−ヨードベンゼンを用いて式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は水素である。）をＮ−アリール化させて製造され得る。これらの反応は、常套の加熱器またはマイクロ波反応器を用いて、９０℃ないし１５０℃の温度で、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジメチルスルホキシドのような有機溶媒中、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンのようなリガンド、ヨウ化銅のような触媒により触媒され得る。
【００６２】
式（ＩＶ’）および（ＩＩ’）の化合物（式中、Ｒ３は、−ＣＯＮＲａＲｂ基である。）は、反応式２に記載の一般的合成法により製造され得る。
【化３】
【００６３】
一般式（Ｘ）の化合物は市販されているか、または一般式（ＸＩＩ）の化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸のような強酸の存在下、Ｎ−ヨードスクシンイミドのようなハロゲン化剤を用いて直接ハロゲン化して製造され得る。
【００６４】
式（ＩＶ’）の化合物は、式（Ｘ）の対応する酸化合物から、例えば、塩化チオニルで処理して、該酸をその活性型、例えば、酸塩化物に変換させ、その後、そうして形成した活性型の酸を、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、式ＲａＲｂ−ＮＨ２（ＸＩ）のアミン化合物と反応させて、容易に製造され得る。
【００６５】
式（ＩＩ’）の化合物は、例えば、式（ＩＶ’）の化合物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中、ビス（ピナコラト）ジボロン、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（ＰｄＣｌ２（ｐｐｄｆ））および酢酸カリウムと反応させるか、またはテトラヒドロフランのような溶媒中、塩化イソプロピルマグネシウムおよびホウ酸トリイソプロピルと反応させて、製造され得る。
【００６６】
Ｒ３が上記の通り５員のヘテロ芳香環である特定の場合において、式（ＩＶ”）および（ＩＩ”）の中間体は、反応式３に記載の合成経路で製造され得る。
【化４】
【００６７】
式（Ｘａ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のような好適な活性化剤の添加、次いで濃アンモニア水のような好適なアンモニウム源の添加により製造され得る。５０℃ないし還流温度の範囲の温度で、式（Ｘａ）のアミドをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールのような好適なアセタール誘導体と反応させて、対応する式（Ｘｂ）の誘導体を得る。室温ないし還流温度の範囲の温度で、エタノールのような好適な溶媒中、式（Ｘｂ）の化合物をヒドラジン水和物と反応させて、式（ＩＶ”）の誘導体（式中、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、全て窒素原子である。）を得る。
【００６８】
式（Ｘｃ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、室温ないし７５℃の範囲の温度で、メタノールのような溶媒中、対応するカルボヒドラジド誘導体と反応させて製造され得る。テトラヒドロフランのような溶媒中、式（Ｘｃ）の中間体をローソン試薬で処理して、式（ＩＶ”）の誘導体（式中、Ｘ５およびＸ６は、窒素原子であり、Ｘ４は、硫黄原子である。）を得ることができる。
【００６９】
式（Ｘ）の化合物を、例えば、室温ないし還流温度の範囲の温度で、塩酸のような好適な酸触媒の存在下、対応するアルコールで処理して、式（Ｘｄ）のエステル誘導体に変換し得る。式（Ｘｄ）のエステルを、室温ないし還流温度の範囲の温度で、エタノールのような溶媒中、ヒドラジン水和物で処理して、式（Ｘｅ）のヒドラジドを得ることができ、それを７０℃ないし１５０℃の範囲の温度で、酢酸のような溶媒中、オルト酢酸トリエチルのようなトリアルキルオルトエステルで処理するか、または０℃ないし室温の範囲の温度で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、対応する酸クロライドおよびトリエチルアミンのような塩基を添加して、式（ＩＶ”）の化合物（式中、Ｘ５およびＸ６は、窒素原子であり、Ｘ４は、酸素原子である。）に変換することができる。
【００７０】
式（ＩＩ”）の化合物は、反応式２の式（ＩＩ’）の化合物の合成について記載の条件に従い、式（ＩＶ”）の化合物を反応させて製造され得る。
【００７１】
Ｒ３およびＲ４が、上記の５員のヘテロアリール基である特定の場合において、式（ＩＶ”’）の中間体は、反応式４に記載の合成経路で製造され得る。
【化５】
【００７２】
式（Ｘｇ）の化合物は、−５℃ないし６０℃の範囲の温度で、塩酸および水中、亜硝酸ナトリウムを添加し、次いで水中、シアン化銅およびシアン化カリウムを添加するようなサンドマイヤー反応を用いて、式（Ｘｆ）の化合物（式中、Ｘ２は、フッ素のようなハロゲン原子である。）のサンドマイヤー反応により製造され得る。
【００７３】
次いで、式（Ｘｇ）のニトリル誘導体を、−７０℃ないし室温の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中、ブチルリチウムおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの存在下、ヨウ素のような反応材とハロゲン化させて、式（Ｘｈ）の化合物を得ることができ、それを１００℃ないし１５０℃の範囲の温度で、ジオキサンのような溶媒中、硫酸のような酸と処理することにより、式（Ｘｉ）の化合物に変換し得る。
【００７４】
式（Ｘｊ）の化合物は、０℃ないし室温の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中、例えばトリメチルボランおよび硫化ジメチルボランを用いて式（Ｘｉ）の化合物を還元反応させることにより製造され得る。
【００７５】
式（Ｘｊ）のアルコールを、室温ないし還流温度で、ジクロロメタンのような溶媒中、酸化マンガン（ＩＶ）で処理して、式（Ｘｋ）のアルデヒドを得ることができ、それをエタノールのような溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して式（Ｘｌ）の化合物に変換させ得る。
【００７６】
最後に、式（Ｘｌ）の誘導体を、Ｎ−クロロスクシンイミドで処理し、次いで、室温ないし６０℃の温度で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、アルキルアミンを添加して、式（Ｘｍ）の化合物を得て、それを、常套の加熱器またはマイクロ波反応器を用いて、室温ないし１５０℃の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピンで処理して式（ＩＶ”’）の化合物（式中、Ｘ５およびＸ６は、窒素原子であり、Ｘ６は、酸素原子である。）に変換させ得る。
【００７７】
Ｒ’が水素である特定の場合において、式（ＩＶ”’）の化合物は、式（Ｘｇ）の化合物（式中、Ｘ５およびＸ６は窒素原子であり、Ｘ６は酸素原子である。）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、Ｎ−ヒドロキシアセトアミドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて製造され得る。
【００７８】
一般式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物は、反応式５に記載の合成法により製造される。
【化６】
【００７９】
式（ＶＩ）の化合物を、エタノールまたはピリジンのような溶媒中、式（Ｖ）の化合物をヒドラジンと反応させることにより製造し得る。
【００８０】
式（ＶＩＩ）の化合物を、ジクロロメタンのような溶媒中、対応するアルデヒドを用いて還元的にアミノ化し、次いで、メタノールおよび酢酸のような溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を添加して、製造し得る。
【００８１】
あるいは、式（ＶＩＩ）の化合物はまた、エタノールまたはピリジンのような溶媒中、式（Ｖ）の化合物を対応するヒドラジン誘導体と反応させても製造され得る。
【００８２】
式（ＩＩＩＡ）の化合物を、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、式（ＶＩＩ）の化合物とトリホスゲンのようなカルボニル化剤を反応させて製造し得る。
【００８３】
式（ＩＩＩＢ）の化合物を、反応式２の式（ＩＩ’）の化合物の合成について記載の条件に従い、式（ＩＩＩＡ）の化合物を反応させて製造し得る。
【００８４】
Ｒ５が水素原子である特定の場合において、式（ＩＩＩＡ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物からの式（ＩＩＩＡ）の化合物の合成について記載のものと同様の条件に従い、式（ＶＩ）の化合物から直接製造し得る。
【００８５】
生物学的試験
阻害アッセイ
酵素活性アッセイを、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ （４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸） ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．７５ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４を含むアッセイ緩衝液全量５０μｌを用いて、９６ウェルマイクロタイタープレート（Corning, カタログ番号3686）中で行った。
【００８６】
様々な濃度の供試化合物またはビヒクル対照を、０．０５５μｇ／ｍｌのヒトｐ３８アルファ（ＳＡＰＫａ）酵素（University of Dundeeから入手）と共に１時間、予めインキュベートした。Ｋｍ値付近の濃度のビオチニル化ＡＴＦ２基質およびＡＴＰ（それぞれの最終濃度０．６２μＭおよび６０μＭ）の添加により反応を開始し、２５℃にて１時間放置した。検出試薬であるストレプトアビジン−ＸＬ６６５およびユーロピウムクリプテートと結合した抗リン酸化残基抗体の添加により、クリプテートとＸＬ６６５フルオロフォアが並列位（juxtaposition）を取り、結果として蛍光エネルギー移動（ＦＲＥＴ）が起こる。ＦＲＥＴ強度は、結合したクリプテート抗体の量に依存し、それは基質リン酸化の程度に比例する。ＦＲＥＴ強度をＶｉｃｔｏｒ ２Ｖ蛍光光度計を用いて測定した。
【００８７】
データを非線形回帰（Ｈｉｌｌの方程式）により分析し、用量反応曲線を作成した。計算したＩＣ５０値は、最大ＦＲＥＴ強度の５０％低下をもたらす供試化合物の濃度である。
【００８８】
機能的アッセイ
ＴＮＦα産生を阻害する化合物の活性を、ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１を用いる細胞アッセイにて測定した。この目的で、２×１０５細胞／ウェルを、組織培養処理した丸底９６ウェルプレートに、所望の試験濃度の化合物および最終濃度１０μｇ／ｍｌのＬＰＳ（Sigma, L2630）を含むＲＰＭＩ（１０％ＦＣＳ、Ｌ−Ｇｌｎ ２ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ緩衝液１０ｍＭ、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、グルコース４．５ｇｒ／Ｌ、ＨＮａＣＯ３１．５ｇ／Ｌおよびベータ−メルカプトエタノール５０μＭを含む）中に播種した。化合物を、１ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯ中に再懸濁し、それを培地で１０倍希釈し漸増した。対照は、刺激した細胞のみ、および高濃度の化合物ビヒクル（１％ＤＭＳＯ）で処理した刺激した細胞を含む。細胞を、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃にて５時間インキュベートした。細胞上清を遠心により回収し、標準ヒトＴＮＦαＥＬＩＳＡ（ＲｎＤシステム）で試験する前に５倍に希釈した。
【００８９】
データを非線形回帰（Ｈｉｌｌの方程式）により分析し、用量反応曲線を作成した。計算したＩＣ５０値は、最大ＴＮＦα産生の５０％減少をもたらす供試化合物の濃度である。
【００９０】
本発明の化合物は、ＴＮＦα産生の良好な阻害剤である。本発明の好ましい７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体は、１００μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＴＮＦα産生を阻害するためのＩＣ５０値を有する。
【００９１】
表１は、本発明のいくつかの化合物のｐ３８阻害アッセイにおける活性を示す。
【表１】
【００９２】
式（Ｉ）の化合物が、ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの強力な阻害剤であることが、表１から判明する。本発明の好ましい７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体は、ｐ３８αの阻害に関して、１μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは８０ｎＭ未満、最も好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【００９３】
本発明の７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体は、ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害により改善され得ることが知られている疾患の処置または予防に有用である。かかる疾患は、例えば関節リウマチ、虚血再かん流障害、局所脳虚血、急性冠血管症候群、喘息、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症または多発性骨髄腫である。
【００９４】
従って、本発明の７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体およびその薬学的に許容される塩、ならびにかかる化合物および／またはその塩を含む医薬組成物を、ヒト身体の障害の処置法に用いることができ、該方法は、有効量の本発明の７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体またはその薬学的に許容される塩を、かかる処置を必要とする対象に投与することを含む。
【００９５】
本発明の７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体を、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症または気腫のような呼吸器疾患の処置に用いるとき、それらを、Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、β２−アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイド、ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、Ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、ＰＩ３ｋδγ阻害剤、ＮＫ１受容体アゴニスト、ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、Ｓｙｋキナーゼ阻害剤、ＣＣＲ３アンタゴニスト、およびＶＬＡ−４アンタゴニストのような呼吸器疾患の処置に有用であることが公知の他の活性化合物と組み合わせて有利に用いることができる。
【００９６】
本発明の７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体を、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、線維筋痛症、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、自己免疫性慢性活動性肝炎、重症筋無力症、またはアジソン疾患のような自己免疫疾患の処置に用いるとき、それを、ＰＤＥ４阻害剤、ＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニスト、Ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、Ａ２Ｂアンタゴニスト、ＰＩ３ｋδγ阻害剤、ＮＫ１受容体アゴニスト、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＶＬＡ−４アンタゴニストおよび疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）のような自己免疫疾患の処置に有用であることが公知の他の活性化合物と組み合わせて有利に用いることができる。
【００９７】
本発明はまた、本発明の７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体、ならびにＭ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、β２−アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイド、ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、Ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、ＰＩ３ｋδγ阻害剤、ＮＫ１受容体アゴニスト、ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、Ｓｙｋキナーゼ阻害剤、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＶＬＡ−４アンタゴニストおよびメトトレキサートのような疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）からなる群から選択される他の活性化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００９８】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る好適なＭ３アンタゴニスト（抗コリン剤）の例は、チオトロピウム塩類、オキシトロピウム塩類、フルトロピウム塩類、イプラトロピウム塩類、グリコピロニウム塩類、トロスピウム塩、レバトロパート、エスパトロパート、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩類、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩類、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル塩類（ＤＡＵ−５８８４）、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−オン（ＮＰＣ−１４６９５）、Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロ−１（Ｒ）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１３５）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［４（Ｓ）−メチルヘキシル］ピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０６３６６）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−メチル−３−ペンテニル）−４−ピペリジニル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１２９）、１−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロシクロペント−１（Ｒ）−イル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン（Ｂａｎｙｕ−２８０６３４）、Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３（Ｒ）−イルメチル］カルバモイル］エチル］カルバモイルメチル］−３，３，３−トリフェニルプロピオンアミド（Ｂａｎｙｕ ＣＰＴＰ）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−２−ブチニルエステル（Ｒａｎｂａｘｙ ３６４０５７）、ＵＣＢ−１０１３３３、メルクのＯｒＭ３、７−エンド−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０（２，４）］ノナン塩類、７−（２，２−ジフェニルプロピオニルオキシ）−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２，４＊］ノナン塩類、７−ヒドロキシ−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２，４＊］ノナン ９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エステル塩類であり、それらは全て、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の形態であってよく、所望により薬理学的に適合性の酸付加塩の形態であってよい。該塩類のうち、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩およびメタンスルホン酸塩が好ましい
【００９９】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る好適なβ２−アゴニストの例は、アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール（broxaterol）、カルブテロール（carbuterol）、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール（ibuterol）、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール（metaprotenerol）、ノロミロール（nolomirole）、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール（rimoterol）、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、シベナデット（sibenadet）、ソテネロット（sotenerot）、スルフォンテロール（sulfonterol）、テルブタリン、チアラミド、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、ＨＯＫＵ−８１、（−）−２−［７（Ｓ）−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドヒドロクロライド一水和物、カルモテロール、インダカテロールおよび５−［２−（５，６−ジエチルインダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールならびに１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールであり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の形態、所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩の形態であってよく、ならびにスペイン特許公開番号ＥＳ２２６５２７６およびＥＳ２２９６５１６に特許請求される化合物である。該β２−アゴニストが塩形または誘導体形態であるとき、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、リン酸二水素塩、パルミテート、ピバレート、フマレート、フロエート、キシナホアートまたはそれらの混合物から選択される形態であることが、特に好ましい。
【０１００】
以下のβ２−アゴニストが、式（Ｉ）の化合物との組合せに特に関心がある：アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール（broxaterol）、カルブテロール（carbuterol）、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール（ibuterol）、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、ノロミロール（nolomirole）、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール（rimoterol）、サルブタモール、サルメテロール、シベナデット（sibenadet）、スルフォンテロール（sulfonterol）、テルブタリン、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロール、カルモテロールおよびインダカテロール、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物であってよく、所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩類である。
【０１０１】
さらに最も好ましいのは、以下のβ２−アゴニスト：フォルモテロール、サルメテロールおよびＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロールおよびインダカテロールであり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物であってよく、所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩類であってよい。さらにより好ましいのは、サルメテロールおよびフォルモテロールである。
【０１０２】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＰＤＥ４阻害剤の例は、アプレミラスト、オグレミラスト、エタゾレート、チペルカスト（tipelukast）、テトミラスト、ロフルミラスト、ＲＰＬ−５５４（Verona）、ＥＬＢ−３５３（Biotie Therapie）、ＭＥＭ−１４１４（Memory Pharmaceuticals）、ＤＥ−１０３（Santen）、ＧＰＤ−１１１６（Aska）、ＧＲＣ−４０３９（Glenmark）、ＢＬＸ−９１４（Orexo）、ＩＰＬ−４５５９０３（Helicon Therapeutics）、ＧＳＫ−２５６０６６（GlaxoSmithKline）、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン（cipamfylline）、アロフィリン、フィラミナスト（filaminast）、ピクラミラスト、リリミラスト（Lirimilast）、（Ｒ）−（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン（UCB CelltechからのＣＰ−８４０）、メソプラム（mesopram）、塩酸ドロタベリン、シロミラスト、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド（GlaxoSmithKlineからのＧＷ−８４２４７０）、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）アデニン（ＮＣＳ−６１３）、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリンヒドロクロライド（Ｖ−１１２９４Ａ）、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸、４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド、ＯＮＯ−６１２６（Ｏｎｏ）ならびにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９Ａ１およびＷＯ２００５／０４９５８１Ａ１にて特許請求される化合物である。
【０１０３】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例は、二プロピオン酸ベクロメタゾン、１７−吉草酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、プロピオン酸クロベタゾール、デフラザコート、デソニド、デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、ジフルプレドナート、フロ酸フルチカゾン、フルオシノロン・アセトニド、フルオシノニド、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロンメタスルホ安息香酸ナトリウム、ＮＯ−ブデソニド、プレドニゾン、ＱＡＥ−３９７、リメキソロン、トリアムシノロン・アセトニド、二プロピオン酸アルクロメタゾン（alclometasone）、ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、ピルビン酸クロコルトロン、プロピオン酸デプロドン、パルミチン酸デキサメサゾン、フルニソリド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酪酸プロピオン酸（probutate）ヒドロコルチゾン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、ナフロコート（naflocort）、プレドニカルベート（prednicarbate）、ファルネシル酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、チプレダン（tipredane）およびトリアムシノロンである。
【０１０４】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニストの例は、イブジラスト、プランルカスト水和物、チペルカスト（tipelukast）、モンテルカストナトリウム、（Ｅ）−８−［２−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］フェニル］ビニル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンナトリウム塩（ＭＥＮ−９１５０７）、２−［Ｎ−［４−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ブチル］−Ｎ−［３−（４−イソプロピルチアゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］スルファモイル］安息香酸（ＫＰ−４９６）、ＭＣＣ−８４７（AstraZeneca）、トメルカスト（tomelukast）、ポビルカスト、ザフィルカスト、リトルカスト（ritolukast）、ベルルカスト（verlukast）、スルカスト（sulukast）、シナルカスト、イラルカストナトリウム、マシルカスト、５−［３−［３−（２−キノリニルメトキシ）フェノキシ］プロピル］−１Ｈ−テトラゾール、（３Ｒ，４Ｒ）−３−［６−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル］安息香酸、塩酸２−［２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イルオキシメチル］フェニル］酢酸、５−［２−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］ベンジル］−１Ｈ−テトラゾール、（Ｅ）−２，２−ジエチル−３’−［２−［２−（４−イソプロピル）チアゾリル］エテニル］スクシンアニリド酸；４−［４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル］フェニル］−４−オキソ酪酸、［［５−［［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル］チオ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］チオ］酢酸、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、５−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４，６−ジチアオクタン酸ナトリウム塩；３−［１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−１−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピルスルファニル］メチルスルファニル］プロピオン酸ナトリウム塩、６−（２−シクロヘキシルエチル）−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−９（１Ｈ）−オン、（Ｒ）−３−［２−メトキシ−４−［Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）カルバモイル］ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）インドール−５−カルボキサミド、（＋）−４（Ｓ）−（４−カルボキシフェニルチオ）−７−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−５（Ｚ）−ヘプテン酸、ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ２００４／０４３９６６Ａ１にて特許請求される化合物である。
【０１０５】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＥｇｆｒ−キナーゼの阻害剤の例は、ゲフィチニブ、塩酸エルロチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ドビチニブ・ラクテート（dovitinib lactate）、アデルバシブ（aderbasib）、バンデタニブ、バルリチニブ（varlitinib）、セツキシマブ、パンチムマブ（pantimumab）、ニモツズマブ、ザルツムマブ、二塩酸カネルチニブ（canertinib）、１７−ブロモ−２０−メトキシ−１３−メチル−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−４，６−エテノピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン（ＪＮＪ−２６４８３３３２７）、４（Ｒ）−アミノ−１−［４−（３−メトキシフェニルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イルメチル］ピペリジン−３（Ｒ）−オール（ＢＭＳ−６９０５１４）、７−［４−（３−エチニルフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ］ヘプタノヒドロキサム酸（ＣＵＤＣ−１０１）、Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（ＢＩＢＷ−２９９２）、Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−［３−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ブチニル］キナゾリン−６−イル］−２−プロペナミド（ＡＶ−４１２）、ＥＸＥＬ−７６４７（Exilixis）、Ｒ−７１６０（Roche and Glycart）、ＡＺＤ−４７６９（AstraZeneca）、Ｓ−２２２６１１（Shionogi）、ＲＯ−５０８３９４５（Roche）およびＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２（Ｅ）−ブテナミドである。
【０１０６】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得るＡ２ｂアデノシン受容体の適当なアンタゴニストの例は、ＣＶＴ−６８８３（CV Therapeutics）、４−（１−ブチルキサンチン−８−イル）安息香酸（ＰＳＢ−５３）、８−［１−［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピルキサンチン、Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［５−（１，３−ジプロピルキサンチン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］アセトアミド（King PharmaceuticalsからのＭＲＥ−２０２９−Ｆ２０）、８−［４−［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル］−１，３−ジプロピルキサンチン、３−［５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（ピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、４−（２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ベンゼンスルホン酸（ＰＳＢ−１１１５）、塩酸１−［２−［８−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−９Ｈ−アデニン−２−イル］エチニル］シクロペンタノール、Ｎ−（２−アセチルフェニル）−２−［４−（１，３−ジプロピルキサンチン−８−イル）フェノキシ］アセトアミド（ＭＲＳ−１６６８）、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−２−［４−（１，３−ジプロピルキサンチン−８−イル）フェノキシ］アセトアミド（ＭＲＳ−１７０６）、Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−［４−（１，３−ジプロピルキサンチン−８−イル）フェノキシ］アセトアミド（ＭＲＳ−１７５４）、４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ピリジニル）チアゾール−２−アミン（NovartisからのＣＧＨ−２４６６）、または国際特許出願ＷＯ２００５／０４０１５５Ａ１、ＷＯ２００５／１００３５３Ａ１ならびにスペイン特許出願ＥＳ２２７４７１２およびＥＳ２２７０７１５の化合物である。
【０１０７】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＰＩ３Ｋδγ阻害剤のアンタゴニストの例は、２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（３−キノリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロパンニトリル（NovartisからのＢＥＺ−２３５）、ＣＡＬ−１０１（Calistoga Pharmaceuticals）およびＮ−エチル−Ｎ’−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］チオウレア（Aeterna ZentarisからのＡＥＺＳ−１２６）である。
【０１０８】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＮＫ１−受容体アンタゴニストの例は、塩酸ボフォピタント（vofopitant）、アプレピタント、カソピタント、ロラピタント（rolapitant）、オルブピタント、ネツピタント（netupitant）、ｓｅｒｌｏｐｉｔａｎｔ、フォサプレピタント、ベシル酸ノルピタンチウム、ダピタント、ラネピタント、エズロピタント、５−（３，４−ジクロロフェニル）−４（Ｒ）−［Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド］−Ｎ−［２−オキソペルヒドロアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２（Ｅ）−ペンテナミド（NovartisからのＤＮＫ−３３３Ａ）、１−［２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン−３−イル］−１−（２−クロロフェニル）メタノン（LillyからのＬＹ−６８６０１７）、４２４８８７（GlaxoSmithKline）、ＴＡ−５５３８（Mitsubishi Tanabe Pharma）、Ｎ−［３−（２−ペンチルフェニル）プロピオニル］−スレオニル−Ｎ−メチル−２，３−デヒドロチロシル−ロイシル−Ｄ−フェニルアラニル−アロ−スレオニル−アスパラギニル−セリン Ｃ−１．７−Ｏ−３．１ ラクトン、１−メチルインドール−３−イルカルボニル−［４（Ｒ）−ヒドロキシ］−Ｌ−プロリル−［３−（２−ナフチル）］−Ｌ−アラニン Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］キノリン−４−カルボキサミド、［３−［２（Ｒ）−［１（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニルメチル］−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ホスホン酸 １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）塩、塩酸１’−［２−［２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル］スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ）−４’−ピペリジン］２（Ｓ）−オキシドならびにEur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664に記載の化合物ＣＳ−００３である。
【０１０９】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＣＲＴｈ２アンタゴニストの例は、ＡＺＤ−１９８１（AstraZeneca）、ＡＺＤ−８０７５（Astra Zeneca）、ＯＣ−０００４５９（Oxagen）、ＡＭ−２１１（Amira Pharmaceuticals）、ＡＭ−４６１（Amira Pharmaceuticals）、ＡＺＤ−５９８５（Astra Zeneca）、ＡＣＴ−１２９９６８（Actelion）、ラマトロバン、２−［５−フルオロ−２−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）フェニルスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸、［（３Ｒ）−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−１，２，３，４テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−７−［２−（５−ヒドロキシベンゾチオフェン−３−イルカルボキサミド）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−５（Ｚ）−ヘプテン酸である。
【０１１０】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＳｙｋキナーゼ阻害剤の例は、ホスファマチニブ（fosfamatinib）（Rigel）、Ｒ−３４８（Rigel）、Ｒ−３４３（Rigel）、Ｒ−１１２（Rigel）、ピシアタンノール、２−（２−アミノエチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、Ｒ−０９１（Rigel）、６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン ベンゼンスルホネート（RigelからのＲ−４０６）、１−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オン、Ｎ−［４−［６−（シクロブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（NovartisからのＱＡＢ−２０５）、二塩酸２−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］ピリジン−３−カルボキサミド（BayerからのＢＡＹ−６１−３６０６）ならびにＡＶＥ−０９５０（Sanofi−Aventis）である。
【０１１１】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得るＣＣＲ３アンタゴニストの例は、ベンゼンスルホン酸Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［３（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］シクロヘキシル］ウレア（Bristol−Myers SquibbからのＤＰＣ−１６８）、Ｎ−［３−［３（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチルプロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ウレア（Bristol−Myers SquibbからのＢＭＳ−６３９６２３）、Ｎ−［１（Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルプロピル］−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア（RocheからのＲＯ−１１６４８７５）、Ｎ−［１（Ｓ）−［４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア（RocheからのＲＯ−３２０２９４７）、３−［３−（３−アセチルフェニル）ウレイド］−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−１−［３−メチル−２（Ｒ）−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド］ブチル］ピペリジニウムクロライド（ＲＯ−１１６９１３２）、Ｎ−［２−［４（Ｒ）−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−２（Ｓ）−イル］エチル］−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル］ピリミジン−２−イルスルファニル］アセトアミド（ＲＯ−３３００８０２）、ＣＲＩＣ−３（IPF Pharmaceuticals）、２（Ｒ）−［１−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−４（Ｓ）−（３−チエニル）ピロリジン−３（Ｓ）−イルメチル］ピペリジン−４−イルメチル］ペンタン酸、８−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−４（Ｓ）−（３−チエニル）ピロリジン−３（Ｓ）−イルメチル］−３，３−ジプロピル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２（Ｓ）−カルボン酸、１１−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−４（Ｓ）−（３−チエニル）ピロリジン−３（Ｓ）−イルメチル］−３，１４−ジオキサ−１１−アザジスピロ［５．１．５．２］ペンタデカン−１５（Ｓ）−カルボン酸、Ｗ−５６７５０（Mitsubishi Pharma）、Ｎ−［１（Ｓ）−［３エンド−（４−クロロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルメチル］−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア、トランス−１−（シクロヘプチルメチル）−４−（２，７−ジクロロ−９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボキサミド）−１−メチルピペリジニウムアイオダイド（ＵＣＢからのＵＣＢ−３５６２５）、ＧＷ−７８２４１５（GlaxoSmithKline）、ＧＷ−８２４５７５（GlaxoSmithKline）、Ｎ−［１’−（３，４−ジクロロベンジル）−１，４’−ビピペリジン−３−イルメチル］キノリン−６−カルボキサミド、フマル酸Ｎ−［１−（６−フルオロナフタレン−２−イルメチル）ピロリジン−３（Ｒ）−イル］−２−［１−（３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イリデン］アセトアミド（ＹＭ−３５５１７９）、４−［３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２（Ｓ）−イルメチル］ウレイドメチル］ベンズアミド、およびＤＩＮ−１０６９３５（Bristol−Myers Squibb）である。
【０１１２】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得るＶＬＡ−４アンタゴニストの例は、フィラテグラスト（firategrast）、ＡＪＭ−３００（Ajinomoto）、ＴＢＣ−４７４６（Encysive Pharmaceuticals and Schering）、バラテグラスト、Ｎ−［４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン（BiogenからのＢＩＯ−１２１１）、３（Ｓ）−［２（Ｓ）−［４，４−ジメチル−３−［４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］ベンジル］−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−４−メチルペンタノイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸（Sanofi−AventisからのＨＭＲ−１０３１）、２（Ｓ）−（２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−イル）プロピオン酸（Mitsubishi TanabeからのＴＲ−１４０３５）、ＲＢｘ−４６３８（Ranbaxy）、ＲＢｘ−７７９６（Ranbaxy）、ＤＷ−９０８ｅ（Daiichi Pharmaceutical）、ＲＯ−０２７０６０８（Roche）、ＰＳ−４６０６４４（Pharmacopeia）ならびにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０２／０５７２４２Ａ２およびＷＯ２００４／０９９１２６Ａ１にて特許請求される化合物である。
【０１１３】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲ）の例は、レフルノミド、ブシラミン、アザチオプリン、イグラチモド、テリフルノミド、（＋）−メフロキン塩酸塩、４ＳＣ−１０１（４ＳＣ）、オーラノフィン、シクロスポリン、メトトレキサート、ペントスタチン、塩酸リマカリブ、ロマザリット、サラゾジン、スルファサラジン、Ｓ−２４７４（Shionogi）、ＴＡ−３８３（Mitsubishi Tanabe）、ＳＢ−２７３００５（GlaxoSmithKline）、ＫＢ−２６８３（Kanebo）、ＣＰ−６９０５５０（Pfizer）、３−デアザアデノシン、６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン ベンゼンスルホネート（RigelからのＲ−４０６）、ＡＤ−８２７（Sosei）、ＢＢ−２９８３（Vernalis）、ＣＰＨ−８２（Conpharm）、Ｒ−１２９５（Roche）およびパマピモド（pamapimod）である。
【０１１４】
本発明の組合せ剤は、ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害により改善される可能性のある障害の処置に用いられ得る。故に、本発明は、これらの障害の処置方法、ならびにこれらの障害の処置、とりわけ関節リウマチの処置のための医薬の製造における本発明の組合せ剤の使用を包含する。
【０１１５】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも式（Ｉ）の７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体またはその薬学的に許容される塩を、担体または希釈剤のような薬学的に許容される添加物と共に含む医薬組成物を提供する。活性成分は、剤形の性質に依存して、組成物の０．００１重量％ないし９９重量％、好ましくは０．０１重量％ないし９０重量％含まれていてよく、さらに希釈するときは、それを用いる前に行う。好ましくは、該組成物は、経口、局所、吸入、経鼻、経直腸、経皮または注射投与に適する形態で作製される。経口投与用の組成物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、制御放出製剤、速溶性製剤等の形態であり得る。局所投与用の組成物は、クリーム、軟膏、ローション、鼻スプレーまたはエアロゾル等の形態であり得る。注射による投与のための組成物は、皮下、皮内、筋肉内、静脈内投与用組成物の形態であり得る。吸入による投与のための組成物は、乾燥粉末、溶液、分散液等の形態であり得る。
【０１１６】
該組合せ剤中の活性化合物、すなわち本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤および他の任意の活性化合物は、同じか、または異なる経路により、同一の医薬組成物で、または個別、同時、併用もしくは逐次投与を意図した異なる組成物で、共に投与され得る。
【０１１７】
本発明の一実施態様は、本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤を、ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害に応答する呼吸器疾患の処置において有用な別の活性化合物と組み合わせて、同時、併用、個別または逐次使用するための指示書と共に含む、複数部分のキットからなる。
【０１１８】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤、ならびにｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害に応答する呼吸器疾患の処置において同時、併用、個別または逐次使用するための、呼吸器疾患の処置において有用な別の活性化合物を含むパッケージからなる。
【０１１９】
活性化合物またはかかる化合物の塩と混合されて本発明の組成物を製造する、薬学的に許容される添加物は、それ自体公知であり、実際に用いる添加物は、とりわけ該組成物を投与する方法によって変わる。
【０１２０】
該組成物の製造に使用され得る希釈剤には、要すれば、着色剤または風味剤と共に、当該活性成分と混合可能な液体および固体希釈剤が含まれる。錠剤またはカプセルは、都合よくは、１ないし５００ｍｇの活性成分、または当量のその塩を含んでいてよい。
【０１２１】
経口使用に適する液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であり得る。溶液は、活性化合物の可溶性塩または他の誘導体を、例えばスクロースと合わせてシロップを形成した水溶液であり得る。懸濁液は、本発明の可溶性活性化合物またはその薬学的に許容される塩を水と合わせて、懸濁化剤または風味剤を共に含み得る。
【０１２２】
非経腸投与用の組成物を、可溶性塩から製造することができ、それを凍結乾燥してよいか、または不可であり、それを発熱物質不含有水性媒体または他の適する非経腸注射液中に溶解してよい。
【０１２３】
吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器もしくは吹き入れ器での使用のために、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジまたは例えばラミネート加工したアルミ箔のブリスターに充填されていてよい。一般的に、製剤は、本発明の化合物の吸入のための粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンのような好適な粉末ベース(担体物質)を含む。ラクトースの使用が好ましい。
【０１２４】
製剤の包装は、単位用量または複数回用量の送達のために適当であり得る。複数回用量の送達の場合、製剤を予め計量するか、または使用時に計量することができる。故に、乾燥粉末吸入器は、３つの群：(a)単回用量デバイス、(b)複数の単位用量デバイス、および(c)複数回用量デバイスに分類される。
【０１２５】
第一のタイプの単回用量吸入器については、単回用量は、多くの場合、硬ゼラチンカプセルである小さい容器中に製造業者により量り入れられる。カプセルは、別の箱もしくは容器から取り出され、吸入器の受容部位（receptacle area）に挿入されなければならない。次に、カプセルを開封するか、ピンまたは切刃で孔を開けて、吸入の間に、粉剤を飛散させるために吸気流の一部がカプセルを通ることを可能にするか、または遠心力によってこれらの孔を通してカプセルから粉剤を排出させるようにしなければならない。吸入後に、空のカプセルは吸入器から再び除去されなければならない。多くの場合、カプセルを挿入しかつ除去するために吸入器の分解が必要であり、このことは、患者にとって困難であり、かつ負担となり得る操作である。吸入粉末用の硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、(a)環境雰囲気からの湿気の取り込みに対する予防が不十分であること、(b)カプセルが以前に極度の相対湿度に暴露されていた後での開封もしくは穿孔に関する問題（破裂もしくはへこみ(indenture)を引き起こすこと、および(c)カプセル破片の吸入の可能性、である。さらに、多くのカプセル吸入器について、不十分な放出が報告されている
【０１２６】
カプセル吸入器の中には、ＷＯ９２／０３１７５に記載の通り、それから個々のカプセルを受入チャンバー（その中で穿孔および排出が起こる）へ移動することができる貯蔵庫を有しているものもある。他のカプセル吸入器は、用量放出のための空気路と直線上に並び得るカプセルチャンバーを有する回転式貯蔵庫を有する（例えば、ＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４）。それらには、ディスクまたはストリップ上に供される限定された数の単位用量を有するブリスター吸入器と共に複数回単位用量型の吸入器が含まれる。
【０１２７】
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器と比較して、薬剤の優れた湿気防止を提供する。粉剤の利用は、カバーならびにブリスター箔を穿孔すること、またはカバー箔を剥離することにより可能である。ブリスター細片（blister strip）をディスクの代わりに用いるとき、用量の数を増すことができるが、空の細片を除去することは患者にとって不便である。故に、そのような装置はしばしば、細片の輸送およびブリスターポケットの開口に用いる技術を含む組み込み用量システムと共に、廃棄可能である。
【０１２８】
複数回用量吸入器は、予め測定された量の粉末製剤を含有していない。それらは、比較的大きい容器および患者によって操作されるべき用量測定方式で構成される。該容器は、容量置換により大量の粉末から個別に単離される複数回用量を含有する。回転膜(例えば、ＥＰ００６９７１５）もしくはディスク（例えば、ＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３）、回転可能シリンダー（例えば、ＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２）および回転可能錐台（例えば、ＷＯ９２／００７７１）を含む様々な用量測定方式が存在し、それらは全て、容器からの粉末で充填されるべき空洞を有している。他の複数回用量デバイスは、一定量の粉末を容器から送達チャンバーもしくは空気路に移動させるための局所または周辺のくぼみを持つ、測定用プランジャー（例えば、ＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８）またはNovolizer（登録商標）ＳＤ２ＦＬもしくはGenuair（登録商標）のような測定用スライド（特許出願ＷＯ９７／０００７０３、ＷＯ０３／０００３２５およびＷＯ０３／０６１７４２に記載）を有する。
【０１２９】
乾燥粉剤吸入器による利用とは別に、本発明の組成物を、噴射ガスを介して、もしくはいわゆる噴霧器により操作するエアロゾルで投与することもでき、それを介して薬理学的に活性な物質の溶液を、吸入可能な粒子の霧が生じるように、高圧下で噴霧することができる。これらの噴霧器の利点は、噴射ガスの使用を完全になくし得ることである。かかる噴霧器は、例えば、ＷＯ９１／１４４６８およびＷＯ９７／１２６８７に記載されている。
【０１３０】
有効用量は、通常、１日あたり、１−２０００ｍｇの範囲の活性成分である。１日投与量は、１日あたり１回以上の処置、好ましくは１ないし４回の処置で投与され得る。
【０１３１】
本発明での使用のための本発明の化合物および中間体の合成を、以下の製造例（製造法１−１３）を含む実施例（１−１０）に記載し、それはいかなる場合にも本発明の範囲を制限しない。
【０１３２】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを、Varian Gemini ３００分光計で記録した。融点は、Buechi Ｂ−５４０装置を用いて記録した。クロマトグラフ分離を、Symmetry Ｃ１８（２．１×１００ｍｍ、３．５ｍｍ）カラムを備えるWaters 2795システムを用いて行った。検出器として、ＥＳイオン化を利用するMicromass ZMD質量分光計およびWaters ９９６ダイオードアレイ検出器を用いた。移動相は、ギ酸（０．４６ｍｌ）、アンモニア（０．１１５ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）（Ａ）、ならびにギ酸（０．４ｍｌ）、アンモニア（０．１ｍｌ）、メタノール（５００ｍｌ）およびアセトニトリル（５００ｍｌ）（Ｂ）：初めＢの０％ないし９５％で２０分、その後、Ｂの９５％で４分であった。２回の注入間の再平衡化時間は、５分であった。流速は０．４ｍｌ／分であった。注入量は５μｌであった。ダイオードアレイクロマトグラムは、２１０ｎｍで行った。
【０１３３】
中間体
中間体１
７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化７】
ａ）２−ヒドラジニル−４−ヨードピリジン
８０ｍＬのエタノール中、２−フルオロ−４−ヨードピリジン（Rocca, P. et al J. Org. Chem. 1993, 58, 7832−7838に記載の通りに製造）（８．７２ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、２０ｍＬのヒドラジン水和物で処理し、混合物を室温（２４−２５℃）で２０時間撹拌した。反応の最後に、混合物を真空下で濃縮し、得られた固体をヘキサン／ジエチルエーテル混合物を用いて粉末化して、所望の化合物を得て（８．５２ｇ、９３％）、それをさらに精製することなくその後の工程に用いた。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 3.78 (br. s., 2 H), 5.87 (br. s., 1 H), 7.02 (d, J＝5.50 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.77 (d, J＝5.50 Hz, 1 H)。
【０１３４】
ｂ）７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．７１ｇ、２．３８ｍｏｌ）の溶液を、０℃で、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中、２−ヒドラジニル−４−ヨードピリジン（１．００ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２０ｍＬ、１５．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、混合物を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応に水を添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、ジクロロメタンを混合物に添加し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて所望の化合物（０．８３ｇ、５８％）を得て、それをさらなる精製なしにその後の工程に用いた。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ−１）−。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 6.77 (dd, J＝7.30, 1.27 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J＝7.30, 0.95 Hz, 1 H) 7.78 (dt, J＝1.59, 0.79 Hz, 1 H) 12.50 (br. s., 1 H)。
【０１３５】
中間体２
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【化８】
ａ）Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド
Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．３１ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ）を、０℃で３時間かけて、トリフルオロメタンスルホン酸（１５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−メチル安息香酸（２．２７ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加し、混合物を一晩室温まで温めた。反応混合物を氷／水に注ぎ、沈殿を濾過により集め、水で洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（ｘ２）および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。
【０１３６】
得られた残渣を塩化チオニル（２０ｍＬ）で処理し、１００℃で２．５時間加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム（３．７ｇ、３４．９０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（１．９ｍＬ、２７．４２ｍｍｏｌ）を該溶液に添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を濾過し、残渣をジクロロメタンおよび酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ ヘキサン／酢酸エチルから５：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２．１３ｇ、４５％）を得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ＋１）＋。
【０１３７】
ｂ）Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド（中間体２ａ、１．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１．２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２３ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの複合体（１：１）（０．１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３８ｍＬ）中で混合し、１１０℃で１８時間加熱した。冷却した反応物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た（０．７１ｇ、５７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ＋１）＋。
【０１３８】
中間体３
２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化９】
ａ）２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）ヒドラジノ］−４−ヨードピリジン
ピバルアルデヒド（０．５６ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（４０ｍＬ）中、２−ヒドラジニル−４−ヨードピリジン（中間体１ａ、１．００ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、溶媒を真空下で除去した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を、メタノール（４２ｍＬ）および酢酸（７ｍＬ）中、得られた残渣の溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、溶媒を真空下で除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン／プロパン−２−オール）により精製して、表題化合物を得た（１．０４ｇ、８１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.99 (s, 9 H) 2.62 (s, 2 H) 3.84 (br. s., 1 H) 5.87 (br. s., 1 H) 6.94 − 7.08 (m, 2 H) 7.70 (d, 1 H)。
【０１３９】
ｂ）２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
中間体１ｂに記載の実験方法に従い、２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）ヒドラジノ］−４−ヨードピリジン（中間体３ａ）から得た（９８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋１）＋。
【０１４０】
中間体４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ヨード−３−オキソ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−ヨードピリジン−２−イル）ヒドラジノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体３ａに記載の実験方法に従い、２−ヒドラジニル−４−ヨードピリジン（中間体１ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートから得た（９９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋１）＋。
【０１４１】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ヨード−３−オキソ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体１ｂに記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−ヨードピリジン−２−イル）ヒドラジノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体４ａ）から得た（６９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ＋１）＋。
【０１４２】
中間体５
７−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化１１】
ａ）４−ヨード−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドラジノ］ピリジン
中間体３ａに記載の実験方法に従い、２−ヒドラジニル−４−ヨードピリジン（中間体１ａ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンから得た（９９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ＋１）＋。
【０１４３】
ｂ）７−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
中間体１ｂに記載の実験方法に従い、４−ヨード−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドラジノ］ピリジン（中間体５ａ）から得た（９３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.85 (dd, J＝12.50, 1.51 Hz, 2 H) 2.19 (dd, J＝12.22, 3.98 Hz, 2 H) 3.55 (td, J＝11.95, 1.65 Hz, 2 H) 4.10 (d, J＝11.81 Hz, 2 H) 4.42 − 4.58 (m, 1 H) 6.71 (dd, J＝7.28, 1.51 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J＝7.42, 0.82 Hz, 1 H) 7.59 (d, 1 H)。
【０１４４】
中間体６
２−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールｅ
【化１２】
ａ）Ｎ’−アセチル−３−ヨード−４−メチルベンゾヒドラジド
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中、３−ヨード−４−メチル安息香酸（１．０１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（０．７２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（０．５７ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中、アセトヒドラジド（０．２９ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に連続して添加した。２時間撹拌後、混合物を真空下で濃縮し、水を混合物に添加した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをさらなる水で洗浄した。濾液（０．８３ｇ、６３％）を、さらに精製することなくその後の工程に用いた。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋１）＋。
【０１４５】
ｂ）２−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
ローソン試薬（０．７５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中、Ｎ’−アセチル−３−ヨード−４−メチルベンゾヒドラジド（中間体６ａ、０．５５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で撹拌した。１時間後、水（４０ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（０．６０ｇ）の溶液を反応混合物に０℃で添加し、形成した沈殿を濾過により集めた。濾液（０．３７ｇ、７４％）を、さらに精製することなくその後の工程に用いた。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.50 (s, 3 H) 2.83 (s, 3 H) 7.34 (d, J＝7.69 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J＝7.83, 1.79 Hz, 1 H) 8.40 (d, J＝1.92 Hz, 1 H)。
【０１４６】
中間体７
２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化１３】
中間体２ｂに記載の実験方法に従い、２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（中間体３ｂ）から得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋１）＋。
【０１４７】
中間体８
［２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ボロン酸
【化１４】
ａ）メチル３−ヨード−４−メチル安息香酸
メタノール（２０ｍＬ）中、３−ヨード−４−メチル安息香酸（１５．００ｇ、６０．００ｍｍｏｌ）およびジオキサン中、塩酸の４Ｍ溶液（２０．００ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、封管中、８０℃で撹拌しながら加熱した。３日間撹拌後、混合物を冷却し、酢酸エチルおよび飽和炭酸カリウム水溶液を添加した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させて、表題化合物を得た（１５．００ｇ、９５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７（Ｍ＋１）＋。
【０１４８】
ｂ） ３−ヨード−４−メチルベンゾヒドラジド
ヒドラジン一水和物（２７．００ｍＬ、５５．００ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５０ｍＬ）中、メチル ３−ヨード−４−メチル安息香酸（中間体８ａ、１５．００ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を８０℃で撹拌した。一晩撹拌後、混合物を冷却し、真空下で濃縮し、形成した沈殿を濾過により集めた。濾液（１２．８９ｇ、８６％）を、さらに精製することなくその後の工程に用いた。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.38 (s, 3 H), 4.47 (br. s., 2 H), 7.38 (d, J ＝ 8.00 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J ＝ 8.00 および 2.00 Hz, 1 H), 8.23 (d, J ＝ 2.00 Hz, 1 H), 9.79 (br. s., 1 H)。
【０１４９】
ｃ）２−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
酢酸（３０ｍＬ）中、３−ヨード−４−メチルベンゾヒドラジド（中間体８ｂ、５．００ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）およびオルソ酢酸トリエチル（１１．００ｍＬ、５８．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、封管中、１５０℃まで加熱した。３時間後、混合物を冷却し、真空下で濃縮した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（４．２６ｇ、７８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.50 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 7.35 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 7.91 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H)。
【０１５０】
ｄ）［２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ボロン酸
塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中、２．０Ｍ、１０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を、−１０℃で２０分かけて、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中、２−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（中間体８ｃ、４．０ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。混合物を、−１０℃で１時間撹拌し、次いでホウ酸トリイソプロピル（４．７１ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、混合物を１０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次いで、水を添加し、混合物を氷水浴により冷却し、ｐＨを２Ｍ塩酸水溶液を用いて３−４に合わせた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルを用いて粉末化し、固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１．９２ｇ、６６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.46 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 7.32 (d, J ＝ 8.00 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J ＝ 8.00 and 2.00 Hz, 1 H), 8.02 (d, J ＝ 2.00 Hz, 1 H), 8.25 (br. s., 2 H)。
【０１５１】
中間体９
３−（３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１５】
ａ）３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル安息香酸
Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．３１ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）を、０℃で３時間かけて、トリフルオロメタンスルホン酸（１５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−メチル安息香酸（２．２７ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、次いで、氷水混合物に注ぎ、形成した沈殿を濾過により集め、水で洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解し、チオ硫酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、表題化合物を固体として得た（３．４５ｇ、５９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ−１）−。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.41 (s, 3 H), 2.86 (m, 1 H), 6.30 (br. s , 1 H), 7.72 (m, 1 H), 8.34 (m, 1 H)
【０１５２】
ｂ）３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（２．０１ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（１．５９ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）および３２％水酸化アンモニウム水溶液（０．５５ｍＬ、１３．９７ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）中、３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル安息香酸（中間体９ａ、１．９６ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に連続して添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下で濃縮し、次いで水を粗物質に添加した。形成した固体を濾取し、水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ塩化水素水溶液および水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１．７４ｇ、８９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 7.56 (br. s., 1 H) 7.67 (d, J＝10.44 Hz, 1 H) 8.09 (br. s., 1 H) 8.18 (s, 1 H)。
【０１５３】
ｃ）Ｎ−［（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）エチリデン］−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド
３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド（中間体９ｂ）および（１，１−ジメトキシエチル）ジメチルアミンの混合物を、封管中、１２０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を油状物として得た（１．８４ｇ、１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 2.39 (d, J＝2.47 Hz, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 7.75 (dd, J＝10.16, 1.10 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H)。
【０１５４】
ｄ）３−（３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ヒドラジン一水和物（０．４５ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）を、酢酸（６ｍＬ）中、Ｎ−［（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）エチリデン］−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド（中間体９ｃ、２．１７ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を撹拌し、９０℃に加熱した。２時間後、混合物を真空下で濃縮し、水を残渣に添加した。形成した固体を濾取し、水およびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を固体として得た（１．５７ｇ、９１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 7.67 (d, J＝10.44 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H)。
【０１５５】
中間体１０
Ｎ−シクロプロピル−７−ヨード−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−３−アミン
【化１６】
ａ）２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル
亜硝酸ナトリウム（４．２２ｇ、６１．１６ｍｍｏｌ）の水溶液（４０ｍＬ）を、−５℃で、塩化水素（１Ｍ、３４０ｍＬ）中、（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミン（４．６０ｍＬ、４０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にゆっくり添加し、混合物をこの温度で撹拌した。１０分後、重炭酸ナトリウムを、ｐＨが７−８になるまで添加した。反応混合物を、水（１５０ｍＬ）中、シアン化銅（１２．２２ｇ、１３６．４４ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（８．１０ｇ、１２４．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくり添加した。反応物を６０℃まで温めた。２時間加熱後、酢酸エチルを混合物に添加し、水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た（２．５６ｇ、４６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１３６（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.45 (s, 3 H) 6.98 − 7.12 (m, 2 H) 7.51 (t, J＝6.87 Hz, 1 H)。
【０１５６】
ｂ）２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル
ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ、１０．２０ｍＬ、２５．４３ｍｍｏｌ）を、−７０℃で、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．７２ｍＬ、２７．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくり添加し、混合物を−５０℃で撹拌した。５０分後、２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（中間体１０ａ、２．７６ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）を−７０℃で反応混合物に添加し、反応物を−５０℃で撹拌した。５０分後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、ヨウ素（６．０２ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）を−７０℃で反応混合物に添加し、反応物をゆっくり室温まで温めた。室温で３時間後、硫酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ヘキサン／酢酸エチルから８：２ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た（３．５４ｇ、８０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ＋１８）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.56 (s, 3 H) 7.15 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J＝7.83, 6.45 Hz, 1 H)。
【０１５７】
ｃ）２−フルオロ−３−ヨード−４−メチル安息香酸
硫酸（６０％、８０．００ｍＬ、０．４９ｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中、２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル（中間体１０ｂ、１５．８０ｇ、０．０６ｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくり添加し、混合物を１１５℃で撹拌した。４８時間後、混合物を冷却し、氷水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１５．６６ｇ、９２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ−１）−。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.48 (s, 3 H) 7.28 (d, J＝8.24 Hz, 1 H) 7.75 (t, J＝7.83 Hz, 1 H)。
【０１５８】
ｄ）（２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルフェニル）メタノール
ホウ酸トリメチル（６．５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中、２−フルオロ−３−ヨード−４−メチル安息香酸（中間体１０ｃ、１５．７８ｇ、０．０６ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した。１５分後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、ジメチルスルフィドボラン（１１．５０ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）の溶液を、０℃で反応混合物に添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。その後、メタノール（５ｍＬ）を混合物にゆっくり添加した。３０分後、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを残渣に添加し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（１４．６０ｇ、９７％）。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 4.74 (s, 2 H) 7.05 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 7.28 (t, J＝7.55 Hz, 1 H)。
【０１５９】
ｅ）２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒド
酸化マンガン（ＩＶ）（２．５５ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中、（２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルフェニル）メタノール（中間体１０ｄ、０．７７ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。４５℃で一晩撹拌後、混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して表題化合物を黄色固体として得た（０．６０ｇ、７９％）。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.57 (s, 3 H) 7.20 (d, J＝7.69 Hz, 1 H) 7.75 (t, J＝7.42 Hz, 1 H) 10.30 (s, 1 H)。
【０１６０】
ｆ）２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒドオキシム
エタノール（１２ｍＬ）中、２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒド（中間体１０ｅ、１．４７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、温かい塩酸ヒドロキシルアミン水溶液（５０％、５．９０ｍＬ、４５．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、全ての固体が溶解するまでヒートガンで加熱し、室温で撹拌した。２時間後、混合物を、全ての固体が溶解するまで加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を水に注ぎ、固体を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１．４８ｇ、９６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.49 (s, 3 H) 7.06 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 7.62 (t, J＝7.55 Hz, 1 H) 7.74 (br. s., 1 H) 8.34 (s, 1 H)。
【０１６１】
ｇ）Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルベンゼンカルボキシミドアミド
Ｎ−クロロスクシンイミド（０．３８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒドオキシム（中間体１０ｆ、１．４８ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を５５℃で５分間撹拌した。さらにＮ−クロロスクシンイミド（０．３７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃でさらに１０分間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をテトラヒドロフランに溶解し、シクロプロピルアミン（１．８８ｍＬ、２６．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの間に分配させた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物をベージュ色固体として得た（１．６８ｇ、９５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ＋１）＋。
【０１６２】
ｈ）Ｎ−シクロプロピル−７−ヨード−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−３−アミン
２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．９０ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）中、Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルベンゼンカルボキシミドアミド（中間体１０ｇ、１．６８ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を、Biotage Initiatorマイクロ波シンセサイザー中、１５０℃で５．５時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た（０．９０ｇ、５７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.71 (dd, J＝3.57, 2.47 Hz, 2 H) 0.82 − 0.92 (m, 2 H) 2.58 (s, 3 H) 2.77 − 2.90 (m, J＝6.90, 2.99, 2.88, 2.75, 1.24 Hz, 1 H) 4.69 (br. s., 1 H) 7.09 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 7.40 (d, J＝7.97 Hz, 1 H)。
【０１６３】
中間体１１
７−ヨード−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−３−アミン
【化１７】
カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５８ｇ、３１．８７ｍｍｏｌ）を、室温でアルゴン下、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４４ｍＬ）中、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（２．３９ｇ、３１．８７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。３０分後、２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル（中間体１０ｂ、３．３３ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）を、室温で、該撹拌した反応混合物に添加した。一晩撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの間に分配させた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／酢酸エチルから１：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（２．２１ｇ、６３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.59 (s, 3 H) 4.39 (br. s., 2 H) 7.15 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 7.37 (d, J＝7.97 Hz, 1 H)。
【実施例】
【０１６４】
実施例
実施例１
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド
【化１８】
シュレンク管に、７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（中間体１ｂ、０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（中間体２ｂ、０．２４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２Ｍ水溶液、１．２０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（８ｍＬ）を加えた。混合物を、真空−アルゴンを３サイクル行い、次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタン（１：１）の複合体（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同様に通気した。反応物を９０℃でアルゴン下、１７時間撹拌した。その後、粗反応物を、酢酸エチルで洗浄しながらセライトを通して濾過した。この有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ 酢酸エチル／エタノール）により精製して、表題化合物を固体として得た（０．０８ｇ、３４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.56 − 0.65 (m, 2 H) 0.70 − 0.80 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.89 (ddd, J＝7.62, 3.65, 3.33 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J＝7.30, 1.27 Hz, 1 H) 7.30 (d, J＝0.95 Hz, 1 H) 7.63−7.77 (m, 2 H) 7.94 (d, J＝7.30 Hz, 1 H) 8.60 (d, J＝3.81 Hz, 1 H) 12.62 (br. s., 1 H)。
【０１６５】
実施例２
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１９】
実施例１に記載の実験方法に従い、２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（中間体３ｂ）およびＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（中間体２ｂ）から固体（２９％）として得て、次いで粗生成物を逆相クロマトグラフィー（WatersのＣ−１８シリカカラム、水／アセトニトリル［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］０％ないし６０％を溶離剤として用いる）により精製した。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.58 − 0.67 (m, 2 H) 0.85 − 0.94 (m, 2 H) 1.07 (s, 9 H) 2.26 (d, J＝2.47 Hz, 3 H) 2.85 − 2.97 (m, 1 H) 3.82 (s, 2 H) 6.25 (br. s., 1 H) 6.44 (dd, J＝7.14, 1.37 Hz, 1 H) 7.01 (t, J＝1.24 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.48 (dd, J＝9.61, 1.37 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J＝7.14, 1.10 Hz, 1 H)。
【０１６６】
実施例３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−３−オキソ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０】
実施例１に記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ヨード−３−オキソ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体４ｂ）およびＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（中間体２ｂ）から固体（７８％）として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.56 − 0.71 (m, 2 H) 0.82 − 0.98 (m, 2 H) 1.49 (s, 9 H) 1.85 − 1.98 (m, 2 H) 1.98 − 2.15 (m, 3 H) 2.27 (d, J＝2.47 Hz, 3 H) 2.82 − 3.01 (m, 3 H) 4.29 (br. s., 1 H) 4.43 − 4.58 (m, 1 H) 6.28 (br. s., 1 H) 6.46 (d, J＝7.42 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.49 (d, J＝11.26 Hz, 1 H) 7.83 (d, J＝7.14 Hz, 1 H)。
【０１６７】
実施例４
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド
【化２１】
３７％塩化水素（４ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−３−オキソ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３、０．２１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した。２時間後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をさらにジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。粗物質を逆相クロマトグラフィー（WatersのＣ−１８シリカカラム、水／アセトニトリル［および１％のアンモニア］０％ないし６０％を溶離剤として用いる）により精製して、表題化合物を固体として得た（０．１５ｇ、９２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.58 − 0.68 (m, 2 H) 0.84 − 0.94 (m, 2 H) 1.66 − 1.79 (m, 1 H) 1.83 − 1.93 (m, 1 H) 1.95 − 2.22 (m, 4 H) 2.26 (s, 3 H) 2.79 − 2.97 (m, 2 H) 3.34 (d, J＝15.93 Hz, 2 H) 4.42 − 4.55 (m, 1 H) 6.37 (br. s., 1 H) 6.45 (dd, J＝7.14, 1.37 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.49 (dd, J＝9.61, 1.65 Hz, 1 H) 7.81 (d, J＝8.24 Hz, 1 H)。
【０１６８】
実施例５
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝ベンズアミド
【化２２】
塩化メタンスルホニル（０．０８ｍＬ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド（実施例４、０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を添加し、混合物をさらなるジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ 酢酸エチル／エタノール）により精製して、表題化合物を固体として得た（０．１２ｇ、７９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.55 − 0.72 (m, 2 H) 0.81 − 0.98 (m, 2 H) 1.17 − 1.35 (m, 1 H) 1.64 (br. s., 2 H) 2.07 (d, J＝12.91 Hz, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.86 (s, 3 H) 2.89 − 3.06 (m, 1 H) 3.97 (d, J＝11.81 Hz, 2 H) 4.12 (br. s., 1 H) 4.32 − 4.61 (m, 1 H) 6.28 (br. s., 1 H) 6.48 (d, J＝3.02 Hz, 1 H) 7.27 (br. s., 1 H) 7.37 − 7.59 (m, 2 H) 7.82 (d, J＝2.75 Hz, 1 H)。
【０１６９】
実施例６
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
【化２３】
実施例１に記載の実験方法に従い、７−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（中間体５ｂ）およびＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（中間体２ｂ）から固体（４９％）として得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.65 (d, J＝1.37 Hz, 2 H) 0.83 − 0.99 (m, 2 H) 1.91 (d, J＝12.36 Hz, 2 H) 2.14 − 2.26 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.92 (ddd, J＝6.94, 3.36, 3.16 Hz, 1 H) 3.60 (t, J＝11.95 Hz, 2 H) 4.15 (d, J＝8.51 Hz, 2 H) 4.51 − 4.67 (m, 1 H) 6.33 (br. s., 1 H) 6.43 − 6.52 (m, 1 H) 7.04 (d, J＝1.37 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.51 (d, J＝9.61 Hz, 1 H) 7.84 (d, J＝7.14 Hz, 1 H)。
【０１７０】
実施例７
３−［２−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化２４】
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド（実施例１、０．１７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−ヨードベンゼン（０．０８ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（５ｍＬ）の混合物を、真空−アルゴンサイクルを３回行い、次いでヨウ化銅（０．０１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同様に通気した。混合物を、Biotage Initiatorマイクロ波シンセサイザー中、１６０℃で６時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、酢酸エチルを添加した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８：２ ヘキサン／酢酸エチルから１：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を固体として得た（０．０４ｇ、２１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.58 − 0.70 (m, 2 H) 0.82 − 0.97 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.86 − 2.96 (m, 1 H) 6.24 (br. s., 1 H) 6.51 (d, J＝7.42 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.39 − 7.53 (m, 4 H) 7.54 − 7.66 (m, 2 H) 7.90 (d, J＝7.42 Hz, 1 H)。
【０１７１】
実施例８
２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−［２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化２５】
実施例１に記載の実験方法に従い、２−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（中間体６ｂ）および２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（中間体７）から固体（３７％）として得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（６：４ ヘキサン／酢酸エチルから２：８ ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.08 (s, 9 H) 2.39 (s, 3 H) 2.83 (s, 3 H) 3.83 (s, 2 H) 6.51 (dd, J＝7.28, 1.51 Hz, 1 H) 7.06 (d, J＝1.10 Hz, 1 H) 7.40 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 7.78 − 7.91 (m, 3 H)。
【０１７２】
実施例９
２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−［２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化２６】
実施例１に記載の実験方法に従い、２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（中間体３ｂ）および［２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ボロン酸（中間体８ｄ）から固体（４５％）として得て、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.09 (s, 9 H) 2.41 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 3.84 (s, 2 H) 6.52 (dd, J＝7.28, 2.06 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.45 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 7.84 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 7.93 (d, J＝1.65 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J＝7.97, 1.65 Hz, 1 H)。
【０１７３】
実施例１０
２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−［３−フルオロ−２−メチル−５−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化２７】
実施例１に記載の実験方法に従い、３−（３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体９ｄ）および２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（中間体７）から固体（２０％）として得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（６：４ ヘキサン／酢酸エチルから１００％酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.09 (s, 9 H) 2.29 (d, J＝2.20 Hz, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 3.84 (s, 2 H) 6.53 (dd, J＝7.28, 1.51 Hz, 1 H) 7.08 (d, J＝1.10 Hz, 1 H) 7.25 − 7.28 (m, 1 H) 7.73 − 7.89 (m, 2 H)。
【０１７４】
実施例１１
７−［３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル］−２−（２，２−ジメチルプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化２８】
実施例１に記載の実験方法に従い、Ｎ−シクロプロピル−７−ヨード−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−３−アミン（中間体１０ｈ）および２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（中間体７）から固体（２１％）として得て、次いで粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（６：４ ヘキサン／酢酸エチルから２：８ ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.66 − 0.77 (m, 2 H) 0.81 − 0.93 (m, 2 H) 1.07 (s, 9 H) 2.45 (s, 3 H) 2.77 − 2.91 (m, J＝5.77, 5.42, 5.42, 3.71 Hz, 1 H) 3.83 (s, 2 H) 4.72 (br. s., 1 H) 6.58 (d, J＝6.87 Hz, 1 H) 7.12 − 7.22 (m, 2 H) 7.49 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 7.84 (d, J＝7.14 Hz, 1 H)。
【０１７５】
実施例１２
７−（３−アミノ−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化２９】
実施例１に記載の実験方法に従い、７−ヨード−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−３−アミン（中間体１１）および２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（中間体７）から固体（１８％）として得て、次いで粗生成物を逆相クロマトグラフィー（WatersのＣ−１８シリカカラム、水／アセトニトリル［０．１％ ｖ／ｖギ酸緩衝］２０％ないし６０％を溶離剤として用いる）により精製した。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.08 (s, 9 H) 2.46 (s, 3 H) 3.83 (s, 2 H) 4.40 (br. s., 2 H) 6.57 (d, J＝6.59 Hz, 1 H) 7.19 (d, J＝12.09 Hz, 1 H) 7.27 (d, J＝0.55 Hz, 1 H) 7.46 (d, J＝8.51 Hz, 1 H) 7.86 (d, J＝7.14 Hz, 1 H)。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）の新規阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、膜シグナルを遺伝子発現応答に翻訳する進化的に保存された酵素である。哺乳動物において、４種のＭＡＰＫファミリー：細胞外シグナル関連キナーゼ（ＥＲＫ１／２）、Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ１／２／３）、ｐ３８タンパク質（アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタ）およびＥＲＫ５が分類され得る。これらのタンパク質の調節は、ＭＡＰＫ、ＭＡＰＫキナーゼおよびＭＡＰＫキナーゼキナーゼからなる３段階カスケードにより行われる。
【０００３】
ｐ３８ＭＡＰＫは、当初、ＴＮＦ−アルファおよび他のサイトカインの産生をもたらすシグナル伝達経路において中心的役割を果たすＣＳＡＩＤ（サイトカイン抑制性抗炎症剤）の標的として同定された（Lee et al, 1984）。ｐ３８は、ストレスおよび炎症促進性刺激に応答して、ＭＫＫ３、ＭＫＫ４、またはＭＫＫ６の何れかによるＴｈｒおよびＴｙｒのリン酸化により活性化される（Kyriakis and Avruch, 2001）。言い換えると、ｐ３８は、そのエフェクター、すなわちプロテインキナーゼホスファターゼおよび転写因子、例えばＡＴＦ−２、ＭＥＦ２、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＳＫ１／２またはＭＮＫ１／２のＳｅｒおよびＴｈｒ残基をリン酸化する。まとめると、この活性化カスケードは、４つの異なる機序：転写因子活性化；ｍＲＮＡ安定化；ｍＲＮＡ翻訳；および、クロマチンのＮＦ−ｋＢ結合部位でのヒストンリン酸化を介して遺伝子発現の制御をもたらす（Shi and Gaestel, 2002; Sacanni et al, 2001）。
【０００４】
別個の遺伝子によりコード化される４種の異なるｐ３８異性体：ｐ３８アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタが存在し、それぞれが、異なる組織発現パターンを示す。ｍＲＮＡおよびタンパク質レベルによる評価によれば（Beardmore et al, 2005; Wang et al, 1997）、ｐ３８アルファおよびベータは普遍的に発現しており、ｐ３８ベータはＣＮＳ組織（脳、皮質、小脳、海馬など）により多く発現している。ｐ３８ガンマは骨格筋でより優位に発現しており、ｐ３８デルタは心臓、腎臓、肺および副腎に主に局在する。細胞レベルでは、ｐ３８アルファおよびデルタは、免疫細胞（単球、マクロファージ、好中球およびＴ細胞）に最も多い異性体であることが分かる（Hale et al, 1999）。ｐ３８アルファ／ベータ特異的阻害剤を用いる薬理学的阻害ならびに遺伝子ターゲティング研究は、ｐ３８アルファが、恐らくその下流の基質であるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２を介する炎症性反応を制御する異性体であることを示す（Kotlyarov et al, 1999）。同様に、この異性体は、ｐ３８アルファＫＯ（ノックアウト）マウスが胎盤機能不全および血管障害のため１２．５日胚で死亡し（Allen et al, 2000; Tamura et al, 2000; Adams et al, 2000）、ＭＫＫ３／ＭＫＫ６二重ＫＯマウスでもその表現型が再現される（Brancho et al, 2003）ため、初期胚発生に必要である。対照的に、ｐ３８ベータ、ガンマおよびデルタノックアウトマウスは、発達不全を何ら示さない（Beardmore et al 2005; Sabio et al, 2005）。ｐ３８ベータＫＯマウスは、炎症促進性刺激（ＬＰＳ）に対して野生型対照と同様の応答を示し、この異性体が、炎症において役割を有さないことが示される（Beardmore et al 2005）。
【０００５】
ｐ３８ＭＡＰＫ経路の炎症への貢献は、ｐ３８阻害剤の異なる化学種を用いてインビトロおよびインビボの両方で研究されている（Pargellis and Regan, 2003; Kumar et al, 2003）。実際に、最も汎用されている阻害剤分子であるＳＢ２０３５８０は、二重ｐ３８アルファ／ベータ阻害剤である。ｐ３８の阻害は、ＰＢＭＣ、全血またはヒト単球細胞株ＴＨＰ−１において、ＴＮＦ−アルファならびに他の炎症促進性サイトカインであるＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８などの放出をなくす。
【０００６】
ＴＮＦアルファ産生におけるｐ３８の関与のため、ｐ３８の阻害剤は、ＴＮＦアルファが病態生理学的役割を有する疾患の動物モデルにおいて試験されている。ｐ３８阻害は、マウスのコラーゲン誘発性関節炎およびラットのアジュバント誘発性関節炎の重症度を低下する（Pargellis and Regan, 2003）。さらに、ｐ３８阻害剤はまた、恐らく破骨細胞の分化にｐ３８ＭＡＰＫが関与しているため、関節炎の動物モデルにおいて骨吸収を改善する。ｐ３８阻害は、クローン病のマウスモデルにおいて炎症性応答を低減し、ヒトクローン病患者生検においてＴＮＦアルファ産生を減少する（Hollenbach et al 2005; Waetzig et al, 2002）。好中球によってｐ３８経路が独占的に用いられるため、ｐ３８はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の標的としても見なされている（Nick et al, 2002）。ｐ３８阻害は、好中球増加、炎症性サイトカイン、ＭＭＰ−９および肺線維症を減少する（Underwood et al, 2000）。Ｘ線照射の皮膚モデルにおいて、ｐ３８の阻害は、アポトーシスおよび炎症性応答を阻止することにより急性紫外線被爆から表皮を保護する（Hildesheim et al, 2004）。ｐ３８阻害はまた、骨髄異形成症候群の患者由来の骨髄における造血疾患を回復に向かわせ、ここでＴＮＦアルファの過剰産生が病態生理学的役割を有する（Katsoulidis et al, 2005）。
【０００７】
造血器悪性腫瘍において、ｐ３８阻害剤が、骨髄間質細胞におけるＩＬ−６およびＶＥＧＦの産生を阻害することにより多発性骨髄腫細胞の増殖を阻止し得るという研究結果が示されている（Hideshima et al, 2002）。
【０００８】
ｐ３８は、アポトーシス、線維症および細胞肥大のような重要な細胞機序に関係しており、それは心臓および血管病理に共通している。ｐ３８の薬理学的阻害は、虚血再かん流障害、局所脳虚血、急性冠血管症候群、慢性心不全および心筋梗塞後リモデリングの改善に有用であることが証明されている（See et al, 2004）。
【０００９】
ｐ３８の実験的阻害は、グリア細胞によるＣＯＸ−２発現およびＴＮＦアルファ産生に依存するニューロパシーの動物モデルにおいて疼痛を減少させるのに有効であることが報告されている（Schafers et al, 2003; Jin et al, 2003; Tsuda et al, 2004）。
【発明の概要】
【００１０】
故に、本発明の化合物は、過剰または無調節の炎症促進性サイトカイン産生により引き起こされる状態、例えば、ヒトまたは他の哺乳動物における過剰または無調節のＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８産生により引き起こされる状態を含む、ｐ３８キナーゼが役割を果たす何らかの疾患または障害の予防または処置において有用であり得る。本発明は、そのような使用、およびかかるサイトカイン仲介疾患または障害を処置するための医薬の製造のための該化合物の使用を意図する。さらに、本発明は、何れかのかかる疾患または障害の処置のためにヒトに対して有効量のｐ３８阻害剤を投与することを意図する。
【００１１】
ｐ３８キナーゼが、直接的に、またはサイトカインであるＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８を含む炎症促進性サイトカインを介して役割を果たす疾患または障害には、自己免疫性疾患、免疫性および炎症性疾患、骨破壊障害、新生物障害、神経変性障害、ウイルス性疾患、感染症、心血管疾患、血管形成関連障害および疼痛関連障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
予防または処置され得る自己免疫性疾患には、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、線維筋痛症、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、自己免疫性慢性活動性肝炎、重症筋無力症、またはアジソン疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
予防または処置され得る免疫性および炎症性疾患には、喘息、ＣＯＰＤ、呼吸窮迫症候群、急性または慢性膵炎、移植片対宿主疾患、ベーチェット症候群、結膜炎およびブドウ膜炎のような炎症性眼疾患、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、サルコイドーシス、痛風、発熱症（pyresis）、移植拒絶、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
予防または処置され得る心血管疾患には、虚血再かん流障害、局所脳虚血、急性冠血管症候群、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、脈管炎および再狭窄が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
予防または処置され得る骨破壊障害には、骨粗鬆症、骨関節症および多発性骨髄腫関連骨障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
予防または処置され得る新生物障害には、カポジ肉腫のような固形腫瘍、転移性黒色腫、ならびに急性または慢性骨髄性白血病および多発性骨髄腫のような造血器悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
予防または処置され得る神経変性疾患には、パーキンソン病、アルツハイマー病、外傷性傷害により引き起こされる神経変性疾患、またはハンチントン病が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
予防または処置され得るウイルス性疾患には、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染、エプスタイン・バー感染、ＣＭＶ網膜炎、ＳＡＲＳ、またはＡ型トリインフルエンザ感染が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
予防または処置され得る感染症には、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候群、細菌性赤痢、または脳性マラリアが含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
予防または処置され得る血管形成関連障害には、血管腫、眼の血管新生、黄斑変性症または糖尿病性網膜症が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
予防または処置され得る疼痛関連障害には、神経障害性疼痛（例えば、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後または三叉神経痛）、癌関連疼痛、慢性疼痛（例えば、腰痛症候群）、および炎症性疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
予防または処置され得る他の混合型疾患または障害には、骨髄異形成症候群、カヘキシー、子宮内膜症、日焼けのような急性皮膚傷害、および創傷治癒が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害により仲介される生理的効果に照らして、近年、いくつかの化合物が、関節リウマチ、虚血再かん流障害、局所脳虚血、急性冠血管症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病のような神経変性疾患、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、多発性骨髄腫の処置または予防のために開示されている。例えば、ＷＯ９９／０１４４９、ＷＯ００／６３２０４、ＷＯ０１／０１９８６、ＷＯ０１／２９０４２、ＷＯ０２／０４６１８４、ＷＯ０２／０５８６９５、ＷＯ０２／０７２５７６、ＷＯ０２／０７２５７９、ＷＯ０３／００８４１３、ＷＯ０３／０３３５０２、ＷＯ０３／０８７０８７、ＷＯ０３／０９７０６２、ＷＯ０３／１０３５９０、ＷＯ２００４／０１０９９５、ＷＯ２００４／０１４９００、ＷＯ２００４／０２０４３８、ＷＯ２００４／０２０４４０、ＷＯ２００５／０１８６２４、ＷＯ２００５／０３２５５１、ＷＯ２００５／０７３２１９またはＷＯ２００８／１０７１２５を参照のこと。
【００２４】
今回、ある種の７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体が、ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの強力な新規阻害剤であり、故に、これらの疾患の処置または予防に用いられ得ることが見出された。
【００２５】
本発明のさらなる目的は、該化合物の製造方法；有効量の該化合物を含む医薬組成物；ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害により改善され得る病状または疾患の処置用の医薬の製造のための該化合物の使用；および、ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害により改善され得る病状または疾患の処置法であって、本発明の化合物による処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供することである。
【００２６】
故に、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
［式中、
・Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−３アルキル基からなる群から選択され；
・（ａ）Ｒ３は、−ＣＯＮＲａＲｂ基および５ないし７員のヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりＣ１−３アルキル基で置換されていてよい。）からなる群から選択され；Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−３アルキル基からなる群から選択されるか；または、（ｂ）Ｒ３は、Ｒ４と一体となって、５ないし７員のヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりアミノ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基およびＣ３−７シクロアルキルアミノから選択される１個以上の置換基により置換されていてよい。）を形成し；
・Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５ないし７員のヘテロアリール基、Ｃ３−７シクロアルキル基および３ないし７員のヘテロシクリル基（ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、所望によりハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基およびＣ１−４アルコキシカルボニル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。）からなる群から選択され；
【００２７】
・Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−３アルキル基からなる群から選択され、
・ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ３−７シクロアルキル基からなる群から選択されるか；または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、３ないし７員のヘテロシクリル基を形成する；
ただし、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ６またはＲ７の一方は、水素原子以外である。］
で示される新規７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２８】
本明細書で用いる用語「Ｃ１−３アルキル」は、１ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を包含する。
【００２９】
Ｃ１−３アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルラジカルが含まれる。
【００３０】
本明細書で用いる用語「Ｃ１−６アルキル」は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを包含する。
【００３１】
Ｃ１−６アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミルおよびｎ−ヘキシルラジカルが含まれる。
【００３２】
本明細書で用いる用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、３ないし７個の炭素原子、好ましくは３ないし５個の炭素原子、より好ましくは３ないし４個の炭素原子を有する飽和炭素環式ラジカルを包含する。
【００３３】
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００３４】
本明細書で用いる用語「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」は、フェニルまたはナフチルのようなＣ６−Ｃ１０単環式または多環式アリールラジカルを包含する。フェニルが好ましい。Ｃ６−Ｃ１０アリール基は、典型的に非置換であるか、または１、２または３個の置換基で置換される。Ｃ６−Ｃ１０アリール基が、２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じかまたは異なっていてよい。
【００３５】
本明細書で用いる用語「５ないし７員のヘテロアリール基」は、少なくとも１個のヘテロ芳香環および少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む、５ないし７員の環系を包含する。ヘテロアリールラジカルは、単環または２もしくはそれ以上の縮合環（少なくとも１個の環はヘテロ原子を含む。）であり得る。
【００３６】
例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリルおよびピラゾリルラジカルが含まれる。ピリジル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリルラジカルが好ましい。
【００３７】
５ないし７員のヘテロアリール基は、典型的に、非置換であるか、または１、２もしくは３個の置換基で置換される。ヘテロアリールラジカルが２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じかまたは異なっていてよい。
【００３８】
本明細書で用いる用語「３ないし７員のヘテロシクリル基」は、非芳香族性、飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ７炭素環式環、例えば５員、６員または７員環を包含し、ここで、１個以上、例えば１個、２個または３個の炭素原子、好ましくは１個または２個の炭素原子が、それぞれＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換される。飽和ヘテロシクリルラジカルが好ましい。ヘテロ環式ラジカルは、単環であるか、または２個またはそれ以上の縮合環（少なくとも１個の環は、ヘテロ原子を含む。）であり得る。
【００３９】
ヘテロシクリル基の例には、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび３−アザ−テトラヒドロフラニルが含まれる。
【００４０】
本明細書で用いる用語「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」は、式（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（式中、Ｃ１−４アルキルは、１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルである。）で示されるラジカルを包含する。
【００４１】
例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれ、それらのうち、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが最も好ましい。
【００４２】
本明細書で用いる用語「ハロゲン原子」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、典型的にフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素を包含する。用語「ハロ」を接頭語として用いるとき、それは同様の意味を有する。
【００４３】
本明細書で用いる用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の両方を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、ならびに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロ環式アミンを含む。
【００４４】
本発明の他の好ましい塩は、四級アンモニウム化合物であって、等価のアニオン（Ｘ−）が、Ｎ原子の正電荷と結合する。Ｘ−は、様々な無機酸のアニオン、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、または有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシナート、タートレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルフォネートおよびｐ−トルエンスルフォネートであり得る。Ｘ−は、好ましくは、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、アセテート、マレート、オキサレート、スクシナートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は、クロライド、ブロマイド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルフォネートである。
【００４５】
本明細書で用いる「Ｎ−オキシド」は、分子内に存在する三級塩基性アミンまたはイミンから、常用の酸化剤を用いて形成される。
【００４６】
典型的に、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル基である。好ましくは、Ｒ１は、メチル基である。
典型的に、Ｒ２は、ハロゲン原子であり、好ましくは、Ｒ２は、フッ素原子である。
【００４７】
典型的に、Ｒ３は、−ＣＯＮＲａＲｂ基であるか、またはＲ３は、Ｒ４と一体となって、所望によりアミノ基またはＣ３−７シクロアルキルアミノ基で置換されていてよい５ないし７員のヘテロアリール基を形成する。好ましくは、Ｒ３は、−ＣＯＮＲａＲｂ基である。
【００４８】
典型的に、ＲａおよびＲｂは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−７シクロアルキル基からなる群から独立して選択される。好ましくは、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子およびシクロプロピル基から選択される。
【００４９】
典型的に、Ｒ４は、水素原子であるか、またはＲ３と一体となって、アミノ基またはＣ３−７シクロアルキルアミノ基で置換されていてよい５ないし７員のヘテロアリール基を形成する。好ましくは、Ｒ４は、水素原子である。
【００５０】
典型的に、Ｒ５は、所望により１個または２個のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキル基またはフェニル基である。
典型的に、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子である。
【００５１】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１は、メチル基であり；Ｒ２は、フッ素原子であり；Ｒ３は、−ＣＯＮＲａＲｂ基であり；Ｒ４は、水素原子であるか；または、Ｒ３は、Ｒ４と一体となって、所望によりアミノ基またはＣ３−７シクロアルキルアミノ基で置換されていてよい５ないし７員のヘテロアリール基を形成し；Ｒ５は、所望により１個または２個のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキル基またはフェニル基であり；そして、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子である。
【００５２】
本発明の別の好ましい態様において、Ｒ１は、メチル基であり；Ｒ２は、水素原子またはフッ素原子であり；Ｒ３は、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基またはシクロプロピルカルバモイル基であり；Ｒ４は、水素原子であるか、またはＲ３は、Ｒ４と一体となって、イソオキサゾール環（ここで、該環は、アミノ基またはシクロプロピルアミノ基で置換される。）を形成し；Ｒ５は、水素原子、ネオペンチル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、ピペリジニル−４−基、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、Ｎ−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル基、または塩素原子で置換されたフェニル基であり；そして、Ｒ６およびＲ７は、水素原子である。
【００５３】
本発明の特定の個々の化合物は、下記である：
・Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド；
・Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド；
・Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝ベンズアミド；
・Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド；
・３−［２−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
・２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−［２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
・２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−［２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
・２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−［３−フルオロ−２−メチル−５−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
・７−［３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル］−２−（２，２−ジメチルプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン； ｏｒ
・７−（３−アミノ−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン。
【００５４】
式（Ｉ）の７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体は、公知の方法により薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドに変換され得る。好ましい塩は、フマル酸、酒石酸、コハク酸または塩酸のような有機酸または無機酸で処理することにより得られる酸付加塩である。
【００５５】
本発明の化合物は、以下のスキームに記載の方法のような方法により製造され得る。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。出発物質は、市販されているか、または公知の方法を用いて当業者により容易に製造され得る。Ｆｏｒ 全てのスキームおよび下記の化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲａおよびＲｂは、一般式（Ｉ）の化合物に記載の通りである。
【００５６】
本発明のさらなる特徴に従い、一般式（Ｉ）の化合物は、反応式１に記載の合成スキームにより製造され得る。
【化２】
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、ナトリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の水溶液中、トルエンまたはジオキサンのような溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド：ジクロロメタン複合体（１：１）のような触媒の存在下、鈴木反応（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457）を用いて、式（ＩＩＩａ）のハロ誘導体（式中、Ｘ１は、ヨウ素、臭素または塩素のようなハロゲン原子である。）と対応する式（ＩＩ）のボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングさせて得られ得る。
【００５８】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、上記の鈴木反応を用いて、式（ＩＶ）のハロ誘導体と対応する式（ＩＩＩｂ）のボロン酸エステルをカップリングさせても得られ得る。
【００５９】
Ｒ５がピペリジンである特定の場合に、式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）のような基で保護されたピペリジンである。）を、テトラヒドロフランのような溶媒中、塩酸のような酸を用いて脱保護して製造され得る。
【００６０】
Ｒ５が１−（メチルスルホニル）ピペリジンである特定の場合に、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５はピペリジンである、）を、ジクロロメタンのような溶媒中、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンのような塩基と処理して製造され得る。
【００６１】
Ｒ５が２−クロロフェニルである特定の場合に、式（Ｉ）の化合物は、１−クロロ−２−ヨードベンゼンを用いて式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は水素である。）をＮ−アリール化させて製造され得る。これらの反応は、常套の加熱器またはマイクロ波反応器を用いて、９０℃ないし１５０℃の温度で、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジメチルスルホキシドのような有機溶媒中、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンのようなリガンド、ヨウ化銅のような触媒により触媒され得る。
【００６２】
式（ＩＶ’）および（ＩＩ’）の化合物（式中、Ｒ３は、−ＣＯＮＲａＲｂ基である。）は、反応式２に記載の一般的合成法により製造され得る。
【化３】
【００６３】
一般式（Ｘ）の化合物は市販されているか、または一般式（ＸＩＩ）の化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸のような強酸の存在下、Ｎ−ヨードスクシンイミドのようなハロゲン化剤を用いて直接ハロゲン化して製造され得る。
【００６４】
式（ＩＶ’）の化合物は、式（Ｘ）の対応する酸化合物から、例えば、塩化チオニルで処理して、該酸をその活性型、例えば、酸塩化物に変換させ、その後、そうして形成した活性型の酸を、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、式ＲａＲｂ−ＮＨ２（ＸＩ）のアミン化合物と反応させて、容易に製造され得る。
【００６５】
式（ＩＩ’）の化合物は、例えば、式（ＩＶ’）の化合物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中、ビス（ピナコラト）ジボロン、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（ＰｄＣｌ２（ｐｐｄｆ））および酢酸カリウムと反応させるか、またはテトラヒドロフランのような溶媒中、塩化イソプロピルマグネシウムおよびホウ酸トリイソプロピルと反応させて、製造され得る。
【００６６】
Ｒ３が上記の通り５員のヘテロ芳香環である特定の場合において、式（ＩＶ”）および（ＩＩ”）の中間体は、反応式３に記載の合成経路で製造され得る。
【化４】
【００６７】
式（Ｘａ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のような好適な活性化剤の添加、次いで濃アンモニア水のような好適なアンモニウム源の添加により製造され得る。５０℃ないし還流温度の範囲の温度で、式（Ｘａ）のアミドをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールのような好適なアセタール誘導体と反応させて、対応する式（Ｘｂ）の誘導体を得る。室温ないし還流温度の範囲の温度で、エタノールのような好適な溶媒中、式（Ｘｂ）の化合物をヒドラジン水和物と反応させて、式（ＩＶ”）の誘導体（式中、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、全て窒素原子である。）を得る。
【００６８】
式（Ｘｃ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、室温ないし７５℃の範囲の温度で、メタノールのような溶媒中、対応するカルボヒドラジド誘導体と反応させて製造され得る。テトラヒドロフランのような溶媒中、式（Ｘｃ）の中間体をローソン試薬で処理して、式（ＩＶ”）の誘導体（式中、Ｘ５およびＸ６は、窒素原子であり、Ｘ４は、硫黄原子である。）を得ることができる。
【００６９】
式（Ｘ）の化合物を、例えば、室温ないし還流温度の範囲の温度で、塩酸のような好適な酸触媒の存在下、対応するアルコールで処理して、式（Ｘｄ）のエステル誘導体に変換し得る。式（Ｘｄ）のエステルを、室温ないし還流温度の範囲の温度で、エタノールのような溶媒中、ヒドラジン水和物で処理して、式（Ｘｅ）のヒドラジドを得ることができ、それを７０℃ないし１５０℃の範囲の温度で、酢酸のような溶媒中、オルト酢酸トリエチルのようなトリアルキルオルトエステルで処理するか、または０℃ないし室温の範囲の温度で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、対応する酸クロライドおよびトリエチルアミンのような塩基を添加して、式（ＩＶ”）の化合物（式中、Ｘ５およびＸ６は、窒素原子であり、Ｘ４は、酸素原子である。）に変換することができる。
【００７０】
式（ＩＩ”）の化合物は、反応式２の式（ＩＩ’）の化合物の合成について記載の条件に従い、式（ＩＶ”）の化合物を反応させて製造され得る。
【００７１】
Ｒ３およびＲ４が、上記の５員のヘテロアリール基である特定の場合において、式（ＩＶ”’）の中間体は、反応式４に記載の合成経路で製造され得る。
【化５】
【００７２】
式（Ｘｇ）の化合物は、−５℃ないし６０℃の範囲の温度で、塩酸および水中、亜硝酸ナトリウムを添加し、次いで水中、シアン化銅およびシアン化カリウムを添加するようなサンドマイヤー反応を用いて、式（Ｘｆ）の化合物（式中、Ｘ２は、フッ素のようなハロゲン原子である。）のサンドマイヤー反応により製造され得る。
【００７３】
次いで、式（Ｘｇ）のニトリル誘導体を、−７０℃ないし室温の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中、ブチルリチウムおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの存在下、ヨウ素のような反応材とハロゲン化させて、式（Ｘｈ）の化合物を得ることができ、それを１００℃ないし１５０℃の範囲の温度で、ジオキサンのような溶媒中、硫酸のような酸と処理することにより、式（Ｘｉ）の化合物に変換し得る。
【００７４】
式（Ｘｊ）の化合物は、０℃ないし室温の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中、例えばトリメチルボランおよび硫化ジメチルボランを用いて式（Ｘｉ）の化合物を還元反応させることにより製造され得る。
【００７５】
式（Ｘｊ）のアルコールを、室温ないし還流温度で、ジクロロメタンのような溶媒中、酸化マンガン（ＩＶ）で処理して、式（Ｘｋ）のアルデヒドを得ることができ、それをエタノールのような溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して式（Ｘｌ）の化合物に変換させ得る。
【００７６】
最後に、式（Ｘｌ）の誘導体を、Ｎ−クロロスクシンイミドで処理し、次いで、室温ないし６０℃の温度で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、アルキルアミンを添加して、式（Ｘｍ）の化合物を得て、それを、常套の加熱器またはマイクロ波反応器を用いて、室温ないし１５０℃の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピンで処理して式（ＩＶ”’）の化合物（式中、Ｘ５およびＸ６は、窒素原子であり、Ｘ６は、酸素原子である。）に変換させ得る。
【００７７】
Ｒ’が水素である特定の場合において、式（ＩＶ”’）の化合物は、式（Ｘｇ）の化合物（式中、Ｘ５およびＸ６は窒素原子であり、Ｘ６は酸素原子である。）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、Ｎ−ヒドロキシアセトアミドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて製造され得る。
【００７８】
一般式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物は、反応式５に記載の合成法により製造される。
【化６】
【００７９】
式（ＶＩ）の化合物を、エタノールまたはピリジンのような溶媒中、式（Ｖ）の化合物をヒドラジンと反応させることにより製造し得る。
【００８０】
式（ＶＩＩ）の化合物を、ジクロロメタンのような溶媒中、対応するアルデヒドを用いて還元的にアミノ化し、次いで、メタノールおよび酢酸のような溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を添加して、製造し得る。
【００８１】
あるいは、式（ＶＩＩ）の化合物はまた、エタノールまたはピリジンのような溶媒中、式（Ｖ）の化合物を対応するヒドラジン誘導体と反応させても製造され得る。
【００８２】
式（ＩＩＩＡ）の化合物を、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、式（ＶＩＩ）の化合物とトリホスゲンのようなカルボニル化剤を反応させて製造し得る。
【００８３】
式（ＩＩＩＢ）の化合物を、反応式２の式（ＩＩ’）の化合物の合成について記載の条件に従い、式（ＩＩＩＡ）の化合物を反応させて製造し得る。
【００８４】
Ｒ５が水素原子である特定の場合において、式（ＩＩＩＡ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物からの式（ＩＩＩＡ）の化合物の合成について記載のものと同様の条件に従い、式（ＶＩ）の化合物から直接製造し得る。
【００８５】
生物学的試験
阻害アッセイ
酵素活性アッセイを、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ （４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸） ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．７５ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４を含むアッセイ緩衝液全量５０μｌを用いて、９６ウェルマイクロタイタープレート（Corning, カタログ番号3686）中で行った。
【００８６】
様々な濃度の供試化合物またはビヒクル対照を、０．０５５μｇ／ｍｌのヒトｐ３８アルファ（ＳＡＰＫａ）酵素（University of Dundeeから入手）と共に１時間、予めインキュベートした。Ｋｍ値付近の濃度のビオチニル化ＡＴＦ２基質およびＡＴＰ（それぞれの最終濃度０．６２μＭおよび６０μＭ）の添加により反応を開始し、２５℃にて１時間放置した。検出試薬であるストレプトアビジン−ＸＬ６６５およびユーロピウムクリプテートと結合した抗リン酸化残基抗体の添加により、クリプテートとＸＬ６６５フルオロフォアが並列位（juxtaposition）を取り、結果として蛍光エネルギー移動（ＦＲＥＴ）が起こる。ＦＲＥＴ強度は、結合したクリプテート抗体の量に依存し、それは基質リン酸化の程度に比例する。ＦＲＥＴ強度をＶｉｃｔｏｒ ２Ｖ蛍光光度計を用いて測定した。
【００８７】
データを非線形回帰（Ｈｉｌｌの方程式）により分析し、用量反応曲線を作成した。計算したＩＣ５０値は、最大ＦＲＥＴ強度の５０％低下をもたらす供試化合物の濃度である。
【００８８】
機能的アッセイ
ＴＮＦα産生を阻害する化合物の活性を、ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１を用いる細胞アッセイにて測定した。この目的で、２×１０５細胞／ウェルを、組織培養処理した丸底９６ウェルプレートに、所望の試験濃度の化合物および最終濃度１０μｇ／ｍｌのＬＰＳ（Sigma, L2630）を含むＲＰＭＩ（１０％ＦＣＳ、Ｌ−Ｇｌｎ ２ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ緩衝液１０ｍＭ、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、グルコース４．５ｇｒ／Ｌ、ＨＮａＣＯ３１．５ｇ／Ｌおよびベータ−メルカプトエタノール５０μＭを含む）中に播種した。化合物を、１ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯ中に再懸濁し、それを培地で１０倍希釈し漸増した。対照は、刺激した細胞のみ、および高濃度の化合物ビヒクル（１％ＤＭＳＯ）で処理した刺激した細胞を含む。細胞を、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃にて５時間インキュベートした。細胞上清を遠心により回収し、標準ヒトＴＮＦαＥＬＩＳＡ（ＲｎＤシステム）で試験する前に５倍に希釈した。
【００８９】
データを非線形回帰（Ｈｉｌｌの方程式）により分析し、用量反応曲線を作成した。計算したＩＣ５０値は、最大ＴＮＦα産生の５０％減少をもたらす供試化合物の濃度である。
【００９０】
本発明の化合物は、ＴＮＦα産生の良好な阻害剤である。本発明の好ましい７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体は、１００μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＴＮＦα産生を阻害するためのＩＣ５０値を有する。
【００９１】
表１は、本発明のいくつかの化合物のｐ３８阻害アッセイにおける活性を示す。
【表１】
【００９２】
式（Ｉ）の化合物が、ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの強力な阻害剤であることが、表１から判明する。本発明の好ましい７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体は、ｐ３８αの阻害に関して、１μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは８０ｎＭ未満、最も好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【００９３】
本発明の７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体は、ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害により改善され得ることが知られている疾患の処置または予防に有用である。かかる疾患は、例えば関節リウマチ、虚血再かん流障害、局所脳虚血、急性冠血管症候群、喘息、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症または多発性骨髄腫である。
【００９４】
従って、本発明の７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体およびその薬学的に許容される塩、ならびにかかる化合物および／またはその塩を含む医薬組成物を、ヒト身体の障害の処置法に用いることができ、該方法は、有効量の本発明の７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体またはその薬学的に許容される塩を、かかる処置を必要とする対象に投与することを含む。
【００９５】
本発明の７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体を、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症または気腫のような呼吸器疾患の処置に用いるとき、それらを、Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、β２−アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイド、ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、Ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、ＰＩ３ｋδγ阻害剤、ＮＫ１受容体アゴニスト、ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、Ｓｙｋキナーゼ阻害剤、ＣＣＲ３アンタゴニスト、およびＶＬＡ−４アンタゴニストのような呼吸器疾患の処置に有用であることが公知の他の活性化合物と組み合わせて有利に用いることができる。
【００９６】
本発明の７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体を、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、線維筋痛症、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、自己免疫性慢性活動性肝炎、重症筋無力症、またはアジソン疾患のような自己免疫疾患の処置に用いるとき、それを、ＰＤＥ４阻害剤、ＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニスト、Ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、Ａ２Ｂアンタゴニスト、ＰＩ３ｋδγ阻害剤、ＮＫ１受容体アゴニスト、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＶＬＡ−４アンタゴニストおよび疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）のような自己免疫疾患の処置に有用であることが公知の他の活性化合物と組み合わせて有利に用いることができる。
【００９７】
本発明はまた、本発明の７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体、ならびにＭ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、β２−アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイド、ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、Ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、ＰＩ３ｋδγ阻害剤、ＮＫ１受容体アゴニスト、ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、Ｓｙｋキナーゼ阻害剤、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＶＬＡ−４アンタゴニストおよびメトトレキサートのような疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）からなる群から選択される他の活性化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００９８】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る好適なＭ３アンタゴニスト（抗コリン剤）の例は、チオトロピウム塩類、オキシトロピウム塩類、フルトロピウム塩類、イプラトロピウム塩類、グリコピロニウム塩類、トロスピウム塩、レバトロパート、エスパトロパート、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩類、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩類、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル塩類（ＤＡＵ−５８８４）、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−オン（ＮＰＣ−１４６９５）、Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロ−１（Ｒ）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１３５）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［４（Ｓ）−メチルヘキシル］ピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０６３６６）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−メチル−３−ペンテニル）−４−ピペリジニル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１２９）、１−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロシクロペント−１（Ｒ）−イル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン（Ｂａｎｙｕ−２８０６３４）、Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３（Ｒ）−イルメチル］カルバモイル］エチル］カルバモイルメチル］−３，３，３−トリフェニルプロピオンアミド（Ｂａｎｙｕ ＣＰＴＰ）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−２−ブチニルエステル（Ｒａｎｂａｘｙ ３６４０５７）、ＵＣＢ−１０１３３３、メルクのＯｒＭ３、７−エンド−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０（２，４）］ノナン塩類、７−（２，２−ジフェニルプロピオニルオキシ）−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２，４＊］ノナン塩類、７−ヒドロキシ−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２，４＊］ノナン ９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エステル塩類であり、それらは全て、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の形態であってよく、所望により薬理学的に適合性の酸付加塩の形態であってよい。該塩類のうち、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩およびメタンスルホン酸塩が好ましい
【００９９】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る好適なβ２−アゴニストの例は、アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール（broxaterol）、カルブテロール（carbuterol）、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール（ibuterol）、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール（metaprotenerol）、ノロミロール（nolomirole）、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール（rimoterol）、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、シベナデット（sibenadet）、ソテネロット（sotenerot）、スルフォンテロール（sulfonterol）、テルブタリン、チアラミド、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、ＨＯＫＵ−８１、（−）−２−［７（Ｓ）−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドヒドロクロライド一水和物、カルモテロール、インダカテロールおよび５−［２−（５，６−ジエチルインダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールならびに１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールであり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の形態、所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩の形態であってよく、ならびにスペイン特許公開番号ＥＳ２２６５２７６およびＥＳ２２９６５１６に特許請求される化合物である。該β２−アゴニストが塩形または誘導体形態であるとき、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、リン酸二水素塩、パルミテート、ピバレート、フマレート、フロエート、キシナホアートまたはそれらの混合物から選択される形態であることが、特に好ましい。
【０１００】
以下のβ２−アゴニストが、式（Ｉ）の化合物との組合せに特に関心がある：アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール（broxaterol）、カルブテロール（carbuterol）、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール（ibuterol）、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、ノロミロール（nolomirole）、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール（rimoterol）、サルブタモール、サルメテロール、シベナデット（sibenadet）、スルフォンテロール（sulfonterol）、テルブタリン、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロール、カルモテロールおよびインダカテロール、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物であってよく、所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩類である。
【０１０１】
さらに最も好ましいのは、以下のβ２−アゴニスト：フォルモテロール、サルメテロールおよびＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロールおよびインダカテロールであり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物であってよく、所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩類であってよい。さらにより好ましいのは、サルメテロールおよびフォルモテロールである。
【０１０２】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＰＤＥ４阻害剤の例は、アプレミラスト、オグレミラスト、エタゾレート、チペルカスト（tipelukast）、テトミラスト、ロフルミラスト、ＲＰＬ−５５４（Verona）、ＥＬＢ−３５３（Biotie Therapie）、ＭＥＭ−１４１４（Memory Pharmaceuticals）、ＤＥ−１０３（Santen）、ＧＰＤ−１１１６（Aska）、ＧＲＣ−４０３９（Glenmark）、ＢＬＸ−９１４（Orexo）、ＩＰＬ−４５５９０３（Helicon Therapeutics）、ＧＳＫ−２５６０６６（GlaxoSmithKline）、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン（cipamfylline）、アロフィリン、フィラミナスト（filaminast）、ピクラミラスト、リリミラスト（Lirimilast）、（Ｒ）−（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン（UCB CelltechからのＣＰ−８４０）、メソプラム（mesopram）、塩酸ドロタベリン、シロミラスト、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド（GlaxoSmithKlineからのＧＷ−８４２４７０）、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）アデニン（ＮＣＳ−６１３）、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリンヒドロクロライド（Ｖ−１１２９４Ａ）、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸、４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド、ＯＮＯ−６１２６（Ｏｎｏ）ならびにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９Ａ１およびＷＯ２００５／０４９５８１Ａ１にて特許請求される化合物である。
【０１０３】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例は、二プロピオン酸ベクロメタゾン、１７−吉草酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、プロピオン酸クロベタゾール、デフラザコート、デソニド、デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、ジフルプレドナート、フロ酸フルチカゾン、フルオシノロン・アセトニド、フルオシノニド、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロンメタスルホ安息香酸ナトリウム、ＮＯ−ブデソニド、プレドニゾン、ＱＡＥ−３９７、リメキソロン、トリアムシノロン・アセトニド、二プロピオン酸アルクロメタゾン（alclometasone）、ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、ピルビン酸クロコルトロン、プロピオン酸デプロドン、パルミチン酸デキサメサゾン、フルニソリド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酪酸プロピオン酸（probutate）ヒドロコルチゾン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、ナフロコート（naflocort）、プレドニカルベート（prednicarbate）、ファルネシル酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、チプレダン（tipredane）およびトリアムシノロンである。
【０１０４】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニストの例は、イブジラスト、プランルカスト水和物、チペルカスト（tipelukast）、モンテルカストナトリウム、（Ｅ）−８−［２−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］フェニル］ビニル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンナトリウム塩（ＭＥＮ−９１５０７）、２−［Ｎ−［４−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ブチル］−Ｎ−［３−（４−イソプロピルチアゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］スルファモイル］安息香酸（ＫＰ−４９６）、ＭＣＣ−８４７（AstraZeneca）、トメルカスト（tomelukast）、ポビルカスト、ザフィルカスト、リトルカスト（ritolukast）、ベルルカスト（verlukast）、スルカスト（sulukast）、シナルカスト、イラルカストナトリウム、マシルカスト、５−［３−［３−（２−キノリニルメトキシ）フェノキシ］プロピル］−１Ｈ−テトラゾール、（３Ｒ，４Ｒ）−３−［６−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル］安息香酸、塩酸２−［２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イルオキシメチル］フェニル］酢酸、５−［２−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］ベンジル］−１Ｈ−テトラゾール、（Ｅ）−２，２−ジエチル−３’−［２−［２−（４−イソプロピル）チアゾリル］エテニル］スクシンアニリド酸；４−［４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル］フェニル］−４−オキソ酪酸、［［５−［［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル］チオ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］チオ］酢酸、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、５−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４，６−ジチアオクタン酸ナトリウム塩；３−［１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−１−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピルスルファニル］メチルスルファニル］プロピオン酸ナトリウム塩、６−（２−シクロヘキシルエチル）−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−９（１Ｈ）−オン、（Ｒ）−３−［２−メトキシ−４−［Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）カルバモイル］ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）インドール−５−カルボキサミド、（＋）−４（Ｓ）−（４−カルボキシフェニルチオ）−７−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−５（Ｚ）−ヘプテン酸、ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ２００４／０４３９６６Ａ１にて特許請求される化合物である。
【０１０５】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＥｇｆｒ−キナーゼの阻害剤の例は、ゲフィチニブ、塩酸エルロチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ドビチニブ・ラクテート（dovitinib lactate）、アデルバシブ（aderbasib）、バンデタニブ、バルリチニブ（varlitinib）、セツキシマブ、パンチムマブ（pantimumab）、ニモツズマブ、ザルツムマブ、二塩酸カネルチニブ（canertinib）、１７−ブロモ−２０−メトキシ−１３−メチル−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−４，６−エテノピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン（ＪＮＪ−２６４８３３３２７）、４（Ｒ）−アミノ−１−［４−（３−メトキシフェニルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イルメチル］ピペリジン−３（Ｒ）−オール（ＢＭＳ−６９０５１４）、７−［４−（３−エチニルフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ］ヘプタノヒドロキサム酸（ＣＵＤＣ−１０１）、Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（ＢＩＢＷ−２９９２）、Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−［３−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ブチニル］キナゾリン−６−イル］−２−プロペナミド（ＡＶ−４１２）、ＥＸＥＬ−７６４７（Exilixis）、Ｒ−７１６０（Roche and Glycart）、ＡＺＤ−４７６９（AstraZeneca）、Ｓ−２２２６１１（Shionogi）、ＲＯ−５０８３９４５（Roche）およびＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２（Ｅ）−ブテナミドである。
【０１０６】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得るＡ２ｂアデノシン受容体の適当なアンタゴニストの例は、ＣＶＴ−６８８３（CV Therapeutics）、４−（１−ブチルキサンチン−８−イル）安息香酸（ＰＳＢ−５３）、８−［１−［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピルキサンチン、Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［５−（１，３−ジプロピルキサンチン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］アセトアミド（King PharmaceuticalsからのＭＲＥ−２０２９−Ｆ２０）、８−［４−［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル］−１，３−ジプロピルキサンチン、３−［５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（ピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、４−（２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ベンゼンスルホン酸（ＰＳＢ−１１１５）、塩酸１−［２−［８−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−９Ｈ−アデニン−２−イル］エチニル］シクロペンタノール、Ｎ−（２−アセチルフェニル）−２−［４−（１，３−ジプロピルキサンチン−８−イル）フェノキシ］アセトアミド（ＭＲＳ−１６６８）、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−２−［４−（１，３−ジプロピルキサンチン−８−イル）フェノキシ］アセトアミド（ＭＲＳ−１７０６）、Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−［４−（１，３−ジプロピルキサンチン−８−イル）フェノキシ］アセトアミド（ＭＲＳ−１７５４）、４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ピリジニル）チアゾール−２−アミン（NovartisからのＣＧＨ−２４６６）、または国際特許出願ＷＯ２００５／０４０１５５Ａ１、ＷＯ２００５／１００３５３Ａ１ならびにスペイン特許出願ＥＳ２２７４７１２およびＥＳ２２７０７１５の化合物である。
【０１０７】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＰＩ３Ｋδγ阻害剤のアンタゴニストの例は、２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（３−キノリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロパンニトリル（NovartisからのＢＥＺ−２３５）、ＣＡＬ−１０１（Calistoga Pharmaceuticals）およびＮ−エチル−Ｎ’−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］チオウレア（Aeterna ZentarisからのＡＥＺＳ−１２６）である。
【０１０８】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＮＫ１−受容体アンタゴニストの例は、塩酸ボフォピタント（vofopitant）、アプレピタント、カソピタント、ロラピタント（rolapitant）、オルブピタント、ネツピタント（netupitant）、ｓｅｒｌｏｐｉｔａｎｔ、フォサプレピタント、ベシル酸ノルピタンチウム、ダピタント、ラネピタント、エズロピタント、５−（３，４−ジクロロフェニル）−４（Ｒ）−［Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド］−Ｎ−［２−オキソペルヒドロアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２（Ｅ）−ペンテナミド（NovartisからのＤＮＫ−３３３Ａ）、１−［２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン−３−イル］−１−（２−クロロフェニル）メタノン（LillyからのＬＹ−６８６０１７）、４２４８８７（GlaxoSmithKline）、ＴＡ−５５３８（Mitsubishi Tanabe Pharma）、Ｎ−［３−（２−ペンチルフェニル）プロピオニル］−スレオニル−Ｎ−メチル−２，３−デヒドロチロシル−ロイシル−Ｄ−フェニルアラニル−アロ−スレオニル−アスパラギニル−セリン Ｃ−１．７−Ｏ−３．１ ラクトン、１−メチルインドール−３−イルカルボニル−［４（Ｒ）−ヒドロキシ］−Ｌ−プロリル−［３−（２−ナフチル）］−Ｌ−アラニン Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］キノリン−４−カルボキサミド、［３−［２（Ｒ）−［１（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニルメチル］−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ホスホン酸 １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）塩、塩酸１’−［２−［２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル］スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ）−４’−ピペリジン］２（Ｓ）−オキシドならびにEur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664に記載の化合物ＣＳ−００３である。
【０１０９】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＣＲＴｈ２アンタゴニストの例は、ＡＺＤ−１９８１（AstraZeneca）、ＡＺＤ−８０７５（Astra Zeneca）、ＯＣ−０００４５９（Oxagen）、ＡＭ−２１１（Amira Pharmaceuticals）、ＡＭ−４６１（Amira Pharmaceuticals）、ＡＺＤ−５９８５（Astra Zeneca）、ＡＣＴ−１２９９６８（Actelion）、ラマトロバン、２−［５−フルオロ−２−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）フェニルスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸、［（３Ｒ）−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−１，２，３，４テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−７−［２−（５−ヒドロキシベンゾチオフェン−３−イルカルボキサミド）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−５（Ｚ）−ヘプテン酸である。
【０１１０】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＳｙｋキナーゼ阻害剤の例は、ホスファマチニブ（fosfamatinib）（Rigel）、Ｒ−３４８（Rigel）、Ｒ−３４３（Rigel）、Ｒ−１１２（Rigel）、ピシアタンノール、２−（２−アミノエチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、Ｒ−０９１（Rigel）、６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン ベンゼンスルホネート（RigelからのＲ−４０６）、１−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オン、Ｎ−［４−［６−（シクロブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（NovartisからのＱＡＢ−２０５）、二塩酸２−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］ピリジン−３−カルボキサミド（BayerからのＢＡＹ−６１−３６０６）ならびにＡＶＥ−０９５０（Sanofi−Aventis）である。
【０１１１】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得るＣＣＲ３アンタゴニストの例は、ベンゼンスルホン酸Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［３（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］シクロヘキシル］ウレア（Bristol−Myers SquibbからのＤＰＣ−１６８）、Ｎ−［３−［３（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチルプロピル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ウレア（Bristol−Myers SquibbからのＢＭＳ−６３９６２３）、Ｎ−［１（Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルプロピル］−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア（RocheからのＲＯ−１１６４８７５）、Ｎ−［１（Ｓ）−［４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア（RocheからのＲＯ−３２０２９４７）、３−［３−（３−アセチルフェニル）ウレイド］−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−１−［３−メチル−２（Ｒ）−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド］ブチル］ピペリジニウムクロライド（ＲＯ−１１６９１３２）、Ｎ−［２−［４（Ｒ）−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−２（Ｓ）−イル］エチル］−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル］ピリミジン−２−イルスルファニル］アセトアミド（ＲＯ−３３００８０２）、ＣＲＩＣ−３（IPF Pharmaceuticals）、２（Ｒ）−［１−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−４（Ｓ）−（３−チエニル）ピロリジン−３（Ｓ）−イルメチル］ピペリジン−４−イルメチル］ペンタン酸、８−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−４（Ｓ）−（３−チエニル）ピロリジン−３（Ｓ）−イルメチル］−３，３−ジプロピル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２（Ｓ）−カルボン酸、１１−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−４（Ｓ）−（３−チエニル）ピロリジン−３（Ｓ）−イルメチル］−３，１４−ジオキサ−１１−アザジスピロ［５．１．５．２］ペンタデカン−１５（Ｓ）−カルボン酸、Ｗ−５６７５０（Mitsubishi Pharma）、Ｎ−［１（Ｓ）−［３エンド−（４−クロロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルメチル］−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア、トランス−１−（シクロヘプチルメチル）−４−（２，７−ジクロロ−９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボキサミド）−１−メチルピペリジニウムアイオダイド（ＵＣＢからのＵＣＢ−３５６２５）、ＧＷ−７８２４１５（GlaxoSmithKline）、ＧＷ−８２４５７５（GlaxoSmithKline）、Ｎ−［１’−（３，４−ジクロロベンジル）−１，４’−ビピペリジン−３−イルメチル］キノリン−６−カルボキサミド、フマル酸Ｎ−［１−（６−フルオロナフタレン−２−イルメチル）ピロリジン−３（Ｒ）−イル］−２−［１−（３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イリデン］アセトアミド（ＹＭ−３５５１７９）、４−［３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２（Ｓ）−イルメチル］ウレイドメチル］ベンズアミド、およびＤＩＮ−１０６９３５（Bristol−Myers Squibb）である。
【０１１２】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得るＶＬＡ−４アンタゴニストの例は、フィラテグラスト（firategrast）、ＡＪＭ−３００（Ajinomoto）、ＴＢＣ−４７４６（Encysive Pharmaceuticals and Schering）、バラテグラスト、Ｎ−［４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン（BiogenからのＢＩＯ−１２１１）、３（Ｓ）−［２（Ｓ）−［４，４−ジメチル−３−［４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］ベンジル］−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−４−メチルペンタノイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸（Sanofi−AventisからのＨＭＲ−１０３１）、２（Ｓ）−（２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−イル）プロピオン酸（Mitsubishi TanabeからのＴＲ−１４０３５）、ＲＢｘ−４６３８（Ranbaxy）、ＲＢｘ−７７９６（Ranbaxy）、ＤＷ−９０８ｅ（Daiichi Pharmaceutical）、ＲＯ−０２７０６０８（Roche）、ＰＳ−４６０６４４（Pharmacopeia）ならびにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０２／０５７２４２Ａ２およびＷＯ２００４／０９９１２６Ａ１にて特許請求される化合物である。
【０１１３】
本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤と組み合わされ得る疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲ）の例は、レフルノミド、ブシラミン、アザチオプリン、イグラチモド、テリフルノミド、（＋）−メフロキン塩酸塩、４ＳＣ−１０１（４ＳＣ）、オーラノフィン、シクロスポリン、メトトレキサート、ペントスタチン、塩酸リマカリブ、ロマザリット、サラゾジン、スルファサラジン、Ｓ−２４７４（Shionogi）、ＴＡ−３８３（Mitsubishi Tanabe）、ＳＢ−２７３００５（GlaxoSmithKline）、ＫＢ−２６８３（Kanebo）、ＣＰ−６９０５５０（Pfizer）、３−デアザアデノシン、６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン ベンゼンスルホネート（RigelからのＲ−４０６）、ＡＤ−８２７（Sosei）、ＢＢ−２９８３（Vernalis）、ＣＰＨ−８２（Conpharm）、Ｒ−１２９５（Roche）およびパマピモド（pamapimod）である。
【０１１４】
本発明の組合せ剤は、ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害により改善される可能性のある障害の処置に用いられ得る。故に、本発明は、これらの障害の処置方法、ならびにこれらの障害の処置、とりわけ関節リウマチの処置のための医薬の製造における本発明の組合せ剤の使用を包含する。
【０１１５】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも式（Ｉ）の７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン誘導体またはその薬学的に許容される塩を、担体または希釈剤のような薬学的に許容される添加物と共に含む医薬組成物を提供する。活性成分は、剤形の性質に依存して、組成物の０．００１重量％ないし９９重量％、好ましくは０．０１重量％ないし９０重量％含まれていてよく、さらに希釈するときは、それを用いる前に行う。好ましくは、該組成物は、経口、局所、吸入、経鼻、経直腸、経皮または注射投与に適する形態で作製される。経口投与用の組成物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、制御放出製剤、速溶性製剤等の形態であり得る。局所投与用の組成物は、クリーム、軟膏、ローション、鼻スプレーまたはエアロゾル等の形態であり得る。注射による投与のための組成物は、皮下、皮内、筋肉内、静脈内投与用組成物の形態であり得る。吸入による投与のための組成物は、乾燥粉末、溶液、分散液等の形態であり得る。
【０１１６】
該組合せ剤中の活性化合物、すなわち本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤および他の任意の活性化合物は、同じか、または異なる経路により、同一の医薬組成物で、または個別、同時、併用もしくは逐次投与を意図した異なる組成物で、共に投与され得る。
【０１１７】
本発明の一実施態様は、本発明のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤を、ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害に応答する呼吸器疾患の処置において有用な別の活性化合物と組み合わせて、同時、併用、個別または逐次使用するための指示書と共に含む、複数部分のキットからなる。
【０１１８】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害剤、ならびにｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害に応答する呼吸器疾患の処置において同時、併用、個別または逐次使用するための、呼吸器疾患の処置において有用な別の活性化合物を含むパッケージからなる。
【０１１９】
活性化合物またはかかる化合物の塩と混合されて本発明の組成物を製造する、薬学的に許容される添加物は、それ自体公知であり、実際に用いる添加物は、とりわけ該組成物を投与する方法によって変わる。
【０１２０】
該組成物の製造に使用され得る希釈剤には、要すれば、着色剤または風味剤と共に、当該活性成分と混合可能な液体および固体希釈剤が含まれる。錠剤またはカプセルは、都合よくは、１ないし５００ｍｇの活性成分、または当量のその塩を含んでいてよい。
【０１２１】
経口使用に適する液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であり得る。溶液は、活性化合物の可溶性塩または他の誘導体を、例えばスクロースと合わせてシロップを形成した水溶液であり得る。懸濁液は、本発明の可溶性活性化合物またはその薬学的に許容される塩を水と合わせて、懸濁化剤または風味剤を共に含み得る。
【０１２２】
非経腸投与用の組成物を、可溶性塩から製造することができ、それを凍結乾燥してよいか、または不可であり、それを発熱物質不含有水性媒体または他の適する非経腸注射液中に溶解してよい。
【０１２３】
吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器もしくは吹き入れ器での使用のために、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジまたは例えばラミネート加工したアルミ箔のブリスターに充填されていてよい。一般的に、製剤は、本発明の化合物の吸入のための粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンのような好適な粉末ベース(担体物質)を含む。ラクトースの使用が好ましい。
【０１２４】
製剤の包装は、単位用量または複数回用量の送達のために適当であり得る。複数回用量の送達の場合、製剤を予め計量するか、または使用時に計量することができる。故に、乾燥粉末吸入器は、３つの群：(a)単回用量デバイス、(b)複数の単位用量デバイス、および(c)複数回用量デバイスに分類される。
【０１２５】
第一のタイプの単回用量吸入器については、単回用量は、多くの場合、硬ゼラチンカプセルである小さい容器中に製造業者により量り入れられる。カプセルは、別の箱もしくは容器から取り出され、吸入器の受容部位（receptacle area）に挿入されなければならない。次に、カプセルを開封するか、ピンまたは切刃で孔を開けて、吸入の間に、粉剤を飛散させるために吸気流の一部がカプセルを通ることを可能にするか、または遠心力によってこれらの孔を通してカプセルから粉剤を排出させるようにしなければならない。吸入後に、空のカプセルは吸入器から再び除去されなければならない。多くの場合、カプセルを挿入しかつ除去するために吸入器の分解が必要であり、このことは、患者にとって困難であり、かつ負担となり得る操作である。吸入粉末用の硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、(a)環境雰囲気からの湿気の取り込みに対する予防が不十分であること、(b)カプセルが以前に極度の相対湿度に暴露されていた後での開封もしくは穿孔に関する問題（破裂もしくはへこみ(indenture)を引き起こすこと、および(c)カプセル破片の吸入の可能性、である。さらに、多くのカプセル吸入器について、不十分な放出が報告されている
【０１２６】
カプセル吸入器の中には、ＷＯ９２／０３１７５に記載の通り、それから個々のカプセルを受入チャンバー（その中で穿孔および排出が起こる）へ移動することができる貯蔵庫を有しているものもある。他のカプセル吸入器は、用量放出のための空気路と直線上に並び得るカプセルチャンバーを有する回転式貯蔵庫を有する（例えば、ＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４）。それらには、ディスクまたはストリップ上に供される限定された数の単位用量を有するブリスター吸入器と共に複数回単位用量型の吸入器が含まれる。
【０１２７】
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器と比較して、薬剤の優れた湿気防止を提供する。粉剤の利用は、カバーならびにブリスター箔を穿孔すること、またはカバー箔を剥離することにより可能である。ブリスター細片（blister strip）をディスクの代わりに用いるとき、用量の数を増すことができるが、空の細片を除去することは患者にとって不便である。故に、そのような装置はしばしば、細片の輸送およびブリスターポケットの開口に用いる技術を含む組み込み用量システムと共に、廃棄可能である。
【０１２８】
複数回用量吸入器は、予め測定された量の粉末製剤を含有していない。それらは、比較的大きい容器および患者によって操作されるべき用量測定方式で構成される。該容器は、容量置換により大量の粉末から個別に単離される複数回用量を含有する。回転膜(例えば、ＥＰ００６９７１５）もしくはディスク（例えば、ＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３）、回転可能シリンダー（例えば、ＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２）および回転可能錐台（例えば、ＷＯ９２／００７７１）を含む様々な用量測定方式が存在し、それらは全て、容器からの粉末で充填されるべき空洞を有している。他の複数回用量デバイスは、一定量の粉末を容器から送達チャンバーもしくは空気路に移動させるための局所または周辺のくぼみを持つ、測定用プランジャー（例えば、ＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８）またはNovolizer（登録商標）ＳＤ２ＦＬもしくはGenuair（登録商標）のような測定用スライド（特許出願ＷＯ９７／０００７０３、ＷＯ０３／０００３２５およびＷＯ０３／０６１７４２に記載）を有する。
【０１２９】
乾燥粉剤吸入器による利用とは別に、本発明の組成物を、噴射ガスを介して、もしくはいわゆる噴霧器により操作するエアロゾルで投与することもでき、それを介して薬理学的に活性な物質の溶液を、吸入可能な粒子の霧が生じるように、高圧下で噴霧することができる。これらの噴霧器の利点は、噴射ガスの使用を完全になくし得ることである。かかる噴霧器は、例えば、ＷＯ９１／１４４６８およびＷＯ９７／１２６８７に記載されている。
【０１３０】
有効用量は、通常、１日あたり、１−２０００ｍｇの範囲の活性成分である。１日投与量は、１日あたり１回以上の処置、好ましくは１ないし４回の処置で投与され得る。
【０１３１】
本発明での使用のための本発明の化合物および中間体の合成を、以下の製造例（製造法１−１３）を含む実施例（１−１０）に記載し、それはいかなる場合にも本発明の範囲を制限しない。
【０１３２】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを、Varian Gemini ３００分光計で記録した。融点は、Buechi Ｂ−５４０装置を用いて記録した。クロマトグラフ分離を、Symmetry Ｃ１８（２．１×１００ｍｍ、３．５ｍｍ）カラムを備えるWaters 2795システムを用いて行った。検出器として、ＥＳイオン化を利用するMicromass ZMD質量分光計およびWaters ９９６ダイオードアレイ検出器を用いた。移動相は、ギ酸（０．４６ｍｌ）、アンモニア（０．１１５ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）（Ａ）、ならびにギ酸（０．４ｍｌ）、アンモニア（０．１ｍｌ）、メタノール（５００ｍｌ）およびアセトニトリル（５００ｍｌ）（Ｂ）：初めＢの０％ないし９５％で２０分、その後、Ｂの９５％で４分であった。２回の注入間の再平衡化時間は、５分であった。流速は０．４ｍｌ／分であった。注入量は５μｌであった。ダイオードアレイクロマトグラムは、２１０ｎｍで行った。
【０１３３】
中間体
中間体１
７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化７】
ａ）２−ヒドラジニル−４−ヨードピリジン
８０ｍＬのエタノール中、２−フルオロ−４−ヨードピリジン（Rocca, P. et al J. Org. Chem. 1993, 58, 7832−7838に記載の通りに製造）（８．７２ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、２０ｍＬのヒドラジン水和物で処理し、混合物を室温（２４−２５℃）で２０時間撹拌した。反応の最後に、混合物を真空下で濃縮し、得られた固体をヘキサン／ジエチルエーテル混合物を用いて粉末化して、所望の化合物を得て（８．５２ｇ、９３％）、それをさらに精製することなくその後の工程に用いた。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 3.78 (br. s., 2 H), 5.87 (br. s., 1 H), 7.02 (d, J＝5.50 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.77 (d, J＝5.50 Hz, 1 H)。
【０１３４】
ｂ）７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．７１ｇ、２．３８ｍｏｌ）の溶液を、０℃で、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中、２−ヒドラジニル−４−ヨードピリジン（１．００ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２０ｍＬ、１５．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、混合物を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応に水を添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、ジクロロメタンを混合物に添加し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて所望の化合物（０．８３ｇ、５８％）を得て、それをさらなる精製なしにその後の工程に用いた。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ−１）−。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 6.77 (dd, J＝7.30, 1.27 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J＝7.30, 0.95 Hz, 1 H) 7.78 (dt, J＝1.59, 0.79 Hz, 1 H) 12.50 (br. s., 1 H)。
【０１３５】
中間体２
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【化８】
ａ）Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド
Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．３１ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ）を、０℃で３時間かけて、トリフルオロメタンスルホン酸（１５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−メチル安息香酸（２．２７ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加し、混合物を一晩室温まで温めた。反応混合物を氷／水に注ぎ、沈殿を濾過により集め、水で洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（ｘ２）および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。
【０１３６】
得られた残渣を塩化チオニル（２０ｍＬ）で処理し、１００℃で２．５時間加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム（３．７ｇ、３４．９０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（１．９ｍＬ、２７．４２ｍｍｏｌ）を該溶液に添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を濾過し、残渣をジクロロメタンおよび酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ ヘキサン／酢酸エチルから５：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２．１３ｇ、４５％）を得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ＋１）＋。
【０１３７】
ｂ）Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド（中間体２ａ、１．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１．２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２３ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの複合体（１：１）（０．１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３８ｍＬ）中で混合し、１１０℃で１８時間加熱した。冷却した反応物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た（０．７１ｇ、５７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ＋１）＋。
【０１３８】
中間体３
２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化９】
ａ）２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）ヒドラジノ］−４−ヨードピリジン
ピバルアルデヒド（０．５６ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（４０ｍＬ）中、２−ヒドラジニル−４−ヨードピリジン（中間体１ａ、１．００ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、溶媒を真空下で除去した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を、メタノール（４２ｍＬ）および酢酸（７ｍＬ）中、得られた残渣の溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、溶媒を真空下で除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン／プロパン−２−オール）により精製して、表題化合物を得た（１．０４ｇ、８１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.99 (s, 9 H) 2.62 (s, 2 H) 3.84 (br. s., 1 H) 5.87 (br. s., 1 H) 6.94 − 7.08 (m, 2 H) 7.70 (d, 1 H)。
【０１３９】
ｂ）２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
中間体１ｂに記載の実験方法に従い、２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）ヒドラジノ］−４−ヨードピリジン（中間体３ａ）から得た（９８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋１）＋。
【０１４０】
中間体４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ヨード−３−オキソ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−ヨードピリジン−２−イル）ヒドラジノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体３ａに記載の実験方法に従い、２−ヒドラジニル−４−ヨードピリジン（中間体１ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートから得た（９９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋１）＋。
【０１４１】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ヨード−３−オキソ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体１ｂに記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−ヨードピリジン−２−イル）ヒドラジノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体４ａ）から得た（６９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ＋１）＋。
【０１４２】
中間体５
７−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化１１】
ａ）４−ヨード−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドラジノ］ピリジン
中間体３ａに記載の実験方法に従い、２−ヒドラジニル−４−ヨードピリジン（中間体１ａ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンから得た（９９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ＋１）＋。
【０１４３】
ｂ）７−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
中間体１ｂに記載の実験方法に従い、４−ヨード−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドラジノ］ピリジン（中間体５ａ）から得た（９３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.85 (dd, J＝12.50, 1.51 Hz, 2 H) 2.19 (dd, J＝12.22, 3.98 Hz, 2 H) 3.55 (td, J＝11.95, 1.65 Hz, 2 H) 4.10 (d, J＝11.81 Hz, 2 H) 4.42 − 4.58 (m, 1 H) 6.71 (dd, J＝7.28, 1.51 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J＝7.42, 0.82 Hz, 1 H) 7.59 (d, 1 H)。
【０１４４】
中間体６
２−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールｅ
【化１２】
ａ）Ｎ’−アセチル−３−ヨード−４−メチルベンゾヒドラジド
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中、３−ヨード−４−メチル安息香酸（１．０１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（０．７２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（０．５７ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中、アセトヒドラジド（０．２９ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に連続して添加した。２時間撹拌後、混合物を真空下で濃縮し、水を混合物に添加した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをさらなる水で洗浄した。濾液（０．８３ｇ、６３％）を、さらに精製することなくその後の工程に用いた。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋１）＋。
【０１４５】
ｂ）２−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
ローソン試薬（０．７５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中、Ｎ’−アセチル−３−ヨード−４−メチルベンゾヒドラジド（中間体６ａ、０．５５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で撹拌した。１時間後、水（４０ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（０．６０ｇ）の溶液を反応混合物に０℃で添加し、形成した沈殿を濾過により集めた。濾液（０．３７ｇ、７４％）を、さらに精製することなくその後の工程に用いた。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.50 (s, 3 H) 2.83 (s, 3 H) 7.34 (d, J＝7.69 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J＝7.83, 1.79 Hz, 1 H) 8.40 (d, J＝1.92 Hz, 1 H)。
【０１４６】
中間体７
２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化１３】
中間体２ｂに記載の実験方法に従い、２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（中間体３ｂ）から得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋１）＋。
【０１４７】
中間体８
［２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ボロン酸
【化１４】
ａ）メチル３−ヨード−４−メチル安息香酸
メタノール（２０ｍＬ）中、３−ヨード−４−メチル安息香酸（１５．００ｇ、６０．００ｍｍｏｌ）およびジオキサン中、塩酸の４Ｍ溶液（２０．００ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、封管中、８０℃で撹拌しながら加熱した。３日間撹拌後、混合物を冷却し、酢酸エチルおよび飽和炭酸カリウム水溶液を添加した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させて、表題化合物を得た（１５．００ｇ、９５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７（Ｍ＋１）＋。
【０１４８】
ｂ） ３−ヨード−４−メチルベンゾヒドラジド
ヒドラジン一水和物（２７．００ｍＬ、５５．００ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５０ｍＬ）中、メチル ３−ヨード−４−メチル安息香酸（中間体８ａ、１５．００ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を８０℃で撹拌した。一晩撹拌後、混合物を冷却し、真空下で濃縮し、形成した沈殿を濾過により集めた。濾液（１２．８９ｇ、８６％）を、さらに精製することなくその後の工程に用いた。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.38 (s, 3 H), 4.47 (br. s., 2 H), 7.38 (d, J ＝ 8.00 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J ＝ 8.00 および 2.00 Hz, 1 H), 8.23 (d, J ＝ 2.00 Hz, 1 H), 9.79 (br. s., 1 H)。
【０１４９】
ｃ）２−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
酢酸（３０ｍＬ）中、３−ヨード−４−メチルベンゾヒドラジド（中間体８ｂ、５．００ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）およびオルソ酢酸トリエチル（１１．００ｍＬ、５８．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、封管中、１５０℃まで加熱した。３時間後、混合物を冷却し、真空下で濃縮した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（４．２６ｇ、７８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.50 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 7.35 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 7.91 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H)。
【０１５０】
ｄ）［２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ボロン酸
塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中、２．０Ｍ、１０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を、−１０℃で２０分かけて、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中、２−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（中間体８ｃ、４．０ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。混合物を、−１０℃で１時間撹拌し、次いでホウ酸トリイソプロピル（４．７１ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、混合物を１０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次いで、水を添加し、混合物を氷水浴により冷却し、ｐＨを２Ｍ塩酸水溶液を用いて３−４に合わせた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルを用いて粉末化し、固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１．９２ｇ、６６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.46 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 7.32 (d, J ＝ 8.00 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J ＝ 8.00 and 2.00 Hz, 1 H), 8.02 (d, J ＝ 2.00 Hz, 1 H), 8.25 (br. s., 2 H)。
【０１５１】
中間体９
３−（３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１５】
ａ）３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル安息香酸
Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．３１ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）を、０℃で３時間かけて、トリフルオロメタンスルホン酸（１５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−メチル安息香酸（２．２７ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、次いで、氷水混合物に注ぎ、形成した沈殿を濾過により集め、水で洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解し、チオ硫酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、表題化合物を固体として得た（３．４５ｇ、５９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ−１）−。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.41 (s, 3 H), 2.86 (m, 1 H), 6.30 (br. s , 1 H), 7.72 (m, 1 H), 8.34 (m, 1 H)
【０１５２】
ｂ）３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（２．０１ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（１．５９ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）および３２％水酸化アンモニウム水溶液（０．５５ｍＬ、１３．９７ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）中、３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル安息香酸（中間体９ａ、１．９６ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に連続して添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下で濃縮し、次いで水を粗物質に添加した。形成した固体を濾取し、水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ塩化水素水溶液および水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１．７４ｇ、８９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 7.56 (br. s., 1 H) 7.67 (d, J＝10.44 Hz, 1 H) 8.09 (br. s., 1 H) 8.18 (s, 1 H)。
【０１５３】
ｃ）Ｎ−［（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）エチリデン］−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド
３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド（中間体９ｂ）および（１，１−ジメトキシエチル）ジメチルアミンの混合物を、封管中、１２０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を油状物として得た（１．８４ｇ、１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 2.39 (d, J＝2.47 Hz, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 7.75 (dd, J＝10.16, 1.10 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H)。
【０１５４】
ｄ）３−（３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ヒドラジン一水和物（０．４５ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）を、酢酸（６ｍＬ）中、Ｎ−［（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）エチリデン］−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド（中間体９ｃ、２．１７ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を撹拌し、９０℃に加熱した。２時間後、混合物を真空下で濃縮し、水を残渣に添加した。形成した固体を濾取し、水およびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を固体として得た（１．５７ｇ、９１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 7.67 (d, J＝10.44 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H)。
【０１５５】
中間体１０
Ｎ−シクロプロピル−７−ヨード−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−３−アミン
【化１６】
ａ）２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル
亜硝酸ナトリウム（４．２２ｇ、６１．１６ｍｍｏｌ）の水溶液（４０ｍＬ）を、−５℃で、塩化水素（１Ｍ、３４０ｍＬ）中、（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミン（４．６０ｍＬ、４０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にゆっくり添加し、混合物をこの温度で撹拌した。１０分後、重炭酸ナトリウムを、ｐＨが７−８になるまで添加した。反応混合物を、水（１５０ｍＬ）中、シアン化銅（１２．２２ｇ、１３６．４４ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（８．１０ｇ、１２４．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくり添加した。反応物を６０℃まで温めた。２時間加熱後、酢酸エチルを混合物に添加し、水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た（２．５６ｇ、４６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１３６（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.45 (s, 3 H) 6.98 − 7.12 (m, 2 H) 7.51 (t, J＝6.87 Hz, 1 H)。
【０１５６】
ｂ）２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル
ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ、１０．２０ｍＬ、２５．４３ｍｍｏｌ）を、−７０℃で、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．７２ｍＬ、２７．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくり添加し、混合物を−５０℃で撹拌した。５０分後、２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（中間体１０ａ、２．７６ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）を−７０℃で反応混合物に添加し、反応物を−５０℃で撹拌した。５０分後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、ヨウ素（６．０２ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）を−７０℃で反応混合物に添加し、反応物をゆっくり室温まで温めた。室温で３時間後、硫酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ヘキサン／酢酸エチルから８：２ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た（３．５４ｇ、８０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ＋１８）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.56 (s, 3 H) 7.15 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J＝7.83, 6.45 Hz, 1 H)。
【０１５７】
ｃ）２−フルオロ−３−ヨード−４−メチル安息香酸
硫酸（６０％、８０．００ｍＬ、０．４９ｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中、２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル（中間体１０ｂ、１５．８０ｇ、０．０６ｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくり添加し、混合物を１１５℃で撹拌した。４８時間後、混合物を冷却し、氷水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１５．６６ｇ、９２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ−１）−。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.48 (s, 3 H) 7.28 (d, J＝8.24 Hz, 1 H) 7.75 (t, J＝7.83 Hz, 1 H)。
【０１５８】
ｄ）（２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルフェニル）メタノール
ホウ酸トリメチル（６．５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中、２−フルオロ−３−ヨード−４−メチル安息香酸（中間体１０ｃ、１５．７８ｇ、０．０６ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した。１５分後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、ジメチルスルフィドボラン（１１．５０ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）の溶液を、０℃で反応混合物に添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。その後、メタノール（５ｍＬ）を混合物にゆっくり添加した。３０分後、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを残渣に添加し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（１４．６０ｇ、９７％）。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 4.74 (s, 2 H) 7.05 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 7.28 (t, J＝7.55 Hz, 1 H)。
【０１５９】
ｅ）２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒド
酸化マンガン（ＩＶ）（２．５５ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中、（２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルフェニル）メタノール（中間体１０ｄ、０．７７ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。４５℃で一晩撹拌後、混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して表題化合物を黄色固体として得た（０．６０ｇ、７９％）。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.57 (s, 3 H) 7.20 (d, J＝7.69 Hz, 1 H) 7.75 (t, J＝7.42 Hz, 1 H) 10.30 (s, 1 H)。
【０１６０】
ｆ）２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒドオキシム
エタノール（１２ｍＬ）中、２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒド（中間体１０ｅ、１．４７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、温かい塩酸ヒドロキシルアミン水溶液（５０％、５．９０ｍＬ、４５．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、全ての固体が溶解するまでヒートガンで加熱し、室温で撹拌した。２時間後、混合物を、全ての固体が溶解するまで加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を水に注ぎ、固体を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１．４８ｇ、９６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.49 (s, 3 H) 7.06 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 7.62 (t, J＝7.55 Hz, 1 H) 7.74 (br. s., 1 H) 8.34 (s, 1 H)。
【０１６１】
ｇ）Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルベンゼンカルボキシミドアミド
Ｎ−クロロスクシンイミド（０．３８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒドオキシム（中間体１０ｆ、１．４８ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を５５℃で５分間撹拌した。さらにＮ−クロロスクシンイミド（０．３７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃でさらに１０分間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をテトラヒドロフランに溶解し、シクロプロピルアミン（１．８８ｍＬ、２６．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの間に分配させた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物をベージュ色固体として得た（１．６８ｇ、９５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ＋１）＋。
【０１６２】
ｈ）Ｎ−シクロプロピル−７−ヨード−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−３−アミン
２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．９０ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）中、Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルベンゼンカルボキシミドアミド（中間体１０ｇ、１．６８ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を、Biotage Initiatorマイクロ波シンセサイザー中、１５０℃で５．５時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た（０．９０ｇ、５７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.71 (dd, J＝3.57, 2.47 Hz, 2 H) 0.82 − 0.92 (m, 2 H) 2.58 (s, 3 H) 2.77 − 2.90 (m, J＝6.90, 2.99, 2.88, 2.75, 1.24 Hz, 1 H) 4.69 (br. s., 1 H) 7.09 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 7.40 (d, J＝7.97 Hz, 1 H)。
【０１６３】
中間体１１
７−ヨード−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−３−アミン
【化１７】
カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５８ｇ、３１．８７ｍｍｏｌ）を、室温でアルゴン下、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４４ｍＬ）中、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（２．３９ｇ、３１．８７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。３０分後、２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル（中間体１０ｂ、３．３３ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）を、室温で、該撹拌した反応混合物に添加した。一晩撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの間に分配させた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／酢酸エチルから１：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（２．２１ｇ、６３％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.59 (s, 3 H) 4.39 (br. s., 2 H) 7.15 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 7.37 (d, J＝7.97 Hz, 1 H)。
【実施例】
【０１６４】
実施例
実施例１
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド
【化１８】
シュレンク管に、７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（中間体１ｂ、０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（中間体２ｂ、０．２４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２Ｍ水溶液、１．２０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（８ｍＬ）を加えた。混合物を、真空−アルゴンを３サイクル行い、次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタン（１：１）の複合体（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同様に通気した。反応物を９０℃でアルゴン下、１７時間撹拌した。その後、粗反応物を、酢酸エチルで洗浄しながらセライトを通して濾過した。この有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ 酢酸エチル／エタノール）により精製して、表題化合物を固体として得た（０．０８ｇ、３４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.56 − 0.65 (m, 2 H) 0.70 − 0.80 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.89 (ddd, J＝7.62, 3.65, 3.33 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J＝7.30, 1.27 Hz, 1 H) 7.30 (d, J＝0.95 Hz, 1 H) 7.63−7.77 (m, 2 H) 7.94 (d, J＝7.30 Hz, 1 H) 8.60 (d, J＝3.81 Hz, 1 H) 12.62 (br. s., 1 H)。
【０１６５】
実施例２
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１９】
実施例１に記載の実験方法に従い、２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（中間体３ｂ）およびＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（中間体２ｂ）から固体（２９％）として得て、次いで粗生成物を逆相クロマトグラフィー（WatersのＣ−１８シリカカラム、水／アセトニトリル［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸緩衝］０％ないし６０％を溶離剤として用いる）により精製した。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.58 − 0.67 (m, 2 H) 0.85 − 0.94 (m, 2 H) 1.07 (s, 9 H) 2.26 (d, J＝2.47 Hz, 3 H) 2.85 − 2.97 (m, 1 H) 3.82 (s, 2 H) 6.25 (br. s., 1 H) 6.44 (dd, J＝7.14, 1.37 Hz, 1 H) 7.01 (t, J＝1.24 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.48 (dd, J＝9.61, 1.37 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J＝7.14, 1.10 Hz, 1 H)。
【０１６６】
実施例３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−３−オキソ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０】
実施例１に記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ヨード−３−オキソ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体４ｂ）およびＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（中間体２ｂ）から固体（７８％）として得て、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.56 − 0.71 (m, 2 H) 0.82 − 0.98 (m, 2 H) 1.49 (s, 9 H) 1.85 − 1.98 (m, 2 H) 1.98 − 2.15 (m, 3 H) 2.27 (d, J＝2.47 Hz, 3 H) 2.82 − 3.01 (m, 3 H) 4.29 (br. s., 1 H) 4.43 − 4.58 (m, 1 H) 6.28 (br. s., 1 H) 6.46 (d, J＝7.42 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.49 (d, J＝11.26 Hz, 1 H) 7.83 (d, J＝7.14 Hz, 1 H)。
【０１６７】
実施例４
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド
【化２１】
３７％塩化水素（４ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−３−オキソ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３、０．２１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した。２時間後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をさらにジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。粗物質を逆相クロマトグラフィー（WatersのＣ−１８シリカカラム、水／アセトニトリル［および１％のアンモニア］０％ないし６０％を溶離剤として用いる）により精製して、表題化合物を固体として得た（０．１５ｇ、９２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.58 − 0.68 (m, 2 H) 0.84 − 0.94 (m, 2 H) 1.66 − 1.79 (m, 1 H) 1.83 − 1.93 (m, 1 H) 1.95 − 2.22 (m, 4 H) 2.26 (s, 3 H) 2.79 − 2.97 (m, 2 H) 3.34 (d, J＝15.93 Hz, 2 H) 4.42 − 4.55 (m, 1 H) 6.37 (br. s., 1 H) 6.45 (dd, J＝7.14, 1.37 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.49 (dd, J＝9.61, 1.65 Hz, 1 H) 7.81 (d, J＝8.24 Hz, 1 H)。
【０１６８】
実施例５
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝ベンズアミド
【化２２】
塩化メタンスルホニル（０．０８ｍＬ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド（実施例４、０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を添加し、混合物をさらなるジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ 酢酸エチル／エタノール）により精製して、表題化合物を固体として得た（０．１２ｇ、７９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.55 − 0.72 (m, 2 H) 0.81 − 0.98 (m, 2 H) 1.17 − 1.35 (m, 1 H) 1.64 (br. s., 2 H) 2.07 (d, J＝12.91 Hz, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.86 (s, 3 H) 2.89 − 3.06 (m, 1 H) 3.97 (d, J＝11.81 Hz, 2 H) 4.12 (br. s., 1 H) 4.32 − 4.61 (m, 1 H) 6.28 (br. s., 1 H) 6.48 (d, J＝3.02 Hz, 1 H) 7.27 (br. s., 1 H) 7.37 − 7.59 (m, 2 H) 7.82 (d, J＝2.75 Hz, 1 H)。
【０１６９】
実施例６
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
【化２３】
実施例１に記載の実験方法に従い、７−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（中間体５ｂ）およびＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（中間体２ｂ）から固体（４９％）として得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.65 (d, J＝1.37 Hz, 2 H) 0.83 − 0.99 (m, 2 H) 1.91 (d, J＝12.36 Hz, 2 H) 2.14 − 2.26 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.92 (ddd, J＝6.94, 3.36, 3.16 Hz, 1 H) 3.60 (t, J＝11.95 Hz, 2 H) 4.15 (d, J＝8.51 Hz, 2 H) 4.51 − 4.67 (m, 1 H) 6.33 (br. s., 1 H) 6.43 − 6.52 (m, 1 H) 7.04 (d, J＝1.37 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.51 (d, J＝9.61 Hz, 1 H) 7.84 (d, J＝7.14 Hz, 1 H)。
【０１７０】
実施例７
３−［２−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化２４】
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド（実施例１、０．１７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−ヨードベンゼン（０．０８ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（５ｍＬ）の混合物を、真空−アルゴンサイクルを３回行い、次いでヨウ化銅（０．０１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同様に通気した。混合物を、Biotage Initiatorマイクロ波シンセサイザー中、１６０℃で６時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、酢酸エチルを添加した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８：２ ヘキサン／酢酸エチルから１：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を固体として得た（０．０４ｇ、２１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.58 − 0.70 (m, 2 H) 0.82 − 0.97 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.86 − 2.96 (m, 1 H) 6.24 (br. s., 1 H) 6.51 (d, J＝7.42 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.39 − 7.53 (m, 4 H) 7.54 − 7.66 (m, 2 H) 7.90 (d, J＝7.42 Hz, 1 H)。
【０１７１】
実施例８
２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−［２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化２５】
実施例１に記載の実験方法に従い、２−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（中間体６ｂ）および２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（中間体７）から固体（３７％）として得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（６：４ ヘキサン／酢酸エチルから２：８ ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.08 (s, 9 H) 2.39 (s, 3 H) 2.83 (s, 3 H) 3.83 (s, 2 H) 6.51 (dd, J＝7.28, 1.51 Hz, 1 H) 7.06 (d, J＝1.10 Hz, 1 H) 7.40 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 7.78 − 7.91 (m, 3 H)。
【０１７２】
実施例９
２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−［２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化２６】
実施例１に記載の実験方法に従い、２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（中間体３ｂ）および［２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ボロン酸（中間体８ｄ）から固体（４５％）として得て、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.09 (s, 9 H) 2.41 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 3.84 (s, 2 H) 6.52 (dd, J＝7.28, 2.06 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.45 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 7.84 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 7.93 (d, J＝1.65 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J＝7.97, 1.65 Hz, 1 H)。
【０１７３】
実施例１０
２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−［３−フルオロ−２−メチル−５−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化２７】
実施例１に記載の実験方法に従い、３−（３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体９ｄ）および２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（中間体７）から固体（２０％）として得て、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（６：４ ヘキサン／酢酸エチルから１００％酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.09 (s, 9 H) 2.29 (d, J＝2.20 Hz, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 3.84 (s, 2 H) 6.53 (dd, J＝7.28, 1.51 Hz, 1 H) 7.08 (d, J＝1.10 Hz, 1 H) 7.25 − 7.28 (m, 1 H) 7.73 − 7.89 (m, 2 H)。
【０１７４】
実施例１１
７−［３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル］−２−（２，２−ジメチルプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化２８】
実施例１に記載の実験方法に従い、Ｎ−シクロプロピル−７−ヨード−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−３−アミン（中間体１０ｈ）および２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（中間体７）から固体（２１％）として得て、次いで粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（６：４ ヘキサン／酢酸エチルから２：８ ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.66 − 0.77 (m, 2 H) 0.81 − 0.93 (m, 2 H) 1.07 (s, 9 H) 2.45 (s, 3 H) 2.77 − 2.91 (m, J＝5.77, 5.42, 5.42, 3.71 Hz, 1 H) 3.83 (s, 2 H) 4.72 (br. s., 1 H) 6.58 (d, J＝6.87 Hz, 1 H) 7.12 − 7.22 (m, 2 H) 7.49 (d, J＝7.97 Hz, 1 H) 7.84 (d, J＝7.14 Hz, 1 H)。
【０１７５】
実施例１２
７−（３−アミノ−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化２９】
実施例１に記載の実験方法に従い、７−ヨード−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−３−アミン（中間体１１）および２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（中間体７）から固体（１８％）として得て、次いで粗生成物を逆相クロマトグラフィー（WatersのＣ−１８シリカカラム、水／アセトニトリル［０．１％ ｖ／ｖギ酸緩衝］２０％ないし６０％を溶離剤として用いる）により精製した。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋１）＋。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.08 (s, 9 H) 2.46 (s, 3 H) 3.83 (s, 2 H) 4.40 (br. s., 2 H) 6.57 (d, J＝6.59 Hz, 1 H) 7.19 (d, J＝12.09 Hz, 1 H) 7.27 (d, J＝0.55 Hz, 1 H) 7.46 (d, J＝8.51 Hz, 1 H) 7.86 (d, J＝7.14 Hz, 1 H)。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
・Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−３アルキル基からなる群から選択され；
・（ａ）Ｒ３は、−ＣＯＮＲａＲｂ基および５ないし７員のヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりＣ１−３アルキル基で置換されていてよい。）からなる群から選択され；Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−３アルキル基からなる群から選択されるか；または、（ｂ）Ｒ３は、Ｒ４と一体となって、５ないし７員のヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりアミノ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基およびＣ３−７シクロアルキルアミノから選択される１個以上の置換基により置換されていてよい。）を形成し；
・Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５ないし７員のヘテロアリール基、Ｃ３−７シクロアルキル基および３ないし７員のヘテロシクリル基（ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、所望によりハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基およびＣ１−４アルコキシカルボニル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。）からなる群から選択され；
・Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−３アルキル基からなる群から選択され、
・ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ３−７シクロアルキル基からなる群から選択されるか；または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、３ないし７員のヘテロシクリル基を形成する；
ただし、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ６またはＲ７の一方は、水素原子以外である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−３アルキル基である、好ましくはＲ１がメチル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がハロゲン原子である、好ましくはＲ２がフッ素原子である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、−ＣＯＮＲａＲｂ基であるか、またはＲ３が、Ｒ４と一体となって、所望によりアミノ基またはＣ３−７シクロアルキルアミノ基で置換されていてよい５ないし７員のヘテロアリール基を形成する、好ましくはＲ３が−ＣＯＮＲａＲｂ基である、請求項１から３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、水素原子であるか、またはＲ３と一体となって、所望によりアミノ基またはＣ３−７シクロアルキルアミノ基で置換されていてよい５ないし７員のヘテロアリール基を形成する、好ましくはＲ４が水素原子である、請求項１から３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、所望により１個または２個のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキル基またはフェニル基である、請求項１から５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６およびＲ７が、独立して水素原子である、請求項１から６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
・Ｒ１が、メチル基であり；
・Ｒ２が、フッ素原子であり；
・Ｒ３が、−ＣＯＮＲａＲｂ基であり；
・Ｒ４が、水素原子であるか；または、Ｒ３が、Ｒ４と一体となって、所望によりアミノ基またはＣ３−７シクロアルキルアミノ基で置換されていてよい５ないし７員のヘテロアリール基を形成し；
・Ｒ５が、所望により１または２個のハロゲン原子により置換されていてよいＣ１−６アルキル基またはフェニル基であり；
・Ｒ６およびＲ７が、独立して水素原子である、
請求項１から７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
・Ｒ１が、メチル基であり；
・Ｒ２が、水素原子またはフッ素原子であり；
・Ｒ３が、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基またはシクロプロピルカルバモイル基であり；
・Ｒ４が、水素原子であるか、またはＲ３が、Ｒ４と一体となって、イソオキサゾール環（ここで、該環が、アミノ基またはシクロプロピルアミノ基で置換されている。）を形成し；
・Ｒ５が、水素原子、ネオペンチル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、ピペリジニル−４−イル基、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、Ｎ−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル基、または塩素原子で置換されたフェニル基であり；
・Ｒ６およびＲ７が、水素原子である、
請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
・Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド；
・Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド；
・Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝ベンズアミド；
・Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド；
・３−［２−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
・２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−［２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
・２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−［２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
・２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−［３−フルオロ−２−メチル−５−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
・７−［３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル］−２−（２，２−ジメチルプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；または
・７−（３−アミノ−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンのうちの１つである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置における使用のための、請求項１から１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
病状または疾患が、関節リウマチ、虚血再かん流障害、局所脳虚血、急性冠血管症候群、喘息、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症または多発性骨髄腫である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１０のいずれか一項記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１１または１２に記載の病状または疾患の処置のための医薬の製造を目的とする、請求項１から１０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１１または１２に記載の病状または疾患を有する対象の処置法であって、有効量の請求項１から１０のいずれか一項記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
ヒトまたは動物の処置における同時、別個または連続使用のための、
（ｉ）請求項１から１０のいずれか一項記載の化合物；および
（ｉｉ）Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、β２−アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイド、ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、Ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、Ａ２Ｂアンタゴニスト、ＰＩ３ｋδγ阻害剤、ＮＫ１受容体アゴニスト、ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、Ｓｙｋキナーゼ阻害剤、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＶＬＡ−４アンタゴニストおよびＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）から選択される１種以上の化合物
を含む、組合せ製品。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
・Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−３アルキル基からなる群から選択され；
・（ａ）Ｒ３は、−ＣＯＮＲａＲｂ基および５ないし７員のヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりＣ１−３アルキル基で置換されていてよい。）からなる群から選択され；Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−３アルキル基からなる群から選択されるか；または、（ｂ）Ｒ３は、Ｒ４と一体となって、５ないし７員のヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりアミノ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基およびＣ３−７シクロアルキルアミノから選択される１個以上の置換基により置換されていてよい。）を形成し；
・Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５ないし７員のヘテロアリール基、Ｃ３−７シクロアルキル基および３ないし７員のヘテロシクリル基（ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、所望によりハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基およびＣ１−４アルコキシカルボニル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。）からなる群から選択され；
・Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−３アルキル基からなる群から選択され、
・ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ３−７シクロアルキル基からなる群から選択されるか；または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、３ないし７員のヘテロシクリル基を形成する；
ただし、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ６またはＲ７の一方は、水素原子以外である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−３アルキル基である、好ましくはＲ１がメチル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がハロゲン原子である、好ましくはＲ２がフッ素原子である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、−ＣＯＮＲａＲｂ基であるか、またはＲ３が、Ｒ４と一体となって、所望によりアミノ基またはＣ３−７シクロアルキルアミノ基で置換されていてよい５ないし７員のヘテロアリール基を形成する、好ましくはＲ３が−ＣＯＮＲａＲｂ基である、請求項１から３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、水素原子であるか、またはＲ３と一体となって、所望によりアミノ基またはＣ３−７シクロアルキルアミノ基で置換されていてよい５ないし７員のヘテロアリール基を形成する、好ましくはＲ４が水素原子である、請求項１から３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、所望により１個または２個のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキル基またはフェニル基である、請求項１から５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６およびＲ７が、独立して水素原子である、請求項１から６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
・Ｒ１が、メチル基であり；
・Ｒ２が、フッ素原子であり；
・Ｒ３が、−ＣＯＮＲａＲｂ基であり；
・Ｒ４が、水素原子であるか；または、Ｒ３が、Ｒ４と一体となって、所望によりアミノ基またはＣ３−７シクロアルキルアミノ基で置換されていてよい５ないし７員のヘテロアリール基を形成し；
・Ｒ５が、所望により１または２個のハロゲン原子により置換されていてよいＣ１−６アルキル基またはフェニル基であり；
・Ｒ６およびＲ７が、独立して水素原子である、
請求項１から７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
・Ｒ１が、メチル基であり；
・Ｒ２が、水素原子またはフッ素原子であり；
・Ｒ３が、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基またはシクロプロピルカルバモイル基であり；
・Ｒ４が、水素原子であるか、またはＲ３が、Ｒ４と一体となって、イソオキサゾール環（ここで、該環が、アミノ基またはシクロプロピルアミノ基で置換されている。）を形成し；
・Ｒ５が、水素原子、ネオペンチル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、ピペリジニル−４−イル基、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、Ｎ−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル基、または塩素原子で置換されたフェニル基であり；
・Ｒ６およびＲ７が、水素原子である、
請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
・Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド；
・Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド；
・Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝ベンズアミド；
・Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド；
・３−［２−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
・２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−［２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
・２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−［２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
・２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−［３−フルオロ−２−メチル−５−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
・７−［３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル］−２−（２，２−ジメチルプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；または
・７−（３−アミノ−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンのうちの１つである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置における使用のための、請求項１から１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
病状または疾患が、関節リウマチ、虚血再かん流障害、局所脳虚血、急性冠血管症候群、喘息、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症または多発性骨髄腫である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１０のいずれか一項記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１１または１２に記載の病状または疾患の処置のための医薬の製造を目的とする、請求項１から１０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１１または１２に記載の病状または疾患を有する対象の処置法であって、有効量の請求項１から１０のいずれか一項記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
ヒトまたは動物の処置における同時、別個または連続使用のための、
（ｉ）請求項１から１０のいずれか一項記載の化合物；および
（ｉｉ）Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、β２−アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイド、ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、Ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、Ａ２Ｂアンタゴニスト、ＰＩ３ｋδγ阻害剤、ＮＫ１受容体アゴニスト、ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、Ｓｙｋキナーゼ阻害剤、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＶＬＡ−４アンタゴニストおよびＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）から選択される１種以上の化合物
を含む、組合せ製品。
【公表番号】特表２０１３−５１０８０６（Ｐ２０１３−５１０８０６Ａ）
【公表日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３８２３１（Ｐ２０１２−５３８２３１）
【出願日】平成２２年１１月９日（２０１０．１１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００６８１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５７７５７
【国際公開日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【出願人】（５９８０３２１３９）アルミラル・ソシエダッド・アノニマ (69)
【氏名又は名称原語表記】Ａｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月９日（２０１０．１１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００６８１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５７７５７
【国際公開日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【出願人】（５９８０３２１３９）アルミラル・ソシエダッド・アノニマ (69)
【氏名又は名称原語表記】Ａｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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