治療上有効な置換１，７−ジフェニル−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン化合物
構造式Ｉ(I):
【化１】
(I)
により表される化合物が本明細書に開示される。これらに関連する治療方法、組成物、及び薬物がまた開示される。
【化１】
(I)
により表される化合物が本明細書に開示される。これらに関連する治療方法、組成物、及び薬物がまた開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は2008年５月８日に出願された米国仮特許出願第61/051,533号の利益を主張し、その開示が参考として本明細書にそのまま含まれる。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシンは以下に記載される一般式に示される化学構造を有する化合物であり、式中、Y1 は水素である。スフィンゴシンを成分として有する、種々のスフィンゴ脂質が、神経系中の細胞の細胞膜の表面を含む生体中に広く分布されることが知られている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
スフィンゴ脂質は生体中の重要な役割を有する脂質の一種である。リピドーシスと称される疾患は生体中の特定のスフィンゴ脂質の蓄積により引き起こされる。細胞膜に存在するスフィンゴ脂質は細胞成長を調節するように機能し、細胞の発達及び分化に関与し、神経中で機能し、細胞の感染及び悪性等に関係する。スフィンゴ脂質の生理学的役割の多くが解明されるべく残っている。最近、スフィンゴシンの誘導体である、セラミドが細胞シグナル伝達のメカニズムに重要な役割を有するという可能性が示されており、アポトーシス及び細胞サイクルに関するその効果についての研究が報告されていた。
スフィンゴシン-1-ホスフェートはde novo 合成され、又はスフィンゴミエリンサイクル（動物細胞中）の一部として合成されるセラミドから誘導される、重要な細胞の代謝産物である。それはまた昆虫、酵母及び植物中で見られた。
酵素、セラミダーゼはセラミドに作用してスフィンゴシンを放出し、これがシトゾル及び小胞体中の汎存酵素である、スフィンゴシンキナーゼによりリン酸化されてスフィンゴシン-1-ホスフェートを生成する。その逆の反応がまたスフィンゴシンホスファターゼの作用により起こることができ、これらの酵素が協調して作用して代謝産物の細胞濃度を調節し、これらの濃度が常に低い。血漿中で、このような濃度が0.2〜0.9μMに達することができ、代謝産物がリポタンパク質、特にHDLと混在して見られる。また、スフィンゴシン-1-ホスフェート生成はスフィンゴイド塩基の異化作用に必須の工程であることが注目されるべきである
スフィンゴシン-1-ホスフェートは、その前駆体のように、おそらく細胞内及び細胞間の両方で特異に働くが、セラミド及びスフィンゴシンとは非常に異なる機能で働く強力なメッセンジャー分子である。これらの種々のスフィンゴ脂質代謝産物間のバランスが健康に重要であるかもしれない。例えば、細胞内で、スフィンゴシン-1-ホスフェートはそれが抑制する細胞死滅（アポトーシス）とは反対に細胞分裂（有糸分裂）を促進する。細胞内で、それはまた種々の細胞外の刺激に応答してカルシウム代謝及び細胞成長を調節するように機能する。現在の意見は細胞中のスフィンゴシン-1-ホスフェートレベルとセラミド及び／又はスフィンゴシンレベルの間のバランスがそれらの生存に重要であると示唆することが明らかである。リゾリン脂質、特にリゾホスファチジン酸（それによりそれが幾つかの構造類似性を有する）と共通して、スフィンゴシン-1-ホスフェートは細胞表面の５種の特異性Ｇタンパク質結合受容体との相互作用によりその細胞外の効果の多くを与える。これらは新しい血管の成長、血管成熟、心臓の発達及び免疫、並びに誘導される細胞移動に重要である。
【０００５】
スフィンゴシン-1 ホスフェートはヒトの血小板（これらはその異化作用を担う酵素を欠いている）中に比較的高い濃度で貯蔵され、それが生理学的刺激、例えば、成長因子、サイトカイン、及び受容体アゴニスト並びに抗原の活性化後に血流に放出される。それはまた血小板凝集及び血栓症に重要な役割を有しているかもしれず、心血管疾患を悪化し得る。一方で、高密度リポタンパク質(HDL)中の比較的高い濃度の代謝産物はアテローム発生に有益な意味を有しているかもしれない。例えば、スフィンゴシン-1-ホスフェートが、その他のリゾ脂質、例えば、スフィンゴシルホスホリルコリン及びリゾスルファチドと一緒に、血管内皮による強力な坑アテローム発生シグナリング分子酸化窒素の生成を刺激することによりHDLの有益な臨床効果を担うという最近の示唆がある。加えて、リゾホスファチジン酸のように、それは或る型の癌のマーカーであり、細胞分裂又は増殖におけるその役割が癌の発生に影響を有し得るという証拠がある。これらは医療研究者らの間で大きな関心を引き付ける現在のトピックスであり、スフィンゴシン-1-ホスフェート代謝における治療介入の潜在性が活発な研究下にある。
菌類及び植物はスフィンゴ脂質を有し、これらの生物中に含まれる主要なスフィンゴシンは下記の式を有する。これらの脂質が菌類及び植物の細胞成長に重要な役割を有することが知られているが、これらの役割の詳細が解明されるべく残っている。
【０００６】
【化２】
【０００７】
最近、スフィンゴ脂質及びそれらの関連化合物の誘導体が代謝経路の抑制又は刺激により種々の生物学的活性を示すことが知られていた。これらの化合物として、タンパク質キナーゼＣのインヒビター、アポトーシスの誘導物質、免疫抑制化合物、抗菌性化合物等が挙げられる。これらの生物学的活性を有する物質が種々の疾患に有益な化合物であると予想される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
下記の構造式により表される化合物が本明細書に開示される。
【０００９】
【化３】
【００１０】
式中、ｎ及びｏは独立に０、１、２、又は３であり、
R1 は独立にＨ又は式C0-12H0-30N0-3O0-5P0-2S0-3F0-6Cl0-3Br0-3I0-3を有する置換基であり、
ＺはＯ又はＳであり、
ＸはＯ、Ｓ、又はNR2であり、
Ｒ及びR2 は独立に水素又はC1-6 ヒドロカルビルであり、かつ
Ｂは式C0-12H1-30N0-3O0-5P0-2S0-3F0-6Cl0-3Br0-3I0-3を有し、かつ水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、又はこれらの組み合わせであり、ＸがNR2である場合、Ｂ及びR2 は一緒に環又は環系を形成してもよい。
これらの化合物は眼の疾患、例えば、ドライアイ、緑内障、網膜及び／又は視神経の神経変性疾患、例えば、黄班変性（年齢関連黄班変性を含む）、糖尿病性網膜症等；敗血症を含む、炎症；血管形成；心血管の症状及び疾患；傷；並びに痛みを含む疾患又は症状の措置に有益である。
その化合物は投薬形態又は薬物に混入され、それを要する、哺乳類、例えば、ヒトに投与される。異なる型の好適な投薬形態及び薬物が当業界で公知であり、本明細書に開示された化合物の送出に直ぐに適応し得る。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
この開示の目的のために、“措置する”、“措置すること”、又は“措置”は疾患又はその他の望ましくない症状の診断、治癒、軽減、治療、又は予防を表す。
特に示されない限り、化合物への言及は化合物、医薬上許される塩、プロドラッグ、互変異性体、別の固体形態、非共有結合複合体、及びこれらの組み合わせ、又は示された構造もしくは化学名の化学的物体を含むと広く見なされるべきである。
医薬上許される塩は動物又はヒトへの投与に適している親化合物のあらゆる塩である。医薬上許される塩はまた酸、その他の塩、又は酸もしくは塩に変換されるプロドラッグの投与の結果としてin vivo生成し得るあらゆる塩を表す。塩は一種以上の相当する対イオンと会合された、化合物、例えば、共役酸又は塩基の一種以上のイオン形態を含む。塩は一種以上の脱プロトン化酸性基（例えば、カルボン酸）、一種以上のプロトン化塩基性基（例えば、アミン）、又はその両方（例えば、双性イオン）から生成することができ、又はこれらを含むことができる。
プロドラッグは投与後に治療上活性な化合物に変換される化合物である。例えば、変換はエステル基又は或る種のその他の生物学的に不安定な基の加水分解により生じ得る。プロドラッグ製剤は当業界で公知である。例えば、“プロドラッグ及び薬物送出系”（これはRichard B. Silverman著, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 第２編, Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, 496-557頁の一章である）が、その主題についての更なる詳細を提示している。
互変異性体は互いに迅速に平衡している異性体である。例えば、互変異性体はプロトン、水素原子、又は水素化物イオンの移動により関連しているかもしれない。
【００１２】
立体化学が明白に、またに明瞭に示されていない限り、構造が純粋又はあらゆる可能な混合物中の両方の、あらゆる可能な立体異性体を含むと意図されている。
別の固体形態は本明細書に記載された操作を実施することから生じ得るものとは異なる固体形態である。例えば、別の固体形態は多形、異なる種類の無定形固体形態、ガラス等であってもよい。
非共有結合複合体は化合物と化合物及び付加的な化学種の間の共有結合相互作用を伴なわない一種以上の付加的な化学種の間で生成し得る複合体である。それらは化合物と付加的な化学種の特別な比を有してもよく、また有しなくてもよい。例として、溶媒和物、水和物、電荷移動錯体等が挙げられるかもしれない。
これらの化合物において、ｎ及びｏは独立に０、１、２、又は３である。こうして、下記の構造式により表される化合物が意図されている。
【００１３】
【化４】
【００１４】
R1 は独立にＨ又は式C0-12H0-30N0-3O0-5P0-2S0-3F0-6Cl0-3Br0-3I0-3を有する置換基である。
置換基は１個以上の環炭素に結合された部分であり、また２個以上の置換基それら自体がアリール環もしくはヘテロアリール環又は環系を含む付加的な一つ以上の環を形成してもよい。
置換基は水素、１個以上のヒドロカルビルフラグメント、１個以上のハロゲン原子、及び１個以上の官能基、又はこれらの組み合わせからなる。
ヒドロカルビルは炭素と水素からなり、夫々の炭素が４個の共有結合を有し、夫々の水素が炭素原子への単結合を有する。二重結合は２個の共有結合としてカウントし、三重結合は３個の共有結合としてカウントする。“ヒドロカルビルフラグメント”は“ヒドロカルビル”と同じ意味を有するが、カウント目的のための便宜のために単に使用される。例えば、１個以上のヒドロカルビルフラグメントは夫々がヒドロカルビル（これは別の部分により中断されてもよい）からなる１個、２個、又はそれ以上の異なる部分を意味する。例えば、官能基が２個の異なるヒドロカルビルフラグメントに結合されてもよい。
【００１５】
ヒドロカルビルとして、水素と炭素のみを含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びこれらの組み合わせが挙げられる。ヒドロカルビルは線状、分岐、環状、又はこれらの組み合わせであってもよい。
アルキルは二重結合を有しないヒドロカルビルである。例として、メチル、エチル、プロピル異性体、ブチル異性体、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
アルケニルは１個以上の二重結合を有するヒドロカルビルである。例として、エテニル、プロペニル、ブテニル異性体、ペンテニル異性体、ヘキセニル異性体、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
アルキニルは１個以上の三重結合を有するヒドロカルビルである。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル異性体、ペンチニル異性体、ヘキシニル異性体、シクロペンチニル、シクロヘキシニル等が挙げられる。
アリールは置換又は未置換芳香族環又は環系である。アリールは本明細書に定義されたあらゆる型の置換基を有してもよいが、ヒドロカルビルがアリールを含む場合、アリールは置換されておらず、又は置換基のためのヒドロカルビルフラグメントを有するであろう。アリールの例として、置換及び未置換フェニル、ナフチル、及びビフェニルが挙げられる。
夫々の水素原子は炭素、窒素、酸素、又は硫黄への１個の共有結合を有する。
ハロゲン原子はＦ、Cl、Br、又はＩである。夫々のハロゲン原子はヒドロカルビルフラグメントの炭素原子への単結合を形成する。
官能基は以下に示される部分の一つである。
【００１６】
【化５】
【００１７】
波線は別の原子への結合を示す。夫々のＹは独立にＳ又はＯである。官能基は下記の基が存在しないことを条件として、水素又は炭素原子に直接結合する。
【００１８】
【化６】
【００１９】
官能基が非対称である場合、それは可能なあらゆる方向に配向されてもよい。例えば、エステル官能基は下記の構造の両方を示すと意図されている。
【００２０】
【化７】
【００２１】
置換基中、１個以上のヒドロカルビルフラグメント及び／又は１個以上の官能基が１個以上の環又は環系に含まれてもよい。
官能基の破線は官能基のいずれかの窒素原子が別の炭素原子、水素原子と付加的な結合を形成してもよく、又はアンモニウムもしくは四級アンモニウム型の官能基が形成されるように示された結合の一つと二重結合を形成してもよいことを示す。こうして、破線官能基は実際には個々の官能基の基を表す。例えば、官能基：
【００２２】
【化８】
は下記の可能な構造を表す。
【００２３】
【化９】
【００２４】
同様に、官能基：
【００２５】
【化１０】
は下記の可能な構造を表す。
【００２６】
【化１１】
【００２７】
式C0-12H0-30N0-3O0-5P0-2S0-3F0-6Cl0-3Br0-3I0-3 はそれが表す構造の特徴が0-12 個の炭素原子、0-30 個の水素原子、0-3 個の窒素原子、0-5 個の酸素原子、0-2 個のリン原子、0-3 個の硫黄原子、0-6 個のフッ素原子、0-3 個の塩素原子、0-3 個の臭素原子、及び0-3 個のヨウ素原子を有することを示す。
一実施態様において、夫々のR1 が独立にＨ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシル、スルホニル、ホスフェート、又はホスフィネートである。
ＺがＯ又はＳである。
一実施態様において、ＺがＯである。
別の実施態様において、ＺがＳである。
ＸがＯ、Ｓ、又はNR2である。
一実施態様において、ＸがＯである。
別の実施態様において、ＸがＳである。
別の実施態様において、ＸがNR2である。
【００２８】
Ｒ及びR2 が独立に水素又はC1-6 ヒドロカルビルである。
C1-6 ヒドロカルビルが1-6個の炭素原子を有するヒドロカルビルである。
C1-6 アルキルが1-6個の炭素原子を有するアルキルである。
C1-6 アルケニルが1-6個の炭素原子を有するアルケニルである。
C1-6 アルキニルが1-6個の炭素原子を有するアルキニルである。
一実施態様において、Ｒが水素、C1-6 アルキル又はフェニルである。
別の実施態様において、Ｒが水素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。
一実施態様において、R2 が水素、C1-6 アルキル又はフェニルである。
別の実施態様において、R2 が水素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。
Ｂが式C0-12H1-30N0-3O0-5P0-2S0-3F0-6Cl0-3Br0-3I0-3を有し、かつ水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、又はこれらの組み合わせである。
こうして、Ｂは上記された、ヒドロカルビルであってもよい。
Ｂがまたヘテロヒドロカルビルであってもよい。ヘテロヒドロカルビルは1) １個以上のヒドロカルビルフラグメント、2) 官能基、ハロ、又はこれらの組み合わせの１個以上、及び3) あらゆる必要な水素からなる。
ヘテロヒドロカルビルの例として、-R10-G1-R11、-R10-Hl、-G1-R10、-G1-R10-Hl、G1-R10-G2、及びG1-R10-G2-R11（式中、R10 及びR11 は独立にヒドロカルビル又は水素 (但し、水素が１個のＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子、又はＳ原子のみに結合されていることを条件とする)であり、G1 及びG2 は独立に官能基であり、かつHlはハロである）が挙げられる。
更に、ヘテロヒドロカルビルの例が以下に示され、式中、R10、R11、R12、及びR13 は独立にヒドロカルビル又は水素である。その他の可能性が存在するが、ここでは示されない。
【００２９】
【化１２】
【００３０】
【化１３】
【００３１】
【化１４】
【００３２】
一実施態様において、R10、R11、R12、及びR13 が独立にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル (あらゆる異性体)、ペンチル (あらゆる異性体)、ヘキシル (あらゆる異性体)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
Ｂがまた置換又は未置換アリールであってもよい。アリールは上記意味を有する。
Ｂがまた置換又は未置換ヘテロアリールであってもよい。ヘテロアリールはＮ、Ｏ、Ｓ、及びこれらの組み合わせから選ばれた環又は環系の一部である（置換基の全て又は一部であることとは反対であるように）1-4個の原子を含む芳香族環又は環系である。ヘテロアリールの例として、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ナフタレン、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、イソベンゾフラン、イソインドール、テトラリン、クロマン、イソクロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、チオクロメン、インダン、インデン、クマリン、クマリノン等が挙げられる。
アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、置換基は先に定義されたものと同じである。例として、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシル、スルホニル、ホスフェート、ホスフィネート等が挙げられる。
ＸがNR2である場合、Ｂ及びR2 が一緒に環又は環系を形成してもよい。こうして、下記の構造式の化合物が意図されている。
【００３３】
【化１５】
【００３４】
Ｂがまた水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換もしくは未置換アリール、又は置換もしくは未置換ヘテロアリールの一つ以上の組み合わせであってもよい。例えば、Ｂが以下に示される構造の一つを有してもよい。
【００３５】
【化１６】
【００３６】
有益な化合物の仮定の例が以下に示される。
【００３７】
【化１７】
【００３８】
【化１８】
【００３９】
一実施態様において、ＸがＯである。
別の実施態様において、Ｂがメチル又はエチルではない。
別の実施態様において、Ｂが少なくとも３個の炭素原子を有する。
別の実施態様において、ＸがNR2である。
別の実施態様において、R1 がＨ、C1-3 アルキル、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、CN、又はCF3である。
別の実施態様において、ｎが０である。
別の実施態様において、ＺがＯである。
別の実施態様は下記の構造式により表される化合物である。
【００４０】
【化１９】
【００４１】
上記構造に関して、
別の実施態様において、ＺがＯである。
別の実施態様において、ＺがＳである。
別の実施態様において、ＢがC1-6 アルキル、C1-6 アルケニル、C1-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、フェニル、ベンジル、フリルメチルであり、又はX-B がモルホリノである。
ハロアルキルは１個以上のＦ、Cl、Br、又はＩ置換基を有するアルキルである。
C1-6 ハロアルキルは１個のＦ、Cl、Br、又はＩ置換基を有するC1-6アルキルである。ハロアルキルの例として、-CH2F、-CH2CH2F、-C3H6F、-C4H8F、-C5H10F、-C6H12F、フルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、フルオロシクロペンチル、フルオロシクロヘキシル、-CH2CH2Cl、-C3H6Cl、-C4H8Cl、-C5H10Cl、-C6H12Cl、クロロシクロプロピル、クロロシクロブチル、クロロシクロペンチル、クロロシクロヘキシル、-CH2CH2Br、-C3H6Br、-C4H8Br、-C5H10Br、-C6H12Br、ブロモシクロプロピル、ブロモシクロブチル、ブロモシクロペンチル、ブロモシクロヘキシル、-CH2CH2I、-C3H6I、-C4H8I、-C5H10I、-C6H12I、ヨードシクロプロピル、ヨードシクロブチル、ヨードシクロペンチル、ヨードシクロヘキシルが挙げられる。
モルホリノは下記の基である。
【００４２】
【化２０】
【００４３】
別の実施態様は下記の中から選ばれる化合物である。
【００４４】
【化２１】
【００４５】
【化２２】
【００４６】
別の実施態様は哺乳類の疾患又は症状の措置のための薬物の製造における本明細書に開示された化合物の使用であり、前記疾患又は症状は緑内障、ドライアイ、血管形成、心血管の症状及び疾患、傷、並びに痛みから選ばれる。
別の実施態様において、哺乳類がヒトである。
別の実施態様は措置を要する哺乳類に本明細書に開示された化合物を投与することを含む疾患又は症状の措置方法であり、前記疾患又は症状は緑内障、ドライアイ、血管形成、心血管の症状及び疾患、傷、並びに痛みから選ばれる。
別の実施態様において、哺乳類がヒトである。
合成方法
反応スキームＡ、Ｂ、Ｃ及びＤは本明細書に開示された化合物を得るのに有益な方法の例である。
反応スキームＡ
【００４７】
【化２３】
反応スキームＢ
【００４８】
【化２４】
反応スキームＣ
【００４９】
【化２５】
反応スキームＤ
【００５０】
【化２６】
【実施例】
【００５１】
実施例Ａ
方法 A:メチル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート (272)についての操作
【００５２】
【化２７】
【００５３】
アセトニトリル (8 mL)中の4-ニトロアニリン (中間体 1) (1.8 g, 10 ミリモル) の溶液に１当量のトリフルオロ酢酸(1.14 g, 10ミリモル)を添加した。この懸濁液にスチレン(中間体 2), (5.74 mL, 50 ミリモル) 及び37% ホルムアルデヒド溶液(4.06 mL, 50 ミリモル) の不均一な混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌しながら添加して、黄色の沈殿を得た。沈殿は室温で30分の撹拌後に再度溶解することができず、こうしてその混合物をアルゴン雰囲気下で更に30分間にわたって加熱、還流し、その時間中に沈殿が再度溶解した。その反応混合物を室温に冷却した。沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄して黄色の固体、9-ニトロ-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン, (中間体 3), (1.53 g, 41 %)を得た。
MeOH (100 mL)中の9-ニトロ-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン, (中間体 3), (1.2 g, 7.06 ミリモル)の混合物をH2 バルーンのもとに室温で12時間にわたって10% Pd/C (120 mg) の作用により水素化反応にかけた。その混合物をセライトにより濾過し、減圧で溶媒を除いて1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-アミン (中間体 4) を固体, (1.08 g, 98%)として得た。
ジクロロメタン(10 mL)中の1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-アミン (中間体 4), (207 mg, 0.608 ミリモル) の溶液に３当量のトリエチルアミン (0.252 mL, 1.8 ミリモル)、続いてメチルクロロホルメート (0.071 mL, 0.91 ミリモル) をアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。次いでその反応混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を水(30 mL)で反応停止した。残渣を典型的な水処理で単離し、シリカゲルカラムを使用して10 〜15 % EtOAc:ヘキサンを用いてMPLC (中間圧力液体クロマトグラフィー) により精製してメチル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, (272), (181 mg 75%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.00 - 2.18 (m, 2 H) 2.22 - 2.39 (m, 2 H) 3.03 - 3.22 (m, 4 H) 3.50 - 3.64 (m, 3 H) 3.54 - 3.65 (m, 3 H) 4.05 - 4.23 (m, 2 H) 6.61 (br. s., 2 H) 7.08 - 7.38 (m, 10 H)
【００５４】
エチル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 273
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.11 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 2.02 - 2.17 (m, 2 H) 2.21 - 2.37 (m, 2 H) 3.04 - 3.17 (m, 4 H) 4.04 (q, 2 H) 4.09 - 4.21 (m, 2 H) 6.61 (br. s., 2 H) 7.08 - 7.39 (m, 10 H)
イソブチル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 274
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.94 (d, J=6.74 Hz, 6 H) 1.84 - 2.02 (m, 1 H) 2.02 - 2.17 (m, 2 H) 2.20 - 2.37 (m, 2 H) 3.31-3.22 (m, 4 H) 4.19-4.14 (m, 2 H) 6.63 (br. s., 2 H) 7.11 - 7.24 (m, 5 H) 7.25 - 7.37 (m, 5 H)
プロピル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 275
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.85 (t, J=6.89 Hz, 3 H) 1.46 - 1.64 (m, 2 H) 2.00 - 2.18 (m, 2 H) 2.21 - 2.37 (m, 2 H) 3.03 - 3.19 (m, 4 H) 3.88 - 4.00 (m, 2 H) 4.09 - 4.23 (m, 2 H) 6.61 (br. s., 2 H) 7.07 - 7.37 (m, 10 H)
ブチル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 276
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.87 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.30 (br. s., 2 H) 1.42 - 1.56 (m, 2 H) 2.02 - 2.17 (m, 2 H) 2.19 - 2.39 (m, 2 H) 3.03 - 3.17 (m, 4 H) 3.91 - 4.03 (m, 2 H) 4.10 - 4.22 (m, 2 H) 6.61 (br. s., 2 H) 7.08 - 7.38 (m, 10 H)
【００５５】
フェニル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 277
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.05 - 2.19 (m, 2 H) 2.21 - 2.40 (m, 2 H) 3.04 - 3.20 (m, 4 H), 4.11 - 4.24 (m, 2 H) 6.71 (br. s., 2 H) 6.99 - 7.44 (m, 15 H)
ベンジル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 278
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 1.91 - 2.09 (m, 2 H) 2.10 - 2.29 (m, 2 H) 2.93 - 3.13 (m, 4 H) 4.01 - 4.15 (m, 2 H) 4.92 (s, 2 H) 6.56 (br. s., 2 H) 7.01 - 7.32 (m, 15 H)
プロピル 1,7-ビス (3-フルオロフェニル)-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 094
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 0.89 (t, 7.0 Hz, H) 1.47 - 1.67 (m, 2 H) 1.99 - 2.14 (m, 2 H) 2.19 - 2.37 (m, 2 H) 3.08 (t, J=5.71 Hz, 4 H) 3.91 (t, J=6.74 Hz, 2 H) 4.17 (t, J=6.01 Hz, 2 H) 6.67 (br. s., 2 H) 6.81 - 7.04 (m, 6 H) 7.22 - 7.38 (m, 2 H)
【００５６】
エチル 1,7-ビス (3-フルオロフェニル)-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 093
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.15 (t, 7.0 Hz, H) 1.98 - 2.16 (m, 2 H) 2.18 - 2.37 (m, 2 H) 2.96 - 3.18 (m, 4 H) 4.00 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.19 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 6.68 (br. s., 2 H) 6.77 - 7.01 (m, 6 H) 7.20 - 7.35 (m, 2 H)
ブチル 1,7-ビス (3-フルオロフェニル)-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 202
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δppm 0.86 (t, 7.0 Hz, 6 H) 1.20 - 1.39 (m, 2 H) 2.06 - 2.15 (m, 2 H) 2.21 - 2.39 (m, 2 H) 3.02 - 3.17 (m, 4 H) 3.94 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 4.22 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 6.83 (br. s., 2 H) 6.88 - 7.09 (m, 6 H) 7.28 - 7.42 (m, 2 H)
メチル 1,7-ビス(3-フルオロフェニル)-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 779
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 2.01 - 2.15 (m, 2 H) 2.21 - 2.37 (m, 2 H) 3.09 (t, J=5.71 Hz, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 4.18 (t, J=6.15 Hz, 2 H) 6.67 (s, 2 H) 6.81 - 7.03 (m, 6 H) 7.25 - 7.38 (m, 2 H)
【００５７】
2-フルオロエチル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 095
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.99 - 2.16 (m, 2 H) 2.19 - 2.36 (m, 2 H) 3.00 - 3.16 (m, 4 H) 4.09 - 4.27 (m, 4 H) 4.29 - 4.36 (m, 1 H) 4.46 - 4.52 (m, 1 H) 6.66 (br. s., 2 H) 7.07 - 7.21 (m, 6 H) 7.21 - 7.33 (m, 4 H)
ブト-3-エンイル(But-3-enyl) 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 354
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δppm 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.18 - 2.41 (m, 4 H) 3.02 - 3.18 (m, 4 H) 3.89 - 4.01 (m, 2 H) 4.90 - 5.14 (m, 2 H) 5.69 - 5.88 (m, 1 H) 6.78 (br. s., 2 H) 7.08 - 7.25 (m, 6 H) 7.23 - 7.38 (m, 4 H)
ブト-2-インイル(But-2-ynyl) 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 353
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δppm 1.74 (s, 3 H) 2.06 - 2.13 (m, 2 H) 2.19 - 2.34 (m, 2 H) 3.02 - 3.20 (m, 4 H) 4.19 (t, J=6.01 Hz, 2 H) 4.52 (q, J=2.54 Hz, 2 H) 6.78 (s, 2 H) 7.12 - 7.24 (m, 6 H) 7.26 - 7.35 (m, 4 H)
【００５８】
プロプ-2-インイル(Prop-2-ynyl) 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 352
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δppm 2.05 - 2.15 (m, 2 H) 2.20 - 2.36 (m, 2 H) 2.90 (t, J=2.49 Hz, 1 H) 3.00 - 3.20 (m, 4 H) 4.19 (t, J=6.01 Hz, 2 H) 4.59 (d, J=2.34 Hz, 2 H) 6.78 (s, 2 H) 7.11 - 7.24 (m, 6 H) 7.25 - 7.37 (m, 4 H)
4-クロロブチル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 206
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δppm 1.66 - 1.96 (m, 4 H) 2.06 - 2.11 (m, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 2 H) 3.04 - 3.17 (m, 4 H) 3.58 (t, J=6 Hz, 2H) 3.96 (t, J=6.3 Hz, 2H) 4.19 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 6.77 (s, 2 H) 7.16 - 7.20 (m, 6 H) 7.22 - 7.33 (m, 4 H)
3-クロロプロピル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 205
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.91 - 2.14 (m, 4 H) 2.20 - 2.34 (m, 2 H) 3.02 - 3.15 (m, 4 H) 4.07 (t, J=6.01 Hz, 2 H) 4.11 - 4.21 (m, 2 H) 6.64 (br. s., 2 H) 7.09 - 7.21 (m, 6 H) 7.23 - 7.31 (m, 4 H)
実施例B
方法 B: 1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-エチル尿素 (484)についての操作
【００５９】
【化２８】
【００６０】
ジクロロメタン(15 mL)中の1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-アミン (中間体 4), (102 mg, 0.30 ミリモル) の溶液にアルゴン雰囲気下で０℃でエチルイソシアネート(0.026 mL, 0.33 ミリモル)を添加した。次いでその反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧で除去し、シリカゲルカラムを使用して15 〜20 % EtOAc:ヘキサンを用いてMPLC (中間圧力液体クロマトグラフィー) により精製して1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-エチル尿素 (484) (120 mg 97%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.91 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 2.05 - 2.20 (m, 2 H) 2.21 - 2.39 (m, 2 H) 2.96 - 3.28 (m, 6 H) 4.07 - 4.19 (m, 2 H) 4.35 (br. s., 1 H) 5.58 (s, 1 H) 6.43 (s, 2 H) 7.06 - 7.36 (m, 10 H)
1-ブチル-3-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)尿素, 485
(方法: B)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.85 (t, J=7 Hz, 3 H) 1.04 - 1.38 (m, 4 H) 2.05 - 2.19 (m, 2 H) 2.19 - 2.38 (m, 2 H) 2.89 - 3.29 (m, 6 H) 4.14 (t, J=6.15 Hz, 2 H) 4.38 (br. s., 1 H) 5.61 (s, 1 H) 6.43 (s, 2 H) 7.05 - 7.38 (m, 10 H)
1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-ペンチル尿素, 486
(方法: B)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.84 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 1.03 - 1.33 (m, 6 H) 2.04 - 2.19 (m, 2 H) 2.20 - 2.38 (m, 2 H) 2.90 - 3.28 (m, 6 H) 4.07 - 4.20 (m, 2 H) 4.38 (br. s., 1 H) 5.58 (s, 1 H) 6.43 (s, 5 H) 7.07 - 7.39 (m, 10 H)
1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-ヘキシル尿素, 487
(方法: B)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 0.86 (t, J=7.1 Hz3 H) 1.06 - 1.33 (m, 8 H) 2.00 - 2.20 (m, 2 H) 2.21 - 2.40 (m, 2 H) 2.93 - 3.29 (m, 6 H) 4.02 - 4.17 (m, 2 H) 4.29 - 4.45 (m, 1 H) 5.57 (br. s., 1 H) 6.43 (br. s., 2 H) 7.03 - 7.40 (m, 10 H)
【００６１】
1-(2-クロロエチル)-3-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)尿素, 769
(方法: B)
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δppm 1.99 - 2.15 (m, 2 H) 2.19 - 2.35 (m, 2 H) 3.04 - 3.15 (m, 4 H), 3.49 (m, 2 H) 3.41 - 3.50 (m, 2 H) 4.11 - 4.22 (m, 2 H) 6.55 (s, 2 H) 7.09 - 7.21 (m, 5 H) 7.21 - 7.32 (m, 5 H)
1-アリル-3-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)尿素, 773
(方法: B)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 2.00 - 2.14 (m, 2 H) 2.20 - 2.36 (m, 2 H) 3.04 - 3.16 (m, 4 H) 3.58 - 3.69 (m, 2 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.94 - 5.13 (m, 1 H) 5.73 (m, 1 H) 6.56 (s, 2 H) 7.09 - 7.21 (m, 5 H) 7.23 - 7.31 (m, 5 H)
1-tert-ブチル-3-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)尿素, 148
(方法: B)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 7.12 - 7.33 (m, 10H) 6.41 (s, 2H) 4.14 (t, J=6 Hz, 2H) 3.14 - 3.19 (m, 4H) 2.25 - 2.30 (m, 2H) 2.10 - 2.17 (m, 2H) 2.25 - 2.33 (m, 2H)
1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-(フラン-3-イルメチル)尿素, 258
(方法: B)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 7.12 - 7.33 (m, 11H) 6.56 (s, 2H), 6.25 - 6.27 (m, 1H) 6.08 - 6.10 (m, 1H) 4.19 (s, 2H) 4.16 (t, J=6 Hz, 2H) 3.07 - 3.12 (m, 4H) 2.01 - 2.11 (m, 2H) 2.27 - 2.29 (m, 2H)
実施例C
方法 C: 3-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-1,1-ジメチル尿素 (405)
【００６２】
【化２９】
【００６３】
ジクロロメタン(10 mL)中の1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-アミン (中間体 4), (106 mg, 0.31 ミリモル) の溶液にトリエチルアミン(0.130 mL, 0.933 ミリモル) 続いてジメチルカルバミン酸クロリド(0.043 mL, 0.46 ミリモル)をアルゴン窒素雰囲気下で０℃で添加した。次いでその反応混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を水(30 mL)で反応停止した。残渣を典型的な水処理で単離し、シリカゲルカラムを使用して10 〜15 % EtOAc:ヘキサンを用いてMPLC (中間圧力液体クロマトグラフィー) により精製して3-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-1,1-ジメチル尿素, (405), (63 mg 49%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.01 - 2.16 (m, 2 H) 2.20 - 2.37 (m, 2 H) 2.85 (s, 6 H) 3.00 - 3.15 (m, 4 H) 4.12 - 4.25 (m, 2 H) 5.78 (s, 1 H) 6.62 (s, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 5 H) 7.23 - 7.34 (m, 5 H)
N-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)モルホリン-4-カルボキサミド, 983
(方法: C)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.03 - 2.17 (m, 2 H) 2.20 - 2.38 (m, 2 H) 2.92 - 3.42 (m, 8 H) 3.53 - 3.65 (m, 4 H) 3.98 - 4.20 (m, 2 H) 6.52 - 6.72 (m, 2 H) 7.08 - 7.23 (m, 5 H) 7.24 - 7.37 (m, 5 H)
実施例D
方法 D: 1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-プロピルチオ尿素 (255)
【００６４】
【化３０】
【００６５】
ジクロロメタン(15 mL)中の1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-アミン (中間体 4), (100 mg, 0.294 ミリモル) の溶液にプロピルイソチオシアネート(0.038 mL, 0.323 ミリモル) をアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。次いでその反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧で除去し、シリカゲルカラムを使用して15 〜20% EtOAc:ヘキサンを用いてMPLC (中間圧力液体クロマトグラフィー) により精製して1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-プロピルチオ尿素 (255) (64 mg 49%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 7.08 - 7.34 (m, 10H) 6.39 (s, 2H) 4.11 (t, J=6 Hz, 2H) 3.32 - 3.46 (m, 2H) 3.16 - 3.23 (m, 4H) 2.25 - 2.30 (m, 2H) 2.13 - 2.17 (m, 2H) 1.32 - 1.39 (m, 2H, 0.73 (t, J=6 Hz, 3H)
1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-ヘキシルチオ尿素, 256
(方法: D)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 7.07 - 7.34 (m, 10H) 6.39 (s, 2H) 4.11 (t, J=6 Hz, 2H), 3.46 - 3.49 (m, 2H) 3.15 - 3.25 (m, 4H) 2.25 - 2.32 (m, 2H) 2.11 - 2.18 (m, 2H) 1.17 - 1.31 (m, 8H) 0.87 (t, J=6Hz, 3H)
in vitro データ
S1P3受容体中のこれらの化合物のin vitro活性を、2007年10月４日に公開された米国特許出願第20070232682号のパラグラフ [0067] に記載されたアッセイを使用して測定した。結果を下記の表に示す。
表1生物学的データ: 活性効力nM, (IC50)、抑制率(%):
【００６６】
【表１】
【００６７】
【００６８】
【００６９】
【００７０】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は2008年５月８日に出願された米国仮特許出願第61/051,533号の利益を主張し、その開示が参考として本明細書にそのまま含まれる。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシンは以下に記載される一般式に示される化学構造を有する化合物であり、式中、Y1 は水素である。スフィンゴシンを成分として有する、種々のスフィンゴ脂質が、神経系中の細胞の細胞膜の表面を含む生体中に広く分布されることが知られている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
スフィンゴ脂質は生体中の重要な役割を有する脂質の一種である。リピドーシスと称される疾患は生体中の特定のスフィンゴ脂質の蓄積により引き起こされる。細胞膜に存在するスフィンゴ脂質は細胞成長を調節するように機能し、細胞の発達及び分化に関与し、神経中で機能し、細胞の感染及び悪性等に関係する。スフィンゴ脂質の生理学的役割の多くが解明されるべく残っている。最近、スフィンゴシンの誘導体である、セラミドが細胞シグナル伝達のメカニズムに重要な役割を有するという可能性が示されており、アポトーシス及び細胞サイクルに関するその効果についての研究が報告されていた。
スフィンゴシン-1-ホスフェートはde novo 合成され、又はスフィンゴミエリンサイクル（動物細胞中）の一部として合成されるセラミドから誘導される、重要な細胞の代謝産物である。それはまた昆虫、酵母及び植物中で見られた。
酵素、セラミダーゼはセラミドに作用してスフィンゴシンを放出し、これがシトゾル及び小胞体中の汎存酵素である、スフィンゴシンキナーゼによりリン酸化されてスフィンゴシン-1-ホスフェートを生成する。その逆の反応がまたスフィンゴシンホスファターゼの作用により起こることができ、これらの酵素が協調して作用して代謝産物の細胞濃度を調節し、これらの濃度が常に低い。血漿中で、このような濃度が0.2〜0.9μMに達することができ、代謝産物がリポタンパク質、特にHDLと混在して見られる。また、スフィンゴシン-1-ホスフェート生成はスフィンゴイド塩基の異化作用に必須の工程であることが注目されるべきである
スフィンゴシン-1-ホスフェートは、その前駆体のように、おそらく細胞内及び細胞間の両方で特異に働くが、セラミド及びスフィンゴシンとは非常に異なる機能で働く強力なメッセンジャー分子である。これらの種々のスフィンゴ脂質代謝産物間のバランスが健康に重要であるかもしれない。例えば、細胞内で、スフィンゴシン-1-ホスフェートはそれが抑制する細胞死滅（アポトーシス）とは反対に細胞分裂（有糸分裂）を促進する。細胞内で、それはまた種々の細胞外の刺激に応答してカルシウム代謝及び細胞成長を調節するように機能する。現在の意見は細胞中のスフィンゴシン-1-ホスフェートレベルとセラミド及び／又はスフィンゴシンレベルの間のバランスがそれらの生存に重要であると示唆することが明らかである。リゾリン脂質、特にリゾホスファチジン酸（それによりそれが幾つかの構造類似性を有する）と共通して、スフィンゴシン-1-ホスフェートは細胞表面の５種の特異性Ｇタンパク質結合受容体との相互作用によりその細胞外の効果の多くを与える。これらは新しい血管の成長、血管成熟、心臓の発達及び免疫、並びに誘導される細胞移動に重要である。
【０００５】
スフィンゴシン-1 ホスフェートはヒトの血小板（これらはその異化作用を担う酵素を欠いている）中に比較的高い濃度で貯蔵され、それが生理学的刺激、例えば、成長因子、サイトカイン、及び受容体アゴニスト並びに抗原の活性化後に血流に放出される。それはまた血小板凝集及び血栓症に重要な役割を有しているかもしれず、心血管疾患を悪化し得る。一方で、高密度リポタンパク質(HDL)中の比較的高い濃度の代謝産物はアテローム発生に有益な意味を有しているかもしれない。例えば、スフィンゴシン-1-ホスフェートが、その他のリゾ脂質、例えば、スフィンゴシルホスホリルコリン及びリゾスルファチドと一緒に、血管内皮による強力な坑アテローム発生シグナリング分子酸化窒素の生成を刺激することによりHDLの有益な臨床効果を担うという最近の示唆がある。加えて、リゾホスファチジン酸のように、それは或る型の癌のマーカーであり、細胞分裂又は増殖におけるその役割が癌の発生に影響を有し得るという証拠がある。これらは医療研究者らの間で大きな関心を引き付ける現在のトピックスであり、スフィンゴシン-1-ホスフェート代謝における治療介入の潜在性が活発な研究下にある。
菌類及び植物はスフィンゴ脂質を有し、これらの生物中に含まれる主要なスフィンゴシンは下記の式を有する。これらの脂質が菌類及び植物の細胞成長に重要な役割を有することが知られているが、これらの役割の詳細が解明されるべく残っている。
【０００６】
【化２】
【０００７】
最近、スフィンゴ脂質及びそれらの関連化合物の誘導体が代謝経路の抑制又は刺激により種々の生物学的活性を示すことが知られていた。これらの化合物として、タンパク質キナーゼＣのインヒビター、アポトーシスの誘導物質、免疫抑制化合物、抗菌性化合物等が挙げられる。これらの生物学的活性を有する物質が種々の疾患に有益な化合物であると予想される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
下記の構造式により表される化合物が本明細書に開示される。
【０００９】
【化３】
【００１０】
式中、ｎ及びｏは独立に０、１、２、又は３であり、
R1 は独立にＨ又は式C0-12H0-30N0-3O0-5P0-2S0-3F0-6Cl0-3Br0-3I0-3を有する置換基であり、
ＺはＯ又はＳであり、
ＸはＯ、Ｓ、又はNR2であり、
Ｒ及びR2 は独立に水素又はC1-6 ヒドロカルビルであり、かつ
Ｂは式C0-12H1-30N0-3O0-5P0-2S0-3F0-6Cl0-3Br0-3I0-3を有し、かつ水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、又はこれらの組み合わせであり、ＸがNR2である場合、Ｂ及びR2 は一緒に環又は環系を形成してもよい。
これらの化合物は眼の疾患、例えば、ドライアイ、緑内障、網膜及び／又は視神経の神経変性疾患、例えば、黄班変性（年齢関連黄班変性を含む）、糖尿病性網膜症等；敗血症を含む、炎症；血管形成；心血管の症状及び疾患；傷；並びに痛みを含む疾患又は症状の措置に有益である。
その化合物は投薬形態又は薬物に混入され、それを要する、哺乳類、例えば、ヒトに投与される。異なる型の好適な投薬形態及び薬物が当業界で公知であり、本明細書に開示された化合物の送出に直ぐに適応し得る。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
この開示の目的のために、“措置する”、“措置すること”、又は“措置”は疾患又はその他の望ましくない症状の診断、治癒、軽減、治療、又は予防を表す。
特に示されない限り、化合物への言及は化合物、医薬上許される塩、プロドラッグ、互変異性体、別の固体形態、非共有結合複合体、及びこれらの組み合わせ、又は示された構造もしくは化学名の化学的物体を含むと広く見なされるべきである。
医薬上許される塩は動物又はヒトへの投与に適している親化合物のあらゆる塩である。医薬上許される塩はまた酸、その他の塩、又は酸もしくは塩に変換されるプロドラッグの投与の結果としてin vivo生成し得るあらゆる塩を表す。塩は一種以上の相当する対イオンと会合された、化合物、例えば、共役酸又は塩基の一種以上のイオン形態を含む。塩は一種以上の脱プロトン化酸性基（例えば、カルボン酸）、一種以上のプロトン化塩基性基（例えば、アミン）、又はその両方（例えば、双性イオン）から生成することができ、又はこれらを含むことができる。
プロドラッグは投与後に治療上活性な化合物に変換される化合物である。例えば、変換はエステル基又は或る種のその他の生物学的に不安定な基の加水分解により生じ得る。プロドラッグ製剤は当業界で公知である。例えば、“プロドラッグ及び薬物送出系”（これはRichard B. Silverman著, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 第２編, Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, 496-557頁の一章である）が、その主題についての更なる詳細を提示している。
互変異性体は互いに迅速に平衡している異性体である。例えば、互変異性体はプロトン、水素原子、又は水素化物イオンの移動により関連しているかもしれない。
【００１２】
立体化学が明白に、またに明瞭に示されていない限り、構造が純粋又はあらゆる可能な混合物中の両方の、あらゆる可能な立体異性体を含むと意図されている。
別の固体形態は本明細書に記載された操作を実施することから生じ得るものとは異なる固体形態である。例えば、別の固体形態は多形、異なる種類の無定形固体形態、ガラス等であってもよい。
非共有結合複合体は化合物と化合物及び付加的な化学種の間の共有結合相互作用を伴なわない一種以上の付加的な化学種の間で生成し得る複合体である。それらは化合物と付加的な化学種の特別な比を有してもよく、また有しなくてもよい。例として、溶媒和物、水和物、電荷移動錯体等が挙げられるかもしれない。
これらの化合物において、ｎ及びｏは独立に０、１、２、又は３である。こうして、下記の構造式により表される化合物が意図されている。
【００１３】
【化４】
【００１４】
R1 は独立にＨ又は式C0-12H0-30N0-3O0-5P0-2S0-3F0-6Cl0-3Br0-3I0-3を有する置換基である。
置換基は１個以上の環炭素に結合された部分であり、また２個以上の置換基それら自体がアリール環もしくはヘテロアリール環又は環系を含む付加的な一つ以上の環を形成してもよい。
置換基は水素、１個以上のヒドロカルビルフラグメント、１個以上のハロゲン原子、及び１個以上の官能基、又はこれらの組み合わせからなる。
ヒドロカルビルは炭素と水素からなり、夫々の炭素が４個の共有結合を有し、夫々の水素が炭素原子への単結合を有する。二重結合は２個の共有結合としてカウントし、三重結合は３個の共有結合としてカウントする。“ヒドロカルビルフラグメント”は“ヒドロカルビル”と同じ意味を有するが、カウント目的のための便宜のために単に使用される。例えば、１個以上のヒドロカルビルフラグメントは夫々がヒドロカルビル（これは別の部分により中断されてもよい）からなる１個、２個、又はそれ以上の異なる部分を意味する。例えば、官能基が２個の異なるヒドロカルビルフラグメントに結合されてもよい。
【００１５】
ヒドロカルビルとして、水素と炭素のみを含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びこれらの組み合わせが挙げられる。ヒドロカルビルは線状、分岐、環状、又はこれらの組み合わせであってもよい。
アルキルは二重結合を有しないヒドロカルビルである。例として、メチル、エチル、プロピル異性体、ブチル異性体、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
アルケニルは１個以上の二重結合を有するヒドロカルビルである。例として、エテニル、プロペニル、ブテニル異性体、ペンテニル異性体、ヘキセニル異性体、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
アルキニルは１個以上の三重結合を有するヒドロカルビルである。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル異性体、ペンチニル異性体、ヘキシニル異性体、シクロペンチニル、シクロヘキシニル等が挙げられる。
アリールは置換又は未置換芳香族環又は環系である。アリールは本明細書に定義されたあらゆる型の置換基を有してもよいが、ヒドロカルビルがアリールを含む場合、アリールは置換されておらず、又は置換基のためのヒドロカルビルフラグメントを有するであろう。アリールの例として、置換及び未置換フェニル、ナフチル、及びビフェニルが挙げられる。
夫々の水素原子は炭素、窒素、酸素、又は硫黄への１個の共有結合を有する。
ハロゲン原子はＦ、Cl、Br、又はＩである。夫々のハロゲン原子はヒドロカルビルフラグメントの炭素原子への単結合を形成する。
官能基は以下に示される部分の一つである。
【００１６】
【化５】
【００１７】
波線は別の原子への結合を示す。夫々のＹは独立にＳ又はＯである。官能基は下記の基が存在しないことを条件として、水素又は炭素原子に直接結合する。
【００１８】
【化６】
【００１９】
官能基が非対称である場合、それは可能なあらゆる方向に配向されてもよい。例えば、エステル官能基は下記の構造の両方を示すと意図されている。
【００２０】
【化７】
【００２１】
置換基中、１個以上のヒドロカルビルフラグメント及び／又は１個以上の官能基が１個以上の環又は環系に含まれてもよい。
官能基の破線は官能基のいずれかの窒素原子が別の炭素原子、水素原子と付加的な結合を形成してもよく、又はアンモニウムもしくは四級アンモニウム型の官能基が形成されるように示された結合の一つと二重結合を形成してもよいことを示す。こうして、破線官能基は実際には個々の官能基の基を表す。例えば、官能基：
【００２２】
【化８】
は下記の可能な構造を表す。
【００２３】
【化９】
【００２４】
同様に、官能基：
【００２５】
【化１０】
は下記の可能な構造を表す。
【００２６】
【化１１】
【００２７】
式C0-12H0-30N0-3O0-5P0-2S0-3F0-6Cl0-3Br0-3I0-3 はそれが表す構造の特徴が0-12 個の炭素原子、0-30 個の水素原子、0-3 個の窒素原子、0-5 個の酸素原子、0-2 個のリン原子、0-3 個の硫黄原子、0-6 個のフッ素原子、0-3 個の塩素原子、0-3 個の臭素原子、及び0-3 個のヨウ素原子を有することを示す。
一実施態様において、夫々のR1 が独立にＨ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシル、スルホニル、ホスフェート、又はホスフィネートである。
ＺがＯ又はＳである。
一実施態様において、ＺがＯである。
別の実施態様において、ＺがＳである。
ＸがＯ、Ｓ、又はNR2である。
一実施態様において、ＸがＯである。
別の実施態様において、ＸがＳである。
別の実施態様において、ＸがNR2である。
【００２８】
Ｒ及びR2 が独立に水素又はC1-6 ヒドロカルビルである。
C1-6 ヒドロカルビルが1-6個の炭素原子を有するヒドロカルビルである。
C1-6 アルキルが1-6個の炭素原子を有するアルキルである。
C1-6 アルケニルが1-6個の炭素原子を有するアルケニルである。
C1-6 アルキニルが1-6個の炭素原子を有するアルキニルである。
一実施態様において、Ｒが水素、C1-6 アルキル又はフェニルである。
別の実施態様において、Ｒが水素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。
一実施態様において、R2 が水素、C1-6 アルキル又はフェニルである。
別の実施態様において、R2 が水素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。
Ｂが式C0-12H1-30N0-3O0-5P0-2S0-3F0-6Cl0-3Br0-3I0-3を有し、かつ水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、又はこれらの組み合わせである。
こうして、Ｂは上記された、ヒドロカルビルであってもよい。
Ｂがまたヘテロヒドロカルビルであってもよい。ヘテロヒドロカルビルは1) １個以上のヒドロカルビルフラグメント、2) 官能基、ハロ、又はこれらの組み合わせの１個以上、及び3) あらゆる必要な水素からなる。
ヘテロヒドロカルビルの例として、-R10-G1-R11、-R10-Hl、-G1-R10、-G1-R10-Hl、G1-R10-G2、及びG1-R10-G2-R11（式中、R10 及びR11 は独立にヒドロカルビル又は水素 (但し、水素が１個のＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子、又はＳ原子のみに結合されていることを条件とする)であり、G1 及びG2 は独立に官能基であり、かつHlはハロである）が挙げられる。
更に、ヘテロヒドロカルビルの例が以下に示され、式中、R10、R11、R12、及びR13 は独立にヒドロカルビル又は水素である。その他の可能性が存在するが、ここでは示されない。
【００２９】
【化１２】
【００３０】
【化１３】
【００３１】
【化１４】
【００３２】
一実施態様において、R10、R11、R12、及びR13 が独立にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル (あらゆる異性体)、ペンチル (あらゆる異性体)、ヘキシル (あらゆる異性体)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
Ｂがまた置換又は未置換アリールであってもよい。アリールは上記意味を有する。
Ｂがまた置換又は未置換ヘテロアリールであってもよい。ヘテロアリールはＮ、Ｏ、Ｓ、及びこれらの組み合わせから選ばれた環又は環系の一部である（置換基の全て又は一部であることとは反対であるように）1-4個の原子を含む芳香族環又は環系である。ヘテロアリールの例として、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ナフタレン、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、イソベンゾフラン、イソインドール、テトラリン、クロマン、イソクロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、チオクロメン、インダン、インデン、クマリン、クマリノン等が挙げられる。
アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、置換基は先に定義されたものと同じである。例として、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシル、スルホニル、ホスフェート、ホスフィネート等が挙げられる。
ＸがNR2である場合、Ｂ及びR2 が一緒に環又は環系を形成してもよい。こうして、下記の構造式の化合物が意図されている。
【００３３】
【化１５】
【００３４】
Ｂがまた水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換もしくは未置換アリール、又は置換もしくは未置換ヘテロアリールの一つ以上の組み合わせであってもよい。例えば、Ｂが以下に示される構造の一つを有してもよい。
【００３５】
【化１６】
【００３６】
有益な化合物の仮定の例が以下に示される。
【００３７】
【化１７】
【００３８】
【化１８】
【００３９】
一実施態様において、ＸがＯである。
別の実施態様において、Ｂがメチル又はエチルではない。
別の実施態様において、Ｂが少なくとも３個の炭素原子を有する。
別の実施態様において、ＸがNR2である。
別の実施態様において、R1 がＨ、C1-3 アルキル、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、CN、又はCF3である。
別の実施態様において、ｎが０である。
別の実施態様において、ＺがＯである。
別の実施態様は下記の構造式により表される化合物である。
【００４０】
【化１９】
【００４１】
上記構造に関して、
別の実施態様において、ＺがＯである。
別の実施態様において、ＺがＳである。
別の実施態様において、ＢがC1-6 アルキル、C1-6 アルケニル、C1-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、フェニル、ベンジル、フリルメチルであり、又はX-B がモルホリノである。
ハロアルキルは１個以上のＦ、Cl、Br、又はＩ置換基を有するアルキルである。
C1-6 ハロアルキルは１個のＦ、Cl、Br、又はＩ置換基を有するC1-6アルキルである。ハロアルキルの例として、-CH2F、-CH2CH2F、-C3H6F、-C4H8F、-C5H10F、-C6H12F、フルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、フルオロシクロペンチル、フルオロシクロヘキシル、-CH2CH2Cl、-C3H6Cl、-C4H8Cl、-C5H10Cl、-C6H12Cl、クロロシクロプロピル、クロロシクロブチル、クロロシクロペンチル、クロロシクロヘキシル、-CH2CH2Br、-C3H6Br、-C4H8Br、-C5H10Br、-C6H12Br、ブロモシクロプロピル、ブロモシクロブチル、ブロモシクロペンチル、ブロモシクロヘキシル、-CH2CH2I、-C3H6I、-C4H8I、-C5H10I、-C6H12I、ヨードシクロプロピル、ヨードシクロブチル、ヨードシクロペンチル、ヨードシクロヘキシルが挙げられる。
モルホリノは下記の基である。
【００４２】
【化２０】
【００４３】
別の実施態様は下記の中から選ばれる化合物である。
【００４４】
【化２１】
【００４５】
【化２２】
【００４６】
別の実施態様は哺乳類の疾患又は症状の措置のための薬物の製造における本明細書に開示された化合物の使用であり、前記疾患又は症状は緑内障、ドライアイ、血管形成、心血管の症状及び疾患、傷、並びに痛みから選ばれる。
別の実施態様において、哺乳類がヒトである。
別の実施態様は措置を要する哺乳類に本明細書に開示された化合物を投与することを含む疾患又は症状の措置方法であり、前記疾患又は症状は緑内障、ドライアイ、血管形成、心血管の症状及び疾患、傷、並びに痛みから選ばれる。
別の実施態様において、哺乳類がヒトである。
合成方法
反応スキームＡ、Ｂ、Ｃ及びＤは本明細書に開示された化合物を得るのに有益な方法の例である。
反応スキームＡ
【００４７】
【化２３】
反応スキームＢ
【００４８】
【化２４】
反応スキームＣ
【００４９】
【化２５】
反応スキームＤ
【００５０】
【化２６】
【実施例】
【００５１】
実施例Ａ
方法 A:メチル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート (272)についての操作
【００５２】
【化２７】
【００５３】
アセトニトリル (8 mL)中の4-ニトロアニリン (中間体 1) (1.8 g, 10 ミリモル) の溶液に１当量のトリフルオロ酢酸(1.14 g, 10ミリモル)を添加した。この懸濁液にスチレン(中間体 2), (5.74 mL, 50 ミリモル) 及び37% ホルムアルデヒド溶液(4.06 mL, 50 ミリモル) の不均一な混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌しながら添加して、黄色の沈殿を得た。沈殿は室温で30分の撹拌後に再度溶解することができず、こうしてその混合物をアルゴン雰囲気下で更に30分間にわたって加熱、還流し、その時間中に沈殿が再度溶解した。その反応混合物を室温に冷却した。沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄して黄色の固体、9-ニトロ-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン, (中間体 3), (1.53 g, 41 %)を得た。
MeOH (100 mL)中の9-ニトロ-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン, (中間体 3), (1.2 g, 7.06 ミリモル)の混合物をH2 バルーンのもとに室温で12時間にわたって10% Pd/C (120 mg) の作用により水素化反応にかけた。その混合物をセライトにより濾過し、減圧で溶媒を除いて1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-アミン (中間体 4) を固体, (1.08 g, 98%)として得た。
ジクロロメタン(10 mL)中の1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-アミン (中間体 4), (207 mg, 0.608 ミリモル) の溶液に３当量のトリエチルアミン (0.252 mL, 1.8 ミリモル)、続いてメチルクロロホルメート (0.071 mL, 0.91 ミリモル) をアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。次いでその反応混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を水(30 mL)で反応停止した。残渣を典型的な水処理で単離し、シリカゲルカラムを使用して10 〜15 % EtOAc:ヘキサンを用いてMPLC (中間圧力液体クロマトグラフィー) により精製してメチル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, (272), (181 mg 75%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.00 - 2.18 (m, 2 H) 2.22 - 2.39 (m, 2 H) 3.03 - 3.22 (m, 4 H) 3.50 - 3.64 (m, 3 H) 3.54 - 3.65 (m, 3 H) 4.05 - 4.23 (m, 2 H) 6.61 (br. s., 2 H) 7.08 - 7.38 (m, 10 H)
【００５４】
エチル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 273
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.11 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 2.02 - 2.17 (m, 2 H) 2.21 - 2.37 (m, 2 H) 3.04 - 3.17 (m, 4 H) 4.04 (q, 2 H) 4.09 - 4.21 (m, 2 H) 6.61 (br. s., 2 H) 7.08 - 7.39 (m, 10 H)
イソブチル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 274
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.94 (d, J=6.74 Hz, 6 H) 1.84 - 2.02 (m, 1 H) 2.02 - 2.17 (m, 2 H) 2.20 - 2.37 (m, 2 H) 3.31-3.22 (m, 4 H) 4.19-4.14 (m, 2 H) 6.63 (br. s., 2 H) 7.11 - 7.24 (m, 5 H) 7.25 - 7.37 (m, 5 H)
プロピル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 275
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.85 (t, J=6.89 Hz, 3 H) 1.46 - 1.64 (m, 2 H) 2.00 - 2.18 (m, 2 H) 2.21 - 2.37 (m, 2 H) 3.03 - 3.19 (m, 4 H) 3.88 - 4.00 (m, 2 H) 4.09 - 4.23 (m, 2 H) 6.61 (br. s., 2 H) 7.07 - 7.37 (m, 10 H)
ブチル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 276
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.87 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.30 (br. s., 2 H) 1.42 - 1.56 (m, 2 H) 2.02 - 2.17 (m, 2 H) 2.19 - 2.39 (m, 2 H) 3.03 - 3.17 (m, 4 H) 3.91 - 4.03 (m, 2 H) 4.10 - 4.22 (m, 2 H) 6.61 (br. s., 2 H) 7.08 - 7.38 (m, 10 H)
【００５５】
フェニル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 277
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.05 - 2.19 (m, 2 H) 2.21 - 2.40 (m, 2 H) 3.04 - 3.20 (m, 4 H), 4.11 - 4.24 (m, 2 H) 6.71 (br. s., 2 H) 6.99 - 7.44 (m, 15 H)
ベンジル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 278
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 1.91 - 2.09 (m, 2 H) 2.10 - 2.29 (m, 2 H) 2.93 - 3.13 (m, 4 H) 4.01 - 4.15 (m, 2 H) 4.92 (s, 2 H) 6.56 (br. s., 2 H) 7.01 - 7.32 (m, 15 H)
プロピル 1,7-ビス (3-フルオロフェニル)-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 094
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 0.89 (t, 7.0 Hz, H) 1.47 - 1.67 (m, 2 H) 1.99 - 2.14 (m, 2 H) 2.19 - 2.37 (m, 2 H) 3.08 (t, J=5.71 Hz, 4 H) 3.91 (t, J=6.74 Hz, 2 H) 4.17 (t, J=6.01 Hz, 2 H) 6.67 (br. s., 2 H) 6.81 - 7.04 (m, 6 H) 7.22 - 7.38 (m, 2 H)
【００５６】
エチル 1,7-ビス (3-フルオロフェニル)-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 093
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.15 (t, 7.0 Hz, H) 1.98 - 2.16 (m, 2 H) 2.18 - 2.37 (m, 2 H) 2.96 - 3.18 (m, 4 H) 4.00 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.19 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 6.68 (br. s., 2 H) 6.77 - 7.01 (m, 6 H) 7.20 - 7.35 (m, 2 H)
ブチル 1,7-ビス (3-フルオロフェニル)-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 202
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δppm 0.86 (t, 7.0 Hz, 6 H) 1.20 - 1.39 (m, 2 H) 2.06 - 2.15 (m, 2 H) 2.21 - 2.39 (m, 2 H) 3.02 - 3.17 (m, 4 H) 3.94 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 4.22 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 6.83 (br. s., 2 H) 6.88 - 7.09 (m, 6 H) 7.28 - 7.42 (m, 2 H)
メチル 1,7-ビス(3-フルオロフェニル)-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 779
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 2.01 - 2.15 (m, 2 H) 2.21 - 2.37 (m, 2 H) 3.09 (t, J=5.71 Hz, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 4.18 (t, J=6.15 Hz, 2 H) 6.67 (s, 2 H) 6.81 - 7.03 (m, 6 H) 7.25 - 7.38 (m, 2 H)
【００５７】
2-フルオロエチル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 095
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.99 - 2.16 (m, 2 H) 2.19 - 2.36 (m, 2 H) 3.00 - 3.16 (m, 4 H) 4.09 - 4.27 (m, 4 H) 4.29 - 4.36 (m, 1 H) 4.46 - 4.52 (m, 1 H) 6.66 (br. s., 2 H) 7.07 - 7.21 (m, 6 H) 7.21 - 7.33 (m, 4 H)
ブト-3-エンイル(But-3-enyl) 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 354
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δppm 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.18 - 2.41 (m, 4 H) 3.02 - 3.18 (m, 4 H) 3.89 - 4.01 (m, 2 H) 4.90 - 5.14 (m, 2 H) 5.69 - 5.88 (m, 1 H) 6.78 (br. s., 2 H) 7.08 - 7.25 (m, 6 H) 7.23 - 7.38 (m, 4 H)
ブト-2-インイル(But-2-ynyl) 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 353
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δppm 1.74 (s, 3 H) 2.06 - 2.13 (m, 2 H) 2.19 - 2.34 (m, 2 H) 3.02 - 3.20 (m, 4 H) 4.19 (t, J=6.01 Hz, 2 H) 4.52 (q, J=2.54 Hz, 2 H) 6.78 (s, 2 H) 7.12 - 7.24 (m, 6 H) 7.26 - 7.35 (m, 4 H)
【００５８】
プロプ-2-インイル(Prop-2-ynyl) 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 352
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δppm 2.05 - 2.15 (m, 2 H) 2.20 - 2.36 (m, 2 H) 2.90 (t, J=2.49 Hz, 1 H) 3.00 - 3.20 (m, 4 H) 4.19 (t, J=6.01 Hz, 2 H) 4.59 (d, J=2.34 Hz, 2 H) 6.78 (s, 2 H) 7.11 - 7.24 (m, 6 H) 7.25 - 7.37 (m, 4 H)
4-クロロブチル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 206
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δppm 1.66 - 1.96 (m, 4 H) 2.06 - 2.11 (m, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 2 H) 3.04 - 3.17 (m, 4 H) 3.58 (t, J=6 Hz, 2H) 3.96 (t, J=6.3 Hz, 2H) 4.19 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 6.77 (s, 2 H) 7.16 - 7.20 (m, 6 H) 7.22 - 7.33 (m, 4 H)
3-クロロプロピル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 205
(方法: A)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.91 - 2.14 (m, 4 H) 2.20 - 2.34 (m, 2 H) 3.02 - 3.15 (m, 4 H) 4.07 (t, J=6.01 Hz, 2 H) 4.11 - 4.21 (m, 2 H) 6.64 (br. s., 2 H) 7.09 - 7.21 (m, 6 H) 7.23 - 7.31 (m, 4 H)
実施例B
方法 B: 1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-エチル尿素 (484)についての操作
【００５９】
【化２８】
【００６０】
ジクロロメタン(15 mL)中の1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-アミン (中間体 4), (102 mg, 0.30 ミリモル) の溶液にアルゴン雰囲気下で０℃でエチルイソシアネート(0.026 mL, 0.33 ミリモル)を添加した。次いでその反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧で除去し、シリカゲルカラムを使用して15 〜20 % EtOAc:ヘキサンを用いてMPLC (中間圧力液体クロマトグラフィー) により精製して1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-エチル尿素 (484) (120 mg 97%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.91 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 2.05 - 2.20 (m, 2 H) 2.21 - 2.39 (m, 2 H) 2.96 - 3.28 (m, 6 H) 4.07 - 4.19 (m, 2 H) 4.35 (br. s., 1 H) 5.58 (s, 1 H) 6.43 (s, 2 H) 7.06 - 7.36 (m, 10 H)
1-ブチル-3-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)尿素, 485
(方法: B)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.85 (t, J=7 Hz, 3 H) 1.04 - 1.38 (m, 4 H) 2.05 - 2.19 (m, 2 H) 2.19 - 2.38 (m, 2 H) 2.89 - 3.29 (m, 6 H) 4.14 (t, J=6.15 Hz, 2 H) 4.38 (br. s., 1 H) 5.61 (s, 1 H) 6.43 (s, 2 H) 7.05 - 7.38 (m, 10 H)
1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-ペンチル尿素, 486
(方法: B)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 0.84 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 1.03 - 1.33 (m, 6 H) 2.04 - 2.19 (m, 2 H) 2.20 - 2.38 (m, 2 H) 2.90 - 3.28 (m, 6 H) 4.07 - 4.20 (m, 2 H) 4.38 (br. s., 1 H) 5.58 (s, 1 H) 6.43 (s, 5 H) 7.07 - 7.39 (m, 10 H)
1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-ヘキシル尿素, 487
(方法: B)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 0.86 (t, J=7.1 Hz3 H) 1.06 - 1.33 (m, 8 H) 2.00 - 2.20 (m, 2 H) 2.21 - 2.40 (m, 2 H) 2.93 - 3.29 (m, 6 H) 4.02 - 4.17 (m, 2 H) 4.29 - 4.45 (m, 1 H) 5.57 (br. s., 1 H) 6.43 (br. s., 2 H) 7.03 - 7.40 (m, 10 H)
【００６１】
1-(2-クロロエチル)-3-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)尿素, 769
(方法: B)
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δppm 1.99 - 2.15 (m, 2 H) 2.19 - 2.35 (m, 2 H) 3.04 - 3.15 (m, 4 H), 3.49 (m, 2 H) 3.41 - 3.50 (m, 2 H) 4.11 - 4.22 (m, 2 H) 6.55 (s, 2 H) 7.09 - 7.21 (m, 5 H) 7.21 - 7.32 (m, 5 H)
1-アリル-3-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)尿素, 773
(方法: B)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 2.00 - 2.14 (m, 2 H) 2.20 - 2.36 (m, 2 H) 3.04 - 3.16 (m, 4 H) 3.58 - 3.69 (m, 2 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.94 - 5.13 (m, 1 H) 5.73 (m, 1 H) 6.56 (s, 2 H) 7.09 - 7.21 (m, 5 H) 7.23 - 7.31 (m, 5 H)
1-tert-ブチル-3-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)尿素, 148
(方法: B)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 7.12 - 7.33 (m, 10H) 6.41 (s, 2H) 4.14 (t, J=6 Hz, 2H) 3.14 - 3.19 (m, 4H) 2.25 - 2.30 (m, 2H) 2.10 - 2.17 (m, 2H) 2.25 - 2.33 (m, 2H)
1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-(フラン-3-イルメチル)尿素, 258
(方法: B)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 7.12 - 7.33 (m, 11H) 6.56 (s, 2H), 6.25 - 6.27 (m, 1H) 6.08 - 6.10 (m, 1H) 4.19 (s, 2H) 4.16 (t, J=6 Hz, 2H) 3.07 - 3.12 (m, 4H) 2.01 - 2.11 (m, 2H) 2.27 - 2.29 (m, 2H)
実施例C
方法 C: 3-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-1,1-ジメチル尿素 (405)
【００６２】
【化２９】
【００６３】
ジクロロメタン(10 mL)中の1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-アミン (中間体 4), (106 mg, 0.31 ミリモル) の溶液にトリエチルアミン(0.130 mL, 0.933 ミリモル) 続いてジメチルカルバミン酸クロリド(0.043 mL, 0.46 ミリモル)をアルゴン窒素雰囲気下で０℃で添加した。次いでその反応混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を水(30 mL)で反応停止した。残渣を典型的な水処理で単離し、シリカゲルカラムを使用して10 〜15 % EtOAc:ヘキサンを用いてMPLC (中間圧力液体クロマトグラフィー) により精製して3-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-1,1-ジメチル尿素, (405), (63 mg 49%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.01 - 2.16 (m, 2 H) 2.20 - 2.37 (m, 2 H) 2.85 (s, 6 H) 3.00 - 3.15 (m, 4 H) 4.12 - 4.25 (m, 2 H) 5.78 (s, 1 H) 6.62 (s, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 5 H) 7.23 - 7.34 (m, 5 H)
N-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)モルホリン-4-カルボキサミド, 983
(方法: C)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.03 - 2.17 (m, 2 H) 2.20 - 2.38 (m, 2 H) 2.92 - 3.42 (m, 8 H) 3.53 - 3.65 (m, 4 H) 3.98 - 4.20 (m, 2 H) 6.52 - 6.72 (m, 2 H) 7.08 - 7.23 (m, 5 H) 7.24 - 7.37 (m, 5 H)
実施例D
方法 D: 1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-プロピルチオ尿素 (255)
【００６４】
【化３０】
【００６５】
ジクロロメタン(15 mL)中の1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-アミン (中間体 4), (100 mg, 0.294 ミリモル) の溶液にプロピルイソチオシアネート(0.038 mL, 0.323 ミリモル) をアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。次いでその反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧で除去し、シリカゲルカラムを使用して15 〜20% EtOAc:ヘキサンを用いてMPLC (中間圧力液体クロマトグラフィー) により精製して1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-プロピルチオ尿素 (255) (64 mg 49%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 7.08 - 7.34 (m, 10H) 6.39 (s, 2H) 4.11 (t, J=6 Hz, 2H) 3.32 - 3.46 (m, 2H) 3.16 - 3.23 (m, 4H) 2.25 - 2.30 (m, 2H) 2.13 - 2.17 (m, 2H) 1.32 - 1.39 (m, 2H, 0.73 (t, J=6 Hz, 3H)
1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-ヘキシルチオ尿素, 256
(方法: D)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 7.07 - 7.34 (m, 10H) 6.39 (s, 2H) 4.11 (t, J=6 Hz, 2H), 3.46 - 3.49 (m, 2H) 3.15 - 3.25 (m, 4H) 2.25 - 2.32 (m, 2H) 2.11 - 2.18 (m, 2H) 1.17 - 1.31 (m, 8H) 0.87 (t, J=6Hz, 3H)
in vitro データ
S1P3受容体中のこれらの化合物のin vitro活性を、2007年10月４日に公開された米国特許出願第20070232682号のパラグラフ [0067] に記載されたアッセイを使用して測定した。結果を下記の表に示す。
表1生物学的データ: 活性効力nM, (IC50)、抑制率(%):
【００６６】
【表１】
【００６７】
【００６８】
【００６９】
【００７０】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
により表される化合物。
［式中、ｎ及びｏは独立に０、１、２、又は３であり、
R1 は独立にＨ又は式C0-12H0-30N0-3O0-5P0-2S0-3F0-6Cl0-3Br0-3I0-3を有する置換基であり、
ＺはＯ又はＳであり、
ＸはＯ、Ｓ、又はNR2であり、
Ｒ及びR2 は独立に水素又はC1-6 ヒドロカルビルであり、かつ
Ｂは式C0-12H1-30N0-3O0-5P0-2S0-3F0-6Cl0-3Br0-3I0-3を有し、かつ水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、又はこれらの組み合わせであり、ＸがNR2である場合、Ｂ及びR2 は一緒に環又は環系を形成してもよい］
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｂがメチル又はエチルではない、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが少なくとも３個の炭素原子を有する、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
ＸがNR2である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R1 がＨ、C1-3 アルキル、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、CN、又はCF3である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
構造式：
【化２】
により更に表される、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
ＺがＯである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ＢがC1-6 アルキル、C1-6 アルケニル、C1-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、フェニル、ベンジル、フリルメチルであり、又はX-Bがモルホリノである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
下記の化合物から選ばれた請求項１０記載の化合物。
【化３】
【化４】
【請求項１２】
ＺがＳである、請求項８記載の化合物。
【請求項１３】
ＢがC1-6 アルキル、C1-6 アルケニル、C1-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、フェニル、ベンジル、フリルメチルであり、又はX-Bがモルホリノである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
下記の化合物から選ばれた請求項１３記載の化合物。
【化５】
【請求項１５】
措置を要する対象に治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする疾患又は症状（前記疾患又は症状は緑内障、ドライアイ、血管形成、心血管の症状及び疾患、傷、並びに痛みから選ばれる）の措置方法。
【請求項１６】
対象がヒトである、請求項１５記載の方法。
【請求項１】
構造式：
【化１】
により表される化合物。
［式中、ｎ及びｏは独立に０、１、２、又は３であり、
R1 は独立にＨ又は式C0-12H0-30N0-3O0-5P0-2S0-3F0-6Cl0-3Br0-3I0-3を有する置換基であり、
ＺはＯ又はＳであり、
ＸはＯ、Ｓ、又はNR2であり、
Ｒ及びR2 は独立に水素又はC1-6 ヒドロカルビルであり、かつ
Ｂは式C0-12H1-30N0-3O0-5P0-2S0-3F0-6Cl0-3Br0-3I0-3を有し、かつ水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、又はこれらの組み合わせであり、ＸがNR2である場合、Ｂ及びR2 は一緒に環又は環系を形成してもよい］
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｂがメチル又はエチルではない、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが少なくとも３個の炭素原子を有する、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
ＸがNR2である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R1 がＨ、C1-3 アルキル、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、CN、又はCF3である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
構造式：
【化２】
により更に表される、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
ＺがＯである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ＢがC1-6 アルキル、C1-6 アルケニル、C1-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、フェニル、ベンジル、フリルメチルであり、又はX-Bがモルホリノである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
下記の化合物から選ばれた請求項１０記載の化合物。
【化３】
【化４】
【請求項１２】
ＺがＳである、請求項８記載の化合物。
【請求項１３】
ＢがC1-6 アルキル、C1-6 アルケニル、C1-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、フェニル、ベンジル、フリルメチルであり、又はX-Bがモルホリノである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
下記の化合物から選ばれた請求項１３記載の化合物。
【化５】
【請求項１５】
措置を要する対象に治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする疾患又は症状（前記疾患又は症状は緑内障、ドライアイ、血管形成、心血管の症状及び疾患、傷、並びに痛みから選ばれる）の措置方法。
【請求項１６】
対象がヒトである、請求項１５記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５１９９３８（Ｐ２０１１−５１９９３８Ａ）
【公表日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０８５６１（Ｐ２０１１−５０８５６１）
【出願日】平成２１年５月１日（２００９．５．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２４７４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３７３４２
【国際公開日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【出願人】（３９００４０６３７）アラーガン インコーポレイテッド (117)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月１日（２００９．５．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２４７４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３７３４２
【国際公開日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【出願人】（３９００４０６３７）アラーガン インコーポレイテッド (117)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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