治療用化合物
【課題】ニューロキニンの薬理学的作用に拮抗する化合物を提供する。
【解決手段】ＳＰおよびＮＫＡの非ペプチドアンタゴニストである式Ｉ
（式中、例えば、Ｑ1は４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ等、であり、そしてＱ4は３，４−ジクロロフェニルまたは３，４−メチレンジオキシフェニルである。）を有する化合物、それらのＮ−オキシドおよびそれらの薬学的に許容しうる塩は、ニューロキニンの薬理学的作用に拮抗し、喘息および関連症状の治療に有用である。
【解決手段】ＳＰおよびＮＫＡの非ペプチドアンタゴニストである式Ｉ
（式中、例えば、Ｑ1は４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ等、であり、そしてＱ4は３，４−ジクロロフェニルまたは３，４−メチレンジオキシフェニルである。）を有する化合物、それらのＮ−オキシドおよびそれらの薬学的に許容しうる塩は、ニューロキニンの薬理学的作用に拮抗し、喘息および関連症状の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロキニンとして知られる内因性神経ペプチドタチキニンの薬理学的作用に、特に、ニューロキニン１（ＮＫ１）およびニューロキニン２（ＮＫ２）受容体において拮抗する新規の置換１，４−ジアミノブタン誘導体に関する。新規の１，４−ジアミノブタン誘導体は、このような拮抗作用が望まれる場合はいつも有用である。例えば、このような化合物は、ＮＫ１および／またはＮＫ２受容体が関係している疾患の治療において、例えば、喘息および関連症状の治療において有効でありうる。本発明は、更に、このような治療において用いるための新規の１，４−ジアミノブタン誘導体を含む薬剤組成物、それらの使用のための方法、並びに新規の１，４−ジアミノブタン誘導体の製造のための方法および中間体を提供する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物ニューロキニンは、末梢および中枢神経系において見出される一連のペプチド神経伝達物質を含む。３種類の主要なニューロキニンは、ＳＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。更に、少なくともＮＫＡのＮ末端に伸長した形がある。少なくとも３種類の受容体種類が、３種類の主要なニューロキニンについて知られている。ニューロキニンアゴニストＳＰ、ＮＫＡおよびＮＫＢを好むそれらの相対的選択性に基づいて、受容体をそれぞれニューロキニン１（ＮＫ１）、ニューロキニン２（ＮＫ２）およびニューロキニン３（ＮＫ３）受容体として分類する。末梢において、ＳＰおよびＮＫＡは、Ｃ線維として知られる無髄神経終末を特徴とするＣ球心感覚性ニューロンに局在し且つこれらのニューロンの選択的脱分極またはＣ線維の選択的刺激によって放出される。Ｃ線維は気道上皮に局在し、そしてタチキニンは、喘息患者において明らかに類似した多数の症状が観察された強烈な作用を引き起こすことが知られている。哺乳動物気道におけるタチキニンの放出または導入の作用としては、気管支収縮、増加した微細血管透過性、血管拡張、増加した粘液分泌およびマスト細胞の活性化がある。したがって、タチキニンは、喘息患者において見られる病態生理学および気道過応答性に関係しており、放出されたタチキニンの作用の阻止は、喘息および関連症状の治療において有用でありうる。ＮＫ１およびＮＫ２受容体両方に選択的なシクロペプチドアンタゴニスト（ＦＫ−２２４）は、喘息および慢性気管支炎を患うヒト患者において臨床的効能が実証されている。Ｍ．イチノセ（Ｉｃｈｉｎｏｓｅ）ら、Ｌａｎｃｅｔ，１９９２，３４０，１２４８。非ペプチドタチキニンアンタゴニストは、例えば、欧州特許出願公開第（ＥＰＡ）４２８４３４号明細書、ＥＰＡ ４７４５６１号明細書、ＥＰＡ ５１２９０１号明細書、ＥＰＡ ５１２９０２号明細書、ＥＰＡ ５１５２４０号明細書およびＥＰＡ ５５９５３８号明細書に、更にはＷＯ ９４／１０１４６号明細書、ＥＰＡ ０６２５５０９号明細書およびＥＰＡ ０６３０８８７号明細書に報告されている。本発明者は、ＮＫ１およびＮＫ２受容体の一連の非ペプチドアンタゴニストを発見しており、これが本発明の根拠である。
【発明の開示】
【０００３】
本発明により、式Ｉ（本明細書中以下の実施例の後に、ローマ数字で示された他の式と一緒に記載された式）
［式中、Ｑ1は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｊおよびＩｋを有する基から成る群より選択される基であり、ここにおいて、
式Ｉａを有する基に対して、Ｚaは窒素または基ＣＲad（式中、Ｒadは水素であるかまたはＲadはＲacおよび存在する炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成する）であり；ＲaaはＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒabは水素であり且つＲacは水素若しくはヒドロキシであるかまたはＲacはＲadおよび存在する炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成し、或いはＲacおよびＲadは一緒にジラジカル−（ＣＨ2）j−（式中、ｊは１〜５の整数である）を形成し；或いはＲabおよびＲacは一緒にジラジカル−（ＣＨ2）k−（式中、ｋは２〜６の整数である）を形成するか、またはＲabおよびＲacは一緒にオキソ若しくは式＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲaeＲaf（式中、ｑは２または３の整数であり且つＲaeおよびＲafは独立して水素若しくは（１〜４Ｃ）アルキルであるかまたは基ＮＲaeＲafがピロリジノ、ピペリジノ若しくはモルホリノである）を有するジアルキルアミノアルキルオキシイミノであり；
式Ｉｂを有する基に対して、Ｚbは置換イミノ基ＲbaＮまたはＲbaＣＨ2Ｎ（式中、Ｒbaは（３〜７Ｃ）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔである）であり；またはＺbは二置換メチレン基Ｒbb（ＣＨ2）p−Ｃ−Ｒbcであり、式中、ＲbbはＡｒまたはＨｅｔであり；ｐは０または１の整数であり；そしてＲbcは水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ、ＣＯＯＲbd（式中、Ｒbdは水素または（１〜３Ｃ）アルキルである）、シアノ、ＮＲbeＲbfまたはＳＲbgであり、ここにおいてＲbeおよびＲbfは独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ヒドロキシアルキル若しくは（１〜４Ｃ）アルカノイルであるか、または基ＮＲｂeRbfがピロリジノ、ピペリジノ若しくはモルホリノであり；そしてＲbgは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；またはＲbcは、それが結合している炭素原子と一緒におよびピペリジン環中の隣接する炭素原子と一緒に二重結合を形成し；或いはＺbは、スピロ環状環を形成する二置換メチレン基ＲbhＣＲbiであり、ここにおいてＲbhは、オルト置換基ジラジカルＸbによってＲbiに対して結合しているフェニルであり、該フェニルＲbhは、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニルおよび（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルから選択される更に別の置換基を有していてよく；ジラジカルＸbはメチレン、カルボニルまたはスルホニルであり；そしてＲbiはオキシまたは式−ＮＲbj−（式中、Ｒbjは水素または（１〜３Ｃ）アルキルである）を有するイミノであり；
式Ｉｃを有する基に対して、ＲcaはＡｒまたはＨｅｔであり；そしてＺcはオキソ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたは式−ＮＲcb−（式中、Ｒcbは（１〜３Ｃ）アルキルまたはＲccＲcdＮ−（ＣＨ2）q−であり、ここにおいてｑは２または３の整数であり且つＲccおよびＲcdは独立して水素若しくは（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたは基ＲccＲcdＮがピロリジノ、ピペリジノ若しくはモルホリノである）を有するイミノであり；
式Ｉｄを有する基に対して、Ｒdaは１、２または３であり；
式Ｉｅを有する基に対して、Ｊeは酸素、硫黄またはＮＲea（式中、Ｒeaは水素または（１〜３Ｃ）アルキルである）であり；Ｒebは水素、（１〜６Ｃ）アルキル（ヒドロキシ置換基および／または１〜３個のフルオロ置換基を有していてよい）、（３〜６Ｃ）アルケニル（ここにおいてビニル炭素は窒素に結合していない）、２−ヒドロキシエチル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒecは水素、（１〜６Ｃ）アルキル（ヒドロキシ置換基および／または１〜３個のフルオロ置換基を有していてよい）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５Ｃ）アルコキシ（Ｊeが酸素である場合のみ）、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ（Ｊｅが酸素である場合のみ）、または０〜７個の炭素原子を有する式ＮＲedＲeeを有するアミノ基であり、ここにおいてＲedおよびＲeeはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲedＲeeがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル（ピペラジニル基は４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；
式Ｉｆを有する基に対して、Ｊfは水素、硫黄またはＮＲfa（式中、Ｒfaは水素または（１〜３Ｃ）アルキルである）であり；Ｌfは、基Ｊfを有する炭素に対して１位が結合している二価の炭化水素基であり、該二価の基Ｌfはトリメチレン、シス−プロペニレン、テトラメチレン、シス−ブテニレン、シス−ブト−３−エニレン、シス，シス−ブタジエニレン、ペンタメチレンおよびシス−ペンテニレンから選択され、二価の基Ｌf自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよく；
式Ｉｇを有する基に対して、Ｚgは（１〜８Ｃ）アルキルまたは（３〜８Ｃ）シクロアルキルであり、これは、ハロ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、オキソ、イミノ（（１〜６Ｃ）アルキル置換基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル置換基、（１〜５Ｃ）アルカノイル置換基またはアロイル置換基を有していてよい）、ヒドロキシイミノ（ヒドロキシイミノはその酸素上に（１〜４Ｃ）アルキル置換基またはフェニル置換基を有していてよい）、式ＮＲgaＲgbを有するアミノ基、式ＮＲgcＲgdを有するアミノ基、式Ｃ（＝ＮＲgg）ＮＲgeＲgfを有するアミジノ基および式ＣＯＮ（ＯＲgh）Ｒgiを有するカルバモイル基から成るが、ヒドロキシ置換基およびオキソ置換基が一緒にカルボキシ基を形成する任意の基を除く群より選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよく、ここにおいて式ＮＲgaＲgbを有するアミノ基は０〜７個の炭素原子を有し且つＲgaおよびＲgbはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲgaＲgbがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；そしてここにおいてＲｇｃは水素または（１〜３Ｃ）アルキルであり且つＲgdは（１〜５Ｃ）アルカノイル、アロイル若しくはヘテロアロイルであり；またはＲgdは式Ｃ（＝Ｊg）ＮＲgeＲgf（式中、Ｊgは酸素、硫黄、ＮＲggまたはＣＨＲgjである）を有する基であり；そしてここにおいてアミノ基ＮＲgeＲgfは０〜７個の炭素原子を有し且つＲgeおよびＲgfはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり、或いは基ＮＲgeＲgfはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であるかまたはＲgeは水素若しくは（１〜４Ｃ）アルキルであり且つＲgfはＲggと一緒にエチレン基若しくはトリメチレン基を形成し；Ｒggは水素、（１〜４Ｃ）アルキルであるかまたはＲgfと一緒にエチレン基若しくはトリメチレン基を形成し；Ｒgjはシアノ、ニトロまたはＳＯ2Ｒgkであり且つＲgkは（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニルであり；ＲghおよびＲgiは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであり；そしてここにおいてＺg上の置換基であるかまたはＺg上の置換によって形成される環状基は、更に別の置換基として炭素上に１個またはそれ以上の（１〜３Ｃ）アルキル基を有していてよいし；そしてここにおいて基Ｚgの一部分である任意のアリール基またはヘテロアリール基は、１個またはそれ以上のハロ置換基、（１〜４Ｃ）アルキル置換基、（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基、シアノ置換基、トリフルオロメチル置換基またはニトロ置換基を有していてよく；
式Ｉｈを有する基に対して、Ｇhは単結合、二重結合または二価の炭化水素基を示し；Ｊhは、Ｇhが二重結合を示すかさもなければ二重結合によって結合された基を示す場合、単結合によって環に結合した基を示し；Ｍhはヘテロ原子、置換ヘテロ原子または単結合を示し；そしてＬhは、Ｍhに対して１位が結合している炭化水素基を示し；ここにおいてＧh、Ｊh、ＭhおよびＬhの意味は、
（ａ）Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソまたはチオキソであり；Ｍhはオキシ、チオまたはＮＲhaであり；そしてＬhはＬhaである；
（ｂ）Ｇhは単結合であり；ＪhはＮＲhbであり；ＭhはＮＲhaであり；そしてＬhはＬhaである；
（ｃ）Ｇhは二重結合であり；ＪhはＯＲha、ＳＲhaまたはＮＲhcＲhdであり；Ｍhは窒素であり；そしてＬhはＬhaである；
（ｄ）Ｇhは、１個または２個のメチル置換基を有していてよいメチレンであり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhはオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたはＮＲhaであり；そしてＬhはＬhbである；
（ｅ）Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；そしてＬhはＬhcである；
（ｆ）Ｇhは、（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよいメチンであり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；そしてＬhはＬhdである；
（ｇ）Ｇhは、１個または２個のメチル置換基を有していてよいシス−ビニレンであり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；そしてＬhはＬheである；および
（ｈ）Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソまたはチオキソであり；Ｍhは単結合であり；そしてＬhはＬhfであるから選択され；ここにおいて
Ｒhaは水素または（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｒhbは水素、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルまたはニトロであり；ＲhcおよびＲhdは独立して水素若しくは（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたは基ＮＲhcＲhdがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；Ｒheは水素または（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｌhaはエチレン、シス−ビニレン、トリメチレンまたはテトラメチレンであり、基Ｌha自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよく；Ｌhbはエチレンまたはトリメチレンであり、基Ｌhb自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよく；Ｌhcはプロプ−２−エン−１−イリデン−３−イルであり、基Ｌhc自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよく；Ｌhdはシス−ビニレンであり、基Ｌhd自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよく；Ｌheはメチンであり、基Ｌhe自体が（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよく；そしてＬhfは４−オキサブタン−１−４−ジイルであり；
式Ｉｊを有する基に対して、Ｘjは（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＨ2ＯＲja、−ＣＨ2ＳＲja、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）Ｒjg、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2Ｒjg、−ＣＯＲja、−ＣＯＯＲja、−Ｃ（＝Ｊja）ＮＲjbＲjc、−Ｃ（Ｒja）（ＯＲjd）（ＯＲje）、−ＣＨ2Ｎ（Ｒja）Ｃ（＝Ｊja）Ｒjf、−ＣＨ2Ｎ（Ｒja）ＣＯＯＲjgまたは−ＣＨ2Ｎ（Ｒja）Ｃ（＝Ｊja）ＮＲjbＲjcであり；
Ｂjは直接結合であり且つＬjは、Ｂjに対して１位が結合している炭化水素鎖であり、Ｌjはトリメチレン、テトラメチレン、シス−１−ブテニレンおよびシス，シス−ブタジエニレンから選択され；またはＢjはＮ（Ｒjh）であり且つＬjは、エチレン、トリメチレンおよびシス−ビニレンから選択される炭化水素鎖であり；またはＢjはＮであり且つＬjは、Ｂjに対して１位が結合している炭化水素鎖であり、Ｌjはシス−シス−プロプ−２−エン−１−イリジン−３−イルであり；ＪjおよびＪjaは独立して酸素または硫黄であり；Ｒja、ＲjfおよびＲjhは独立して水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；ＲjbおよびＲjcは独立して水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；または基ＮＲjbＲjcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；ＲjdおよびＲjeは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたは一緒に、エチレンおよびトリメチレンから選択される二価の炭化水素鎖を形成し；Ｒjgは（１〜６Ｃ）アルキルであり；そして
式Ｉｋを有する基に対して、Ｚkは、式ＩＩを有する窒素に結合した基であり、式中、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4は、二価の４員鎖（−Ｅ1＝Ｅ2−Ｅ3＝Ｅ4−）を形成し、ここにおいてＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4はそれぞれメチンであり；またはここにおいてＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4の内１個または２個は窒素であり且つ残りのＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4はメチンであり；そして更にここにおいて、メチンであるＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4の内１個またはそれ以上は、ハロ置換基、（１〜３Ｃ）アルキル置換基、ヒドロキシ置換基、（１〜３Ｃ）アルコキシ置換基、（１〜３Ｃ）アルキルチオ置換基、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニル置換基若しくは（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル置換基を有していてよく；そして基Ｆk、ＧkおよびＩk（Ｘk）は、
（ａ）Ｇkは直接結合であり、Ｉk（Ｘk）は式＝Ｃ（Ｙk）−を有する基であり、そしてＦkは、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択される基である；
（ｂ）Ｇkは直接結合であり、Ｉk（Ｘk）は式−Ｃ（＝Ｊk）−を有する基であり、そしてＦkは、−Ｎ（Ｒkf）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒkf）−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択される基である；
（ｃ）Ｇkは式−ＣＨ2−を有する基であり、Ｉk（Ｘk）は式−Ｃ（＝Ｊk）−を有する基であり、そしてＦｋは、−ＣＨ2−および−Ｎ（Ｒkf）−から選択される基である；および
（ｄ）Ｇkは、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｎ＝ＣＨ−から選択される基であり、Ｉk（Ｘk）は式−Ｃ（＝Ｊk）−を有する基であり、そしてＦkは直接結合であるから選択され；ここにおいて
Ｊkは酸素または硫黄であり；Ｙkは−ＯＲka、−ＳＲka、−ＣＯＲka、−ＣＯＯＲka、−Ｃ（＝Ｊka）ＮＲkbＲkcまたは−Ｃ（Ｒka）（ＯＲkd）（ＯＲke）であり；Ｊkaは酸素または硫黄であり；ＲkaおよびＲkfは独立して水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；ＲkbおよびＲkcは独立して水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；または基ＮＲkbＲkcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；ＲkdおよびＲkeは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたはＲkdおよびＲkeは一緒にエチレン若しくはトリメチレンを形成し；或いはＺkは、フタルイミド、スクシンイミド、マレイミド、グルタルイミド並びに３−オキサ−、３−チア−および３−アザグルタルイミドから選択されるイミド基であり、ここにおいてイミド基は１個またはそれ以上の（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよいし、更に、該フタルイミドの芳香族部分は１個またはそれ以上のハロ置換基、ヒドロキシ置換基または（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよく；そして
基Ｑ1に対して、Ａｒはフェニル基、または少なくとも１個の環が芳香族である１０個の環原子の内の９個を有するオルト縮合二環式炭素環状基であり、基Ａｒは非置換であってよいしまたはハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）nＲxa、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、ニトロ、ＮＲxbＲxc、ＮＲxdＲxe、Ｃ（＝ＮＲxf）ＮＲxgＲxh、ＣＯＮＲxbＲxcおよびＣＯＯＲxjから選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよく、ここにおいてｎは０、１または２の整数であり；Ｒxaは（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたはフェニル（フェニルはハロ置換基、トリフルオロメチル置換基、（１〜３Ｃ）アルキル置換基または（１〜３Ｃ）アルコキシ置換基を有していてよい）であり；基ＮＲxbＲxcは０〜７個の炭素を有し且つＲxbおよびＲxcはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲxbＲxcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリン（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；そしてＲxdは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり且つＲxeは（１〜５Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル；または式Ｃ（＝Ｊx）ＮＲxgＲxhを有する基であり、ここにおいてＪxは酸素、硫黄、ＮＲxfまたはＣＨＲxiであり；Ｒxfは水素、（１〜５Ｃ）アルキルであるかまたはＲxgと一緒にエチレン若しくはトリメチレンジラジカルを形成し、基ＮＲxgＲxhは０〜７個の炭素を有し且つＲxgおよびＲxhはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲxgＲxhはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；またはＲxgはＲxfと一緒にエチレン若しくはトリメチレンジラジカルを形成し且つＲxhは水素若しくは（１〜５Ｃ）アルキルであり；Ｒxiはシアノ、ニトロ、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり；そしてＲxjは水素、（１〜５Ｃ）アルキルまたはベンジルであり；そしてＨｅｔは、炭素並びに酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子から成る５個若しくは６個の環原子を有する単環式芳香族環の環炭素の環炭素によって結合した基（またはその安定なＮ−オキシド）、またはプロペニレン、トリメチレン、テトラメチレン若しくはベンズジラジカルを縮合することによってそれらから誘導されたオルト縮合二環式複素環であり、基Ｈｅｔは非置換であってよいしまたはＡｒについて上記に定義された置換基の１個またはそれ以上によって炭素上に置換されていてよいし且つ（１〜３Ｃ）アルキルによって窒素上に置換されていてよく；
Ｑ2は水素、（１〜３Ｃ）アルキル、フェニル（１〜３Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4であり、ここにおいてフェニル環は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立して選択される１個または２個の置換基を有していてよいし；
Ｑ3はフェニル（１〜３Ｃ）アルキルであり、ここにおいてフェニル環は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立して選択される１個または２個の置換基を有していてよいし；または
Ｑ2およびＱ3は、それらが結合している窒素と一緒にフタルイミド基を形成し；
Ｑ4は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立して選択される１個または２個の置換基を有していてよいフェニルであるか；またはＱ4は、いずれもハロ置換基を有していてよいチエニル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはナフチルであり；またはＱ4はビフェニリルであり；或いはＱ4は、１位にベンジル置換基を有していてよい炭素に結合したインドリルであり；
Ｒ2は水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（１〜６Ｃ）アルコキシであり；そして
Ｒ3およびＲ4は独立して水素または（１〜３Ｃ）アルキルである］
を有する化合物；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素の（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩である本発明の化合物を提供する。
【０００４】
式Ｉを有する化合物が１個またはそれ以上の不斉置換された炭素原子を有することができることおよびこのような化合物は光学活性体、ラセミ体および／またはジアステレオ異性体で単離することができることは理解される。化合物は多形性を示すことがある。本発明が、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト性質を有する任意のラセミ体、光学活性体、ジアステレオ異性体、多形体若しくは立体異性体またはその混合物を包含するということは理解されるべきであり、光学活性体を（例えば、ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成によって）どのように製造するか並びにＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニストの性質を当該技術分野において知られている標準的な試験および本明細書中以下に記載の試験によってどのように決定するかということは当該技術分野において周知である。式Ｉにおいて＊で示された中心で（Ｓ）−立体配置である形を、例えば、少なくとも９５％、９８％または９９％鏡像異性体過剰で含むように特性決定される形の式Ｉを有する化合物を用いることは好ましいかもしれない。
【０００５】
本明細書中においてＲa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2等は一般的な基を表わし、他の意味はない。「（１〜３Ｃ）アルキル」および「（１〜６Ｃ）アルキル」などの総称としては直鎖および分岐状鎖両方のアルキル基があるが、「プロピル」などの個々のアルキル基に対する論及は直鎖（「ノルマル」）基のみを包含し、「イソプロピル」などの分岐状鎖異性体は具体的に論及されるということは理解されるべきである。同様の慣例は他の一般的な基、例えば、アルコキシ、アルカノイル等に適用される。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アリールはフェニル基、または少なくとも１個の環が芳香族である約９〜１０個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環状基を示す。ヘテロアリールは、炭素並びに酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子から成る５個の環原子を含むまたは炭素および１個若しくは２個の窒素から成る６個の環原子を含む単環式芳香族環の環炭素によって結合した基、並びにそれらから誘導された約８〜１０個の原子を有するオルト縮合二環式複素環の基、特にベンズ誘導体またはそれに対してプロペニレン、トリメチレン若しくはテトラメチレンジラジカルを縮合することによって誘導されたもの、更にはその安定なＮ−オキシドを包含する。
【０００６】
前記の式Ｉを有する化合物の基、置換基および範囲についての具体的な意味を単に例示のために記載するが、それらは基および置換基についての他の定義された意味または定義された範囲内の他の意味を除外しない。
【０００７】
Ａｒの具体的な意味は、非置換であってよいしまたはクロロ置換基、メチル置換基、メトキシ置換基、ヒドロキシ置換基若しくはメチルスルフィニル置換基を有していてよいフェニルである。Ｈｅｔの具体的な意味はフリル、チエニル、２−イミダゾリル、１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、ピリジルまたはピリミジニルであり、その環は非置換であってよいしまたはクロロ置換基、メチル置換基、メトキシ置換基、ヒドロキシ置換基、メチルスルフィニル置換基、メトキシカルボニル置換基若しくはエトキシカルボニル置換基を有していてよい。アリールの具体的な意味はフェニルである。ヘテロアリールの具体的な意味はフリル、ピリジルまたはピリミジニルである。ハロの具体的な意味はクロロまたはブロモである。（１〜３Ｃ）アルキルの具体的な意味はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；（１〜４Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはイソペンチルであり；（１〜６Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシルであり；そして（１〜８Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−プロピルブチルまたはオクチルである。（３〜６Ｃ）シクロアルキルの具体的な意味はシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；（３〜７Ｃ）シクロアルキルについてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；そして（３〜８Ｃ）シクロアルキルについてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。（３〜６Ｃ）アルケニルの具体的な意味はアリル、２−ブテニルまたは３−メチル−２−ブテニルである。（１〜４Ｃ）アルカノイルの具体的な意味はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリルであり；そして（１〜５Ｃ）アルカノイルについてはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルまたはピバロイルである。
【０００８】
Ａｒの更に具体的な意味は、非置換であってよいしまたはメトキシ置換基、ヒドロキシ置換基若しくはメチルスルフィニル置換基を有していてよいフェニルである。Ｈｅｔの更に具体的な意味はピリジルまたはピリミジニルであり、その環は非置換であってよいしまたはメトキシ置換基、ヒドロキシ置換基またはメチルスルフィニル置換基を有していてよい。ヘテロアリールの更に具体的な意味はピリジルである。ハロの更に具体的な意味はクロロである。（１〜３Ｃ）アルキルの更に具体的な意味はメチルであり；（１〜４Ｃ）アルキルについてはメチルまたはエチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；（１〜６Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり；そして（１〜８Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピルまたは１−プロピルブチルである。（３〜６Ｃ）シクロアルキルの更に具体的な意味はシクロプロピルまたはシクロペンチルであり；（３〜７Ｃ）シクロアルキルについてはシクロプロピルまたはシクロペンチルであり；そして（３〜８Ｃ）シクロアルキルについてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。（３〜６Ｃ）アルケニルの更に具体的な意味はアリルである。（１〜４Ｃ）アルカノイルの更に具体的な意味はホルミルまたはアセチルであり；そして（１〜５Ｃ）アルカノイルについてはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリルである。
【０００９】
Ｑ1の具体的な意味は４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノまたは４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノであり；Ｑ2については水素、ベンジル、ホルミル、フェネチル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、アセチルまたはメチルであり；Ｑ3についてはベンジル、フェネチル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェネチル、３−メトキシベンジルまたは２−メトキシベンジルであり；そしてＱ4については３，４−ジクロロフェニルまたは３，４−メチレンジオキシフェニルである。
【００１０】
Ｑ1の更に具体的な意味は４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノであり；そしてＱ3については２−メトキシベンジルである。
【００１１】
式Ｉを有する化合物の具体的な群は、Ｑ1が式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｊまたはＩｋを有する基である化合物である。
【００１２】
式Ｉを有する化合物の具体的な群は、Ｑ1が式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｊおよびＩｋを有する基から選択される化合物である。
【００１３】
式Ｉを有する化合物の具体的な群は、Ｑ2およびＱ3が前記に定義の意味のいずれかを有する式ＩＩＩの化合物である。
【００１４】
式Ｉを有する化合物の具体的な群は、Ｑ2が水素またはメチルである化合物である。
【００１５】
式Ｉを有する化合物の薬学的に許容しうる塩としては、生理学的に許容しうる陰イオンを与える強無機酸または有機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などによって製造されるものがある。
【００１６】
式Ｉを有する化合物は、構造的に類似の複素環式化合物の製造について当該化学技術分野において知られている方法を含む方法によって製造することができる。前記に定義の式Ｉを有する化合物の製造のためのこのような方法および中間体を本発明のもう一つの特徴として提供し、そして特に断らない限り一般的な基の意味が前記に定義の通りである以下の手順によって例証する。
【００１７】
（ａ）Ｑ2が水素、（１〜３Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜３Ｃ）アルキルである式Ｉを有する化合物に対して、式ＩＶを有するアミンを適当なアルデヒドで還元的にアルキル化する。還元的アルキル化は、好ましくは、実施例１および１４に記載のように、慣用的な還元的アルキル化条件下において、例えば、現場での酸に触媒された塩の生成に続いて、アルコール性溶媒中でのシアノボロヒドリドナトリウムによる還元によって行なわれる。
【００１８】
（ｂ）Ｑ2が水素、（１〜３Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜３Ｃ）アルキルである式Ｉを有する化合物に対して、式ＩＶを有するアミンを式Ｖ（式中、Ｙは脱離基である）を有するアルキル化剤でアルキル化する。脱離基Ｙの典型的な意味としては、例えば、ヨージド、ブロミド、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等がある。反応は、標準的な条件下において、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエンまたはジエチルエーテルなどの適当な不活性溶媒中において−５０〜１００℃の範囲、好ましくは０〜５０℃の範囲の温度で行なうことができる。
【００１９】
（ｃ）Ｑ2が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2である式Ｉを有する化合物に対して、式ＶＩを有するアミンを、式ＶＩＩを有する対応する活性酸誘導体、例えば、Ｘがクロロである酸塩化物またはＸがＲ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である酸無水物などでアシル化することによる。アシル化は、便宜上、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエンまたはジエチルエーテルなどの不活性溶媒中において−５０〜１００℃の範囲、好ましくは−２０〜５０℃の範囲の温度で行なうことができ；そして便宜上、適当な塩基存在下で行なうことができる。式ＶＩを有するアミンのアシル化に適当な条件は実施例１０に記載されている。
【００２０】
（ｄ）Ｑ2がホルミルである式Ｉを有する化合物に対して、標準的な条件を用いて、Ｑ2が水素である式Ｉを有する対応する化合物をホルミル化することによる。ホルミル化は、便宜上、例えば、１，１′−カルボニルジイミダゾールなどの適当なカップリング試薬の存在下の、例えば、テトラヒドロフラン、トルエンまたはジエチルエーテルなどの不活性溶媒中において−５０〜１００℃の範囲、好ましくは０〜５０℃の範囲の温度で行なうことができる。式ＩＶを有するアミンのホルミ化に適当な条件は実施例２に記載されている。
【００２１】
（ｅ）式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素の（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシドに対して；式Ｉを有する対応する化合物のピペリジノ窒素を、慣用法を用いて、例えば、メタノール中の過酸化水素、過酢酸、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の３−クロロペルオキシ安息香酸またはアセトン中のジオキシランなどを用いて酸化すること。
【００２２】
（ｆ）式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）の第四アンモニウム塩に対して、式Ｉを有する対応する化合物におけるピペリジノ窒素を、式Ｒ1Ｙ（式中、Ｙは脱離基である）を有するアルキル化剤でアルキル化すること。
【００２３】
（ｇ）スルフィニル基を有する式Ｉの化合物に対して、スルフィド基を有する式Ｉの対応する化合物の硫黄を、慣用法を用いて酸化すること。
【００２４】
（ｈ）スルホニル基を有する式Ｉの化合物に対して、式Ｉを有する対応する化合物のスルフィド基またはスルフィニル基を、慣用法を用いて酸化すること。
【００２５】
（ｉ）芳香族ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物に対して、芳香族アルコキシ基を有する式Ｉの対応する化合物のエーテルを、慣用法を用いて開裂すること。
【００２６】
上記工程の全部または一部分の際に、場合により保護基を用いるのが望ましいことがあり、最終化合物が生成されたら、引続き保護基を除去してよい。
【００２７】
次に、上記手順のいずれかに対して、式Ｉを有する化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それは、式Ｉを有する化合物と、生理学的に許容しうる対イオンを与える酸とを反応させることによってまたは任意の他の慣用法によって得ることができる。
【００２８】
更に、本発明の化合物中の種々の任意の置換基のいくつかは、標準的な芳香族置換反応によって導入されうるしまたは上記工程の前か若しくは直後の慣用的な官能基修飾によって生じさせることができ、そしてそれ自体、本発明の工程態様に包含されることは理解される。このような手順のための試薬および反応条件は当該化学技術分野において周知である。
【００２９】
商業的に入手可能でない場合、上記手順に必要な出発物質は、有機化学の標準的な技術、既知の構造的に類似の化合物の合成に類似している技術および上記の手順または実施例に記載された手順に類似している技術から選択される手順によって製造することができる。出発物質およびそれらの製造法もまた本発明の態様である。
【００３０】
式Ｉを有する化合物の製造に好都合な中間体は、スキームＩで示されたように製造することができるＱ2が水素である式ＩＶを有するアミンである。式ＶＩＩＩを有するニトリルの、臭化２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチルによるアルキル化後のニトリルの還元は、式Ｘを有するアミンを生じる。アセタールの加水分解後のアミンの保護、例えば、フタルイミド誘導体の生成は、式ＸＩを有するアルコールを生じる。アルコールの酸化は、式ＸＩＩを有するアルデヒドを生じる。式ＸＩＩを有するアルデヒドと式Ｑ1Ｈを有するアミンとの還元的結合は、式ＸＩＩＩを有する中間体を生じ、これもまた本発明の化合物である。アミンの脱保護は、Ｑ2が水素である式ＩＶを有する化合物を生じる。
【００３１】
式Ｑ1−Ｈを有するピペリジンは、容易に入手可能な出発物質から、既知の合成法を用いて製造することができる。例えば、式Ｑ1−Ｈを有するピペリジンは、欧州特許出願公開第（ＥＰＡ）４２８４３４号明細書、ＥＰＡ ４７４５６１号明細書、ＥＰＡ ５１２９０１号明細書、ＥＰＡ ５１２９０２号明細書、ＥＰＡ ５１５２４０号明細書およびＥＰＡ ５５９５３８号明細書に、更にはＷＯ ９４／１０１４６号明細書、ＥＰＡ ０６２５５０９号明細書およびＥＰＡ０６３０８８７号明細書に開示されている。当業者に明らかであるように、出発物質の製造には様々な経路が利用可能であるが、本発明の出発物質および生成物をもたらす経路は、合成法および存在する基に関して適当に考慮するならば変更することができる。
【００３２】
本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩（以下、集合的に「化合物」と称する）の有用性は、上記のＥＰＡ公開に開示されたものおよび以下に記載されたものを含む標準試験および臨床実験によって実証することができる。
【００３３】
ＳＰ受容体結合検定（試験Ａ）
ＮＫ１受容体でのＳＰの結合に拮抗する本発明の化合物の能力は、マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞において発現されるヒトＮＫ１受容体を用いる検定を用いて実証することができる。ヒトＮＫ１受容体は、Ｂ．ホプキンス（Ｈｏｐｋｉｎｓ）ら、「ヒト肺ＮＫ１受容体ｃＤＮＡの単離および特性決定（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎｌｕｎｇ ＮＫ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃＤＮＡ）」 Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１８０，１１１０〜１１１７に記載のように単離され且つ特性決定されたし；そしてＮＫ１受容体は、以下の試験Ｂに記載されたのと同様の手順を用いてマウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞において発現された。
【００３４】
ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）受容体結合検定（試験Ｂ）
ＮＫ２受容体でのＮＫＡの結合に拮抗する本発明の化合物の能力は、アハロニー（Ａｈａｒｏｎｙ），Ｄ．ら、「ハンプスター・ニューロキンＡ受容体ｃＤＮＡの単離および薬理学的特性決定（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｈａｍｐｓｔｅｒ Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ Ａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃＤＮＡ）」 Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４，４５，９〜１９に記載されたように、マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞において発現されるヒトＮＫ２受容体を用いる検定を用いて実証することができる。この検定の最初の使用において、標準的な化合物Ｌ−６５９，８７７について測定されたＩＣ50は、ＭＥＬＭに対する3Ｈ−ＮＫＡの結合に対して３０ｎＭであることが分かった。
【００３５】
ＮＫ１およびＮＫ２受容体に結合するための化合物の選択性は、標準的な検定、例えば、ＮＫ３受容体に選択的な組織標本中のＮＫＢのトリチウム化誘導体を用いる検定を用いて、他の受容体でのその結合を確認することによって示されるかもしれない。
【００３６】
概して、試験された本発明の化合物は、試験Ａおよび試験Ｂにおいて統計学的に有意の結合活性が実証され、典型的に、１μＭまたはそれよりはるかに小さいＫiが測定された。例えば、実施例３の化合物は、試験Ａにおいて０．４３μＭのＫiおよび試験Ｂにおいて０．０１３μＭのＫiが実証された。
【００３７】
ウサギ肺動脈：ＮＫ１インビトロ機能検定（試験Ｃ）
肺組織においてアゴニストＡｃ−［Ａｒｇ6、Ｓａｒ9、Ｍｅｔ（Ｏ2）11］ＳＰ（６〜１１）（ＡＳＭＳＰと称する）の作用に拮抗する本発明の化合物の能力は、エモンズ・アルト（Ｅｍｏｎｄｓ−Ａｌｔ），Ｘ．ら「新規の強力な非ペプチドタチキニンＮＫ1受容体アンタゴニストＳｒ １４０３３３のインビトロおよびインビボの生物学的活性（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｓｒ １４０３３３，ａｎｏｖｅｌ ｐｏｔｅｎｔ ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｅ ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎＮＫ1 ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．，１９９３，２５０，４０３〜４３に記載されたのと同様の条件下で実施される；および以下のように実施される機能検定を用いて実証することができる。
【００３８】
雄のニュージーランド白ウサギを致死注射（ネンブタール、６０ｍｇ／ｋｇをカニューレ挿入された耳静脈中に）によって屠殺する。血液凝固を減少させるために、ネンブタールの前にヘパリン１０００Ｕ／ｍｌ溶液０．００２５ｍｌ／ｋｇを耳静脈中に注射する。肺動脈の左右の枝を肺組織の残部から単離し且つ半分に切断して、各被験動物から４個の環状断片を得た。完全なままの内皮を有するそれら断片をステンレス鋼製スターラップの間に吊し、そして以下の組成（ｍＭ）、すなわち、ＮａＣｌ，１１９．０；ＫＣｌ ４．６；ＣａＣｌ2，１．８；ＭｇＣｌ2，０．５；ＮａＨ2ＰＯ4，１．０；ＮａＨＣＯ3，２５．０；グルコース１１．０；インドメタシン ０．００５（シクロオキシゲナーゼを阻害するために）；およびｄｌ−プロプラノロール，０．００１（β−アドレナリン性受容体を阻害するために）を有し；９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を連続的に通気された生理学的塩溶液が入っている水ジャケット付き（３７．０℃）組織浴中に入れた。各組織に与えられた初期緊張は２グラムであり、これを０．５時間の平衡時間中維持する。緊張の変化をグラス（Ｇｒａｓｓ）ＦＴ−０３力変換器を介するグラスポリグラフで測定する。
【００３９】
チオルファン１Ｘ１０-6Ｍ（Ｅ．Ｃ．３．４．２４．１１を阻害するために）および選択的ＮＫ２アンタゴニスト（ＮＫ2受容体を阻害するために）、例えば、ＷＯ ９４／１４８，１８４号明細書、ＥＰＡ ０６２５５０９号明細書、ＥＰＡ ０６３０８８７号明細書に記載されたアンタゴニストまたはアンタゴニストＳＲ４８９６８（３Ｘ１０-8Ｍ）を、ＮＫ1受容体アゴニストＡｃ−［Ａｒｇ6、Ｓａｒ9、Ｍｅｔ（Ｏ2）11］ＳＰ（６〜１１）（ＡＳＭＳＰと称する）の９０分前に、試験化合物またはそのビヒクルと一緒に組織浴に加える。組織を緊張させるために、フェニレフリン３Ｘ１０-6Ｍを加える。フェニレフリンを導入して１時間後、ＡＳＭＳＰの累積濃度反応作用が得られ、そしてパパベリン１Ｘ１０-3Ｍをそれぞれの実験の最後に加えて、弛緩の最大の大きさ（１００％と定義される）を決定する。
【００４０】
化合物の力価は、試験された各濃度の見掛けの解離定数（ＫB）を標準式
ＫB＝［アンタゴニスト」／（用量比−１）
（式中、用量比＝真数［（アゴニスト−化合物不含対数モルＥＣ50）−（アゴニスト−化合物含有対数モルＥＣ50）］である）
を用いて計算することによって決定される。ＫB値は、負の対数に変換され且つ対数モルＫB（すなわち、ｐＫB）として表わされる。アゴニストの力価は、それぞれの曲線におけるそれ自体の最大弛緩の５０％で決定される。ＥＣ50値は負の対数に変換され且つ対数モルＥＣ50として表わされる。ＡＳＭＳＰに対する最大弛緩反応は、アゴニストに対する最大反応をパパベリンによって引き起こされた弛緩の百分率として表わすことによって決定される。
【００４１】
モルモット気管検定：ＮＫ２インビトロ機能検定（試験Ｄ）
肺組織におけるアゴニスト［β−Ａｌａ８］−ニューロキニンＡ（４−１０）（ＢＡＮＫと称する）の作用に拮抗する本発明の化合物の能力は、エリス（Ｅｌｌｉｓ），Ｊ．Ｌ．ら、「ヒト、モルモットおよびハムスターから単離された気道におけるタチキニンに対する受容体依存性収縮反応の薬理試験（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｍｅｄｉａｔｉｎｇ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎｓ ｉｎ ａｉｒｗａｙｓ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ，ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ ａｎｄ ｈａｍｓｔｅｒ）」 Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９３，２６７，９５〜１０１に記載されたのと同様の条件下で行なわれる；および以下のように行なわれるモルモット気管における機能検定を用いて実証することができる。
【００４２】
モルモットを、後頭部に対する鋭い一撃によって屠殺した後、除血した。気管を取出し、余分の組織を切取り（上皮の除去を含む）、そしてらせん形に切断する。それぞれ縦に切断された気管断片をストリップとして、以下の組成（ｍＭ）、すなわち、ＮａＣｌ，１１９；ＫＣｌ ４．６；ＣａＣｌ2，１．８；ＭｇＣｌ2，０．５；ＮａＨ2ＰＯ4，１；ＮａＨＣＯ3，２５；グルコース１１；およびインドメタシン，０．００５（シクロオキシゲナーゼを阻害するために）を有し；９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を連続的に通気された生理学的塩溶液が入っている水ジャケット付き（３７．５℃）組織浴中に吊す。各組織に与えられた初期緊張は５グラムであり、これを、他の薬剤を加える前の０．５時間の平衡時間中維持する。収縮反応をグラスＦＴ−０３力変換器を介するグラスポリグラフで測定する。
【００４３】
組織を単一濃度のカプサイシン（１Ｘ１０-6Ｍ）で１回刺激し、そして十分に洗浄した後、選択的ＮＫ１アンタゴニスト、例えば、（＋）−ＣＰ９６３４５（１Ｘ１０-7Ｍ）（ＮＫ１受容体を阻止するために）およびチオルファン、１Ｘ１０-6Ｍ（Ｅ．Ｃ．３．４．２４．１１を阻止するために）を加える。ＮＫ2アゴニスト［β−Ａｌａ８］−ニューロキニンＡ（４−１０）（ＢＡＮＫと称する）の累積付加は、チオルファンの添加の３５分後に開始する。試験化合物はＢＡＮＫの１２０分前に加える。
【００４４】
化合物の力価は、試験された各濃度の見掛けの解離定数（ＫB）を標準式
ＫB＝［アンタゴニスト」／（用量比−１）
（式中、用量比＝真数［（アゴニスト−化合物不含対数モルＥＣ50）−（アゴニスト−化合物含有対数モルＥＣ50）］である）
を用いて計算することによって評価される。ＫB値は、負の対数に変換され且つ対数モルＫB（すなわち、ｐＫB）として表わされる。ＢＡＮＫの力価は、それぞれの曲線におけるそれ自体の最大反応レベルの５０％で決定される。ＥＣ50値は負の対数に変換され且つ対数モルＥＣ50として表わされる。ＢＡＮＫに対する最大収縮反応は、ＢＡＮＫに対する最大反応をカパサイシンによって引き起こされた初期収縮の百分率として表わすことによって決定される。
【００４５】
概して、試験された本発明の化合物は、試験ＣおよびＤにおいて機能活性が実証され、典型的に、それぞれの試験において５またはそれ以上のｐＫＢが測定された。例えば、実施例１０の化合物は試験Ｃにおいて６．０２のｐＫＢおよび試験Ｄにおいて５．５０のｐＫＢが実証された。
【００４６】
モルモットの困難な腹式呼吸（呼吸困難）検定：ＮＫ1およびＮＫ2インビボ機能検定（試験Ｅ）
ＮＫ1またはＮＫ2受容体のアンタゴニストとしての化合物の活性もまた、例えば、スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ）ら、「ペプチドロイコトリエンアンタゴニストの評価のための意識のあるモルモットエーロゾルモデル（Ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ ａｅｒｏｓｏｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」 Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈ．，１９８８，１９，２１９においてロイコトリエンアンタゴニストの評価について記載された日常のモルモットエーロゾル試験を適用することによって、実験動物のインビボで実証することができ、これは以下のように行なわれる。
【００４７】
気管支収縮性アゴニストに対するモルモットの頭部のみのエーロゾル暴露を確保するためのスナイダーらによって前に記載された透明プラスチック室を用いて、それぞれの実験計画の際に６匹の意識のあるモルモットに対して同時にアゴニストをエーロゾルによって投与する。３Ｘ１０-5ＭのタチキニンＮＫ1選択的アゴニストＡＳＭＳＰかまたはタチキニンＮＫ2選択的アゴニストＢＡＮＫのどちらかを、室に入る空気流中にデビルビス（Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ）２５型超音波噴霧器から２Ｌ／分の速度でエーロゾル投与する。
【００４８】
モルモット（２７５〜４００ｇ）を実験前の約１６時間絶食させる。ＡＳＭＳＰ若しくはＢＡＮＫまたはそれらのビヒクル（生理食塩水中１０％ＰＥＧ４００）の作用の阻止について評価される化合物を、エーロゾルアゴニスト刺激前の種々の時間に、経口、静脈内またはエーロゾル投与経路によって与える。被験動物は全て、アトロピン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、４５分間前処理）インドメタシン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、３０分間前処理）、プロプラノロール（５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、３０分間前処理）およびチオルファン（１ｍｇ／ｍｌエーロゾル５分間、１５分間前処理）によって予め処理される。
【００４９】
アゴニストによるエーロゾル刺激は、最初に呼吸率を増加させた後、わずかに腹筋が関与する初期徴候に伴って減少させる。呼吸率は更に減少し、そして暴露を続けるにつれて腹筋がより大きく関与して呼吸は一層困難になる。明らかに認識しうる終点は、顕著な腹筋の関与を示す、モルモットの呼吸パターンが一貫して遅く、深く、そして緩慢である点である。エーロゾル刺激の開始からこの終点までの秒時間は、各被験動物についてストップウォッチを用いることによって決定される。概して、被験動物は、終点到達後に衰弱し、そしてアゴニスト誘導呼吸困難から回復しなかった。アンタゴニストは、終点に到達する時間を増加させる。被験動物は、アゴニストのエーロゾル投与を最大７８０秒間受ける。
【００５０】
薬剤処置群および対応するビヒクル処置対照群の間の差は、釣合わない知見についてスチューデントｔ検定を用いて比較する。結果を保護％値として報告し、ここにおいて
保護％＝［（薬剤時間−平均対照時間）／（最大エーロゾル時間−平均対照時間）］Ｘ１００
である。
【００５１】
臨床実験
本発明の化合物の効力を実証するための臨床実験は、標準法を用いて行なうことができる。例えば、喘息の症状または喘息様症状を予防するまたは治療する化合物の能力は、吸入冷気またはアレルゲンの刺激並びにＦＥＶ1（１秒間の強制呼気量）およびＦＶＣ（強制肺活量）などの標準的な肺測定による評価を用いて実証することができ、統計分析の標準法によって分析することができる。
【００５２】
前記試験における化合物の活性の関連性は、喘息に制限されないがむしろ、それら試験がＳＰおよびＮＫＡ両方の一般的な拮抗作用の根拠を与えるということは理解される。
【００５３】
ＳＰおよびＮＫＡは、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、水腫、アレルギー性鼻炎、炎症痛、胃腸運動亢進症、不安、嘔吐、ハンティングトン病、精神病、高血圧症、片頭痛、膀胱運動亢進症およびじんま疹を含む多数の疾患の病理学に関係している。したがって、本発明の一つの特徴は、ＳＰまたはＮＫＡが関与している且つその作用の拮抗作用が望まれる疾患の治療を必要としているヒトまたは他の哺乳動物の疾患の治療における式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用である。
【００５４】
喘息は、気道の慢性炎症および過反応性双方を特徴とする。ＮＫ１受容体は、気道における炎症および粘液分泌過多を媒介することが知られているし；ＮＫ２受容体は気管支平滑筋の緊張の制御に関与している。したがって、ＳＰおよびＮＫＡの作用にそれぞれＮＫ１およびＮＫ２受容体で拮抗することができる薬剤は、喘息の症状である慢性炎症および気道過反応性両方を緩和することができる。ＮＫ１およびＮＫ２に対する混合親和性を有するアンタゴニストは、受容体選択的アンタゴニストより治療的に優れていることがあると示唆された。Ｃ．Ｍ．マギー（Ｍａｇｇｉ）、「タチキニン受容体および気道病態生理学（Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ａｉｒｗａｙ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）」 ＥＵＲ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．，１９９３年，６，７３５〜７４２頁の７３９頁。更に、気管支収縮に対する相乗作用は、ＮＫ１アンタゴニストおよびＮＫ２アンタゴニストの同時適用の結果として生じうるということが示唆された。Ｄ．Ｍ．ファウロン（Ｆｏｕｌｏｎ）ら、「モルモットにおけるＮＫ１およびＮＫ２受容体依存性タチキニンおよびレジニフェラトキシン誘導気管支痙攣（ＮＫ１ ａｎｄ ＮＫ２ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ ａｎｄ Ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄＢｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｍ ｉｎ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇｓ）」 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９３，１４８，９１５〜９２１。したがって、本発明のもう一つの特徴は、喘息の治療を必要としているヒトまたは他の哺乳動物の喘息の治療における式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用である。
【００５５】
ＳＰおよびＮＫＡの作用に起因する効果の範囲ゆえに、それらの作用を阻止することができる化合物は、タチキニン系列の他の神経伝達物質の生物学的作用を更に評価するための手段としても有用でありうる。結果として、本発明のもう一つの特徴は、ＳＰ若しくはＮＫＡが関与している疾患を治療するためのまたはそれらの診断用検定のための新規の治療薬を開発するのに用いるための新規の疾患モデルまたは検定の開発および規格化のための薬理学的標準としての式Ｉを有する化合物またはその塩の使用によって提供される。
【００５６】
疾患の治療に用いられた場合、本発明の化合物は、概して、本明細書中前記に定義の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む適当な薬剤組成物として投与され、該組成物は選択された特定の投与経路に適応される。このような組成物は、本発明のもう一つの特徴として提供される。それは、慣用的な方法並びに賦形剤および結合剤を用いて得ることができるし、しかも種々の剤形の一つでありうる。このような剤形としては、例えば、経口投与用の錠剤、カプセル剤、液剤または懸濁剤；直腸投与用の坐剤；静脈内または筋肉内注入または注射による投与用の滅菌液剤または懸濁剤；吸入による投与用のエーロゾルまたはネブライザ液剤若しくは懸濁剤；または吹入による投与用の、ラクトースなどの薬学的に許容しうる固体希釈剤を一緒に含む散剤がある。
【００５７】
経口投与には、便宜上、式Ｉを有する化合物を最大２５０ｍｇまで（典型的には５〜１００ｍｇ）含む錠剤またはカプセル剤を用いることができる。吸入による投与には、式Ｉを有する化合物をヒトに対して１回量または２〜４回に分割された日用量において、例えば、５〜１００ｍｇの日用量範囲で投与する。同様に、静脈内または筋肉内注射または注入には、便宜上、式Ｉを有する化合物を最大１０％ｗ／ｗまで（典型的には０．０５〜５％ｗ／ｗ）含む滅菌液剤または懸濁剤を用いることができる。
【００５８】
投与される式Ｉを有する化合物の用量は、当該技術分野において周知の原則にしたがって、投与経路および症状の苛酷さ並びに治療下の患者の体格および年齢を考慮して当然変更される。しかしながら、概して、式Ｉを有する化合物は温血動物（例えば、ヒト）に対して、例えば、０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ（通常、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ）の範囲の用量が与えられるように投与される。概して、均等な量の式Ｉを有する化合物の薬学的に許容しうる塩を用いることができることは理解される。
【００５９】
ここで、本発明を以下の非制限実施例によって例証するが、ここにおいて特に断らない限り、
（ｉ）温度は摂氏度（℃）で与えられ；作業は室温または周囲温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で行なったし；
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて；溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用いて最大６０℃までの浴温度によって減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）で行なったし；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーとはシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で行なったし；
（ｉｖ）概して、反応経過はＴＬＣで追跡しており、反応時間は例示のためにのみ与えられ；
（ｖ）融点は不正確であり且つ（ｄｅｃ）は分解を示し；与えられた融点は、記載のように製造された物質について得られたものであり；多形現象はいくつかの標品において異なる融点を有する物質を単離させることがあり；
（ｖｉ）最終生成物は納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有していたし；
（ｖｉｉ）収率は例示のためにのみ与えられ、必ずしも高度なプロセス開発によって得られるものではなく；より多くの物質が必要である場合は製造を反復したし；
（ｖｉｉｉ）与えられた場合のＮＭＲデータは、ペルジューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ6）を溶媒として用いて３００ＭＨｚで決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対するｐｐｍで与えられた主な特徴的プロトンのδ値の形であり；シグナル形状の慣用的な略号を用い；ＡＢスペクトルについて直接的に観察されたシフトを報告し；結合定数（Ｊ）はＨｚで与えられ；Ａｒは、このように割当てられた場合の芳香族プロトンを示し；
（ｉｘ）化学記号はそれらの通常の意味を有し；ＳＩ単位および記号を用い；
（ｘ）減圧は絶対圧としてパスカル（Ｐａ）で与えられ；高圧はゲージ圧としてバールで与えられ；
（ｘｉ）溶媒比は容量：容量（ｖ／ｖ）関係で与えられ；そして（ｘｉｉ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接暴露プローブを用いる化学イオン化法（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーを用いて実験されたし；そこにおいて示されたイオン化は電子衝撃法（ＥＩ）または高速原子衝撃法（ＦＡＢ）によって行なわれたし；ｍ／ｚの値が与えられ；概して、親質量を示すイオンのみを報告している。
【実施例】
【００６０】
実施例１． ４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン。
【００６１】
４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチルアミン（０．３０ｇ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に対して、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．０８８ｍＬ）を加え、混合物を０℃まで冷却した。この撹拌混合物に対して、酢酸（０．０４６ｍＬ）およびシアノボロヒドリドナトリウム（０．５０ｇ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液を順次に加えた。混合物を徐々に室温まで一晩中加温し、そしてジクロロメタン（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）および塩酸（１Ｎ、５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして水性層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。酸性水性層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）で塩基性にした後、５：１のジクロロメタン：メタノール（３Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて油を得、それを溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（４０：１）を用いるクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分の蒸発により、標題化合物の部分水和物を白色固体（０．１５４ｇ）として得た。ｍｐ ６６〜６８℃；ＮＭＲ：７．８２（ｓ，３），７．７５（ｓ，１），７．５０（ｍ，２），７．３５〜５．１５（ｍ，６），２．７５（ｍ，１），２．６５〜２．５５（ｍ，２），２．３２〜１．９５（ｍ，６），１．８５（ｓ，３），１．９５〜１．５５（ｍ，６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６０（Ｍ＋１，１００％）；Ｒf＝０．５１（１０：１，ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ32Ｈ33Ｃｌ2Ｆ6Ｎ3Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，５７．７９；Ｈ，５．０８；Ｎ，６．３２；実測値：Ｃ，５７．６８；Ｈ，５．０７；Ｎ，６．３０。
【００６２】
中間体４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチルアミンは以下のように製造した。
【００６３】
ａ． 臭化２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチレン。
【００６４】
ジヒドロピラン（１０００ｍＬ）および強酸樹脂（１０．０ｇ）のヘキサン（２０００ｍＬ）中の機械的撹拌溶液に対して、３５〜４０℃の内部温度を維持するための冷水浴中において２−ブロモブタノール（９８５ｇ）を１．５時間にわたって滴加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を、溶離剤としてヘキサンを用いるクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサンを蒸発させて琥珀色液体を得、これを２インチ（５ｃｍ）直径ビグローカラムを介して蒸留し、７５〜９５℃（３，３００〜４，７００Ｐａ）で沸騰する物質を集めた。この物質を再蒸留して、エーテルを油（１１９５．５ｇ）として生じた。ｂｐ ８０〜９０℃（２６６６Ｐａ）；ＮＭＲ：４．６８（ｍ，１），４．０１（ｍ，１），３．８９（ｍ，１），３．７７（ｍ，１），３．５２（ｍ，３），１．７５〜１．５０（ｍ，６）。
【００６５】
ｂ． α−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル。
【００６６】
水素化ナトリウム（５５％油懸濁液２１８．０ｇ）のテトラヒドロフラン（４Ｌ）中溶液に対して、氷／水浴中の１０℃において、テトラヒドロフラン（２Ｌ）中３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（８９３．０ｇ）を４５分間にわたって加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を氷／水浴中で冷却し、そして臭化２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル（１０７６．０ｇ）をそのままの油の状態で２５分間にわたって滴加した。混合物を室温で一晩中撹拌し、そして２リットルずつ４つに分けた。それぞれの部分を飽和塩化アンモニウム（３Ｌ）で希釈し且つエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（塩化アンモニウム水溶液）、乾燥させ、そして蒸発させた。得られた物質を、溶離剤としてヘキサン：ジクロロメタン（勾配１００：０、０：１００）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、ニトリルを油（９３２ｇ）として生じた。ＮＭＲ：７．４７（ｍ，４），７．２０（ｍ，２），４．５７（ｍ，２），４．０８（ｍ，２），３．８５（ｍ，４），３．５４（ｍ，３），３．３７（ｍ，１），２．１５（ｍ，４），１．７７（ｍ，４），１．５６（ｍ，８）。
【００６７】
ｃ． ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン。
【００６８】
上記ニトリル（１２８．３ｇ）の９５％エタノール（１．１Ｌ）および濃水酸化アンモニウム（５５０ｍＬ）中溶液に対してラニーニッケル（２５．０ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（３．６５バール）において室温で１．５日間水素化した。混合物を珪藻土を介して濾過して触媒を除去し、得られた濾液を蒸発させた。得られた物質を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（勾配１００：０、９５：５）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、アミン（９１ｇ）を油として生じた。ＮＭＲ：７．４０（ｓ，１），７．３８（ｓ，１），７．３２（ｄ，１，Ｊ＝２．１），７．２８（ｄ，１，Ｊ＝２．０），７．０７（ｄｄ，１，Ｊ＝２．１，４．９），７．０４（ｄｄ，１，Ｊ＝２．１，４．９），４．５０（ｍ，１），４．４３（ｍ，１），３．７０（ｍ，４），３．４５（ｍ，２），３．２７（ｍ，１），３．１７（ｍ，１），２．９７〜２．７５（ｍ，６），２．００（ｍ，２），１．８２〜１．６６（ｍ，６），１．５３（ｍ，８），１．１８（幅広 ｓ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋１）。
【００６９】
ｄ． ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチルアミン。
【００７０】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン（５５０ｇ）のメタノール（３３００ｍＬ）中の機械的撹拌溶液に対して、６．０Ｎ塩酸（３５２ｍＬ）を１滴ずつ加え、僅かに発熱を生じた。３時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、そして残留物を水で３Ｌ容量まで希釈した。この溶液をエーテル（２Ｘ５００ｍＬ）で抽出し、水酸化ナトリウムペレット（１００ｇ）で塩基性にし、そして酢酸エチル（４Ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を洗浄し（飽和塩化ナトリウム８００ｍＬ）、乾燥させ、そして蒸発させてアルコールを琥珀色油（３６７ｇ）として得、それを高圧下で凝固させた。ＮＭＲ：７．３９（ｄ，１，Ｊ＝８．２），７．２８（ｄ，１，Ｊ＝２．０），７．０４（ｄｄ，１，Ｊ＝８．２，２．０），３．６５（ｍ，１），３．５０（ｍ，１），２．９０（ｍ，２），２．７１（ｍ，１），２．２５（ｍ，２），１．８６（ｍ，２）。
【００７１】
ｅ． Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］フタルイミド。
【００７２】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチルアミン（１３．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中溶液を入れた５００ｍＬ丸底フラスコに対して、カルボエトキシフタルイミド（１２．６ｇ）に続いてトリエチルアミン（１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流させ且つ一晩中（約１８時間）還流した。反応混合物を減圧下においてその初めの量の約１／３まで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして０．１Ｎ塩酸（７５ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を洗浄し（飽和重炭酸ナトリウム）、乾燥させ、そして蒸発させて物質を得、それを、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（４：１）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］フタルイミドを粘着性淡黄色固体（１０．２ｇ）として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．８５（ｍ，４），７．５０（ｍ，２），７．２０（ｄｄ，１，Ｊ＝１．９，８．３），６．４０（幅広 ｓ，ｅｘ，１），３．８０（ｍ，２），３．３（ｍ，２），３．１５（ｍ，１），１．８（ｍ，２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋１，９９％）。
【００７３】
ｆ． Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］フタルイミド。
【００７４】
５００ｍＬ丸底フラスコにジクロロメタン（７０ｍｌ）中の塩化オキサリル（２．９ｍＬ）を入れ且つ−７８℃まで冷却した。この溶液に対して、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（４．７ｍＬ）を加え、そして反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］フタルイミド（１０．２ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の予め冷却された（０℃）溶液を上記反応混合物に対して加えた。−７８℃で更に１時間後、トリエチルアミン（１８ｍＬ）を加え且つ混合物を−７８℃で４５分間維持した後、室温にした。混合物を水（５０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で順次に希釈し、そして相を分離した。水性相をジクロロメタン（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ、そして珪藻土２ｃｍおよびシリカゲル４ｃｍのパッドを有するブフナーガラス濾過器を介して濾過した。濾液を蒸発させてアルデヒド（８．１３ｇ）を収率８４％でオフホワイト固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．５５（ｓ，１），７．８０（ｍ，４），７．６０（ｄ，１，Ｊ＝２．０），７．５０（ｄ，１，Ｊ＝８．３０），７．２５（ｄｄ，１，Ｊ＝２．１，８．２７），３．８０（ｍ，２），３．６５（ｍ，１），３．０（ｍ，２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋１，１００％）。
【００７５】
ｇ． Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］フタルイミド。
【００７６】
アルデヒド（８．１ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に対して、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン（５．８５ｇ）のメタノール（７５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を０℃まで冷却した。これに対して、酢酸（１．８ｍＬ）、続いてシアノボロヒドリドナトリウム（１．９７ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温まで加温した。混合物をその初めの反応容量の約１／３まで蒸発させ、ジクロロメタン（７５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、懸濁した固体が溶解するまで撹拌し、そして層を分離した。水性層を塩化ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、そして１５０ｍＬ（直径６．５ｃｍ）のブフナーガラス濾過器において珪藻土２ｃｍおよびシリカゲル２ｃｍのパッドを介して濾過した。濾液を蒸発させて、Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］フタルイミドをオフホワイト泡（１０．９ｇ）として生成した。ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：７．８０（ｓ，４），７．７５（ｓ，１），７．５３（ｍ，２），７．２２（ｍ，６），３．８３（ｍ，２），３．２０（ｍ，１），２．６０（ｍ，２），２．１５（ｍ，６），１．８５（ｓ，３），１．９５〜１．６５（ｍ，６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋１，８６％）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２３（２０：１ ジクロロメタン：メタノール）。この化合物もまた本発明の化合物であることを注記する。
【００７７】
ｈ． ４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチルアミン。
【００７８】
Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］フタルイミド（１０．９ｇ）のエタノール（６０ｍＬ）中溶液に対して、ヒドラジン（１．２ｍＬ）を加え、混合物を静かに還流させた。１５分以内に多量の沈殿が生成し、混合物を室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、そして両方の懸濁した固体が溶解するまで混合物を撹拌した。濃塩酸をｐＨ１〜２が得られるまで徐々に加え、層を分離し、そして水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を加えることによって水性層をｐＨ１０〜１１まで塩基性にした。塩基性水性層をジクロロメタン（２Ｘ７５ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、そして蒸発させてアミンを白色泡（６．１７ｇ）として得た。ｍｐ ５６〜５８℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ2Ｏ）：７．７５（幅広 ｓ，１），７．５５（ｍ，２），７．４０〜７．１５（ｍ，５），２．８０〜２．５５（ｍ，４），２．３５〜１．９５（ｍ，６），１．９０（ｓ，３），１．６５（ｍ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。
【００７９】
実施例２〜６
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを必要なアルデヒドで置き換えること以外は実施例１に記載されたのと同様の手順を用いて、式Ｉ（式中、Ｑ1は４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノであり、Ｑ2は水素であり、Ｑ4は３，４−ジクロロフェニルであり、そしてＱ3は指定された意味を有する）を有する以下の化合物を製造した。
【００８０】
実施例２．
Ｑ3＝ベンジル；ｍｐ ７６〜７８℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ2Ｏ）：７．５５（２ｄ，２），７．７７（ｓ，１），７．３４〜７．１３（ｍ，１１），３．７２（ｓ，２），２．９５〜２．５５（ｍ，４），２．３５〜２．０５（ｍ，６），１．７５（ｓ，３），２．０〜１．６（ｍ，５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．１１（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ30Ｈ35Ｃ１2Ｎ3Ｏ・１．２５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６５．８７；Ｈ，６．９１；Ｎ，７．６８；実測値：Ｃ，６５．５０；Ｈ，６．５２；Ｎ，７．４４。
【００８１】
実施例３．
Ｑ3＝フェネチル；ｍｐ ７１〜７３℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：７．７７（ｓ，１），７．５０（ｄｄ，２），７．４０〜７．０（ｍｍ，１１），２．８８〜２．５７（ｍ，８），２．２８（ｍ，２），２．２０〜１．９５（ｍ，４），１．９５〜．１７０（ｍ，３），１．５３（ｍ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ31Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ・０．５０Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６８．００；Ｈ，６．９９；Ｎ，７．６７；実測値：Ｃ，６７．８６；Ｈ，６．７７；Ｎ，７．６４。
【００８２】
実施例４．
Ｑ3＝３−メトキシベンジル；ｍｐ ５８〜６０℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：７．５（ｍ，２），７．４０〜７．１０（ｍ，７），６．８８〜６．７７（ｍ，３），３．７０（ｓ，３），２．８０（ｍ，１），２．７５〜２．５５（ｍ，２），２．２５（ｄ，２），２．２０〜１．９７（ｍ，４），１．８５（ｓ，３），１．９７〜１．５５（ｍ，６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．３６（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ31Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６６．０７；Ｈ，６．８０；Ｎ，７．４６；実測値：Ｃ，６６．０８；Ｈ，６．６６；Ｎ，７．４４。
【００８３】
実施例５．
Ｑ3＝３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルエチル；ｍｐ １１３〜１１５℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：７．９５（ｓ，３），７．７０（ｍ，２），７．５０〜７．２０（ｍ，６），３．５５〜３．０５（ｍ，３），２．８３（ｍ，１），２．７０〜２．４５（ｍ，４），２．３５〜２．０５（幅広 ｍ，４），１．９５（ｓ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７４（Ｍ＋１，１００％）、Ｃ33Ｈ36Ｃｌ2Ｆ6Ｎ3Ｏ（Ｍ＋１）のＦＡＢ厳正質量：計算値：６７４．２１４０；実測値：６７４．２１７１；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．３７（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ33Ｈ35Ｃｌ2Ｆ6Ｎ3Ｏ・２．０Ｈ2Ｏ・１．５ＨＣｌの分析：計算値：Ｃ，５１．７９；Ｈ，５．３３；Ｎ，５．４９；実測値：Ｃ，５１．９９；Ｈ，５．０４；Ｎ，５．６８。
【００８４】
実施例６．
Ｑ3＝２−メトキシベンジル；ｍｐ ７１〜７３℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：７．５５〜７．４５（ｍ，３），７．３５〜７．１（ｍ，７），６．９５〜６．８０（ｍ，２），３．７０（ｓ，３），２．６０（ＡＢｑ，２），２．８５（ｍ，１），２．８０〜２．６５（ｍ，２），２．２５（ｄ，２），２．２０〜２．０（ｍ，４），１．８５（ｓ，３），１．９５〜１．５５（ｍ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋１，１８％）。Ｃ31Ｈ37Ｃl2Ｎ3Ｏ2・０．７５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６５．５４；Ｈ，６．８３；Ｎ，７．４０；実測値：Ｃ，６５．４６；Ｈ，６．５９；Ｎ，７．５０。
【００８５】
実施例７．
４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−Ｎ−ベンジル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン。
【００８６】
実施例１で用いた４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチルアミンおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、それぞれ４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミンおよびベンズアルデヒドで置き換えること以外は実施例１に記載されたのと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ｍｐ ６５〜６７℃；ＮＭＲ：７．８５（ｓ，１），７．７５（ｓ，１），７．６５（ｓ，１），７．４５（ｓ，１），７．４０〜６．９５（幅広 ｍ，１０），３．８５（ｄ，１，Ｊ＝１５．９），３．６５（ｄ，１，Ｊ＝１３．６），３．５６（ｄ，１，Ｊ＝１５．９），３．４２（ｄ，１，Ｊ＝１３．６），３．０５（ｍ，１），２．７５〜２．４０（ｍ，４），２．３５〜２．１８（ｍ，２），２．１８〜１．９５（ｍ，４），１．８５（ｓ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝７５０（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ39Ｈ39Ｃｌ2Ｆ6Ｎ3Ｏの分析：計算値：Ｃ，６１．１０；Ｈ，５．１３；Ｎ，５．４８；実測値：Ｃ，６１．１２；Ｈ，５．３４；Ｎ，５．６５。
【００８７】
実施例８．
４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−フェネチル−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン。
【００８８】
実施例１で用いた４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチルアミンおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、それぞれ４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミンおよびフェニルアセトアルデヒドで置き換えること以外は実施例１に記載されたのと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ｍｐ ５５〜５７℃；部分ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．１〜６．９５（幅広 ｍ，１１），３．８８（ｄ，１），３．６５（ｄ，１），３．３５（ｄ，１），３．１５（ｄ，１），１．８５（ｓ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６４（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ40Ｈ41Ｃｌ2Ｆ6Ｎ3Ｏの分析：計算値：Ｃ，６２．８３；Ｈ，５．４０；Ｎ，５．５０；実測値：Ｃ，６３．１８；Ｈ，５．７１；Ｎ，５．３５。
【００８９】
実施例９． ４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（フェネチル）ブチルアミン。
【００９０】
実施例１で用いた４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチルアミンおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、それぞれ４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（フェネチル）ブチルアミン（実施例３で製造された）およびフェニルアセトアルデヒドで置き換えること以外は実施例１に記載されたのと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ｍｐ ６０〜６２℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４２（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７６（５：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ39Ｈ45Ｃｌ2Ｎ3Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，７２．３８；Ｈ，７．０９；Ｎ，６．４９；実測値：Ｃ，７２．４４；Ｈ，７．０７；Ｎ，６．８０。
【００９１】
実施例１０． ４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−Ｎ−アセチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン。
【００９２】
４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン（０．４ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中撹拌溶液に対して、無水酢酸（０．０８５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ）を加えた。室温で２時間後、４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ）を加え、混合物を一晩中撹拌した。更に無水酢酸（０．０６ｍＬ）を加え、反応混合物を３時間還流させた。混合物を冷却し、そして塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水性層をジクロロメタン（２Ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、そして蒸発させて粗生成物を得、それを、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（１５：１）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。ｍｐ １１５〜１１７℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：８．０〜７．５（ｍ，５），７．４５〜７．２（ｍ，６），４．８０〜４．４５（ｍ，２），３．４５（ｍ，２），３．１（ｍ，４），２．８７（ｍ，１），２．６７（ｍ，２），２．５５（ｓ，３），１．９５（ｓ，３），２．０（幅広 ｍ，５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０２（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ34Ｈ35Ｃｌ2Ｆ6Ｎ3Ｏ2・１．５０Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，５５．９７；Ｈ，５．２５；Ｎ，５．７６；実測値：Ｃ，５５．９１；Ｈ，５．１１；Ｎ，５．７６。
【００９３】
実施例１１〜１３
４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミンを必要なアミンで置き換えること以外は実施例１０に記載されたのと同様の手順を用いて、式Ｉ（式中、Ｑ1は４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノであり、Ｑ2はアセチルであり、Ｑ4は３，４−ジクロロフェニルであり、そしてＱ3は指定された意味を有する）を有する以下の化合物を製造した。
【００９４】
実施例１１．
Ｑ3＝ベンジル；ｍｐ ９６〜９８℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．４８（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ33Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・０．５０Ｈ2Ｏ・１．０ＨＣｌの分析：計算値：Ｃ，６２．８０；Ｈ，６．４２；Ｎ，６．８７；実測値：Ｃ，６３．１３；Ｈ，６．４２；Ｎ，６．６０。
【００９５】
実施例１２．
Ｑ3＝３−メトキシベンジル；ｍｐ １０１〜１０３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．３９（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ33Ｈ39Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・１．７０ＨＣｌの分析：計算値：Ｃ，６０．１８；Ｈ，６．２３；Ｎ，６．３８；実測値：Ｃ，６０．０４；Ｈ，６．０９；Ｎ，６．３０。
【００９６】
実施例１３．
Ｑ3＝２−メトキシベンジル；ｍｐ ６４〜６６℃；部分ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．７５（ｓ，１），４．４０（ｄｄ，１），４．１５（ｄｄ，１），３．７５（ｓ，３），１．９５（ｓ，３），１．８５（ｓ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋１，１１％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．２９（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ33Ｈ39Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・１．０ＨＣｌの分析：計算値：Ｃ，６２．６１；Ｈ，６．３７；Ｎ，６．６４；実測値：Ｃ，６２．９５；Ｈ，６．４２；Ｎ，６．４６。
【００９７】
実施例１４． ４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン。
【００９８】
４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン（０．３０ｇ）のメタノール（４ｍＬ）中撹拌溶液に対して、ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、０．０２７ｍＬ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、酢酸（０．０３８ｍＬ）を加えた後、シアノボロヒドリドナトリウム（４３ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温まで一晩中加温し、そしてジクロロメタン（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（ ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水性層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、そして蒸発させて物質を生じ、それを、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（３０：１）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を半水和物（０．１７５ｇ）として生成した。ｍｐ ７２〜７４℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：７．７（ｍ，５），７．２５（ｍ，６），３．５２（ｄ，１，Ｊ＝１４．４），３．２５（ｄ，１，Ｊ＝１４．４），３．０（ｍ，１），２．７〜２．４５（ｍ，４），２．５０（ｓ，３），２．３５〜１．９５（幅広 ｍ，４），１．８５（ｓ，３），１．９５〜１．５（幅広 ｍ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７４（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．５５（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ33Ｈ35Ｃｌ2Ｆ6Ｎ3Ｏ・０．５０Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，５７．９８；Ｈ，５．３１；Ｎ，６．１５；実測値：Ｃ，５７．９５；Ｈ，５．２４；Ｎ，６．５２。
【００９９】
実施例１５． ４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（メチル）ブチルアミン。
【０１００】
４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミンを、４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ブチルアミン（実施例４で製造された）で置き換えること以外は実施例１４で記載されたのと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ｍｐ ５９〜６１℃；ＮＭＲ：７．５０（ｓ，１），７．５（ｍ，１），７．４〜７．１（ｍ，６），３．６５（ｓ，３），３．４０（ｄ，１），２．９５（ｍ，１），１．８３（ｓ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．２９（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ32Ｈ39Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・０．５０Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６６．５４；Ｈ，６．９８；Ｎ，７．２８；実測値：Ｃ，６６．５１；Ｈ，６．８２；Ｎ，７．１６。
【０１０１】
実施例１６． ４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ホルミル−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン。
【０１０２】
ギ酸（０．０９ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中０℃溶液に対して、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３ｇ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。この混合物に対して、４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン（０．４０）およびＮ−メチルモルホリン（０．１３ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温まで一晩中加温し、そして１Ｎ塩酸（５ｍＬ）、ジクロロメタンおよび水（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、そして蒸発させて物質を得、それを、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（２０：１）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の水和物（０．２０６ｇ）を生成した。ｍｐ １０８〜１１０℃；ＮＭＲ：８．１〜７．５（ｍ，６），７．３（ｍ，６），４．７５〜４．４０（ｍ，２），３．７５〜３．３（ｍ，４），３．３〜３．０（ｍ，４），２．８５（ｍ，１），１．９５（ｓ，３），２．２５〜１．８０（ｍ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８８（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒf＝０．４６（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ33Ｈ33Ｃｌ2Ｆ6Ｎ3Ｏ2・１．５０Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，５５．３９；Ｈ，５．０７；Ｎ，５．８７；実測値：Ｃ，５５．３８；Ｈ，４．７７；Ｎ，５．８４。
【０１０３】
実施例１７〜２０
４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミンを、必要なアミンで置き換えること以外は実施例１６で記載されたのと同様の手順を用いて、式Ｉ（式中、Ｑ1は４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノであり、Ｑ2はホルミルであり、Ｑ4は３，４−ジクロロフェニルであり、そしてＱ3は指定された意味を有する）を有する以下の化合物を製造した。
【０１０４】
実施例１７．
Ｑ3＝ベンジル；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：７．７５（ｓ，１），７．４０〜７．１２（ｍ，１２），４．５０〜４．１５（ＡＢ ｑ，２），３．５〜３．２（ｍ，４），３．０５（ｍ，１），２．３５〜１．９５（ｍｍ，６），１．８５（ｓ，３），１．８８〜１．５５（ｍ，６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．５１（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ31Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・０．５０Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６６．３１；Ｈ，６．４６；Ｎ，７．４８；実測値：Ｃ，６６．１４；Ｈ，６．４３；Ｎ，７．４２。
【０１０５】
実施例１８．
Ｑ3＝３−メトキシベンジル；ｍｐ １１４〜１１６℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：７．５８（ｍ，２），７．４８〜７．２６（ｍｍ，６），６．９５〜６．７５（ｍ，３），４．４３（ｓ，２），４．１５（ｄ，１），３．７５（ｓ，３），３．５５〜３．２５（ｍ，４），３．２５〜２．９５（ｍ，４），２．９０〜２．５５（ｍ，４），１．９５（ｓ，３），２．２５〜１．８５（幅広 ｍ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．２９（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ32Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・１．００ＨＣｌ・１．３０Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，５９．８３；Ｈ，６．３７；Ｎ，６．５４；実測値：Ｃ，５９．８２；Ｈ，６．０８；Ｎ，６．５６。
【０１０６】
実施例１９．
Ｑ3＝２−メトキシベンジル；ｍｐ ７６〜７８℃；ＮＭＲ：８．１５（ｓ，１），７．８（ｓ，１），７．７（ｓ，１），７．５０（ｍ，２），７．３５〜６．８５（ｍ，１１），４．４５〜４．１０（ｍ，２），３．７５（２本の接近した一重線，３），３．４０（ｍ，２），３．２５（ｍ，１），３．０（ｍ，１），２．５（ｍ，２），２．２５（ｄ，２），２．０５（ｍ，４），１．８５（ｓ，３），１．６（幅広 ｍ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋１，５％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．２３（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ32Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・０．５０Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６４．９７；Ｈ，６．４６；Ｎ，７．１０；実測値：Ｃ，６４．７８；Ｈ，６．３５；Ｎ，７．０７。
【０１０７】
実施例２０．
Ｑ3＝フェネチル；ｍｐ ７１〜７３℃；ＮＭＲ：７．７５（ｍ，２），７．５５（ｍ，２），７．２５（ｍ，８），３．５５（ｍ，１），３．４５（ｍ，１），３．１０（ｍ，１），２．７５（ｔ，１），２．６０（ｍ，１），２．２５（ｍ，２），２．１（ｍ，４），１．８５（ｓ，３），１．７５（ｍ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．２６（１０：１ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ32Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・０．７５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６６．２６；Ｈ，６．６９；Ｎ，７．２４；実測値：Ｃ，６６．２０；Ｈ，６．６０；Ｎ，７．４９。
【０１０８】
実施例２１． Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチルアミン。
【０１０９】
酢酸（０．１２３ｇ）を、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンのメタノール（３ｍＬ）中溶液に対して加えた。数分後、Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチルアミン（０．５ｇ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液を加えた。２分後、シアノボロヒドリドナトリウム（０．１２９ｇ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液を加えた。反応を酢酸によって急冷し、ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）且つ蒸発させて白色固体を生じ、それを、溶離剤としてメタノール：ジエチルエーテル（５：９５、続いて８：９２）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体（０．５４９ｇ）として生成した。ｍｐ５７〜６２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋１）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．２５（メタノール：ジクロロメタン、５：９５）。Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｃｌ2の分析：計算値：Ｃ，６８．５７；Ｈ，６．５２；Ｎ，５．３３；実測値：Ｃ，６８．３５；Ｈ，６．５５；Ｎ，５．６７。
【０１１０】
ａ． Ｎ−ベンジル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ］ブチルアミン。
【０１１１】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン（０．５０ｇ）およびベンズアルデヒド（０．１８５ｇ）を、実施例１のｇ部分で記載されたのと同様の手順に供した。反応を、水および重炭酸ナトリウムの添加によって急冷し、ジクロロメタンで抽出し、そして得られた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）且つ蒸発させた。得られた物質を、溶離剤としてメタノール：ジクロロメタン（２：９８）を用いるクロマトグラフィーによって精製してベンジルアミンを生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋１）。
【０１１２】
ｂ． Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン。
【０１１３】
Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチルアミンを、Ｎ−ベンジル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ］ブチルアミンで置き換えること以外は実施例１０で記載されたのと同様の手順を用いて、アセチル化合物を製造した。この物質を精製することなく次の工程において用いた。
【０１１４】
ｃ． Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチルアミン。
【０１１５】
３Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のＮ−アセチル−Ｎ−ベンジル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン（１．５６ｇ）に対して加えた。５時間後、溶液を水酸化ナトリウムで中和し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ且つ蒸発させてアルコール化合物（１．２ｇ）を生成した。
【０１１６】
ｄ． Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−４（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチルアミン。
【０１１７】
Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチルアミン（１．２ｇ）を、実施例１のｆ部分で記載されたのと同様の条件を用いて酸化して物質を得、それを、溶離剤としてメタノール：ジクロロメタン（５：９５）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、アルデヒド（０．５６０ｇ）を生成した。ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．３８（メタノール：ジクロロメタン、５：９５） ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋１）。
【０１１８】
実施例２２〜４０
上記の、または上記に引用された参考文献に記載されたのと同様の手順を用いて、式Ｉ（式中、Ｑ4はジクロロフェニルであり、Ｑ1、Ｑ2およびＱ3は指定された意味を有する）を有する以下の化合物を製造した。ラセミ体として製造された実施例２９、３６および３８の化合物を例外として、以下の化合物はそれぞれ、式Ｉにおいて「＊」で印された中心での（Ｓ）鏡像異性体として製造された。
【０１１９】
実施例２２．
Ｑ1＝４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ；Ｑ2＝メチル；Ｑ3＝２−メトキシベンジル；ｍｐ ９６〜９８℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．７０（ｍ，２），７．３５（ｍ，３），７．１（ｍ，２），４．１５〜４．６０（ｍ，２），３．８０（ｒ，３），３．２５〜３．６５（ｍ，４），２．９５〜３．２５（ｍ，４），２．５０〜２．９０（ｍ，６），２．３０（ｍ，１），１．９０〜２．２０（ｍ，３），１．７５（ｍ，４）。Ｃ29Ｈ39Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，５５．７３；Ｈ，６．６２；Ｎ，５．４８；実測値：Ｃ，５５．５６；Ｈ，６．２４；Ｎ，５．３９。
【０１２０】
実施例２３．
Ｑ1＝４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ；Ｑ2＝メチル；Ｑ3＝ベンジル；ｍｐ ９１〜９３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．５５（ｑ，ｓ，２），７．２５（ｍ，４），７．１５（ｑ，２），４．３５（ｍ，１），３．５（ｑ，２），３．２５（ｍ，２），３．１（ｔ，１），３．０（ｍ，１），２．４〜２．８（幅広 ｍ），２．２０（ｔ，２），２．０５（ｍ，３），１．７５〜１．９５（ｍ，３），１．５〜１．７５（ｍ，４）。Ｃ28Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ・Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，５６．３４；Ｈ，６．６７；Ｎ，５．７５；実測値：Ｃ，５６．１２；Ｈ，６．３１；Ｎ，５．６５。
【０１２１】
実施例２４．
Ｑ1＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ；Ｑ2＝アセチル；Ｑ3＝ベンジル；ｍｐ ７２〜７４℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．６（ｍ，２），７．１〜７．４５（ｍ，８），４．５５（ｑ，１），４．２５（ｍ，２），３．６５（ｍ，１），３．３０〜３．５５（ｍ，３），２．８５〜３．２０（２ｍ，７），２．７６（ｍ，１），１．８５〜２．１５（ｍ，６），１．６５〜１．８５（ｍ，１）。Ｃ28Ｈ36Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2・０．７５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６１．７０；Ｈ，６．９３；Ｎ，１０．２８；実測値：Ｃ，６１．４１；Ｈ，６．６１；Ｎ，１０．３７。
【０１２２】
実施例２５．
Ｑ1＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ；Ｑ2＝アセチル；Ｑ3＝２−メトキシベンジル；ｍｐ ７４〜７６℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．６０（ｍ，２），７．３０（ｍ，２），６．９５（ｍ，３），４．１５〜４．５５（ｍ，２），３．８０（ｓ，３），３．４０〜３．７０（ｍ，３），３．３５（ｍ，１），２．９０〜３．２（２ｍ，１０），２．７０（ｍ，１），１．９０〜２．１５（ｍ，７），１．６０〜１．９０（ｍ，４）。Ｃ29Ｈ38Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3・１．００Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６０．１０；Ｈ，６．９６；Ｎ，９．６７；実測値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，６．６６；Ｎ，９．５８。
【０１２３】
実施例２６．
Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2＝メチル；Ｑ3＝２−メトキシベンジル；ｍｐ ７５〜７７℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．７（ｍ，２），７．４〜７−５（ｓ，ｍ，８），７．１５（ｄ，１），７．０５（ｔ，２），４．１５〜４．６０（ｍ，２），３．８２（２Ｓ，３），３．５５〜３．７０（ｍ，３），３．４〜３．５５（ｍ，３），３．０〜３．２５（ｍ，３），２．５〜２．９（ｍ，４），２．０〜２．２５（ｍ，４），１．９５（ｓ，３）。高分解能質量計算値：５６８．２４８７；実測値：５６８．２４９８。
【０１２４】
実施例２７．
Ｑ1＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ；Ｑ2＝水素；Ｑ3＝２−メトキシベンジル；ｍｐ ５７〜５９℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．７（ｍ，２），７．４（ｍ，３），７．１（ｄ，１），７．０（ｔ，１），４．３０（ｍ，１），４．１５（ｒｒ，２），３．８（ｓ，８，３），３．５（ｄ，２），３．３（ｍ，２），３．１〜３．２５（ｍ，ｕ），２．９０〜３．１（ｍ，３），２．６（ｍ，１），２．１〜２．２５（ｍ，１），１．９０〜２．１（ｍ，３），１．７０〜１．９０（幅広 ｍ，４）。Ｃ27Ｈ36Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2・１．００Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，７．１３；Ｎ，１０．４２；実測値：Ｃ，６０．４４；Ｈ，６．９２；Ｎ，１０．５２。
【０１２５】
実施例２８．
Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2＝水素；Ｑ3＝２−メトキシベンジル；ｍｐ ６９〜７１℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．７０（ｓ，２），７．３５〜７．５０（ｍ，７），７．２５（ｍ，１），７．１５（ｄ，１），７．０（ｔ，１），４．１５（ｄ，ｄ，２），３．８５（ｓ，３），３．４５（ｄ，２），３．３０（ｍ，２），３．１〜３．２５（ｍ，４），２．７０（ｍ，１），２．６５（ｍ，１），２．０〜２．２５（ｍ，４），１．９５（ｓ，３）。Ｃ31Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・０．７５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６５．５４；Ｈ，６．８３；Ｎ，７．４０；実測値：Ｃ，６５．５０；Ｈ，６．５１；Ｎ，７．６１。
【０１２６】
実施例２９．
Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2＝メチルアミノカルボニル；Ｑ3＝２−メトキシベンジル；ｍｐ ８５〜８７℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．７５（ｓ，１），７．５５（ｄ，２），７．２５（ｍ，８），６．８０（ｍ，１），６．７０（ｍ，２），４．４０（ｄ，１），４．０５（ｄ，１），３．７０（ｓ，３），３．３５（ｍ，４），２．６０（ｄ，３），２．２５（ｍ，２），２．０５（ｍ，４），１．８５（ｓ，３），１．７５（ｍ，４）。Ｃ33Ｈ40Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3・０．８０Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６３．３１；Ｈ，６．７０；Ｎ，８．９５；実測値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，６．５１；Ｎ，８．７９。
【０１２７】
実施例３０．
Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2＝メチル；Ｑ3＝３，５−ジメチルベンジル；ｍｐ ９６〜９８℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．６０（ｓ，１），７．５６（ｓ，１），７．４５（ｄ，２），７．３５（ｔ，２），７．２５（ｔ，２），６．７（ｓ，１），６．６（ｓ，２），５．２５（幅広 ｓ，１），３．３〜３．５（ｍ，２），３．１〜３．６（幅広ｍ，３），２．７〜３．１（幅広 ｍ，４），２．４〜２．７（幅広 ｍ，４），１．９５〜２．３（ｍ，１２），１．８５（ｍ，１），１．７５（ｄ，２）。Ｃ31Ｈ38Ｃｌ2Ｎ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，６．４６；Ｎ，３．９０；実測値：Ｃ，６２．１９；Ｈ，６．５５；Ｎ，３．８７。
【０１２８】
実施例３１．
Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2＝アセチル；Ｑ3＝３，５−ジメチルベンジル；ｍｐ ９３〜９５℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．１５〜７．７０（ｍ，８），６．８５〜６．９５（ｍ，３），３．２〜３．６５（ｍ），３．０〜３．２（幅広 ｍ，１），２．１（幅広 ｍ，６），１．８〜２．１（幅広 ｍ，２），１．４５〜１．８（ｍ，２）。Ｃ32Ｈ38Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2の分析：計算値：Ｃ，６４．１６；Ｈ，６．７３；Ｎ，４．６８；実測値：Ｃ，６３．７３；Ｈ，６．５０；Ｎ，４．６２。
【０１２９】
実施例３２．
Ｑ1＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ；Ｑ2＝ホルミル；Ｑ3＝２−メトキシベンジル；ｍｐ ７１〜７３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：８．２（ｓ，１），７．９（ｓ，１），７．５〜７．７（ｍ，２），７．１〜７．４（ｍ），６．８５〜７．１（ｍ），６．３（幅広 ｓ，１），４．２（幅広 ｓ，１），４．１〜４．３５（ｍ，２），３．８（２Ｓ，３），３．４（ｍ，３），３．０５（ｍ，５），２．７〜３．１５（幅広 ｍ，１），１．７〜２．０（ｍ，５），１．６５（幅広 ｍ，１）。
【０１３０】
実施例３３．
Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2＝ホルミル；Ｑ3＝３，５−ジメチルベンジル；ｍｐ ６５〜６７℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：８．２（ｓ，１），７．９（ｓ，１），７．５５（ｔ，２），７．４５（ｍ，２），７．３（ｔ，２），７．２（ｍ，２），６．９（ｄ，１），６．８（ｄ，２），４．７（幅広 ｓ，１），４．３（ｍ，２），３．２〜３．６（幅広 ｍ，２），３．０（ｍ，１），２．４（ｍ，１），２．２５（ｍ，８），２．１（ｍ，２），１．６〜１．９０（ｍ，４），１．４５〜１．６０（ｄ，２）。Ｃ31Ｈ36Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2の分析：計算値：Ｃ，６９．０１；Ｈ，６．７３；Ｎ，５．１９；実測値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，６．６９；Ｎ，５．２５。
【０１３１】
実施例３４．
Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2＝水素；Ｑ3＝３，５−ジメチルベンジル；ｍｐ ６５〜６７℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．４５〜７．７６（ｍ，３），７．１５〜７．４５（ｍ，５），７．０（ｓ，２），６．８〜６．９５（ｍ，２），５．１（幅広 ｓ，１），３．８５（ｍ，２），２．９〜３．２（ｍ，３），２．６〜２．９０（ｍ，５），２．１〜２．３５（ｍ，８），２．０（ｍ，１），１．７〜１．９（ｍ，２），１．４〜１．７（ｍ，２）。
【０１３２】
実施例３５．
Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2＝ｔ−ブトキシカルボニル；Ｑ3＝３，５−ジメチルベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：９．７５（幅広 ｓ，１），７．５５（ｍ，１），７．４５（ｍ，３），７．３（ｔ，２），７．２（ｔ，２），６．８５（ｓ，１），６．７５（ｓ，２），４．２（ｍ，２），２．９５〜３．５５（幅広 ｍ，４），２．４〜２．６（ｍ，１），２．０〜２．４（ｍ，１），１．６〜１．９（ｍ，４），１．５０（ｍ，２），１．１５〜１．４５（幅広 ｓ，９）。Ｃ35Ｈ44Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3・０．５０Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６７．７３；Ｈ，７．３１；Ｎ，４．５１；実測値：Ｃ，６７．３６；Ｈ，７．０２；Ｎ，４．７５。
【０１３３】
実施例３６．
Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2＝ホルミル；Ｑ3＝フェネチル；ｍｐ ７１〜７３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．７５（ｍ，２），７．５５（ｍ，２），７．２５（ｍ，８），３．５５（ｍ，１），３．４５（ｍ，１），３．１０（ｍ，１），２．７５（ｔ，１），２．６０（ｍ，１），２．２５（ｍ，２），２．１０（ｍ，４），１．８５（ｓ，３），１．７５（ｍ，４）。Ｃ32Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・０．７５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６６．２６；Ｈ，６．６９；Ｎ，７．２４；実測値：Ｃ，６６．２０；Ｈ，６．６０；Ｎ，７．４９。
【０１３４】
実施例３７．
Ｑ1＝４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ；Ｑ2＝メチル；Ｑ3＝３，５−ジクロロベンジル；ｍｐ ９４〜９６℃；Ｃ28Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3の分析：計算値：Ｃ，６２．９２；Ｈ，６．９８；Ｎ，７．８６；実測値：Ｃ，６２．７０；Ｈ，７．０５；Ｎ，７．９１。
【０１３５】
実施例３８．
Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2＝ベンジル；Ｑ3＝ベンジル；ｍｐ ７１〜７３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１４（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．５０（幅広，１），７．０〜７．４０（幅広 ｍ，１８），３．５０〜３．６５（ｍ，４），３．０５（ｍ，１），２．６０（ｍ，２），２．２５（ｍ，３），２．０５（ｍ，３），１．８５（ｓ，３），１．７５（ｍ，２），１．５０（ｍ，１）。Ｃ37Ｈ41Ｃｌ2Ｎ3Ｏ・０．７５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，７０．７５；Ｈ，６．８２；Ｎ，６．６９；実測値：Ｃ，７０．６３；Ｈ，６．６６；Ｎ，６．８２。
【０１３６】
実施例３９．
Ｑ1＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ；Ｑ2およびＱ3は、それらが結合している窒素と一緒にフタルイミド基を形成する；ｍｐ ８０〜８２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．８８（ｍ，４），７．５５（ｄ，１，Ｊ＝１．８３），７．５０（ｄ，１，Ｊ＝８．２１），７．２０（ｄｄ，１，Ｊ＝８．２９，１．８６），６．１５（ｓ，１），４．０（ｍ，１），３．８０（ｍ，２），３．１５（ｍ，１），３．０５（ｍ，４），２．７５（ｍ，２），２．１（ｍ，２），１．８０（幅広 ｍ，６），１．５０（ｍ，２），１．３５（ｍ，２）。Ｃ27Ｈ30Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3・１．００Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，５９．２３；Ｈ，５．８９；Ｎ，１０．２３；実測値：Ｃ，５９．４３；Ｈ，５．６３；Ｎ，１０．３０。
【０１３７】
実施例４０．
Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2およびＱ3は、それらが結合している窒素と一緒にフタルイミド基を形成する；ｍｐ ８９〜９１℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋１，１００％）；ＮＭＲ：７．８５（ｓ，４），７．４５〜７．６０（ｓ，３），７．１５〜７．３０（ｍ，５），３．８０（ｍ，２），３．２０（ｍ，１），２．６０（ｍ，１），１．８５（ｓ，３），１．６５〜２．３０（ｍ，９）。Ｃ31Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・０．７５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６４．４１；Ｈ，５．６７；Ｎ，７．２７；実測値：Ｃ，６４．４８；Ｈ，５．６８；Ｎ，７．３０。
【０１３８】
化学式
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロキニンとして知られる内因性神経ペプチドタチキニンの薬理学的作用に、特に、ニューロキニン１（ＮＫ１）およびニューロキニン２（ＮＫ２）受容体において拮抗する新規の置換１，４−ジアミノブタン誘導体に関する。新規の１，４−ジアミノブタン誘導体は、このような拮抗作用が望まれる場合はいつも有用である。例えば、このような化合物は、ＮＫ１および／またはＮＫ２受容体が関係している疾患の治療において、例えば、喘息および関連症状の治療において有効でありうる。本発明は、更に、このような治療において用いるための新規の１，４−ジアミノブタン誘導体を含む薬剤組成物、それらの使用のための方法、並びに新規の１，４−ジアミノブタン誘導体の製造のための方法および中間体を提供する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物ニューロキニンは、末梢および中枢神経系において見出される一連のペプチド神経伝達物質を含む。３種類の主要なニューロキニンは、ＳＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。更に、少なくともＮＫＡのＮ末端に伸長した形がある。少なくとも３種類の受容体種類が、３種類の主要なニューロキニンについて知られている。ニューロキニンアゴニストＳＰ、ＮＫＡおよびＮＫＢを好むそれらの相対的選択性に基づいて、受容体をそれぞれニューロキニン１（ＮＫ１）、ニューロキニン２（ＮＫ２）およびニューロキニン３（ＮＫ３）受容体として分類する。末梢において、ＳＰおよびＮＫＡは、Ｃ線維として知られる無髄神経終末を特徴とするＣ球心感覚性ニューロンに局在し且つこれらのニューロンの選択的脱分極またはＣ線維の選択的刺激によって放出される。Ｃ線維は気道上皮に局在し、そしてタチキニンは、喘息患者において明らかに類似した多数の症状が観察された強烈な作用を引き起こすことが知られている。哺乳動物気道におけるタチキニンの放出または導入の作用としては、気管支収縮、増加した微細血管透過性、血管拡張、増加した粘液分泌およびマスト細胞の活性化がある。したがって、タチキニンは、喘息患者において見られる病態生理学および気道過応答性に関係しており、放出されたタチキニンの作用の阻止は、喘息および関連症状の治療において有用でありうる。ＮＫ１およびＮＫ２受容体両方に選択的なシクロペプチドアンタゴニスト（ＦＫ−２２４）は、喘息および慢性気管支炎を患うヒト患者において臨床的効能が実証されている。Ｍ．イチノセ（Ｉｃｈｉｎｏｓｅ）ら、Ｌａｎｃｅｔ，１９９２，３４０，１２４８。非ペプチドタチキニンアンタゴニストは、例えば、欧州特許出願公開第（ＥＰＡ）４２８４３４号明細書、ＥＰＡ ４７４５６１号明細書、ＥＰＡ ５１２９０１号明細書、ＥＰＡ ５１２９０２号明細書、ＥＰＡ ５１５２４０号明細書およびＥＰＡ ５５９５３８号明細書に、更にはＷＯ ９４／１０１４６号明細書、ＥＰＡ ０６２５５０９号明細書およびＥＰＡ ０６３０８８７号明細書に報告されている。本発明者は、ＮＫ１およびＮＫ２受容体の一連の非ペプチドアンタゴニストを発見しており、これが本発明の根拠である。
【発明の開示】
【０００３】
本発明により、式Ｉ（本明細書中以下の実施例の後に、ローマ数字で示された他の式と一緒に記載された式）
［式中、Ｑ1は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｊおよびＩｋを有する基から成る群より選択される基であり、ここにおいて、
式Ｉａを有する基に対して、Ｚaは窒素または基ＣＲad（式中、Ｒadは水素であるかまたはＲadはＲacおよび存在する炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成する）であり；ＲaaはＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒabは水素であり且つＲacは水素若しくはヒドロキシであるかまたはＲacはＲadおよび存在する炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成し、或いはＲacおよびＲadは一緒にジラジカル−（ＣＨ2）j−（式中、ｊは１〜５の整数である）を形成し；或いはＲabおよびＲacは一緒にジラジカル−（ＣＨ2）k−（式中、ｋは２〜６の整数である）を形成するか、またはＲabおよびＲacは一緒にオキソ若しくは式＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲaeＲaf（式中、ｑは２または３の整数であり且つＲaeおよびＲafは独立して水素若しくは（１〜４Ｃ）アルキルであるかまたは基ＮＲaeＲafがピロリジノ、ピペリジノ若しくはモルホリノである）を有するジアルキルアミノアルキルオキシイミノであり；
式Ｉｂを有する基に対して、Ｚbは置換イミノ基ＲbaＮまたはＲbaＣＨ2Ｎ（式中、Ｒbaは（３〜７Ｃ）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔである）であり；またはＺbは二置換メチレン基Ｒbb（ＣＨ2）p−Ｃ−Ｒbcであり、式中、ＲbbはＡｒまたはＨｅｔであり；ｐは０または１の整数であり；そしてＲbcは水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ、ＣＯＯＲbd（式中、Ｒbdは水素または（１〜３Ｃ）アルキルである）、シアノ、ＮＲbeＲbfまたはＳＲbgであり、ここにおいてＲbeおよびＲbfは独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ヒドロキシアルキル若しくは（１〜４Ｃ）アルカノイルであるか、または基ＮＲｂeRbfがピロリジノ、ピペリジノ若しくはモルホリノであり；そしてＲbgは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；またはＲbcは、それが結合している炭素原子と一緒におよびピペリジン環中の隣接する炭素原子と一緒に二重結合を形成し；或いはＺbは、スピロ環状環を形成する二置換メチレン基ＲbhＣＲbiであり、ここにおいてＲbhは、オルト置換基ジラジカルＸbによってＲbiに対して結合しているフェニルであり、該フェニルＲbhは、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニルおよび（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルから選択される更に別の置換基を有していてよく；ジラジカルＸbはメチレン、カルボニルまたはスルホニルであり；そしてＲbiはオキシまたは式−ＮＲbj−（式中、Ｒbjは水素または（１〜３Ｃ）アルキルである）を有するイミノであり；
式Ｉｃを有する基に対して、ＲcaはＡｒまたはＨｅｔであり；そしてＺcはオキソ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたは式−ＮＲcb−（式中、Ｒcbは（１〜３Ｃ）アルキルまたはＲccＲcdＮ−（ＣＨ2）q−であり、ここにおいてｑは２または３の整数であり且つＲccおよびＲcdは独立して水素若しくは（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたは基ＲccＲcdＮがピロリジノ、ピペリジノ若しくはモルホリノである）を有するイミノであり；
式Ｉｄを有する基に対して、Ｒdaは１、２または３であり；
式Ｉｅを有する基に対して、Ｊeは酸素、硫黄またはＮＲea（式中、Ｒeaは水素または（１〜３Ｃ）アルキルである）であり；Ｒebは水素、（１〜６Ｃ）アルキル（ヒドロキシ置換基および／または１〜３個のフルオロ置換基を有していてよい）、（３〜６Ｃ）アルケニル（ここにおいてビニル炭素は窒素に結合していない）、２−ヒドロキシエチル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒecは水素、（１〜６Ｃ）アルキル（ヒドロキシ置換基および／または１〜３個のフルオロ置換基を有していてよい）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５Ｃ）アルコキシ（Ｊeが酸素である場合のみ）、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ（Ｊｅが酸素である場合のみ）、または０〜７個の炭素原子を有する式ＮＲedＲeeを有するアミノ基であり、ここにおいてＲedおよびＲeeはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲedＲeeがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル（ピペラジニル基は４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；
式Ｉｆを有する基に対して、Ｊfは水素、硫黄またはＮＲfa（式中、Ｒfaは水素または（１〜３Ｃ）アルキルである）であり；Ｌfは、基Ｊfを有する炭素に対して１位が結合している二価の炭化水素基であり、該二価の基Ｌfはトリメチレン、シス−プロペニレン、テトラメチレン、シス−ブテニレン、シス−ブト−３−エニレン、シス，シス−ブタジエニレン、ペンタメチレンおよびシス−ペンテニレンから選択され、二価の基Ｌf自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよく；
式Ｉｇを有する基に対して、Ｚgは（１〜８Ｃ）アルキルまたは（３〜８Ｃ）シクロアルキルであり、これは、ハロ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、オキソ、イミノ（（１〜６Ｃ）アルキル置換基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル置換基、（１〜５Ｃ）アルカノイル置換基またはアロイル置換基を有していてよい）、ヒドロキシイミノ（ヒドロキシイミノはその酸素上に（１〜４Ｃ）アルキル置換基またはフェニル置換基を有していてよい）、式ＮＲgaＲgbを有するアミノ基、式ＮＲgcＲgdを有するアミノ基、式Ｃ（＝ＮＲgg）ＮＲgeＲgfを有するアミジノ基および式ＣＯＮ（ＯＲgh）Ｒgiを有するカルバモイル基から成るが、ヒドロキシ置換基およびオキソ置換基が一緒にカルボキシ基を形成する任意の基を除く群より選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよく、ここにおいて式ＮＲgaＲgbを有するアミノ基は０〜７個の炭素原子を有し且つＲgaおよびＲgbはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲgaＲgbがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；そしてここにおいてＲｇｃは水素または（１〜３Ｃ）アルキルであり且つＲgdは（１〜５Ｃ）アルカノイル、アロイル若しくはヘテロアロイルであり；またはＲgdは式Ｃ（＝Ｊg）ＮＲgeＲgf（式中、Ｊgは酸素、硫黄、ＮＲggまたはＣＨＲgjである）を有する基であり；そしてここにおいてアミノ基ＮＲgeＲgfは０〜７個の炭素原子を有し且つＲgeおよびＲgfはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり、或いは基ＮＲgeＲgfはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であるかまたはＲgeは水素若しくは（１〜４Ｃ）アルキルであり且つＲgfはＲggと一緒にエチレン基若しくはトリメチレン基を形成し；Ｒggは水素、（１〜４Ｃ）アルキルであるかまたはＲgfと一緒にエチレン基若しくはトリメチレン基を形成し；Ｒgjはシアノ、ニトロまたはＳＯ2Ｒgkであり且つＲgkは（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニルであり；ＲghおよびＲgiは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであり；そしてここにおいてＺg上の置換基であるかまたはＺg上の置換によって形成される環状基は、更に別の置換基として炭素上に１個またはそれ以上の（１〜３Ｃ）アルキル基を有していてよいし；そしてここにおいて基Ｚgの一部分である任意のアリール基またはヘテロアリール基は、１個またはそれ以上のハロ置換基、（１〜４Ｃ）アルキル置換基、（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基、シアノ置換基、トリフルオロメチル置換基またはニトロ置換基を有していてよく；
式Ｉｈを有する基に対して、Ｇhは単結合、二重結合または二価の炭化水素基を示し；Ｊhは、Ｇhが二重結合を示すかさもなければ二重結合によって結合された基を示す場合、単結合によって環に結合した基を示し；Ｍhはヘテロ原子、置換ヘテロ原子または単結合を示し；そしてＬhは、Ｍhに対して１位が結合している炭化水素基を示し；ここにおいてＧh、Ｊh、ＭhおよびＬhの意味は、
（ａ）Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソまたはチオキソであり；Ｍhはオキシ、チオまたはＮＲhaであり；そしてＬhはＬhaである；
（ｂ）Ｇhは単結合であり；ＪhはＮＲhbであり；ＭhはＮＲhaであり；そしてＬhはＬhaである；
（ｃ）Ｇhは二重結合であり；ＪhはＯＲha、ＳＲhaまたはＮＲhcＲhdであり；Ｍhは窒素であり；そしてＬhはＬhaである；
（ｄ）Ｇhは、１個または２個のメチル置換基を有していてよいメチレンであり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhはオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたはＮＲhaであり；そしてＬhはＬhbである；
（ｅ）Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；そしてＬhはＬhcである；
（ｆ）Ｇhは、（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよいメチンであり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；そしてＬhはＬhdである；
（ｇ）Ｇhは、１個または２個のメチル置換基を有していてよいシス−ビニレンであり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；そしてＬhはＬheである；および
（ｈ）Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソまたはチオキソであり；Ｍhは単結合であり；そしてＬhはＬhfであるから選択され；ここにおいて
Ｒhaは水素または（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｒhbは水素、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルまたはニトロであり；ＲhcおよびＲhdは独立して水素若しくは（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたは基ＮＲhcＲhdがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；Ｒheは水素または（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｌhaはエチレン、シス−ビニレン、トリメチレンまたはテトラメチレンであり、基Ｌha自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよく；Ｌhbはエチレンまたはトリメチレンであり、基Ｌhb自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよく；Ｌhcはプロプ−２−エン−１−イリデン−３−イルであり、基Ｌhc自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよく；Ｌhdはシス−ビニレンであり、基Ｌhd自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよく；Ｌheはメチンであり、基Ｌhe自体が（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよく；そしてＬhfは４−オキサブタン−１−４−ジイルであり；
式Ｉｊを有する基に対して、Ｘjは（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＨ2ＯＲja、−ＣＨ2ＳＲja、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）Ｒjg、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2Ｒjg、−ＣＯＲja、−ＣＯＯＲja、−Ｃ（＝Ｊja）ＮＲjbＲjc、−Ｃ（Ｒja）（ＯＲjd）（ＯＲje）、−ＣＨ2Ｎ（Ｒja）Ｃ（＝Ｊja）Ｒjf、−ＣＨ2Ｎ（Ｒja）ＣＯＯＲjgまたは−ＣＨ2Ｎ（Ｒja）Ｃ（＝Ｊja）ＮＲjbＲjcであり；
Ｂjは直接結合であり且つＬjは、Ｂjに対して１位が結合している炭化水素鎖であり、Ｌjはトリメチレン、テトラメチレン、シス−１−ブテニレンおよびシス，シス−ブタジエニレンから選択され；またはＢjはＮ（Ｒjh）であり且つＬjは、エチレン、トリメチレンおよびシス−ビニレンから選択される炭化水素鎖であり；またはＢjはＮであり且つＬjは、Ｂjに対して１位が結合している炭化水素鎖であり、Ｌjはシス−シス−プロプ−２−エン−１−イリジン−３−イルであり；ＪjおよびＪjaは独立して酸素または硫黄であり；Ｒja、ＲjfおよびＲjhは独立して水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；ＲjbおよびＲjcは独立して水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；または基ＮＲjbＲjcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；ＲjdおよびＲjeは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたは一緒に、エチレンおよびトリメチレンから選択される二価の炭化水素鎖を形成し；Ｒjgは（１〜６Ｃ）アルキルであり；そして
式Ｉｋを有する基に対して、Ｚkは、式ＩＩを有する窒素に結合した基であり、式中、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4は、二価の４員鎖（−Ｅ1＝Ｅ2−Ｅ3＝Ｅ4−）を形成し、ここにおいてＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4はそれぞれメチンであり；またはここにおいてＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4の内１個または２個は窒素であり且つ残りのＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4はメチンであり；そして更にここにおいて、メチンであるＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4の内１個またはそれ以上は、ハロ置換基、（１〜３Ｃ）アルキル置換基、ヒドロキシ置換基、（１〜３Ｃ）アルコキシ置換基、（１〜３Ｃ）アルキルチオ置換基、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニル置換基若しくは（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル置換基を有していてよく；そして基Ｆk、ＧkおよびＩk（Ｘk）は、
（ａ）Ｇkは直接結合であり、Ｉk（Ｘk）は式＝Ｃ（Ｙk）−を有する基であり、そしてＦkは、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択される基である；
（ｂ）Ｇkは直接結合であり、Ｉk（Ｘk）は式−Ｃ（＝Ｊk）−を有する基であり、そしてＦkは、−Ｎ（Ｒkf）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒkf）−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択される基である；
（ｃ）Ｇkは式−ＣＨ2−を有する基であり、Ｉk（Ｘk）は式−Ｃ（＝Ｊk）−を有する基であり、そしてＦｋは、−ＣＨ2−および−Ｎ（Ｒkf）−から選択される基である；および
（ｄ）Ｇkは、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｎ＝ＣＨ−から選択される基であり、Ｉk（Ｘk）は式−Ｃ（＝Ｊk）−を有する基であり、そしてＦkは直接結合であるから選択され；ここにおいて
Ｊkは酸素または硫黄であり；Ｙkは−ＯＲka、−ＳＲka、−ＣＯＲka、−ＣＯＯＲka、−Ｃ（＝Ｊka）ＮＲkbＲkcまたは−Ｃ（Ｒka）（ＯＲkd）（ＯＲke）であり；Ｊkaは酸素または硫黄であり；ＲkaおよびＲkfは独立して水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；ＲkbおよびＲkcは独立して水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；または基ＮＲkbＲkcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；ＲkdおよびＲkeは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたはＲkdおよびＲkeは一緒にエチレン若しくはトリメチレンを形成し；或いはＺkは、フタルイミド、スクシンイミド、マレイミド、グルタルイミド並びに３−オキサ−、３−チア−および３−アザグルタルイミドから選択されるイミド基であり、ここにおいてイミド基は１個またはそれ以上の（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよいし、更に、該フタルイミドの芳香族部分は１個またはそれ以上のハロ置換基、ヒドロキシ置換基または（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよく；そして
基Ｑ1に対して、Ａｒはフェニル基、または少なくとも１個の環が芳香族である１０個の環原子の内の９個を有するオルト縮合二環式炭素環状基であり、基Ａｒは非置換であってよいしまたはハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）nＲxa、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、ニトロ、ＮＲxbＲxc、ＮＲxdＲxe、Ｃ（＝ＮＲxf）ＮＲxgＲxh、ＣＯＮＲxbＲxcおよびＣＯＯＲxjから選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよく、ここにおいてｎは０、１または２の整数であり；Ｒxaは（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたはフェニル（フェニルはハロ置換基、トリフルオロメチル置換基、（１〜３Ｃ）アルキル置換基または（１〜３Ｃ）アルコキシ置換基を有していてよい）であり；基ＮＲxbＲxcは０〜７個の炭素を有し且つＲxbおよびＲxcはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲxbＲxcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリン（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；そしてＲxdは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり且つＲxeは（１〜５Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル；または式Ｃ（＝Ｊx）ＮＲxgＲxhを有する基であり、ここにおいてＪxは酸素、硫黄、ＮＲxfまたはＣＨＲxiであり；Ｒxfは水素、（１〜５Ｃ）アルキルであるかまたはＲxgと一緒にエチレン若しくはトリメチレンジラジカルを形成し、基ＮＲxgＲxhは０〜７個の炭素を有し且つＲxgおよびＲxhはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲxgＲxhはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；またはＲxgはＲxfと一緒にエチレン若しくはトリメチレンジラジカルを形成し且つＲxhは水素若しくは（１〜５Ｃ）アルキルであり；Ｒxiはシアノ、ニトロ、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり；そしてＲxjは水素、（１〜５Ｃ）アルキルまたはベンジルであり；そしてＨｅｔは、炭素並びに酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子から成る５個若しくは６個の環原子を有する単環式芳香族環の環炭素の環炭素によって結合した基（またはその安定なＮ−オキシド）、またはプロペニレン、トリメチレン、テトラメチレン若しくはベンズジラジカルを縮合することによってそれらから誘導されたオルト縮合二環式複素環であり、基Ｈｅｔは非置換であってよいしまたはＡｒについて上記に定義された置換基の１個またはそれ以上によって炭素上に置換されていてよいし且つ（１〜３Ｃ）アルキルによって窒素上に置換されていてよく；
Ｑ2は水素、（１〜３Ｃ）アルキル、フェニル（１〜３Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4であり、ここにおいてフェニル環は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立して選択される１個または２個の置換基を有していてよいし；
Ｑ3はフェニル（１〜３Ｃ）アルキルであり、ここにおいてフェニル環は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立して選択される１個または２個の置換基を有していてよいし；または
Ｑ2およびＱ3は、それらが結合している窒素と一緒にフタルイミド基を形成し；
Ｑ4は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立して選択される１個または２個の置換基を有していてよいフェニルであるか；またはＱ4は、いずれもハロ置換基を有していてよいチエニル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはナフチルであり；またはＱ4はビフェニリルであり；或いはＱ4は、１位にベンジル置換基を有していてよい炭素に結合したインドリルであり；
Ｒ2は水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（１〜６Ｃ）アルコキシであり；そして
Ｒ3およびＲ4は独立して水素または（１〜３Ｃ）アルキルである］
を有する化合物；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素の（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩である本発明の化合物を提供する。
【０００４】
式Ｉを有する化合物が１個またはそれ以上の不斉置換された炭素原子を有することができることおよびこのような化合物は光学活性体、ラセミ体および／またはジアステレオ異性体で単離することができることは理解される。化合物は多形性を示すことがある。本発明が、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト性質を有する任意のラセミ体、光学活性体、ジアステレオ異性体、多形体若しくは立体異性体またはその混合物を包含するということは理解されるべきであり、光学活性体を（例えば、ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成によって）どのように製造するか並びにＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニストの性質を当該技術分野において知られている標準的な試験および本明細書中以下に記載の試験によってどのように決定するかということは当該技術分野において周知である。式Ｉにおいて＊で示された中心で（Ｓ）−立体配置である形を、例えば、少なくとも９５％、９８％または９９％鏡像異性体過剰で含むように特性決定される形の式Ｉを有する化合物を用いることは好ましいかもしれない。
【０００５】
本明細書中においてＲa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2等は一般的な基を表わし、他の意味はない。「（１〜３Ｃ）アルキル」および「（１〜６Ｃ）アルキル」などの総称としては直鎖および分岐状鎖両方のアルキル基があるが、「プロピル」などの個々のアルキル基に対する論及は直鎖（「ノルマル」）基のみを包含し、「イソプロピル」などの分岐状鎖異性体は具体的に論及されるということは理解されるべきである。同様の慣例は他の一般的な基、例えば、アルコキシ、アルカノイル等に適用される。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アリールはフェニル基、または少なくとも１個の環が芳香族である約９〜１０個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環状基を示す。ヘテロアリールは、炭素並びに酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子から成る５個の環原子を含むまたは炭素および１個若しくは２個の窒素から成る６個の環原子を含む単環式芳香族環の環炭素によって結合した基、並びにそれらから誘導された約８〜１０個の原子を有するオルト縮合二環式複素環の基、特にベンズ誘導体またはそれに対してプロペニレン、トリメチレン若しくはテトラメチレンジラジカルを縮合することによって誘導されたもの、更にはその安定なＮ−オキシドを包含する。
【０００６】
前記の式Ｉを有する化合物の基、置換基および範囲についての具体的な意味を単に例示のために記載するが、それらは基および置換基についての他の定義された意味または定義された範囲内の他の意味を除外しない。
【０００７】
Ａｒの具体的な意味は、非置換であってよいしまたはクロロ置換基、メチル置換基、メトキシ置換基、ヒドロキシ置換基若しくはメチルスルフィニル置換基を有していてよいフェニルである。Ｈｅｔの具体的な意味はフリル、チエニル、２−イミダゾリル、１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、ピリジルまたはピリミジニルであり、その環は非置換であってよいしまたはクロロ置換基、メチル置換基、メトキシ置換基、ヒドロキシ置換基、メチルスルフィニル置換基、メトキシカルボニル置換基若しくはエトキシカルボニル置換基を有していてよい。アリールの具体的な意味はフェニルである。ヘテロアリールの具体的な意味はフリル、ピリジルまたはピリミジニルである。ハロの具体的な意味はクロロまたはブロモである。（１〜３Ｃ）アルキルの具体的な意味はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；（１〜４Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはイソペンチルであり；（１〜６Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシルであり；そして（１〜８Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−プロピルブチルまたはオクチルである。（３〜６Ｃ）シクロアルキルの具体的な意味はシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；（３〜７Ｃ）シクロアルキルについてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；そして（３〜８Ｃ）シクロアルキルについてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。（３〜６Ｃ）アルケニルの具体的な意味はアリル、２−ブテニルまたは３−メチル−２−ブテニルである。（１〜４Ｃ）アルカノイルの具体的な意味はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリルであり；そして（１〜５Ｃ）アルカノイルについてはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルまたはピバロイルである。
【０００８】
Ａｒの更に具体的な意味は、非置換であってよいしまたはメトキシ置換基、ヒドロキシ置換基若しくはメチルスルフィニル置換基を有していてよいフェニルである。Ｈｅｔの更に具体的な意味はピリジルまたはピリミジニルであり、その環は非置換であってよいしまたはメトキシ置換基、ヒドロキシ置換基またはメチルスルフィニル置換基を有していてよい。ヘテロアリールの更に具体的な意味はピリジルである。ハロの更に具体的な意味はクロロである。（１〜３Ｃ）アルキルの更に具体的な意味はメチルであり；（１〜４Ｃ）アルキルについてはメチルまたはエチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；（１〜６Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり；そして（１〜８Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピルまたは１−プロピルブチルである。（３〜６Ｃ）シクロアルキルの更に具体的な意味はシクロプロピルまたはシクロペンチルであり；（３〜７Ｃ）シクロアルキルについてはシクロプロピルまたはシクロペンチルであり；そして（３〜８Ｃ）シクロアルキルについてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。（３〜６Ｃ）アルケニルの更に具体的な意味はアリルである。（１〜４Ｃ）アルカノイルの更に具体的な意味はホルミルまたはアセチルであり；そして（１〜５Ｃ）アルカノイルについてはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリルである。
【０００９】
Ｑ1の具体的な意味は４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノまたは４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノであり；Ｑ2については水素、ベンジル、ホルミル、フェネチル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、アセチルまたはメチルであり；Ｑ3についてはベンジル、フェネチル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェネチル、３−メトキシベンジルまたは２−メトキシベンジルであり；そしてＱ4については３，４−ジクロロフェニルまたは３，４−メチレンジオキシフェニルである。
【００１０】
Ｑ1の更に具体的な意味は４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノであり；そしてＱ3については２−メトキシベンジルである。
【００１１】
式Ｉを有する化合物の具体的な群は、Ｑ1が式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｊまたはＩｋを有する基である化合物である。
【００１２】
式Ｉを有する化合物の具体的な群は、Ｑ1が式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｊおよびＩｋを有する基から選択される化合物である。
【００１３】
式Ｉを有する化合物の具体的な群は、Ｑ2およびＱ3が前記に定義の意味のいずれかを有する式ＩＩＩの化合物である。
【００１４】
式Ｉを有する化合物の具体的な群は、Ｑ2が水素またはメチルである化合物である。
【００１５】
式Ｉを有する化合物の薬学的に許容しうる塩としては、生理学的に許容しうる陰イオンを与える強無機酸または有機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などによって製造されるものがある。
【００１６】
式Ｉを有する化合物は、構造的に類似の複素環式化合物の製造について当該化学技術分野において知られている方法を含む方法によって製造することができる。前記に定義の式Ｉを有する化合物の製造のためのこのような方法および中間体を本発明のもう一つの特徴として提供し、そして特に断らない限り一般的な基の意味が前記に定義の通りである以下の手順によって例証する。
【００１７】
（ａ）Ｑ2が水素、（１〜３Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜３Ｃ）アルキルである式Ｉを有する化合物に対して、式ＩＶを有するアミンを適当なアルデヒドで還元的にアルキル化する。還元的アルキル化は、好ましくは、実施例１および１４に記載のように、慣用的な還元的アルキル化条件下において、例えば、現場での酸に触媒された塩の生成に続いて、アルコール性溶媒中でのシアノボロヒドリドナトリウムによる還元によって行なわれる。
【００１８】
（ｂ）Ｑ2が水素、（１〜３Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜３Ｃ）アルキルである式Ｉを有する化合物に対して、式ＩＶを有するアミンを式Ｖ（式中、Ｙは脱離基である）を有するアルキル化剤でアルキル化する。脱離基Ｙの典型的な意味としては、例えば、ヨージド、ブロミド、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等がある。反応は、標準的な条件下において、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエンまたはジエチルエーテルなどの適当な不活性溶媒中において−５０〜１００℃の範囲、好ましくは０〜５０℃の範囲の温度で行なうことができる。
【００１９】
（ｃ）Ｑ2が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2である式Ｉを有する化合物に対して、式ＶＩを有するアミンを、式ＶＩＩを有する対応する活性酸誘導体、例えば、Ｘがクロロである酸塩化物またはＸがＲ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である酸無水物などでアシル化することによる。アシル化は、便宜上、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエンまたはジエチルエーテルなどの不活性溶媒中において−５０〜１００℃の範囲、好ましくは−２０〜５０℃の範囲の温度で行なうことができ；そして便宜上、適当な塩基存在下で行なうことができる。式ＶＩを有するアミンのアシル化に適当な条件は実施例１０に記載されている。
【００２０】
（ｄ）Ｑ2がホルミルである式Ｉを有する化合物に対して、標準的な条件を用いて、Ｑ2が水素である式Ｉを有する対応する化合物をホルミル化することによる。ホルミル化は、便宜上、例えば、１，１′−カルボニルジイミダゾールなどの適当なカップリング試薬の存在下の、例えば、テトラヒドロフラン、トルエンまたはジエチルエーテルなどの不活性溶媒中において−５０〜１００℃の範囲、好ましくは０〜５０℃の範囲の温度で行なうことができる。式ＩＶを有するアミンのホルミ化に適当な条件は実施例２に記載されている。
【００２１】
（ｅ）式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素の（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシドに対して；式Ｉを有する対応する化合物のピペリジノ窒素を、慣用法を用いて、例えば、メタノール中の過酸化水素、過酢酸、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の３−クロロペルオキシ安息香酸またはアセトン中のジオキシランなどを用いて酸化すること。
【００２２】
（ｆ）式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）の第四アンモニウム塩に対して、式Ｉを有する対応する化合物におけるピペリジノ窒素を、式Ｒ1Ｙ（式中、Ｙは脱離基である）を有するアルキル化剤でアルキル化すること。
【００２３】
（ｇ）スルフィニル基を有する式Ｉの化合物に対して、スルフィド基を有する式Ｉの対応する化合物の硫黄を、慣用法を用いて酸化すること。
【００２４】
（ｈ）スルホニル基を有する式Ｉの化合物に対して、式Ｉを有する対応する化合物のスルフィド基またはスルフィニル基を、慣用法を用いて酸化すること。
【００２５】
（ｉ）芳香族ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物に対して、芳香族アルコキシ基を有する式Ｉの対応する化合物のエーテルを、慣用法を用いて開裂すること。
【００２６】
上記工程の全部または一部分の際に、場合により保護基を用いるのが望ましいことがあり、最終化合物が生成されたら、引続き保護基を除去してよい。
【００２７】
次に、上記手順のいずれかに対して、式Ｉを有する化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それは、式Ｉを有する化合物と、生理学的に許容しうる対イオンを与える酸とを反応させることによってまたは任意の他の慣用法によって得ることができる。
【００２８】
更に、本発明の化合物中の種々の任意の置換基のいくつかは、標準的な芳香族置換反応によって導入されうるしまたは上記工程の前か若しくは直後の慣用的な官能基修飾によって生じさせることができ、そしてそれ自体、本発明の工程態様に包含されることは理解される。このような手順のための試薬および反応条件は当該化学技術分野において周知である。
【００２９】
商業的に入手可能でない場合、上記手順に必要な出発物質は、有機化学の標準的な技術、既知の構造的に類似の化合物の合成に類似している技術および上記の手順または実施例に記載された手順に類似している技術から選択される手順によって製造することができる。出発物質およびそれらの製造法もまた本発明の態様である。
【００３０】
式Ｉを有する化合物の製造に好都合な中間体は、スキームＩで示されたように製造することができるＱ2が水素である式ＩＶを有するアミンである。式ＶＩＩＩを有するニトリルの、臭化２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチルによるアルキル化後のニトリルの還元は、式Ｘを有するアミンを生じる。アセタールの加水分解後のアミンの保護、例えば、フタルイミド誘導体の生成は、式ＸＩを有するアルコールを生じる。アルコールの酸化は、式ＸＩＩを有するアルデヒドを生じる。式ＸＩＩを有するアルデヒドと式Ｑ1Ｈを有するアミンとの還元的結合は、式ＸＩＩＩを有する中間体を生じ、これもまた本発明の化合物である。アミンの脱保護は、Ｑ2が水素である式ＩＶを有する化合物を生じる。
【００３１】
式Ｑ1−Ｈを有するピペリジンは、容易に入手可能な出発物質から、既知の合成法を用いて製造することができる。例えば、式Ｑ1−Ｈを有するピペリジンは、欧州特許出願公開第（ＥＰＡ）４２８４３４号明細書、ＥＰＡ ４７４５６１号明細書、ＥＰＡ ５１２９０１号明細書、ＥＰＡ ５１２９０２号明細書、ＥＰＡ ５１５２４０号明細書およびＥＰＡ ５５９５３８号明細書に、更にはＷＯ ９４／１０１４６号明細書、ＥＰＡ ０６２５５０９号明細書およびＥＰＡ０６３０８８７号明細書に開示されている。当業者に明らかであるように、出発物質の製造には様々な経路が利用可能であるが、本発明の出発物質および生成物をもたらす経路は、合成法および存在する基に関して適当に考慮するならば変更することができる。
【００３２】
本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩（以下、集合的に「化合物」と称する）の有用性は、上記のＥＰＡ公開に開示されたものおよび以下に記載されたものを含む標準試験および臨床実験によって実証することができる。
【００３３】
ＳＰ受容体結合検定（試験Ａ）
ＮＫ１受容体でのＳＰの結合に拮抗する本発明の化合物の能力は、マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞において発現されるヒトＮＫ１受容体を用いる検定を用いて実証することができる。ヒトＮＫ１受容体は、Ｂ．ホプキンス（Ｈｏｐｋｉｎｓ）ら、「ヒト肺ＮＫ１受容体ｃＤＮＡの単離および特性決定（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎｌｕｎｇ ＮＫ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃＤＮＡ）」 Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１８０，１１１０〜１１１７に記載のように単離され且つ特性決定されたし；そしてＮＫ１受容体は、以下の試験Ｂに記載されたのと同様の手順を用いてマウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞において発現された。
【００３４】
ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）受容体結合検定（試験Ｂ）
ＮＫ２受容体でのＮＫＡの結合に拮抗する本発明の化合物の能力は、アハロニー（Ａｈａｒｏｎｙ），Ｄ．ら、「ハンプスター・ニューロキンＡ受容体ｃＤＮＡの単離および薬理学的特性決定（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｈａｍｐｓｔｅｒ Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ Ａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃＤＮＡ）」 Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４，４５，９〜１９に記載されたように、マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞において発現されるヒトＮＫ２受容体を用いる検定を用いて実証することができる。この検定の最初の使用において、標準的な化合物Ｌ−６５９，８７７について測定されたＩＣ50は、ＭＥＬＭに対する3Ｈ−ＮＫＡの結合に対して３０ｎＭであることが分かった。
【００３５】
ＮＫ１およびＮＫ２受容体に結合するための化合物の選択性は、標準的な検定、例えば、ＮＫ３受容体に選択的な組織標本中のＮＫＢのトリチウム化誘導体を用いる検定を用いて、他の受容体でのその結合を確認することによって示されるかもしれない。
【００３６】
概して、試験された本発明の化合物は、試験Ａおよび試験Ｂにおいて統計学的に有意の結合活性が実証され、典型的に、１μＭまたはそれよりはるかに小さいＫiが測定された。例えば、実施例３の化合物は、試験Ａにおいて０．４３μＭのＫiおよび試験Ｂにおいて０．０１３μＭのＫiが実証された。
【００３７】
ウサギ肺動脈：ＮＫ１インビトロ機能検定（試験Ｃ）
肺組織においてアゴニストＡｃ−［Ａｒｇ6、Ｓａｒ9、Ｍｅｔ（Ｏ2）11］ＳＰ（６〜１１）（ＡＳＭＳＰと称する）の作用に拮抗する本発明の化合物の能力は、エモンズ・アルト（Ｅｍｏｎｄｓ−Ａｌｔ），Ｘ．ら「新規の強力な非ペプチドタチキニンＮＫ1受容体アンタゴニストＳｒ １４０３３３のインビトロおよびインビボの生物学的活性（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｓｒ １４０３３３，ａｎｏｖｅｌ ｐｏｔｅｎｔ ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｅ ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎＮＫ1 ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．，１９９３，２５０，４０３〜４３に記載されたのと同様の条件下で実施される；および以下のように実施される機能検定を用いて実証することができる。
【００３８】
雄のニュージーランド白ウサギを致死注射（ネンブタール、６０ｍｇ／ｋｇをカニューレ挿入された耳静脈中に）によって屠殺する。血液凝固を減少させるために、ネンブタールの前にヘパリン１０００Ｕ／ｍｌ溶液０．００２５ｍｌ／ｋｇを耳静脈中に注射する。肺動脈の左右の枝を肺組織の残部から単離し且つ半分に切断して、各被験動物から４個の環状断片を得た。完全なままの内皮を有するそれら断片をステンレス鋼製スターラップの間に吊し、そして以下の組成（ｍＭ）、すなわち、ＮａＣｌ，１１９．０；ＫＣｌ ４．６；ＣａＣｌ2，１．８；ＭｇＣｌ2，０．５；ＮａＨ2ＰＯ4，１．０；ＮａＨＣＯ3，２５．０；グルコース１１．０；インドメタシン ０．００５（シクロオキシゲナーゼを阻害するために）；およびｄｌ−プロプラノロール，０．００１（β−アドレナリン性受容体を阻害するために）を有し；９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を連続的に通気された生理学的塩溶液が入っている水ジャケット付き（３７．０℃）組織浴中に入れた。各組織に与えられた初期緊張は２グラムであり、これを０．５時間の平衡時間中維持する。緊張の変化をグラス（Ｇｒａｓｓ）ＦＴ−０３力変換器を介するグラスポリグラフで測定する。
【００３９】
チオルファン１Ｘ１０-6Ｍ（Ｅ．Ｃ．３．４．２４．１１を阻害するために）および選択的ＮＫ２アンタゴニスト（ＮＫ2受容体を阻害するために）、例えば、ＷＯ ９４／１４８，１８４号明細書、ＥＰＡ ０６２５５０９号明細書、ＥＰＡ ０６３０８８７号明細書に記載されたアンタゴニストまたはアンタゴニストＳＲ４８９６８（３Ｘ１０-8Ｍ）を、ＮＫ1受容体アゴニストＡｃ−［Ａｒｇ6、Ｓａｒ9、Ｍｅｔ（Ｏ2）11］ＳＰ（６〜１１）（ＡＳＭＳＰと称する）の９０分前に、試験化合物またはそのビヒクルと一緒に組織浴に加える。組織を緊張させるために、フェニレフリン３Ｘ１０-6Ｍを加える。フェニレフリンを導入して１時間後、ＡＳＭＳＰの累積濃度反応作用が得られ、そしてパパベリン１Ｘ１０-3Ｍをそれぞれの実験の最後に加えて、弛緩の最大の大きさ（１００％と定義される）を決定する。
【００４０】
化合物の力価は、試験された各濃度の見掛けの解離定数（ＫB）を標準式
ＫB＝［アンタゴニスト」／（用量比−１）
（式中、用量比＝真数［（アゴニスト−化合物不含対数モルＥＣ50）−（アゴニスト−化合物含有対数モルＥＣ50）］である）
を用いて計算することによって決定される。ＫB値は、負の対数に変換され且つ対数モルＫB（すなわち、ｐＫB）として表わされる。アゴニストの力価は、それぞれの曲線におけるそれ自体の最大弛緩の５０％で決定される。ＥＣ50値は負の対数に変換され且つ対数モルＥＣ50として表わされる。ＡＳＭＳＰに対する最大弛緩反応は、アゴニストに対する最大反応をパパベリンによって引き起こされた弛緩の百分率として表わすことによって決定される。
【００４１】
モルモット気管検定：ＮＫ２インビトロ機能検定（試験Ｄ）
肺組織におけるアゴニスト［β−Ａｌａ８］−ニューロキニンＡ（４−１０）（ＢＡＮＫと称する）の作用に拮抗する本発明の化合物の能力は、エリス（Ｅｌｌｉｓ），Ｊ．Ｌ．ら、「ヒト、モルモットおよびハムスターから単離された気道におけるタチキニンに対する受容体依存性収縮反応の薬理試験（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｍｅｄｉａｔｉｎｇ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎｓ ｉｎ ａｉｒｗａｙｓ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ，ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ ａｎｄ ｈａｍｓｔｅｒ）」 Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９３，２６７，９５〜１０１に記載されたのと同様の条件下で行なわれる；および以下のように行なわれるモルモット気管における機能検定を用いて実証することができる。
【００４２】
モルモットを、後頭部に対する鋭い一撃によって屠殺した後、除血した。気管を取出し、余分の組織を切取り（上皮の除去を含む）、そしてらせん形に切断する。それぞれ縦に切断された気管断片をストリップとして、以下の組成（ｍＭ）、すなわち、ＮａＣｌ，１１９；ＫＣｌ ４．６；ＣａＣｌ2，１．８；ＭｇＣｌ2，０．５；ＮａＨ2ＰＯ4，１；ＮａＨＣＯ3，２５；グルコース１１；およびインドメタシン，０．００５（シクロオキシゲナーゼを阻害するために）を有し；９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を連続的に通気された生理学的塩溶液が入っている水ジャケット付き（３７．５℃）組織浴中に吊す。各組織に与えられた初期緊張は５グラムであり、これを、他の薬剤を加える前の０．５時間の平衡時間中維持する。収縮反応をグラスＦＴ−０３力変換器を介するグラスポリグラフで測定する。
【００４３】
組織を単一濃度のカプサイシン（１Ｘ１０-6Ｍ）で１回刺激し、そして十分に洗浄した後、選択的ＮＫ１アンタゴニスト、例えば、（＋）−ＣＰ９６３４５（１Ｘ１０-7Ｍ）（ＮＫ１受容体を阻止するために）およびチオルファン、１Ｘ１０-6Ｍ（Ｅ．Ｃ．３．４．２４．１１を阻止するために）を加える。ＮＫ2アゴニスト［β−Ａｌａ８］−ニューロキニンＡ（４−１０）（ＢＡＮＫと称する）の累積付加は、チオルファンの添加の３５分後に開始する。試験化合物はＢＡＮＫの１２０分前に加える。
【００４４】
化合物の力価は、試験された各濃度の見掛けの解離定数（ＫB）を標準式
ＫB＝［アンタゴニスト」／（用量比−１）
（式中、用量比＝真数［（アゴニスト−化合物不含対数モルＥＣ50）−（アゴニスト−化合物含有対数モルＥＣ50）］である）
を用いて計算することによって評価される。ＫB値は、負の対数に変換され且つ対数モルＫB（すなわち、ｐＫB）として表わされる。ＢＡＮＫの力価は、それぞれの曲線におけるそれ自体の最大反応レベルの５０％で決定される。ＥＣ50値は負の対数に変換され且つ対数モルＥＣ50として表わされる。ＢＡＮＫに対する最大収縮反応は、ＢＡＮＫに対する最大反応をカパサイシンによって引き起こされた初期収縮の百分率として表わすことによって決定される。
【００４５】
概して、試験された本発明の化合物は、試験ＣおよびＤにおいて機能活性が実証され、典型的に、それぞれの試験において５またはそれ以上のｐＫＢが測定された。例えば、実施例１０の化合物は試験Ｃにおいて６．０２のｐＫＢおよび試験Ｄにおいて５．５０のｐＫＢが実証された。
【００４６】
モルモットの困難な腹式呼吸（呼吸困難）検定：ＮＫ1およびＮＫ2インビボ機能検定（試験Ｅ）
ＮＫ1またはＮＫ2受容体のアンタゴニストとしての化合物の活性もまた、例えば、スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ）ら、「ペプチドロイコトリエンアンタゴニストの評価のための意識のあるモルモットエーロゾルモデル（Ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ ａｅｒｏｓｏｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」 Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈ．，１９８８，１９，２１９においてロイコトリエンアンタゴニストの評価について記載された日常のモルモットエーロゾル試験を適用することによって、実験動物のインビボで実証することができ、これは以下のように行なわれる。
【００４７】
気管支収縮性アゴニストに対するモルモットの頭部のみのエーロゾル暴露を確保するためのスナイダーらによって前に記載された透明プラスチック室を用いて、それぞれの実験計画の際に６匹の意識のあるモルモットに対して同時にアゴニストをエーロゾルによって投与する。３Ｘ１０-5ＭのタチキニンＮＫ1選択的アゴニストＡＳＭＳＰかまたはタチキニンＮＫ2選択的アゴニストＢＡＮＫのどちらかを、室に入る空気流中にデビルビス（Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ）２５型超音波噴霧器から２Ｌ／分の速度でエーロゾル投与する。
【００４８】
モルモット（２７５〜４００ｇ）を実験前の約１６時間絶食させる。ＡＳＭＳＰ若しくはＢＡＮＫまたはそれらのビヒクル（生理食塩水中１０％ＰＥＧ４００）の作用の阻止について評価される化合物を、エーロゾルアゴニスト刺激前の種々の時間に、経口、静脈内またはエーロゾル投与経路によって与える。被験動物は全て、アトロピン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、４５分間前処理）インドメタシン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、３０分間前処理）、プロプラノロール（５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、３０分間前処理）およびチオルファン（１ｍｇ／ｍｌエーロゾル５分間、１５分間前処理）によって予め処理される。
【００４９】
アゴニストによるエーロゾル刺激は、最初に呼吸率を増加させた後、わずかに腹筋が関与する初期徴候に伴って減少させる。呼吸率は更に減少し、そして暴露を続けるにつれて腹筋がより大きく関与して呼吸は一層困難になる。明らかに認識しうる終点は、顕著な腹筋の関与を示す、モルモットの呼吸パターンが一貫して遅く、深く、そして緩慢である点である。エーロゾル刺激の開始からこの終点までの秒時間は、各被験動物についてストップウォッチを用いることによって決定される。概して、被験動物は、終点到達後に衰弱し、そしてアゴニスト誘導呼吸困難から回復しなかった。アンタゴニストは、終点に到達する時間を増加させる。被験動物は、アゴニストのエーロゾル投与を最大７８０秒間受ける。
【００５０】
薬剤処置群および対応するビヒクル処置対照群の間の差は、釣合わない知見についてスチューデントｔ検定を用いて比較する。結果を保護％値として報告し、ここにおいて
保護％＝［（薬剤時間−平均対照時間）／（最大エーロゾル時間−平均対照時間）］Ｘ１００
である。
【００５１】
臨床実験
本発明の化合物の効力を実証するための臨床実験は、標準法を用いて行なうことができる。例えば、喘息の症状または喘息様症状を予防するまたは治療する化合物の能力は、吸入冷気またはアレルゲンの刺激並びにＦＥＶ1（１秒間の強制呼気量）およびＦＶＣ（強制肺活量）などの標準的な肺測定による評価を用いて実証することができ、統計分析の標準法によって分析することができる。
【００５２】
前記試験における化合物の活性の関連性は、喘息に制限されないがむしろ、それら試験がＳＰおよびＮＫＡ両方の一般的な拮抗作用の根拠を与えるということは理解される。
【００５３】
ＳＰおよびＮＫＡは、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、水腫、アレルギー性鼻炎、炎症痛、胃腸運動亢進症、不安、嘔吐、ハンティングトン病、精神病、高血圧症、片頭痛、膀胱運動亢進症およびじんま疹を含む多数の疾患の病理学に関係している。したがって、本発明の一つの特徴は、ＳＰまたはＮＫＡが関与している且つその作用の拮抗作用が望まれる疾患の治療を必要としているヒトまたは他の哺乳動物の疾患の治療における式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用である。
【００５４】
喘息は、気道の慢性炎症および過反応性双方を特徴とする。ＮＫ１受容体は、気道における炎症および粘液分泌過多を媒介することが知られているし；ＮＫ２受容体は気管支平滑筋の緊張の制御に関与している。したがって、ＳＰおよびＮＫＡの作用にそれぞれＮＫ１およびＮＫ２受容体で拮抗することができる薬剤は、喘息の症状である慢性炎症および気道過反応性両方を緩和することができる。ＮＫ１およびＮＫ２に対する混合親和性を有するアンタゴニストは、受容体選択的アンタゴニストより治療的に優れていることがあると示唆された。Ｃ．Ｍ．マギー（Ｍａｇｇｉ）、「タチキニン受容体および気道病態生理学（Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ａｉｒｗａｙ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）」 ＥＵＲ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．，１９９３年，６，７３５〜７４２頁の７３９頁。更に、気管支収縮に対する相乗作用は、ＮＫ１アンタゴニストおよびＮＫ２アンタゴニストの同時適用の結果として生じうるということが示唆された。Ｄ．Ｍ．ファウロン（Ｆｏｕｌｏｎ）ら、「モルモットにおけるＮＫ１およびＮＫ２受容体依存性タチキニンおよびレジニフェラトキシン誘導気管支痙攣（ＮＫ１ ａｎｄ ＮＫ２ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ ａｎｄ Ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄＢｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｍ ｉｎ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇｓ）」 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９３，１４８，９１５〜９２１。したがって、本発明のもう一つの特徴は、喘息の治療を必要としているヒトまたは他の哺乳動物の喘息の治療における式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用である。
【００５５】
ＳＰおよびＮＫＡの作用に起因する効果の範囲ゆえに、それらの作用を阻止することができる化合物は、タチキニン系列の他の神経伝達物質の生物学的作用を更に評価するための手段としても有用でありうる。結果として、本発明のもう一つの特徴は、ＳＰ若しくはＮＫＡが関与している疾患を治療するためのまたはそれらの診断用検定のための新規の治療薬を開発するのに用いるための新規の疾患モデルまたは検定の開発および規格化のための薬理学的標準としての式Ｉを有する化合物またはその塩の使用によって提供される。
【００５６】
疾患の治療に用いられた場合、本発明の化合物は、概して、本明細書中前記に定義の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む適当な薬剤組成物として投与され、該組成物は選択された特定の投与経路に適応される。このような組成物は、本発明のもう一つの特徴として提供される。それは、慣用的な方法並びに賦形剤および結合剤を用いて得ることができるし、しかも種々の剤形の一つでありうる。このような剤形としては、例えば、経口投与用の錠剤、カプセル剤、液剤または懸濁剤；直腸投与用の坐剤；静脈内または筋肉内注入または注射による投与用の滅菌液剤または懸濁剤；吸入による投与用のエーロゾルまたはネブライザ液剤若しくは懸濁剤；または吹入による投与用の、ラクトースなどの薬学的に許容しうる固体希釈剤を一緒に含む散剤がある。
【００５７】
経口投与には、便宜上、式Ｉを有する化合物を最大２５０ｍｇまで（典型的には５〜１００ｍｇ）含む錠剤またはカプセル剤を用いることができる。吸入による投与には、式Ｉを有する化合物をヒトに対して１回量または２〜４回に分割された日用量において、例えば、５〜１００ｍｇの日用量範囲で投与する。同様に、静脈内または筋肉内注射または注入には、便宜上、式Ｉを有する化合物を最大１０％ｗ／ｗまで（典型的には０．０５〜５％ｗ／ｗ）含む滅菌液剤または懸濁剤を用いることができる。
【００５８】
投与される式Ｉを有する化合物の用量は、当該技術分野において周知の原則にしたがって、投与経路および症状の苛酷さ並びに治療下の患者の体格および年齢を考慮して当然変更される。しかしながら、概して、式Ｉを有する化合物は温血動物（例えば、ヒト）に対して、例えば、０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ（通常、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ）の範囲の用量が与えられるように投与される。概して、均等な量の式Ｉを有する化合物の薬学的に許容しうる塩を用いることができることは理解される。
【００５９】
ここで、本発明を以下の非制限実施例によって例証するが、ここにおいて特に断らない限り、
（ｉ）温度は摂氏度（℃）で与えられ；作業は室温または周囲温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で行なったし；
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて；溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用いて最大６０℃までの浴温度によって減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）で行なったし；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーとはシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で行なったし；
（ｉｖ）概して、反応経過はＴＬＣで追跡しており、反応時間は例示のためにのみ与えられ；
（ｖ）融点は不正確であり且つ（ｄｅｃ）は分解を示し；与えられた融点は、記載のように製造された物質について得られたものであり；多形現象はいくつかの標品において異なる融点を有する物質を単離させることがあり；
（ｖｉ）最終生成物は納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有していたし；
（ｖｉｉ）収率は例示のためにのみ与えられ、必ずしも高度なプロセス開発によって得られるものではなく；より多くの物質が必要である場合は製造を反復したし；
（ｖｉｉｉ）与えられた場合のＮＭＲデータは、ペルジューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ6）を溶媒として用いて３００ＭＨｚで決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対するｐｐｍで与えられた主な特徴的プロトンのδ値の形であり；シグナル形状の慣用的な略号を用い；ＡＢスペクトルについて直接的に観察されたシフトを報告し；結合定数（Ｊ）はＨｚで与えられ；Ａｒは、このように割当てられた場合の芳香族プロトンを示し；
（ｉｘ）化学記号はそれらの通常の意味を有し；ＳＩ単位および記号を用い；
（ｘ）減圧は絶対圧としてパスカル（Ｐａ）で与えられ；高圧はゲージ圧としてバールで与えられ；
（ｘｉ）溶媒比は容量：容量（ｖ／ｖ）関係で与えられ；そして（ｘｉｉ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接暴露プローブを用いる化学イオン化法（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーを用いて実験されたし；そこにおいて示されたイオン化は電子衝撃法（ＥＩ）または高速原子衝撃法（ＦＡＢ）によって行なわれたし；ｍ／ｚの値が与えられ；概して、親質量を示すイオンのみを報告している。
【実施例】
【００６０】
実施例１． ４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン。
【００６１】
４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチルアミン（０．３０ｇ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に対して、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．０８８ｍＬ）を加え、混合物を０℃まで冷却した。この撹拌混合物に対して、酢酸（０．０４６ｍＬ）およびシアノボロヒドリドナトリウム（０．５０ｇ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液を順次に加えた。混合物を徐々に室温まで一晩中加温し、そしてジクロロメタン（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）および塩酸（１Ｎ、５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして水性層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。酸性水性層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）で塩基性にした後、５：１のジクロロメタン：メタノール（３Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて油を得、それを溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（４０：１）を用いるクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分の蒸発により、標題化合物の部分水和物を白色固体（０．１５４ｇ）として得た。ｍｐ ６６〜６８℃；ＮＭＲ：７．８２（ｓ，３），７．７５（ｓ，１），７．５０（ｍ，２），７．３５〜５．１５（ｍ，６），２．７５（ｍ，１），２．６５〜２．５５（ｍ，２），２．３２〜１．９５（ｍ，６），１．８５（ｓ，３），１．９５〜１．５５（ｍ，６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６０（Ｍ＋１，１００％）；Ｒf＝０．５１（１０：１，ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ32Ｈ33Ｃｌ2Ｆ6Ｎ3Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，５７．７９；Ｈ，５．０８；Ｎ，６．３２；実測値：Ｃ，５７．６８；Ｈ，５．０７；Ｎ，６．３０。
【００６２】
中間体４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチルアミンは以下のように製造した。
【００６３】
ａ． 臭化２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチレン。
【００６４】
ジヒドロピラン（１０００ｍＬ）および強酸樹脂（１０．０ｇ）のヘキサン（２０００ｍＬ）中の機械的撹拌溶液に対して、３５〜４０℃の内部温度を維持するための冷水浴中において２−ブロモブタノール（９８５ｇ）を１．５時間にわたって滴加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を、溶離剤としてヘキサンを用いるクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサンを蒸発させて琥珀色液体を得、これを２インチ（５ｃｍ）直径ビグローカラムを介して蒸留し、７５〜９５℃（３，３００〜４，７００Ｐａ）で沸騰する物質を集めた。この物質を再蒸留して、エーテルを油（１１９５．５ｇ）として生じた。ｂｐ ８０〜９０℃（２６６６Ｐａ）；ＮＭＲ：４．６８（ｍ，１），４．０１（ｍ，１），３．８９（ｍ，１），３．７７（ｍ，１），３．５２（ｍ，３），１．７５〜１．５０（ｍ，６）。
【００６５】
ｂ． α−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル。
【００６６】
水素化ナトリウム（５５％油懸濁液２１８．０ｇ）のテトラヒドロフラン（４Ｌ）中溶液に対して、氷／水浴中の１０℃において、テトラヒドロフラン（２Ｌ）中３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（８９３．０ｇ）を４５分間にわたって加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を氷／水浴中で冷却し、そして臭化２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル（１０７６．０ｇ）をそのままの油の状態で２５分間にわたって滴加した。混合物を室温で一晩中撹拌し、そして２リットルずつ４つに分けた。それぞれの部分を飽和塩化アンモニウム（３Ｌ）で希釈し且つエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（塩化アンモニウム水溶液）、乾燥させ、そして蒸発させた。得られた物質を、溶離剤としてヘキサン：ジクロロメタン（勾配１００：０、０：１００）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、ニトリルを油（９３２ｇ）として生じた。ＮＭＲ：７．４７（ｍ，４），７．２０（ｍ，２），４．５７（ｍ，２），４．０８（ｍ，２），３．８５（ｍ，４），３．５４（ｍ，３），３．３７（ｍ，１），２．１５（ｍ，４），１．７７（ｍ，４），１．５６（ｍ，８）。
【００６７】
ｃ． ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン。
【００６８】
上記ニトリル（１２８．３ｇ）の９５％エタノール（１．１Ｌ）および濃水酸化アンモニウム（５５０ｍＬ）中溶液に対してラニーニッケル（２５．０ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（３．６５バール）において室温で１．５日間水素化した。混合物を珪藻土を介して濾過して触媒を除去し、得られた濾液を蒸発させた。得られた物質を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（勾配１００：０、９５：５）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、アミン（９１ｇ）を油として生じた。ＮＭＲ：７．４０（ｓ，１），７．３８（ｓ，１），７．３２（ｄ，１，Ｊ＝２．１），７．２８（ｄ，１，Ｊ＝２．０），７．０７（ｄｄ，１，Ｊ＝２．１，４．９），７．０４（ｄｄ，１，Ｊ＝２．１，４．９），４．５０（ｍ，１），４．４３（ｍ，１），３．７０（ｍ，４），３．４５（ｍ，２），３．２７（ｍ，１），３．１７（ｍ，１），２．９７〜２．７５（ｍ，６），２．００（ｍ，２），１．８２〜１．６６（ｍ，６），１．５３（ｍ，８），１．１８（幅広 ｓ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋１）。
【００６９】
ｄ． ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチルアミン。
【００７０】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン（５５０ｇ）のメタノール（３３００ｍＬ）中の機械的撹拌溶液に対して、６．０Ｎ塩酸（３５２ｍＬ）を１滴ずつ加え、僅かに発熱を生じた。３時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、そして残留物を水で３Ｌ容量まで希釈した。この溶液をエーテル（２Ｘ５００ｍＬ）で抽出し、水酸化ナトリウムペレット（１００ｇ）で塩基性にし、そして酢酸エチル（４Ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を洗浄し（飽和塩化ナトリウム８００ｍＬ）、乾燥させ、そして蒸発させてアルコールを琥珀色油（３６７ｇ）として得、それを高圧下で凝固させた。ＮＭＲ：７．３９（ｄ，１，Ｊ＝８．２），７．２８（ｄ，１，Ｊ＝２．０），７．０４（ｄｄ，１，Ｊ＝８．２，２．０），３．６５（ｍ，１），３．５０（ｍ，１），２．９０（ｍ，２），２．７１（ｍ，１），２．２５（ｍ，２），１．８６（ｍ，２）。
【００７１】
ｅ． Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］フタルイミド。
【００７２】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチルアミン（１３．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中溶液を入れた５００ｍＬ丸底フラスコに対して、カルボエトキシフタルイミド（１２．６ｇ）に続いてトリエチルアミン（１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流させ且つ一晩中（約１８時間）還流した。反応混合物を減圧下においてその初めの量の約１／３まで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして０．１Ｎ塩酸（７５ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を洗浄し（飽和重炭酸ナトリウム）、乾燥させ、そして蒸発させて物質を得、それを、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（４：１）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］フタルイミドを粘着性淡黄色固体（１０．２ｇ）として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．８５（ｍ，４），７．５０（ｍ，２），７．２０（ｄｄ，１，Ｊ＝１．９，８．３），６．４０（幅広 ｓ，ｅｘ，１），３．８０（ｍ，２），３．３（ｍ，２），３．１５（ｍ，１），１．８（ｍ，２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋１，９９％）。
【００７３】
ｆ． Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］フタルイミド。
【００７４】
５００ｍＬ丸底フラスコにジクロロメタン（７０ｍｌ）中の塩化オキサリル（２．９ｍＬ）を入れ且つ−７８℃まで冷却した。この溶液に対して、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（４．７ｍＬ）を加え、そして反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］フタルイミド（１０．２ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の予め冷却された（０℃）溶液を上記反応混合物に対して加えた。−７８℃で更に１時間後、トリエチルアミン（１８ｍＬ）を加え且つ混合物を−７８℃で４５分間維持した後、室温にした。混合物を水（５０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で順次に希釈し、そして相を分離した。水性相をジクロロメタン（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ、そして珪藻土２ｃｍおよびシリカゲル４ｃｍのパッドを有するブフナーガラス濾過器を介して濾過した。濾液を蒸発させてアルデヒド（８．１３ｇ）を収率８４％でオフホワイト固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．５５（ｓ，１），７．８０（ｍ，４），７．６０（ｄ，１，Ｊ＝２．０），７．５０（ｄ，１，Ｊ＝８．３０），７．２５（ｄｄ，１，Ｊ＝２．１，８．２７），３．８０（ｍ，２），３．６５（ｍ，１），３．０（ｍ，２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋１，１００％）。
【００７５】
ｇ． Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］フタルイミド。
【００７６】
アルデヒド（８．１ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に対して、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン（５．８５ｇ）のメタノール（７５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を０℃まで冷却した。これに対して、酢酸（１．８ｍＬ）、続いてシアノボロヒドリドナトリウム（１．９７ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温まで加温した。混合物をその初めの反応容量の約１／３まで蒸発させ、ジクロロメタン（７５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、懸濁した固体が溶解するまで撹拌し、そして層を分離した。水性層を塩化ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、そして１５０ｍＬ（直径６．５ｃｍ）のブフナーガラス濾過器において珪藻土２ｃｍおよびシリカゲル２ｃｍのパッドを介して濾過した。濾液を蒸発させて、Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］フタルイミドをオフホワイト泡（１０．９ｇ）として生成した。ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：７．８０（ｓ，４），７．７５（ｓ，１），７．５３（ｍ，２），７．２２（ｍ，６），３．８３（ｍ，２），３．２０（ｍ，１），２．６０（ｍ，２），２．１５（ｍ，６），１．８５（ｓ，３），１．９５〜１．６５（ｍ，６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋１，８６％）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２３（２０：１ ジクロロメタン：メタノール）。この化合物もまた本発明の化合物であることを注記する。
【００７７】
ｈ． ４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチルアミン。
【００７８】
Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］フタルイミド（１０．９ｇ）のエタノール（６０ｍＬ）中溶液に対して、ヒドラジン（１．２ｍＬ）を加え、混合物を静かに還流させた。１５分以内に多量の沈殿が生成し、混合物を室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、そして両方の懸濁した固体が溶解するまで混合物を撹拌した。濃塩酸をｐＨ１〜２が得られるまで徐々に加え、層を分離し、そして水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を加えることによって水性層をｐＨ１０〜１１まで塩基性にした。塩基性水性層をジクロロメタン（２Ｘ７５ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、そして蒸発させてアミンを白色泡（６．１７ｇ）として得た。ｍｐ ５６〜５８℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ2Ｏ）：７．７５（幅広 ｓ，１），７．５５（ｍ，２），７．４０〜７．１５（ｍ，５），２．８０〜２．５５（ｍ，４），２．３５〜１．９５（ｍ，６），１．９０（ｓ，３），１．６５（ｍ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。
【００７９】
実施例２〜６
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを必要なアルデヒドで置き換えること以外は実施例１に記載されたのと同様の手順を用いて、式Ｉ（式中、Ｑ1は４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノであり、Ｑ2は水素であり、Ｑ4は３，４−ジクロロフェニルであり、そしてＱ3は指定された意味を有する）を有する以下の化合物を製造した。
【００８０】
実施例２．
Ｑ3＝ベンジル；ｍｐ ７６〜７８℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ2Ｏ）：７．５５（２ｄ，２），７．７７（ｓ，１），７．３４〜７．１３（ｍ，１１），３．７２（ｓ，２），２．９５〜２．５５（ｍ，４），２．３５〜２．０５（ｍ，６），１．７５（ｓ，３），２．０〜１．６（ｍ，５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．１１（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ30Ｈ35Ｃ１2Ｎ3Ｏ・１．２５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６５．８７；Ｈ，６．９１；Ｎ，７．６８；実測値：Ｃ，６５．５０；Ｈ，６．５２；Ｎ，７．４４。
【００８１】
実施例３．
Ｑ3＝フェネチル；ｍｐ ７１〜７３℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：７．７７（ｓ，１），７．５０（ｄｄ，２），７．４０〜７．０（ｍｍ，１１），２．８８〜２．５７（ｍ，８），２．２８（ｍ，２），２．２０〜１．９５（ｍ，４），１．９５〜．１７０（ｍ，３），１．５３（ｍ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ31Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ・０．５０Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６８．００；Ｈ，６．９９；Ｎ，７．６７；実測値：Ｃ，６７．８６；Ｈ，６．７７；Ｎ，７．６４。
【００８２】
実施例４．
Ｑ3＝３−メトキシベンジル；ｍｐ ５８〜６０℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：７．５（ｍ，２），７．４０〜７．１０（ｍ，７），６．８８〜６．７７（ｍ，３），３．７０（ｓ，３），２．８０（ｍ，１），２．７５〜２．５５（ｍ，２），２．２５（ｄ，２），２．２０〜１．９７（ｍ，４），１．８５（ｓ，３），１．９７〜１．５５（ｍ，６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．３６（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ31Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６６．０７；Ｈ，６．８０；Ｎ，７．４６；実測値：Ｃ，６６．０８；Ｈ，６．６６；Ｎ，７．４４。
【００８３】
実施例５．
Ｑ3＝３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルエチル；ｍｐ １１３〜１１５℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：７．９５（ｓ，３），７．７０（ｍ，２），７．５０〜７．２０（ｍ，６），３．５５〜３．０５（ｍ，３），２．８３（ｍ，１），２．７０〜２．４５（ｍ，４），２．３５〜２．０５（幅広 ｍ，４），１．９５（ｓ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７４（Ｍ＋１，１００％）、Ｃ33Ｈ36Ｃｌ2Ｆ6Ｎ3Ｏ（Ｍ＋１）のＦＡＢ厳正質量：計算値：６７４．２１４０；実測値：６７４．２１７１；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．３７（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ33Ｈ35Ｃｌ2Ｆ6Ｎ3Ｏ・２．０Ｈ2Ｏ・１．５ＨＣｌの分析：計算値：Ｃ，５１．７９；Ｈ，５．３３；Ｎ，５．４９；実測値：Ｃ，５１．９９；Ｈ，５．０４；Ｎ，５．６８。
【００８４】
実施例６．
Ｑ3＝２−メトキシベンジル；ｍｐ ７１〜７３℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：７．５５〜７．４５（ｍ，３），７．３５〜７．１（ｍ，７），６．９５〜６．８０（ｍ，２），３．７０（ｓ，３），２．６０（ＡＢｑ，２），２．８５（ｍ，１），２．８０〜２．６５（ｍ，２），２．２５（ｄ，２），２．２０〜２．０（ｍ，４），１．８５（ｓ，３），１．９５〜１．５５（ｍ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋１，１８％）。Ｃ31Ｈ37Ｃl2Ｎ3Ｏ2・０．７５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６５．５４；Ｈ，６．８３；Ｎ，７．４０；実測値：Ｃ，６５．４６；Ｈ，６．５９；Ｎ，７．５０。
【００８５】
実施例７．
４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−Ｎ−ベンジル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン。
【００８６】
実施例１で用いた４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチルアミンおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、それぞれ４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミンおよびベンズアルデヒドで置き換えること以外は実施例１に記載されたのと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ｍｐ ６５〜６７℃；ＮＭＲ：７．８５（ｓ，１），７．７５（ｓ，１），７．６５（ｓ，１），７．４５（ｓ，１），７．４０〜６．９５（幅広 ｍ，１０），３．８５（ｄ，１，Ｊ＝１５．９），３．６５（ｄ，１，Ｊ＝１３．６），３．５６（ｄ，１，Ｊ＝１５．９），３．４２（ｄ，１，Ｊ＝１３．６），３．０５（ｍ，１），２．７５〜２．４０（ｍ，４），２．３５〜２．１８（ｍ，２），２．１８〜１．９５（ｍ，４），１．８５（ｓ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝７５０（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ39Ｈ39Ｃｌ2Ｆ6Ｎ3Ｏの分析：計算値：Ｃ，６１．１０；Ｈ，５．１３；Ｎ，５．４８；実測値：Ｃ，６１．１２；Ｈ，５．３４；Ｎ，５．６５。
【００８７】
実施例８．
４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−フェネチル−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン。
【００８８】
実施例１で用いた４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチルアミンおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、それぞれ４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミンおよびフェニルアセトアルデヒドで置き換えること以外は実施例１に記載されたのと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ｍｐ ５５〜５７℃；部分ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．１〜６．９５（幅広 ｍ，１１），３．８８（ｄ，１），３．６５（ｄ，１），３．３５（ｄ，１），３．１５（ｄ，１），１．８５（ｓ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６４（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ40Ｈ41Ｃｌ2Ｆ6Ｎ3Ｏの分析：計算値：Ｃ，６２．８３；Ｈ，５．４０；Ｎ，５．５０；実測値：Ｃ，６３．１８；Ｈ，５．７１；Ｎ，５．３５。
【００８９】
実施例９． ４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（フェネチル）ブチルアミン。
【００９０】
実施例１で用いた４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチルアミンおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、それぞれ４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（フェネチル）ブチルアミン（実施例３で製造された）およびフェニルアセトアルデヒドで置き換えること以外は実施例１に記載されたのと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ｍｐ ６０〜６２℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４２（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７６（５：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ39Ｈ45Ｃｌ2Ｎ3Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，７２．３８；Ｈ，７．０９；Ｎ，６．４９；実測値：Ｃ，７２．４４；Ｈ，７．０７；Ｎ，６．８０。
【００９１】
実施例１０． ４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−Ｎ−アセチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン。
【００９２】
４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン（０．４ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中撹拌溶液に対して、無水酢酸（０．０８５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ）を加えた。室温で２時間後、４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ）を加え、混合物を一晩中撹拌した。更に無水酢酸（０．０６ｍＬ）を加え、反応混合物を３時間還流させた。混合物を冷却し、そして塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水性層をジクロロメタン（２Ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、そして蒸発させて粗生成物を得、それを、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（１５：１）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。ｍｐ １１５〜１１７℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：８．０〜７．５（ｍ，５），７．４５〜７．２（ｍ，６），４．８０〜４．４５（ｍ，２），３．４５（ｍ，２），３．１（ｍ，４），２．８７（ｍ，１），２．６７（ｍ，２），２．５５（ｓ，３），１．９５（ｓ，３），２．０（幅広 ｍ，５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０２（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ34Ｈ35Ｃｌ2Ｆ6Ｎ3Ｏ2・１．５０Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，５５．９７；Ｈ，５．２５；Ｎ，５．７６；実測値：Ｃ，５５．９１；Ｈ，５．１１；Ｎ，５．７６。
【００９３】
実施例１１〜１３
４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミンを必要なアミンで置き換えること以外は実施例１０に記載されたのと同様の手順を用いて、式Ｉ（式中、Ｑ1は４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノであり、Ｑ2はアセチルであり、Ｑ4は３，４−ジクロロフェニルであり、そしてＱ3は指定された意味を有する）を有する以下の化合物を製造した。
【００９４】
実施例１１．
Ｑ3＝ベンジル；ｍｐ ９６〜９８℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．４８（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ33Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・０．５０Ｈ2Ｏ・１．０ＨＣｌの分析：計算値：Ｃ，６２．８０；Ｈ，６．４２；Ｎ，６．８７；実測値：Ｃ，６３．１３；Ｈ，６．４２；Ｎ，６．６０。
【００９５】
実施例１２．
Ｑ3＝３−メトキシベンジル；ｍｐ １０１〜１０３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．３９（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ33Ｈ39Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・１．７０ＨＣｌの分析：計算値：Ｃ，６０．１８；Ｈ，６．２３；Ｎ，６．３８；実測値：Ｃ，６０．０４；Ｈ，６．０９；Ｎ，６．３０。
【００９６】
実施例１３．
Ｑ3＝２−メトキシベンジル；ｍｐ ６４〜６６℃；部分ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．７５（ｓ，１），４．４０（ｄｄ，１），４．１５（ｄｄ，１），３．７５（ｓ，３），１．９５（ｓ，３），１．８５（ｓ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋１，１１％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．２９（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ33Ｈ39Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・１．０ＨＣｌの分析：計算値：Ｃ，６２．６１；Ｈ，６．３７；Ｎ，６．６４；実測値：Ｃ，６２．９５；Ｈ，６．４２；Ｎ，６．４６。
【００９７】
実施例１４． ４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン。
【００９８】
４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン（０．３０ｇ）のメタノール（４ｍＬ）中撹拌溶液に対して、ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、０．０２７ｍＬ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、酢酸（０．０３８ｍＬ）を加えた後、シアノボロヒドリドナトリウム（４３ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温まで一晩中加温し、そしてジクロロメタン（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（ ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水性層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、そして蒸発させて物質を生じ、それを、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（３０：１）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を半水和物（０．１７５ｇ）として生成した。ｍｐ ７２〜７４℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：７．７（ｍ，５），７．２５（ｍ，６），３．５２（ｄ，１，Ｊ＝１４．４），３．２５（ｄ，１，Ｊ＝１４．４），３．０（ｍ，１），２．７〜２．４５（ｍ，４），２．５０（ｓ，３），２．３５〜１．９５（幅広 ｍ，４），１．８５（ｓ，３），１．９５〜１．５（幅広 ｍ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７４（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．５５（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ33Ｈ35Ｃｌ2Ｆ6Ｎ3Ｏ・０．５０Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，５７．９８；Ｈ，５．３１；Ｎ，６．１５；実測値：Ｃ，５７．９５；Ｈ，５．２４；Ｎ，６．５２。
【００９９】
実施例１５． ４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（メチル）ブチルアミン。
【０１００】
４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミンを、４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ブチルアミン（実施例４で製造された）で置き換えること以外は実施例１４で記載されたのと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ｍｐ ５９〜６１℃；ＮＭＲ：７．５０（ｓ，１），７．５（ｍ，１），７．４〜７．１（ｍ，６），３．６５（ｓ，３），３．４０（ｄ，１），２．９５（ｍ，１），１．８３（ｓ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．２９（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ32Ｈ39Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・０．５０Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６６．５４；Ｈ，６．９８；Ｎ，７．２８；実測値：Ｃ，６６．５１；Ｈ，６．８２；Ｎ，７．１６。
【０１０１】
実施例１６． ４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ホルミル−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン。
【０１０２】
ギ酸（０．０９ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中０℃溶液に対して、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３ｇ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。この混合物に対して、４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン（０．４０）およびＮ−メチルモルホリン（０．１３ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温まで一晩中加温し、そして１Ｎ塩酸（５ｍＬ）、ジクロロメタンおよび水（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、そして蒸発させて物質を得、それを、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（２０：１）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の水和物（０．２０６ｇ）を生成した。ｍｐ １０８〜１１０℃；ＮＭＲ：８．１〜７．５（ｍ，６），７．３（ｍ，６），４．７５〜４．４０（ｍ，２），３．７５〜３．３（ｍ，４），３．３〜３．０（ｍ，４），２．８５（ｍ，１），１．９５（ｓ，３），２．２５〜１．８０（ｍ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８８（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒf＝０．４６（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ33Ｈ33Ｃｌ2Ｆ6Ｎ3Ｏ2・１．５０Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，５５．３９；Ｈ，５．０７；Ｎ，５．８７；実測値：Ｃ，５５．３８；Ｈ，４．７７；Ｎ，５．８４。
【０１０３】
実施例１７〜２０
４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミンを、必要なアミンで置き換えること以外は実施例１６で記載されたのと同様の手順を用いて、式Ｉ（式中、Ｑ1は４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノであり、Ｑ2はホルミルであり、Ｑ4は３，４−ジクロロフェニルであり、そしてＱ3は指定された意味を有する）を有する以下の化合物を製造した。
【０１０４】
実施例１７．
Ｑ3＝ベンジル；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：７．７５（ｓ，１），７．４０〜７．１２（ｍ，１２），４．５０〜４．１５（ＡＢ ｑ，２），３．５〜３．２（ｍ，４），３．０５（ｍ，１），２．３５〜１．９５（ｍｍ，６），１．８５（ｓ，３），１．８８〜１．５５（ｍ，６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．５１（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ31Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・０．５０Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６６．３１；Ｈ，６．４６；Ｎ，７．４８；実測値：Ｃ，６６．１４；Ｈ，６．４３；Ｎ，７．４２。
【０１０５】
実施例１８．
Ｑ3＝３−メトキシベンジル；ｍｐ １１４〜１１６℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：７．５８（ｍ，２），７．４８〜７．２６（ｍｍ，６），６．９５〜６．７５（ｍ，３），４．４３（ｓ，２），４．１５（ｄ，１），３．７５（ｓ，３），３．５５〜３．２５（ｍ，４），３．２５〜２．９５（ｍ，４），２．９０〜２．５５（ｍ，４），１．９５（ｓ，３），２．２５〜１．８５（幅広 ｍ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．２９（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ32Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・１．００ＨＣｌ・１．３０Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，５９．８３；Ｈ，６．３７；Ｎ，６．５４；実測値：Ｃ，５９．８２；Ｈ，６．０８；Ｎ，６．５６。
【０１０６】
実施例１９．
Ｑ3＝２−メトキシベンジル；ｍｐ ７６〜７８℃；ＮＭＲ：８．１５（ｓ，１），７．８（ｓ，１），７．７（ｓ，１），７．５０（ｍ，２），７．３５〜６．８５（ｍ，１１），４．４５〜４．１０（ｍ，２），３．７５（２本の接近した一重線，３），３．４０（ｍ，２），３．２５（ｍ，１），３．０（ｍ，１），２．５（ｍ，２），２．２５（ｄ，２），２．０５（ｍ，４），１．８５（ｓ，３），１．６（幅広 ｍ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋１，５％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．２３（１０：１ ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ32Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・０．５０Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６４．９７；Ｈ，６．４６；Ｎ，７．１０；実測値：Ｃ，６４．７８；Ｈ，６．３５；Ｎ，７．０７。
【０１０７】
実施例２０．
Ｑ3＝フェネチル；ｍｐ ７１〜７３℃；ＮＭＲ：７．７５（ｍ，２），７．５５（ｍ，２），７．２５（ｍ，８），３．５５（ｍ，１），３．４５（ｍ，１），３．１０（ｍ，１），２．７５（ｔ，１），２．６０（ｍ，１），２．２５（ｍ，２），２．１（ｍ，４），１．８５（ｓ，３），１．７５（ｍ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．２６（１０：１ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ32Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・０．７５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６６．２６；Ｈ，６．６９；Ｎ，７．２４；実測値：Ｃ，６６．２０；Ｈ，６．６０；Ｎ，７．４９。
【０１０８】
実施例２１． Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチルアミン。
【０１０９】
酢酸（０．１２３ｇ）を、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンのメタノール（３ｍＬ）中溶液に対して加えた。数分後、Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチルアミン（０．５ｇ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液を加えた。２分後、シアノボロヒドリドナトリウム（０．１２９ｇ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液を加えた。反応を酢酸によって急冷し、ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）且つ蒸発させて白色固体を生じ、それを、溶離剤としてメタノール：ジエチルエーテル（５：９５、続いて８：９２）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体（０．５４９ｇ）として生成した。ｍｐ５７〜６２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋１）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．２５（メタノール：ジクロロメタン、５：９５）。Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｃｌ2の分析：計算値：Ｃ，６８．５７；Ｈ，６．５２；Ｎ，５．３３；実測値：Ｃ，６８．３５；Ｈ，６．５５；Ｎ，５．６７。
【０１１０】
ａ． Ｎ−ベンジル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ］ブチルアミン。
【０１１１】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン（０．５０ｇ）およびベンズアルデヒド（０．１８５ｇ）を、実施例１のｇ部分で記載されたのと同様の手順に供した。反応を、水および重炭酸ナトリウムの添加によって急冷し、ジクロロメタンで抽出し、そして得られた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）且つ蒸発させた。得られた物質を、溶離剤としてメタノール：ジクロロメタン（２：９８）を用いるクロマトグラフィーによって精製してベンジルアミンを生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋１）。
【０１１２】
ｂ． Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン。
【０１１３】
Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチルアミンを、Ｎ−ベンジル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ］ブチルアミンで置き換えること以外は実施例１０で記載されたのと同様の手順を用いて、アセチル化合物を製造した。この物質を精製することなく次の工程において用いた。
【０１１４】
ｃ． Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチルアミン。
【０１１５】
３Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のＮ−アセチル−Ｎ−ベンジル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン（１．５６ｇ）に対して加えた。５時間後、溶液を水酸化ナトリウムで中和し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ且つ蒸発させてアルコール化合物（１．２ｇ）を生成した。
【０１１６】
ｄ． Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−４（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチルアミン。
【０１１７】
Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチルアミン（１．２ｇ）を、実施例１のｆ部分で記載されたのと同様の条件を用いて酸化して物質を得、それを、溶離剤としてメタノール：ジクロロメタン（５：９５）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、アルデヒド（０．５６０ｇ）を生成した。ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．３８（メタノール：ジクロロメタン、５：９５） ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋１）。
【０１１８】
実施例２２〜４０
上記の、または上記に引用された参考文献に記載されたのと同様の手順を用いて、式Ｉ（式中、Ｑ4はジクロロフェニルであり、Ｑ1、Ｑ2およびＱ3は指定された意味を有する）を有する以下の化合物を製造した。ラセミ体として製造された実施例２９、３６および３８の化合物を例外として、以下の化合物はそれぞれ、式Ｉにおいて「＊」で印された中心での（Ｓ）鏡像異性体として製造された。
【０１１９】
実施例２２．
Ｑ1＝４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ；Ｑ2＝メチル；Ｑ3＝２−メトキシベンジル；ｍｐ ９６〜９８℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．７０（ｍ，２），７．３５（ｍ，３），７．１（ｍ，２），４．１５〜４．６０（ｍ，２），３．８０（ｒ，３），３．２５〜３．６５（ｍ，４），２．９５〜３．２５（ｍ，４），２．５０〜２．９０（ｍ，６），２．３０（ｍ，１），１．９０〜２．２０（ｍ，３），１．７５（ｍ，４）。Ｃ29Ｈ39Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，５５．７３；Ｈ，６．６２；Ｎ，５．４８；実測値：Ｃ，５５．５６；Ｈ，６．２４；Ｎ，５．３９。
【０１２０】
実施例２３．
Ｑ1＝４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ；Ｑ2＝メチル；Ｑ3＝ベンジル；ｍｐ ９１〜９３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．５５（ｑ，ｓ，２），７．２５（ｍ，４），７．１５（ｑ，２），４．３５（ｍ，１），３．５（ｑ，２），３．２５（ｍ，２），３．１（ｔ，１），３．０（ｍ，１），２．４〜２．８（幅広 ｍ），２．２０（ｔ，２），２．０５（ｍ，３），１．７５〜１．９５（ｍ，３），１．５〜１．７５（ｍ，４）。Ｃ28Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ・Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，５６．３４；Ｈ，６．６７；Ｎ，５．７５；実測値：Ｃ，５６．１２；Ｈ，６．３１；Ｎ，５．６５。
【０１２１】
実施例２４．
Ｑ1＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ；Ｑ2＝アセチル；Ｑ3＝ベンジル；ｍｐ ７２〜７４℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．６（ｍ，２），７．１〜７．４５（ｍ，８），４．５５（ｑ，１），４．２５（ｍ，２），３．６５（ｍ，１），３．３０〜３．５５（ｍ，３），２．８５〜３．２０（２ｍ，７），２．７６（ｍ，１），１．８５〜２．１５（ｍ，６），１．６５〜１．８５（ｍ，１）。Ｃ28Ｈ36Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2・０．７５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６１．７０；Ｈ，６．９３；Ｎ，１０．２８；実測値：Ｃ，６１．４１；Ｈ，６．６１；Ｎ，１０．３７。
【０１２２】
実施例２５．
Ｑ1＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ；Ｑ2＝アセチル；Ｑ3＝２−メトキシベンジル；ｍｐ ７４〜７６℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．６０（ｍ，２），７．３０（ｍ，２），６．９５（ｍ，３），４．１５〜４．５５（ｍ，２），３．８０（ｓ，３），３．４０〜３．７０（ｍ，３），３．３５（ｍ，１），２．９０〜３．２（２ｍ，１０），２．７０（ｍ，１），１．９０〜２．１５（ｍ，７），１．６０〜１．９０（ｍ，４）。Ｃ29Ｈ38Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3・１．００Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６０．１０；Ｈ，６．９６；Ｎ，９．６７；実測値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，６．６６；Ｎ，９．５８。
【０１２３】
実施例２６．
Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2＝メチル；Ｑ3＝２−メトキシベンジル；ｍｐ ７５〜７７℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．７（ｍ，２），７．４〜７−５（ｓ，ｍ，８），７．１５（ｄ，１），７．０５（ｔ，２），４．１５〜４．６０（ｍ，２），３．８２（２Ｓ，３），３．５５〜３．７０（ｍ，３），３．４〜３．５５（ｍ，３），３．０〜３．２５（ｍ，３），２．５〜２．９（ｍ，４），２．０〜２．２５（ｍ，４），１．９５（ｓ，３）。高分解能質量計算値：５６８．２４８７；実測値：５６８．２４９８。
【０１２４】
実施例２７．
Ｑ1＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ；Ｑ2＝水素；Ｑ3＝２−メトキシベンジル；ｍｐ ５７〜５９℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．７（ｍ，２），７．４（ｍ，３），７．１（ｄ，１），７．０（ｔ，１），４．３０（ｍ，１），４．１５（ｒｒ，２），３．８（ｓ，８，３），３．５（ｄ，２），３．３（ｍ，２），３．１〜３．２５（ｍ，ｕ），２．９０〜３．１（ｍ，３），２．６（ｍ，１），２．１〜２．２５（ｍ，１），１．９０〜２．１（ｍ，３），１．７０〜１．９０（幅広 ｍ，４）。Ｃ27Ｈ36Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2・１．００Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，７．１３；Ｎ，１０．４２；実測値：Ｃ，６０．４４；Ｈ，６．９２；Ｎ，１０．５２。
【０１２５】
実施例２８．
Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2＝水素；Ｑ3＝２−メトキシベンジル；ｍｐ ６９〜７１℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．７０（ｓ，２），７．３５〜７．５０（ｍ，７），７．２５（ｍ，１），７．１５（ｄ，１），７．０（ｔ，１），４．１５（ｄ，ｄ，２），３．８５（ｓ，３），３．４５（ｄ，２），３．３０（ｍ，２），３．１〜３．２５（ｍ，４），２．７０（ｍ，１），２．６５（ｍ，１），２．０〜２．２５（ｍ，４），１．９５（ｓ，３）。Ｃ31Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・０．７５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６５．５４；Ｈ，６．８３；Ｎ，７．４０；実測値：Ｃ，６５．５０；Ｈ，６．５１；Ｎ，７．６１。
【０１２６】
実施例２９．
Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2＝メチルアミノカルボニル；Ｑ3＝２−メトキシベンジル；ｍｐ ８５〜８７℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．７５（ｓ，１），７．５５（ｄ，２），７．２５（ｍ，８），６．８０（ｍ，１），６．７０（ｍ，２），４．４０（ｄ，１），４．０５（ｄ，１），３．７０（ｓ，３），３．３５（ｍ，４），２．６０（ｄ，３），２．２５（ｍ，２），２．０５（ｍ，４），１．８５（ｓ，３），１．７５（ｍ，４）。Ｃ33Ｈ40Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3・０．８０Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６３．３１；Ｈ，６．７０；Ｎ，８．９５；実測値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，６．５１；Ｎ，８．７９。
【０１２７】
実施例３０．
Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2＝メチル；Ｑ3＝３，５−ジメチルベンジル；ｍｐ ９６〜９８℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．６０（ｓ，１），７．５６（ｓ，１），７．４５（ｄ，２），７．３５（ｔ，２），７．２５（ｔ，２），６．７（ｓ，１），６．６（ｓ，２），５．２５（幅広 ｓ，１），３．３〜３．５（ｍ，２），３．１〜３．６（幅広ｍ，３），２．７〜３．１（幅広 ｍ，４），２．４〜２．７（幅広 ｍ，４），１．９５〜２．３（ｍ，１２），１．８５（ｍ，１），１．７５（ｄ，２）。Ｃ31Ｈ38Ｃｌ2Ｎ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，６．４６；Ｎ，３．９０；実測値：Ｃ，６２．１９；Ｈ，６．５５；Ｎ，３．８７。
【０１２８】
実施例３１．
Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2＝アセチル；Ｑ3＝３，５−ジメチルベンジル；ｍｐ ９３〜９５℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．１５〜７．７０（ｍ，８），６．８５〜６．９５（ｍ，３），３．２〜３．６５（ｍ），３．０〜３．２（幅広 ｍ，１），２．１（幅広 ｍ，６），１．８〜２．１（幅広 ｍ，２），１．４５〜１．８（ｍ，２）。Ｃ32Ｈ38Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2の分析：計算値：Ｃ，６４．１６；Ｈ，６．７３；Ｎ，４．６８；実測値：Ｃ，６３．７３；Ｈ，６．５０；Ｎ，４．６２。
【０１２９】
実施例３２．
Ｑ1＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ；Ｑ2＝ホルミル；Ｑ3＝２−メトキシベンジル；ｍｐ ７１〜７３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：８．２（ｓ，１），７．９（ｓ，１），７．５〜７．７（ｍ，２），７．１〜７．４（ｍ），６．８５〜７．１（ｍ），６．３（幅広 ｓ，１），４．２（幅広 ｓ，１），４．１〜４．３５（ｍ，２），３．８（２Ｓ，３），３．４（ｍ，３），３．０５（ｍ，５），２．７〜３．１５（幅広 ｍ，１），１．７〜２．０（ｍ，５），１．６５（幅広 ｍ，１）。
【０１３０】
実施例３３．
Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2＝ホルミル；Ｑ3＝３，５−ジメチルベンジル；ｍｐ ６５〜６７℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：８．２（ｓ，１），７．９（ｓ，１），７．５５（ｔ，２），７．４５（ｍ，２），７．３（ｔ，２），７．２（ｍ，２），６．９（ｄ，１），６．８（ｄ，２），４．７（幅広 ｓ，１），４．３（ｍ，２），３．２〜３．６（幅広 ｍ，２），３．０（ｍ，１），２．４（ｍ，１），２．２５（ｍ，８），２．１（ｍ，２），１．６〜１．９０（ｍ，４），１．４５〜１．６０（ｄ，２）。Ｃ31Ｈ36Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2の分析：計算値：Ｃ，６９．０１；Ｈ，６．７３；Ｎ，５．１９；実測値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，６．６９；Ｎ，５．２５。
【０１３１】
実施例３４．
Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2＝水素；Ｑ3＝３，５−ジメチルベンジル；ｍｐ ６５〜６７℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．４５〜７．７６（ｍ，３），７．１５〜７．４５（ｍ，５），７．０（ｓ，２），６．８〜６．９５（ｍ，２），５．１（幅広 ｓ，１），３．８５（ｍ，２），２．９〜３．２（ｍ，３），２．６〜２．９０（ｍ，５），２．１〜２．３５（ｍ，８），２．０（ｍ，１），１．７〜１．９（ｍ，２），１．４〜１．７（ｍ，２）。
【０１３２】
実施例３５．
Ｑ1＝４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2＝ｔ−ブトキシカルボニル；Ｑ3＝３，５−ジメチルベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：９．７５（幅広 ｓ，１），７．５５（ｍ，１），７．４５（ｍ，３），７．３（ｔ，２），７．２（ｔ，２），６．８５（ｓ，１），６．７５（ｓ，２），４．２（ｍ，２），２．９５〜３．５５（幅広 ｍ，４），２．４〜２．６（ｍ，１），２．０〜２．４（ｍ，１），１．６〜１．９（ｍ，４），１．５０（ｍ，２），１．１５〜１．４５（幅広 ｓ，９）。Ｃ35Ｈ44Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3・０．５０Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６７．７３；Ｈ，７．３１；Ｎ，４．５１；実測値：Ｃ，６７．３６；Ｈ，７．０２；Ｎ，４．７５。
【０１３３】
実施例３６．
Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2＝ホルミル；Ｑ3＝フェネチル；ｍｐ ７１〜７３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．７５（ｍ，２），７．５５（ｍ，２），７．２５（ｍ，８），３．５５（ｍ，１），３．４５（ｍ，１），３．１０（ｍ，１），２．７５（ｔ，１），２．６０（ｍ，１），２．２５（ｍ，２），２．１０（ｍ，４），１．８５（ｓ，３），１．７５（ｍ，４）。Ｃ32Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2・０．７５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６６．２６；Ｈ，６．６９；Ｎ，７．２４；実測値：Ｃ，６６．２０；Ｈ，６．６０；Ｎ，７．４９。
【０１３４】
実施例３７．
Ｑ1＝４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ；Ｑ2＝メチル；Ｑ3＝３，５−ジクロロベンジル；ｍｐ ９４〜９６℃；Ｃ28Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3の分析：計算値：Ｃ，６２．９２；Ｈ，６．９８；Ｎ，７．８６；実測値：Ｃ，６２．７０；Ｈ，７．０５；Ｎ，７．９１。
【０１３５】
実施例３８．
Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2＝ベンジル；Ｑ3＝ベンジル；ｍｐ ７１〜７３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１４（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．５０（幅広，１），７．０〜７．４０（幅広 ｍ，１８），３．５０〜３．６５（ｍ，４），３．０５（ｍ，１），２．６０（ｍ，２），２．２５（ｍ，３），２．０５（ｍ，３），１．８５（ｓ，３），１．７５（ｍ，２），１．５０（ｍ，１）。Ｃ37Ｈ41Ｃｌ2Ｎ3Ｏ・０．７５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，７０．７５；Ｈ，６．８２；Ｎ，６．６９；実測値：Ｃ，７０．６３；Ｈ，６．６６；Ｎ，６．８２。
【０１３６】
実施例３９．
Ｑ1＝４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ；Ｑ2およびＱ3は、それらが結合している窒素と一緒にフタルイミド基を形成する；ｍｐ ８０〜８２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．８８（ｍ，４），７．５５（ｄ，１，Ｊ＝１．８３），７．５０（ｄ，１，Ｊ＝８．２１），７．２０（ｄｄ，１，Ｊ＝８．２９，１．８６），６．１５（ｓ，１），４．０（ｍ，１），３．８０（ｍ，２），３．１５（ｍ，１），３．０５（ｍ，４），２．７５（ｍ，２），２．１（ｍ，２），１．８０（幅広 ｍ，６），１．５０（ｍ，２），１．３５（ｍ，２）。Ｃ27Ｈ30Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3・１．００Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，５９．２３；Ｈ，５．８９；Ｎ，１０．２３；実測値：Ｃ，５９．４３；Ｈ，５．６３；Ｎ，１０．３０。
【０１３７】
実施例４０．
Ｑ1＝４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ；Ｑ2およびＱ3は、それらが結合している窒素と一緒にフタルイミド基を形成する；ｍｐ ８９〜９１℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋１，１００％）；ＮＭＲ：７．８５（ｓ，４），７．４５〜７．６０（ｓ，３），７．１５〜７．３０（ｍ，５），３．８０（ｍ，２），３．２０（ｍ，１），２．６０（ｍ，１），１．８５（ｓ，３），１．６５〜２．３０（ｍ，９）。Ｃ31Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・０．７５Ｈ2Ｏの分析：計算値：Ｃ，６４．４１；Ｈ，５．６７；Ｎ，７．２７；実測値：Ｃ，６４．４８；Ｈ，５．６８；Ｎ，７．３０。
【０１３８】
化学式
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、Ｑ1は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｊおよびＩｋ
【化２】
【化３】
【化４】
を有する基から成る群より選択される基であり、ここにおいて、
式Ｉａを有する基に対して、Ｚaは窒素または基ＣＲad（式中、Ｒadは水素であるかまたはＲadはＲacおよび存在する炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成する）であり；ＲaaはＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒabは水素であり且つＲacは水素若しくはヒドロキシであるかまたはＲacはＲadおよび存在する炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成し、或いはＲacおよびＲadは一緒にジラジカル−（ＣＨ2）j−（式中、ｊは１〜５の整数である）を形成し；或いはＲabおよびＲacは一緒にジラジカル−（ＣＨ2）k−（式中、ｋは２〜６の整数である）を形成するかまたはＲabおよびＲacは一緒にオキソ若しくは式＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲaeＲaf（式中、ｑは２または３の整数であり且つＲaeおよびＲafは独立して水素若しくは（１〜４Ｃ）アルキルであるかまたは基ＮＲaeＲafがピロリジノ、ピペリジノ若しくはモルホリノである）を有するジアルキルアミノアルキルオキシイミノであり；
式Ｉｂを有する基に対して、Ｚbは置換イミノ基ＲbaＮまたはＲbaＣＨ2Ｎ（式中、Ｒbaは（３〜７Ｃ）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔである）であり；またはＺbは二置換メチレン基Ｒbb（ＣＨ2）p−Ｃ−Ｒbcであり、式中、ＲbbはＡｒまたはＨｅｔであり；ｐは０または１の整数であり；そしてＲbcは水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ、ＣＯＯＲbd（式中、Ｒbdは水素または（１〜３Ｃ）アルキルである）、シアノ、ＮＲbeＲbfまたはＳＲbgであり、ここにおいてＲbeおよびＲbfは独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ヒドロキシアルキル若しくは（１〜４Ｃ）アルカノイルであるか、または基ＮＲbeＲbfがピロリジノ、ピペリジノ若しくはモルホリノであり；そしてＲbgは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；またはＲbcは、それが結合している炭素原子と一緒におよびピペリジン環中の隣接する炭素原子と一緒に二重結合を形成し；或いはＺbは、スピロ環状環を形成する二置換メチレン基ＲbhＣＲbiであり、ここにおいてＲbhは、オルト置換基ジラジカルＸbによってＲbiに対して結合しているフェニルであり、該フェニルＲbhは、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニルおよび（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルから選択される更に別の置換基を有していてよく；ジラジカルＸbはメチレン、カルボニルまたはスルホニルであり；そしてＲbiはオキシまたは式−ＮＲbj−（式中、Ｒbjは水素または（１〜３Ｃ）アルキルである）を有するイミノであり；
式Ｉｃを有する基に対して、ＲcaはＡｒまたはＨｅｔであり；そしてＺcはオキソ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたは式−ＮＲcb−（式中、Ｒcbは（１〜３Ｃ）アルキルまたはＲccＲcdＮ−（ＣＨ2）q−であり、ここにおいてｑは２または３の整数であり且つＲccおよびＲcdは独立して水素若しくは（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたは基ＲccＲcdＮがピロリジノ、ピペリジノ若しくはモルホリノである）を有するイミノであり；
式Ｉｄを有する基に対して、Ｒdaは１、２または３であり；
式Ｉｅを有する基に対して、Ｊeは酸素、硫黄またはＮＲea（式中、Ｒeaは水素または（１〜３Ｃ）アルキルである）であり；Ｒebは水素、（１〜６Ｃ）アルキル（ヒドロキシ置換基および／または１〜３個のフルオロ置換基を有していてよい）、（３〜６Ｃ）アルケニル（ここにおいてビニル炭素は窒素に結合していない）、２−ヒドロキシエチル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒecは水素、（１〜６Ｃ）アルキル（ヒドロキシ置換基および／または１〜３個のフルオロ置換基を有していてよい）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５Ｃ）アルコキシ（Ｊeが酸素である場合のみ）、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ（Ｊeが酸素である場合のみ）、または０〜７個の炭素原子を有する式ＮＲedＲeeを有するアミノ基であり、ここにおいてＲedおよびＲeeはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲedＲeeがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル（ピペラジニル基は４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；
式Ｉｆを有する基に対して、Ｊfは水素、硫黄またはＮＲfa（式中、Ｒfaは水素または（１〜３Ｃ）アルキルである）であり；Ｌfは、基Ｊfを有する炭素に対して１位が結合している二価の炭化水素基であり、該二価の基Ｌfはトリメチレン、シス−プロペニレン、テトラメチレン、シス−ブテニレン、シス−ブト−３−エニレン、シス，シス−ブタジエニレン、ペンタメチレンおよびシス−ペンテニレンから選択され、二価の基Ｌf自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよく；
式Ｉｇを有する基に対して、Ｚgは（１〜８Ｃ）アルキルまたは（３〜８Ｃ）シクロアルキルであり、これは、ハロ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、オキソ、イミノ（（１〜６Ｃ）アルキル置換基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル置換基、（１〜５Ｃ）アルカノイル置換基またはアロイル置換基を有していてよい）、ヒドロキシイミノ（ヒドロキシイミノはその酸素上に（１〜４Ｃ）アルキル置換基またはフェニル置換基を有していてよい）、式ＮＲgaＲgbを有するアミノ基、式ＮＲgcＲgdを有するアミノ基、式Ｃ（＝ＮＲgg）ＮＲgeＲgfを有するアミジノ基および式ＣＯＮ（ＯＲgh）Ｒgiを有するカルバモイル基から成るが、ヒドロキシ置換基およびオキソ置換基が一緒にカルボキシ基を形成する任意の基を除く群より選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよく、ここにおいて式ＮＲgaＲgbを有するアミノ基は０〜７個の炭素原子を有し且つＲgaおよびＲgbはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲgaＲgbがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；そしてここにおいてＲgcは水素または（１〜３Ｃ）アルキルであり且つＲgdは（１〜５Ｃ）アルカノイル、アロイル若しくはヘテロアロイルであり；またはＲgdは式Ｃ（＝Ｊg）ＮＲgeＲgf（式中、Ｊgは酸素、硫黄、ＮＲggまたはＣＨＲgjである）を有する基であり；そしてここにおいてアミノ基ＮＲgeＲgfは０〜７個の炭素原子を有し且つＲgeおよびＲgfはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり、或いは基ＮＲgeＲgfはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であるかまたはＲgeは水素若しくは（１〜４Ｃ）アルキルであり且つＲgfはＲggと一緒にエチレン基若しくはトリメチレン基を形成し；Ｒggは水素、（１〜４Ｃ）アルキルであるかまたはＲgfと一緒にエチレン基若しくはトリメチレン基を形成し；Ｒgjはシアノ、ニトロまたはＳＯ2Ｒgkであり且つＲgkは（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニルであり；ＲghおよびＲgiは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであり；そしてここにおいてＺg上の置換基であるかまたはＺg上の置換によって形成される環状基は、更に別の置換基として炭素上に１個またはそれ以上の（１〜３Ｃ）アルキル基を有していてよいし；そしてここにおいて基Ｚgの一部分である任意のアリール基またはヘテロアリール基は、１個またはそれ以上のハロ置換基、（１〜４Ｃ）アルキル置換基、（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基、シアノ置換基、トリフルオロメチル置換基またはニトロ置換基を有していてよく；
式Ｉｈを有する基に対して、Ｇhは単結合、二重結合または二価の炭化水素基を示し；Ｊhは、Ｇhが二重結合を示すかさもなければ二重結合によって結合された基を示す場合、単結合によって環に結合した基を示し；Ｍhはヘテロ原子、置換ヘテロ原子または単結合を示し；そしてＬhは、Ｍhに対して１位が結合している炭化水素基を示し；ここにおいてＧh、Ｊh、ＭhおよびＬhの意味は、
（ａ）Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソまたはチオキソであり；Ｍhはオキシ、チオまたはＮＲhaであり；そしてＬhはＬhaである；
（ｂ）Ｇhは単結合であり；ＪhはＮＲhbであり；ＭhはＮＲhaであり；そしてＬhはＬhaである；
（ｃ）Ｇhは二重結合であり；ＪhはＯＲha、ＳＲhaまたはＮＲhcＲhdであり；Ｍhは窒素であり；そしてＬhはＬhaである；
（ｄ）Ｇhは、１個または２個のメチル置換基を有していてよいメチレンであり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhはオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたはＮＲhaであり；そしてＬhはＬhbである；
（ｅ）Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；そしてＬhはＬhcである；
（ｆ）Ｇhは、（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよいメチンであり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；そしてＬhはＬhdである；
（ｇ）Ｇhは、１個または２個のメチル置換基を有していてよいシス−ビニレンであり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；そしてＬhはＬheである；および
（ｈ）Ｇｈは単結合であり；Ｊｈはオキソまたはチオキソであり；Ｍｈは単結合であり；そしてＬhはＬhfであるから選択され；ここにおいて
Ｒhaは水素または（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｒhbは水素、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルまたはニトロであり；ＲhcおよびＲhdは独立して水素若しくは（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたは基ＮＲhcＲhdがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；Ｒheは水素または（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｌhaはエチレン、シス−ビニレン、トリメチレンまたはテトラメチレンであり、基Ｌha自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよく；Ｌhbはエチレンまたはトリメチレンであり、基Ｌhb自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよく；Ｌhcはプロプ−２−エン−１−イリデン−３−イルであり、基Ｌhc自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよく；Ｌhdはシス−ビニレンであり、基Ｌhd自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよく；Ｌheはメチンであり、基Ｌhe自体が（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよく；そしてＬhfは４−オキサブタン−１−４−ジイルであり；
式Ｉｊを有する基に対して、Ｘjは（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＨ2ＯＲja、−ＣＨ2ＳＲja、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）Ｒjg、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2Ｒjg、−ＣＯＲja、−ＣＯＯＲja、−Ｃ（＝Ｊja）ＮＲjbＲjc、−Ｃ（Ｒja）（ＯＲjd）（ＯＲje）、−ＣＨ2Ｎ（Ｒja）Ｃ（＝Ｊja）Ｒjf、−ＣＨ2Ｎ（Ｒja）ＣＯＯＲjgまたは−ＣＨ2Ｎ（Ｒja）Ｃ（＝Ｊja）ＮＲjbＲjcであり；
Ｂjは直接結合であり且つＬjは、Ｂjに対して１位が結合している炭化水素鎖であり、Ｌjはトリメチレン、テトラメチレン、シス−１−ブテニレンおよびシス，シス−ブタジエニレンから選択され；またはＢjはＮ（Ｒjh）であり且つＬjは、エチレン、トリメチレンおよびシス−ビニレンから選択される炭化水素鎖であり；またはＢjはＮであり且つＬjは、Ｂjに対して１位が結合している炭化水素鎖であり、Ｌjはシス−シス−プロプ−２−エン−１−イリジン−３−イルであり；ＪjおよびＪjaは独立して酸素または硫黄であり；Ｒja、ＲjfおよびＲjhは独立して水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；ＲjbおよびＲjcは独立して水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；または基ＮＲjbＲjcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；ＲjdおよびＲjeは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたは一緒に、エチレンおよびトリメチレンから選択される二価の炭化水素鎖を形成し；Ｒjgは（１〜６Ｃ）アルキルであり；そして
式Ｉｋを有する基に対して、Ｚkは、式ＩＩ
【化５】
を有する窒素に結合した基であり、式中、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4は、二価の４員鎖
（−Ｅ1＝Ｅ2−Ｅ3＝Ｅ4−）を形成し、ここにおいてＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4はそれぞれメチンであり；またはここにおいてＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4の内１個または２個は窒素であり且つ残りのＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4はメチンであり；そして更にここにおいて、メチンであるＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4の内１個またはそれ以上は、ハロ置換基、（１〜３Ｃ）アルキル置換基、ヒドロキシ置換基、（１〜３Ｃ）アルコキシ置換基、（１〜３Ｃ）アルキルチオ置換基、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニル置換基若しくは（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル置換基を有していてよく；そして基Ｆk、ＧkおよびＩk（Ｘk）は、
（ａ）Ｇkは直接結合であり、Ｉk（Ｘk）は式＝Ｃ（Ｙk）−を有する基であり、そしてＦkは、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択される基である；
（ｂ）Ｇkは直接結合であり、Ｉk（Ｘk）は式−Ｃ（＝Ｊk）−を有する基であり、そしてＦkは、−Ｎ（Ｒkf）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒkf）−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択される基である；
（ｃ）Ｇkは式−ＣＨ2−を有する基であり、Ｉk（Ｘk）は式−Ｃ（＝Ｊk）−を有する基であり、そしてＦkは、−ＣＨ2−および−Ｎ（Ｒkf）−から選択される基である；
（ｄ）Ｇkは、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｎ＝ＣＨ−から選択される基であり、Ｉk（Ｘk）は式−Ｃ（＝Ｊk）−を有する基であり、そしてＦkは直接結合であるから選択され；ここにおいて
Ｊkは酸素または硫黄であり；Ｙkは−ＯＲka、−ＳＲka、−ＣＯＲka、−ＣＯＯＲka、−Ｃ（＝Ｊka）ＮＲkbＲkcまたは−Ｃ（Ｒka）（ＯＲkd）（ＯＲke）であり；Ｊkaは酸素または硫黄であり；ＲkaおよびＲkfは独立して水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；ＲkbおよびＲkcは独立して水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；または基ＮＲkbＲkcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；ＲkdおよびＲkeは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたはＲkdおよびＲkeは一緒にエチレン若しくはトリメチレンを形成し；或いはＺkは、フタルイミド、スクシンイミド、マレイミド、グルタルイミド並びに３−オキサ−、３−チア−および３−アザグルタルイミドから選択されるイミド基であり、ここにおいてイミド基は１個またはそれ以上の（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよいし、更に、該フタルイミドの芳香族部分は１個またはそれ以上のハロ置換基、ヒドロキシ置換基または（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよく；そして
基Ｑ1に対して、Ａｒはフェニル基、または少なくとも１個の環が芳香族である１０個の環原子の内の９個を有するオルト縮合二環式炭素環状基であり、基Ａｒは非置換であってよいしまたはハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）nＲxa、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、ニトロ、ＮＲxbＲxc、ＮＲxdＲxe、Ｃ（＝ＮＲxf）ＮＲxgＲxh、ＣＯＮＲxbＲxcおよびＣＯＯＲxjから選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよく、ここにおいてｎは０、１または２の整数であり；Ｒxaは（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたはフェニル（フェニルはハロ置換基、トリフルオロメチル置換基、（１〜３Ｃ）アルキル置換基または（１〜３Ｃ）アルコキシ置換基を有していてよい）であり；基ＮＲxbＲxcは０〜７個の炭素を有し且つＲxbおよびＲxcはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲxbＲxcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリン（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；そしてＲxdは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり且つＲxeは（１〜５Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル；または式Ｃ（＝Ｊx）ＮＲxgＲxhを有する基であり、ここにおいてＪxは酸素、硫黄、ＮＲxfまたはＣＨＲxiであり；Ｒxfは水素、（１〜５Ｃ）アルキルであるかまたはＲxgと一緒にエチレン若しくはトリメチレンジラジカルを形成し、基ＮＲxgＲxhは０〜７個の炭素を有し且つＲxgおよびＲxhはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲxgＲxhはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；またはＲxgはＲxfと一緒にエチレン若しくはトリメチレンジラジカルを形成し且つＲxhは水素若しくは（１〜５Ｃ）アルキルであり；Ｒxiはシアノ、ニトロ、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり；そしてＲxjは水素、（１〜５Ｃ）アルキルまたはベンジルであり；そしてＨｅｔは、炭素並びに酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子から成る５個若しくは６個の環原子を有する単環式芳香族環の環炭素によって結合した基（またはその安定なＮ−オキシド）、またはプロペニレン、トリメチレン、テトラメチレン若しくはベンズジラジカルを縮合することによってそれらから誘導されたオルト縮合二環式複素環であり、基Ｈｅｔは非置換であってよいしまたはＡｒについて上記に定義された置換基の１個またはそれ以上によって炭素上に置換されていてよいし且つ（１〜３Ｃ）アルキルによって窒素上に置換されていてよく；
Ｑ2は水素、（１〜３Ｃ）アルキル、フェニル（１〜３Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4であり、ここにおいてフェニル環は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立して選択される１個または２個の置換基を有していてよいし；
Ｑ3はフェニル（１〜３Ｃ）アルキルであり、ここにおいてフェニル環は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立して選択される１個または２個の置換基を有していてよいし；または
Ｑ2およびＱ3は、それらが結合している窒素と一緒にフタルイミド基を形成し；
Ｑ4は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立して選択される１個または２個の置換基を有していてよいフェニルであるか；またはＱ4は、いずれもハロ置換基を有していてよいチエニル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはナフチルであり；またはＱ4はビフェニリルであり；或いはＱ4は、１位にベンジル置換基を有していてよい炭素に結合したインドリルであり；
Ｒ2は水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（１〜６Ｃ）アルコキシであり；そして
Ｒ3およびＲ4は独立して水素または（１〜３Ｃ）アルキルである］
を有する化合物；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素の（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩。
【請求項２】
Ａｒが、非置換であってよいしまたはクロロ置換基、メチル置換基、メトキシ置換基、ヒドロキシ置換基若しくはメチルスルフィニル置換基を有していてよいフェニルであり；Ｈｅｔがフリル、チエニル、２−イミダゾリル、１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、ピリジルまたはピリミジニルであり、その環は非置換であってよいしまたはクロロ置換基、メチル置換基、メトキシ置換基、ヒドロキシ置換基、メチルスルフィニル置換基、メトキシカルボニル置換基若しくはエトキシカルボニル置換基を有していてよく；アリールはフェニルであり；ヘテロアリールはフリル、ピリジルまたはピリミジニルであり；ハロはクロロまたはブロモであり；（１〜３Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；（１〜４Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはイソペンチルであり；（１〜６Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシルであり；（１〜８Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−プロピルブチルまたはオクチルであり；（３〜６Ｃ）シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；（３〜７Ｃ）シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；（３〜８Ｃ）シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり；（３〜６Ｃ）アルケニルはアリル、２−ブテニルまたは３−メチル−２−ブテニルであり；（１〜４Ｃ）アルカノイルはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリルであり；そして（１〜５Ｃ）アルカノイルはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルまたはピバロイルである請求項１に記載の化合物；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素の（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩。
【請求項３】
Ａｒが、非置換であってよいしまたはメトキシ置換基、ヒドロキシ置換基若しくはメチルスルフィニル置換基を有していてよいフェニルであり；Ｈｅｔがピリジルまたはピリミジニルであり、その環は非置換であってよいしまたはメトキシ置換基、ヒドロキシ置換基またはメチルスルフィニル置換基を有していてよく；ヘテロアリールはピリジルであり；ハロはクロロであり；（１〜３Ｃ）アルキルはメチルであり；（１〜４Ｃ）アルキルはメチルまたはエチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；（１〜６Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり；（１〜８Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピルまたは１−プロピルブチルであり；（３〜６Ｃ）シクロアルキルはシクロプロピルまたはシクロペンチルであり；（３〜７Ｃ）シクロアルキルはシクロプロピルまたはシクロペンチルであり；（３〜８Ｃ）シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；（３〜６Ｃ）アルケニルはアリルであり；（１〜４Ｃ）アルカノイルはホルミルまたはアセチルであり；そして（１〜５Ｃ）アルカノイルはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリルである請求項１に記載の化合物；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素の（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩。
【請求項４】
Ｑ1が４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノまたは４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノであり；Ｑ2が水素、ベンジル、ホルミル、フェネチル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、アセチルまたはメチルであり；Ｑ3がベンジル、フェネチル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェネチル、３−メトキシベンジルまたは２−メトキシベンジルであり；そしてＱ4が３，４−ジクロロフェニルまたは３，４−メチレンジオキシフェニルである請求項１に記載の化合物；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素のＮ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩。
【請求項５】
Ｑ1が４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノであり；そしてＱ3が２−メトキシベンジルである請求項１に記載の化合物；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素のＮ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩。
【請求項６】
Ｑ1が４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノであり；そしてＱ4が３，４−ジクロロフェニルである請求項１に記載の化合物；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素のＮ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩。
【請求項７】
Ｑ1が、式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｊおよびＩｋを有する基から選択される請求項１に記載の化合物；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素の（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩。
【請求項８】
Ｑ2が水素またはメチルである請求項６に記載の化合物；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素のＮ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉを有する化合物；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素の（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩
を含む薬剤組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉを有する化合物；または
Δで示されたピペリジノ窒素の（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
Δで示されたピペリジノ窒素（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩の製造法であって、
（ａ）Ｑ2が水素、（１〜３Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜３Ｃ）アルキルである式Ｉを有する化合物に対して、式ＩＶ
【化６】
を有するアミンを適当なアルデヒドで還元的にアルキル化し；
（ｂ）Ｑ2が水素、（１〜３Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜３Ｃ）アルキルである式Ｉを有する化合物に対して、式ＩＶ
【化７】
を有するアミンを式Ｖ
【化８】
（式中、Ｙは脱離基である）を有するアルキル化剤でアルキル化し；
（ｃ）Ｑ2が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2である式Ｉを有する化合物に対して、式ＶＩ
【化９】
を有するアミンを、式ＶＩＩ
【化１０】
を有する対応する活性酸誘導体でアシル化することにより；
（ｄ）Ｑ2がホルミルである式Ｉを有する化合物に対して、Ｑ2が水素である式Ｉを有する対応する化合物をホルミル化することにより；
（ｅ）式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素の（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシドに対して、式Ｉを有する対応する化合物のピペリジノ窒素を酸化し；
（ｆ）式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）の第四アンモニウム塩に対して、式Ｉを有する対応する化合物におけるピペリジノ窒素を、式Ｒ1Ｙ（式中、Ｙは脱離基である）を有するアルキル化剤でアルキル化し；
（ｇ）スルフィニル基を有する式Ｉの化合物に対して、スルフィド基を有する式Ｉの対応する化合物の硫黄を酸化し；
（ｈ）スルホニル基を有する式Ｉの化合物に対して、式Ｉを有する対応する化合物のスルフィド基またはスルフィニル基を酸化し；または（ｉ）芳香族ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物に対して、芳香族アルコキシ基を有する式Ｉの対応する化合物のエーテルを開裂することを特徴とする上記方法。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、Ｑ1は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｊおよびＩｋ
【化２】
【化３】
【化４】
を有する基から成る群より選択される基であり、ここにおいて、
式Ｉａを有する基に対して、Ｚaは窒素または基ＣＲad（式中、Ｒadは水素であるかまたはＲadはＲacおよび存在する炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成する）であり；ＲaaはＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒabは水素であり且つＲacは水素若しくはヒドロキシであるかまたはＲacはＲadおよび存在する炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成し、或いはＲacおよびＲadは一緒にジラジカル−（ＣＨ2）j−（式中、ｊは１〜５の整数である）を形成し；或いはＲabおよびＲacは一緒にジラジカル−（ＣＨ2）k−（式中、ｋは２〜６の整数である）を形成するかまたはＲabおよびＲacは一緒にオキソ若しくは式＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲaeＲaf（式中、ｑは２または３の整数であり且つＲaeおよびＲafは独立して水素若しくは（１〜４Ｃ）アルキルであるかまたは基ＮＲaeＲafがピロリジノ、ピペリジノ若しくはモルホリノである）を有するジアルキルアミノアルキルオキシイミノであり；
式Ｉｂを有する基に対して、Ｚbは置換イミノ基ＲbaＮまたはＲbaＣＨ2Ｎ（式中、Ｒbaは（３〜７Ｃ）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔである）であり；またはＺbは二置換メチレン基Ｒbb（ＣＨ2）p−Ｃ−Ｒbcであり、式中、ＲbbはＡｒまたはＨｅｔであり；ｐは０または１の整数であり；そしてＲbcは水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ、ＣＯＯＲbd（式中、Ｒbdは水素または（１〜３Ｃ）アルキルである）、シアノ、ＮＲbeＲbfまたはＳＲbgであり、ここにおいてＲbeおよびＲbfは独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ヒドロキシアルキル若しくは（１〜４Ｃ）アルカノイルであるか、または基ＮＲbeＲbfがピロリジノ、ピペリジノ若しくはモルホリノであり；そしてＲbgは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；またはＲbcは、それが結合している炭素原子と一緒におよびピペリジン環中の隣接する炭素原子と一緒に二重結合を形成し；或いはＺbは、スピロ環状環を形成する二置換メチレン基ＲbhＣＲbiであり、ここにおいてＲbhは、オルト置換基ジラジカルＸbによってＲbiに対して結合しているフェニルであり、該フェニルＲbhは、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニルおよび（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルから選択される更に別の置換基を有していてよく；ジラジカルＸbはメチレン、カルボニルまたはスルホニルであり；そしてＲbiはオキシまたは式−ＮＲbj−（式中、Ｒbjは水素または（１〜３Ｃ）アルキルである）を有するイミノであり；
式Ｉｃを有する基に対して、ＲcaはＡｒまたはＨｅｔであり；そしてＺcはオキソ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたは式−ＮＲcb−（式中、Ｒcbは（１〜３Ｃ）アルキルまたはＲccＲcdＮ−（ＣＨ2）q−であり、ここにおいてｑは２または３の整数であり且つＲccおよびＲcdは独立して水素若しくは（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたは基ＲccＲcdＮがピロリジノ、ピペリジノ若しくはモルホリノである）を有するイミノであり；
式Ｉｄを有する基に対して、Ｒdaは１、２または３であり；
式Ｉｅを有する基に対して、Ｊeは酸素、硫黄またはＮＲea（式中、Ｒeaは水素または（１〜３Ｃ）アルキルである）であり；Ｒebは水素、（１〜６Ｃ）アルキル（ヒドロキシ置換基および／または１〜３個のフルオロ置換基を有していてよい）、（３〜６Ｃ）アルケニル（ここにおいてビニル炭素は窒素に結合していない）、２−ヒドロキシエチル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒecは水素、（１〜６Ｃ）アルキル（ヒドロキシ置換基および／または１〜３個のフルオロ置換基を有していてよい）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５Ｃ）アルコキシ（Ｊeが酸素である場合のみ）、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ（Ｊeが酸素である場合のみ）、または０〜７個の炭素原子を有する式ＮＲedＲeeを有するアミノ基であり、ここにおいてＲedおよびＲeeはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲedＲeeがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル（ピペラジニル基は４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；
式Ｉｆを有する基に対して、Ｊfは水素、硫黄またはＮＲfa（式中、Ｒfaは水素または（１〜３Ｃ）アルキルである）であり；Ｌfは、基Ｊfを有する炭素に対して１位が結合している二価の炭化水素基であり、該二価の基Ｌfはトリメチレン、シス−プロペニレン、テトラメチレン、シス−ブテニレン、シス−ブト−３−エニレン、シス，シス−ブタジエニレン、ペンタメチレンおよびシス−ペンテニレンから選択され、二価の基Ｌf自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよく；
式Ｉｇを有する基に対して、Ｚgは（１〜８Ｃ）アルキルまたは（３〜８Ｃ）シクロアルキルであり、これは、ハロ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、オキソ、イミノ（（１〜６Ｃ）アルキル置換基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル置換基、（１〜５Ｃ）アルカノイル置換基またはアロイル置換基を有していてよい）、ヒドロキシイミノ（ヒドロキシイミノはその酸素上に（１〜４Ｃ）アルキル置換基またはフェニル置換基を有していてよい）、式ＮＲgaＲgbを有するアミノ基、式ＮＲgcＲgdを有するアミノ基、式Ｃ（＝ＮＲgg）ＮＲgeＲgfを有するアミジノ基および式ＣＯＮ（ＯＲgh）Ｒgiを有するカルバモイル基から成るが、ヒドロキシ置換基およびオキソ置換基が一緒にカルボキシ基を形成する任意の基を除く群より選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよく、ここにおいて式ＮＲgaＲgbを有するアミノ基は０〜７個の炭素原子を有し且つＲgaおよびＲgbはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲgaＲgbがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；そしてここにおいてＲgcは水素または（１〜３Ｃ）アルキルであり且つＲgdは（１〜５Ｃ）アルカノイル、アロイル若しくはヘテロアロイルであり；またはＲgdは式Ｃ（＝Ｊg）ＮＲgeＲgf（式中、Ｊgは酸素、硫黄、ＮＲggまたはＣＨＲgjである）を有する基であり；そしてここにおいてアミノ基ＮＲgeＲgfは０〜７個の炭素原子を有し且つＲgeおよびＲgfはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり、或いは基ＮＲgeＲgfはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であるかまたはＲgeは水素若しくは（１〜４Ｃ）アルキルであり且つＲgfはＲggと一緒にエチレン基若しくはトリメチレン基を形成し；Ｒggは水素、（１〜４Ｃ）アルキルであるかまたはＲgfと一緒にエチレン基若しくはトリメチレン基を形成し；Ｒgjはシアノ、ニトロまたはＳＯ2Ｒgkであり且つＲgkは（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニルであり；ＲghおよびＲgiは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであり；そしてここにおいてＺg上の置換基であるかまたはＺg上の置換によって形成される環状基は、更に別の置換基として炭素上に１個またはそれ以上の（１〜３Ｃ）アルキル基を有していてよいし；そしてここにおいて基Ｚgの一部分である任意のアリール基またはヘテロアリール基は、１個またはそれ以上のハロ置換基、（１〜４Ｃ）アルキル置換基、（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基、シアノ置換基、トリフルオロメチル置換基またはニトロ置換基を有していてよく；
式Ｉｈを有する基に対して、Ｇhは単結合、二重結合または二価の炭化水素基を示し；Ｊhは、Ｇhが二重結合を示すかさもなければ二重結合によって結合された基を示す場合、単結合によって環に結合した基を示し；Ｍhはヘテロ原子、置換ヘテロ原子または単結合を示し；そしてＬhは、Ｍhに対して１位が結合している炭化水素基を示し；ここにおいてＧh、Ｊh、ＭhおよびＬhの意味は、
（ａ）Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソまたはチオキソであり；Ｍhはオキシ、チオまたはＮＲhaであり；そしてＬhはＬhaである；
（ｂ）Ｇhは単結合であり；ＪhはＮＲhbであり；ＭhはＮＲhaであり；そしてＬhはＬhaである；
（ｃ）Ｇhは二重結合であり；ＪhはＯＲha、ＳＲhaまたはＮＲhcＲhdであり；Ｍhは窒素であり；そしてＬhはＬhaである；
（ｄ）Ｇhは、１個または２個のメチル置換基を有していてよいメチレンであり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhはオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたはＮＲhaであり；そしてＬhはＬhbである；
（ｅ）Ｇhは単結合であり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；そしてＬhはＬhcである；
（ｆ）Ｇhは、（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよいメチンであり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；そしてＬhはＬhdである；
（ｇ）Ｇhは、１個または２個のメチル置換基を有していてよいシス−ビニレンであり；Ｊhはオキソ、チオキソまたはＮＲheであり；Ｍhは窒素であり；そしてＬhはＬheである；および
（ｈ）Ｇｈは単結合であり；Ｊｈはオキソまたはチオキソであり；Ｍｈは単結合であり；そしてＬhはＬhfであるから選択され；ここにおいて
Ｒhaは水素または（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｒhbは水素、（１〜３Ｃ）アルキル、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルまたはニトロであり；ＲhcおよびＲhdは独立して水素若しくは（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたは基ＮＲhcＲhdがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；Ｒheは水素または（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｌhaはエチレン、シス−ビニレン、トリメチレンまたはテトラメチレンであり、基Ｌha自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよく；Ｌhbはエチレンまたはトリメチレンであり、基Ｌhb自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよく；Ｌhcはプロプ−２−エン−１−イリデン−３−イルであり、基Ｌhc自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよく；Ｌhdはシス−ビニレンであり、基Ｌhd自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよく；Ｌheはメチンであり、基Ｌhe自体が（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよく；そしてＬhfは４−オキサブタン−１−４−ジイルであり；
式Ｉｊを有する基に対して、Ｘjは（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＨ2ＯＲja、−ＣＨ2ＳＲja、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）Ｒjg、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2Ｒjg、−ＣＯＲja、−ＣＯＯＲja、−Ｃ（＝Ｊja）ＮＲjbＲjc、−Ｃ（Ｒja）（ＯＲjd）（ＯＲje）、−ＣＨ2Ｎ（Ｒja）Ｃ（＝Ｊja）Ｒjf、−ＣＨ2Ｎ（Ｒja）ＣＯＯＲjgまたは−ＣＨ2Ｎ（Ｒja）Ｃ（＝Ｊja）ＮＲjbＲjcであり；
Ｂjは直接結合であり且つＬjは、Ｂjに対して１位が結合している炭化水素鎖であり、Ｌjはトリメチレン、テトラメチレン、シス−１−ブテニレンおよびシス，シス−ブタジエニレンから選択され；またはＢjはＮ（Ｒjh）であり且つＬjは、エチレン、トリメチレンおよびシス−ビニレンから選択される炭化水素鎖であり；またはＢjはＮであり且つＬjは、Ｂjに対して１位が結合している炭化水素鎖であり、Ｌjはシス−シス−プロプ−２−エン−１−イリジン−３−イルであり；ＪjおよびＪjaは独立して酸素または硫黄であり；Ｒja、ＲjfおよびＲjhは独立して水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；ＲjbおよびＲjcは独立して水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；または基ＮＲjbＲjcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；ＲjdおよびＲjeは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたは一緒に、エチレンおよびトリメチレンから選択される二価の炭化水素鎖を形成し；Ｒjgは（１〜６Ｃ）アルキルであり；そして
式Ｉｋを有する基に対して、Ｚkは、式ＩＩ
【化５】
を有する窒素に結合した基であり、式中、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4は、二価の４員鎖
（−Ｅ1＝Ｅ2−Ｅ3＝Ｅ4−）を形成し、ここにおいてＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4はそれぞれメチンであり；またはここにおいてＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4の内１個または２個は窒素であり且つ残りのＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4はメチンであり；そして更にここにおいて、メチンであるＥ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4の内１個またはそれ以上は、ハロ置換基、（１〜３Ｃ）アルキル置換基、ヒドロキシ置換基、（１〜３Ｃ）アルコキシ置換基、（１〜３Ｃ）アルキルチオ置換基、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニル置換基若しくは（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル置換基を有していてよく；そして基Ｆk、ＧkおよびＩk（Ｘk）は、
（ａ）Ｇkは直接結合であり、Ｉk（Ｘk）は式＝Ｃ（Ｙk）−を有する基であり、そしてＦkは、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択される基である；
（ｂ）Ｇkは直接結合であり、Ｉk（Ｘk）は式−Ｃ（＝Ｊk）−を有する基であり、そしてＦkは、−Ｎ（Ｒkf）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒkf）−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択される基である；
（ｃ）Ｇkは式−ＣＨ2−を有する基であり、Ｉk（Ｘk）は式−Ｃ（＝Ｊk）−を有する基であり、そしてＦkは、−ＣＨ2−および−Ｎ（Ｒkf）−から選択される基である；
（ｄ）Ｇkは、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｎ＝ＣＨ−から選択される基であり、Ｉk（Ｘk）は式−Ｃ（＝Ｊk）−を有する基であり、そしてＦkは直接結合であるから選択され；ここにおいて
Ｊkは酸素または硫黄であり；Ｙkは−ＯＲka、−ＳＲka、−ＣＯＲka、−ＣＯＯＲka、−Ｃ（＝Ｊka）ＮＲkbＲkcまたは−Ｃ（Ｒka）（ＯＲkd）（ＯＲke）であり；Ｊkaは酸素または硫黄であり；ＲkaおよびＲkfは独立して水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；ＲkbおよびＲkcは独立して水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；または基ＮＲkbＲkcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；ＲkdおよびＲkeは独立して（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたはＲkdおよびＲkeは一緒にエチレン若しくはトリメチレンを形成し；或いはＺkは、フタルイミド、スクシンイミド、マレイミド、グルタルイミド並びに３−オキサ−、３−チア−および３−アザグルタルイミドから選択されるイミド基であり、ここにおいてイミド基は１個またはそれ以上の（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよいし、更に、該フタルイミドの芳香族部分は１個またはそれ以上のハロ置換基、ヒドロキシ置換基または（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよく；そして
基Ｑ1に対して、Ａｒはフェニル基、または少なくとも１個の環が芳香族である１０個の環原子の内の９個を有するオルト縮合二環式炭素環状基であり、基Ａｒは非置換であってよいしまたはハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）nＲxa、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、ニトロ、ＮＲxbＲxc、ＮＲxdＲxe、Ｃ（＝ＮＲxf）ＮＲxgＲxh、ＣＯＮＲxbＲxcおよびＣＯＯＲxjから選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよく、ここにおいてｎは０、１または２の整数であり；Ｒxaは（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたはフェニル（フェニルはハロ置換基、トリフルオロメチル置換基、（１〜３Ｃ）アルキル置換基または（１〜３Ｃ）アルコキシ置換基を有していてよい）であり；基ＮＲxbＲxcは０〜７個の炭素を有し且つＲxbおよびＲxcはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲxbＲxcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリン（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；そしてＲxdは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり且つＲxeは（１〜５Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル；または式Ｃ（＝Ｊx）ＮＲxgＲxhを有する基であり、ここにおいてＪxは酸素、硫黄、ＮＲxfまたはＣＨＲxiであり；Ｒxfは水素、（１〜５Ｃ）アルキルであるかまたはＲxgと一緒にエチレン若しくはトリメチレンジラジカルを形成し、基ＮＲxgＲxhは０〜７個の炭素を有し且つＲxgおよびＲxhはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲxgＲxhはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；またはＲxgはＲxfと一緒にエチレン若しくはトリメチレンジラジカルを形成し且つＲxhは水素若しくは（１〜５Ｃ）アルキルであり；Ｒxiはシアノ、ニトロ、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり；そしてＲxjは水素、（１〜５Ｃ）アルキルまたはベンジルであり；そしてＨｅｔは、炭素並びに酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子から成る５個若しくは６個の環原子を有する単環式芳香族環の環炭素によって結合した基（またはその安定なＮ−オキシド）、またはプロペニレン、トリメチレン、テトラメチレン若しくはベンズジラジカルを縮合することによってそれらから誘導されたオルト縮合二環式複素環であり、基Ｈｅｔは非置換であってよいしまたはＡｒについて上記に定義された置換基の１個またはそれ以上によって炭素上に置換されていてよいし且つ（１〜３Ｃ）アルキルによって窒素上に置換されていてよく；
Ｑ2は水素、（１〜３Ｃ）アルキル、フェニル（１〜３Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4であり、ここにおいてフェニル環は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立して選択される１個または２個の置換基を有していてよいし；
Ｑ3はフェニル（１〜３Ｃ）アルキルであり、ここにおいてフェニル環は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立して選択される１個または２個の置換基を有していてよいし；または
Ｑ2およびＱ3は、それらが結合している窒素と一緒にフタルイミド基を形成し；
Ｑ4は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立して選択される１個または２個の置換基を有していてよいフェニルであるか；またはＱ4は、いずれもハロ置換基を有していてよいチエニル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはナフチルであり；またはＱ4はビフェニリルであり；或いはＱ4は、１位にベンジル置換基を有していてよい炭素に結合したインドリルであり；
Ｒ2は水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（１〜６Ｃ）アルコキシであり；そして
Ｒ3およびＲ4は独立して水素または（１〜３Ｃ）アルキルである］
を有する化合物；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素の（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩。
【請求項２】
Ａｒが、非置換であってよいしまたはクロロ置換基、メチル置換基、メトキシ置換基、ヒドロキシ置換基若しくはメチルスルフィニル置換基を有していてよいフェニルであり；Ｈｅｔがフリル、チエニル、２−イミダゾリル、１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、ピリジルまたはピリミジニルであり、その環は非置換であってよいしまたはクロロ置換基、メチル置換基、メトキシ置換基、ヒドロキシ置換基、メチルスルフィニル置換基、メトキシカルボニル置換基若しくはエトキシカルボニル置換基を有していてよく；アリールはフェニルであり；ヘテロアリールはフリル、ピリジルまたはピリミジニルであり；ハロはクロロまたはブロモであり；（１〜３Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；（１〜４Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはイソペンチルであり；（１〜６Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシルであり；（１〜８Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−プロピルブチルまたはオクチルであり；（３〜６Ｃ）シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；（３〜７Ｃ）シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；（３〜８Ｃ）シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり；（３〜６Ｃ）アルケニルはアリル、２−ブテニルまたは３−メチル−２−ブテニルであり；（１〜４Ｃ）アルカノイルはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリルであり；そして（１〜５Ｃ）アルカノイルはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルまたはピバロイルである請求項１に記載の化合物；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素の（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩。
【請求項３】
Ａｒが、非置換であってよいしまたはメトキシ置換基、ヒドロキシ置換基若しくはメチルスルフィニル置換基を有していてよいフェニルであり；Ｈｅｔがピリジルまたはピリミジニルであり、その環は非置換であってよいしまたはメトキシ置換基、ヒドロキシ置換基またはメチルスルフィニル置換基を有していてよく；ヘテロアリールはピリジルであり；ハロはクロロであり；（１〜３Ｃ）アルキルはメチルであり；（１〜４Ｃ）アルキルはメチルまたはエチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；（１〜６Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり；（１〜８Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピルまたは１−プロピルブチルであり；（３〜６Ｃ）シクロアルキルはシクロプロピルまたはシクロペンチルであり；（３〜７Ｃ）シクロアルキルはシクロプロピルまたはシクロペンチルであり；（３〜８Ｃ）シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；（３〜６Ｃ）アルケニルはアリルであり；（１〜４Ｃ）アルカノイルはホルミルまたはアセチルであり；そして（１〜５Ｃ）アルカノイルはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリルである請求項１に記載の化合物；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素の（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩。
【請求項４】
Ｑ1が４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノまたは４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノであり；Ｑ2が水素、ベンジル、ホルミル、フェネチル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、アセチルまたはメチルであり；Ｑ3がベンジル、フェネチル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェネチル、３−メトキシベンジルまたは２−メトキシベンジルであり；そしてＱ4が３，４−ジクロロフェニルまたは３，４−メチレンジオキシフェニルである請求項１に記載の化合物；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素のＮ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩。
【請求項５】
Ｑ1が４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノであり；そしてＱ3が２−メトキシベンジルである請求項１に記載の化合物；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素のＮ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩。
【請求項６】
Ｑ1が４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノであり；そしてＱ4が３，４−ジクロロフェニルである請求項１に記載の化合物；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素のＮ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩。
【請求項７】
Ｑ1が、式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｊおよびＩｋを有する基から選択される請求項１に記載の化合物；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素の（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩。
【請求項８】
Ｑ2が水素またはメチルである請求項６に記載の化合物；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素のＮ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉを有する化合物；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素の（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩
を含む薬剤組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉを有する化合物；または
Δで示されたピペリジノ窒素の（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド；或いは
その薬学的に許容しうる塩；または
Δで示されたピペリジノ窒素（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が、窒素上の第四基Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩の製造法であって、
（ａ）Ｑ2が水素、（１〜３Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜３Ｃ）アルキルである式Ｉを有する化合物に対して、式ＩＶ
【化６】
を有するアミンを適当なアルデヒドで還元的にアルキル化し；
（ｂ）Ｑ2が水素、（１〜３Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜３Ｃ）アルキルである式Ｉを有する化合物に対して、式ＩＶ
【化７】
を有するアミンを式Ｖ
【化８】
（式中、Ｙは脱離基である）を有するアルキル化剤でアルキル化し；
（ｃ）Ｑ2が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2である式Ｉを有する化合物に対して、式ＶＩ
【化９】
を有するアミンを、式ＶＩＩ
【化１０】
を有する対応する活性酸誘導体でアシル化することにより；
（ｄ）Ｑ2がホルミルである式Ｉを有する化合物に対して、Ｑ2が水素である式Ｉを有する対応する化合物をホルミル化することにより；
（ｅ）式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素の（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシドに対して、式Ｉを有する対応する化合物のピペリジノ窒素を酸化し；
（ｆ）式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ1のピペリジノ窒素（またはＺaが窒素である場合のＱ1のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）の第四アンモニウム塩に対して、式Ｉを有する対応する化合物におけるピペリジノ窒素を、式Ｒ1Ｙ（式中、Ｙは脱離基である）を有するアルキル化剤でアルキル化し；
（ｇ）スルフィニル基を有する式Ｉの化合物に対して、スルフィド基を有する式Ｉの対応する化合物の硫黄を酸化し；
（ｈ）スルホニル基を有する式Ｉの化合物に対して、式Ｉを有する対応する化合物のスルフィド基またはスルフィニル基を酸化し；または（ｉ）芳香族ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物に対して、芳香族アルコキシ基を有する式Ｉの対応する化合物のエーテルを開裂することを特徴とする上記方法。
【公開番号】特開２００８−１９２６６（Ｐ２００８−１９２６６Ａ）
【公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２３２４６６（Ｐ２００７−２３２４６６）
【出願日】平成１９年９月７日（２００７．９．７）
【分割の表示】特願平７−２７８１２７の分割
【原出願日】平成７年１０月２５日（１９９５．１０．２５）
【出願人】（３０００２２１１３）アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド (39)
【氏名又は名称原語表記】ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】１５ Ｓｔａｎｈｏｐｅ Ｇａｔｅ， Ｌｏｎｄｏｎ Ｗ１Ｋ １ＬＮ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月７日（２００７．９．７）
【分割の表示】特願平７−２７８１２７の分割
【原出願日】平成７年１０月２５日（１９９５．１０．２５）
【出願人】（３０００２２１１３）アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド (39)
【氏名又は名称原語表記】ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】１５ Ｓｔａｎｈｏｐｅ Ｇａｔｅ， Ｌｏｎｄｏｎ Ｗ１Ｋ １ＬＮ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
【Ｆターム（参考）】
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