炎症を調節するためのアミノアシルtRNAシンテターゼ
炎症反応およびその他の細胞反応を調節する組成物であって、アミノアシルtRNAシンテターゼポリペプチド(その活性断片および/または変異体を含む)を含む組成物を提供する。炎症性疾患または炎症状態のように、炎症の調節による恩恵を受ける状態の治療に、前記組成物を用いる方法も提供する。別の態様では、本発明は、本発明による組成物を投与することによって、治療を必要とする被検体の疾患、障害、またはその他の状態を治療する方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
炎症反応を調節する組成物であって、単離アミノアシルtRNAシンテターゼ(AARS)ポリペプチド(このポリペプチドは炎症反応を調節する)、または、その生物学的に活性な断片、スプライス変異体、もしくは変異体と、製薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。
【請求項2】
前記AARSポリペプチドがチロシルtRNAシンテターゼ(YRS)、トリプトファニルtRNAシンテターゼ(WRS)、グルタミニルtRNAシンテターゼ(QRS)、グリシルtRNAシンテターゼ(GlyRS)、ヒスチジルtRNAシンテターゼ(HisRS)、セリルtRNAシンテターゼ(SRS)、フェニルアラニルtRNAシンテターゼ(PheRS)、アラニルtRNAシンテターゼ(AlaRS)、アスパラギニルtRNAシンテターゼ(AsnRS)、アスパルチルtRNAシンテターゼ(AspRS)、システイニルtRNAシンテターゼ(CysRS)、グルタミルtRNAシンテターゼ(ERS)、プロリルtRNAシンテターゼ(ProRS)、アルギニルtRNAシンテターゼ(RRS)、イソロイシルtRNAシンテターゼ(IRS)、ロイシルtRNAシンテターゼ(LRS)、リシルtRNAシンテターゼ(KRS)、トレオニルtRNAシンテターゼ(TRS)、メチオニルtRNAシンテターゼ(MRS)、またはバリルtRNAシンテターゼ(VRS)である、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】
前記AARSポリペプチドのタンパク質分解断片を含む、請求項2に記載の組成物。
【請求項4】
前記ポリペプチドをプロテアーゼとともにインビトロでインキュベートすることによって、前記タンパク質分解断片の配列が抽出される、請求項3に記載の組成物。
【請求項5】
前記AARSポリペプチドを細胞内で組み換え発現させることによって、前記タンパク質分解断片の配列が抽出され、前記細胞が、1つ以上の組み換えプロテアーゼまたは内因性プロテアーゼを含む、請求項3に記載の組成物。
【請求項6】
前記タンパク質分解断片が、内因性の天然AARSタンパク質分解断片の配列を含む、請求項3に記載の組成物。
【請求項7】
前記AARSポリペプチドがYRSポリペプチドである、請求項2に記載の組成物。
【請求項8】
前記YRSポリペプチドがC末端でトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項9】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約1〜50個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項10】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約50〜100個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項11】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約100〜150個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項12】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、または10のアミノ酸配列を含み、少なくとも約150〜200個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項13】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、または10のアミノ酸配列を含み、少なくとも約200〜250個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項14】
前記YRSポリペプチドがN末端でトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項15】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約1〜50個のアミノ酸残基がN末端からトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項16】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約50〜100個のアミノ酸残基がN末端からトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項17】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約100〜150個のアミノ酸残基がN末端からトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項18】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、または10のアミノ酸配列を含み、少なくとも約150〜200個の残基がN末端からトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項19】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、または10のアミノ酸配列を含み、少なくとも約200〜250個のアミノ酸残基がN末端からトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項20】
前記YRSポリペプチドが、配列番号2に示されているアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%、または100%同一であるアミノ酸配列を含み、341番のアラニンがチロシンで置換されていない、請求項7に記載の組成物。
【請求項21】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14に示されているアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の組成物。
【請求項22】
前記AARSポリペプチドがGlyRSポリペプチドである、請求項2に記載の組成物。
【請求項23】
前記GlyRSポリペプチドが、配列番号16に示されている完全長ヒトグリシルtRNAシンテターゼ配列の断片である、請求項22に記載の組成物。
【請求項24】
前記断片が、配列番号16の367〜438番のアミノ酸残基、またはその活性変異体を含む、請求項23に記載の組成物。
【請求項25】
前記GlyRSポリペプチドが、配列番号16に示されているアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項22に記載の組成物。
【請求項26】
前記GlyRSポリペプチドが、配列番号16の57〜685番、214〜685番、239〜685番、311〜685番、439〜685番、511〜658番、214〜438番、367〜438番、214〜420番、214〜338番、85〜127番、1〜213番、1〜61番、85〜214番、333〜685番、128〜685番、265〜685番、483〜685番、もしくは25〜56番のアミノ酸残基、またはその活性断片を含む、請求項22に記載の組成物。
【請求項27】
前記AARSポリペプチドがQRSポリペプチドである、請求項2に記載の組成物。
【請求項28】
前記QRSポリペプチドが、配列番号25に示されているアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項27に記載の組成物。
【請求項29】
前記QRSポリペプチドがC末端でトランケートされている、請求項27に記載の組成物。
【請求項30】
前記QRSポリペプチドが配列番号25のアミノ酸配列を含み、少なくとも約1〜50個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項27に記載の組成物。
【請求項31】
前記QRSポリペプチドが配列番号25のアミノ酸配列を含み、少なくとも約50〜100個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項27に記載の組成物。
【請求項32】
前記QRSポリペプチドが配列番号25のアミノ酸配列を含み、少なくとも約100〜150個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項27に記載の組成物。
【請求項33】
前記QRSポリペプチドが配列番号25のアミノ酸配列を含み、少なくとも約150〜200個の残基がC末端からトランケートされている、請求項27に記載の組成物。
【請求項34】
前記QRSポリペプチドが配列番号25のアミノ酸配列を含み、少なくとも約200〜250個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項27に記載の組成物。
【請求項35】
前記QRSポリペプチドが配列番号25のアミノ酸配列を含み、少なくとも約250〜350個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項27に記載の組成物。
【請求項36】
前記QRSポリペプチドが配列番号25のアミノ酸配列を含み、少なくとも約350〜450個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項27に記載の組成物。
【請求項37】
前記QRSポリペプチドが配列番号25のアミノ酸配列を含み、少なくとも約450〜500個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項27に記載の組成物。
【請求項38】
前記QRSポリペプチドが配列番号25のアミノ酸配列を含み、少なくとも約500〜550個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項27に記載の組成物。
【請求項39】
前記QRSポリペプチドが、配列番号25、または、配列番号36〜103もしくは109〜115のうちのうちのいずれか1つ以上の1〜183番、1〜220番、1〜249番、または1〜200番のアミノ酸残基を含む、請求項27に記載の組成物。
【請求項40】
前記AARSポリペプチドがHisRSポリペプチドである、請求項2に記載の組成物。
【請求項41】
HisRSスプライス変異体ポリペプチドを含む、請求項40に記載の組成物。
【請求項42】
前記HisRSポリペプチドが、HisRSのWHEPドメインを少なくとも含む、請求項40または41に記載の組成物。
【請求項43】
前記HisRSポリペプチドが、HisRSのアンチコドン結合ドメインを少なくとも含む、請求項40または41に記載の組成物。
【請求項44】
前記HisRSポリペプチドが、アミノアシル化機能ドメインを欠損している、請求項40または41に記載の組成物。
【請求項45】
前記HisRSポリペプチドが、HisRSのWHEPドメインと、HisRSのアンチコドン結合ドメインを少なくとも含むが、アミノアシル化機能ドメインを欠損している、請求項40または41に記載の組成物。
【請求項46】
前記HisRSポリペプチドが、配列番号28、30、または32に示されている配列を含む、請求項40に記載の組成物。
【請求項47】
前記HisRSポリペプチドが、配列番号28、30、または32に示されているアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項40に記載の組成物。
【請求項48】
前記HisRSポリペプチドが、配列番号28、30、または32に示されている配列の少なくとも20個の連続するアミノ酸残基を含む、請求項40または41に記載の組成物。
【請求項49】
前記AARSポリペプチドがWRSポリペプチドである、請求項2に記載の組成物。
【請求項50】
前記WRSポリペプチドが、配列番号33〜35のうちのいずれか1つ以上に示されているアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項49に記載の組成物。
【請求項51】
前記WRSポリペプチドが、配列番号33〜35のうちのいずれか1つ以上の生物学的に活性な断片を含む、請求項49に記載の組成物。
【請求項52】
前記AARSポリペプチドがアスパルチルtRNAシンテターゼ(AspRS)である、請求項1に記載の組成物。
【請求項53】
前記AspRSポリペプチドが、配列番号105に示されているアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項52に記載の組成物。
【請求項54】
配列番号105の1〜154番のアミノ酸から本質的になる、請求項52に記載の組成物。
【請求項55】
被検体の炎症反応を調節するための医薬組成物であって、請求項1〜54のうちのいずれか一項に記載のアミノアシルtRNAシンテターゼ(AARS)ポリペプチドと、製薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項56】
炎症反応を調節する方法であって、炎症反応調節活性を有する有効濃度のアミノアシルtRNAシンテターゼ(AARS)ポリペプチドと細胞を接触させ、それによって炎症反応を調節することを含む方法。
【請求項57】
前記細胞が免疫細胞または血管細胞である、請求項56に記載の方法。
【請求項58】
前記免疫細胞が顆粒球、リンパ球、単球/マクロファージ、樹状細胞、または肥満細胞である、請求項57に記載の方法。
【請求項59】
前記顆粒球が好中球、好酸球、または好塩基球である、請求項58に記載の方法。
【請求項60】
前記リンパ球がB細胞、T細胞、ナチュラルキラー細胞である、請求項58に記載の方法。
【請求項61】
前記血管細胞が平滑筋細胞、内皮細胞、または線維芽細胞である、請求項57に記載の方法。
【請求項62】
インビトロまたはエキソビボで前記細胞を接触させることを含む、請求項56に記載の方法。
【請求項63】
前記細胞を被検体に投与することをさらに含む、請求項62に記載の方法。
【請求項64】
前記AARSポリペプチドを被検体に直接投与することによって、被検体内で前記細胞を接触させることを含む、請求項56に記載の方法。
【請求項65】
急性炎症反応を低減すること、慢性炎症反応を低減すること、またはこれらの両方を含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項66】
急性炎症反応を増大させること、慢性炎症反応を増大させること、またはこれらの両方を含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項67】
1つ以上の免疫細胞または血管細胞の活性化、炎症分子の分泌、増殖、活性、移動、または粘着を調節することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項68】
1つ以上の炎症分子のレベルまたは活性を調節することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項69】
前記1つ以上の炎症分子が、補体系、キニン系、凝固系、または線維素溶解系のうちのいずれか1つ以上の血漿由来炎症分子を含む、請求項68に記載の方法。
【請求項70】
前記1つ以上の炎症分子が、リソソーム果粒、血管作用性アミン、エイコサノイド、サイトカイン、急性期タンパク質、または一酸化窒素のうちのいずれか1つ以上の細胞由来炎症分子を含む、請求項68に記載の方法。
【請求項71】
前記1つ以上のサイトカインが、表JおよびKに記載のサイトカインから選択される、請求項70に記載の方法。
【請求項72】
TNF−α、IL−2、MIP−1β、IL−12(p40)、KC、MIP−2、またはIL−10のうちのいずれか1つ以上のレベルまたは活性を調節することを含む、請求項71に記載の方法。
【請求項73】
皮膚、毛包、神経系、聴覚系・平衡器官、呼吸系、胃食道組織、胃腸系、脈管系、肝臓、胆嚢、リンパ/免疫系、泌尿生殖系、筋骨格系、脂肪組織、乳房、および内分泌系から選択した1つ以上の組織、組織系、または器官と関連する炎症反応または炎症状態を調節することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項74】
I型過敏症、II型過敏症、III型過敏症、IV型過敏症、即時型過敏症、抗体媒介過敏症、免疫複合体媒介過敏症、Tリンパ球媒介過敏症、および遅延型過敏症から選択した過敏症を治療することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項75】
家族性地中海熱、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、高IgD症候群(HIDS)、CIAS1関連疾患(マックル・ウェルズ症候群、家族性寒冷自己炎症性症候群、および新生児期発症多臓器性炎症性疾患、PAPA症候群(無菌性関節炎、壊疽性膿皮症)、ざ瘡)、ならびにブラウ症候群から選択した自己炎症状態を治療することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項76】
前立腺癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、胃癌、膀胱癌、膵癌、肝癌、腎癌、脳腫瘍、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、骨肉種、リンパ腫、白血病、甲状腺癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、神経芽細胞腫、多形グリア芽腫、および非ホジキンリンパ腫から選択した癌と関連する炎症を治療することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項77】
全身性炎症反応症候群(SIRS)と関連する炎症を治療することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項78】
サイトカインストームと関連する炎症を治療することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項79】
肉芽腫性炎症、線維素性炎症、化膿性炎症、漿液性炎症、または潰瘍炎症のうちのいずれか1つ以上と関連する炎症を治療することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項80】
1つ以上の創傷と関連する炎症を治療することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項81】
慢性閉塞性肺障害(COPD)と関連する炎症を治療することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項82】
炎症反応を増大させて、原発性または続発性免疫不全を治療すること含む、請求項66に記載の方法。
【請求項83】
前記原発性免疫不全が、複合型T細胞・B細胞免疫不全、抗体欠損症、明確に定義済みの症候群、免疫異常調節疾患、食細胞障害、自然免疫障害、または補体欠損症である、請求項82に記載の方法。
【請求項84】
前記炎症状態が、関節リウマチ、糖尿病、または心臓血管疾患と関連するものである、請求項73に記載の方法。
【請求項85】
1つ以上の免疫細胞または血管細胞の活性と関連する炎症状態を調節することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項86】
前記免疫細胞が顆粒球、リンパ球、単球/マクロファージ、樹状細胞、または肥満細胞である、請求項85に記載の方法。
【請求項87】
前記顆粒球が好中球、好酸球、または好塩基球である、請求項86に記載の方法。
【請求項88】
前記リンパ球がB細胞、T細胞、ナチュラルキラー細胞である、請求項86に記載の方法。
【請求項89】
前記血管細胞が平滑筋細胞、内皮細胞、または線維芽細胞である、請求項86に記載の方法。
【請求項90】
前記炎症状態が好中球媒介性状態、マクロファージ媒介性状態、またはリンパ球媒介性状態である、請求項85に記載の方法。
【請求項91】
非標準的な生物学的活性を有する単離グルタミニルtRNAシンテターゼ(QRS)ポリペプチド、またはその活性変異体。
【請求項92】
前記非標準的な生物学的活性が、細胞増殖の調節、アポトーシスの調節、Akt媒介性細胞シグナル伝達の調節、細胞代謝の調節、およびサイトカイン産生の調節からなる群から選択される、請求項91に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項93】
前記活性変異体がその長さに沿って、配列番号25、36〜103、または109〜115のうちのいずれか1つと少なくとも90%の同一性を有する、請求項91に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項94】
前記活性変異体がその長さに沿って、配列番号25の1〜183番、1〜220番、1〜249番、または1〜200番のアミノ酸残基と少なくとも90%の同一性を有する、請求項91に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項95】
配列番号25の断片である、請求項91に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項96】
前記断片がタンパク質分解断片である、請求項95に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項97】
前記QRSポリペプチドをプロテアーゼとともにインビトロでインキュベートすることによって、前記タンパク質分解断片の配列が抽出される、請求項96に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項98】
前記QRSポリペプチドを細胞内で組み換え発現させることによって、前記タンパク質分解断片の配列が抽出され、前記細胞が、1つ以上の組み換えプロテアーゼまたは内因性プロテアーゼを含む、請求項96に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項99】
前記タンパク質分解断片が、内因性の天然ヒトまたはマウスQRSタンパク質分解断片の配列を含む、請求項96に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項100】
配列番号25の1〜183番、1〜220番、1〜249番、もしくは1〜200番のアミノ酸残基、または、その活性断片もしくは変異体を含む、請求項98に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項101】
配列番号25の1〜183番、1〜220番、1〜249番、もしくは1〜200番のアミノ酸残基、または、その活性断片もしくは変異体から本質的になる、請求項98に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項102】
配列番号36〜103または109〜115のうちのいずれか1つを含む、請求項9に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項103】
配列番号36〜103または109〜115のうちのいずれか1つから本質的になる、請求項9に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項104】
請求項91〜103のうちのいずれか一項に記載のポリペプチドと、異種の融合パートナーとを含む融合ポリペプチド。
【請求項105】
請求項91〜104のうちのいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
【請求項106】
請求項105に記載の単離ポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項107】
請求項106に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項108】
請求項91に記載の単離グルタミニルtRNAシンテターゼポリペプチドを少なくとも1つ含む二量体または多量体。
【請求項109】
組成物であって、
生理学的に許容可能な担体と、
(i)請求項91に記載の単離ポリペプチド、
(ii)請求項104に記載の融合タンパク質、
(iii)請求項105に記載の単離ポリヌクレオチド、
(iv)請求項106に記載の発現ベクター、および
(v)請求項108に記載の二量体または多量体、
からなる群から選択される少なくとも1つの構成成分と、
を含む組成物。
【請求項110】
細胞活性を調節する方法であって、請求項109に記載の組成物と細胞または組織を接触させることを含む方法。
【請求項111】
前記細胞活性が、細胞移動、細胞増殖、血管新生、アポトーシス、Akt媒介性細胞シグナル伝達、細胞代謝、およびサイトカイン産生からなる群から選択される、請求項110に記載の方法。
【請求項112】
前記細胞活性がTNF−αの活性または分泌である、請求項110に記載の方法。
【請求項113】
前記細胞活性がIL−12の活性または分泌である、請求項110に記載の方法。
【請求項114】
ある状態を治療する方法であって、その治療を必要とする被検体に、請求項109に記載の組成物を投与することを含み、前記状態が、炎症性疾患、自己免疫疾患、腫瘍性疾患、代謝疾患、神経系疾患、感染、心臓血管疾患、および異常血管新生と関連する疾患からなる群から選択される方法。
【請求項1】
炎症反応を調節する組成物であって、単離アミノアシルtRNAシンテターゼ(AARS)ポリペプチド(このポリペプチドは炎症反応を調節する)、または、その生物学的に活性な断片、スプライス変異体、もしくは変異体と、製薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。
【請求項2】
前記AARSポリペプチドがチロシルtRNAシンテターゼ(YRS)、トリプトファニルtRNAシンテターゼ(WRS)、グルタミニルtRNAシンテターゼ(QRS)、グリシルtRNAシンテターゼ(GlyRS)、ヒスチジルtRNAシンテターゼ(HisRS)、セリルtRNAシンテターゼ(SRS)、フェニルアラニルtRNAシンテターゼ(PheRS)、アラニルtRNAシンテターゼ(AlaRS)、アスパラギニルtRNAシンテターゼ(AsnRS)、アスパルチルtRNAシンテターゼ(AspRS)、システイニルtRNAシンテターゼ(CysRS)、グルタミルtRNAシンテターゼ(ERS)、プロリルtRNAシンテターゼ(ProRS)、アルギニルtRNAシンテターゼ(RRS)、イソロイシルtRNAシンテターゼ(IRS)、ロイシルtRNAシンテターゼ(LRS)、リシルtRNAシンテターゼ(KRS)、トレオニルtRNAシンテターゼ(TRS)、メチオニルtRNAシンテターゼ(MRS)、またはバリルtRNAシンテターゼ(VRS)である、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】
前記AARSポリペプチドのタンパク質分解断片を含む、請求項2に記載の組成物。
【請求項4】
前記ポリペプチドをプロテアーゼとともにインビトロでインキュベートすることによって、前記タンパク質分解断片の配列が抽出される、請求項3に記載の組成物。
【請求項5】
前記AARSポリペプチドを細胞内で組み換え発現させることによって、前記タンパク質分解断片の配列が抽出され、前記細胞が、1つ以上の組み換えプロテアーゼまたは内因性プロテアーゼを含む、請求項3に記載の組成物。
【請求項6】
前記タンパク質分解断片が、内因性の天然AARSタンパク質分解断片の配列を含む、請求項3に記載の組成物。
【請求項7】
前記AARSポリペプチドがYRSポリペプチドである、請求項2に記載の組成物。
【請求項8】
前記YRSポリペプチドがC末端でトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項9】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約1〜50個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項10】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約50〜100個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項11】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約100〜150個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項12】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、または10のアミノ酸配列を含み、少なくとも約150〜200個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項13】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、または10のアミノ酸配列を含み、少なくとも約200〜250個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項14】
前記YRSポリペプチドがN末端でトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項15】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約1〜50個のアミノ酸残基がN末端からトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項16】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約50〜100個のアミノ酸残基がN末端からトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項17】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約100〜150個のアミノ酸残基がN末端からトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項18】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、または10のアミノ酸配列を含み、少なくとも約150〜200個の残基がN末端からトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項19】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、または10のアミノ酸配列を含み、少なくとも約200〜250個のアミノ酸残基がN末端からトランケートされている、請求項7に記載の組成物。
【請求項20】
前記YRSポリペプチドが、配列番号2に示されているアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%、または100%同一であるアミノ酸配列を含み、341番のアラニンがチロシンで置換されていない、請求項7に記載の組成物。
【請求項21】
前記YRSポリペプチドが、配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14に示されているアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の組成物。
【請求項22】
前記AARSポリペプチドがGlyRSポリペプチドである、請求項2に記載の組成物。
【請求項23】
前記GlyRSポリペプチドが、配列番号16に示されている完全長ヒトグリシルtRNAシンテターゼ配列の断片である、請求項22に記載の組成物。
【請求項24】
前記断片が、配列番号16の367〜438番のアミノ酸残基、またはその活性変異体を含む、請求項23に記載の組成物。
【請求項25】
前記GlyRSポリペプチドが、配列番号16に示されているアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項22に記載の組成物。
【請求項26】
前記GlyRSポリペプチドが、配列番号16の57〜685番、214〜685番、239〜685番、311〜685番、439〜685番、511〜658番、214〜438番、367〜438番、214〜420番、214〜338番、85〜127番、1〜213番、1〜61番、85〜214番、333〜685番、128〜685番、265〜685番、483〜685番、もしくは25〜56番のアミノ酸残基、またはその活性断片を含む、請求項22に記載の組成物。
【請求項27】
前記AARSポリペプチドがQRSポリペプチドである、請求項2に記載の組成物。
【請求項28】
前記QRSポリペプチドが、配列番号25に示されているアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項27に記載の組成物。
【請求項29】
前記QRSポリペプチドがC末端でトランケートされている、請求項27に記載の組成物。
【請求項30】
前記QRSポリペプチドが配列番号25のアミノ酸配列を含み、少なくとも約1〜50個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項27に記載の組成物。
【請求項31】
前記QRSポリペプチドが配列番号25のアミノ酸配列を含み、少なくとも約50〜100個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項27に記載の組成物。
【請求項32】
前記QRSポリペプチドが配列番号25のアミノ酸配列を含み、少なくとも約100〜150個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項27に記載の組成物。
【請求項33】
前記QRSポリペプチドが配列番号25のアミノ酸配列を含み、少なくとも約150〜200個の残基がC末端からトランケートされている、請求項27に記載の組成物。
【請求項34】
前記QRSポリペプチドが配列番号25のアミノ酸配列を含み、少なくとも約200〜250個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項27に記載の組成物。
【請求項35】
前記QRSポリペプチドが配列番号25のアミノ酸配列を含み、少なくとも約250〜350個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項27に記載の組成物。
【請求項36】
前記QRSポリペプチドが配列番号25のアミノ酸配列を含み、少なくとも約350〜450個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項27に記載の組成物。
【請求項37】
前記QRSポリペプチドが配列番号25のアミノ酸配列を含み、少なくとも約450〜500個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項27に記載の組成物。
【請求項38】
前記QRSポリペプチドが配列番号25のアミノ酸配列を含み、少なくとも約500〜550個のアミノ酸残基がC末端からトランケートされている、請求項27に記載の組成物。
【請求項39】
前記QRSポリペプチドが、配列番号25、または、配列番号36〜103もしくは109〜115のうちのうちのいずれか1つ以上の1〜183番、1〜220番、1〜249番、または1〜200番のアミノ酸残基を含む、請求項27に記載の組成物。
【請求項40】
前記AARSポリペプチドがHisRSポリペプチドである、請求項2に記載の組成物。
【請求項41】
HisRSスプライス変異体ポリペプチドを含む、請求項40に記載の組成物。
【請求項42】
前記HisRSポリペプチドが、HisRSのWHEPドメインを少なくとも含む、請求項40または41に記載の組成物。
【請求項43】
前記HisRSポリペプチドが、HisRSのアンチコドン結合ドメインを少なくとも含む、請求項40または41に記載の組成物。
【請求項44】
前記HisRSポリペプチドが、アミノアシル化機能ドメインを欠損している、請求項40または41に記載の組成物。
【請求項45】
前記HisRSポリペプチドが、HisRSのWHEPドメインと、HisRSのアンチコドン結合ドメインを少なくとも含むが、アミノアシル化機能ドメインを欠損している、請求項40または41に記載の組成物。
【請求項46】
前記HisRSポリペプチドが、配列番号28、30、または32に示されている配列を含む、請求項40に記載の組成物。
【請求項47】
前記HisRSポリペプチドが、配列番号28、30、または32に示されているアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項40に記載の組成物。
【請求項48】
前記HisRSポリペプチドが、配列番号28、30、または32に示されている配列の少なくとも20個の連続するアミノ酸残基を含む、請求項40または41に記載の組成物。
【請求項49】
前記AARSポリペプチドがWRSポリペプチドである、請求項2に記載の組成物。
【請求項50】
前記WRSポリペプチドが、配列番号33〜35のうちのいずれか1つ以上に示されているアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項49に記載の組成物。
【請求項51】
前記WRSポリペプチドが、配列番号33〜35のうちのいずれか1つ以上の生物学的に活性な断片を含む、請求項49に記載の組成物。
【請求項52】
前記AARSポリペプチドがアスパルチルtRNAシンテターゼ(AspRS)である、請求項1に記載の組成物。
【請求項53】
前記AspRSポリペプチドが、配列番号105に示されているアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項52に記載の組成物。
【請求項54】
配列番号105の1〜154番のアミノ酸から本質的になる、請求項52に記載の組成物。
【請求項55】
被検体の炎症反応を調節するための医薬組成物であって、請求項1〜54のうちのいずれか一項に記載のアミノアシルtRNAシンテターゼ(AARS)ポリペプチドと、製薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項56】
炎症反応を調節する方法であって、炎症反応調節活性を有する有効濃度のアミノアシルtRNAシンテターゼ(AARS)ポリペプチドと細胞を接触させ、それによって炎症反応を調節することを含む方法。
【請求項57】
前記細胞が免疫細胞または血管細胞である、請求項56に記載の方法。
【請求項58】
前記免疫細胞が顆粒球、リンパ球、単球/マクロファージ、樹状細胞、または肥満細胞である、請求項57に記載の方法。
【請求項59】
前記顆粒球が好中球、好酸球、または好塩基球である、請求項58に記載の方法。
【請求項60】
前記リンパ球がB細胞、T細胞、ナチュラルキラー細胞である、請求項58に記載の方法。
【請求項61】
前記血管細胞が平滑筋細胞、内皮細胞、または線維芽細胞である、請求項57に記載の方法。
【請求項62】
インビトロまたはエキソビボで前記細胞を接触させることを含む、請求項56に記載の方法。
【請求項63】
前記細胞を被検体に投与することをさらに含む、請求項62に記載の方法。
【請求項64】
前記AARSポリペプチドを被検体に直接投与することによって、被検体内で前記細胞を接触させることを含む、請求項56に記載の方法。
【請求項65】
急性炎症反応を低減すること、慢性炎症反応を低減すること、またはこれらの両方を含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項66】
急性炎症反応を増大させること、慢性炎症反応を増大させること、またはこれらの両方を含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項67】
1つ以上の免疫細胞または血管細胞の活性化、炎症分子の分泌、増殖、活性、移動、または粘着を調節することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項68】
1つ以上の炎症分子のレベルまたは活性を調節することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項69】
前記1つ以上の炎症分子が、補体系、キニン系、凝固系、または線維素溶解系のうちのいずれか1つ以上の血漿由来炎症分子を含む、請求項68に記載の方法。
【請求項70】
前記1つ以上の炎症分子が、リソソーム果粒、血管作用性アミン、エイコサノイド、サイトカイン、急性期タンパク質、または一酸化窒素のうちのいずれか1つ以上の細胞由来炎症分子を含む、請求項68に記載の方法。
【請求項71】
前記1つ以上のサイトカインが、表JおよびKに記載のサイトカインから選択される、請求項70に記載の方法。
【請求項72】
TNF−α、IL−2、MIP−1β、IL−12(p40)、KC、MIP−2、またはIL−10のうちのいずれか1つ以上のレベルまたは活性を調節することを含む、請求項71に記載の方法。
【請求項73】
皮膚、毛包、神経系、聴覚系・平衡器官、呼吸系、胃食道組織、胃腸系、脈管系、肝臓、胆嚢、リンパ/免疫系、泌尿生殖系、筋骨格系、脂肪組織、乳房、および内分泌系から選択した1つ以上の組織、組織系、または器官と関連する炎症反応または炎症状態を調節することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項74】
I型過敏症、II型過敏症、III型過敏症、IV型過敏症、即時型過敏症、抗体媒介過敏症、免疫複合体媒介過敏症、Tリンパ球媒介過敏症、および遅延型過敏症から選択した過敏症を治療することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項75】
家族性地中海熱、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、高IgD症候群(HIDS)、CIAS1関連疾患(マックル・ウェルズ症候群、家族性寒冷自己炎症性症候群、および新生児期発症多臓器性炎症性疾患、PAPA症候群(無菌性関節炎、壊疽性膿皮症)、ざ瘡)、ならびにブラウ症候群から選択した自己炎症状態を治療することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項76】
前立腺癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、胃癌、膀胱癌、膵癌、肝癌、腎癌、脳腫瘍、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、骨肉種、リンパ腫、白血病、甲状腺癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、神経芽細胞腫、多形グリア芽腫、および非ホジキンリンパ腫から選択した癌と関連する炎症を治療することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項77】
全身性炎症反応症候群(SIRS)と関連する炎症を治療することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項78】
サイトカインストームと関連する炎症を治療することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項79】
肉芽腫性炎症、線維素性炎症、化膿性炎症、漿液性炎症、または潰瘍炎症のうちのいずれか1つ以上と関連する炎症を治療することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項80】
1つ以上の創傷と関連する炎症を治療することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項81】
慢性閉塞性肺障害(COPD)と関連する炎症を治療することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項82】
炎症反応を増大させて、原発性または続発性免疫不全を治療すること含む、請求項66に記載の方法。
【請求項83】
前記原発性免疫不全が、複合型T細胞・B細胞免疫不全、抗体欠損症、明確に定義済みの症候群、免疫異常調節疾患、食細胞障害、自然免疫障害、または補体欠損症である、請求項82に記載の方法。
【請求項84】
前記炎症状態が、関節リウマチ、糖尿病、または心臓血管疾患と関連するものである、請求項73に記載の方法。
【請求項85】
1つ以上の免疫細胞または血管細胞の活性と関連する炎症状態を調節することを含む、請求項63または64に記載の方法。
【請求項86】
前記免疫細胞が顆粒球、リンパ球、単球/マクロファージ、樹状細胞、または肥満細胞である、請求項85に記載の方法。
【請求項87】
前記顆粒球が好中球、好酸球、または好塩基球である、請求項86に記載の方法。
【請求項88】
前記リンパ球がB細胞、T細胞、ナチュラルキラー細胞である、請求項86に記載の方法。
【請求項89】
前記血管細胞が平滑筋細胞、内皮細胞、または線維芽細胞である、請求項86に記載の方法。
【請求項90】
前記炎症状態が好中球媒介性状態、マクロファージ媒介性状態、またはリンパ球媒介性状態である、請求項85に記載の方法。
【請求項91】
非標準的な生物学的活性を有する単離グルタミニルtRNAシンテターゼ(QRS)ポリペプチド、またはその活性変異体。
【請求項92】
前記非標準的な生物学的活性が、細胞増殖の調節、アポトーシスの調節、Akt媒介性細胞シグナル伝達の調節、細胞代謝の調節、およびサイトカイン産生の調節からなる群から選択される、請求項91に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項93】
前記活性変異体がその長さに沿って、配列番号25、36〜103、または109〜115のうちのいずれか1つと少なくとも90%の同一性を有する、請求項91に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項94】
前記活性変異体がその長さに沿って、配列番号25の1〜183番、1〜220番、1〜249番、または1〜200番のアミノ酸残基と少なくとも90%の同一性を有する、請求項91に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項95】
配列番号25の断片である、請求項91に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項96】
前記断片がタンパク質分解断片である、請求項95に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項97】
前記QRSポリペプチドをプロテアーゼとともにインビトロでインキュベートすることによって、前記タンパク質分解断片の配列が抽出される、請求項96に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項98】
前記QRSポリペプチドを細胞内で組み換え発現させることによって、前記タンパク質分解断片の配列が抽出され、前記細胞が、1つ以上の組み換えプロテアーゼまたは内因性プロテアーゼを含む、請求項96に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項99】
前記タンパク質分解断片が、内因性の天然ヒトまたはマウスQRSタンパク質分解断片の配列を含む、請求項96に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項100】
配列番号25の1〜183番、1〜220番、1〜249番、もしくは1〜200番のアミノ酸残基、または、その活性断片もしくは変異体を含む、請求項98に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項101】
配列番号25の1〜183番、1〜220番、1〜249番、もしくは1〜200番のアミノ酸残基、または、その活性断片もしくは変異体から本質的になる、請求項98に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項102】
配列番号36〜103または109〜115のうちのいずれか1つを含む、請求項9に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項103】
配列番号36〜103または109〜115のうちのいずれか1つから本質的になる、請求項9に記載の単離QRSポリペプチド。
【請求項104】
請求項91〜103のうちのいずれか一項に記載のポリペプチドと、異種の融合パートナーとを含む融合ポリペプチド。
【請求項105】
請求項91〜104のうちのいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
【請求項106】
請求項105に記載の単離ポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項107】
請求項106に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項108】
請求項91に記載の単離グルタミニルtRNAシンテターゼポリペプチドを少なくとも1つ含む二量体または多量体。
【請求項109】
組成物であって、
生理学的に許容可能な担体と、
(i)請求項91に記載の単離ポリペプチド、
(ii)請求項104に記載の融合タンパク質、
(iii)請求項105に記載の単離ポリヌクレオチド、
(iv)請求項106に記載の発現ベクター、および
(v)請求項108に記載の二量体または多量体、
からなる群から選択される少なくとも1つの構成成分と、
を含む組成物。
【請求項110】
細胞活性を調節する方法であって、請求項109に記載の組成物と細胞または組織を接触させることを含む方法。
【請求項111】
前記細胞活性が、細胞移動、細胞増殖、血管新生、アポトーシス、Akt媒介性細胞シグナル伝達、細胞代謝、およびサイトカイン産生からなる群から選択される、請求項110に記載の方法。
【請求項112】
前記細胞活性がTNF−αの活性または分泌である、請求項110に記載の方法。
【請求項113】
前記細胞活性がIL−12の活性または分泌である、請求項110に記載の方法。
【請求項114】
ある状態を治療する方法であって、その治療を必要とする被検体に、請求項109に記載の組成物を投与することを含み、前記状態が、炎症性疾患、自己免疫疾患、腫瘍性疾患、代謝疾患、神経系疾患、感染、心臓血管疾患、および異常血管新生と関連する疾患からなる群から選択される方法。
【図5C】
【図5D】
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13A】
【図13B】
【図13C】
【図14】
【図15A】
【図15B】
【図15C】
【図15D】
【図16A】
【図16B】
【図16C】
【図5D】
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13A】
【図13B】
【図13C】
【図14】
【図15A】
【図15B】
【図15C】
【図15D】
【図16A】
【図16B】
【図16C】
【公表番号】特表2013−513390(P2013−513390A)
【公表日】平成25年4月22日(2013.4.22)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−543321(P2012−543321)
【出願日】平成22年12月10日(2010.12.10)
【国際出願番号】PCT/US2010/059963
【国際公開番号】WO2011/072265
【国際公開日】平成23年6月16日(2011.6.16)
【出願人】(510325880)エータイアー ファーマ, インコーポレイテッド (4)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成25年4月22日(2013.4.22)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年12月10日(2010.12.10)
【国際出願番号】PCT/US2010/059963
【国際公開番号】WO2011/072265
【国際公開日】平成23年6月16日(2011.6.16)
【出願人】(510325880)エータイアー ファーマ, インコーポレイテッド (4)
【Fターム(参考)】
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