炎症性腸疾患用アミノ酸組成物
【課題】炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時において、低栄養状態からの離脱ばかりでなく、炎症状態を緩和させることが可能な炎症性腸疾患用アミノ酸組成物を提供すること。
【解決手段】本発明の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物は、少なくとも１種の含硫アミノ酸と、トリプトファンおよび／またはその誘導体との双方を含有し、前記含硫アミノ酸の含有量が５０．０〜１４０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であり、前記トリプトファンおよび／またはその誘導体の含有量が２１．０〜１２０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であることを特徴とする。さらに、本発明の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物は、少なくとも１種の分枝鎖アミノ酸を含有し、分枝鎖アミノ酸の含有量が１７０．０〜４６０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であるのが好ましい。
【解決手段】本発明の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物は、少なくとも１種の含硫アミノ酸と、トリプトファンおよび／またはその誘導体との双方を含有し、前記含硫アミノ酸の含有量が５０．０〜１４０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であり、前記トリプトファンおよび／またはその誘導体の含有量が２１．０〜１２０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であることを特徴とする。さらに、本発明の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物は、少なくとも１種の分枝鎖アミノ酸を含有し、分枝鎖アミノ酸の含有量が１７０．０〜４６０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であるのが好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性腸疾患用アミノ酸組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
クローン病または潰瘍性大腸炎を代表とする炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease；IBD）は、病因が未だ特定されておらず、難治性特定疾患として指定されている。また、かかる炎症性腸疾患は複数の要因が推定されているものの、現在、その一つとして炎症の発症部位である腸管上皮から組織内部へ特定の腸内細菌や食餌抗原が侵入し、過剰な炎症反応が引き起こされるとするメカニズムが指摘されている。すなわち、免疫系が攪乱されるため、腸管上皮周辺を中心に自己を攻撃し、腸管に炎症が発症するのである。なお、通常は炎症症状の急性増悪・再燃（炎症の悪化）と寛解（炎症の緩和）を繰り返すとされている。
【０００３】
それ故、治療方針としては、速やかに炎症症状を緩和（寛解導入）し、再燃を予防（寛解維持）することで、ＱＯＬを高めることに主眼がおかれる。
【０００４】
ここで、炎症症状の急性増悪期や再燃の際には、患者は、一般に、食事摂取が不可能であったり、たとえ食事摂取が可能であったとしても、消化吸収傷害や、炎症部位からのたん白質の漏出、さらには炎症による発熱等が認められるため、低栄養状態を呈することが多い。そのため、栄養状態を回復することを目的に、栄養療法を施行することが一般的である。
【０００５】
栄養療法に使用されている栄養組成物は、その主成分として、脂質やアミノ酸等の栄養成分を含有しており、加えて栄養成分の１つである窒素源はアミノ酸混合物が配合され、栄養価の高い卵白アルブミン（タンパク質）のアミノ酸組成をもとにその配合量が調製されている（例えば、非特許文献１〜３参照。）。
【０００６】
このような栄養療法では、低栄養状態からの離脱はもちろんのこと、炎症症状もある程度は緩和するが、その組成は炎症抑制を考えた組成ではないため、炎症状態の積極的な緩和作用には十分効果的とは言えない。また、ステロイド製剤や炎症性サイトカインをターゲットにした分子生物学的製剤（抗体医薬）を用いた薬物療法にも頼らざるを得ないのが実情である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Elemental diet as primary treatment of acute Crohn’s disease:a controled trial, British Medical Journal (1984）Vol.288 1859-1862.
【非特許文献２】Nutritional Management of inflammatory bowel disease, Gastroenterology Clinics of North America (1989) Vol.17, No.1, 129-157.
【非特許文献３】Therapeutic efficacy of cyclic home elemental enteral alimentation in Crohn’s disease, Journal of Gadtroenterology (1995) 30（Suppl ＶＩＩＩ）91-94.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時において、低栄養状態からの離脱ばかりでなく、炎症状態を緩和させることが可能な炎症性腸疾患用アミノ酸組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
このような目的は、下記（１）〜（８）の本発明により達成される。
（１） 少なくとも１種の含硫アミノ酸と、トリプトファンおよび／またはその誘導体との双方を含有し、
前記含硫アミノ酸の含有量が５０．０〜１４０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であり、前記トリプトファンおよび／またはその誘導体の含有量が２１．０〜１２０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であることを特徴とする炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【００１０】
（２） 前記含硫アミノ酸は、システイン、シスチン、メチオニンおよびＮ−アセチル−システインのうちの少なくとも１種である上記（１）に記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【００１１】
（３） 前記トリプトファンおよび／またはその誘導体は、トリプトファン、Ｎ−アセチル−トリプトファンのうちの少なくとも１種である上記（１）に記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【００１２】
（４） さらに、少なくとも１種の分枝鎖アミノ酸を含有し、該分枝鎖アミノ酸の含有量が１７０．０〜４６０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物である上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【００１３】
（５） 前記分枝鎖アミノ酸は、ロイシン、イソロイシンおよびバリンのうちの少なくとも１種である上記（４）に記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【００１４】
（６） さらに、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、プロリンおよびトレオニンからなる群のうちの少なくとも１種を含有する上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【００１５】
（７） 脂肪、糖質、ビタミンおよびミネラルのうちの少なくとも１つの成分を含有する栄養剤である上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【００１６】
（８） 前記栄養剤は、粉末状、液状または半固形状をなしている上記（７）に記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、クローン病または潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時において、低栄養状態からの離脱が可能であることばかりでなく、炎症性腸疾患用アミノ酸組成物中に、含硫アミノ酸の含有量が５０．０〜１４０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、トリプトファンおよび／またはその誘導体の含有量が２１．０〜１２０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物と高濃度に含まれていることに起因して、炎症状態をも緩和させることが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】Ｃａｃｏ−２細胞が培養された単層膜を備える培養容器示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物を好適実施形態に基づいて詳細に説明する。
本発明の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物は、少なくとも１種の含硫アミノ酸と、トリプトファンおよび／またはその誘導体との双方を含有し、前記含硫アミノ酸の含有量が５０．０〜１４０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であり、前記トリプトファンおよび／またはその誘導体（以下、「トリプトファン」と略して言うこともある。）の含有量が２１．０〜１２０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であることを特徴とする。
【００２０】
なお、本明細書中では、「ｍｇ／ｇアミノ酸組成物」とは、本発明の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物中に含まれる全てのアミノ酸１ｇに対する、含硫アミノ酸またはトリプトファンの含有量を示す。
【００２１】
クローン病または潰瘍性大腸炎を代表とする炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時において、患者は、かかる炎症性腸疾患用アミノ酸組成物を摂取することにより、低栄養状態からの離脱が可能であることばかりでなく、炎症状態の緩和をも実現可能となる。
【００２２】
このような炎症性腸疾患用アミノ酸組成物は、例えば、液状、ゲル状、半固形状または粉末状をなす経口または経管用経腸栄養剤のような医薬品栄養剤あるいは食品栄養剤に適用される。
【００２３】
本実施形態で説明する炎症性腸疾患用アミノ酸組成物（経口または経管用経腸栄養剤）は、アミノ酸と、脂質と、糖質と、ビタミンと、ミネラル類とを含有している。このように、アミノ酸以外の各種栄養素が含まれることにより、炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時において、低栄養状態からの脱離が確実なものとなる。
アミノ酸は、窒素源供給のための栄養素として経腸栄養剤中に含まれるものである。
【００２４】
ここで、一般的には、経腸栄養剤中に含まれるアミノ酸の種類およびその含有量は、大豆たん白質、乳カゼインのような乳たん白質、魚肉たん白質、鶏卵たん白質等の栄養価の高いたん白質のアミノ酸組成と同一組成になるように配合される。このように、窒素源としてたん白質ではなくアミノ酸組成物を配合することにより、炎症性腸疾患の患者の消化管に対する負担が低減され、かつアミノ酸は蛋白質と異なり、食事性抗原とはなり得ないため、炎症性腸疾患の更なる増悪を的確に抑制または防止することができる。さらに、配合されるアミノ酸の種類およびその含有量が、栄養価の高いたん白質のアミノ酸組成をもとに配合されるため、患者の低栄養状態からの離脱が確実に実現可能なものとなる。
【００２５】
具体的には、経腸栄養剤中に含まれるアミノ酸としては、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、Ｎ−アセチル−トリプトファン、バリン、ヒスチジン、アルギニン、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、システイン、シスチン、Ｎ−アセチル−システイン、スレオニン、グルタミン酸、アスパラギン等が挙げられ、上述した栄養価の高いたん白質のアミノ酸組成に応じて、これらアミノ酸が複数で組み合わせて用いられる。
【００２６】
このように炎症性腸疾患用アミノ酸組成物に含まれるアミノ酸は、たん白質のアミノ酸組成をもとに、その種類および含有量が決定されるが、本発明では、これらのうち、含硫アミノ酸およびトリプトファンおよび／またはその誘導体については、その含有量が一般的な経腸栄養剤（アミノ酸組成物）に含まれるアミノ酸組成よりも高く設定され、具体的には、含硫アミノ酸の含有量が５０．０〜１４０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物に、トリプトファンおよび／またはその誘導体の含有量が２１．０〜１２０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物に設定される。含硫アミノ酸およびトリプトファンの含有量をかかる範囲内に設定すること、すなわち、含硫アミノ酸およびトリプトファンの双方の含有量を高く設定することにより、本発明の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物を、炎症性腸疾患に対する炎症症状の急性増悪期や再燃の際の栄養療法に適用した際に、患者の栄養状態を回復し得ることばかりでなく、炎症状態をも確実に緩和させることができる。
【００２７】
このような炎症状態の緩和は、含硫アミノ酸およびトリプトファンの双方の含有量を高く設定していることにより、腸管のタイトジャンクションに生じる傷害が効果的に抑制されていることに起因しているものと推察される。
【００２８】
含硫アミノ酸としては、システイン、シスチン、メチオニンおよびＮ−アセチル−システインが挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。このような含硫アミノ酸は、タイトジャンクションの障害抑制に伴い、炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時における炎症状態を確実に緩和させ得ることから特に好適に用いられる。
【００２９】
含硫アミノ酸の含有量は、５０．０〜１４０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物に設定されるが、特に、７０．０〜１３０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であるのが好ましい。これにより、炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時における炎症状態を確実に緩和させることができる。
【００３０】
また、トリプトファンおよび／またはその誘導体としては、トリプトファン、Ｎ−アセチル−トリプトファンが挙げられ、これらのうちの１種または２種を組み合わせて用いることができる。このようなトリプトファンおよび／またはその誘導体は、タイトジャンクションの障害抑制に伴い、炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時における炎症状態を確実に緩和させ得ることから特に好適に用いられる。
【００３１】
トリプトファンおよび／またはその誘導体の含有量は、２１．０〜１２０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物に設定されるが、特に、２１．０〜８１．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であるのが好ましい。これにより、炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時における炎症状態を確実に緩和させることができる。
【００３２】
さらに、炎症性腸疾患用アミノ酸組成物において、分枝鎖アミノ酸も、その含有量がたん白質のアミノ酸組成よりも高く設定されているのが好ましく、具体的には、分枝鎖アミノ酸の含有量が１７０．０〜４６０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であるのが好ましく、２００．０〜３２０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であるのがより好ましい。これにより、炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時における炎症状態をより確実に緩和させることができる。
【００３３】
分枝鎖アミノ酸としては、ロイシン、イソロイシンおよびバリンが挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。このような分枝鎖アミノ酸は、炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時における炎症状態を確実に緩和させることができる。
【００３４】
また、炎症性腸疾患用アミノ酸組成物には、含硫アミノ酸、トリプトファンおよび分枝鎖アミノ酸の他に含まれるアミノ酸として、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、プロリンおよびトレオニンからなる群のうちの少なくとも１種が含まれているのが好ましい。これらのアミノ酸は含硫アミノ酸、トリプトファンおよび分枝鎖アミノ酸と同様に、炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時における炎症状態を緩和させる効果をも併せ持つことから、栄養素としてのアミノ酸供給の目的以外にも、炎症状態の緩和にもその機能を発揮することができる。
【００３５】
また、脂質、糖質、ビタミンおよびミネラル類は、アミノ酸以外の各種栄養素として炎症性腸疾患用アミノ酸組成物（経腸栄養剤）中に含まれるものである。
【００３６】
脂質としては、特に限定されず、大豆油、コーン油、パーム油、シソ油、サフラワー油および魚油等の天然脂質の他、トリカプリリンもしくはＭＣＴ油のような炭素数６〜１２程度の中鎖脂肪酸トリグリセリド等の合成脂質が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３７】
炎症性腸疾患用アミノ酸組成物中の脂質の含有量は、特に限定されないが、例えば、液状の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物全体に対しては、０．５〜１０．０ｗｔ％程度であるのが好ましく、粉末状の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物に対しては、０．７〜１５．０ｗｔ％程度であるのが好ましい。
【００３８】
糖質としては、特に限定されず、例えば、デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、オリゴ糖、麦芽糖、ショ糖およびグルコース等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。これらの中でも、糖質としては、デキストリンやオリゴ糖、麦芽糖、ショ糖のような少糖類、グルコースのような単糖類を適宜配合させて使用するのが好ましい。これにより、糖質が炎症性腸疾患用アミノ酸組成物のゲル化に関与するようになるのを確実に防止することができる。
【００３９】
炎症性腸疾患用アミノ酸組成物中の糖質の含有量は、特に限定されないが、例えば、液状の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物全体に対しては、２．５〜２５．０ｗｔ％程度であるのが好ましく、粉末状の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物に対しては５５．０〜８５．０ｗｔ％程度であるのが好ましい。
【００４０】
ビタミンとしては、特に限定されず、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫのような脂溶性ビタミン、ビタミンＢ、ビタミンＣのような水溶性ビタミン等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４１】
ビタミンＡとしては、例えば、レチノール（ビタミンＡ１）、３−デヒドロレチノール（ビタミンＡ２）、レチナール、３−デヒドロレチナール、レチノイン酸および３−デヒドロレチノイン酸の他、これらの酢酸エステルおよびパルミチン酸エステル等の誘導体が挙げられる。
【００４２】
ビタミンＤとしては、例えば、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）の他、これらの硫酸エステル等の誘導体等が挙げられる。
【００４３】
ビタミンＥとしては、例えば、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノールの他、これらの酢酸エステル、ニコチン酸エステル、リン酸エステル等の誘導体や、α−トコフェロール二ナトリウム等のこれらの塩が挙げられる。
【００４４】
ビタミンＫとしては、例えば、フィトナジオン（ビタミンＫ１）、メナキノン（ビタミンＫ２）およびメナジオン（ビタミンＫ３）等が挙げられる。
【００４５】
ビタミンＢとしては、例えば、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）等が挙げられる。
【００４６】
さらに、ミネラル類としては、特に限定されず、例えば、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、リン、塩素、鉄、マンガン、銅、ヨウ素、亜鉛および硫黄等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４７】
また、炎症性腸疾患用アミノ酸組成物（経腸栄養剤）中には、上述した、アミノ酸、脂質、糖質、ビタミンおよびミネラル類の他に、寒天、アルギン酸および／またはその塩類、全卵、ペクチン、カラギーナン、グアーガム、グルコマンナン、ジェランガム、ローカストビーンガムのようなゲル化剤、大豆レシチン、グリセリン脂肪酸エステルのような乳化剤、エリソルビン酸ナトリウムのような安定化剤、クエン酸、乳酸のようなｐＨ調整剤、および、エチルバニリン、バニリン、プロピレングリコールのような香料等の他の成分が含まれていてもよい。
【００４８】
なお、本実施形態では、炎症性腸疾患用アミノ酸組成物中に含まれる栄養素として、アミノ酸、脂質、糖質、ビタミンおよびミネラル類を含有する場合について説明したが、このような場合に限定されず、必須成分として含硫アミノ酸およびトリプトファンおよび／またはその誘導体を含んでいればよく、患者に不足している栄養素の種類に応じて、脂質、糖質、ビタミンおよびミネラル類のうちの少なくとも１種を省略するようにしてもよい。
【００４９】
さらに、本実施形態で説明した炎症性腸疾患用アミノ酸組成物の投与形態は特に限定されず、ＰＥＧチューブ等を介した経腸投与以外に、経口摂取等による投与も可能である。
【００５０】
以上、本発明の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物を好適実施形態に基づいて説明したが、本発明はこれらに限定されるものではない。例えば、本発明の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物が適用される経腸栄養剤に含まれる各種の栄養素は、同様の機能を発揮し得る任意のものと置換することができ、あるいは、任意の機能を有するものを付加することもできる。
【実施例】
【００５１】
次に、本発明の具体的実施例について説明する。
１．炎症性腸疾患用アミノ酸組成物の調製
１−１．標準アミノ酸組成物の調製
標準アミノ酸組成物溶液として細胞培養用 最小培地（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ：ＭＥＭ） を用意し、その溶液に、非必須アミノ酸、グルタミンを添加し、表１に示すようなアミノ酸組成を有するアミノ酸溶液を作製した。
【００５２】
【表１】
【００５３】
１−２．炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物の調製
（サンプルＮｏ．１）
含硫アミノ酸としてのＮ−アセチル−システイン（ＮＡＣ）と、トリプトファンとをそれぞれ用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてＮ−アセチル−システインが６５．２２ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、トリプトファンが２１．０４ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．１の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００５４】
（サンプルＮｏ．２）
含硫アミノ酸としてのメチオニンと、トリプトファンと、フェニルアラニンとをそれぞれ用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてメチオニンが３１．５６ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、トリプトファンが２１．０４ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、フェニルアラニンが６７．３２ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．２の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００５５】
（サンプルＮｏ．３）
含硫アミノ酸としてのＮ−アセチル−システインと、トリプトファンと、分枝鎖アミノ酸としてのイソロイシンとをそれぞれ用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてＮ−アセチル−システインが６５．２２ｇ／ｇアミノ酸組成物、トリプトファンが２１．０４ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、イソロイシンが１０９．４０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．３の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
（サンプルＮｏ．４）
含硫アミノ酸としてのＮ−アセチル−システインと、トリプトファンと、分枝鎖アミノ酸としてのロイシンとをそれぞれ用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてＮ−アセチル−システインが６５．２２ｇ／ｇアミノ酸組成物、トリプトファンが２１．０４ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、ロイシンが１０９．４０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．４の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００５６】
（サンプルＮｏ．５）
含硫アミノ酸としてのＮ−アセチル−システインと、トリプトファンと、分枝鎖アミノ酸としてのバリンとをそれぞれ用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてＮ−アセチル−システインが６５．２２ｇ／ｇアミノ酸組成物、トリプトファンが２１．０４ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、バリンが９６．７８ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．５の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００５７】
（サンプルＮｏ．６）
含硫アミノ酸としてのＮ−アセチル−システインと、トリプトファンと、分枝鎖アミノ酸としてイソロイシン、ロイシン、バリンが１：２：１．２の重量比で混合された混合物をそれぞれ用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてＮ−アセチル−システインが６５．２２ｇ／ｇアミノ酸組成物、トリプトファンが２１．０４ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、分岐鎖アミノ酸混合物が３１５．５８ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．６の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００５８】
（サンプルＮｏ．７）
含硫アミノ酸としてのメチオニンと、フェニルアラニンとをそれぞれ用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてメチオニンが３１．５６ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、フェニルアラニンが６７．３２ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．７の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００５９】
（サンプルＮｏ．８）
分枝鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）としてイソロイシン、ロイシン、バリンが１：２：１．２の重量比で混合された混合物を用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてこの混合物が３１５．５８ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるようにサンプルＮｏ．８の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００６０】
（サンプルＮｏ．９）
含硫アミノ酸としてＮ−アセチル−システインを用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてＮ−アセチル−システインが６５．２２ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．９の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００６１】
（サンプルＮｏ．１０）
含硫アミノ酸としてのＮ−アセチル−システインと、アスパラギン酸とをそれぞれ用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてＮ−アセチル−システインが６５．２２ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、アスパラギンが２７．７８ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．１０の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００６２】
（サンプルＮｏ．１１）
トリプトファンを用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてトリプトファンが２１．０４ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．１１の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００６３】
（サンプルＮｏ．１２）
トリプトファンとアスパラギン酸とをそれぞれ用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてトリプトファンが２１．０４ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、アスパラギンが２７．７８ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．１２の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００６４】
なお、各サンプルＮｏ．の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液に含まれるアミノ酸組成を表２に示す。
【００６５】
【表２】
【００６６】
２．Ｃａｃｏ−２細胞の培養
２−１．標準アミノ酸組成物中でのＣａｃｏ−２細胞の培養
Ｃａｃｏ−２細胞（ヒト結腸腺癌由来 腸管上皮細胞株）を約２週間培養して単層膜を作成し、このＣａｃｏ−２細胞を備える単層膜を、図１に示すような２つの空間（管腔側の空間および基底膜側の空間）を有する培養容器の室間（層間）に配置させた後、２つの空間共に標準アミノ酸組成物を充填することにより、Ｃａｃｏ−２細胞を標準アミノ酸組成物で置換した。その後、Ｃａｃｏ−２細胞を、この容器（標準アミノ酸組成物）中で２４時間、３７℃、５％ＣＯ２の条件で、培養した。
【００６７】
２−２．炎症モデルの作成
（実施例１）
２つの空間の双方に、標準アミノ酸組成物に代えてサンプルＮｏ．１の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物を充填した後に、基底膜側の空間の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物にＴＮＦ−αを５０ｎｇ／ｍＬになるように添加した。その後、単層膜に対して、４８時間、３７℃、５％ＣＯ２の条件で、ＴＮＦ−αを作用させることにより、実施例１の炎症モデルを作成した。
【００６８】
（実施例２〜６）
２つの空間の双方に、サンプルＮｏ．１の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物を充填するのに代えて、それぞれ、サンプルＮｏ．２〜６の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物を充填した以外は前記実施例１と同様にして、実施例２〜６の炎症モデルを作成した。
【００６９】
（比較例１〜６）
２つの空間の双方に、サンプルＮｏ．１の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物を充填するのに代えて、それぞれ、サンプルＮｏ．７〜１２の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物を充填した以外は前記実施例１と同様にして、比較例１〜６の炎症モデルを作成した。
【００７０】
３．評価
各実施例および各比較例で作成した炎症モデルについて、それぞれ、経上皮電気抵抗値（ＴＥＥＲ値）を測定した。
【００７１】
なお、このＴＥＥＲ値の測定は、単層膜に対してＴＮＦ−αを作用させる前（０時間）と、作用させた後（４８時間後）とに実施した。
【００７２】
また、ＴＥＥＲ値の測定は、管腔側の空間と基底膜側の空間とにそれぞれ配置された電極を備えるＴＥＥＲ測定装置（図１参照。）を用いて、単層膜の電気抵抗値を測定することにより行った。
【００７３】
以上のようにして測定された、各実施例および各比較例の炎症モデルのＴＥＥＲ値から算出された（４８時間後のＴＥＥＲ値／０時間のＴＥＥＲ値）×１００（％）の値を表３に示す。
【００７４】
【表３】
【００７５】
表３から明らかなように、実施例１〜６の炎症モデルでは、比較例１〜６の炎症モデルと比較して、ＴＥＥＲ値が高くなっていることから、ＴＮＦ−αによって誘導される炎症性サイトカインの産生が抑制され、その結果、炎症性サイトカインの産生に起因する単層膜（Ｃａｃｏ−２細胞）のタイトジャンクションに生じる傷害が好適に低減されているものと推察された。このことから、炎症性腸疾患用アミノ酸組成物中において、含硫アミノ酸の含有量が５０．０〜１４０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であり、かつトリプトファンおよび／またはその誘導体の含有量が２１．０〜１２０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物のように、これらアミノ酸が高濃度で含まれる炎症性腸疾患用アミノ酸組成物では、炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時における炎症状態を緩和させ得ることが判った。特にこのような傾向は、実施例３〜６から明らかなように、炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物中に、含硫アミノ酸およびトリプトファンおよび／またはその誘導体の他に、さらに１７０．０〜４６０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物のように高濃度に分枝鎖アミノ酸が含まれる際に、より顕著に認められることが判った。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性腸疾患用アミノ酸組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
クローン病または潰瘍性大腸炎を代表とする炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease；IBD）は、病因が未だ特定されておらず、難治性特定疾患として指定されている。また、かかる炎症性腸疾患は複数の要因が推定されているものの、現在、その一つとして炎症の発症部位である腸管上皮から組織内部へ特定の腸内細菌や食餌抗原が侵入し、過剰な炎症反応が引き起こされるとするメカニズムが指摘されている。すなわち、免疫系が攪乱されるため、腸管上皮周辺を中心に自己を攻撃し、腸管に炎症が発症するのである。なお、通常は炎症症状の急性増悪・再燃（炎症の悪化）と寛解（炎症の緩和）を繰り返すとされている。
【０００３】
それ故、治療方針としては、速やかに炎症症状を緩和（寛解導入）し、再燃を予防（寛解維持）することで、ＱＯＬを高めることに主眼がおかれる。
【０００４】
ここで、炎症症状の急性増悪期や再燃の際には、患者は、一般に、食事摂取が不可能であったり、たとえ食事摂取が可能であったとしても、消化吸収傷害や、炎症部位からのたん白質の漏出、さらには炎症による発熱等が認められるため、低栄養状態を呈することが多い。そのため、栄養状態を回復することを目的に、栄養療法を施行することが一般的である。
【０００５】
栄養療法に使用されている栄養組成物は、その主成分として、脂質やアミノ酸等の栄養成分を含有しており、加えて栄養成分の１つである窒素源はアミノ酸混合物が配合され、栄養価の高い卵白アルブミン（タンパク質）のアミノ酸組成をもとにその配合量が調製されている（例えば、非特許文献１〜３参照。）。
【０００６】
このような栄養療法では、低栄養状態からの離脱はもちろんのこと、炎症症状もある程度は緩和するが、その組成は炎症抑制を考えた組成ではないため、炎症状態の積極的な緩和作用には十分効果的とは言えない。また、ステロイド製剤や炎症性サイトカインをターゲットにした分子生物学的製剤（抗体医薬）を用いた薬物療法にも頼らざるを得ないのが実情である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Elemental diet as primary treatment of acute Crohn’s disease:a controled trial, British Medical Journal (1984）Vol.288 1859-1862.
【非特許文献２】Nutritional Management of inflammatory bowel disease, Gastroenterology Clinics of North America (1989) Vol.17, No.1, 129-157.
【非特許文献３】Therapeutic efficacy of cyclic home elemental enteral alimentation in Crohn’s disease, Journal of Gadtroenterology (1995) 30（Suppl ＶＩＩＩ）91-94.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時において、低栄養状態からの離脱ばかりでなく、炎症状態を緩和させることが可能な炎症性腸疾患用アミノ酸組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
このような目的は、下記（１）〜（８）の本発明により達成される。
（１） 少なくとも１種の含硫アミノ酸と、トリプトファンおよび／またはその誘導体との双方を含有し、
前記含硫アミノ酸の含有量が５０．０〜１４０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であり、前記トリプトファンおよび／またはその誘導体の含有量が２１．０〜１２０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であることを特徴とする炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【００１０】
（２） 前記含硫アミノ酸は、システイン、シスチン、メチオニンおよびＮ−アセチル−システインのうちの少なくとも１種である上記（１）に記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【００１１】
（３） 前記トリプトファンおよび／またはその誘導体は、トリプトファン、Ｎ−アセチル−トリプトファンのうちの少なくとも１種である上記（１）に記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【００１２】
（４） さらに、少なくとも１種の分枝鎖アミノ酸を含有し、該分枝鎖アミノ酸の含有量が１７０．０〜４６０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物である上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【００１３】
（５） 前記分枝鎖アミノ酸は、ロイシン、イソロイシンおよびバリンのうちの少なくとも１種である上記（４）に記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【００１４】
（６） さらに、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、プロリンおよびトレオニンからなる群のうちの少なくとも１種を含有する上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【００１５】
（７） 脂肪、糖質、ビタミンおよびミネラルのうちの少なくとも１つの成分を含有する栄養剤である上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【００１６】
（８） 前記栄養剤は、粉末状、液状または半固形状をなしている上記（７）に記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、クローン病または潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時において、低栄養状態からの離脱が可能であることばかりでなく、炎症性腸疾患用アミノ酸組成物中に、含硫アミノ酸の含有量が５０．０〜１４０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、トリプトファンおよび／またはその誘導体の含有量が２１．０〜１２０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物と高濃度に含まれていることに起因して、炎症状態をも緩和させることが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】Ｃａｃｏ−２細胞が培養された単層膜を備える培養容器示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物を好適実施形態に基づいて詳細に説明する。
本発明の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物は、少なくとも１種の含硫アミノ酸と、トリプトファンおよび／またはその誘導体との双方を含有し、前記含硫アミノ酸の含有量が５０．０〜１４０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であり、前記トリプトファンおよび／またはその誘導体（以下、「トリプトファン」と略して言うこともある。）の含有量が２１．０〜１２０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であることを特徴とする。
【００２０】
なお、本明細書中では、「ｍｇ／ｇアミノ酸組成物」とは、本発明の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物中に含まれる全てのアミノ酸１ｇに対する、含硫アミノ酸またはトリプトファンの含有量を示す。
【００２１】
クローン病または潰瘍性大腸炎を代表とする炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時において、患者は、かかる炎症性腸疾患用アミノ酸組成物を摂取することにより、低栄養状態からの離脱が可能であることばかりでなく、炎症状態の緩和をも実現可能となる。
【００２２】
このような炎症性腸疾患用アミノ酸組成物は、例えば、液状、ゲル状、半固形状または粉末状をなす経口または経管用経腸栄養剤のような医薬品栄養剤あるいは食品栄養剤に適用される。
【００２３】
本実施形態で説明する炎症性腸疾患用アミノ酸組成物（経口または経管用経腸栄養剤）は、アミノ酸と、脂質と、糖質と、ビタミンと、ミネラル類とを含有している。このように、アミノ酸以外の各種栄養素が含まれることにより、炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時において、低栄養状態からの脱離が確実なものとなる。
アミノ酸は、窒素源供給のための栄養素として経腸栄養剤中に含まれるものである。
【００２４】
ここで、一般的には、経腸栄養剤中に含まれるアミノ酸の種類およびその含有量は、大豆たん白質、乳カゼインのような乳たん白質、魚肉たん白質、鶏卵たん白質等の栄養価の高いたん白質のアミノ酸組成と同一組成になるように配合される。このように、窒素源としてたん白質ではなくアミノ酸組成物を配合することにより、炎症性腸疾患の患者の消化管に対する負担が低減され、かつアミノ酸は蛋白質と異なり、食事性抗原とはなり得ないため、炎症性腸疾患の更なる増悪を的確に抑制または防止することができる。さらに、配合されるアミノ酸の種類およびその含有量が、栄養価の高いたん白質のアミノ酸組成をもとに配合されるため、患者の低栄養状態からの離脱が確実に実現可能なものとなる。
【００２５】
具体的には、経腸栄養剤中に含まれるアミノ酸としては、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、Ｎ−アセチル−トリプトファン、バリン、ヒスチジン、アルギニン、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、システイン、シスチン、Ｎ−アセチル−システイン、スレオニン、グルタミン酸、アスパラギン等が挙げられ、上述した栄養価の高いたん白質のアミノ酸組成に応じて、これらアミノ酸が複数で組み合わせて用いられる。
【００２６】
このように炎症性腸疾患用アミノ酸組成物に含まれるアミノ酸は、たん白質のアミノ酸組成をもとに、その種類および含有量が決定されるが、本発明では、これらのうち、含硫アミノ酸およびトリプトファンおよび／またはその誘導体については、その含有量が一般的な経腸栄養剤（アミノ酸組成物）に含まれるアミノ酸組成よりも高く設定され、具体的には、含硫アミノ酸の含有量が５０．０〜１４０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物に、トリプトファンおよび／またはその誘導体の含有量が２１．０〜１２０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物に設定される。含硫アミノ酸およびトリプトファンの含有量をかかる範囲内に設定すること、すなわち、含硫アミノ酸およびトリプトファンの双方の含有量を高く設定することにより、本発明の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物を、炎症性腸疾患に対する炎症症状の急性増悪期や再燃の際の栄養療法に適用した際に、患者の栄養状態を回復し得ることばかりでなく、炎症状態をも確実に緩和させることができる。
【００２７】
このような炎症状態の緩和は、含硫アミノ酸およびトリプトファンの双方の含有量を高く設定していることにより、腸管のタイトジャンクションに生じる傷害が効果的に抑制されていることに起因しているものと推察される。
【００２８】
含硫アミノ酸としては、システイン、シスチン、メチオニンおよびＮ−アセチル−システインが挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。このような含硫アミノ酸は、タイトジャンクションの障害抑制に伴い、炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時における炎症状態を確実に緩和させ得ることから特に好適に用いられる。
【００２９】
含硫アミノ酸の含有量は、５０．０〜１４０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物に設定されるが、特に、７０．０〜１３０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であるのが好ましい。これにより、炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時における炎症状態を確実に緩和させることができる。
【００３０】
また、トリプトファンおよび／またはその誘導体としては、トリプトファン、Ｎ−アセチル−トリプトファンが挙げられ、これらのうちの１種または２種を組み合わせて用いることができる。このようなトリプトファンおよび／またはその誘導体は、タイトジャンクションの障害抑制に伴い、炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時における炎症状態を確実に緩和させ得ることから特に好適に用いられる。
【００３１】
トリプトファンおよび／またはその誘導体の含有量は、２１．０〜１２０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物に設定されるが、特に、２１．０〜８１．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であるのが好ましい。これにより、炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時における炎症状態を確実に緩和させることができる。
【００３２】
さらに、炎症性腸疾患用アミノ酸組成物において、分枝鎖アミノ酸も、その含有量がたん白質のアミノ酸組成よりも高く設定されているのが好ましく、具体的には、分枝鎖アミノ酸の含有量が１７０．０〜４６０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であるのが好ましく、２００．０〜３２０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であるのがより好ましい。これにより、炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時における炎症状態をより確実に緩和させることができる。
【００３３】
分枝鎖アミノ酸としては、ロイシン、イソロイシンおよびバリンが挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。このような分枝鎖アミノ酸は、炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時における炎症状態を確実に緩和させることができる。
【００３４】
また、炎症性腸疾患用アミノ酸組成物には、含硫アミノ酸、トリプトファンおよび分枝鎖アミノ酸の他に含まれるアミノ酸として、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、プロリンおよびトレオニンからなる群のうちの少なくとも１種が含まれているのが好ましい。これらのアミノ酸は含硫アミノ酸、トリプトファンおよび分枝鎖アミノ酸と同様に、炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時における炎症状態を緩和させる効果をも併せ持つことから、栄養素としてのアミノ酸供給の目的以外にも、炎症状態の緩和にもその機能を発揮することができる。
【００３５】
また、脂質、糖質、ビタミンおよびミネラル類は、アミノ酸以外の各種栄養素として炎症性腸疾患用アミノ酸組成物（経腸栄養剤）中に含まれるものである。
【００３６】
脂質としては、特に限定されず、大豆油、コーン油、パーム油、シソ油、サフラワー油および魚油等の天然脂質の他、トリカプリリンもしくはＭＣＴ油のような炭素数６〜１２程度の中鎖脂肪酸トリグリセリド等の合成脂質が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３７】
炎症性腸疾患用アミノ酸組成物中の脂質の含有量は、特に限定されないが、例えば、液状の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物全体に対しては、０．５〜１０．０ｗｔ％程度であるのが好ましく、粉末状の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物に対しては、０．７〜１５．０ｗｔ％程度であるのが好ましい。
【００３８】
糖質としては、特に限定されず、例えば、デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、オリゴ糖、麦芽糖、ショ糖およびグルコース等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。これらの中でも、糖質としては、デキストリンやオリゴ糖、麦芽糖、ショ糖のような少糖類、グルコースのような単糖類を適宜配合させて使用するのが好ましい。これにより、糖質が炎症性腸疾患用アミノ酸組成物のゲル化に関与するようになるのを確実に防止することができる。
【００３９】
炎症性腸疾患用アミノ酸組成物中の糖質の含有量は、特に限定されないが、例えば、液状の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物全体に対しては、２．５〜２５．０ｗｔ％程度であるのが好ましく、粉末状の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物に対しては５５．０〜８５．０ｗｔ％程度であるのが好ましい。
【００４０】
ビタミンとしては、特に限定されず、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫのような脂溶性ビタミン、ビタミンＢ、ビタミンＣのような水溶性ビタミン等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４１】
ビタミンＡとしては、例えば、レチノール（ビタミンＡ１）、３−デヒドロレチノール（ビタミンＡ２）、レチナール、３−デヒドロレチナール、レチノイン酸および３−デヒドロレチノイン酸の他、これらの酢酸エステルおよびパルミチン酸エステル等の誘導体が挙げられる。
【００４２】
ビタミンＤとしては、例えば、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）の他、これらの硫酸エステル等の誘導体等が挙げられる。
【００４３】
ビタミンＥとしては、例えば、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノールの他、これらの酢酸エステル、ニコチン酸エステル、リン酸エステル等の誘導体や、α−トコフェロール二ナトリウム等のこれらの塩が挙げられる。
【００４４】
ビタミンＫとしては、例えば、フィトナジオン（ビタミンＫ１）、メナキノン（ビタミンＫ２）およびメナジオン（ビタミンＫ３）等が挙げられる。
【００４５】
ビタミンＢとしては、例えば、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）等が挙げられる。
【００４６】
さらに、ミネラル類としては、特に限定されず、例えば、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、リン、塩素、鉄、マンガン、銅、ヨウ素、亜鉛および硫黄等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４７】
また、炎症性腸疾患用アミノ酸組成物（経腸栄養剤）中には、上述した、アミノ酸、脂質、糖質、ビタミンおよびミネラル類の他に、寒天、アルギン酸および／またはその塩類、全卵、ペクチン、カラギーナン、グアーガム、グルコマンナン、ジェランガム、ローカストビーンガムのようなゲル化剤、大豆レシチン、グリセリン脂肪酸エステルのような乳化剤、エリソルビン酸ナトリウムのような安定化剤、クエン酸、乳酸のようなｐＨ調整剤、および、エチルバニリン、バニリン、プロピレングリコールのような香料等の他の成分が含まれていてもよい。
【００４８】
なお、本実施形態では、炎症性腸疾患用アミノ酸組成物中に含まれる栄養素として、アミノ酸、脂質、糖質、ビタミンおよびミネラル類を含有する場合について説明したが、このような場合に限定されず、必須成分として含硫アミノ酸およびトリプトファンおよび／またはその誘導体を含んでいればよく、患者に不足している栄養素の種類に応じて、脂質、糖質、ビタミンおよびミネラル類のうちの少なくとも１種を省略するようにしてもよい。
【００４９】
さらに、本実施形態で説明した炎症性腸疾患用アミノ酸組成物の投与形態は特に限定されず、ＰＥＧチューブ等を介した経腸投与以外に、経口摂取等による投与も可能である。
【００５０】
以上、本発明の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物を好適実施形態に基づいて説明したが、本発明はこれらに限定されるものではない。例えば、本発明の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物が適用される経腸栄養剤に含まれる各種の栄養素は、同様の機能を発揮し得る任意のものと置換することができ、あるいは、任意の機能を有するものを付加することもできる。
【実施例】
【００５１】
次に、本発明の具体的実施例について説明する。
１．炎症性腸疾患用アミノ酸組成物の調製
１−１．標準アミノ酸組成物の調製
標準アミノ酸組成物溶液として細胞培養用 最小培地（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ：ＭＥＭ） を用意し、その溶液に、非必須アミノ酸、グルタミンを添加し、表１に示すようなアミノ酸組成を有するアミノ酸溶液を作製した。
【００５２】
【表１】
【００５３】
１−２．炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物の調製
（サンプルＮｏ．１）
含硫アミノ酸としてのＮ−アセチル−システイン（ＮＡＣ）と、トリプトファンとをそれぞれ用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてＮ−アセチル−システインが６５．２２ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、トリプトファンが２１．０４ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．１の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００５４】
（サンプルＮｏ．２）
含硫アミノ酸としてのメチオニンと、トリプトファンと、フェニルアラニンとをそれぞれ用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてメチオニンが３１．５６ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、トリプトファンが２１．０４ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、フェニルアラニンが６７．３２ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．２の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００５５】
（サンプルＮｏ．３）
含硫アミノ酸としてのＮ−アセチル−システインと、トリプトファンと、分枝鎖アミノ酸としてのイソロイシンとをそれぞれ用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてＮ−アセチル−システインが６５．２２ｇ／ｇアミノ酸組成物、トリプトファンが２１．０４ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、イソロイシンが１０９．４０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．３の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
（サンプルＮｏ．４）
含硫アミノ酸としてのＮ−アセチル−システインと、トリプトファンと、分枝鎖アミノ酸としてのロイシンとをそれぞれ用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてＮ−アセチル−システインが６５．２２ｇ／ｇアミノ酸組成物、トリプトファンが２１．０４ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、ロイシンが１０９．４０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．４の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００５６】
（サンプルＮｏ．５）
含硫アミノ酸としてのＮ−アセチル−システインと、トリプトファンと、分枝鎖アミノ酸としてのバリンとをそれぞれ用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてＮ−アセチル−システインが６５．２２ｇ／ｇアミノ酸組成物、トリプトファンが２１．０４ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、バリンが９６．７８ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．５の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００５７】
（サンプルＮｏ．６）
含硫アミノ酸としてのＮ−アセチル−システインと、トリプトファンと、分枝鎖アミノ酸としてイソロイシン、ロイシン、バリンが１：２：１．２の重量比で混合された混合物をそれぞれ用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてＮ−アセチル−システインが６５．２２ｇ／ｇアミノ酸組成物、トリプトファンが２１．０４ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、分岐鎖アミノ酸混合物が３１５．５８ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．６の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００５８】
（サンプルＮｏ．７）
含硫アミノ酸としてのメチオニンと、フェニルアラニンとをそれぞれ用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてメチオニンが３１．５６ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、フェニルアラニンが６７．３２ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．７の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００５９】
（サンプルＮｏ．８）
分枝鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）としてイソロイシン、ロイシン、バリンが１：２：１．２の重量比で混合された混合物を用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてこの混合物が３１５．５８ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるようにサンプルＮｏ．８の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００６０】
（サンプルＮｏ．９）
含硫アミノ酸としてＮ−アセチル−システインを用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてＮ−アセチル−システインが６５．２２ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．９の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００６１】
（サンプルＮｏ．１０）
含硫アミノ酸としてのＮ−アセチル−システインと、アスパラギン酸とをそれぞれ用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてＮ−アセチル−システインが６５．２２ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、アスパラギンが２７．７８ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．１０の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００６２】
（サンプルＮｏ．１１）
トリプトファンを用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてトリプトファンが２１．０４ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．１１の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００６３】
（サンプルＮｏ．１２）
トリプトファンとアスパラギン酸とをそれぞれ用意し、標準アミノ酸組成物溶液に添加することにより、１Ｌ中の総アミノ酸量に対するアミノ酸量としてトリプトファンが２１．０４ｍｇ／ｇアミノ酸組成物、アスパラギンが２７．７８ｍｇ／ｇアミノ酸組成物となるように、サンプルＮｏ．１２の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液を調製した。
【００６４】
なお、各サンプルＮｏ．の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物溶液に含まれるアミノ酸組成を表２に示す。
【００６５】
【表２】
【００６６】
２．Ｃａｃｏ−２細胞の培養
２−１．標準アミノ酸組成物中でのＣａｃｏ−２細胞の培養
Ｃａｃｏ−２細胞（ヒト結腸腺癌由来 腸管上皮細胞株）を約２週間培養して単層膜を作成し、このＣａｃｏ−２細胞を備える単層膜を、図１に示すような２つの空間（管腔側の空間および基底膜側の空間）を有する培養容器の室間（層間）に配置させた後、２つの空間共に標準アミノ酸組成物を充填することにより、Ｃａｃｏ−２細胞を標準アミノ酸組成物で置換した。その後、Ｃａｃｏ−２細胞を、この容器（標準アミノ酸組成物）中で２４時間、３７℃、５％ＣＯ２の条件で、培養した。
【００６７】
２−２．炎症モデルの作成
（実施例１）
２つの空間の双方に、標準アミノ酸組成物に代えてサンプルＮｏ．１の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物を充填した後に、基底膜側の空間の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物にＴＮＦ−αを５０ｎｇ／ｍＬになるように添加した。その後、単層膜に対して、４８時間、３７℃、５％ＣＯ２の条件で、ＴＮＦ−αを作用させることにより、実施例１の炎症モデルを作成した。
【００６８】
（実施例２〜６）
２つの空間の双方に、サンプルＮｏ．１の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物を充填するのに代えて、それぞれ、サンプルＮｏ．２〜６の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物を充填した以外は前記実施例１と同様にして、実施例２〜６の炎症モデルを作成した。
【００６９】
（比較例１〜６）
２つの空間の双方に、サンプルＮｏ．１の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物を充填するのに代えて、それぞれ、サンプルＮｏ．７〜１２の炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物を充填した以外は前記実施例１と同様にして、比較例１〜６の炎症モデルを作成した。
【００７０】
３．評価
各実施例および各比較例で作成した炎症モデルについて、それぞれ、経上皮電気抵抗値（ＴＥＥＲ値）を測定した。
【００７１】
なお、このＴＥＥＲ値の測定は、単層膜に対してＴＮＦ−αを作用させる前（０時間）と、作用させた後（４８時間後）とに実施した。
【００７２】
また、ＴＥＥＲ値の測定は、管腔側の空間と基底膜側の空間とにそれぞれ配置された電極を備えるＴＥＥＲ測定装置（図１参照。）を用いて、単層膜の電気抵抗値を測定することにより行った。
【００７３】
以上のようにして測定された、各実施例および各比較例の炎症モデルのＴＥＥＲ値から算出された（４８時間後のＴＥＥＲ値／０時間のＴＥＥＲ値）×１００（％）の値を表３に示す。
【００７４】
【表３】
【００７５】
表３から明らかなように、実施例１〜６の炎症モデルでは、比較例１〜６の炎症モデルと比較して、ＴＥＥＲ値が高くなっていることから、ＴＮＦ−αによって誘導される炎症性サイトカインの産生が抑制され、その結果、炎症性サイトカインの産生に起因する単層膜（Ｃａｃｏ−２細胞）のタイトジャンクションに生じる傷害が好適に低減されているものと推察された。このことから、炎症性腸疾患用アミノ酸組成物中において、含硫アミノ酸の含有量が５０．０〜１４０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であり、かつトリプトファンおよび／またはその誘導体の含有量が２１．０〜１２０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物のように、これらアミノ酸が高濃度で含まれる炎症性腸疾患用アミノ酸組成物では、炎症性腸疾患の急性増悪期や再燃時における炎症状態を緩和させ得ることが判った。特にこのような傾向は、実施例３〜６から明らかなように、炎症性腸管疾患用アミノ酸組成物中に、含硫アミノ酸およびトリプトファンおよび／またはその誘導体の他に、さらに１７０．０〜４６０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物のように高濃度に分枝鎖アミノ酸が含まれる際に、より顕著に認められることが判った。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の含硫アミノ酸と、トリプトファンおよび／またはその誘導体との双方を含有し、
前記含硫アミノ酸の含有量が５０．０〜１４０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であり、前記トリプトファンおよび／またはその誘導体の含有量が２１．０〜１２０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であることを特徴とする炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【請求項２】
前記含硫アミノ酸は、システイン、シスチン、メチオニンおよびＮ−アセチル−システインのうちの少なくとも１種である請求項１に記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【請求項３】
前記トリプトファンおよび／またはその誘導体は、トリプトファン、Ｎ−アセチル−トリプトファンのうちの少なくとも１種である請求項１に記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【請求項４】
さらに、少なくとも１種の分枝鎖アミノ酸を含有し、該分枝鎖アミノ酸の含有量が１７０．０〜４６０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物である請求項１ないし３のいずれかに記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【請求項５】
前記分枝鎖アミノ酸は、ロイシン、イソロイシンおよびバリンのうちの少なくとも１種である請求項４に記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【請求項６】
さらに、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、プロリンおよびトレオニンからなる群のうちの少なくとも１種を含有する請求項１ないし５のいずれかに記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【請求項７】
脂肪、糖質、ビタミンおよびミネラルのうちの少なくとも１つの成分を含有する栄養剤である請求項１ないし６のいずれかに記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【請求項８】
前記栄養剤は、粉末状、液状または半固形状をなしている請求項７に記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【請求項１】
少なくとも１種の含硫アミノ酸と、トリプトファンおよび／またはその誘導体との双方を含有し、
前記含硫アミノ酸の含有量が５０．０〜１４０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であり、前記トリプトファンおよび／またはその誘導体の含有量が２１．０〜１２０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物であることを特徴とする炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【請求項２】
前記含硫アミノ酸は、システイン、シスチン、メチオニンおよびＮ−アセチル−システインのうちの少なくとも１種である請求項１に記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【請求項３】
前記トリプトファンおよび／またはその誘導体は、トリプトファン、Ｎ−アセチル−トリプトファンのうちの少なくとも１種である請求項１に記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【請求項４】
さらに、少なくとも１種の分枝鎖アミノ酸を含有し、該分枝鎖アミノ酸の含有量が１７０．０〜４６０．０ｍｇ／ｇアミノ酸組成物である請求項１ないし３のいずれかに記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【請求項５】
前記分枝鎖アミノ酸は、ロイシン、イソロイシンおよびバリンのうちの少なくとも１種である請求項４に記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【請求項６】
さらに、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、プロリンおよびトレオニンからなる群のうちの少なくとも１種を含有する請求項１ないし５のいずれかに記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【請求項７】
脂肪、糖質、ビタミンおよびミネラルのうちの少なくとも１つの成分を含有する栄養剤である請求項１ないし６のいずれかに記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【請求項８】
前記栄養剤は、粉末状、液状または半固形状をなしている請求項７に記載の炎症性腸疾患用アミノ酸組成物。
【図１】
【公開番号】特開２０１１−１２１８８７（Ｐ２０１１−１２１８８７Ａ）
【公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２７９９３９（Ｐ２００９−２７９９３９）
【出願日】平成２１年１２月９日（２００９．１２．９）
【出願人】（５０２１３８３５９）イーエヌ大塚製薬株式会社 (56)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月９日（２００９．１２．９）
【出願人】（５０２１３８３５９）イーエヌ大塚製薬株式会社 (56)
【Ｆターム（参考）】
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