生分解性粒子およびその製造方法
【課題】
本発明は、粒子間で凝集あるいは固結することなく成形することが可能であり、主に医薬医療用途であるカテーテルやニードル、注射器などの器具が有する、その粒子サイズよりも小さい内径を持つ微小口径の管内、あるいは血管内において凝集詰まりを起こすことなく搬送・注入でき、特定期間経過後に材料がスムーズに分解し、最終的に分解成分が吸収され得る、または体外へ排出可能であるような生分解性粒子を提供することを目的とする。
【解決手段】
飽和含水状態での粒子の圧縮弾性率が１０ＭＰａ以下であることを特徴とする生分解性粒子。
本発明は、粒子間で凝集あるいは固結することなく成形することが可能であり、主に医薬医療用途であるカテーテルやニードル、注射器などの器具が有する、その粒子サイズよりも小さい内径を持つ微小口径の管内、あるいは血管内において凝集詰まりを起こすことなく搬送・注入でき、特定期間経過後に材料がスムーズに分解し、最終的に分解成分が吸収され得る、または体外へ排出可能であるような生分解性粒子を提供することを目的とする。
【解決手段】
飽和含水状態での粒子の圧縮弾性率が１０ＭＰａ以下であることを特徴とする生分解性粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主に医薬医療用機器であるカテーテル、ニードル、注射器などが有する、その粒子サイズよりも小さな微小口径を有する管を通して搬送される生分解性微粒子に関する。特に生体内に搬入され機能を発揮し、役目を終えた後、特定期間経過後に生体内で分解され、最終的には分解成分が吸収され得る、または体外排出可能であるような、生体内に残存しない材料として使用できる生分解性微粒子、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医学の分野では、治療の安全性や、患者に負担をかけない低侵襲治療の考え方が重視されるようになっている。それに伴い、より安全な材料を設計・合成する技術や、体内に投与する技術が発達している。その一つは、細い口径の管を通した治療あるいは薬投与の技術である。管の口径が細いことで、患者の体を無駄に切開することもなくなり、体内への管の挿入に伴う痛みも激減した。カテーテルによる治療はその顕著な例である。もう一つは、体内に残らない生分解性・体内吸収性の材料に関する技術である。ポリ乳酸やポリグリコール酸、ポリカプロラクトンなどから成る縫合糸や整形外科材料は臨床現場でも使用されており、最近ではこれらの素材を活用した再生医療の研究成果も多数報告されている。体内で分解・吸収されるポリマー粒子についても主に薬剤のキャリアとして知られている（特許文献１、２参照）。
【０００３】
また、肝臓などの臓器の手術に伴う切開に先立って、塞栓材料を血管内に注入することにより、確実かつ迅速に止血し、出血を最小限にすることができる。また、かかる塞栓材料を用いた技術、療法として、出血防止のための用途の他に、切除不能な腫瘍に対し、止血により栄養を遮断する動脈塞栓術への用途、さらには抗癌剤と血管塞栓材料とを組み合わせて投与して腫瘍内での抗癌剤濃度を高く維持する化学塞栓療法が知られている。一方で、カテーテルおよびその操作手法の発達により、適当なキャリア微粒子や塞栓材料を局所位へ選択的に正確に送り込むことが可能となっている。
【０００４】
血管塞栓材料としては、これまでゼラチンスポンジ、ポリビニルアルコール、分解性デンプン粒子（ＤＳＭ）、ヨウ化ケシ油、架橋コラーゲン繊維、エチルセルロースマイクロカプセル、シアノアクリレート、ステンレスコイルなどが用いられていた。中でもポリマー粒子からなる塞栓材料は、造影剤などに分散させた状態で、生体内に配置されたマイクロカテーテルを介して、マイクロシリンジなどにより患部に向けて注入することにより体内に導入することができる。かかるポリマー粒子の塞栓材料は深部に位置する患部まで到達して塞栓を形成することができる。
【０００５】
しかしながら、ポリマー粒子からなるキャリア微粒子や塞栓材料には以下のような問題点がある。
（１）形状が不定形で粒度分布が広いため、目的部位でその機能が発揮されないことがある。
（２）カテーテル、ニードルまたは注射器などの医薬医療用機器の管内において凝集あるいは高粘度化して詰まることがある。特にカテーテルの内径よりも小さい粒子を通過させる際に詰まりが起こることが多い。
（３）患部に至る途中の正常な血管内において凝集あるいは高粘度化するため、目的部位まで到達させることができないことがある。
（４）塞栓材料として用いた場合、材質が硬く、血管の断面形状にフィットしないため、血流量を低下させることはできても、完全に塞栓できない場合がある。
（５）さらに、生体内分解性材料としては、血液に接する箇所とそうでない箇所など、置かれた環境の微小な違いにより分解速度が大きく異なることがある。
（６）粒径が適当でないため、目的部位に留置できないことがある。
【０００６】
従来技術として、生分解性ポリマーであるポリ乳酸（以下、ＰＬＡと記載）またはポリ（乳酸／グリコール酸）コポリマー（以下、ＰＬＧＡと記載）からなる粒子や（非特許文献１参照）、特定の薬剤を含有する生分解性材料が開示されているが（特許文献３参照）、これは基材ポリマーの疎水性が高く、上記の（２）〜（５）の問題があった。
【０００７】
一方、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧと記載）と、ＰＬＡまたはＰＬＧＡからなるブロックコポリマーとして、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡなどの構造からなる基材ポリマーに薬剤を混合して徐放させるという技術の製薬・獣医薬用途への適用が開示されている（特許文献４参照）。しかし、これは基材ポリマーの柔軟性と成形に必要な強度の調整が困難であり、上記の（１）〜（５）のいずれかの問題があった。
【０００８】
また、水不溶性のＰＥＧ系コポリマーからなる血管塞栓材料が開示されている（特許文献５）。しかし、これも基材ポリマーの柔軟性と成形に必要な強度との調整が困難であり、上記の（１）〜（５）のいずれかの問題があった。
【０００９】
上記の生分解性粒子をカテーテルからの注入によって搬送する際のカテーテル管内での詰まりを改善する技術として、フィルムの引張弾性率が１５００ＭＰａ以下である、ポリエチレングリコール系コポリマー等の水不溶性ポリマーからなる粒子が開示されている（特許文献６）。しかしながら、ここに開示される技術は、同文献の実施例に示されるようにカテーテル管の内径よりも小さい粒子サイズのカテーテル通過性を改善する技術にとどまっており、カテーテル管の内径よりも大きな径の粒子の通過性を改善するための発明に至っていないため、カテーテル管の内径よりも大きい径を持った粒子によるカテーテル管内での詰まりを防止するために必要なコポリマーの分子量範囲、あるいは組成等が見いだされていない。
【特許文献１】特許第３２４２１１８号公報
【特許文献２】特許第３４２８９７２号公報
【特許文献３】特開平５−９６９号公報
【特許文献４】特公平５−１７２４５号公報
【特許文献５】特開２００４−１６７２２９号公報
【特許文献６】特開２００４−３１３７５９号公報
【非特許文献１】バスティアン・Ｐ（Ｂａｓｔｉａｎ Ｐ），バートカウスキー・Ｒ（Ｂａｒｔｋｏｗｓｋｉ Ｒ）ら著，「ケモエンボリゼーション・オブ・エクスペリメンタル・リバー・メタスタシーズ（Ｃｈｅｍｏ−ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｌｉｖｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．）」，ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス・アンド・バイオファーマシューティクス（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ），１９９８年，第４３巻，ｐ２４３−２５４．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、粒子間で凝集あるいは固結することなく成形することが可能であり、主に医薬医療用途であるカテーテルやニードル、注射器などの器具が有する、その粒子サイズよりも小さい内径を持つ微小口径の管内、あるいは血管内において凝集詰まりを起こすことなく、かつ必要な強度を保った状態で搬送・注入でき、特定期間経過後に材料がスムーズに分解し、最終的に分解成分が吸収され得る、または体外へ排出可能であるような生分解性粒子を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
１．飽和含水状態での粒子の圧縮弾性率が１０ＭＰａ以下であることを特徴とする生分解性粒子。
２．飽和含水状態において１ＭＰａ以上かつ５０ＭＰａ未満のフィルムの引張り弾性率を有する水不溶性ポリマーＡと、飽和含水状態において５０ＭＰａ以上のフィルムの引張り弾性率を有する水不溶性ポリマーＢとからなることを特徴とする生分解性粒子。
３．該水不溶性ポリマーＢの割合が２０重量％以上であることを特徴とする前記２に記載の生分解性粒子。
４．水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとから得られる生分解性粒子であって、水溶性ポリマーの重量比率が５０％以上である水不溶性ポリマーＣと、水溶性ポリマーの重量比率が５０％未満である水不溶性ポリマーＤとがブレンドされたものであることを特徴とする生分解性粒子。
５．該水不溶性ポリマーＤの割合が２０重量％以上であることを特徴とする前記４に記載の生分解性粒子。
６．飽和含水状態での粒子の圧縮弾性率が１０ＭＰａ以下であることを特徴とする前記２〜５のいずれかに記載の生分解性粒子。
７．該水溶性ポリマーがポリアルキレングリコールもしくはその誘導体であることを特徴とする前記４〜６のいずれかに記載の生分解性粒子。
８．ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体が被覆されることを特徴とする前記１〜７のいずれかに記載の生分解性粒子。
９．該ポリアルキレングリコールの重量平均分子量が１，０００以上かつ４０，０００以下であることを特徴とする前記８に記載の生分解性粒子。
１０．該ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールであることを特徴とする前記８または９に記載の生分解性粒子。
１１．粒子が球状であることを特徴とする前記１〜１０のいずれかに記載の生分解性粒子。
１２．該水不溶性ポリマーＡ〜Ｄの少なくともいずれか１つが、水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとが結合したコポリマーであることを特徴とする前記２〜１１のいずれかに記載の生分解性粒子。
１３．該生分解性ポリマーがα−ヒドロキシ酸単位を含有することを特徴とする前記４〜１２のいずれかに記載の生分解性粒子。
１４．該α−ヒドロキシ酸単位が、ポリ乳酸単位および／またはポリグリコール酸単位であることを特徴とする前記１３に記載の生分解性粒子。
１５．該水不溶性ポリマーの重量平均分子量が１，０００〜１００，０００であることを特徴とする前記３〜１４のいずれかに記載の生分解性粒子。
１６．３７℃のリン酸緩衝生理食塩水浸漬２８日後における残存重量および／または重量平均分子量の割合が、浸漬前に対して８０％以下であることを特徴とする前記１〜１５のいずれかに記載の生分解性粒子。
１７．粒径が５〜２０００μｍであることを特徴とする前記１６のいずれかに記載の生分解性粒子。
１８．医薬医療用として使用されることを特徴とする前記１〜１７のいずれかに記載の生分解性粒子。
１９．体内留置デバイスとして使用されることを特徴とする前記１〜１８のいずれかに記載の生分解性粒子。
２０．塞栓治療用として使用されることを特徴とする前記１９に記載の生分解性粒子。
２１．粒度分布が、平均粒径の±６０％以内となるものであることを特徴とする前記１８〜２０のいずれかに記載の生分解性粒子。
２２．飽和含水状態において１ＭＰａ以上かつ５０ＭＰａ未満のフィルムの引張り弾性率を有する水不溶性ポリマーＡと、飽和含水状態において５０ＭＰａ以上のフィルムの引張り弾性率を有する水不溶性ポリマーＢとをブレンドして粒子を得ることを特徴とする生分解性粒子の製造方法。
２３．該水不溶性ポリマーＢのブレンドの割合が２０重量％以上であることを特徴とする前記２２に記載の生分解性粒子の製造方法。
２４．粒子を球状に成形して得ることを特徴とする前記２２または２３に記載の生分解性粒子の製造方法。
２５．該水不溶性ポリマーＡおよびＢが、水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとが結合したコポリマーであることを特徴とする前記２２〜２４のいずれかに記載の製造方法。
２６．水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとが結合した水不溶性ポリマーから得られる生分解性粒子の製造方法であって、該水不溶性ポリマーが、水溶性ポリマーの重量比率が５０％以上である水不溶性ポリマーＣと、水溶性ポリマーの重量比率が５０％未満である水不溶性ポリマーＤとをブレンドしたものであることを特徴とする生分解性粒子の製造方法。
２７．該水溶性ポリマーが、ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体であることを特徴とする前記２５または２６のいずれかに製造方法。
２８．該ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールであることを特徴とする前記２７に記載の製造方法。
２９．該ポリアルキレングリコールの重量平均分子量が１，０００以上かつ４０，０００以下であることを特徴とする前記２７または２８に記載の製造方法。
３０．該生分解性ポリマーがα−ヒドロキシ酸単位を含有することを特徴とする前記２５〜２９のいずれかに記載の製造方法。
３１．該α−ヒドロキシ酸単位が、ポリ乳酸単位および／またはポリグリコール酸単位であることを特徴とする前記３０に記載の生分解性粒子。
３２．該水不溶性ポリマーの重量平均分子量が１，０００〜１００，０００であることを特徴とする前記２２〜３１のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の生分解性粒子は粒子間で凝集あるいは固結することなく成形することができ、特に主に医薬医療用途であるカテーテル、ニードル、注射器などの器具が有する、その粒子サイズよりも小さい内径を持つ管内、あるいは血管内において凝集詰まりを起こすことなく、かつ必要な強度を保った状態で目的部位に到達することができ、さらに留置部位や留置環境によらず特定の期間後に生体内でスムーズに分解し、最終的には分解成分が吸収され得る、または体外へ排出可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明における生分解性粒子とは、加水分解に代表される化学的分解によって、あるいは細胞や微生物が産生する酵素によって分解する粒子である。主に加水分解されるものが好ましい。用いられる生分解性粒子の原料としては、特に限定されるものではないが天然ポリマー、人工的に合成されたポリマーのいずれであってもよく、ポリエステル、ポリエーテル、ポリ酸無水物、ポリペプチド、ポリ（α−シアノアクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリ（オルソエステル）、ポリフォスファゼン、ポリアミノ酸、生分解性ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、核酸、多糖類などがあり、具体的な代表例としてゼラチン、キチン、キトサン、デキストラン、アラビアゴム、アルギン酸、デンプン、ポリ乳酸（以下、ＰＬＡと記載）、ポリグリコール酸（以下、ＰＧＡと記載）、ポリ乳酸グリコール酸共重合体（以下、ＰＬＧＡと記載）、ヒドロキシ末端ポリ（ε―カプロラクトン）−ポリエーテル、ポリカプロラクトン、ｎ−ブチルシアノアクリル酸、および上記ポリマーから成る共重合体などが挙げられる。
【００１４】
本発明の生分解性粒子は、口径がその粒子サイズよりも小さな微小口径の管内を容易に通過することができるような弾性を有し、かつカテーテル管内、血管内等において必要とされる強度を保つことができる材料が好ましいことから、飽和含水状態での圧縮弾性率が１０ＭＰａ以下であり、０．５ＭＰａ以上、１０ＭＰａ以下であることが好ましく、５ＭＰａ以下であることがより好ましく、３ＭＰａ以下であることが更に好ましい。ここでいう飽和含水状態とは、常温の純水中に浸漬した材料について、その含水率が一定になった状態をいう。なお、ここで含水率が一定であることとは、ある材料について数時間が経過してもその重量変化が３％以内に収まることをいう。飽和含水状態において１０ＭＰａを超える圧縮弾性率を有する材料は、生分解性粒子の粒径よりも内径の小さい管を有するマイクロカテーテルなどで投与して使用する材料として硬く、適当ではない。
【００１５】
弾性特性は、例えば以下のようにして評価することができる。
【００１６】
［測定条件］
圧縮試験機：ＭＣＴ−Ｗ５００；（株）島津製作所製（または、同一条件にて同一の結果が得られる装置であれば問題ない。）
試験室温度：２５℃
試験室湿度：５０％
上部加圧圧子：平面タイプφ５００μｍ
負荷速度：４．４６２ｍＮ／ｓｅｃ
この方法によって得られる応力−歪み曲線に対して、以下の式で圧縮弾性率を求めることができる。
圧縮弾性率（単位：ＭＰａ）＝（δ２−δ１）／（ε２−ε１）
ここで、歪みε１＝０．０００５、歪みε２＝０．００２５。δ１、δ２は、応力-歪み曲線から一義的に決まるε１、ε２に対応する圧縮応力。
【００１７】
本発明においては、微小口径の管内を容易に通過できるような柔らかい弾性を発現させるために、引張弾性率の異なる少なくとも２種類の水不溶性ポリマーをブレンドすることが好ましい。具体的には、粒子を構成する水不溶性ポリマーはフィルム形成能を有するものであり、該水不溶性ポリマーを形成する一方のポリマー（ポリマーＡ）は飽和含水状態でのフィルムの引張弾性率が１ＭＰａ以上、５０ＭＰａ未満であり、もう一方のポリマー（ポリマーＢ）は５０ＭＰａ以上であり、４００ＭＰａ以下であることが好ましい。更に、必要な強度を保つために、ポリマーＢの割合が２０重量％以上であることが最も好ましい。このようなブレンドにより製造される粒子が有する弾性率は、単一のポリマーの組成を制御して得られるものではない。
【００１８】
本発明におけるフィルムの引張弾性率とはフィルムの引張特性のひとつであるが、本発明における飽和含水状態でのフィルムの引張特性とは、フィルム形成能を有する水不溶性ポリマーから得られたフィルムを、含水率が一定になるまで常温で純水中に浸漬した後、測定を行って得られた弾性率、伸度などの特性値を指す。なお、ここで含水率が一定であることとは、ある材料について数時間が経過してもその重量変化が３％以内に収まることをいう。
【００１９】
フィルムの引張特性は、例えば以下のようにして評価することができ、これと同等の結果が得られる評価方法であればよい。なお、フィルム形成方法としては、キャスト法、バーコーター法などがあるが、本発明における引張弾性率とはキャスト法によって形成したフィルムによって測定したものをいう。
【００２０】
［測定条件］
引張試験機：ＲＴＭ−１００型；（株）オリエンテック製（または、同一条件にて同一の結果が得られる装置であれば問題ない。）
試験室温度：２５℃
試験室湿度：５０％
試験片形状：短冊型（８０ｍｍ×７．５ｍｍ）
試験片厚み：３０μｍ±１０μｍ
チャック間距離：２０ｍｍ
試験速度：１０ｍｍ／分
なお、本発明の生分解性粒子には、上記した引張弾性率の異なる少なくとも２種のポリマーに加えて後述する他の成分、すなわち油性造影剤、薬効成分等を加えてもよい。
【００２１】
本発明の生分解性粒子の形状は特に限定されないが、特に人体を対象とした医薬医療用途を考慮した場合、３７℃において粒子形状を保持することが好ましく、さらには球状粒子であることが好ましい。ここでいう球状の粒子とは、任意の一方向から粒子を円として観察した場合の、円の内径の最大長に対する最大長垂直長の比率が０．５以上、１．０以下、好ましくは０．８以上、１．０以下の範囲に含まれるような粒子を意味し、真球形状は言うまでもなく、ラグビーボール型の楕円体や回転楕円体などの形状も含む。また、本発明の粒子が３７℃において液状、ジェル状など粒子形状を保持しない場合、強度が低いために目的とする部位に留置できない可能性が生じる。一方、球状形状を保持した粒子であればより効果的に体内留置および目的とする機能を発揮することが可能となる。
【００２２】
粒子の造粒方法としては、転動造粒法、流動層造粒法、噴霧層造粒法、撹拌造粒法、解砕造粒法、圧縮造粒法、押出造粒法、液滴固化造粒法など公知の方法を採用することができる。例えば、液滴固化造粒法では、水不溶性ポリマーをジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチルまたはイソプロピルエーテルなどに溶解し、これを界面活性剤、保護コロイド剤などを含有する水相に分散し、公知の油／水型（以後、Ｏ／Ｗ型と記載）または水／油／水型（以後、Ｗ／Ｏ／Ｗ型と記載）液中乾燥法あるいはそれに準じた方法、スプレードライ法などの方法により粒子状にすることで製造することができる。ここで用いる界面活性剤、保護コロイド剤としては安定なＯ／Ｗ型エマルションを形成しうるものであれば特に限定されないが、例えばアニオン性界面活性剤（オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体など）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチンなどが挙げられる。これらの中から、１種類あるいは複数を組み合わせて使用してもよい。とりわけ、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ゼラチンが好ましい。その水溶液濃度は、０．０１〜８０重量％、より好ましくは０．０５〜６０重量％の中から選ばれ、この濃度を調整することにより、粒子形状および／または粒径を調整することができる。また、水不溶性ポリマー溶解液のポリマー濃度を調整することによっても、粒子形状または粒径の調整が容易に可能となる。上記製造方法によって製造された粒子は一般的に球状粒子であるが、様々な粒径の粒子を含んでいる。目的の粒径、目的の粒度分布を有する粒子を得るためには、複数の篩いを使用することができる。複数の篩いを目の細かい方から順に積み重ね、最も目の粗い最上段の篩いに、上記製造方法で調製した粒子を分散した液を投入すると、粒子は粒径よりも小さいメッシュサイズの篩いの上に留まるため、粒子を粒径毎に分けることができる。篩いのメッシュサイズは特に限定されず、目的の粒径と粒度分布に合わせて適宜選択してよい。
【００２３】
本発明の生分解性粒子は粒径が５〜２，０００μｍであることが好ましく、さらには１０〜１，５００μｍであることが好ましい。生分解性粒子をキャリア微粒子として用いる場合、この範囲であるとカテーテル、ニードルまたは注射器などを介してスムーズに体内へ留置でき、目的部位で機能を発揮することが可能であるため、好ましい。また、生分解性粒子を塞栓用途として用いる場合は、この範囲であると目的部位を効果的に塞栓可能であるため、好ましい。また、かかる用途に使用する際、その粒度分布が平均粒子径の±６０％以下、さらには平均粒子径の±５０％以下であることがより好ましい。
【００２４】
本発明において粒径、平均粒子径、粒度分布とは、２５℃での純水または生理食塩水中におけるそれを指す。本発明の粒子の粒子径および粒度分布の測定は、市販の種々の測定装置で可能であって、特にリーズ・アンド・ノースラップ社（株）製粒度分布測定装置“マイクロトラックシリーズ”によるものは測定を生理食塩水中で行うことができるので、血管または体内の環境に近い状態で測定することができる点で好ましい。またはこれと同等の結果が得られる装置によるものであれば問題ない。平均粒子径は、体積平均の値より算出され、“マイクロトラックシリーズ”においては、粒子の真球度に依らず、“ＭＶ”値として表示される。
【００２５】
本発明に係る水不溶性ポリマーは、水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとが化学的に結合したコポリマーからなることが好ましい。ここでいう水溶性ポリマーとは、常圧下で飽和濃度以下の濃度でポリマーを水の中に添加したとき、添加した量の全てが溶解し、均一な溶液を与えるポリマーのことをいう。ポリマーの溶解に必要な時間や温度は特に限定されない。また、水不溶性ポリマーとは、かかる水溶性ポリマーの定義から外れるポリマーをいう。かかるコポリマーにおける水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとの比率を制御することで、前述した水不溶性ポリマーＡと水不溶性ポリマーＢとをそれぞれ調製でき、これらをブレンドすることによって本発明に係る生分解性粒子を得ることができる。具体的な比率としては、特に限定されるものではないが、水不溶性ポリマーの中に占める水溶性ポリマーの重量比率が５０％以上の水不溶性ポリマーＣと、重量比率が５０％未満の水不溶性コポリマーＤとをブレンドすることが好ましい。更に、必要な強度を保つために、ポリマーＤの割合が２０重量％以上であることが最も好ましい。
【００２６】
また、かかる水溶性ポリマーとしてはポリアルキレングリコールを用いたものが好ましい。かかる水溶性ポリマーを用いた水不溶性コポリマー、すなわち、水不溶性ポリアルキレングリコール系コポリマーとは、ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体をその一成分とするブロックコポリマーなどである。ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体と物理的に相互作用することにより水不溶化するものであってもよい。ポリアルキレングリコールとしては、ＰＥＧ、ポリプロピレングリコールが挙げられるが、生体適合性があり、医薬医療用途において実績のあるＰＥＧがもっとも好ましい。とりわけ、ＰＥＧもしくはＰＥＧ誘導体と生分解性ポリマーが化学的に結合した水不溶性ＰＥＧ系コポリマーからなることが好ましく、特に限定はされないが、ＰＥＧの両末端あるいは片末端に生分解性ポリマーが化学的に結合したコポリマー、またはＰＥＧと生分解性ポリマーが交互に結合したコポリマーが好ましく用いられる。
【００２７】
また、ここで生分解性ポリマーとは、加水分解に代表される化学的分解によって、あるいは細胞や微生物が産生する酵素によって分解するポリマーをいう。かかる生分解性ポリマーの種類は、特に限定されるものではなく、ポリエステル、多糖類、ポリペプチドなどが好ましいが、α−ヒドロキシ酸単位を含有するものであることが最も好ましい。α−ヒドロキシ酸単位を含有するものの例としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸が挙げられる。かかる生分解性ポリマーであって、ＰＥＧもしくはＰＥＧ誘導体と化学的に結合する性質を有する生分解性ポリマーの原料としては、特に限定されるものではないが、乳酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２−ヒドロキシカプリン酸、ラクチド、グリコリド、リンゴ酸などを挙げることができ、これらのいずれか１つ以上を含有していることが好ましく、さらには２種類以上を組み合わせて使用しコポリマーとすることがより好ましく、特に乳酸（またはラクチド）とグリコール酸（またはグリコリド）の組み合わせが好ましい。この場合、乳酸とグリコール酸との重量比は１００：０〜３０：７０であることが好ましい。なお、上記の内、乳酸やラクチドのように分子内に光学活性を有する化合物の場合は、Ｄ体、Ｌ体、Ｄ，Ｌ体、Ｄ体とＬ体の混合物のいずれであってもよい。
【００２８】
本発明の生分解性粒子は、コア部分に重量平均分子量１，０００〜１００，０００、好ましくは２，０００〜９０，０００である水不溶性コポリマー、例えば水不溶性ポリアルキレングリコール系コポリマーを含有していることが好ましい。重量平均分子量が１，０００未満であるとゲル状となりカテーテルやニードルの管の表面に粘着し、目的とする部位まで到達することができない場合があり、一方、重量平均分子量が１００，０００を超えると粒子が生体内で分解するための時間が長くなり過ぎることがある。
【００２９】
また、かかるポリアルキレングリコールもしくはその誘導体は、重量平均分子量が２００〜４０，０００であることが好ましい。２００より小さいとポリアルキレングリコール系コポリマーの親水性が低く、均一な生分解性が得られないことがある。一方、４０，０００より大きいと、生体内で分解したコポリマーから生成するポリアルキレングリコールが体外に排出されにくくなることがある。また、ポリアルキレングリコール誘導体の構造は、特に限定されることはなく、マルチアームポリアルキレングリコール誘導体も含めた構造のものを好ましく用いることができる。ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体にと生分解性ポリマーとの重量比は、特に限定されるものではないが、８０：２０〜５：９５の範囲でより好ましく用いることができる。
【００３０】
以下、本発明に係る水不溶性ポリマーの製造方法の代表的な例として、ポリアルキレングリコールもしくはポリアルキレングリコール誘導体と生分解性ポリマーとからなる水不溶性ポリアルキレングリコール系コポリマーの製造方法を例示する。水不溶性ポリアルキレングリコール系コポリマーを合成するための方法は特に限定されるものではないが、溶融重合、開環重合などが挙げられる。例えば、乾燥空気あるいは乾燥窒素気流中、撹拌翼を備えた重合槽中に、原料である所定の平均分子量の水溶性ポリマー（ポリアルキレングリコールもしくはポリアルキレングリコール誘導体）と生分解性ポリマー原料（モノマー等）を投入し、その混合物を触媒とともに撹拌しながら加熱することで、水不溶性のコポリマーが得られる。使用する触媒は、通常のポリエステルの重合に使用される触媒であれば特に限定されるものではない。例えば、塩化スズ等のハロゲン化スズ、２−エチルヘキサン酸スズ等の有機酸スズ、ジエチル亜鉛、乳酸亜鉛、乳酸鉄、ジメチルアルミニウム、カルシウムハイドライド、ブチルリチウムやｔ−ブトキシカリウム等の有機アルカリ金属化合物、金属ポルフィリン錯体またはジエチルアルミニウムメトキシド等の金属アルコキシド等を挙げることができる。また、ベント付き二軸混練押出機またはそれに類似する撹拌および送り機能を有する装置を用いて、生分解性ポリマー原料、ポリアルキレングリコールもしくはポリアルキレングリコール誘導体および触媒を溶融状態で撹拌、混合、脱気しつつ、連続的に生成した水不溶性ポリマーを取り出すことにより重合を遂行することもできる。さらに、生成した水不溶性ポリマーを良溶媒に溶解し、これに貧溶媒を滴下し沈殿が生成した後、白濁物の温度を変化させて再度沈殿物を溶解させた後に再び元の温度にゆっくりと戻して沈殿を再生成させるという再沈操作により、分別精度を向上させることもできる。前記分別沈殿法に使用する良溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランやハロゲン系有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム）またはこれらの混合溶媒を例示することができる。前記分別沈殿法に使用する貧溶媒としては、アルコール系や炭化水素系の有機溶媒が好ましい。そして、生分解性ポリマーと水溶性ポリマーの種類、さらにはそれらの分子量を適宜選択することによって、多様な種類の水不溶性ポリアルキレングリコール系コポリマーを製造することができる。
【００３１】
上記においては、水不溶性ポリアルキレングリコール系コポリマーについて例示したが、ポリアルキレングリコールの代わりにポリヒドロキシメチルメタクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、ポリビニルピロリドンなどを用いても、同様に水不溶性ポリマーを得ることができる。
【００３２】
本発明における生分解性粒子は、粒子表面が親水性合成ポリマーで被覆されていてもよい。親水性合成ポリマーとは、水中で膨潤するかまたは水溶性の合成ポリマーを意味し、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコール、ポリヒドロキシメチルメタクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、ポリビニルピロリドンなどが例として挙げられるが、本発明においては、粒子間で凝集、固結することなく成形できる点で、ポリアルキレングリコールが好ましい。特に、臨床実績があり、生体適合性が高い点からポリエチレングリコールが最も好ましい。被覆について、その一態様として粒子表面が表面改質する程度に親水性合成ポリマーが付着または吸着している状態が挙げられるが、親水性合成ポリマーにより粒子表面に滑性が与えられる程度であれば特に限定されず、ポリアルキレングリコールにより粒子が包含されている状態、またはポリアルキレングリコールが部分付着または吸着している状態に関わらず好ましいものである。ただし、より確実に滑性を与えるためには粒子表面の表面積の３０％以上、さらに好ましくは４０％以上に親水性合成ポリマーが付着または吸着していることが好ましい。
【００３３】
本発明の生分解性粒子は、特定の期間経過後に生体内で分解し、分解成分が吸収または体外へ排出される材料であることが望まれるため、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（以下、ＰＢＳと省略）浸漬２８日後における残存重量が、浸漬前の８０％以下である特性を有することが好ましい。すなわち、生分解性粒子が分解によりその分子量が低下し、３７℃のＰＢＳに溶けやすくなるため、かかる指標により生分解性を評価することが可能となる。なお、ここで言う重量とは、乾燥状態における粒子の重量をいう。さらには該残存重量が７０％以下であることが好ましく、６０％以下であることがより好ましい。ＰＢＳ浸漬２８日後の重量測定方法については、特に限定されるものではないが、例えば以下の方法で測定することができる。
（ＰＢＳ浸漬２８日後の重量測定方法）
粒子２０ｍｇ（乾燥状態における重量）を精秤し、栄研器材（株）製の滅菌丸底１０ｍｌスピッツ管に入れ、純水にて１０倍希釈したＰＢＳ（ナカライテスク（株）製１０倍濃縮 ｐＨ７．４、Ｃｏｄｅ．Ｎｏ．２７５７５−３１）を１０ｍｌ注入する。これを３７℃に設定した恒温槽“Ｌａｂｏｓｔｅｒ ＬＣ−１１０”（タバイエスペック（株）製）内で、１００回転／分の“Ｔｕｂｅ Ｒｏｔｅｒｔｏｒ ＴＲ−３５０”（（株）井内盛栄堂製）によって攪拌しながらインキュベーションする。インキュベーションされた溶液を７日おきに３０００回転／分で遠心分離し、上澄み液を分離後、新しいＰＢＳと交換する。
【００３４】
ＰＢＳ浸漬２８日後の粒子について、３０００回転／分で遠心分離し、上澄み液を除去し、さらに１０ｍｌの純水で洗浄する。再び３０００回転／分で遠心分離して純水を除去し、粒子重量が一定になるまで真空乾燥を行い、得られた粒子の重量を精秤する。なお、ここで粒子重量が一定とは、数時間が経過しても重量変化が５％以内に収まる状態をいう。残存重量割合（Ｗ（％））は、ＰＢＳ浸漬前の重量（Ｗ０（ｇ））、２８日浸漬後の重量（Ｗ１（ｇ））から、Ｗ（％）＝Ｗ１／Ｗ０×１００により算出することができる。
【００３５】
本発明の生分解性粒子は、３７℃のＰＢＳ浸漬２８日後における重量平均分子量が、浸漬前の８０％以下である特性を有することが好ましい。さらには該重量平均分子量が７０％以下であることが好ましく、６０％以下であることがより好ましい。３７℃のＰＢＳ浸漬２８日後の重量平均分子量が８０％以下である特性を有することにより、体内において粒子素材の低分子化、溶出、圧潰がスムーズに行われるため、使用後、不要となった粒子の体内に占める体積が減少し、人体への影響が小さくなる。
【００３６】
分子量の測定方法は特に限定はされるものではないが、例えば以下の方法で測定することができる。
（重量平均分子量の測定方法）
精秤した１０ｍｇの粒子を２ｍｌのクロロホルムに溶解させ、ゲル浸透クロマトグラフィー（以下、ＧＰＣと略記）用フィルター“マイクレスＬＧ１３”（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ ＳＬＬＧＨ１３ＮＬ）でろ過する。そのろ液についてＧＰＣ用カラム（東ソーＴＳＫ−ｇｅｌ−ＧＭＨＨＲ−Ｍ）２本、カラム温度３５℃、移動相をクロロホルム１ｍｌ／ｍｉｎ、サンプル打ち込み量１００μｌの条件下で測定を行い、示差屈折率計（東ソー製ＲＩ−８０１０）にて検出する。カラムのキャリブレーションは、測定直前に東ソー標準ポリスチレンを用いて行う。
【００３７】
なお、平均分子量は、データ解析用ワークステーション（（株）島津製作所製“Ｃｌａｓｓ−Ｖｐ”）を用い、標準ポリスチレンの分子量とカラム溶出時間の関係から得られる検量線を用いて算出することができる。
【００３８】
ＰＢＳ２８日浸漬後のＰＢＳ浸漬前に対する重量平均分子量の割合（Ｍ（％））は、ＰＢＳ浸漬前の重量平均分子量（Ｍ０）、２８日浸漬後の重量平均分子量（Ｍ１）から、Ｍ（％）＝Ｍ１／Ｍ０×１００により算出することができる。
【００３９】
本発明の生分解性粒子は、ＰＢＳ浸漬２８日後の残存重量が浸漬前の８０％以下という要件、およびＰＢＳ浸漬２８日後の重量平均分子量が浸漬前の８０％以下という要件の双方を充足するものであるとさらに好ましい。生分解速度の調整方法としては特に限定されるものではないが、コポリマー中の生分解性ポリマーの分子量を調整すること、すなわち、例えばマルチアームＰＥＧ誘導体を用いて化学結合する生分解性ポリマー分子量を小さくすることにより、または、コポリマー中の生分解性ポリマーの結晶性を調整すること、すなわち、例えば生分解性ポリマーとしてＰＬＧＡを用いることにより、より好ましく粒子の生分解速度調整が可能である。また、生分解性粒子のコア部分を内部分散型複合化構造、または被覆型複合化構造にすることも好ましい。水不溶性ポリマーに分解速度の違う別の水不溶性ポリマーを内部分散させ、またはこれらを複層構造にすること、例えば、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ構造を有する水不溶性ポリマーにＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ構造を有する水不溶性ポリマーを内部分散させることにより、生分解性粒子の生分解速度を調整可能である。
【００４０】
本発明の生分解性粒子の用途は特に限定されないが、特にカテーテルやニードルを使用する医薬医療用途において、更には体内に留置するデバイスとして好ましく用いられる。
【００４１】
ここでいうデバイスとは、病気の治療や診断、予防に関連した何らかの機能を有する装置を意味する。装置の大きさ、形状、素材、構造などは特に限定されない。例えば、血管塞栓物質や、薬剤を徐放するドラッグデリバリーシステムなどが挙げられる。
【００４２】
本発明の生分解性粒子は、そのまま使用することができ、あるいは使用時に適当な造影剤あるいは分散媒に分散して使用することができる。造影剤としては、水溶性が好ましく、公知のものを用いることができ、イオン性、非イオン性のいずれであってもよい。具体的には、“イオパミロン”（シェーリング社製）、“ヘキサブリックス”（栄研化学）、“オムニパーク”（第一製薬製）、“ウログラフィン”（シェーリング社製）、“イオメロン”（エーザイ製）などを挙げることができる。この場合、粒子と造影剤を使用前に混合してから所定の部位へ注入することができる。粒子の含水性が高いと、造影剤の一部が水とともに粒子内部に含浸・保持されて、造影性を効率良く発現するため、より好ましい。分散媒としては、分散剤（例えばポリオキシソルビタン脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロースなど）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ブドウ糖など）を注射用蒸留水に溶解したもの、あるいはゴマ油、コーン油などの植物油が挙げられる。分散された粒子をカテーテルにおいて用いる際、先端が体内の所望箇所近傍まで導かれたカテーテルを介して、適当な動脈から腫瘍支配動脈へ、Ｘ線透視により造影剤位置をモニタリングしつつ、投与する。
【００４３】
また、この生分解性粒子には通常の注射剤に用いられる防腐剤、安定化剤、等張化材、可溶化剤、分散剤、賦形剤などを添加してもよい。
【００４４】
本発明の生分解性粒子は、油性造影剤であるヨウ化ケシ油（リピオドール・ウルトラフルイド）などと併用してもよい。また、ヨウ化ケシ油と制癌剤（例えば、スマンクス、ネオカルチノスタチン、マイトマイシンＣ、アドレアマイシン、塩酸イリノテカン、フルオロウラシル、塩酸エピルビシン、シスプラチン、パクリタキセル、ロイコボリンカルシウム、ビンブラスチン、アルトレタミン、ブレオマイシン、塩酸ドキソルビシン、ピシバニール、クレスチン、レンチナン、シクロホスファミド、チオテパ、テガフール、硫酸ビンブラスチン、塩酸ピラルビシン）などを併用してもよい。
【００４５】
本発明の生分解性粒子は、薬効成分を含まなくても本発明における目的を達することができるが、さらなる効果付与の目的で、薬効成分を含有することも好ましい。薬効成分としては、薬効が知られるものであれば特に限定されるものではないが、前記した制癌剤、管新生阻害剤、ステロイド系ホルモン剤、肝臓疾患薬、痛風治療薬、糖尿病薬、循環器用薬、高脂血症薬、気管支拡張薬、抗アレルギー薬、消化器官用薬、抗精神薬、化学療法剤、抗酸化剤、ペプチド系薬物、タンパク系薬物（例えば、インターフェロン）などが挙げられる。
【００４６】
本発明の生分解性粒子は、様々な用途に用いることができるが、生分解し体内に残留しないという高い安全性から、医薬や医療の分野で最も好ましく用いられる。医薬・医療用途の中でも、薬剤や細胞などを生体内に運ぶキャリアとして用いることが好ましい。また、腫瘍の栄養血管を閉塞して、腫瘍を兵糧攻めにする、いわゆる塞栓治療には最も好ましく用いられる。
【実施例】
【００４７】
以下実施例にて、粒子のカテーテル通過性について行った実験結果を示すことにより、本発明をより具体的に説明するが、本発明の範囲がこれらの実施例にのみ限定されるものではない。以下、実施例における測定方法を示す。
（平均粒子径、粒度分布）
リーズ・アンド・ノースラップ社（株）製粒度分布測定装置“マイクロトラックシリーズ”を使用して２５℃・生理食塩水中にて測定した。平均粒子径は、体積平均の値より算出され、“マイクロトラックシリーズ”においては、粒子の真球度に依らず、“ＭＶ”値として表示される。
（圧縮弾性率）
圧縮試験機としてＭＣＴ−Ｗ５００；（株）島津製作所製を用いて、以下の条件にて評価した。
試験室温度：２５℃
試験室湿度：５０％
上部加圧圧子：平面タイプφ５００μｍ
負荷速度：４．４６２ｍＮ／ｓｅｃ
この方法によって得られる、応力−歪み曲線に対して、以下の式を用いて圧縮弾性率を求めた。
圧縮弾性率（単位：ＭＰａ）＝（δ２−δ１）／（ε２−ε１）
ここで、歪みε１＝０．０００５、歪みε２＝０．００２５、δ１、δ２は、応力-歪み曲線から一義的に決まるε１、ε２に対応する圧縮応力。
（フィルムの引張り弾性率）
キャスト法によって形成したフィルムについて、常温で純水に３時間浸して飽和含水状態とした後、引張試験機としてＲＴＭ−１００型；（株）オリエンテック製を用いて、以下の条件にて引張り弾性率を評価した。
試験室温度：２５℃
試験室湿度：５０％
試験片形状：短冊型（８０ｍｍ×７．５ｍｍ）
試験片厚み：３０μｍ±１０μｍ
チャック間距離：２０ｍｍ
試験速度：１０ｍｍ／分
（ＰＢＳ浸漬２８日後の重量測定方法）
粒子２０ｍｇ（乾燥状態における重量）を精秤し、栄研器材（株）製の滅菌丸底１０ｍｌスピッツ管に入れ、純水にて１０倍希釈したＰＢＳ（ナカライテスク（株）製１０倍濃縮 ｐＨ７．４、Ｃｏｄｅ．Ｎｏ．２７５７５−３１）を１０ｍｌ注入した。これを３７℃に設定した恒温槽“Ｌａｂｏｓｔｅｒ ＬＣ−１１０”（タバイエスペック（株）製）内で、１００回転／分の“Ｔｕｂｅ Ｒｏｔｅｒｔｏｒ ＴＲ−３５０”（（株）井内盛栄堂製）によって攪拌しながら、２８日間インキュベーションした。インキュベーションされた溶液を７日おきに、３０００回転／分で遠心分離し、上澄み液を分離後、新しいＰＢＳと交換した。
【００４８】
ＰＢＳ浸漬２８日後の粒子について、３０００回転／分で遠心分離した後、上澄み液を除去し、さらに１０ｍｌの純水で洗浄して、再び３０００回転／分で遠心分離して純水を除去した後、粒子重量が一定になるまで真空乾燥を行い、得られた粒子の重量を精秤した。なお、ここで粒子重量が一定とは、数時間が経過しても重量変化が５％以内に収まる状態をいう。残存重量割合（Ｗ（％））は、ＰＢＳ浸漬前の重量（Ｗ０（ｇ））、２８日浸漬後の重量（Ｗ１（ｇ））から、Ｗ（％）＝Ｗ１／Ｗ０×１００により算出した。
（重量平均分子量の測定方法）
精秤した１０ｍｇの粒子を２ｍｌのクロロホルムに溶解させ、ゲル浸透クロマトグラフィー（以下、ＧＰＣと略記）用フィルター“マイクレスＬＧ１３”（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ ＳＬＬＧＨ１３ＮＬ）でろ過した。そのろ液についてＧＰＣ用カラム（東ソーＴＳＫ−ｇｅｌ−ＧＭＨＨＲ−Ｍ）２本、カラム温度３５℃、移動相をクロロホルム１ｍｌ／ｍｉｎ、サンプル打ち込み量１００μｌの条件下で分析を行い、示差屈折率計（東ソー製ＲＩ−８０１０）にて測定した。カラムのキャリブレーションは、測定直前に東ソー標準ポリスチレンを用いて行った。
【００４９】
なお、平均分子量は、データ解析用ワークステーション（（株）島津製作所製“Ｃｌａｓｓ−Ｖｐ”）を用い、標準ポリスチレンの分子量とカラム溶出時間の関係から得られる検量線を用いて算出した。
（カテーテル通過性）
各実施例、比較例において得られた粒子分散液をシリンジからカテーテルに注入して行った。カテーテルとしてはボストン・サイエンティフィック社製ＦａｓＴｒａｃｋｅｒ−１０ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ（カテーテル全長１，５５０ｍｍ、先端部内径３８０μｍ）を使用した。
【００５０】
＜製造例１＞
窒素気流下においてフラスコにＬ−ラクチド（ピュラック・バイオ・ケム社製）４．９６ｇ、グリコリド（ベーリンガー・インゲルハイム社製）１．６６ｇと脱水済みのＰＥＧ（日本油脂工業製ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＤＫＨ−２０Ｔ）２．８８ｇを混合し、１５０℃で溶解・混合させた後、ジオクタン酸スズ（和光純薬工業製）を０．１ｍｏｌ／Ｌの濃度になるように溶解したトルエン溶液４６０μＬを添加して反応させ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ構造を有する水溶性ポリマー重量比率３０．３％の水不溶性ポリマーを得た。この水不溶性ポリマーをクロロホルムに溶解し、大過剰のジエチルエーテル／アセトン混合液中へ滴下して白色沈殿を得た。上述のＧＰＣ法による重量平均分子量は２２，０００であった。
【００５１】
得られた精製ポリマーを３０重量％の濃度になるようにジクロロメタンに溶解した。該溶液を内径８５ｍｍのシャーレに注入して２０℃で１昼夜放置し、ジクロロメタンを蒸発させることによってフィルム化を行い、膜厚２０μｍのフィルムを得た。これを常温で純水に浸漬したところ、約３時間で含水率が一定になった。飽和湿潤状態での引張試験を行ったところ、引張弾性率は５７ＭＰａであった。
＜製造例２＞
窒素気流下においてフラスコにＬ−ラクチド（ピュラック・バイオ・ケム社製）１．９２ｇ、グリコリド（ベーリンガー・インゲルハイム社製）０．９６ｇと脱水済みのＰＥＧ（日本油脂工業製ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＨ−２０Ｔ）２．８８ｇを混合し、製造例１と同じ方法で溶解・混合および反応させ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ構造を有する水溶性ポリマー重量比率５０．０％の水不溶性ポリマーを得た。この水不溶性ポリマーから製造例１と同じ方法により、白色沈殿を得た。上述のＧＰＣ法による重量平均分子量は１４，０００であった。
【００５２】
得られた精製ポリマーを用いて製造例１と同様にしてフィルム化を行い、膜厚２０μｍのフィルムを得た。これを常温で純水に浸漬したところ、約３時間で重量が一定になった。湿潤状態での引張試験を行ったところ、引張弾性率は２．１ＭＰａであった。
【００５３】
【表１】
【００５４】
＜実施例１＞
製造例１で得られた水不溶性ポリマーと製造例２で得られた水不溶性コポリマーとを７０：３０の重量比で混合し、ジクロロメタンに溶解した。これを１重量％ポリビニルアルコール（アルドリッチ社製、Ｃａｔ．Ｎｏ．３６０６２７）水溶液中に滴下し、Ｏ／Ｗ液中乾燥を行うことにより、球状粒子分散液を得た。
【００５５】
次いで、ナイロン製ふるい（カットオフ粒径：６５μｍ，１８５μｍ，２６０μｍ，３６０μｍ，５４０μｍ）による湿式分級後、真空乾燥を行い、凝集、固結のない乾燥球状粒子を得た。上記カットオフ粒径の内５４０μｍを除く４種類のサイズのふるいからそれぞれ回収した粒子４０ｍｇずつをＰＢＳ１ｍＬに分散させ、平均粒子径および粒度分布を測定したところ、４種類のサイズのふるいから回収したそれぞれについて、１２５±６０μｍ、２２０±４０μｍ、３１０±５０μｍ、４５０±９０μｍであった。
【００５６】
上記粒子分散液についてカテーテル通過性を評価したところ、平均粒子径が１２５μｍと２２０μｍの粒子は抵抗なく注入することができ、平均粒子径が３１０μｍ、４５０μｍの粒子も多少抵抗を示しながらもカテーテル管を通過することができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、球状粒子は観察されなかった。
【００５７】
平均粒子径３１０μｍの粒子について（株）島津製作所製圧縮試験機ＭＣＴ−Ｗ５００により圧縮弾性率を測定したところ、１．４±０．３ＭＰａであった。
【００５８】
この粒子のＰＢＳ浸漬２８日後の分解性を評価したところ、浸漬前に比較して、残存重量の割合は３０％、重量平均分子量の割合は７０％であった。
＜実施例２＞
製造例１で得られた水不溶性ポリマーと製造例２で得られた水不溶性ポリマーとを５０：５０の重量比で混合した点以外は実施例１と同じ方法で球状粒子分散液を得た。
【００５９】
次いで、実施例１と同じ方法で湿式分級後、真空乾燥を行い、凝集、固結のない乾燥球状粒子を得た。かかる粒子について、平均粒子径および粒度分布を測定したところ、４種類のサイズのふるいから回収したそれぞれについて、１２５±６０μｍ、２２０±４０μｍ、３１０±５０μｍ、４５０±９０μｍであった。
【００６０】
上記粒子分散液をシリンジから実施例１と同じカテーテルに注入したところ、全ての平均粒子径の粒子について抵抗なくカテーテル管を通過することができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、球状粒子は観察されなかった。
【００６１】
平均粒子径３１０μｍの粒子について圧縮弾性率を測定したところ、２．０±０．５ＭＰａであった。
【００６２】
この粒子のＰＢＳ浸漬２８日後の分解性を評価したところ、浸漬前に比較して残存重量の割合は３０％、重量平均分子量の割合は７０％であった。
＜実施例３＞
製造例１で得られた水不溶性ポリマーと製造例２で得られた水不溶性ポリマーとを７０：３０の重量比で混合した点以外は実施例１と同じ方法で球状粒子分散液を得た。
【００６３】
次いで、実施例１と同じ方法で湿式分級後、５重量％のＰＥＧ（和光純薬工業製 平均分子量４，０００）水溶液約２００ｍＬでリンスし、真空乾燥を行い、凝集あるいは固結のない乾燥球状粒子を得た。かかる粒子について、平均粒子径および粒度分布を測定したところ、４種類のサイズのふるいから回収したそれぞれについて、１２５±６０μｍ、２２０±４０μｍ、３１０±５０μｍ、４５０±９０μｍであった。
【００６４】
上記粒子分散液をシリンジから実施例１と同じカテーテルに注入したところ、平均粒子径が１２５μｍと２２０μｍの粒子は抵抗なく注入することができ、平均粒子径が３１０μｍ、４５０μｍの粒子も多少抵抗を示しながらもカテーテル管を通過することができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、球状粒子は観察されなかった。
【００６５】
平均粒子径３１０μｍの粒子について圧縮弾性率を測定したところ、１．３±０．３ＭＰａであった。
【００６６】
この粒子のＰＢＳ浸漬２８日後の分解性を評価したところ、浸漬前に比較して、残存重量の割合は３０％、重量平均分子量の割合は７０％であった。
【００６７】
以上のように、水不溶性ポリマーと水不溶性ポリマーとをブレンドしたポリマーから成る球状粒子は、粒径よりも小さい内径のカテーテル管を通過できることが示された。
＜比較例１＞
製造例１で得られた水不溶性ポリマーのみを用いた点以外は実施例１と同じ方法で球状粒子分散液を得た。
【００６８】
次いで、実施例１と同じ方法で湿式分級後、真空乾燥を行い、凝集、固結のない乾燥球状粒子を得た。かかる粒子について、平均粒子径および粒度分布を測定したところ、４種類のサイズのふるいから回収したそれぞれについて、１２５±６０μｍ、２２０±４０μｍ、３１０±５０μｍ、４５０±９０μｍであった。
【００６９】
上記粒子分散液をシリンジから実施例１と同じカテーテルに注入したところ、平均粒子径が１２５μｍと２２０μｍの粒子は抵抗なく注入することができたが、平均粒子径が３１０μｍ、４５０μｍの粒子はカテーテル管を通過することができなかった。その後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、球状粒子が観察された。
【００７０】
平均粒子径３１０μｍの粒子について圧縮弾性率を測定したところ、１４．４±２．９ＭＰａであった。
【００７１】
この粒子のＰＢＳ浸漬２８日後の分解性を評価したところ、浸漬前に比較して、残存重量の割合は２８％、重量平均分子量の割合は６３％であった。
【００７２】
【表２】
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明の適用分野として、塞栓材料、特に生体内において管状の器官を塞ぎ、血流などの体液の閉塞に使用する塞栓形成材料や、薬剤の運搬・徐放に使われるキャリア、褥創などの創傷部分の乾燥を保持するための保湿材、組織を再生するために細胞を運搬・培養するための足場・キャリアなどが挙げられる。上記の分野に使われる粒子は微小口径の管を通して搬送、投与、注入され、凝集または高粘度化することなく体内の目的部位に容易に到達し機能を発揮する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主に医薬医療用機器であるカテーテル、ニードル、注射器などが有する、その粒子サイズよりも小さな微小口径を有する管を通して搬送される生分解性微粒子に関する。特に生体内に搬入され機能を発揮し、役目を終えた後、特定期間経過後に生体内で分解され、最終的には分解成分が吸収され得る、または体外排出可能であるような、生体内に残存しない材料として使用できる生分解性微粒子、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医学の分野では、治療の安全性や、患者に負担をかけない低侵襲治療の考え方が重視されるようになっている。それに伴い、より安全な材料を設計・合成する技術や、体内に投与する技術が発達している。その一つは、細い口径の管を通した治療あるいは薬投与の技術である。管の口径が細いことで、患者の体を無駄に切開することもなくなり、体内への管の挿入に伴う痛みも激減した。カテーテルによる治療はその顕著な例である。もう一つは、体内に残らない生分解性・体内吸収性の材料に関する技術である。ポリ乳酸やポリグリコール酸、ポリカプロラクトンなどから成る縫合糸や整形外科材料は臨床現場でも使用されており、最近ではこれらの素材を活用した再生医療の研究成果も多数報告されている。体内で分解・吸収されるポリマー粒子についても主に薬剤のキャリアとして知られている（特許文献１、２参照）。
【０００３】
また、肝臓などの臓器の手術に伴う切開に先立って、塞栓材料を血管内に注入することにより、確実かつ迅速に止血し、出血を最小限にすることができる。また、かかる塞栓材料を用いた技術、療法として、出血防止のための用途の他に、切除不能な腫瘍に対し、止血により栄養を遮断する動脈塞栓術への用途、さらには抗癌剤と血管塞栓材料とを組み合わせて投与して腫瘍内での抗癌剤濃度を高く維持する化学塞栓療法が知られている。一方で、カテーテルおよびその操作手法の発達により、適当なキャリア微粒子や塞栓材料を局所位へ選択的に正確に送り込むことが可能となっている。
【０００４】
血管塞栓材料としては、これまでゼラチンスポンジ、ポリビニルアルコール、分解性デンプン粒子（ＤＳＭ）、ヨウ化ケシ油、架橋コラーゲン繊維、エチルセルロースマイクロカプセル、シアノアクリレート、ステンレスコイルなどが用いられていた。中でもポリマー粒子からなる塞栓材料は、造影剤などに分散させた状態で、生体内に配置されたマイクロカテーテルを介して、マイクロシリンジなどにより患部に向けて注入することにより体内に導入することができる。かかるポリマー粒子の塞栓材料は深部に位置する患部まで到達して塞栓を形成することができる。
【０００５】
しかしながら、ポリマー粒子からなるキャリア微粒子や塞栓材料には以下のような問題点がある。
（１）形状が不定形で粒度分布が広いため、目的部位でその機能が発揮されないことがある。
（２）カテーテル、ニードルまたは注射器などの医薬医療用機器の管内において凝集あるいは高粘度化して詰まることがある。特にカテーテルの内径よりも小さい粒子を通過させる際に詰まりが起こることが多い。
（３）患部に至る途中の正常な血管内において凝集あるいは高粘度化するため、目的部位まで到達させることができないことがある。
（４）塞栓材料として用いた場合、材質が硬く、血管の断面形状にフィットしないため、血流量を低下させることはできても、完全に塞栓できない場合がある。
（５）さらに、生体内分解性材料としては、血液に接する箇所とそうでない箇所など、置かれた環境の微小な違いにより分解速度が大きく異なることがある。
（６）粒径が適当でないため、目的部位に留置できないことがある。
【０００６】
従来技術として、生分解性ポリマーであるポリ乳酸（以下、ＰＬＡと記載）またはポリ（乳酸／グリコール酸）コポリマー（以下、ＰＬＧＡと記載）からなる粒子や（非特許文献１参照）、特定の薬剤を含有する生分解性材料が開示されているが（特許文献３参照）、これは基材ポリマーの疎水性が高く、上記の（２）〜（５）の問題があった。
【０００７】
一方、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧと記載）と、ＰＬＡまたはＰＬＧＡからなるブロックコポリマーとして、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡなどの構造からなる基材ポリマーに薬剤を混合して徐放させるという技術の製薬・獣医薬用途への適用が開示されている（特許文献４参照）。しかし、これは基材ポリマーの柔軟性と成形に必要な強度の調整が困難であり、上記の（１）〜（５）のいずれかの問題があった。
【０００８】
また、水不溶性のＰＥＧ系コポリマーからなる血管塞栓材料が開示されている（特許文献５）。しかし、これも基材ポリマーの柔軟性と成形に必要な強度との調整が困難であり、上記の（１）〜（５）のいずれかの問題があった。
【０００９】
上記の生分解性粒子をカテーテルからの注入によって搬送する際のカテーテル管内での詰まりを改善する技術として、フィルムの引張弾性率が１５００ＭＰａ以下である、ポリエチレングリコール系コポリマー等の水不溶性ポリマーからなる粒子が開示されている（特許文献６）。しかしながら、ここに開示される技術は、同文献の実施例に示されるようにカテーテル管の内径よりも小さい粒子サイズのカテーテル通過性を改善する技術にとどまっており、カテーテル管の内径よりも大きな径の粒子の通過性を改善するための発明に至っていないため、カテーテル管の内径よりも大きい径を持った粒子によるカテーテル管内での詰まりを防止するために必要なコポリマーの分子量範囲、あるいは組成等が見いだされていない。
【特許文献１】特許第３２４２１１８号公報
【特許文献２】特許第３４２８９７２号公報
【特許文献３】特開平５−９６９号公報
【特許文献４】特公平５−１７２４５号公報
【特許文献５】特開２００４−１６７２２９号公報
【特許文献６】特開２００４−３１３７５９号公報
【非特許文献１】バスティアン・Ｐ（Ｂａｓｔｉａｎ Ｐ），バートカウスキー・Ｒ（Ｂａｒｔｋｏｗｓｋｉ Ｒ）ら著，「ケモエンボリゼーション・オブ・エクスペリメンタル・リバー・メタスタシーズ（Ｃｈｅｍｏ−ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｌｉｖｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．）」，ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス・アンド・バイオファーマシューティクス（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ），１９９８年，第４３巻，ｐ２４３−２５４．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、粒子間で凝集あるいは固結することなく成形することが可能であり、主に医薬医療用途であるカテーテルやニードル、注射器などの器具が有する、その粒子サイズよりも小さい内径を持つ微小口径の管内、あるいは血管内において凝集詰まりを起こすことなく、かつ必要な強度を保った状態で搬送・注入でき、特定期間経過後に材料がスムーズに分解し、最終的に分解成分が吸収され得る、または体外へ排出可能であるような生分解性粒子を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
１．飽和含水状態での粒子の圧縮弾性率が１０ＭＰａ以下であることを特徴とする生分解性粒子。
２．飽和含水状態において１ＭＰａ以上かつ５０ＭＰａ未満のフィルムの引張り弾性率を有する水不溶性ポリマーＡと、飽和含水状態において５０ＭＰａ以上のフィルムの引張り弾性率を有する水不溶性ポリマーＢとからなることを特徴とする生分解性粒子。
３．該水不溶性ポリマーＢの割合が２０重量％以上であることを特徴とする前記２に記載の生分解性粒子。
４．水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとから得られる生分解性粒子であって、水溶性ポリマーの重量比率が５０％以上である水不溶性ポリマーＣと、水溶性ポリマーの重量比率が５０％未満である水不溶性ポリマーＤとがブレンドされたものであることを特徴とする生分解性粒子。
５．該水不溶性ポリマーＤの割合が２０重量％以上であることを特徴とする前記４に記載の生分解性粒子。
６．飽和含水状態での粒子の圧縮弾性率が１０ＭＰａ以下であることを特徴とする前記２〜５のいずれかに記載の生分解性粒子。
７．該水溶性ポリマーがポリアルキレングリコールもしくはその誘導体であることを特徴とする前記４〜６のいずれかに記載の生分解性粒子。
８．ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体が被覆されることを特徴とする前記１〜７のいずれかに記載の生分解性粒子。
９．該ポリアルキレングリコールの重量平均分子量が１，０００以上かつ４０，０００以下であることを特徴とする前記８に記載の生分解性粒子。
１０．該ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールであることを特徴とする前記８または９に記載の生分解性粒子。
１１．粒子が球状であることを特徴とする前記１〜１０のいずれかに記載の生分解性粒子。
１２．該水不溶性ポリマーＡ〜Ｄの少なくともいずれか１つが、水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとが結合したコポリマーであることを特徴とする前記２〜１１のいずれかに記載の生分解性粒子。
１３．該生分解性ポリマーがα−ヒドロキシ酸単位を含有することを特徴とする前記４〜１２のいずれかに記載の生分解性粒子。
１４．該α−ヒドロキシ酸単位が、ポリ乳酸単位および／またはポリグリコール酸単位であることを特徴とする前記１３に記載の生分解性粒子。
１５．該水不溶性ポリマーの重量平均分子量が１，０００〜１００，０００であることを特徴とする前記３〜１４のいずれかに記載の生分解性粒子。
１６．３７℃のリン酸緩衝生理食塩水浸漬２８日後における残存重量および／または重量平均分子量の割合が、浸漬前に対して８０％以下であることを特徴とする前記１〜１５のいずれかに記載の生分解性粒子。
１７．粒径が５〜２０００μｍであることを特徴とする前記１６のいずれかに記載の生分解性粒子。
１８．医薬医療用として使用されることを特徴とする前記１〜１７のいずれかに記載の生分解性粒子。
１９．体内留置デバイスとして使用されることを特徴とする前記１〜１８のいずれかに記載の生分解性粒子。
２０．塞栓治療用として使用されることを特徴とする前記１９に記載の生分解性粒子。
２１．粒度分布が、平均粒径の±６０％以内となるものであることを特徴とする前記１８〜２０のいずれかに記載の生分解性粒子。
２２．飽和含水状態において１ＭＰａ以上かつ５０ＭＰａ未満のフィルムの引張り弾性率を有する水不溶性ポリマーＡと、飽和含水状態において５０ＭＰａ以上のフィルムの引張り弾性率を有する水不溶性ポリマーＢとをブレンドして粒子を得ることを特徴とする生分解性粒子の製造方法。
２３．該水不溶性ポリマーＢのブレンドの割合が２０重量％以上であることを特徴とする前記２２に記載の生分解性粒子の製造方法。
２４．粒子を球状に成形して得ることを特徴とする前記２２または２３に記載の生分解性粒子の製造方法。
２５．該水不溶性ポリマーＡおよびＢが、水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとが結合したコポリマーであることを特徴とする前記２２〜２４のいずれかに記載の製造方法。
２６．水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとが結合した水不溶性ポリマーから得られる生分解性粒子の製造方法であって、該水不溶性ポリマーが、水溶性ポリマーの重量比率が５０％以上である水不溶性ポリマーＣと、水溶性ポリマーの重量比率が５０％未満である水不溶性ポリマーＤとをブレンドしたものであることを特徴とする生分解性粒子の製造方法。
２７．該水溶性ポリマーが、ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体であることを特徴とする前記２５または２６のいずれかに製造方法。
２８．該ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールであることを特徴とする前記２７に記載の製造方法。
２９．該ポリアルキレングリコールの重量平均分子量が１，０００以上かつ４０，０００以下であることを特徴とする前記２７または２８に記載の製造方法。
３０．該生分解性ポリマーがα−ヒドロキシ酸単位を含有することを特徴とする前記２５〜２９のいずれかに記載の製造方法。
３１．該α−ヒドロキシ酸単位が、ポリ乳酸単位および／またはポリグリコール酸単位であることを特徴とする前記３０に記載の生分解性粒子。
３２．該水不溶性ポリマーの重量平均分子量が１，０００〜１００，０００であることを特徴とする前記２２〜３１のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の生分解性粒子は粒子間で凝集あるいは固結することなく成形することができ、特に主に医薬医療用途であるカテーテル、ニードル、注射器などの器具が有する、その粒子サイズよりも小さい内径を持つ管内、あるいは血管内において凝集詰まりを起こすことなく、かつ必要な強度を保った状態で目的部位に到達することができ、さらに留置部位や留置環境によらず特定の期間後に生体内でスムーズに分解し、最終的には分解成分が吸収され得る、または体外へ排出可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明における生分解性粒子とは、加水分解に代表される化学的分解によって、あるいは細胞や微生物が産生する酵素によって分解する粒子である。主に加水分解されるものが好ましい。用いられる生分解性粒子の原料としては、特に限定されるものではないが天然ポリマー、人工的に合成されたポリマーのいずれであってもよく、ポリエステル、ポリエーテル、ポリ酸無水物、ポリペプチド、ポリ（α−シアノアクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリ（オルソエステル）、ポリフォスファゼン、ポリアミノ酸、生分解性ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、核酸、多糖類などがあり、具体的な代表例としてゼラチン、キチン、キトサン、デキストラン、アラビアゴム、アルギン酸、デンプン、ポリ乳酸（以下、ＰＬＡと記載）、ポリグリコール酸（以下、ＰＧＡと記載）、ポリ乳酸グリコール酸共重合体（以下、ＰＬＧＡと記載）、ヒドロキシ末端ポリ（ε―カプロラクトン）−ポリエーテル、ポリカプロラクトン、ｎ−ブチルシアノアクリル酸、および上記ポリマーから成る共重合体などが挙げられる。
【００１４】
本発明の生分解性粒子は、口径がその粒子サイズよりも小さな微小口径の管内を容易に通過することができるような弾性を有し、かつカテーテル管内、血管内等において必要とされる強度を保つことができる材料が好ましいことから、飽和含水状態での圧縮弾性率が１０ＭＰａ以下であり、０．５ＭＰａ以上、１０ＭＰａ以下であることが好ましく、５ＭＰａ以下であることがより好ましく、３ＭＰａ以下であることが更に好ましい。ここでいう飽和含水状態とは、常温の純水中に浸漬した材料について、その含水率が一定になった状態をいう。なお、ここで含水率が一定であることとは、ある材料について数時間が経過してもその重量変化が３％以内に収まることをいう。飽和含水状態において１０ＭＰａを超える圧縮弾性率を有する材料は、生分解性粒子の粒径よりも内径の小さい管を有するマイクロカテーテルなどで投与して使用する材料として硬く、適当ではない。
【００１５】
弾性特性は、例えば以下のようにして評価することができる。
【００１６】
［測定条件］
圧縮試験機：ＭＣＴ−Ｗ５００；（株）島津製作所製（または、同一条件にて同一の結果が得られる装置であれば問題ない。）
試験室温度：２５℃
試験室湿度：５０％
上部加圧圧子：平面タイプφ５００μｍ
負荷速度：４．４６２ｍＮ／ｓｅｃ
この方法によって得られる応力−歪み曲線に対して、以下の式で圧縮弾性率を求めることができる。
圧縮弾性率（単位：ＭＰａ）＝（δ２−δ１）／（ε２−ε１）
ここで、歪みε１＝０．０００５、歪みε２＝０．００２５。δ１、δ２は、応力-歪み曲線から一義的に決まるε１、ε２に対応する圧縮応力。
【００１７】
本発明においては、微小口径の管内を容易に通過できるような柔らかい弾性を発現させるために、引張弾性率の異なる少なくとも２種類の水不溶性ポリマーをブレンドすることが好ましい。具体的には、粒子を構成する水不溶性ポリマーはフィルム形成能を有するものであり、該水不溶性ポリマーを形成する一方のポリマー（ポリマーＡ）は飽和含水状態でのフィルムの引張弾性率が１ＭＰａ以上、５０ＭＰａ未満であり、もう一方のポリマー（ポリマーＢ）は５０ＭＰａ以上であり、４００ＭＰａ以下であることが好ましい。更に、必要な強度を保つために、ポリマーＢの割合が２０重量％以上であることが最も好ましい。このようなブレンドにより製造される粒子が有する弾性率は、単一のポリマーの組成を制御して得られるものではない。
【００１８】
本発明におけるフィルムの引張弾性率とはフィルムの引張特性のひとつであるが、本発明における飽和含水状態でのフィルムの引張特性とは、フィルム形成能を有する水不溶性ポリマーから得られたフィルムを、含水率が一定になるまで常温で純水中に浸漬した後、測定を行って得られた弾性率、伸度などの特性値を指す。なお、ここで含水率が一定であることとは、ある材料について数時間が経過してもその重量変化が３％以内に収まることをいう。
【００１９】
フィルムの引張特性は、例えば以下のようにして評価することができ、これと同等の結果が得られる評価方法であればよい。なお、フィルム形成方法としては、キャスト法、バーコーター法などがあるが、本発明における引張弾性率とはキャスト法によって形成したフィルムによって測定したものをいう。
【００２０】
［測定条件］
引張試験機：ＲＴＭ−１００型；（株）オリエンテック製（または、同一条件にて同一の結果が得られる装置であれば問題ない。）
試験室温度：２５℃
試験室湿度：５０％
試験片形状：短冊型（８０ｍｍ×７．５ｍｍ）
試験片厚み：３０μｍ±１０μｍ
チャック間距離：２０ｍｍ
試験速度：１０ｍｍ／分
なお、本発明の生分解性粒子には、上記した引張弾性率の異なる少なくとも２種のポリマーに加えて後述する他の成分、すなわち油性造影剤、薬効成分等を加えてもよい。
【００２１】
本発明の生分解性粒子の形状は特に限定されないが、特に人体を対象とした医薬医療用途を考慮した場合、３７℃において粒子形状を保持することが好ましく、さらには球状粒子であることが好ましい。ここでいう球状の粒子とは、任意の一方向から粒子を円として観察した場合の、円の内径の最大長に対する最大長垂直長の比率が０．５以上、１．０以下、好ましくは０．８以上、１．０以下の範囲に含まれるような粒子を意味し、真球形状は言うまでもなく、ラグビーボール型の楕円体や回転楕円体などの形状も含む。また、本発明の粒子が３７℃において液状、ジェル状など粒子形状を保持しない場合、強度が低いために目的とする部位に留置できない可能性が生じる。一方、球状形状を保持した粒子であればより効果的に体内留置および目的とする機能を発揮することが可能となる。
【００２２】
粒子の造粒方法としては、転動造粒法、流動層造粒法、噴霧層造粒法、撹拌造粒法、解砕造粒法、圧縮造粒法、押出造粒法、液滴固化造粒法など公知の方法を採用することができる。例えば、液滴固化造粒法では、水不溶性ポリマーをジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチルまたはイソプロピルエーテルなどに溶解し、これを界面活性剤、保護コロイド剤などを含有する水相に分散し、公知の油／水型（以後、Ｏ／Ｗ型と記載）または水／油／水型（以後、Ｗ／Ｏ／Ｗ型と記載）液中乾燥法あるいはそれに準じた方法、スプレードライ法などの方法により粒子状にすることで製造することができる。ここで用いる界面活性剤、保護コロイド剤としては安定なＯ／Ｗ型エマルションを形成しうるものであれば特に限定されないが、例えばアニオン性界面活性剤（オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体など）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチンなどが挙げられる。これらの中から、１種類あるいは複数を組み合わせて使用してもよい。とりわけ、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ゼラチンが好ましい。その水溶液濃度は、０．０１〜８０重量％、より好ましくは０．０５〜６０重量％の中から選ばれ、この濃度を調整することにより、粒子形状および／または粒径を調整することができる。また、水不溶性ポリマー溶解液のポリマー濃度を調整することによっても、粒子形状または粒径の調整が容易に可能となる。上記製造方法によって製造された粒子は一般的に球状粒子であるが、様々な粒径の粒子を含んでいる。目的の粒径、目的の粒度分布を有する粒子を得るためには、複数の篩いを使用することができる。複数の篩いを目の細かい方から順に積み重ね、最も目の粗い最上段の篩いに、上記製造方法で調製した粒子を分散した液を投入すると、粒子は粒径よりも小さいメッシュサイズの篩いの上に留まるため、粒子を粒径毎に分けることができる。篩いのメッシュサイズは特に限定されず、目的の粒径と粒度分布に合わせて適宜選択してよい。
【００２３】
本発明の生分解性粒子は粒径が５〜２，０００μｍであることが好ましく、さらには１０〜１，５００μｍであることが好ましい。生分解性粒子をキャリア微粒子として用いる場合、この範囲であるとカテーテル、ニードルまたは注射器などを介してスムーズに体内へ留置でき、目的部位で機能を発揮することが可能であるため、好ましい。また、生分解性粒子を塞栓用途として用いる場合は、この範囲であると目的部位を効果的に塞栓可能であるため、好ましい。また、かかる用途に使用する際、その粒度分布が平均粒子径の±６０％以下、さらには平均粒子径の±５０％以下であることがより好ましい。
【００２４】
本発明において粒径、平均粒子径、粒度分布とは、２５℃での純水または生理食塩水中におけるそれを指す。本発明の粒子の粒子径および粒度分布の測定は、市販の種々の測定装置で可能であって、特にリーズ・アンド・ノースラップ社（株）製粒度分布測定装置“マイクロトラックシリーズ”によるものは測定を生理食塩水中で行うことができるので、血管または体内の環境に近い状態で測定することができる点で好ましい。またはこれと同等の結果が得られる装置によるものであれば問題ない。平均粒子径は、体積平均の値より算出され、“マイクロトラックシリーズ”においては、粒子の真球度に依らず、“ＭＶ”値として表示される。
【００２５】
本発明に係る水不溶性ポリマーは、水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとが化学的に結合したコポリマーからなることが好ましい。ここでいう水溶性ポリマーとは、常圧下で飽和濃度以下の濃度でポリマーを水の中に添加したとき、添加した量の全てが溶解し、均一な溶液を与えるポリマーのことをいう。ポリマーの溶解に必要な時間や温度は特に限定されない。また、水不溶性ポリマーとは、かかる水溶性ポリマーの定義から外れるポリマーをいう。かかるコポリマーにおける水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとの比率を制御することで、前述した水不溶性ポリマーＡと水不溶性ポリマーＢとをそれぞれ調製でき、これらをブレンドすることによって本発明に係る生分解性粒子を得ることができる。具体的な比率としては、特に限定されるものではないが、水不溶性ポリマーの中に占める水溶性ポリマーの重量比率が５０％以上の水不溶性ポリマーＣと、重量比率が５０％未満の水不溶性コポリマーＤとをブレンドすることが好ましい。更に、必要な強度を保つために、ポリマーＤの割合が２０重量％以上であることが最も好ましい。
【００２６】
また、かかる水溶性ポリマーとしてはポリアルキレングリコールを用いたものが好ましい。かかる水溶性ポリマーを用いた水不溶性コポリマー、すなわち、水不溶性ポリアルキレングリコール系コポリマーとは、ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体をその一成分とするブロックコポリマーなどである。ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体と物理的に相互作用することにより水不溶化するものであってもよい。ポリアルキレングリコールとしては、ＰＥＧ、ポリプロピレングリコールが挙げられるが、生体適合性があり、医薬医療用途において実績のあるＰＥＧがもっとも好ましい。とりわけ、ＰＥＧもしくはＰＥＧ誘導体と生分解性ポリマーが化学的に結合した水不溶性ＰＥＧ系コポリマーからなることが好ましく、特に限定はされないが、ＰＥＧの両末端あるいは片末端に生分解性ポリマーが化学的に結合したコポリマー、またはＰＥＧと生分解性ポリマーが交互に結合したコポリマーが好ましく用いられる。
【００２７】
また、ここで生分解性ポリマーとは、加水分解に代表される化学的分解によって、あるいは細胞や微生物が産生する酵素によって分解するポリマーをいう。かかる生分解性ポリマーの種類は、特に限定されるものではなく、ポリエステル、多糖類、ポリペプチドなどが好ましいが、α−ヒドロキシ酸単位を含有するものであることが最も好ましい。α−ヒドロキシ酸単位を含有するものの例としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸が挙げられる。かかる生分解性ポリマーであって、ＰＥＧもしくはＰＥＧ誘導体と化学的に結合する性質を有する生分解性ポリマーの原料としては、特に限定されるものではないが、乳酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２−ヒドロキシカプリン酸、ラクチド、グリコリド、リンゴ酸などを挙げることができ、これらのいずれか１つ以上を含有していることが好ましく、さらには２種類以上を組み合わせて使用しコポリマーとすることがより好ましく、特に乳酸（またはラクチド）とグリコール酸（またはグリコリド）の組み合わせが好ましい。この場合、乳酸とグリコール酸との重量比は１００：０〜３０：７０であることが好ましい。なお、上記の内、乳酸やラクチドのように分子内に光学活性を有する化合物の場合は、Ｄ体、Ｌ体、Ｄ，Ｌ体、Ｄ体とＬ体の混合物のいずれであってもよい。
【００２８】
本発明の生分解性粒子は、コア部分に重量平均分子量１，０００〜１００，０００、好ましくは２，０００〜９０，０００である水不溶性コポリマー、例えば水不溶性ポリアルキレングリコール系コポリマーを含有していることが好ましい。重量平均分子量が１，０００未満であるとゲル状となりカテーテルやニードルの管の表面に粘着し、目的とする部位まで到達することができない場合があり、一方、重量平均分子量が１００，０００を超えると粒子が生体内で分解するための時間が長くなり過ぎることがある。
【００２９】
また、かかるポリアルキレングリコールもしくはその誘導体は、重量平均分子量が２００〜４０，０００であることが好ましい。２００より小さいとポリアルキレングリコール系コポリマーの親水性が低く、均一な生分解性が得られないことがある。一方、４０，０００より大きいと、生体内で分解したコポリマーから生成するポリアルキレングリコールが体外に排出されにくくなることがある。また、ポリアルキレングリコール誘導体の構造は、特に限定されることはなく、マルチアームポリアルキレングリコール誘導体も含めた構造のものを好ましく用いることができる。ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体にと生分解性ポリマーとの重量比は、特に限定されるものではないが、８０：２０〜５：９５の範囲でより好ましく用いることができる。
【００３０】
以下、本発明に係る水不溶性ポリマーの製造方法の代表的な例として、ポリアルキレングリコールもしくはポリアルキレングリコール誘導体と生分解性ポリマーとからなる水不溶性ポリアルキレングリコール系コポリマーの製造方法を例示する。水不溶性ポリアルキレングリコール系コポリマーを合成するための方法は特に限定されるものではないが、溶融重合、開環重合などが挙げられる。例えば、乾燥空気あるいは乾燥窒素気流中、撹拌翼を備えた重合槽中に、原料である所定の平均分子量の水溶性ポリマー（ポリアルキレングリコールもしくはポリアルキレングリコール誘導体）と生分解性ポリマー原料（モノマー等）を投入し、その混合物を触媒とともに撹拌しながら加熱することで、水不溶性のコポリマーが得られる。使用する触媒は、通常のポリエステルの重合に使用される触媒であれば特に限定されるものではない。例えば、塩化スズ等のハロゲン化スズ、２−エチルヘキサン酸スズ等の有機酸スズ、ジエチル亜鉛、乳酸亜鉛、乳酸鉄、ジメチルアルミニウム、カルシウムハイドライド、ブチルリチウムやｔ−ブトキシカリウム等の有機アルカリ金属化合物、金属ポルフィリン錯体またはジエチルアルミニウムメトキシド等の金属アルコキシド等を挙げることができる。また、ベント付き二軸混練押出機またはそれに類似する撹拌および送り機能を有する装置を用いて、生分解性ポリマー原料、ポリアルキレングリコールもしくはポリアルキレングリコール誘導体および触媒を溶融状態で撹拌、混合、脱気しつつ、連続的に生成した水不溶性ポリマーを取り出すことにより重合を遂行することもできる。さらに、生成した水不溶性ポリマーを良溶媒に溶解し、これに貧溶媒を滴下し沈殿が生成した後、白濁物の温度を変化させて再度沈殿物を溶解させた後に再び元の温度にゆっくりと戻して沈殿を再生成させるという再沈操作により、分別精度を向上させることもできる。前記分別沈殿法に使用する良溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランやハロゲン系有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム）またはこれらの混合溶媒を例示することができる。前記分別沈殿法に使用する貧溶媒としては、アルコール系や炭化水素系の有機溶媒が好ましい。そして、生分解性ポリマーと水溶性ポリマーの種類、さらにはそれらの分子量を適宜選択することによって、多様な種類の水不溶性ポリアルキレングリコール系コポリマーを製造することができる。
【００３１】
上記においては、水不溶性ポリアルキレングリコール系コポリマーについて例示したが、ポリアルキレングリコールの代わりにポリヒドロキシメチルメタクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、ポリビニルピロリドンなどを用いても、同様に水不溶性ポリマーを得ることができる。
【００３２】
本発明における生分解性粒子は、粒子表面が親水性合成ポリマーで被覆されていてもよい。親水性合成ポリマーとは、水中で膨潤するかまたは水溶性の合成ポリマーを意味し、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコール、ポリヒドロキシメチルメタクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、ポリビニルピロリドンなどが例として挙げられるが、本発明においては、粒子間で凝集、固結することなく成形できる点で、ポリアルキレングリコールが好ましい。特に、臨床実績があり、生体適合性が高い点からポリエチレングリコールが最も好ましい。被覆について、その一態様として粒子表面が表面改質する程度に親水性合成ポリマーが付着または吸着している状態が挙げられるが、親水性合成ポリマーにより粒子表面に滑性が与えられる程度であれば特に限定されず、ポリアルキレングリコールにより粒子が包含されている状態、またはポリアルキレングリコールが部分付着または吸着している状態に関わらず好ましいものである。ただし、より確実に滑性を与えるためには粒子表面の表面積の３０％以上、さらに好ましくは４０％以上に親水性合成ポリマーが付着または吸着していることが好ましい。
【００３３】
本発明の生分解性粒子は、特定の期間経過後に生体内で分解し、分解成分が吸収または体外へ排出される材料であることが望まれるため、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（以下、ＰＢＳと省略）浸漬２８日後における残存重量が、浸漬前の８０％以下である特性を有することが好ましい。すなわち、生分解性粒子が分解によりその分子量が低下し、３７℃のＰＢＳに溶けやすくなるため、かかる指標により生分解性を評価することが可能となる。なお、ここで言う重量とは、乾燥状態における粒子の重量をいう。さらには該残存重量が７０％以下であることが好ましく、６０％以下であることがより好ましい。ＰＢＳ浸漬２８日後の重量測定方法については、特に限定されるものではないが、例えば以下の方法で測定することができる。
（ＰＢＳ浸漬２８日後の重量測定方法）
粒子２０ｍｇ（乾燥状態における重量）を精秤し、栄研器材（株）製の滅菌丸底１０ｍｌスピッツ管に入れ、純水にて１０倍希釈したＰＢＳ（ナカライテスク（株）製１０倍濃縮 ｐＨ７．４、Ｃｏｄｅ．Ｎｏ．２７５７５−３１）を１０ｍｌ注入する。これを３７℃に設定した恒温槽“Ｌａｂｏｓｔｅｒ ＬＣ−１１０”（タバイエスペック（株）製）内で、１００回転／分の“Ｔｕｂｅ Ｒｏｔｅｒｔｏｒ ＴＲ−３５０”（（株）井内盛栄堂製）によって攪拌しながらインキュベーションする。インキュベーションされた溶液を７日おきに３０００回転／分で遠心分離し、上澄み液を分離後、新しいＰＢＳと交換する。
【００３４】
ＰＢＳ浸漬２８日後の粒子について、３０００回転／分で遠心分離し、上澄み液を除去し、さらに１０ｍｌの純水で洗浄する。再び３０００回転／分で遠心分離して純水を除去し、粒子重量が一定になるまで真空乾燥を行い、得られた粒子の重量を精秤する。なお、ここで粒子重量が一定とは、数時間が経過しても重量変化が５％以内に収まる状態をいう。残存重量割合（Ｗ（％））は、ＰＢＳ浸漬前の重量（Ｗ０（ｇ））、２８日浸漬後の重量（Ｗ１（ｇ））から、Ｗ（％）＝Ｗ１／Ｗ０×１００により算出することができる。
【００３５】
本発明の生分解性粒子は、３７℃のＰＢＳ浸漬２８日後における重量平均分子量が、浸漬前の８０％以下である特性を有することが好ましい。さらには該重量平均分子量が７０％以下であることが好ましく、６０％以下であることがより好ましい。３７℃のＰＢＳ浸漬２８日後の重量平均分子量が８０％以下である特性を有することにより、体内において粒子素材の低分子化、溶出、圧潰がスムーズに行われるため、使用後、不要となった粒子の体内に占める体積が減少し、人体への影響が小さくなる。
【００３６】
分子量の測定方法は特に限定はされるものではないが、例えば以下の方法で測定することができる。
（重量平均分子量の測定方法）
精秤した１０ｍｇの粒子を２ｍｌのクロロホルムに溶解させ、ゲル浸透クロマトグラフィー（以下、ＧＰＣと略記）用フィルター“マイクレスＬＧ１３”（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ ＳＬＬＧＨ１３ＮＬ）でろ過する。そのろ液についてＧＰＣ用カラム（東ソーＴＳＫ−ｇｅｌ−ＧＭＨＨＲ−Ｍ）２本、カラム温度３５℃、移動相をクロロホルム１ｍｌ／ｍｉｎ、サンプル打ち込み量１００μｌの条件下で測定を行い、示差屈折率計（東ソー製ＲＩ−８０１０）にて検出する。カラムのキャリブレーションは、測定直前に東ソー標準ポリスチレンを用いて行う。
【００３７】
なお、平均分子量は、データ解析用ワークステーション（（株）島津製作所製“Ｃｌａｓｓ−Ｖｐ”）を用い、標準ポリスチレンの分子量とカラム溶出時間の関係から得られる検量線を用いて算出することができる。
【００３８】
ＰＢＳ２８日浸漬後のＰＢＳ浸漬前に対する重量平均分子量の割合（Ｍ（％））は、ＰＢＳ浸漬前の重量平均分子量（Ｍ０）、２８日浸漬後の重量平均分子量（Ｍ１）から、Ｍ（％）＝Ｍ１／Ｍ０×１００により算出することができる。
【００３９】
本発明の生分解性粒子は、ＰＢＳ浸漬２８日後の残存重量が浸漬前の８０％以下という要件、およびＰＢＳ浸漬２８日後の重量平均分子量が浸漬前の８０％以下という要件の双方を充足するものであるとさらに好ましい。生分解速度の調整方法としては特に限定されるものではないが、コポリマー中の生分解性ポリマーの分子量を調整すること、すなわち、例えばマルチアームＰＥＧ誘導体を用いて化学結合する生分解性ポリマー分子量を小さくすることにより、または、コポリマー中の生分解性ポリマーの結晶性を調整すること、すなわち、例えば生分解性ポリマーとしてＰＬＧＡを用いることにより、より好ましく粒子の生分解速度調整が可能である。また、生分解性粒子のコア部分を内部分散型複合化構造、または被覆型複合化構造にすることも好ましい。水不溶性ポリマーに分解速度の違う別の水不溶性ポリマーを内部分散させ、またはこれらを複層構造にすること、例えば、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ構造を有する水不溶性ポリマーにＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ構造を有する水不溶性ポリマーを内部分散させることにより、生分解性粒子の生分解速度を調整可能である。
【００４０】
本発明の生分解性粒子の用途は特に限定されないが、特にカテーテルやニードルを使用する医薬医療用途において、更には体内に留置するデバイスとして好ましく用いられる。
【００４１】
ここでいうデバイスとは、病気の治療や診断、予防に関連した何らかの機能を有する装置を意味する。装置の大きさ、形状、素材、構造などは特に限定されない。例えば、血管塞栓物質や、薬剤を徐放するドラッグデリバリーシステムなどが挙げられる。
【００４２】
本発明の生分解性粒子は、そのまま使用することができ、あるいは使用時に適当な造影剤あるいは分散媒に分散して使用することができる。造影剤としては、水溶性が好ましく、公知のものを用いることができ、イオン性、非イオン性のいずれであってもよい。具体的には、“イオパミロン”（シェーリング社製）、“ヘキサブリックス”（栄研化学）、“オムニパーク”（第一製薬製）、“ウログラフィン”（シェーリング社製）、“イオメロン”（エーザイ製）などを挙げることができる。この場合、粒子と造影剤を使用前に混合してから所定の部位へ注入することができる。粒子の含水性が高いと、造影剤の一部が水とともに粒子内部に含浸・保持されて、造影性を効率良く発現するため、より好ましい。分散媒としては、分散剤（例えばポリオキシソルビタン脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロースなど）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ブドウ糖など）を注射用蒸留水に溶解したもの、あるいはゴマ油、コーン油などの植物油が挙げられる。分散された粒子をカテーテルにおいて用いる際、先端が体内の所望箇所近傍まで導かれたカテーテルを介して、適当な動脈から腫瘍支配動脈へ、Ｘ線透視により造影剤位置をモニタリングしつつ、投与する。
【００４３】
また、この生分解性粒子には通常の注射剤に用いられる防腐剤、安定化剤、等張化材、可溶化剤、分散剤、賦形剤などを添加してもよい。
【００４４】
本発明の生分解性粒子は、油性造影剤であるヨウ化ケシ油（リピオドール・ウルトラフルイド）などと併用してもよい。また、ヨウ化ケシ油と制癌剤（例えば、スマンクス、ネオカルチノスタチン、マイトマイシンＣ、アドレアマイシン、塩酸イリノテカン、フルオロウラシル、塩酸エピルビシン、シスプラチン、パクリタキセル、ロイコボリンカルシウム、ビンブラスチン、アルトレタミン、ブレオマイシン、塩酸ドキソルビシン、ピシバニール、クレスチン、レンチナン、シクロホスファミド、チオテパ、テガフール、硫酸ビンブラスチン、塩酸ピラルビシン）などを併用してもよい。
【００４５】
本発明の生分解性粒子は、薬効成分を含まなくても本発明における目的を達することができるが、さらなる効果付与の目的で、薬効成分を含有することも好ましい。薬効成分としては、薬効が知られるものであれば特に限定されるものではないが、前記した制癌剤、管新生阻害剤、ステロイド系ホルモン剤、肝臓疾患薬、痛風治療薬、糖尿病薬、循環器用薬、高脂血症薬、気管支拡張薬、抗アレルギー薬、消化器官用薬、抗精神薬、化学療法剤、抗酸化剤、ペプチド系薬物、タンパク系薬物（例えば、インターフェロン）などが挙げられる。
【００４６】
本発明の生分解性粒子は、様々な用途に用いることができるが、生分解し体内に残留しないという高い安全性から、医薬や医療の分野で最も好ましく用いられる。医薬・医療用途の中でも、薬剤や細胞などを生体内に運ぶキャリアとして用いることが好ましい。また、腫瘍の栄養血管を閉塞して、腫瘍を兵糧攻めにする、いわゆる塞栓治療には最も好ましく用いられる。
【実施例】
【００４７】
以下実施例にて、粒子のカテーテル通過性について行った実験結果を示すことにより、本発明をより具体的に説明するが、本発明の範囲がこれらの実施例にのみ限定されるものではない。以下、実施例における測定方法を示す。
（平均粒子径、粒度分布）
リーズ・アンド・ノースラップ社（株）製粒度分布測定装置“マイクロトラックシリーズ”を使用して２５℃・生理食塩水中にて測定した。平均粒子径は、体積平均の値より算出され、“マイクロトラックシリーズ”においては、粒子の真球度に依らず、“ＭＶ”値として表示される。
（圧縮弾性率）
圧縮試験機としてＭＣＴ−Ｗ５００；（株）島津製作所製を用いて、以下の条件にて評価した。
試験室温度：２５℃
試験室湿度：５０％
上部加圧圧子：平面タイプφ５００μｍ
負荷速度：４．４６２ｍＮ／ｓｅｃ
この方法によって得られる、応力−歪み曲線に対して、以下の式を用いて圧縮弾性率を求めた。
圧縮弾性率（単位：ＭＰａ）＝（δ２−δ１）／（ε２−ε１）
ここで、歪みε１＝０．０００５、歪みε２＝０．００２５、δ１、δ２は、応力-歪み曲線から一義的に決まるε１、ε２に対応する圧縮応力。
（フィルムの引張り弾性率）
キャスト法によって形成したフィルムについて、常温で純水に３時間浸して飽和含水状態とした後、引張試験機としてＲＴＭ−１００型；（株）オリエンテック製を用いて、以下の条件にて引張り弾性率を評価した。
試験室温度：２５℃
試験室湿度：５０％
試験片形状：短冊型（８０ｍｍ×７．５ｍｍ）
試験片厚み：３０μｍ±１０μｍ
チャック間距離：２０ｍｍ
試験速度：１０ｍｍ／分
（ＰＢＳ浸漬２８日後の重量測定方法）
粒子２０ｍｇ（乾燥状態における重量）を精秤し、栄研器材（株）製の滅菌丸底１０ｍｌスピッツ管に入れ、純水にて１０倍希釈したＰＢＳ（ナカライテスク（株）製１０倍濃縮 ｐＨ７．４、Ｃｏｄｅ．Ｎｏ．２７５７５−３１）を１０ｍｌ注入した。これを３７℃に設定した恒温槽“Ｌａｂｏｓｔｅｒ ＬＣ−１１０”（タバイエスペック（株）製）内で、１００回転／分の“Ｔｕｂｅ Ｒｏｔｅｒｔｏｒ ＴＲ−３５０”（（株）井内盛栄堂製）によって攪拌しながら、２８日間インキュベーションした。インキュベーションされた溶液を７日おきに、３０００回転／分で遠心分離し、上澄み液を分離後、新しいＰＢＳと交換した。
【００４８】
ＰＢＳ浸漬２８日後の粒子について、３０００回転／分で遠心分離した後、上澄み液を除去し、さらに１０ｍｌの純水で洗浄して、再び３０００回転／分で遠心分離して純水を除去した後、粒子重量が一定になるまで真空乾燥を行い、得られた粒子の重量を精秤した。なお、ここで粒子重量が一定とは、数時間が経過しても重量変化が５％以内に収まる状態をいう。残存重量割合（Ｗ（％））は、ＰＢＳ浸漬前の重量（Ｗ０（ｇ））、２８日浸漬後の重量（Ｗ１（ｇ））から、Ｗ（％）＝Ｗ１／Ｗ０×１００により算出した。
（重量平均分子量の測定方法）
精秤した１０ｍｇの粒子を２ｍｌのクロロホルムに溶解させ、ゲル浸透クロマトグラフィー（以下、ＧＰＣと略記）用フィルター“マイクレスＬＧ１３”（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ ＳＬＬＧＨ１３ＮＬ）でろ過した。そのろ液についてＧＰＣ用カラム（東ソーＴＳＫ−ｇｅｌ−ＧＭＨＨＲ−Ｍ）２本、カラム温度３５℃、移動相をクロロホルム１ｍｌ／ｍｉｎ、サンプル打ち込み量１００μｌの条件下で分析を行い、示差屈折率計（東ソー製ＲＩ−８０１０）にて測定した。カラムのキャリブレーションは、測定直前に東ソー標準ポリスチレンを用いて行った。
【００４９】
なお、平均分子量は、データ解析用ワークステーション（（株）島津製作所製“Ｃｌａｓｓ−Ｖｐ”）を用い、標準ポリスチレンの分子量とカラム溶出時間の関係から得られる検量線を用いて算出した。
（カテーテル通過性）
各実施例、比較例において得られた粒子分散液をシリンジからカテーテルに注入して行った。カテーテルとしてはボストン・サイエンティフィック社製ＦａｓＴｒａｃｋｅｒ−１０ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ（カテーテル全長１，５５０ｍｍ、先端部内径３８０μｍ）を使用した。
【００５０】
＜製造例１＞
窒素気流下においてフラスコにＬ−ラクチド（ピュラック・バイオ・ケム社製）４．９６ｇ、グリコリド（ベーリンガー・インゲルハイム社製）１．６６ｇと脱水済みのＰＥＧ（日本油脂工業製ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＤＫＨ−２０Ｔ）２．８８ｇを混合し、１５０℃で溶解・混合させた後、ジオクタン酸スズ（和光純薬工業製）を０．１ｍｏｌ／Ｌの濃度になるように溶解したトルエン溶液４６０μＬを添加して反応させ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ構造を有する水溶性ポリマー重量比率３０．３％の水不溶性ポリマーを得た。この水不溶性ポリマーをクロロホルムに溶解し、大過剰のジエチルエーテル／アセトン混合液中へ滴下して白色沈殿を得た。上述のＧＰＣ法による重量平均分子量は２２，０００であった。
【００５１】
得られた精製ポリマーを３０重量％の濃度になるようにジクロロメタンに溶解した。該溶液を内径８５ｍｍのシャーレに注入して２０℃で１昼夜放置し、ジクロロメタンを蒸発させることによってフィルム化を行い、膜厚２０μｍのフィルムを得た。これを常温で純水に浸漬したところ、約３時間で含水率が一定になった。飽和湿潤状態での引張試験を行ったところ、引張弾性率は５７ＭＰａであった。
＜製造例２＞
窒素気流下においてフラスコにＬ−ラクチド（ピュラック・バイオ・ケム社製）１．９２ｇ、グリコリド（ベーリンガー・インゲルハイム社製）０．９６ｇと脱水済みのＰＥＧ（日本油脂工業製ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＨ−２０Ｔ）２．８８ｇを混合し、製造例１と同じ方法で溶解・混合および反応させ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ構造を有する水溶性ポリマー重量比率５０．０％の水不溶性ポリマーを得た。この水不溶性ポリマーから製造例１と同じ方法により、白色沈殿を得た。上述のＧＰＣ法による重量平均分子量は１４，０００であった。
【００５２】
得られた精製ポリマーを用いて製造例１と同様にしてフィルム化を行い、膜厚２０μｍのフィルムを得た。これを常温で純水に浸漬したところ、約３時間で重量が一定になった。湿潤状態での引張試験を行ったところ、引張弾性率は２．１ＭＰａであった。
【００５３】
【表１】
【００５４】
＜実施例１＞
製造例１で得られた水不溶性ポリマーと製造例２で得られた水不溶性コポリマーとを７０：３０の重量比で混合し、ジクロロメタンに溶解した。これを１重量％ポリビニルアルコール（アルドリッチ社製、Ｃａｔ．Ｎｏ．３６０６２７）水溶液中に滴下し、Ｏ／Ｗ液中乾燥を行うことにより、球状粒子分散液を得た。
【００５５】
次いで、ナイロン製ふるい（カットオフ粒径：６５μｍ，１８５μｍ，２６０μｍ，３６０μｍ，５４０μｍ）による湿式分級後、真空乾燥を行い、凝集、固結のない乾燥球状粒子を得た。上記カットオフ粒径の内５４０μｍを除く４種類のサイズのふるいからそれぞれ回収した粒子４０ｍｇずつをＰＢＳ１ｍＬに分散させ、平均粒子径および粒度分布を測定したところ、４種類のサイズのふるいから回収したそれぞれについて、１２５±６０μｍ、２２０±４０μｍ、３１０±５０μｍ、４５０±９０μｍであった。
【００５６】
上記粒子分散液についてカテーテル通過性を評価したところ、平均粒子径が１２５μｍと２２０μｍの粒子は抵抗なく注入することができ、平均粒子径が３１０μｍ、４５０μｍの粒子も多少抵抗を示しながらもカテーテル管を通過することができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、球状粒子は観察されなかった。
【００５７】
平均粒子径３１０μｍの粒子について（株）島津製作所製圧縮試験機ＭＣＴ−Ｗ５００により圧縮弾性率を測定したところ、１．４±０．３ＭＰａであった。
【００５８】
この粒子のＰＢＳ浸漬２８日後の分解性を評価したところ、浸漬前に比較して、残存重量の割合は３０％、重量平均分子量の割合は７０％であった。
＜実施例２＞
製造例１で得られた水不溶性ポリマーと製造例２で得られた水不溶性ポリマーとを５０：５０の重量比で混合した点以外は実施例１と同じ方法で球状粒子分散液を得た。
【００５９】
次いで、実施例１と同じ方法で湿式分級後、真空乾燥を行い、凝集、固結のない乾燥球状粒子を得た。かかる粒子について、平均粒子径および粒度分布を測定したところ、４種類のサイズのふるいから回収したそれぞれについて、１２５±６０μｍ、２２０±４０μｍ、３１０±５０μｍ、４５０±９０μｍであった。
【００６０】
上記粒子分散液をシリンジから実施例１と同じカテーテルに注入したところ、全ての平均粒子径の粒子について抵抗なくカテーテル管を通過することができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、球状粒子は観察されなかった。
【００６１】
平均粒子径３１０μｍの粒子について圧縮弾性率を測定したところ、２．０±０．５ＭＰａであった。
【００６２】
この粒子のＰＢＳ浸漬２８日後の分解性を評価したところ、浸漬前に比較して残存重量の割合は３０％、重量平均分子量の割合は７０％であった。
＜実施例３＞
製造例１で得られた水不溶性ポリマーと製造例２で得られた水不溶性ポリマーとを７０：３０の重量比で混合した点以外は実施例１と同じ方法で球状粒子分散液を得た。
【００６３】
次いで、実施例１と同じ方法で湿式分級後、５重量％のＰＥＧ（和光純薬工業製 平均分子量４，０００）水溶液約２００ｍＬでリンスし、真空乾燥を行い、凝集あるいは固結のない乾燥球状粒子を得た。かかる粒子について、平均粒子径および粒度分布を測定したところ、４種類のサイズのふるいから回収したそれぞれについて、１２５±６０μｍ、２２０±４０μｍ、３１０±５０μｍ、４５０±９０μｍであった。
【００６４】
上記粒子分散液をシリンジから実施例１と同じカテーテルに注入したところ、平均粒子径が１２５μｍと２２０μｍの粒子は抵抗なく注入することができ、平均粒子径が３１０μｍ、４５０μｍの粒子も多少抵抗を示しながらもカテーテル管を通過することができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、球状粒子は観察されなかった。
【００６５】
平均粒子径３１０μｍの粒子について圧縮弾性率を測定したところ、１．３±０．３ＭＰａであった。
【００６６】
この粒子のＰＢＳ浸漬２８日後の分解性を評価したところ、浸漬前に比較して、残存重量の割合は３０％、重量平均分子量の割合は７０％であった。
【００６７】
以上のように、水不溶性ポリマーと水不溶性ポリマーとをブレンドしたポリマーから成る球状粒子は、粒径よりも小さい内径のカテーテル管を通過できることが示された。
＜比較例１＞
製造例１で得られた水不溶性ポリマーのみを用いた点以外は実施例１と同じ方法で球状粒子分散液を得た。
【００６８】
次いで、実施例１と同じ方法で湿式分級後、真空乾燥を行い、凝集、固結のない乾燥球状粒子を得た。かかる粒子について、平均粒子径および粒度分布を測定したところ、４種類のサイズのふるいから回収したそれぞれについて、１２５±６０μｍ、２２０±４０μｍ、３１０±５０μｍ、４５０±９０μｍであった。
【００６９】
上記粒子分散液をシリンジから実施例１と同じカテーテルに注入したところ、平均粒子径が１２５μｍと２２０μｍの粒子は抵抗なく注入することができたが、平均粒子径が３１０μｍ、４５０μｍの粒子はカテーテル管を通過することができなかった。その後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、球状粒子が観察された。
【００７０】
平均粒子径３１０μｍの粒子について圧縮弾性率を測定したところ、１４．４±２．９ＭＰａであった。
【００７１】
この粒子のＰＢＳ浸漬２８日後の分解性を評価したところ、浸漬前に比較して、残存重量の割合は２８％、重量平均分子量の割合は６３％であった。
【００７２】
【表２】
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明の適用分野として、塞栓材料、特に生体内において管状の器官を塞ぎ、血流などの体液の閉塞に使用する塞栓形成材料や、薬剤の運搬・徐放に使われるキャリア、褥創などの創傷部分の乾燥を保持するための保湿材、組織を再生するために細胞を運搬・培養するための足場・キャリアなどが挙げられる。上記の分野に使われる粒子は微小口径の管を通して搬送、投与、注入され、凝集または高粘度化することなく体内の目的部位に容易に到達し機能を発揮する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
飽和含水状態での粒子の圧縮弾性率が１０ＭＰａ以下であることを特徴とする生分解性粒子。
【請求項２】
飽和含水状態において１ＭＰａ以上かつ５０ＭＰａ未満のフィルムの引張り弾性率を有する水不溶性ポリマーＡと、飽和含水状態において５０ＭＰａ以上のフィルムの引張り弾性率を有する水不溶性ポリマーＢとからなることを特徴とする生分解性粒子。
【請求項３】
該水不溶性ポリマーＢの割合が２０重量％以上であることを特徴とする請求項２に記載の生分解性粒子。
【請求項４】
水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとから得られる生分解性粒子であって、水溶性ポリマーの重量比率が５０％以上である水不溶性ポリマーＣと、水溶性ポリマーの重量比率が５０％未満である水不溶性ポリマーＤとがブレンドされたものであることを特徴とする生分解性粒子。
【請求項５】
該水不溶性ポリマーＤの割合が２０重量％以上であることを特徴とする請求項４に記載の生分解性粒子。
【請求項６】
飽和含水状態での粒子の圧縮弾性率が１０ＭＰａ以下であることを特徴とする請求項２〜５のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項７】
該水溶性ポリマーがポリアルキレングリコールもしくはその誘導体であることを特徴とする請求項４〜６のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項８】
ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体が被覆されることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項９】
該ポリアルキレングリコールの重量平均分子量が１，０００以上かつ４０，０００以下であることを特徴とする請求項８に記載の生分解性粒子。
【請求項１０】
該ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項８または９に記載の生分解性粒子。
【請求項１１】
粒子が球状であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項１２】
該水不溶性ポリマーＡ〜Ｄの少なくともいずれか１つが、水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとが結合したコポリマーであることを特徴とする請求項２〜１１のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項１３】
該生分解性ポリマーがα−ヒドロキシ酸単位を含有することを特徴とする請求項４〜１２のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項１４】
該α−ヒドロキシ酸単位が、ポリ乳酸単位および／またはポリグリコール酸単位であることを特徴とする請求項１３に記載の生分解性粒子。
【請求項１５】
該水不溶性ポリマーの重量平均分子量が１，０００〜１００，０００であることを特徴とする請求項３〜１４のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項１６】
３７℃のリン酸緩衝生理食塩水浸漬２８日後における残存重量および／または重量平均分子量の割合が、浸漬前に対して８０％以下であることを特徴とする請求項１〜１５のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項１７】
粒径が５〜２０００μｍであることを特徴とする請求項１６のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項１８】
医薬医療用として使用されることを特徴とする請求項１〜１７のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項１９】
体内留置デバイスとして使用されることを特徴とする請求項１〜１８のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項２０】
塞栓治療用として使用されることを特徴とする請求項１９に記載の生分解性粒子。
【請求項２１】
粒度分布が、平均粒子径の±６０％以内となるものであることを特徴とする請求項１８〜２０のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項２２】
飽和含水状態において１ＭＰａ以上かつ５０ＭＰａ未満のフィルムの引張り弾性率を有する水不溶性ポリマーＡと、飽和含水状態において５０ＭＰａ以上のフィルムの引張り弾性率を有する水不溶性ポリマーＢとをブレンドして粒子を得ることを特徴とする生分解性粒子の製造方法。
【請求項２３】
該水不溶性ポリマーＢのブレンドの割合が２０重量％以上であることを特徴とする請求項２２に記載の生分解性粒子の製造方法。
【請求項２４】
粒子を球状に成形して得ることを特徴とする請求項２２または２３に記載の生分解性粒子の製造方法。
【請求項２５】
該水不溶性ポリマーＡおよびＢが、水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとが結合したコポリマーであることを特徴とする請求項２２〜２４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２６】
水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとが結合した水不溶性ポリマーから得られる生分解性粒子の製造方法であって、該水不溶性ポリマーが、水溶性ポリマーの重量比率が５０％以上である水不溶性ポリマーＣと、水溶性ポリマーの重量比率が５０％未満である水不溶性ポリマーＤとをブレンドしたものであることを特徴とする生分解性粒子の製造方法。
【請求項２７】
該水溶性ポリマーが、ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体であることを特徴とする請求項２５または２６のいずれかに製造方法。
【請求項２８】
該ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項２７に記載の製造方法。
【請求項２９】
該ポリアルキレングリコールの重量平均分子量が１，０００以上かつ４０，０００以下であることを特徴とする請求項２７または２８に記載の製造方法。
【請求項３０】
該生分解性ポリマーがα−ヒドロキシ酸単位を含有することを特徴とする請求項２５〜２９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３１】
該α−ヒドロキシ酸単位が、ポリ乳酸単位および／またはポリグリコール酸単位であることを特徴とする請求項３０に記載の生分解性粒子。
【請求項３２】
該水不溶性ポリマーの重量平均分子量が１，０００〜１００，０００であることを特徴とする請求項２２〜３１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１】
飽和含水状態での粒子の圧縮弾性率が１０ＭＰａ以下であることを特徴とする生分解性粒子。
【請求項２】
飽和含水状態において１ＭＰａ以上かつ５０ＭＰａ未満のフィルムの引張り弾性率を有する水不溶性ポリマーＡと、飽和含水状態において５０ＭＰａ以上のフィルムの引張り弾性率を有する水不溶性ポリマーＢとからなることを特徴とする生分解性粒子。
【請求項３】
該水不溶性ポリマーＢの割合が２０重量％以上であることを特徴とする請求項２に記載の生分解性粒子。
【請求項４】
水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとから得られる生分解性粒子であって、水溶性ポリマーの重量比率が５０％以上である水不溶性ポリマーＣと、水溶性ポリマーの重量比率が５０％未満である水不溶性ポリマーＤとがブレンドされたものであることを特徴とする生分解性粒子。
【請求項５】
該水不溶性ポリマーＤの割合が２０重量％以上であることを特徴とする請求項４に記載の生分解性粒子。
【請求項６】
飽和含水状態での粒子の圧縮弾性率が１０ＭＰａ以下であることを特徴とする請求項２〜５のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項７】
該水溶性ポリマーがポリアルキレングリコールもしくはその誘導体であることを特徴とする請求項４〜６のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項８】
ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体が被覆されることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項９】
該ポリアルキレングリコールの重量平均分子量が１，０００以上かつ４０，０００以下であることを特徴とする請求項８に記載の生分解性粒子。
【請求項１０】
該ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項８または９に記載の生分解性粒子。
【請求項１１】
粒子が球状であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項１２】
該水不溶性ポリマーＡ〜Ｄの少なくともいずれか１つが、水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとが結合したコポリマーであることを特徴とする請求項２〜１１のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項１３】
該生分解性ポリマーがα−ヒドロキシ酸単位を含有することを特徴とする請求項４〜１２のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項１４】
該α−ヒドロキシ酸単位が、ポリ乳酸単位および／またはポリグリコール酸単位であることを特徴とする請求項１３に記載の生分解性粒子。
【請求項１５】
該水不溶性ポリマーの重量平均分子量が１，０００〜１００，０００であることを特徴とする請求項３〜１４のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項１６】
３７℃のリン酸緩衝生理食塩水浸漬２８日後における残存重量および／または重量平均分子量の割合が、浸漬前に対して８０％以下であることを特徴とする請求項１〜１５のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項１７】
粒径が５〜２０００μｍであることを特徴とする請求項１６のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項１８】
医薬医療用として使用されることを特徴とする請求項１〜１７のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項１９】
体内留置デバイスとして使用されることを特徴とする請求項１〜１８のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項２０】
塞栓治療用として使用されることを特徴とする請求項１９に記載の生分解性粒子。
【請求項２１】
粒度分布が、平均粒子径の±６０％以内となるものであることを特徴とする請求項１８〜２０のいずれかに記載の生分解性粒子。
【請求項２２】
飽和含水状態において１ＭＰａ以上かつ５０ＭＰａ未満のフィルムの引張り弾性率を有する水不溶性ポリマーＡと、飽和含水状態において５０ＭＰａ以上のフィルムの引張り弾性率を有する水不溶性ポリマーＢとをブレンドして粒子を得ることを特徴とする生分解性粒子の製造方法。
【請求項２３】
該水不溶性ポリマーＢのブレンドの割合が２０重量％以上であることを特徴とする請求項２２に記載の生分解性粒子の製造方法。
【請求項２４】
粒子を球状に成形して得ることを特徴とする請求項２２または２３に記載の生分解性粒子の製造方法。
【請求項２５】
該水不溶性ポリマーＡおよびＢが、水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとが結合したコポリマーであることを特徴とする請求項２２〜２４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２６】
水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとが結合した水不溶性ポリマーから得られる生分解性粒子の製造方法であって、該水不溶性ポリマーが、水溶性ポリマーの重量比率が５０％以上である水不溶性ポリマーＣと、水溶性ポリマーの重量比率が５０％未満である水不溶性ポリマーＤとをブレンドしたものであることを特徴とする生分解性粒子の製造方法。
【請求項２７】
該水溶性ポリマーが、ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体であることを特徴とする請求項２５または２６のいずれかに製造方法。
【請求項２８】
該ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項２７に記載の製造方法。
【請求項２９】
該ポリアルキレングリコールの重量平均分子量が１，０００以上かつ４０，０００以下であることを特徴とする請求項２７または２８に記載の製造方法。
【請求項３０】
該生分解性ポリマーがα−ヒドロキシ酸単位を含有することを特徴とする請求項２５〜２９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３１】
該α−ヒドロキシ酸単位が、ポリ乳酸単位および／またはポリグリコール酸単位であることを特徴とする請求項３０に記載の生分解性粒子。
【請求項３２】
該水不溶性ポリマーの重量平均分子量が１，０００〜１００，０００であることを特徴とする請求項２２〜３１のいずれかに記載の製造方法。
【公開番号】特開２００７−１４６１４６（Ｐ２００７−１４６１４６Ａ）
【公開日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２９２２９９（Ｐ２００６−２９２２９９）
【出願日】平成１８年１０月２７日（２００６．１０．２７）
【出願人】（０００００３１５９）東レ株式会社 (7,677)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月２７日（２００６．１０．２７）
【出願人】（０００００３１５９）東レ株式会社 (7,677)
【Ｆターム（参考）】
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