説明

疼痛を治療するための方法と組成物

物質の中枢神経系作用および/または胎児作用の調節のための方法と組成物が記載される。生理的区画から外部環境への薬剤または他の化合物の排出を上昇させるための、排出トランスポーター活性を調節するための方法と組成物が記載される。特に本明細書に開示の方法と組成物は、生理的区画(中枢神経系および胎児区画を含む)から薬剤または他の化合物の排出を上昇させるための、血液脳関門、血液−CSF関門、および胎盤−母体関門での排出トランスポーター活性の上昇を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療用薬剤と血液脳関門(BBB)輸送タンパク質調節物質とを含む組成物であって、当該治療用薬剤は治療作用を示すのに充分な量で存在し、当該BBB輸送タンパク質調節物質は、当該組成物を動物に投与した時、当該BBB輸送タンパク質調節物質が無い場合の中枢神経系(CNS)作用と比較して、前記治療用薬剤のCNS作用を平均して少なくとも約10%低下させるのに充分な量で存在することを特徴とする、前記組成物。
【請求項2】
前記BBB輸送タンパク質がABC輸送タンパク質であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】
前記BBB輸送タンパク質調節物質がBBB輸送タンパク質アクチベーターであることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項4】
前記BBB輸送タンパク質調節物質がP−gPの調節物質であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項5】
前記BBB輸送タンパク質調節物質がポリフェノールを含むことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項6】
前記ポリフェノールがフラボノイドであることを特徴とする、請求項5に記載の組成物。
【請求項7】
前記ポリフェノールが、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンA、カテキン、およびエピカテキンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項5に記載の組成物。
【請求項8】
前記フラボノイドがクエルセチンであることを特徴とする、請求項7に記載の組成物。
【請求項9】
前記CNS作用が、眠気、集中力障害、性機能不全、睡眠障害、習慣化、依存症、気分の変化、呼吸抑制、吐き気、嘔吐、めまい、記憶障害、神経機能不全、神経細胞死、視角障害、精神障害、寛容、耽溺、幻覚、無気力、ミオクローヌス衝動、内分泌障害、およびこれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項10】
前記治療用薬剤が抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツール酸類、膜安定化剤、心臓安定化剤、糖質コルチコイド、および抗感染薬からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項11】
前記治療用薬剤が抗高血圧薬であることを特徴とする、請求項10に記載の組成物。
【請求項12】
前記組成物を動物に投与した時、BBB輸送タンパク質調節物質が無い場合の中枢神経系作用と比較して、前記治療用薬剤の治療作用が平均して少なくとも約10%上昇することを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項13】
請求項1に記載の組成物、および薬剤学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項14】
前記治療用薬剤対前記BBB輸送タンパク質調節物質のモル比が、約0.001:1〜約10:1であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項15】
前記治療用薬剤が約1〜1000mgの量で存在し、前記BBB輸送タンパク質調節物質が約10〜1000mgの量で存在することを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項16】
請求項1の組成物、及び当該組成物の使用説明書を含むキット。
【請求項17】
前記治療用薬剤および前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが単一の容器中に存在することを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項18】
前記治療用薬剤および前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが前記組成物中で混合されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項19】
有効量の治療用薬剤および、当該治療用薬剤のCNS作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のBBB輸送タンパク質アクチベーターとを、症状を患う動物に投与することにより当該症状を治療する方法。
【請求項20】
前記アクチベーターが、前記治療用薬剤の複数のCNS作用を低下させるかまたは排除することを特徴とする、請求項19に記載の方法。
【請求項21】
前記治療用薬剤および前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが、併用投与されることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
【請求項22】
前記治療用薬剤および前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが、1つの組成物で投与されることを特徴とする、請求項21に記載の方法。
【請求項23】
前記治療用薬剤および前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが、前記組成物中で混合されることを特徴とする、請求項22に記載の方法。
【請求項24】
前記治療用薬剤が、治療作用を生じるのに充分な量で前記組成物中に存在し、前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが前記治療用薬剤の中枢神経系作用を低下させるのに充分な量で前記組成物中に存在することを特徴とする、請求項22に記載の方法。
【請求項25】
前記治療用薬剤が治療作用を示すのに充分な量で存在し、前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが、前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが無い場合の作用と比較して、前記治療用薬剤のCNS作用を平均して少なくとも約5%低下させるのに充分な量で存在することを特徴とする、請求項22に記載の方法。
【請求項26】
前記投与が経口投与であることを特徴とする、請求項19または22に記載の方法。
【請求項27】
前記投与が経皮投与であることを特徴とする、請求項19または22に記載の方法。
【請求項28】
前記動物が哺乳動物であることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
【請求項29】
前記動物がヒトであることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
【請求項30】
前記BBB輸送タンパク質調節物質が、P−gPのアクチベーターであることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
【請求項31】
前記BBB輸送タンパク質調節物質が、ポリフェノールを含むことを特徴とする、請求項19に記載の方法。
【請求項32】
前記ポリフェノールが、フラボノイドであることを特徴とする、請求項28に記載の方法。
【請求項33】
前記ポリフェノールが、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンA、カテキン、およびエピカテキンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項28に記載の方法。
【請求項34】
前記フラボノイドが、クエルセチンであることを特徴とする、請求項32に記載の方法。
【請求項35】
前記治療用薬剤が、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツール酸類、膜安定化剤、心臓安定化剤、糖質コルチコイド、および抗感染薬からなる群から選択されることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
【請求項36】
前記動物個体が、心臓、循環、脂質代謝、止血と血栓、呼吸系、腎臓、消化管、内分泌系、生殖器系、および造血系の疾患よりなる群から選択される症状を患うことを特徴とする、請求項19に記載の方法。
【請求項37】
前記治療用薬剤が1日約1〜6回投与され、前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが1日約1〜6回投与されることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
【請求項38】
前記治療用薬剤または前記BBB輸送タンパク質アクチベーターの投与が、約7日未満の期間続くことを特徴とする、請求項37に記載の方法。
【請求項39】
前記投与が約6日を超える期間続くことを特徴とする、請求項37に記載の方法。
【請求項40】
投与される前記治療用薬剤の量対投与される前記BBB輸送タンパク質調節物質の量のモル比が、約0.001:1〜約10:1であることを特徴とする請求項19に記載の方法。
【請求項41】
薬剤の中枢神経系作用を部分的または完全に打ち消すのに充分な量のBBB輸送タンパク質調節物質をヒトに投与することを含む、当該ヒトでの当該薬剤の中枢神経系作用を打ち消す方法であって、前記ヒトが中枢神経系作用を生じるのに充分な量の前記薬剤を投与されることを特徴とする方法。
【請求項42】
前記薬剤が、全身麻酔薬であることを特徴とする、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
前記ヒトが、前記薬剤の末梢作用を経験し続けることを特徴とする、請求項41に記載の方法。
【請求項44】
前記BBB輸送タンパク質調節物質が、ポリフェノールであることを特徴とする、請求項41に記載の方法。
【請求項45】
鎮痛剤、血液脳関門(BBB)輸送タンパク質アクチベーターおよび、薬剤学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、前記鎮痛剤は鎮痛作用を生じるのに充分な量で存在し、前記BBB輸送タンパク質アクチベーターは鎮痛剤の中枢神経系(CNS)作用を低下させるのに充分な量で存在することを特徴とする組成物。
【請求項46】
前記BBB輸送タンパク質が、ABC輸送タンパク質であることを特徴とする、請求項45に記載の組成物。
【請求項47】
前記作用が、眠気、集中力障害、性機能不全、睡眠障害、習慣化、依存症、気分の変化、呼吸抑制、吐き気、嘔吐、めまい、記憶障害、神経機能不全、神経細胞死、視角障害、精神障害、寛容、耽溺、幻覚、無気力、ミオクローヌス衝動、内分泌障害、およびこれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする、請求項45に記載の組成物。
【請求項48】
前記治療用薬剤の治療作用が、前記組成物が動物に投与された時、BBB輸送タンパク質アクチベーターの無い場合の中枢神経系作用と比較して約10%上昇することを特徴とする、請求項45に記載の組成物。
【請求項49】
前記ABC輸送タンパク質がP−gPであることを特徴とする、請求項46に記載の組成物。
【請求項50】
前記鎮痛剤が、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、スフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマゼピン、ラモトリギン、ドキセピン、およびハロペリドールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項45に記載の組成物。
【請求項51】
前記鎮痛剤が、オキシコドンとバガペンチンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項45に記載の組成物。
【請求項52】
前記鎮痛剤が、オキシコドンであることを特徴とする、請求項45に記載の組成物。
【請求項53】
前記鎮痛剤が、ガバペンチンであることを特徴とする、請求項45に記載の組成物。
【請求項54】
前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが、ポリフェノールであることを特徴とする、請求項45に記載の組成物。
【請求項55】
前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが、フラボノイドであることを特徴とする、請求項54に記載の組成物。
【請求項56】
前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンA、カテキン、およびエピカテキンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項55に記載の組成物。
【請求項57】
前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが、クエルセチンであることを特徴とする、請求項56に記載の組成物。
【請求項58】
前記鎮痛剤が、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、およびトピラメートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項56に記載の組成物。
【請求項59】
前記鎮痛剤が、オキシコドンとガバペンチンよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項58に記載の組成物。
【請求項60】
前記鎮痛剤が、オキシコドンであることを特徴とする、請求項59に記載の組成物。
【請求項61】
前記鎮痛剤が、ガバペンチンであることを特徴とする、請求項59に記載の組成物。
【請求項62】
前記鎮痛剤が、オキシコドンとガバペンチンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項57に記載の組成物。
【請求項63】
前記鎮痛剤が、オキシコドンであることを特徴とすることを特徴とする、請求項57に記載の組成物。
【請求項64】
前記オキシコドン対クエルセチンが、約0.002:1〜0.1:1のモル比で存在することを特徴とする、請求項63に記載の組成物。
【請求項65】
前記オキシコドンが約5〜160mgで存在し、前記クエルセチンが約10〜500mgで存在することを特徴とする、請求項63に記載の組成物。
【請求項66】
前記オキシコドンが約80mgで存在し、前記クエルセチンが約500mgで存在することを特徴とする、請求項65に記載の組成物。
【請求項67】
前記鎮痛剤が、ガバペンチンであることを特徴とする、請求項57に記載の組成物。
【請求項68】
前記ガバペンチン対前記クエルセチンが、約0.2:1〜6:1のモル比で存在することを特徴とする、請求項67に記載の組成物。
【請求項69】
前記ガバペンチンが約100〜800mgで存在し、前記クエルセチンが約50〜5000mgで存在することを特徴とする、請求項67に記載の組成物。
【請求項70】
前記ガバペンチンが約300mgで存在し、前記クエルセチンが約150mgで存在することを特徴とする、請求項69に記載の組成物。
【請求項71】
前記鎮痛剤対前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが、約0.001:1〜約10:1のモル比で存在することを特徴とする、請求項45に記載の組成物。
【請求項72】
前記鎮痛剤対前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが、約0.001:1〜約10:1のモル比で存在することを特徴とすることを特徴とする、請求項58に記載の組成物。
【請求項73】
前記鎮痛剤が約0.001〜500mgで存在し、前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが約10〜1000mgで存在することを特徴とする、請求項45に記載の組成物。
【請求項74】
前記中枢神経系作用が、眠気、集中力障害、性機能不全、睡眠障害、習慣化、依存症、気分の変化、呼吸抑制、吐き気、嘔吐、めまい、記憶障害、神経機能不全、神経細胞死、視角障害、精神障害、寛容、耽溺、幻覚、無気力、ミオクローヌス衝動、内分泌障害、およびこれらの組合せよりなる群から選択される作用を含むことを特徴とする、請求項45に記載の組成物。
【請求項75】
前記鎮痛剤と前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが、混合されることを特徴とする、請求項45に記載の組成物。
【請求項76】
疼痛のある動物に有効量の鎮痛剤と、当該鎮痛剤の中枢神経系作用を低下させるのに充分な量のBBB輸送タンパク質アクチベーターとを投与するを含む、動物の疼痛を治療する方法。
【請求項77】
前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが、前記鎮痛化合物の中枢神経系作用を実質的に排除するのに充分な量で投与されることを特徴とする、請求項76に記載の方法。
【請求項78】
前記鎮痛剤および前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが、併用投与されることを特徴とする、請求項76に記載の方法。
【請求項79】
前記鎮痛剤および前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが、単一の組成物中で混合されて投与されることを特徴とする、請求項78に記載の方法。
【請求項80】
前記鎮痛剤が鎮痛作用を生じるのに充分な量で前記組成物中に存在し、前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが前記鎮痛剤の中枢神経系作用を低下させるのに充分な量で前記組成物中に存在することを特徴とする、請求項79に記載の方法。
【請求項81】
前記治療用薬剤が治療作用を示すのに充分な量で存在し、前記BBB輸送タンパク質調節物質が、当該BBB輸送タンパク質調節物質が無い場合の副作用と比較して、前記治療用薬剤のCNS作用を平均して少なくとも約10%低下させるのに充分な量で存在することを特徴とする、請求項79に記載の方法。
【請求項82】
前記鎮痛剤の量が鎮痛作用を生じるのに充分な量で投与され、この量が前記BBB輸送タンパク質アクチベーターの投与無しで鎮痛作用を生じるのに充分な量とは異なることを特徴とする、請求項76に記載の方法。
【請求項83】
前記投与される鎮痛剤の量が、前記BBB輸送タンパク質アクチベーターの投与無しで鎮痛作用を生じるのに充分な量より少ないことを特徴とする、請求項82に記載の方法。
【請求項84】
前記投与が、経口投与であることを特徴とする、請求項76に記載の方法。
【請求項85】
前記投与が、経皮投与であることを特徴とする、請求項76に記載の方法。
【請求項86】
前記疼痛のある動物が、慢性の疼痛を患っていることを特徴とする、請求項76に記載の方法。
【請求項87】
前記動物が、哺乳動物であることを特徴とする、請求項76に記載の方法。
【請求項88】
前記動物が、ヒトであることを特徴とする、請求項76に記載の方法。
【請求項89】
前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが、P−gPのアクチベーターであることを特徴とする、請求項76に記載の方法。
【請求項90】
前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが、ポリフェノールであることを特徴とする、請求項76に記載の方法。
【請求項91】
前記ポリフェノールが、フラボノイドであることを特徴とする、請求項47に記載の方法。
【請求項92】
前記フラボノイドが、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンA、カテキン、およびエピカテキンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項91に記載の方法。
【請求項93】
前記フラボノイドが、クエルセチンであることを特徴とする、請求項92に記載の方法。
【請求項94】
前記鎮痛剤が、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、およびトピラメートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項76に記載の方法。
【請求項95】
前記鎮痛剤が、オキシコドンおよびガバペンチンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項94に記載の方法。
【請求項96】
前記鎮痛剤が、オキシコドンであることを特徴とする、請求項95に記載の方法。
【請求項97】
前記鎮痛剤が、ガバペンチンであることを特徴とする、請求項95に記載の方法。
【請求項98】
前記鎮痛剤は、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、およびトピラメートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項93に記載の方法。
【請求項99】
前記鎮痛剤が、オキシコドンとガバペンチンよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項98に記載の方法。
【請求項100】
前記鎮痛剤が、オキシコドンであることを特徴とする、請求項98に記載の方法。
【請求項101】
前記鎮痛剤が、ガバペンチンであることを特徴とする、請求項98に記載の方法。
【請求項102】
前記鎮痛化合物および前記BBB輸送タンパク質アクチベーターが、1日に約1回〜1日に約6回一緒に投与されることを特徴とする、請求項98に記載の方法。
【請求項103】
前記投与が、約7日未満続くことを特徴とする、請求項102に記載の方法。
【請求項104】
前記投与が、約6日を超える期間続くことを特徴とする、請求項102に記載の方法。
【請求項105】
疼痛のある動物に別の治療用薬剤を投与することをさらに含む、請求項76に記載の方法。
【請求項106】
前記別の治療用薬剤が、制吐薬、アンフェタミン類、抗不安薬、および催眠薬からなる群から選択されることを特徴とする、請求項105に記載の方法。
【請求項107】
前記投与される鎮痛剤の量と前記投与されるBBB輸送タンパク質調節物質の量のモル比が、約0.001:1〜約10:1であることを特徴とする、請求項76に記載の方法。
【請求項108】
慢性疼痛を患う動物に、以下の:
(i)有効量の鎮痛剤;及び
(ii)動物中の鎮痛剤に対する寛容の出現を防止または遅延させるのに充分な量のBBB輸送タンパク質調節物質を、
併用投与することを特徴とする、動物の慢性疼痛を抑制する方法。
【請求項109】
前記動物が、哺乳動物であることを特徴とする、請求項108に記載の方法。
【請求項110】
前記哺乳動物が、ヒトであることを特徴とする、請求項109に記載の方法。
【請求項111】
前記BBB輸送タンパク質調節物質の量が、疼痛寛解に必要な前記鎮痛剤の量を低下させるのに充分であることを特徴とする、請求項110に記載の方法。
【請求項112】
前記鎮痛剤が、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、およびトピラメートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項110に記載の方法。
【請求項113】
前記鎮痛剤が、オキシコドンであることを特徴とする、請求項112に記載の方法。
【請求項114】
前記鎮痛剤が、ガバペンチンであることを特徴とする、請求項112に記載の方法。
【請求項115】
前記BBB輸送タンパク質調節物質が、ポリフェノールであることを特徴とする、請求項108に記載の方法。
【請求項116】
前記ポリフェノールが、フラボノイドであることを特徴とする、請求項115に記載の方法。
【請求項117】
前記フラボノイドが、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンA、カテキン、およびエピカテキンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項116に記載の方法。
【請求項118】
前記フラボノイドが、クエルセチンであることを特徴とする、請求項117に記載の方法。
【請求項119】
前記鎮痛剤および前記BBB輸送タンパク質調節物質が、単一の組成物の混合成分として併用投与されることを特徴とする、請求項108に記載の方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【公表番号】特表2008−520584(P2008−520584A)
【公表日】平成20年6月19日(2008.6.19)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−541477(P2007−541477)
【出願日】平成17年11月16日(2005.11.16)
【国際出願番号】PCT/US2005/041608
【国際公開番号】WO2006/055672
【国際公開日】平成18年5月26日(2006.5.26)
【出願人】(507156369)リマリック バイオファーマ,インコーポレイティド (2)
【Fターム(参考)】