皮内細胞移植のためのデバイスおよび方法
本発明は、頭皮内に毛包誘導細胞を移植するためのデバイスおよび方法に関する。毛包細胞は同一個体のドナー細胞から組織培養法の使用によって生成される。細胞は、予め定められた角度、密度および深さのパラメーター利用して、頭皮内に移植するためのミクロプロジェクションアレイ上に配置される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者の組織への生存可能な細胞の投与および移植に関する。より具体的には、本発明は、好ましくは細胞を保持するように適合されている皮膚に穿刺するミクロプロジェクション（ｍｉｃｒｏｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ）を使用して、生物体を取り囲む外皮の１層以上の細胞層をとおして生存可能な細胞を経皮的に送達するための細胞移植システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
年齢および／または疾病による毛髪の喪失（脱毛症）は一般的に起きることである。この問題を矯正する種々の方法が試みられてきた。かつら（ｗｉｇ）、付け毛（ｔｏｕｐｅｅ）、編み込み（ｗｅａｖｅ）およびなお毛髪上へのスプレー（ｓｐｒａｙ−ｏｎ−ｈａｉｒ）のような方法が利用されてきた。これらの方法は、毛髪の喪失それ自体をもたらした生理学的な変化を停止または好転させるよりもむしろ毛髪の喪失を化粧的に隠すかまたは変装させることによって問題を扱うことを試みている。
【０００３】
毛髪の喪失を停止または好転させる先行技術の試みは医薬を利用した。注目される例は、通常、頭皮に局所的に適用されるミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）（Ｒｏｇａｉｎｅ（Ｒ））である。フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）（Ｐｒｏｐｅｃｉａ（Ｒ））は、毛髪喪失を矯正することを意図したその他の医薬である。それは、経口的に送達される全身性投薬として使用される。これらの製薬学的アプローチは、毛髪喪失を好転させるそれらの効力は可変的であることが証明され、そして実質的なパーセンテージの患者のためには作用しない。
【０００４】
製薬学的アプローチに対して、毛包移植が一層大きな成功を提供した。そのような方法は、生存可能な小胞を含有する頭皮の領域から毛包または毛包の集塊を外科的に採取し、それらを毛髪の喪失を被った頭皮の他の領域に移植するというオートロガスな操作を必要とする。
【０００５】
初期の操作は毛細胞の比較的大きい集塊の移植を必要とした。この制約は、得られる毛髪の成長について非常に人工的な外観を生じた。より進歩した外科技術が発達した結果、さらにより小さい集塊の移植を可能にして、得られる新しい毛髪の成長の美的特質を改善した。
【０００６】
それにもかかわらず、これらの先行技術はある種の制約を有した。主として、存在する小胞の移植は、生存可能な小胞の数を増加しないで、単にそれらの場所を替えるだけである。移植片が、既に有意な毛髪喪失を被っている患者に由来する場合は、全頭皮を完全に回復するのに十分な数の小胞は存在しないであろう。さらに、移植した小胞の寿命は不確かである。さらにまた、毛髪喪失に関する生理学的原因は矯正されなかった。その結果、小胞が死滅する割合は、この移植片の結果として改変されなかったかもしれない。かくして、患者の症状が遺伝的に全頭禿げをもたらす場合、移植操作が進行を変えることはないであろう。移植された小胞は新しい場所において衰退の平常な進行に従うであろう。
【０００７】
移植操作のなおその他の短所は、この操作に要求される高い技量レベルである。それらは、無菌条件下で、熟達した医者によって実施されることが必要であり、そして通常は複数回の移植を必然的に伴う。
【０００８】
これらの制約を克服するために、生存可能な小胞の数を増加させる試みがなされた。例えば、毛始原細胞の組織培養増殖とこれらの細胞の皮膚への大規模な外科的配置を論じる多数の特許が発行された。特許文献１では、培養した皮膚乳頭細胞を、この細胞が表皮細胞と接触するように真皮中に配置することが、完全に機能的な毛包の形成をもたらすことを開示している。これらの細胞は毛包が形成されるように周囲の細胞の分化を始動させる。引用される操作では、１〜３ｍｍの長さの範囲であり、そして表皮の完全な深さを超える深さまで作られた隙間が皮膚に作成された。細胞は、１０００〜１．０００，０００個の細胞を含有する０．５〜５０μｌの容量で導入された。
【０００９】
その他の例、特許文献２では、皮膚乳頭、毛包の形態学的構成要素が、ドナーの毛包から切除され、次いで組織培養基において増殖された操作が記述されている。この操作では、ヒアルロン酸塩−ゼラチン基質が、直径０．００３５インチのワイヤーを含有するニードル（針）の内側に詰め込まれた。ニードル／ワイヤー組み合わせ物が使用されて、皮膚乳頭組織培養フラスコから集密細胞がこすり取られた。ニードル／ワイヤーおよび付着した細胞が培養基に置かれ、そして細胞は約１週間増殖させられた。次いで、小ブレプ（ｂｌｅｐ）が毛髪の成長が望まれる場所の頭皮中に生成された。ブレプは頭皮中にヒアルロン酸ナトリウムの溶液を注入することによって生成された。ブレプがナイフにより刺され、そしてワイヤーと付着した細胞が次にブレプ中に挿入された。ニードルが除かれ、その後でワイヤーが除かれて、頭皮内のその位置に細胞が残された。
【００１０】
これらの引用文献は、生存可能な毛包誘導細胞を培養し、それを患者の頭皮に接種することが可能であることを示している。しかしながら、これらの先行技術の方法は、単調で退屈な操作と高い技量レベルを要するので、毛髪喪失のための処置としてそれらを比較的実用性に欠けるものにさせる。
【００１１】
かくして、高い割合の真の毛髪の回復を提供し、伝統的な毛髪移植技術よりも高い技量を必要とせず、利用可能かつ生存可能な毛包の総数を増加し、そして頭皮の有意な部分を速やかに処置する、毛髪喪失の処置に対するニーズが残されている。
【００１２】
したがって、本発明の目的は、ミクロプロジェクションアレイを使用して毛包を経皮的に送達することによって毛髪の喪失を処置する方法を提供することである。
【特許文献１】Ｏｌｉｖｅｒ、米国特許第４，９１９，６６４号
【特許文献２】Ｂａｒｒｏｗｓ，ＷＯ０２／０６００３９
【発明の開示】
【００１３】
上記目的ならびに以下に記述され、そして明らかになるであろうそれらにしたがって、本発明は、複数の角質層−穿刺ミクロプロジェクションおよび少なくとも１個のミクロプロジェクションの上に堆積された毛包誘導細胞の調合物を有するミクロプロジェクションアレイを用いて患者に毛包を移植するための経皮送達システムを包含する。
【００１４】
好ましくは、アレイのミクロプロジェクションは調合物を保持するように形造られる。１つの実施態様では、空洞（ｃａｖｉｔｙ）は対称的かつ凹面である。また、空洞は、挿入に際して調合物を保持し、そして組織からのミクロプロジェクションの撤去に際して調合物の放出を可能にするように形造られた保持バリヤーを含有する。さらに、空洞は、ミクロプロジェクションの広い面または狭い縁に配置されてもよい。
【００１５】
若干の実施態様では、ミクロプロジェクションは、また、調合物をはずすのを容易にするために空洞に圧力を伝えるように形造られた圧力導管を有する。
【００１６】
本発明のその他の態様では、ミクロプロジェクションは、所望の創傷路（ｗｏｕｎｄ ｐａｔｈ）を生じるように形造られた絶対方向（ａｂｓｏｌｕｔｅ ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）を有する。例えば、絶対方向は、シートに対するミクロプロジェクションの角度、例えば約４５〜９０度であってもよい。絶対方向は、所望の毛包の方向をもたらすように形造られる。
【００１７】
本発明の１つの実施態様では、調合物はミクロプロジェクションの特定の部分に選択的に適用される。例えば、ミクロプロジェクションは、水性調合物が空洞内のみに保持されるように、空洞上を除いて疎水性コーティングを有してもよい。
【００１８】
その他の実施態様では、調合物は、挿入の間それを保持するのを助けるためにミクロプロジェクション上で凍結される。調合物は、ミクロプロジェクションが角質層を通して一旦挿入されると融解されて毛包誘導細胞を送達させることができる。
【００１９】
なおその他の実施態様では、生体被浸食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）ポリマーがミクロプロジェクションに適用され、そして調合物がポリマー中に組み込まれる。アレイは、ポリマーが浸食されて毛包誘導細胞を送達するまで組織内に残される。
【００２０】
好ましくは、本発明のデバイスおよび方法は、培養した同一個体間の（ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ）皮膚乳頭細胞の移植に対向される。あるいはまた、同種間および異種間の細胞もまた使用できる。
【００２１】
本発明の方法は、一般に、複数の角質層−穿刺ミクロプロジェクションおよび少なくとも１個のミクロプロジェクションの上に堆積された毛包誘導細胞の調合物を有するミクロプロジェクションアレイを提供し、毛包誘導細胞のミクロプロジェクション調合物が角質層の下の組織に送達されるように患者にミクロプロジェクションアレイを適用する段階を含む。好ましくは、本方法は、ミクロプロジェクション上に調合物の実質的な部分を保持し、ミクロプロジェクションの撤去の際に調合物を放出することを含む。
【００２２】
本発明の実施態様では、方法はまた、所望の創傷路を生成するためにミクロプロジェクションの絶対方向および相対方向を選択することを含む。好ましくは、毛包の方向付けは、所望の創傷路の生成によって影響される。
【００２３】
また本発明の方法は、ミクロプロジェクションアレイにより毛包誘導細胞を経皮的に移植することによって患者の毛髪を成長させることを含む。
【００２４】
本発明のなおその他の方法は、ミクロプロジェクションアレイを提供し、そしてミクロプロジェクションアレイ上に毛包誘導細胞の調合物を堆積させることによる毛髪喪失の処置デバイスの形成である。
【００２５】
本発明の１つの態様では、少なくとも１個のミクロプロジェクションは、調合物がミクロプロジェクションに適用される場合、調合物が非疎水性の空洞にのみ保持されるように、非疎水性の空洞を除く疎水性材料を有する。
【００２６】
本発明のその他の態様では、調合物はミクロプロジェクションアレイ上で凍結される。あるいはまた、調合物は、アレイの少なくとも１個のミクロプロジェクションに適用される生体被浸食性ポリマー中に含有されてもよい。
［発明の詳細の記述］
本発明を詳細に記述する前に、この発明が、もちろんそれ自体変わってもよい具体的に例示される材料、方法または構造に限定されないことを理解すべきである。かくして、本明細書に記述されるものと類似または等価の多くの材料および方法が本発明の実行において使用できるけれども、好適な材料および方法が本明細書で記述される。
【００２７】
また、本明細書で使用される用語は本発明の特定の実施態様のみを記述する目的のためにあり、限定されることを意図するものではない。
【００２８】
外に定義されなければ、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が関係する当業者によって普通に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２９】
さらに、本明細書に引用されるすべての出版物、特許および特許出願は、前出もしくは後出にかかわらず、完全に引用によってここに組み入れられている。
【００３０】
最後に、本明細書および添付される請求項に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容が明らかに別に指示しない限り、複数指示物を含む。かくして、例えば、「ミクロプロジェクション（ａ ｍｉｃｒｏｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ）」に関しては２種以上のそのようなミクロプロジェクションを含む、等々。
【００３１】
定義
本明細書で使用されるように、用語「ミクロプロジェクション」は、生きている動物、特に哺乳動物、より具体的には、角質層をとおしてヒトの皮膚の、下側の表皮層、または表皮および真皮層中に穿刺もしくは切り込むように適合されている穿刺エレメントを指す。本発明の１つの実施態様では、ミクロプロジェクションは、１０００ミクロン未満の突起部の長さを有する。さらなる実施態様では、ミクロプロジェクションは、５００ミクロン未満、より好ましくは２５０ミクロン未満の突起部の長さを有する。ミクロプロジェクションは、典型的には、約５〜５０ミクロンの幅と厚さを有する。また、ミクロプロジェクションは、約７５〜５００ミクロンの幅を有してもよい。ミクロプロジェクションは、種々の形式、例えば。ニードル、中空ニードル、ブレード、ピン、パンチおよびそれらの組み合わせ物において形成されてもよい。それ自体、用語「ミクロプロジェクション」「ミクロプロトルージョン（ｍｉｃｒｏｐｒｏｔｒｕｓｉｏｎ」、「ミクロブレード」および「ミクロニードル」は、前後を通じて互換性をもって使用される。
【００３２】
本明細書で使用されるように、用語「送達メンバー」、「ミクロプロジェクションアレイ」および「ミクロプロジェクションメンバー」は、一般に、角質層を穿刺するために列に配列された複数のミクロプロジェクションを意味する。アレイは、薄いシートから複数のミクロプロジェクションを刻み込んだり、型抜きし、そしてシートの平面からミクロプロジェクションを折り畳んだり、曲げることによって作成して、図１に示され、そして引用によって完全に本明細書に組み入れられているＴｒａｕｔｍａｎらの米国特許第６，０８３，１９６号に記述されるような形態を形成してもよい。シートまたはメンバーの面積に関する言及およびシートまたはメンバーの面積についてのいくつかの特性に関する言及は、シートの外側の境界線もしくは境界によって限定された面積を指す。
【００３３】
また、ミクロプロジェクションアレイは他の既知の方法、例えば、Ｚｕｃｋ、米国特許第６，０５０，９８８号に開示されるように、各帯び（ｓｔｒｉｐ）の縁に沿ってミクロプロジェクションを有する１個以上の帯びを形成することによって作成されてもよく、これは引用によって完全に本明細書に組み入れられている。本発明により使用されてもよい他のミクロプロジェクションメンバーは、限定されるものではないが、米国特許第６，０８３，１９６号、同第６，０５０，９８８号、同第６，０９１，９７５号、同第５，８７９，３２６号および同第５，９８３，１３６号に開示されているメンバーを含み、これらは、引用によって完全に本明細書に組み入れられている。
【００３４】
本発明は、患者から採取された皮膚乳頭細胞を増殖させるために組織培養技術の使用に頼る。あるいはまた、同種の起源または操作した異種から得られる細胞が使用できる。これらの細胞は、次に、ミクロプロジェクションアレイの使用によって同じ患者の頭皮に移植される。細胞は表皮と接触されるように移植される。これが完全に機能的な毛包の形成をもたらす。この技術の重要な利点は、採取され、そして組織培養操作を開始するために使用できる頭皮上になお残っている十分な生存可能な小胞が存在する場合には、その技術が、患者にとって利用できる毛包の数の増加を提供することである。
【００３５】
培養細胞の送達は、ミクロプロジェクションが生物体の外側の外皮、例えば角質層を穿刺し、そしてミクロプロジェクションが個々の外皮内または下の適当な場所に細胞を堆積させる場合に達成される。具体的には、本発明は、毛包の発達とそれに続く新しい毛髪の成長を惹起する目的のために、頭皮内の予定した場所に毛包誘導細胞を移植できるデバイスおよび方法に関する。
【００３６】
かくして、本発明の態様はミクロプロジェクションの小アレイの使用である。ミクロプロジェクションは、組織培養技術によって増殖された毛包始原細胞を保持および保有するように設計される。このアレイは、ミクロプロジェクション上に始原細胞を負荷され、次いで頭皮に適用される。ミクロプロジェクションは頭皮を穿刺し、そして細胞を堆積させる。アレイは適当な長さ、方向および間隔のミクロプロジェクションを含有し、それによって、頭皮の表面における間隔、ならびに細胞が堆積される頭皮の表皮中の深さおよび得られる毛包の好ましい方向に関して、細胞の適当な配置を達成する。
【００３７】
ミクロプロジェクションアレイは本発明の実施において多くの利点を与える。アレイは、侵入を制御するための様々な長さを有するミクロプロジェクション、送達される毛包誘導細胞数を制御するための面積当たり様々な密度のミクロプロジェクション、および頭皮中へミクロプロジェクションの侵入する角度を制御して、得られる毛線維が頭皮に対して作る角度を指定するための様々な角度を有するミクロプロジェクションを用いて作成することができる。当業者が評価できるように、侵入角度は、自然な様相の毛髪パターンを得る決定的ファクターである。
【００３８】
一般に、本発明の１つの態様は、ミクロプロジェクションアレイ、一連のミクロプロジェクションが、典型的にはプレートから４５〜９０度の範囲の角度において伸長しているプレートまたはシートを含む。好ましくは、各ミクロプロジェクションの長さは、物理的に、１００〜６００μｍの範囲であってもよい。プレートは、典型的には、全面積１０ｃｍ２までの範囲の金属、好ましくはチタンから作られる。ミクロプロジェクションの密度は、１ｃｍ２当たり１０〜１，０００個のミクロプロジェクションの範囲であってもよい。これらの物理的制限内で、すべての上記パラメーターが変えられて特定の患者のニーズに適合する移植管理計画を提供できる。
【００３９】
ここで、図１Ａを参照すれば、ミクロプロジェクションアレイ５の１つの実施態様が、本発明による使用のために具体的に説明される。図１Ａは、生体表面、例えば角質層に穿刺もしくは切り込むように形造られている複数のミクロプロジェクション１０を有するミクロプロジェクションアレイの一部分を示す。この実施態様では、ミクロプロジェクションは、薄い金属シート１２から複数のミクロプロジェクション１０を刻み込んだり、型抜きすることによって作成される。示されるように、ミクロプロジェクション１０は、シート１２から実質的に９０°の角度にシートの平面から曲げられて、部分的に開口部分１４を形成している。シート１２は、シート１２の裏張りを含む送達パッチ中に組み込まれてもよく、そしてさらに皮膚にパッチを接着するための接着剤を含有してもよい。
【００４０】
ステンレススチールおよびチタンのような金属が好適である。金属ミクロプロジェクションメンバーは、Ｔｒａｕｔｍａｎらの米国特許第６，０８３，１９６号；Ｚｕｃｋ、米国特許第６，０５０，９８８号；およびＤａｄｄｏｎａら，米国特許第６，０９１，９７５号に開示されている；これらの開示は引用によって完全に本明細書に組み入れられている。本発明にしたがって使用できる他のミクロプロジェクションメンバーは、シリコンチップエッチング技術を用いてシリコンを刻み込むか、または刻み込まれた微小鋳型を用いてプラスティックを成形することによって形成される。シリコンおよびプラスティックのミクロプロジェクションメンバーは、Ｇｏｄｓｈａｌｌらの米国特許第５，８７９，３２６号に開示されている；これの開示は引用によって本明細書に組み入れられている。
【００４１】
また、図１Ａには、１個以上のミクロプロジェクション１０の広い面１５ａの１つに位置する１個以上の空洞が示される。これらおよび他の空洞は、毛包誘導細胞の液状または凍結したいずれかの懸濁液を保持するように設計されている。毛包誘導細胞は、また、空洞内に堆積される生体被浸食性ポリマー内に含有されてもよい。
【００４２】
図１Ｂは、ミクロプロジェクション１０の１つの断面図である。空洞１６は、図１Ａおよび１Ｂでは円形であるように示されているが、いかなる数の他の形式も可能であり、これらのあるものが以下に開示される。
【００４３】
図２Ａは、単一のミクロプロジェクション１０を図示している。ミクロプロジェクション１０は、生物表面に穿刺できなければならないので、通常、広い面１５ａと狭い縁１５ｂをもつ平らな刃のような形式を有する。空洞１６は、ミクロプロジェクション１０の広い面１５ａの１つに沿って位置するのが示される。空洞１６は、図１Ａおよび１Ｂに示されるように対称的な凹面の空洞であってもよい。しかしながら、図２Ａおよび２Ｂに示されるように、空洞１６はまた非対称であり、そして保持バリヤー１８を有するよう適合されていてもよい。
【００４４】
好ましくは、空洞１６は、頭皮へのミクロプロジェクションアレイ５の挿入に際して、空洞１６に含有された調合物が保持バリヤー１８の背面に実質的に捕捉（ｔｒａｐ）および／または捕獲（ｃａｔｃｈ）されるように形造られる。この助けにより、挿入の間に調合物がはずれるのが防がれる。さらに、空洞１６の前縁１９は、好ましくは弱く傾斜していて、それによって、頭皮からミクロプロジェクションアレイ５の撤去が、空洞１６から調合物を容易に滑落させる。かくして、調合物は、空洞１６がミクロプロジェクションアレイ５の挿入後に置かれた深さの頭皮組織内に堆積される。
【００４５】
狭い縁１５ｂもまた空洞２４のような空洞の部位であってもよい。空洞２４は、限定されるものではないが、図１Ａおよび１Ｂに示されるような同じ対称的な外形を有してもよいが、また図２Ａおよび２Ｂに示されるような空洞１６の外形または図３および４に示されるような外形を有してもよい。
【００４６】
図３は、先端１５ｃに位置する空洞１６を示す。この位置の空洞は、挿入過程が空洞１６内に位置する調合物または懸濁液を空洞中の下へ送る力になるような利点を有する。
【００４７】
場合によっては存在する圧力導管１７は、組織内での調合物または懸濁液の堆積を助けるよう導管に沿って圧力を働かせるために含まれてもよい。好ましくは、圧力導管１７は、１個以上のミクロプロジェクションに、いずれか液体または気体の圧力を伝えるために使用できる。ミクロプロジェクションアレイ５が生物表面に挿入された後、気体または液体の圧力の短時間の適用が空洞１６から調合物を静かに押し出す。圧力導管は図３および４にのみ示されるけれども、それは、図１Ａ，１Ｂ，２Ａまたは２Ｂに示される態様に含まれてもよい。
【００４８】
図４は、図３に示されるものと類似の態様を示すが、これはまた、空洞１６のより低い部分に位置する保持ポケットを含む。保持ポケットの付加は、挿入時の調合物の保持をさらに助ける。前記のように、圧力導管１７の含有は、ミクロプロジェクションアレイ５の適当な挿入後の組織内での調合物の放出または堆積を助ける。
【００４９】
先に議論したように、ミクロプロジェクションは毛包誘導細胞を保持する空洞または他の手段を含有するように設計されている。ミクロプロジェクションの空洞内に堆積された毛包誘導細胞を含有するミクロプロジェクションアレイは、次いで、頭皮の組織中に挿入される。本明細書での主要な議論は、頭皮への毛包誘導細胞の移植に焦点を当てているが、本発明のデバイスおよび方法が、毛が成長するのが望まれる身体のすべての領域、例えば眉、顔または腕に適用されてもよいことは理解されねばならない。
【００５０】
本発明のその他の態様は、移植された毛包の望ましい方向を生成することに対向される。頭皮への毛包誘導細胞の送達は各侵入路のための傷を残す。ミクロプロジェクションアレイの挿入および撤去の間の表皮における傷つけながらの路、または創傷路は、小胞の発達の方向ならびに得られる毛線維が移植組織に対してとる方向付けに影響を与えることができる。したがって、ミクロプロジェクションアレイは、ミクロプロジェクションの侵入および撤去路の方向付けを制御するように形造ることができる。
【００５１】
創傷路の２つの態様は、毛包移植の外観に関係をもつ。第１は、その路が組織の表面に対して作る絶対角度である。第２は、患者全体に関する創傷路の相対的方向付けである。例えば、移植が頭皮表面に対して約４５度の絶対方向で頭頂部に直接行われる場合、相対方向は所望のパターンを生じるように選ぶことができる。例えば、相対方向が頭の後部に向けられる場合、発達する毛幹は後方に向けられるであろう。それに対応して、傷の角度が頭の正面に向けられる場合、発達する毛幹は一般に前方に向けられるであろう。かくして、絶対方向および相対方向の角度は、毛髪の成長の美的に満足できるパターンを達成するために選択できる。
【００５２】
絶対方向を制御するために、ミクロプロジェクション１０は、アレイ５の平面に対して所望の角度で位置を定められる。次いで、アレイが、所望の相対方向で頭皮に適用できる。好ましくは、アレイ５上のミクロプロジェクション１０のいずれかの絶対方向が、適当な相対的配置を確保するためにマークを付される。これはいずれか適当な方式において達成できる。例えば、ミクロプロジェクションアレイの基板の１端が刻み目を付けられるか、またはいくつかの他の方式でマークされて、ミクロプロジェクションの方角を指示する。
【００５３】
ある実施態様では、ミクロプロジェクションアレイ１０は、好ましくは、２００１年１０月１２日提出、同時係属米国特許出願第０９／９７６，７６２号において詳細に記述されているように、リテイナー・リング（ｒｅｔａｉｎｅｒ ｒｉｎｇ）中に吊るされる（ｓｕｓｐｅｎｄｅｄ）；これは引用によって本明細書に完全に組み入れられている。リテイナー・リング中にミクロプロジェクションアレイ１０を設置した後、ミクロプロジェクションアレイ１０は、２００１年１０月１２日提出の同時係属米国特許出願第０９／９７６，７９８号に開示されているように、好ましくはインパクト・アプリケーター（ｉｍｐａｃｔ ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）を用いて患者の頭皮に適用される；これは引用によって本明細書に完全に組み入れられている。ミクロプロジェクションアレイは、脆弱なつまみによってリングに結合される。アプリケーター内の蓄えられたエネルギーが放出されると、ピストンがミクロプロジェクションアレイ上に作動し、脆弱なつまみを破壊し、マウンティングリング（ｍｏｕｎｔｉｎｇ ｒｉｎｇ）からミクロプロジェクションアレイを遊離して、それを皮膚中に打ち込む。リングは、頭皮への挿入に際して適当な相対的方向付けを容易にするため、そこに載せられたミクロプロジェクションの角度の方向を指示するようにマークされていてもよい。
【００５４】
適当にマークされるか、または他の方法で指示されたミクロプロジェクションの角度と方向の両方により、オペレーターは、レシピエントの身体に対して所望の向きにミクロプロジェクションの方向を整列させることができる。例えば、毛髪の自然部分に垂直に、頭冠の周囲に放射状に、または腕の長軸に垂直に、毛包の方向を定めることが望まれてもよい。
【００５５】
１つの実施態様では、ミクロプロジェクションアレイは、ハンドルに載せられるように形造られてもよい。好ましくは、アレイは１方向のみに固定されるべきである。両ハンドルおよびミクロプロジェクションアレイは、組み立てられた時に、ハンドルの指示マークが、オペレーターによって適当な方向でミクロプロジェクションアレイに適用できるように適合されてもよい。
【００５６】
本発明のその他の態様は、良好な毛髪の成長を達成するようにミクロプロジェクション１０の空洞１６内に毛包調合物を堆積させることに対向される。１つの実施態様では、空洞１６を除くミクロプロジェクション１０の全領域は疎水性材料によってコーティングされる。次いで、ミクロプロジェクションアレイは、均一に分散された細胞集塊の水性懸濁液中に浸漬される。疎水性材料は水性懸濁液をはじいて、非疎水性の空洞のみがコーティングされる。ミクロプロジェクションをコーティングする適当な方法およびそのようなコーティングを適用するのに有用な装置は、２００１年１０月２６日提出の米国特許出願第１０／０４５，８４２号、２００２年３月１５日提出の同第１０／０９９，６０４号、２００３年６月３０日提出の同第６０／４８４，１４２号、および同第６０／２８５，５７６号に開示されている；これらの開示は引用によって本明細書に組み入れられている。
【００５７】
その他の実施態様では、細胞懸濁液はミクロプロジェクションアレイの空洞内に堆積され、次いで凍結される。この方法では、各アレイは１回のみ使用される。比較的小容量が伴われるので、凍結懸濁液は、頭皮組織内で入れられると直ぐ急速に液状に融解して、細胞集塊の堆積を可能にする。
【００５８】
なおその他の実施態様では、細胞集塊は、ミクロプロジェクション上に直接コーティングされるか、またはミクロプロジェクションの１個以上の面上の空洞内に堆積される、生体被浸食性ポリマー中に組み込まれてもよい。次いで、ミクロプロジェクションアレイは、頭皮に挿入され、ポリマーにとって十分長くその場所に残されて浸食され、そして細胞集塊を頭皮組織中に放出する。
【００５９】
本発明の精神および範囲を逸脱することなく、当業者は本発明に種々の変更および改変を作成して種々の使用法および条件にそれを適合できる。それ自体、これらの変更および改変は、厳密に、正当に存在し、そして次の請求項の等価の完全な範囲内にあることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１Ａ】図１Ａは、生存可能な要素の調合物、懸濁液またはコーティングを保持するいくつかのミクロプロジェクション上に空洞を有するミクロプロジェクションアレイを示す、本発明の１つの実施態様の一部の遠近画法的概念図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、毛包誘導細胞の調合物を保持するための空洞の１つの実施態様を示す１つのミクロプロジェクションの断面図である。
【図２Ａ】図２Ａは、生存可能な要素の懸濁液を含有するためのミクロプロジェクション上の２つの空洞の代替実施態様を示す単一ミクロプロジェクションの遠近画法的概念図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、図２Ａに示したミクロプロジェクションの断面図を示す。
【図３】図３は、ミクロプロジェクションの縁に配置された空洞のその他の実施態様ならびに周囲の組織中に懸濁液を放出させるための任意の圧力導管を含有する単一ミクロプロジェクションの遠近画法的概念図である。
【図４】図４は、図３に示した１つに類似するが、さらなる保持ポケットを含む、単一ミクロプロジェクションの遠近画法的概念図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者の組織への生存可能な細胞の投与および移植に関する。より具体的には、本発明は、好ましくは細胞を保持するように適合されている皮膚に穿刺するミクロプロジェクション（ｍｉｃｒｏｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ）を使用して、生物体を取り囲む外皮の１層以上の細胞層をとおして生存可能な細胞を経皮的に送達するための細胞移植システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
年齢および／または疾病による毛髪の喪失（脱毛症）は一般的に起きることである。この問題を矯正する種々の方法が試みられてきた。かつら（ｗｉｇ）、付け毛（ｔｏｕｐｅｅ）、編み込み（ｗｅａｖｅ）およびなお毛髪上へのスプレー（ｓｐｒａｙ−ｏｎ−ｈａｉｒ）のような方法が利用されてきた。これらの方法は、毛髪の喪失それ自体をもたらした生理学的な変化を停止または好転させるよりもむしろ毛髪の喪失を化粧的に隠すかまたは変装させることによって問題を扱うことを試みている。
【０００３】
毛髪の喪失を停止または好転させる先行技術の試みは医薬を利用した。注目される例は、通常、頭皮に局所的に適用されるミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）（Ｒｏｇａｉｎｅ（Ｒ））である。フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）（Ｐｒｏｐｅｃｉａ（Ｒ））は、毛髪喪失を矯正することを意図したその他の医薬である。それは、経口的に送達される全身性投薬として使用される。これらの製薬学的アプローチは、毛髪喪失を好転させるそれらの効力は可変的であることが証明され、そして実質的なパーセンテージの患者のためには作用しない。
【０００４】
製薬学的アプローチに対して、毛包移植が一層大きな成功を提供した。そのような方法は、生存可能な小胞を含有する頭皮の領域から毛包または毛包の集塊を外科的に採取し、それらを毛髪の喪失を被った頭皮の他の領域に移植するというオートロガスな操作を必要とする。
【０００５】
初期の操作は毛細胞の比較的大きい集塊の移植を必要とした。この制約は、得られる毛髪の成長について非常に人工的な外観を生じた。より進歩した外科技術が発達した結果、さらにより小さい集塊の移植を可能にして、得られる新しい毛髪の成長の美的特質を改善した。
【０００６】
それにもかかわらず、これらの先行技術はある種の制約を有した。主として、存在する小胞の移植は、生存可能な小胞の数を増加しないで、単にそれらの場所を替えるだけである。移植片が、既に有意な毛髪喪失を被っている患者に由来する場合は、全頭皮を完全に回復するのに十分な数の小胞は存在しないであろう。さらに、移植した小胞の寿命は不確かである。さらにまた、毛髪喪失に関する生理学的原因は矯正されなかった。その結果、小胞が死滅する割合は、この移植片の結果として改変されなかったかもしれない。かくして、患者の症状が遺伝的に全頭禿げをもたらす場合、移植操作が進行を変えることはないであろう。移植された小胞は新しい場所において衰退の平常な進行に従うであろう。
【０００７】
移植操作のなおその他の短所は、この操作に要求される高い技量レベルである。それらは、無菌条件下で、熟達した医者によって実施されることが必要であり、そして通常は複数回の移植を必然的に伴う。
【０００８】
これらの制約を克服するために、生存可能な小胞の数を増加させる試みがなされた。例えば、毛始原細胞の組織培養増殖とこれらの細胞の皮膚への大規模な外科的配置を論じる多数の特許が発行された。特許文献１では、培養した皮膚乳頭細胞を、この細胞が表皮細胞と接触するように真皮中に配置することが、完全に機能的な毛包の形成をもたらすことを開示している。これらの細胞は毛包が形成されるように周囲の細胞の分化を始動させる。引用される操作では、１〜３ｍｍの長さの範囲であり、そして表皮の完全な深さを超える深さまで作られた隙間が皮膚に作成された。細胞は、１０００〜１．０００，０００個の細胞を含有する０．５〜５０μｌの容量で導入された。
【０００９】
その他の例、特許文献２では、皮膚乳頭、毛包の形態学的構成要素が、ドナーの毛包から切除され、次いで組織培養基において増殖された操作が記述されている。この操作では、ヒアルロン酸塩−ゼラチン基質が、直径０．００３５インチのワイヤーを含有するニードル（針）の内側に詰め込まれた。ニードル／ワイヤー組み合わせ物が使用されて、皮膚乳頭組織培養フラスコから集密細胞がこすり取られた。ニードル／ワイヤーおよび付着した細胞が培養基に置かれ、そして細胞は約１週間増殖させられた。次いで、小ブレプ（ｂｌｅｐ）が毛髪の成長が望まれる場所の頭皮中に生成された。ブレプは頭皮中にヒアルロン酸ナトリウムの溶液を注入することによって生成された。ブレプがナイフにより刺され、そしてワイヤーと付着した細胞が次にブレプ中に挿入された。ニードルが除かれ、その後でワイヤーが除かれて、頭皮内のその位置に細胞が残された。
【００１０】
これらの引用文献は、生存可能な毛包誘導細胞を培養し、それを患者の頭皮に接種することが可能であることを示している。しかしながら、これらの先行技術の方法は、単調で退屈な操作と高い技量レベルを要するので、毛髪喪失のための処置としてそれらを比較的実用性に欠けるものにさせる。
【００１１】
かくして、高い割合の真の毛髪の回復を提供し、伝統的な毛髪移植技術よりも高い技量を必要とせず、利用可能かつ生存可能な毛包の総数を増加し、そして頭皮の有意な部分を速やかに処置する、毛髪喪失の処置に対するニーズが残されている。
【００１２】
したがって、本発明の目的は、ミクロプロジェクションアレイを使用して毛包を経皮的に送達することによって毛髪の喪失を処置する方法を提供することである。
【特許文献１】Ｏｌｉｖｅｒ、米国特許第４，９１９，６６４号
【特許文献２】Ｂａｒｒｏｗｓ，ＷＯ０２／０６００３９
【発明の開示】
【００１３】
上記目的ならびに以下に記述され、そして明らかになるであろうそれらにしたがって、本発明は、複数の角質層−穿刺ミクロプロジェクションおよび少なくとも１個のミクロプロジェクションの上に堆積された毛包誘導細胞の調合物を有するミクロプロジェクションアレイを用いて患者に毛包を移植するための経皮送達システムを包含する。
【００１４】
好ましくは、アレイのミクロプロジェクションは調合物を保持するように形造られる。１つの実施態様では、空洞（ｃａｖｉｔｙ）は対称的かつ凹面である。また、空洞は、挿入に際して調合物を保持し、そして組織からのミクロプロジェクションの撤去に際して調合物の放出を可能にするように形造られた保持バリヤーを含有する。さらに、空洞は、ミクロプロジェクションの広い面または狭い縁に配置されてもよい。
【００１５】
若干の実施態様では、ミクロプロジェクションは、また、調合物をはずすのを容易にするために空洞に圧力を伝えるように形造られた圧力導管を有する。
【００１６】
本発明のその他の態様では、ミクロプロジェクションは、所望の創傷路（ｗｏｕｎｄ ｐａｔｈ）を生じるように形造られた絶対方向（ａｂｓｏｌｕｔｅ ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）を有する。例えば、絶対方向は、シートに対するミクロプロジェクションの角度、例えば約４５〜９０度であってもよい。絶対方向は、所望の毛包の方向をもたらすように形造られる。
【００１７】
本発明の１つの実施態様では、調合物はミクロプロジェクションの特定の部分に選択的に適用される。例えば、ミクロプロジェクションは、水性調合物が空洞内のみに保持されるように、空洞上を除いて疎水性コーティングを有してもよい。
【００１８】
その他の実施態様では、調合物は、挿入の間それを保持するのを助けるためにミクロプロジェクション上で凍結される。調合物は、ミクロプロジェクションが角質層を通して一旦挿入されると融解されて毛包誘導細胞を送達させることができる。
【００１９】
なおその他の実施態様では、生体被浸食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）ポリマーがミクロプロジェクションに適用され、そして調合物がポリマー中に組み込まれる。アレイは、ポリマーが浸食されて毛包誘導細胞を送達するまで組織内に残される。
【００２０】
好ましくは、本発明のデバイスおよび方法は、培養した同一個体間の（ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ）皮膚乳頭細胞の移植に対向される。あるいはまた、同種間および異種間の細胞もまた使用できる。
【００２１】
本発明の方法は、一般に、複数の角質層−穿刺ミクロプロジェクションおよび少なくとも１個のミクロプロジェクションの上に堆積された毛包誘導細胞の調合物を有するミクロプロジェクションアレイを提供し、毛包誘導細胞のミクロプロジェクション調合物が角質層の下の組織に送達されるように患者にミクロプロジェクションアレイを適用する段階を含む。好ましくは、本方法は、ミクロプロジェクション上に調合物の実質的な部分を保持し、ミクロプロジェクションの撤去の際に調合物を放出することを含む。
【００２２】
本発明の実施態様では、方法はまた、所望の創傷路を生成するためにミクロプロジェクションの絶対方向および相対方向を選択することを含む。好ましくは、毛包の方向付けは、所望の創傷路の生成によって影響される。
【００２３】
また本発明の方法は、ミクロプロジェクションアレイにより毛包誘導細胞を経皮的に移植することによって患者の毛髪を成長させることを含む。
【００２４】
本発明のなおその他の方法は、ミクロプロジェクションアレイを提供し、そしてミクロプロジェクションアレイ上に毛包誘導細胞の調合物を堆積させることによる毛髪喪失の処置デバイスの形成である。
【００２５】
本発明の１つの態様では、少なくとも１個のミクロプロジェクションは、調合物がミクロプロジェクションに適用される場合、調合物が非疎水性の空洞にのみ保持されるように、非疎水性の空洞を除く疎水性材料を有する。
【００２６】
本発明のその他の態様では、調合物はミクロプロジェクションアレイ上で凍結される。あるいはまた、調合物は、アレイの少なくとも１個のミクロプロジェクションに適用される生体被浸食性ポリマー中に含有されてもよい。
［発明の詳細の記述］
本発明を詳細に記述する前に、この発明が、もちろんそれ自体変わってもよい具体的に例示される材料、方法または構造に限定されないことを理解すべきである。かくして、本明細書に記述されるものと類似または等価の多くの材料および方法が本発明の実行において使用できるけれども、好適な材料および方法が本明細書で記述される。
【００２７】
また、本明細書で使用される用語は本発明の特定の実施態様のみを記述する目的のためにあり、限定されることを意図するものではない。
【００２８】
外に定義されなければ、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が関係する当業者によって普通に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２９】
さらに、本明細書に引用されるすべての出版物、特許および特許出願は、前出もしくは後出にかかわらず、完全に引用によってここに組み入れられている。
【００３０】
最後に、本明細書および添付される請求項に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容が明らかに別に指示しない限り、複数指示物を含む。かくして、例えば、「ミクロプロジェクション（ａ ｍｉｃｒｏｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ）」に関しては２種以上のそのようなミクロプロジェクションを含む、等々。
【００３１】
定義
本明細書で使用されるように、用語「ミクロプロジェクション」は、生きている動物、特に哺乳動物、より具体的には、角質層をとおしてヒトの皮膚の、下側の表皮層、または表皮および真皮層中に穿刺もしくは切り込むように適合されている穿刺エレメントを指す。本発明の１つの実施態様では、ミクロプロジェクションは、１０００ミクロン未満の突起部の長さを有する。さらなる実施態様では、ミクロプロジェクションは、５００ミクロン未満、より好ましくは２５０ミクロン未満の突起部の長さを有する。ミクロプロジェクションは、典型的には、約５〜５０ミクロンの幅と厚さを有する。また、ミクロプロジェクションは、約７５〜５００ミクロンの幅を有してもよい。ミクロプロジェクションは、種々の形式、例えば。ニードル、中空ニードル、ブレード、ピン、パンチおよびそれらの組み合わせ物において形成されてもよい。それ自体、用語「ミクロプロジェクション」「ミクロプロトルージョン（ｍｉｃｒｏｐｒｏｔｒｕｓｉｏｎ」、「ミクロブレード」および「ミクロニードル」は、前後を通じて互換性をもって使用される。
【００３２】
本明細書で使用されるように、用語「送達メンバー」、「ミクロプロジェクションアレイ」および「ミクロプロジェクションメンバー」は、一般に、角質層を穿刺するために列に配列された複数のミクロプロジェクションを意味する。アレイは、薄いシートから複数のミクロプロジェクションを刻み込んだり、型抜きし、そしてシートの平面からミクロプロジェクションを折り畳んだり、曲げることによって作成して、図１に示され、そして引用によって完全に本明細書に組み入れられているＴｒａｕｔｍａｎらの米国特許第６，０８３，１９６号に記述されるような形態を形成してもよい。シートまたはメンバーの面積に関する言及およびシートまたはメンバーの面積についてのいくつかの特性に関する言及は、シートの外側の境界線もしくは境界によって限定された面積を指す。
【００３３】
また、ミクロプロジェクションアレイは他の既知の方法、例えば、Ｚｕｃｋ、米国特許第６，０５０，９８８号に開示されるように、各帯び（ｓｔｒｉｐ）の縁に沿ってミクロプロジェクションを有する１個以上の帯びを形成することによって作成されてもよく、これは引用によって完全に本明細書に組み入れられている。本発明により使用されてもよい他のミクロプロジェクションメンバーは、限定されるものではないが、米国特許第６，０８３，１９６号、同第６，０５０，９８８号、同第６，０９１，９７５号、同第５，８７９，３２６号および同第５，９８３，１３６号に開示されているメンバーを含み、これらは、引用によって完全に本明細書に組み入れられている。
【００３４】
本発明は、患者から採取された皮膚乳頭細胞を増殖させるために組織培養技術の使用に頼る。あるいはまた、同種の起源または操作した異種から得られる細胞が使用できる。これらの細胞は、次に、ミクロプロジェクションアレイの使用によって同じ患者の頭皮に移植される。細胞は表皮と接触されるように移植される。これが完全に機能的な毛包の形成をもたらす。この技術の重要な利点は、採取され、そして組織培養操作を開始するために使用できる頭皮上になお残っている十分な生存可能な小胞が存在する場合には、その技術が、患者にとって利用できる毛包の数の増加を提供することである。
【００３５】
培養細胞の送達は、ミクロプロジェクションが生物体の外側の外皮、例えば角質層を穿刺し、そしてミクロプロジェクションが個々の外皮内または下の適当な場所に細胞を堆積させる場合に達成される。具体的には、本発明は、毛包の発達とそれに続く新しい毛髪の成長を惹起する目的のために、頭皮内の予定した場所に毛包誘導細胞を移植できるデバイスおよび方法に関する。
【００３６】
かくして、本発明の態様はミクロプロジェクションの小アレイの使用である。ミクロプロジェクションは、組織培養技術によって増殖された毛包始原細胞を保持および保有するように設計される。このアレイは、ミクロプロジェクション上に始原細胞を負荷され、次いで頭皮に適用される。ミクロプロジェクションは頭皮を穿刺し、そして細胞を堆積させる。アレイは適当な長さ、方向および間隔のミクロプロジェクションを含有し、それによって、頭皮の表面における間隔、ならびに細胞が堆積される頭皮の表皮中の深さおよび得られる毛包の好ましい方向に関して、細胞の適当な配置を達成する。
【００３７】
ミクロプロジェクションアレイは本発明の実施において多くの利点を与える。アレイは、侵入を制御するための様々な長さを有するミクロプロジェクション、送達される毛包誘導細胞数を制御するための面積当たり様々な密度のミクロプロジェクション、および頭皮中へミクロプロジェクションの侵入する角度を制御して、得られる毛線維が頭皮に対して作る角度を指定するための様々な角度を有するミクロプロジェクションを用いて作成することができる。当業者が評価できるように、侵入角度は、自然な様相の毛髪パターンを得る決定的ファクターである。
【００３８】
一般に、本発明の１つの態様は、ミクロプロジェクションアレイ、一連のミクロプロジェクションが、典型的にはプレートから４５〜９０度の範囲の角度において伸長しているプレートまたはシートを含む。好ましくは、各ミクロプロジェクションの長さは、物理的に、１００〜６００μｍの範囲であってもよい。プレートは、典型的には、全面積１０ｃｍ２までの範囲の金属、好ましくはチタンから作られる。ミクロプロジェクションの密度は、１ｃｍ２当たり１０〜１，０００個のミクロプロジェクションの範囲であってもよい。これらの物理的制限内で、すべての上記パラメーターが変えられて特定の患者のニーズに適合する移植管理計画を提供できる。
【００３９】
ここで、図１Ａを参照すれば、ミクロプロジェクションアレイ５の１つの実施態様が、本発明による使用のために具体的に説明される。図１Ａは、生体表面、例えば角質層に穿刺もしくは切り込むように形造られている複数のミクロプロジェクション１０を有するミクロプロジェクションアレイの一部分を示す。この実施態様では、ミクロプロジェクションは、薄い金属シート１２から複数のミクロプロジェクション１０を刻み込んだり、型抜きすることによって作成される。示されるように、ミクロプロジェクション１０は、シート１２から実質的に９０°の角度にシートの平面から曲げられて、部分的に開口部分１４を形成している。シート１２は、シート１２の裏張りを含む送達パッチ中に組み込まれてもよく、そしてさらに皮膚にパッチを接着するための接着剤を含有してもよい。
【００４０】
ステンレススチールおよびチタンのような金属が好適である。金属ミクロプロジェクションメンバーは、Ｔｒａｕｔｍａｎらの米国特許第６，０８３，１９６号；Ｚｕｃｋ、米国特許第６，０５０，９８８号；およびＤａｄｄｏｎａら，米国特許第６，０９１，９７５号に開示されている；これらの開示は引用によって完全に本明細書に組み入れられている。本発明にしたがって使用できる他のミクロプロジェクションメンバーは、シリコンチップエッチング技術を用いてシリコンを刻み込むか、または刻み込まれた微小鋳型を用いてプラスティックを成形することによって形成される。シリコンおよびプラスティックのミクロプロジェクションメンバーは、Ｇｏｄｓｈａｌｌらの米国特許第５，８７９，３２６号に開示されている；これの開示は引用によって本明細書に組み入れられている。
【００４１】
また、図１Ａには、１個以上のミクロプロジェクション１０の広い面１５ａの１つに位置する１個以上の空洞が示される。これらおよび他の空洞は、毛包誘導細胞の液状または凍結したいずれかの懸濁液を保持するように設計されている。毛包誘導細胞は、また、空洞内に堆積される生体被浸食性ポリマー内に含有されてもよい。
【００４２】
図１Ｂは、ミクロプロジェクション１０の１つの断面図である。空洞１６は、図１Ａおよび１Ｂでは円形であるように示されているが、いかなる数の他の形式も可能であり、これらのあるものが以下に開示される。
【００４３】
図２Ａは、単一のミクロプロジェクション１０を図示している。ミクロプロジェクション１０は、生物表面に穿刺できなければならないので、通常、広い面１５ａと狭い縁１５ｂをもつ平らな刃のような形式を有する。空洞１６は、ミクロプロジェクション１０の広い面１５ａの１つに沿って位置するのが示される。空洞１６は、図１Ａおよび１Ｂに示されるように対称的な凹面の空洞であってもよい。しかしながら、図２Ａおよび２Ｂに示されるように、空洞１６はまた非対称であり、そして保持バリヤー１８を有するよう適合されていてもよい。
【００４４】
好ましくは、空洞１６は、頭皮へのミクロプロジェクションアレイ５の挿入に際して、空洞１６に含有された調合物が保持バリヤー１８の背面に実質的に捕捉（ｔｒａｐ）および／または捕獲（ｃａｔｃｈ）されるように形造られる。この助けにより、挿入の間に調合物がはずれるのが防がれる。さらに、空洞１６の前縁１９は、好ましくは弱く傾斜していて、それによって、頭皮からミクロプロジェクションアレイ５の撤去が、空洞１６から調合物を容易に滑落させる。かくして、調合物は、空洞１６がミクロプロジェクションアレイ５の挿入後に置かれた深さの頭皮組織内に堆積される。
【００４５】
狭い縁１５ｂもまた空洞２４のような空洞の部位であってもよい。空洞２４は、限定されるものではないが、図１Ａおよび１Ｂに示されるような同じ対称的な外形を有してもよいが、また図２Ａおよび２Ｂに示されるような空洞１６の外形または図３および４に示されるような外形を有してもよい。
【００４６】
図３は、先端１５ｃに位置する空洞１６を示す。この位置の空洞は、挿入過程が空洞１６内に位置する調合物または懸濁液を空洞中の下へ送る力になるような利点を有する。
【００４７】
場合によっては存在する圧力導管１７は、組織内での調合物または懸濁液の堆積を助けるよう導管に沿って圧力を働かせるために含まれてもよい。好ましくは、圧力導管１７は、１個以上のミクロプロジェクションに、いずれか液体または気体の圧力を伝えるために使用できる。ミクロプロジェクションアレイ５が生物表面に挿入された後、気体または液体の圧力の短時間の適用が空洞１６から調合物を静かに押し出す。圧力導管は図３および４にのみ示されるけれども、それは、図１Ａ，１Ｂ，２Ａまたは２Ｂに示される態様に含まれてもよい。
【００４８】
図４は、図３に示されるものと類似の態様を示すが、これはまた、空洞１６のより低い部分に位置する保持ポケットを含む。保持ポケットの付加は、挿入時の調合物の保持をさらに助ける。前記のように、圧力導管１７の含有は、ミクロプロジェクションアレイ５の適当な挿入後の組織内での調合物の放出または堆積を助ける。
【００４９】
先に議論したように、ミクロプロジェクションは毛包誘導細胞を保持する空洞または他の手段を含有するように設計されている。ミクロプロジェクションの空洞内に堆積された毛包誘導細胞を含有するミクロプロジェクションアレイは、次いで、頭皮の組織中に挿入される。本明細書での主要な議論は、頭皮への毛包誘導細胞の移植に焦点を当てているが、本発明のデバイスおよび方法が、毛が成長するのが望まれる身体のすべての領域、例えば眉、顔または腕に適用されてもよいことは理解されねばならない。
【００５０】
本発明のその他の態様は、移植された毛包の望ましい方向を生成することに対向される。頭皮への毛包誘導細胞の送達は各侵入路のための傷を残す。ミクロプロジェクションアレイの挿入および撤去の間の表皮における傷つけながらの路、または創傷路は、小胞の発達の方向ならびに得られる毛線維が移植組織に対してとる方向付けに影響を与えることができる。したがって、ミクロプロジェクションアレイは、ミクロプロジェクションの侵入および撤去路の方向付けを制御するように形造ることができる。
【００５１】
創傷路の２つの態様は、毛包移植の外観に関係をもつ。第１は、その路が組織の表面に対して作る絶対角度である。第２は、患者全体に関する創傷路の相対的方向付けである。例えば、移植が頭皮表面に対して約４５度の絶対方向で頭頂部に直接行われる場合、相対方向は所望のパターンを生じるように選ぶことができる。例えば、相対方向が頭の後部に向けられる場合、発達する毛幹は後方に向けられるであろう。それに対応して、傷の角度が頭の正面に向けられる場合、発達する毛幹は一般に前方に向けられるであろう。かくして、絶対方向および相対方向の角度は、毛髪の成長の美的に満足できるパターンを達成するために選択できる。
【００５２】
絶対方向を制御するために、ミクロプロジェクション１０は、アレイ５の平面に対して所望の角度で位置を定められる。次いで、アレイが、所望の相対方向で頭皮に適用できる。好ましくは、アレイ５上のミクロプロジェクション１０のいずれかの絶対方向が、適当な相対的配置を確保するためにマークを付される。これはいずれか適当な方式において達成できる。例えば、ミクロプロジェクションアレイの基板の１端が刻み目を付けられるか、またはいくつかの他の方式でマークされて、ミクロプロジェクションの方角を指示する。
【００５３】
ある実施態様では、ミクロプロジェクションアレイ１０は、好ましくは、２００１年１０月１２日提出、同時係属米国特許出願第０９／９７６，７６２号において詳細に記述されているように、リテイナー・リング（ｒｅｔａｉｎｅｒ ｒｉｎｇ）中に吊るされる（ｓｕｓｐｅｎｄｅｄ）；これは引用によって本明細書に完全に組み入れられている。リテイナー・リング中にミクロプロジェクションアレイ１０を設置した後、ミクロプロジェクションアレイ１０は、２００１年１０月１２日提出の同時係属米国特許出願第０９／９７６，７９８号に開示されているように、好ましくはインパクト・アプリケーター（ｉｍｐａｃｔ ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）を用いて患者の頭皮に適用される；これは引用によって本明細書に完全に組み入れられている。ミクロプロジェクションアレイは、脆弱なつまみによってリングに結合される。アプリケーター内の蓄えられたエネルギーが放出されると、ピストンがミクロプロジェクションアレイ上に作動し、脆弱なつまみを破壊し、マウンティングリング（ｍｏｕｎｔｉｎｇ ｒｉｎｇ）からミクロプロジェクションアレイを遊離して、それを皮膚中に打ち込む。リングは、頭皮への挿入に際して適当な相対的方向付けを容易にするため、そこに載せられたミクロプロジェクションの角度の方向を指示するようにマークされていてもよい。
【００５４】
適当にマークされるか、または他の方法で指示されたミクロプロジェクションの角度と方向の両方により、オペレーターは、レシピエントの身体に対して所望の向きにミクロプロジェクションの方向を整列させることができる。例えば、毛髪の自然部分に垂直に、頭冠の周囲に放射状に、または腕の長軸に垂直に、毛包の方向を定めることが望まれてもよい。
【００５５】
１つの実施態様では、ミクロプロジェクションアレイは、ハンドルに載せられるように形造られてもよい。好ましくは、アレイは１方向のみに固定されるべきである。両ハンドルおよびミクロプロジェクションアレイは、組み立てられた時に、ハンドルの指示マークが、オペレーターによって適当な方向でミクロプロジェクションアレイに適用できるように適合されてもよい。
【００５６】
本発明のその他の態様は、良好な毛髪の成長を達成するようにミクロプロジェクション１０の空洞１６内に毛包調合物を堆積させることに対向される。１つの実施態様では、空洞１６を除くミクロプロジェクション１０の全領域は疎水性材料によってコーティングされる。次いで、ミクロプロジェクションアレイは、均一に分散された細胞集塊の水性懸濁液中に浸漬される。疎水性材料は水性懸濁液をはじいて、非疎水性の空洞のみがコーティングされる。ミクロプロジェクションをコーティングする適当な方法およびそのようなコーティングを適用するのに有用な装置は、２００１年１０月２６日提出の米国特許出願第１０／０４５，８４２号、２００２年３月１５日提出の同第１０／０９９，６０４号、２００３年６月３０日提出の同第６０／４８４，１４２号、および同第６０／２８５，５７６号に開示されている；これらの開示は引用によって本明細書に組み入れられている。
【００５７】
その他の実施態様では、細胞懸濁液はミクロプロジェクションアレイの空洞内に堆積され、次いで凍結される。この方法では、各アレイは１回のみ使用される。比較的小容量が伴われるので、凍結懸濁液は、頭皮組織内で入れられると直ぐ急速に液状に融解して、細胞集塊の堆積を可能にする。
【００５８】
なおその他の実施態様では、細胞集塊は、ミクロプロジェクション上に直接コーティングされるか、またはミクロプロジェクションの１個以上の面上の空洞内に堆積される、生体被浸食性ポリマー中に組み込まれてもよい。次いで、ミクロプロジェクションアレイは、頭皮に挿入され、ポリマーにとって十分長くその場所に残されて浸食され、そして細胞集塊を頭皮組織中に放出する。
【００５９】
本発明の精神および範囲を逸脱することなく、当業者は本発明に種々の変更および改変を作成して種々の使用法および条件にそれを適合できる。それ自体、これらの変更および改変は、厳密に、正当に存在し、そして次の請求項の等価の完全な範囲内にあることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１Ａ】図１Ａは、生存可能な要素の調合物、懸濁液またはコーティングを保持するいくつかのミクロプロジェクション上に空洞を有するミクロプロジェクションアレイを示す、本発明の１つの実施態様の一部の遠近画法的概念図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、毛包誘導細胞の調合物を保持するための空洞の１つの実施態様を示す１つのミクロプロジェクションの断面図である。
【図２Ａ】図２Ａは、生存可能な要素の懸濁液を含有するためのミクロプロジェクション上の２つの空洞の代替実施態様を示す単一ミクロプロジェクションの遠近画法的概念図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、図２Ａに示したミクロプロジェクションの断面図を示す。
【図３】図３は、ミクロプロジェクションの縁に配置された空洞のその他の実施態様ならびに周囲の組織中に懸濁液を放出させるための任意の圧力導管を含有する単一ミクロプロジェクションの遠近画法的概念図である。
【図４】図４は、図３に示した１つに類似するが、さらなる保持ポケットを含む、単一ミクロプロジェクションの遠近画法的概念図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の角質層−穿刺ミクロプロジェクションおよび少なくとも１個の該ミクロプロジェクションの上に堆積された毛包誘導細胞の調合物を有するミクロプロジェクションアレイを含んでなる、患者に毛包を移植するための経皮送達システム。
【請求項２】
該少なくとも１個のミクロプロジェクションが空洞を有し、そして該毛包誘導細胞の調合物が該空洞内に堆積されている、請求項１の経皮送達システム。
【請求項３】
該毛包誘導細胞が同一個体、同種および異種の１次起源からなる群から培養された皮膚乳頭細胞を含む、請求項２の経皮送達システム。
【請求項４】
該空洞が対称的な凹面の外形を有する、請求項２の経皮送達システム。
【請求項５】
該空洞が保持バリヤーをさらに含有する、請求項２の経皮送達システム。
【請求項６】
該保持バリヤーが、組織への該ミクロプロジェクションの挿入に際して該堆積された調合物を実質的に保持し、そして組織からの該ミクロプロジェクションの撤去に際して該堆積された調合物を放出するように形造られている、請求項５の経皮送達システム。
【請求項７】
該空洞が、組織からの該ミクロプロジェクションの撤去に際して該堆積された調合物の放出を容易にするように形造られた傾斜した前縁をさらに含有する、請求項６の経皮送達システム。
【請求項８】
該少なくとも１個のミクロプロジェクションが広い面および狭い縁を有する、請求項２の経皮送達システム。
【請求項９】
該空洞が該広い面に配置されている、請求項８の経皮送達システム。
【請求項１０】
該空洞が該狭い縁に配置されている、請求項９の経皮送達システム。
【請求項１１】
該少なくとも１個のミクロプロジェクションが、該堆積された調合物をはずすのを容易にするために該空洞に圧力を伝えるように形造られた圧力導管をさらに含有する、請求項１０の経皮送達システム。
【請求項１２】
該空洞が、組織への該ミクロプロジェクションの挿入に際して該堆積された調合物を実質的に保持し、そして組織からの該ミクロプロジェクションの撤去に際して該堆積された調合物を放出するように形造られている保持ポケットをさらに含有する、請求項１０の経皮送達システム。
【請求項１３】
該空洞が、組織への該ミクロプロジェクションの挿入に際して該堆積された調合物を実質的に保持するように形造られている、請求項２の経皮送達システム。
【請求項１４】
該少なくとも１個のミクロプロジェクションが所望の創傷路を生じるように形造られた絶対方向を有する、請求項１の経皮送達システム。
【請求項１５】
該送達システムが、該少なくとも１個のミクロプロジェクションが突き出ているシートをさらに含有し、そして該絶対方向が、該シートに対する該少なくとも１個のミクロプロジェクションの角度からなる、請求項１４の経皮送達システム。
【請求項１６】
該絶対方向が、所望の毛包の方向をもたらすように形造られる、請求項１４の経皮送達システム。
【請求項１７】
該角度が約４５度〜９０度である、請求項１５の経皮送達システム。
【請求項１８】
該少なくとも１個のミクロプロジェクションが、該空洞上を除いて疎水性コーティングを有し、かつ該調合物が水性である、請求項２の経皮送達システム。
【請求項１９】
該調合物が凍結されている、請求項１の経皮送達システム。
【請求項２０】
該少なくとも１個のミクロプロジェクションに適用された生体被浸食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）ポリマーをさらに含んでなり、そして該調合物が該生体被浸食性ポリマー中に組み込まれている、請求項１の経皮送達システム。
【請求項２１】
該調合物が同一個体の皮膚乳頭細胞の組織培養物を含有する、請求項１の経皮送達システム。
【請求項２２】
該調合物が、同種の細胞および異種の細胞からなる群から選ばれる、請求項１の経皮送達システム。
【請求項２３】
複数の角質層−穿刺ミクロプロジェクションおよび該ミクロプロジェクションの少なくとも１個の上に堆積された毛包誘導細胞の調合物を有するミクロプロジェクションアレイを提供し；
該少なくとも１個のミクロプロジェクションが患者の角質層を穿刺するように該患者に該ミクロプロジェクションアレイを適用し；そして
該毛包誘導細胞の調合物を角質層の下の組織に送達する：
段階を含む、該患者における毛髪喪失を処置する方法。
【請求項２４】
該ミクロプロジェクションアレイを適用する該段階が、該調合物の実質的な部分が該ミクロプロジェクション上に堆積されたまま残るように、該角質層をとおして該少なくとも１個のミクロプロジェクションを挿入することを含む、請求項２２の方法。
【請求項２５】
該調合物を送達する段階が、該調合物の実質的な部分が角質層の下の組織中に残るように、該少なくとも１個のミクロプロジェクションを撤去することを含む、請求項２３の方法。
【請求項２６】
該少なくとも１個のミクロプロジェクション上で調合物を凍結させる段階をさらに含み、そして該調合物を送達する段階が、該少なくとも１個のミクロプロジェクションが角質層を穿刺した後に該調合物を融解させることを含む、請求項２２の方法。
【請求項２７】
該ミクロプロジェクションアレイが、該少なくとも１個のミクロプロジェクションに適用された生体被浸食性ポリマーをさらに含み、そして該調合物が該生体被浸食性ポリマー中に組み込まれ、そして該調合物を送達する該段階が、角質層の下の組織中で該生体被浸食性ポリマーを溶解させることを含む、請求項２２の方法。
【請求項２８】
所望の創傷路を生成するために該少なくとも１個のミクロプロジェクションの絶対方向および相対方向を選択する段階をさらに含む、請求項２２の方法。
【請求項２９】
該所望の創傷路の生成によって毛包の方向付けに影響を与える段階をさらに含む、請求項２７の方法。
【請求項３０】
ミクロプロジェクションアレイにより毛包誘導細胞を経皮的に移植する段階を含む、患者の毛髪を成長させる方法。
【請求項３１】
ミクロプロジェクションアレイを提供し；そして
該ミクロプロジェクションアレイ上に毛包誘導細胞の調合物を堆積させる；
段階を含む、毛髪喪失の処置デバイスの形成方法。
【請求項３２】
ミクロプロジェクションアレイを提供する該段階が、疎水性コーティングおよび非疎水性の空洞をもつ少なくとも１個のミクロプロジェクションを有するアレイを提供することを含み、そして該調合物を堆積させる該段階が、該少なくとも１個のミクロプロジェクションに適用されて、該調合物が該非疎水性の空洞に保持され、そして該疎水性コーティング上には保持されないことを含む、請求項３０の方法。
【請求項３３】
該調合物が堆積された後、該堆積された調合物を凍結させる段階をさらに含む、請求項３０の方法。
【請求項３４】
該少なくとも１個のミクロプロジェクション上に該調合物を堆積させる該段階が、該少なくとも１個のミクロプロジェクションに生体被浸食性ポリマーを適用し、そして該生体被浸食性ポリマー内に該調合物を組み込むことを含む、請求項３０の方法。
【請求項１】
複数の角質層−穿刺ミクロプロジェクションおよび少なくとも１個の該ミクロプロジェクションの上に堆積された毛包誘導細胞の調合物を有するミクロプロジェクションアレイを含んでなる、患者に毛包を移植するための経皮送達システム。
【請求項２】
該少なくとも１個のミクロプロジェクションが空洞を有し、そして該毛包誘導細胞の調合物が該空洞内に堆積されている、請求項１の経皮送達システム。
【請求項３】
該毛包誘導細胞が同一個体、同種および異種の１次起源からなる群から培養された皮膚乳頭細胞を含む、請求項２の経皮送達システム。
【請求項４】
該空洞が対称的な凹面の外形を有する、請求項２の経皮送達システム。
【請求項５】
該空洞が保持バリヤーをさらに含有する、請求項２の経皮送達システム。
【請求項６】
該保持バリヤーが、組織への該ミクロプロジェクションの挿入に際して該堆積された調合物を実質的に保持し、そして組織からの該ミクロプロジェクションの撤去に際して該堆積された調合物を放出するように形造られている、請求項５の経皮送達システム。
【請求項７】
該空洞が、組織からの該ミクロプロジェクションの撤去に際して該堆積された調合物の放出を容易にするように形造られた傾斜した前縁をさらに含有する、請求項６の経皮送達システム。
【請求項８】
該少なくとも１個のミクロプロジェクションが広い面および狭い縁を有する、請求項２の経皮送達システム。
【請求項９】
該空洞が該広い面に配置されている、請求項８の経皮送達システム。
【請求項１０】
該空洞が該狭い縁に配置されている、請求項９の経皮送達システム。
【請求項１１】
該少なくとも１個のミクロプロジェクションが、該堆積された調合物をはずすのを容易にするために該空洞に圧力を伝えるように形造られた圧力導管をさらに含有する、請求項１０の経皮送達システム。
【請求項１２】
該空洞が、組織への該ミクロプロジェクションの挿入に際して該堆積された調合物を実質的に保持し、そして組織からの該ミクロプロジェクションの撤去に際して該堆積された調合物を放出するように形造られている保持ポケットをさらに含有する、請求項１０の経皮送達システム。
【請求項１３】
該空洞が、組織への該ミクロプロジェクションの挿入に際して該堆積された調合物を実質的に保持するように形造られている、請求項２の経皮送達システム。
【請求項１４】
該少なくとも１個のミクロプロジェクションが所望の創傷路を生じるように形造られた絶対方向を有する、請求項１の経皮送達システム。
【請求項１５】
該送達システムが、該少なくとも１個のミクロプロジェクションが突き出ているシートをさらに含有し、そして該絶対方向が、該シートに対する該少なくとも１個のミクロプロジェクションの角度からなる、請求項１４の経皮送達システム。
【請求項１６】
該絶対方向が、所望の毛包の方向をもたらすように形造られる、請求項１４の経皮送達システム。
【請求項１７】
該角度が約４５度〜９０度である、請求項１５の経皮送達システム。
【請求項１８】
該少なくとも１個のミクロプロジェクションが、該空洞上を除いて疎水性コーティングを有し、かつ該調合物が水性である、請求項２の経皮送達システム。
【請求項１９】
該調合物が凍結されている、請求項１の経皮送達システム。
【請求項２０】
該少なくとも１個のミクロプロジェクションに適用された生体被浸食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）ポリマーをさらに含んでなり、そして該調合物が該生体被浸食性ポリマー中に組み込まれている、請求項１の経皮送達システム。
【請求項２１】
該調合物が同一個体の皮膚乳頭細胞の組織培養物を含有する、請求項１の経皮送達システム。
【請求項２２】
該調合物が、同種の細胞および異種の細胞からなる群から選ばれる、請求項１の経皮送達システム。
【請求項２３】
複数の角質層−穿刺ミクロプロジェクションおよび該ミクロプロジェクションの少なくとも１個の上に堆積された毛包誘導細胞の調合物を有するミクロプロジェクションアレイを提供し；
該少なくとも１個のミクロプロジェクションが患者の角質層を穿刺するように該患者に該ミクロプロジェクションアレイを適用し；そして
該毛包誘導細胞の調合物を角質層の下の組織に送達する：
段階を含む、該患者における毛髪喪失を処置する方法。
【請求項２４】
該ミクロプロジェクションアレイを適用する該段階が、該調合物の実質的な部分が該ミクロプロジェクション上に堆積されたまま残るように、該角質層をとおして該少なくとも１個のミクロプロジェクションを挿入することを含む、請求項２２の方法。
【請求項２５】
該調合物を送達する段階が、該調合物の実質的な部分が角質層の下の組織中に残るように、該少なくとも１個のミクロプロジェクションを撤去することを含む、請求項２３の方法。
【請求項２６】
該少なくとも１個のミクロプロジェクション上で調合物を凍結させる段階をさらに含み、そして該調合物を送達する段階が、該少なくとも１個のミクロプロジェクションが角質層を穿刺した後に該調合物を融解させることを含む、請求項２２の方法。
【請求項２７】
該ミクロプロジェクションアレイが、該少なくとも１個のミクロプロジェクションに適用された生体被浸食性ポリマーをさらに含み、そして該調合物が該生体被浸食性ポリマー中に組み込まれ、そして該調合物を送達する該段階が、角質層の下の組織中で該生体被浸食性ポリマーを溶解させることを含む、請求項２２の方法。
【請求項２８】
所望の創傷路を生成するために該少なくとも１個のミクロプロジェクションの絶対方向および相対方向を選択する段階をさらに含む、請求項２２の方法。
【請求項２９】
該所望の創傷路の生成によって毛包の方向付けに影響を与える段階をさらに含む、請求項２７の方法。
【請求項３０】
ミクロプロジェクションアレイにより毛包誘導細胞を経皮的に移植する段階を含む、患者の毛髪を成長させる方法。
【請求項３１】
ミクロプロジェクションアレイを提供し；そして
該ミクロプロジェクションアレイ上に毛包誘導細胞の調合物を堆積させる；
段階を含む、毛髪喪失の処置デバイスの形成方法。
【請求項３２】
ミクロプロジェクションアレイを提供する該段階が、疎水性コーティングおよび非疎水性の空洞をもつ少なくとも１個のミクロプロジェクションを有するアレイを提供することを含み、そして該調合物を堆積させる該段階が、該少なくとも１個のミクロプロジェクションに適用されて、該調合物が該非疎水性の空洞に保持され、そして該疎水性コーティング上には保持されないことを含む、請求項３０の方法。
【請求項３３】
該調合物が堆積された後、該堆積された調合物を凍結させる段階をさらに含む、請求項３０の方法。
【請求項３４】
該少なくとも１個のミクロプロジェクション上に該調合物を堆積させる該段階が、該少なくとも１個のミクロプロジェクションに生体被浸食性ポリマーを適用し、そして該生体被浸食性ポリマー内に該調合物を組み込むことを含む、請求項３０の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００７−５０３８７６（Ｐ２００７−５０３８７６Ａ）
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２４８３９（Ｐ２００６−５２４８３９）
【出願日】平成１６年８月２４日（２００４．８．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２７７０７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１８７３１
【国際公開日】平成１７年３月３日（２００５．３．３）
【出願人】（５０３０７３７８７）アルザ・コーポレーシヨン (113)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月２４日（２００４．８．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２７７０７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１８７３１
【国際公開日】平成１７年３月３日（２００５．３．３）
【出願人】（５０３０７３７８７）アルザ・コーポレーシヨン (113)
【Ｆターム（参考）】
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