眼内薬剤送達装置
眼内送達装置の製造方法は、固体の成形されたセルロースポリマーを、原薬（ＡＰＩ）およびＡＰＩを可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露することを含み、該ポリマーは、ＡＰＩおよび溶媒を含む溶液の少なくとも一部を吸収する。この方法は、吸収された溶媒をポリマーから蒸発させることによりまたはポリマーを乾燥させることにより、吸収された溶媒の少なくとも一部をポリマーから除去することをさらに含むことができる。ヒドロキシプロピルセルロースを含む、さまざまなセルロースポリマーを使用することができる。シクロスポリン、トブラマイシンおよびバンコマイシンを含む、さまざまなＡＰＩを使用することができる。この方法により製造される眼内送達装置を用いて、さまざまな眼障害を治療することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２００９年１０月３０日出願の米国特許仮出願第６１／２５６，９１５号、および２０１０年１０月７日出願の米国特許仮出願第６１／３９１，０４０号からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
眼内挿入物（ｏｃｕｌａｒ ｉｎｓｅｒｔｓ）は、眼のさまざまな障害を治療するために使用される。例えば、市販のＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）は、ドライアイを治療するために使用される。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）は、患者または開業医による眼の下盲嚢への投与のための、ヒドロキシプロピルセルロースでできた無菌の半透明のロッド状の水溶性眼科用挿入物である。挿入されると、このヒドロキシプロピルセルロースは、数時間から１日かけて目の中でゆっくり溶解する。ドライアイ治療の場合、ヒドロキシプロピルセルロースは、涙の保持を助け、涙の粘度を増加させて、ドライアイに関連する症状を軽減する。
【０００３】
Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を含む、ポリマー眼内挿入物は、一般にポリマー成形過程、例えば圧縮成形、射出成形、または押出成形により作製される。これらの過程の各々において、ポリマー（および挿入物に組み込まれるあらゆる構成成分）は、高温に曝露される（例えば、約８０℃〜約４００℃の温度）。しかし、多くの有用な原薬（ＡＰＩ）は、これらの温度では熱的に不安定である。よって、多くのポリマー眼内挿入物に組み込むことのできるＡＰＩの種類は、高温のポリマー成形過程を生き残ることのできるものに制限される。さらに、これらの従来の成形過程は特別に設計された設備を必要とし、時間がかかり、複雑で、費用がかかる。ポリマー眼内挿入物を製造する他の方法には、フィルム流延を含み、挿入物の中に組み入れられるポリマーおよび任意の関連する構成成分（例えば、ＡＰＩ）が高温下で溶解することが多い。この方法は、多くの場合、高温を必要とするだけでなく、ポリマーとＡＰＩの両方を溶解させる得る溶媒も必要とする。一般に、上記の方法は、成形されたポリマーを形成するための条件を、ポリマーをその他の構成成分、例えばＡＰＩなどを導入するための条件と無関係に最適化させることができない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
一部の眼障害は眼内挿入物で治療することができるが、ある種の眼障害は、一般に点眼薬で治療される。例えば、強化されたトブラマイシンおよびバンコマイシン点眼薬は、多くの場合、角膜支質の細菌感染を治療するために使用される。細菌性角膜炎は、そのような種類の感染である。細菌性角膜炎は、１０００件の外来診療のうちの約３．０２件に見られるが、発生率はコンタクトレンズを装用する集団内で増加している。すべての細菌性角膜炎培養物のうち、２８．９％が、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に起因する。角膜支質の重篤な細菌感染は、視覚、角膜、およびさらには眼全体を失うことを防ぐために即時かつ集中的な治療を必要とする。多くの場合、半時間毎に点眼薬による薬剤の投与のために、集中的な看護を伴う入院患者の入院加療が必要とされる。そのような看護は時間がかかり、費用がかかり、患者に対して侵襲性である。その上、局所用点眼薬の約９０〜９５％は、鼻に流出するかまたは頬に溢流することにより、非常に早く涙膜から除去される。眼の表面および角膜内で十分な薬剤濃度を実現することは、困難な挑戦を提示する。現行の局所治療様式で、角膜の重篤感染の予後は、非常に不良のままである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、眼内送達装置、眼内送達装置を製造する方法、および眼内送達装置を用いてさまざまな眼障害を治療する方法を提供する。本方法は、固体の成形されたセルロースポリマーを、ＡＰＩおよびＡＰＩを可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露することを含む。この工程の間、ポリマーは、ＡＰＩおよび溶媒を含む溶液の少なくとも一部を吸収し、それによりＡＰＩが導入（ｌｏａｄ）された状態となる。本方法は、吸収された溶媒をポリマーから蒸発させるかまたはポリマーを、場合により真空下で、乾燥させることにより、吸収された溶媒の少なくとも一部をポリマーから除去することをさらに含む。よって、本方法は、どのような過度の温度上昇をも必要とせずに、導入されたポリマー眼内挿入物を提供する。本開示の方法は、従来の方法よりも速く、単純で、費用がかからないだけでなく、ポリマー成形工程の条件を、ポリマーにＡＰＩを導入する条件とは独立に最適化することを可能にする。結果として、本開示の眼内送達装置を、従来の眼内挿入物製造方法で可能なものよりも広い範囲のＡＰＩで製造することができる。最後に、本開示の眼内送達装置は、細菌性角膜炎を含むさまざまな眼障害に対して、より効率的でより簡便な治療を提供することが可能である。
【０００６】
「成形された」とは、セルロースポリマーが、長さ、幅（例えば、直径）および高さを有する三次元であることを意味する。本発明の好ましい態様では、セルロースポリマーの長さは、約０．５ｍｍ〜約７ｍｍ、好ましくは約１〜約５ｍｍ、より好ましくは約２〜約４ｍｍの範囲内である。同様に、セルロースポリマーの一態様の幅（または円筒もしくは円板の場合には直径）は、約０．５ｍｍ〜約４ｍｍ、好ましくは約１〜約３ｍｍ、より好ましくは約１〜約２ｍｍの範囲内である。セルロースポリマーの態様が、高さ寸法を有する場合、高さは、約０．５〜約３ｍｍ、好ましくは約１〜約２．５ｍｍ、より好ましくは約１〜約２ｍｍの範囲内である。そのため、本発明のセルロースポリマーは、ロッド状、円板状、ブロック形状、細長い形状、フットボール形状、長方形の形状、半円筒（ｈａｌｆ−ｃｙｌｉｎｄｅｒ）の形状または部分円筒（ｓｅｍｉ−ｃｙｌｉｎｄｅｒ）の形状などとして記載され得る形状を有し得る。セルロースポリマーは、滑らかな表面（円筒または立方体のように）またはレーズンの表面のように不規則な表面（すなわち、滑らかでない円柱面またはレーズン様）を有し得る。また、セルロースポリマーは膨潤し、および／または不規則に成形され得る。さらに他の態様では、セルロースポリマーの寸法は、直径１．２７ｍｍおよび長さ３．５ｍｍの滑らかな円筒形状の市販のＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）の示す寸法と同じではない。さらに、市販のＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）の表面の光学特性が視覚的に不透明であるのに対して、本発明のセルロースポリマーの表面は、半透明と説明し得る。しかし、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）に導入される薬剤の性質によって、本発明のセルロースポリマーの表面は、市販のＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）の表面に類似して、それよりも半透明に、またはそれよりも不透明に見え得る。
【０００７】
固体の成形されたセルロースポリマーは、当該分野で公知の方法により作製することができる。一部の態様によれば、固体の成形されたポリマーは、押出、成形、または機械加工によって作製される。例えば、ポリマーは、単軸もしくは二軸スクリュー押出機などの押出装置で押出することができる。一部の態様では、ポリマーは、圧縮成形または溶液成形（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍｏｌｄｉｎｇ）を用いて成形され得る。一部の態様では、固体の成形されたセルロースポリマーは、セルロースポリマーの粉末から作製され、それには、限定を意図するものではないが、セルロースポリマーのホットメルト押出によるものが含まれる。よって、そのような態様では、固体の成形されたセルロースポリマーは、粉末ではない。
【０００８】
一態様では、固体の成形されたセルロースポリマーを、ポリマーの膨潤を少なくとも１つの方向（例えば、軸方向、半径方向など）について制限するように適合させた容器の中に配置すること；ポリマーを、容器の中に配置したまま、原薬および該原薬を可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露して、ポリマーに原薬および溶媒を含む溶液の少なくとも一部を吸収させること、吸収された溶媒をポリマーから蒸発させるかまたはポリマーを乾燥させること；ならびに、ポリマーを容器からはずし、眼内送達装置を製造することを含む、眼内送達装置の製造方法を提供する。一部の態様では、少なくとも１つの方向は、半径方向である。他の態様では、少なくとも１つの方向は、縦方向または長手方向であってもよい。一部の態様では、容器の内部表面の形状および寸法は、ポリマーの外部表面の形状および寸法と実質的に一致する。一部の態様では、容器は、管状の容器である。一部の態様では、容器はトラフ状の容器である。一部の態様では、容器の内部表面は、離型剤でコーティングされている。適した離型剤としては、限定を意図するものではないが、ジメチルジクロロシラン、ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、（ジメチルアミノ）トリメチルシラン、Ｎ−（トリメチルシリル）ジメチルアミン、ヘキサメチルジシラザン／トリメチルクロロシラン／１−クロロナフタレン、クロロトリブチルシラン、トリブチルシリルクロリドなどが挙げられる。一部の態様では、眼内送達装置は、眼内送達装置を媒体に曝露させると原薬を放出することができる。一部の態様では、媒体には涙液が含まれる。一部の態様では、吸収された溶媒の実質的にすべてをポリマーから蒸発させるか、またはポリマーを乾燥させて吸収された溶媒の実質的にすべてをポリマーから除去する。一部の態様では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロースである。一部の態様では、原薬は、約８０℃超で熱的に不安定である。
【０００９】
一部の態様では、眼内送達装置は、１時間から最大２４時間までの長期間、原薬を放出することができる。一部の態様では、眼内送達装置からの原薬の放出は、眼内送達装置を媒体に曝露してから約２〜約６時間の実質的に０次放出である。
【００１０】
本発明のもう一つの態様では、眼内送達装置から原薬を放出する方法が提供され、眼内送達装置は、半円筒（または部分円筒）のセルロースポリマーおよび原薬を含み、前記方法は、眼内送達装置を、動物の涙液を含む水溶液または媒体と接触させることを含む。好適なセルロースポリマーは、上記のものである。一部の態様では、半円筒は、等分または不等分に縦方向に切断されたＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）眼内挿入物である。一部の態様では、原薬の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約４５％、少なくとも約６０％、約５％〜約６０％、または約５％〜約４５％が、１時間にわたって放出される。一部の態様では、原薬の少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、約２０％〜約８０％、または約２０％〜約６５％が、約２時間にわたって放出される。一部の態様では、原薬の少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、約２０％〜約８０％、または約２０％〜約６５％が、約４時間にわたって放出される。後述の図１３、１４、１６、および２０も参照されたい。
【００１１】
一部の態様では、原薬の約５０％は、約５時間で放出される。一部の態様では、原薬の少なくとも約９０％は、約５時間で放出される。
【００１２】
一部の態様では、眼内薬剤送達装置からのＡＰＩ放出の確認試験は、インビトロまたはインビボで実施される。インビトロで実施される場合、このような方法は、一定の速度で眼に送達することのできる、または送達する必要のある活性医薬品剤を特定するために使用することができる。インビボで実施される場合、このような方法は、眼内薬剤送達の動物モデルとして使用することができる。ヒトにおいてインビボで放出される場合、該方法は、ヒト眼内または眼上に放出される場合に、医学的状態、特に眼の状態に関連する１以上のマイナスの影響の軽減をもたらすことができる。
【００１３】
もう一つの態様では、眼内送達装置の製造方法には、固体の成形されたセルロースポリマーを、原薬および該原薬を可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露し、ポリマーに原薬および溶媒を含む溶液の少なくとも一部を吸収させること；ならびに、例えば、吸収された溶媒の実質的にすべてをポリマーから蒸発させるか、またはポリマーを、場合により真空下で、乾燥させることにより、吸収された溶媒の実質的にすべてをポリマーから除去し、それにより眼内送達装置を製造することが含まれる。
【００１４】
もう一つの態様では、眼内送達装置の製造方法には、固体の成形されたヒドロキシプロピルセルロースポリマーを、原薬および該原薬を可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露し、ポリマーに原薬および溶媒を含む溶液の少なくとも一部を吸収させること；ならびに、吸収された溶媒をポリマーから蒸発させるかまたはポリマーを乾燥させて、眼内送達装置を製造することが含まれる。
【００１５】
もう一つの態様では、記載される方法のいずれかにより作製される眼内送達装置を提供する。
【００１６】
もう一つの態様では、眼内送達装置の製造方法を提供し、その方法は、半円筒の固体のセルロースポリマーをトラフの中に配置すること、および、半円筒を、原薬および原薬を可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露することを含む。本方法の一部の態様では、半円筒は、原薬および溶媒を含む溶液の少なくとも一部を吸収して、眼内送達装置を製造する。一部の態様では、トラフは、半円筒の膨潤を少なくとも１つの方向について制限するように適合されている。一部の態様では、本方法は、原薬の溶液への曝露後に、吸収された溶媒を半円筒から蒸発させるかまたは半円筒を乾燥させることをさらに含む。一部の態様では、本方法は、眼内送達装置をトラフからはずすことをさらに含む。好ましい態様では、原薬は、アセブトロール、アシクロビル、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、シクロスポリン、デキサメタゾン、ドルゾラミド塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エリスロマイシン、ガンシクロビル（Ｇａｎｃｉｃｙｌｏｖｉｒ）、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ケトロラックトロメタミン、ラベタロール、ラタノプロスト、エタボン酸ロテプレドノール、モキシフロキサシン塩酸塩、ネパフェナク、オフロキサシン、オロパタジン塩酸塩、ペニシリン、ピンドロール、プレドニゾロン、プロパノロール、ポリミキシンＢ硫酸塩／トリメトプリム硫酸塩、スルファセタミドナトリウム、チモロールマレイン酸塩、トリフルリジン（Ｔｒｉｆｌｏｕｒｏｄｉｎｅ）、トブラマイシン、トラボプロスト、バンコマイシン、またはそのいずれかの２以上の混合物である。一部の態様では、原薬は、シクロスポリンである。一部の態様では、半円筒は、セルロースポリマーのロッド（または円筒）を縦方向に分割して実質的に２等分にすることにより成形される。一部の態様では、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔを２等分または２つの不等分に分割して半円筒を成形する。一部の態様では、溶液には、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノールなどが含まれる。その他の極性もしくは非極性有機溶媒、水溶液およびそれらの混合物は、固体のセルロースポリマーと原薬を含む溶液を接触させる前に、対象の原薬を溶解するのに有用であり得る。
【００１７】
もう一つの態様では、固体の成形されたセルロースポリマー、およびポリマー中に分散した治療上有効な量の原薬を含む、眼内送達装置を提供する。一部の態様では、原薬は、アセブトロール、アシクロビル、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、シクロスポリン、デキサメタゾン、ドルゾラミド塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エリスロマイシン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ケトロラックトロメタミン、ラベタロール、ラタノプロスト、エタボン酸ロテプレドノール、モキシフロキサシン塩酸塩、ネパフェナク、オフロキサシン、オロパタジン塩酸塩、ペニシリン、ピンドロール、プレドニゾロン、プロパノロール、ポリミキシンＢ硫酸塩／トリメトプリム硫酸塩、スルファセタミドナトリウム、チモロールマレイン酸塩、トリフルリジン、トブラマイシン、トラボプロスト、バンコマイシン、またはそのいずれかの２以上の混合物から選択される。一部の態様では、原薬は、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、シクロスポリン、ドルゾラミド塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ケトロラックトロメタミン、ラタノプロスト、エタボン酸ロテプレドノール、モキシフロキサシン塩酸塩、ネパフェナク、オフロキサシン、オロパタジン塩酸塩、トラボプロスト、バンコマイシン、またはそのいずれかの２以上の混合物から選択される。一部の態様では、ポリマーは、３０重量％超のヒドロキシプロピルセルロースを含む。他の態様では、ポリマーは、実質上ヒドロキシプロピルセルロースからなる。一部の態様では、眼内送達装置は、軟膏または液体中に懸濁されていない。これらの態様の中で、一部の態様では、眼内装置は、パッケージングされて、それ自体が眼に挿入される。
【００１８】
もう一つの態様では、固体の成形されたセルロースポリマーと、ポリマー中に分散した治療上有効な量の原薬とを含む眼内送達装置を提供する。一部の態様では、固体の成形されたセルロースポリマーは、約４よりも大きい、または約５よりも大きい、または約６よりも大きい、または約７よりも大きい、または約８よりも大きい、または約９よりも大きい、または約１０よりも大きい表面積対体積比を有する。一部の態様では、固体の成形されたセルロースポリマーは、約４〜約１０、約５〜約１０、約５〜約９、約４〜約８、約４〜約７、約５〜約７、約４〜約６、または約５〜約６の表面積対体積比を有する。本明細書において、表面積および体積を測定する長さの単位は同じである。
【００１９】
もう一つの態様では、セルロースポリマーの半円筒およびその中に分散した原薬を含む眼内送達装置を提供する。一部の態様では、原薬は、アセブトロール、アシクロビル、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、シクロスポリン、デキサメタゾン、ドルゾラミド塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エリスロマイシン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ケトロラックトロメタミン、ラベタロール、ラタノプロスト、エタボン酸ロテプレドノール、モキシフロキサシン塩酸塩、ネパフェナク、オフロキサシン、オロパタジン塩酸塩、ペニシリン、ピンドロール、プレドニゾロン、プロパノロール、ポリミキシンＢ硫酸塩／トリメトプリム硫酸塩、スルファセタミドナトリウム、チモロールマレイン酸塩、トリフルリジン、トブラマイシン、トラボプロスト、バンコマイシン、またはそのいずれかの２以上の混合物である。一部の態様では、眼内送達装置は、治療上有効な量の原薬を含む。一部の態様では、半円筒は、ロッドを縦方向に等分、または不等分に分割することにより作製される。一部の態様では、原薬は、シクロスポリンである。
【００２０】
もう一つの態様では、眼障害を治療する方法は、原薬を有する１以上の眼内送達装置を、それを必要とする被験体の下眼瞼の盲嚢の中に配置することを含む。一部の態様では、眼障害には、角膜感染が含まれる。一部の態様では、角膜感染には、細菌性角膜炎が含まれる。一部の態様では、原薬には、バンコマイシンとトブラマイシンの混合物が含まれる。
【００２１】
本発明のさまざまな態様の中で、一部の態様では、本発明の眼内送達装置に含まれる治療上有効な量のＡＰＩは、約１μｇ〜約７．５ｍｇ、約５μｇ〜約５ｍｇ、約１０μｇ〜約１ｍｇ、約２０μｇ〜約５００μｇ、または約５０μｇ〜約２５０μｇである。
【００２２】
当業者は、本開示を読んで、さまざまなＡＰＩが本発明に従って有用であるように、これらのＡＰＩのある種の製薬上許容される塩、およびこれらのＡＰＩのある種の遊離塩基形態も本発明に従って有用であることを理解するであろう。
【００２３】
一部の態様では、本明細書において提供される眼内送達装置により投与される分率（ｆｒａｃｔｉｏｎ）は、点眼薬により投与されるものを上回る。本明細書において、「分率」は、投与完了後に眼組織に保持される原薬の量の、眼内送達装置または点眼薬中の原薬の総量に対する比である。同量の原薬を眼内送達装置および点眼薬に使用する場合、分率は、単純に、眼組織に保持されるそれぞれの量によって表すことができる。例えば、本発明の眼内送達装置を用いる眼のさまざまな組織に投与される薬剤の分率または量は、点眼薬により投与されるものよりも約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％多い。分率は、さまざまな方法を用いて決定することができ、それには、限定を意図するものではないが、下記に開示されるように、放射性同位体で標識した原薬を使用することが含まれる。比較の点眼薬は、商業的に入手可能であるか、または当業者によって既知成分を使用して既知手順に従って容易に処方することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】無処理の非導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）（Ａ）および蛍光標識されたバンコマイシンを導入して乾燥させた後のＬａｃｒｉｓｅｒｔｓ（登録商標）（Ｂ〜Ｄ）の写真を示す図である。
【図２】蛍光標識バンコマイシン（ＦＶａｎｃ）のＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）からの放出実験の結果を示す図である。図に示されるように、５０±４％（約６２５μｇ）のＦＶａｎｃが、８時間にわたって導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）から放出された。
【図３】バンコマイシン（Ｖａｎｃ）を導入したＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）の有効性のインビボ実験の結果を示す図である。この図は、対照角膜（Ｃｎｔｒｌ）、非導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）（非処理）で処理した角膜、およびＶａｎｃ導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）（Ｖａｎｃ導入）で処理した角膜から培養されたコロニー形成単位（ＣＦＵ）のグラフである。
【図４】市販の非導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）の約２倍の長さの薬剤導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を示す図である。
【図５】市販の非導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）と比較して長方形に成形された、薬剤導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を示す図である。
【図６】縦方向に分割し、端と端を接続して、ポリ（メチルメタクリレート）またはＰＭＭＡでできたポリマートラフ（すなわち型）の中に配置した非導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を示す図である。その後、薬剤の溶液を型の中に導入すると吸収が起こる。その後、薬剤導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を乾燥させることができる。得られる形状は、半円筒であるかまたはより長方形の形状であり得る。２つの半体を一緒に融合させてもよい。
【図７】本発明の２つのＶａｎｃ導入セルロースポリマーの放出速度のプロットを示す図である。１つは２５マイクロリットルのＶａｎｃ溶液を吸収させ、２つ目は５０マイクロリットルの同じＶａｎｃ溶液を吸収させた。１つの装置はもう一方の２倍の量のＶａｎｃを含有したが、プロットに示されるように、放出速度は、３〜８時間（時）の間に０次と説明することができる。
【図８】実施例においてより詳細に記載されるように、シクロスポリンを２つの試験に対して８時間の期間にわたって導入した、本発明の成形された送達装置であるＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体からの平均のシクロスポリン放出をグラフによって示す図である。
【図９】実施例においてより詳細に記載されるように、１２時間の実験期間の終わりに、シクロスポリン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体により送達される、眼組織全体に保持されるシクロスポリンの量をグラフによって示す図である。
【図１０】実施例においてより詳細に記載されるように、１２時間の実験期間の終わりに、シクロスポリン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体により送達される、さまざまな眼組織に保持されるシクロスポリンの量をグラフによって示す図である。
【図１１】実施例においてより詳細に記載されるように、２つの試験に対して８時間の期間にわたる、ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｓｐｏｒｔ）導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体からの平均のラタノプロスト放出特性をグラフによって示す図である。
【図１２】実施例においてより詳細に記載されるように、１２時間の実験期間の終わりに、ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｓｐｏｒｔ）導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体により送達される、さまざまな眼組織に保持されるラタノプロストの量をグラフによって示す図である。
【図１３】実施例においてより詳細に記載されるように、バンコマイシン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体の薬剤放出特性をグラフによって示す図である。
【図１４】実施例においてより詳細に記載されるように、シクロスポリン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体の薬剤放出特性をグラフによって示す図である。
【図１５】実施例においてより詳細に記載されるように、８時間の期間にわたる、ベタキソロール導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体から放出されるベタキソロールの平均量をグラフによって示す図である。
【図１６】実施例においてより詳細に記載されるように、８時間の期間にわたる、ベタキソロール導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体についての放出特性％をグラフによって示す図である。
【図１７】実施例においてより詳細に記載されるように、投与８時間後のベタキソロール導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体により送達される、眼中の組織全体のベタキソロール濃度をグラフによって示す図である。
【図１８】実施例においてより詳細に記載されるように、投与８時間後のベタキソロール導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体により送達される、眼中のさまざまな組織のベタキソロール濃度をグラフによって示す図である。
【図１９】実施例においてより詳細に記載されるように、８時間の期間にわたる、ゲンタマイシン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体から放出されるゲンタマイシンの平均量をグラフによって示す図である。
【図２０】実施例においてより詳細に記載されるように、８時間の期間にわたる、ゲンタマイシン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体についての放出特性％をグラフによって示す図である。
【図２１】実施例においてより詳細に記載されるように、投与８時間後のゲンタマイシン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体により送達される、眼中の組織全体のゲンタマイシン濃度をグラフによって示す図である。
【図２２】実施例においてより詳細に記載されるように、投与８時間後のゲンタマイシン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体により送達される、眼中のさまざまな組織のゲンタマイシン濃度をグラフによって示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書において、眼内送達装置、眼内送達装置の製造方法、および眼内送達装置の使用方法を提供する。
【００２６】
眼内送達装置の製造方法
本開示の眼内送達装置の製造方法は、固体の成形されたセルロースポリマーを、ＡＰＩおよびＡＰＩを可溶化可能な溶媒を含有する溶液に曝露することを含む。この工程の間、ポリマーは、ＡＰＩおよび溶媒を含む溶液の少なくとも一部を吸収して、ＡＰＩを導入した状態となる。本方法は、吸収された溶媒をポリマーから蒸発させるかまたはポリマーを乾燥させることにより吸収された溶媒の少なくとも一部をポリマーから除去することをさらに含む。さまざまな量の吸収された溶媒を、ポリマーから除去することができる。一部の実施形態では、吸収された溶媒の少なくとも１０％が除去される。これには、吸収された溶媒の少なくとも３０％、５０％、７０％、９０％、またはそれ以上がポリマーから除去される実施形態が含まれる。さらに他の実施形態では、吸収された溶媒の実質的にすべてが除去される。「実質的にすべて」とは、溶媒の一つ一つの分子が必ずしも除去されるわけではないが、当業者が乾燥していると認識するように、吸収された溶媒のほぼすべてがポリマーから除去されることを意味する。
【００２７】
吸収された溶媒をポリマーから蒸発させることはさまざまな手段によって達成することができる。ほんの一例としては、ポリマーを、所望の量の溶媒がポリマーから蒸発するまでの期間、周囲環境に単に曝露すればよい。同様に、さまざまな技法を用いて、ポリマーがＡＰＩ含有溶液を吸収した後にポリマーを積極的に乾燥させることができる。ほんの一例としては、ポリマーを一定時間真空炉に入れてもよい。乾燥は、さまざまな温度および圧力でさまざまな時間実施することができる。一部の実施形態では、乾燥は、室温にて実施される。他の実施形態では、乾燥は、室温より上で実施される。さらにその他の実施形態では、乾燥は、約２０℃〜約７９℃の温度で実施される。一部の実施形態では、乾燥は、約３０℃〜約４０℃で実施される。一部の実施形態では、乾燥は、真空下約０．１〜約２０ｐｓｉで実施される。
【００２８】
一部の実施形態では、乾燥は、少なくとも３０秒、少なくとも１分、少なくとも１０分、少なくとも２０分、少なくとも３０分、少なくとも４５分、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも５時間、または少なくとも１０時間の間実施される。一部の実施形態では、乾燥は、約１０分〜約５日、約１０分〜約２４時間、約１０分〜１２時間、約１０分〜１０時間、約１０分〜８時間、約１０分〜７時間、約１０分〜６時間、約１０分〜５時間、約１０分〜４時間、約１０分〜３時間、約３０分〜８時間、約３０分〜７時間、約３０分〜６時間、約３０分〜５時間、約３０分〜４時間、約３０分〜３時間、約１時間〜約１５時間、約１時間〜１２時間、約１時間〜８時間、約１時間〜５時間、または約１時間〜約３時間の間実施される。他の実施形態では、乾燥は、約１２時間、約１０時間、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４５分、約３０分、約１５分、約１０分、約９分、約８分、約７分、約６分、約５分、約４分、約３分、約２分、約１分、または約３０秒の間実施される。さらに他の実施形態では、乾燥は、一晩、好ましくは無菌条件下で実施される。
【００２９】
一部の実施形態では、本方法は、ポリマーをＡＰＩ含有溶液に曝露する前に該ポリマーを容器の中に配置することがさらを含む。ポリマーによる溶液の吸収は、ポリマーを膨潤させ、それによりその寸法を増加させ、その形状を変形させ得る。容器は、ポリマーの膨潤をポリマーの少なくとも１つの方向について、２以上の方向について、またはすべての方向について制限するように適合させることができる。「適合させる」とは、容器の内部表面が、ポリマーの膨潤をポリマーの特定の方向について制限するために十分な形状および寸法を有することを意味する。一部の実施形態では、容器の内部表面の形状および寸法は、ポリマーの外部表面の形状および寸法と実質的に一致する。「実質的に一致する」とは、容器の内部表面とポリマーの外部表面の形状および寸法が類似していて、必ずしも同一である必要はないことを意味する。形状を制限することにより、ポリマーが流動しないようにする。
【００３０】
さまざまな形状および寸法を有するさまざまな容器を、ポリマーの形状および寸法に応じて使用することができる。一部の実施形態では、容器は、管状の容器である。ほんの一例としては、管状の容器を用いてロッド状のポリマーの膨潤を制限することができる。ロッド状のポリマーの外径に実質的に一致する内径を有する管状の容器は、ポリマーが溶液を吸収する時にその半径方向の膨潤を制限することができる。管状の容器の内側の長さは、ロッド状のポリマーの外側の長さと実質的に一致させ得るが、必ずしも一致する必要はない。管状の容器の内側の長さがロッド状のポリマーの外側の長さと実質的に一致しない場合、ポリマーが溶液を吸収する時にポリマーは長手方向に膨潤することが可能となり得る。もう一つの実施形態では、円板状のポリマーを受け入れるように容器を成形することができる。容器は、容器の中に含まれるポリマーに薬剤溶液を浸透させるために、１以上の穿孔を有し得る。安価で容易に入手可能な容器の限定を意図しない例は、ピペットチップおよびガラスまたはプラスチック管である。
【００３１】
容器の使用を含む実施形態について、本方法は、ポリマーを容器からはずすことをさらに含んでもよい。一部の実施形態では、薬剤を導入したポリマーは、容器から容易に取り出すことができるか、または押し出すことができる。他の実施形態では、容器の内部表面を離型剤でコーティングして、ポリマーを容器からはずすことを容易にしてもよい。ポリマーの組成および容器の組成に応じて、さまざまな離型剤を使用することができる。適した離型剤としては、限定を意図するものではないが、シラン処理剤が挙げられる。例えば、プラスチックまたはガラス管を、薬剤導入後のポリマーから容易に剥離するシラン処理剤でコーティングしてもよい。シラン処理剤は、当該分野で周知であり、例としては、限定を意図するものではないが、イソシアナト−γ−プロピルトリメトキシシラン、３−（アクリロキシプロピル）トリクロロシラン、３−アミノプロピルトリエチオキシシラン、３−アミノプロピル−トリメトキシシラン、（３−グリシドキシプロピル）トリメトキシシラン、（３−グリシドキシプロピル）−トリエトキシシラン、（３−メルカプトプロピル）トリエトキシシラン、および（３−メルカプトプロピル）−トリメトキシシランが挙げられる。最後に、容器を使用する場合、ポリマーを、蒸発または乾燥工程の間、容器の中にとどめてもよい。
【００３２】
一部の実施形態では、製造された眼内送達装置は、眼内送達装置が液体媒体に曝露されることで、吸収したＡＰＩを放出することができる。一部のこのような実施形態では、該媒体には、涙液が含まれる。涙液は、ヒト、霊長類、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、ラット、またはマウスを含む動物由来であってよい。一部の実施形態では、涙液は、ヒト涙液または緩衝媒体である。吸収されたＡＰＩが放出される間の時間は、さまざまであり得る。一部の実施形態では、眼内送達装置は、吸収したＡＰＩを約１／２時間〜約７２時間の期間にわたって放出する。これには、吸収されたＡＰＩが約２時間〜約６０時間、約２時間〜約４８時間、約２時間〜約３６時間、約２時間〜約２４時間、約２時間〜約２０時間、約２時間〜約１５時間、または約２時間〜約１２時間の期間わたって放出される実施形態が含まれる。しかし、他の時間も可能である。一部の実施形態では、ポリマーからのＡＰＩの放出は、実質的に均一である。「実質的に均一」とは、ポリマーからのＡＰＩの放出速度が、正確に一定でなくてもよいが、上記の時間のいずれかにわたってほぼ一定であることを意味する。一部の実施形態では、放出速度は、挿入後の最初の期間に増加し（すなわち、薬剤のダンピングが最初に起こる）、その後に実質的に均一な、または実質的に０次の放出速度が挿入の後の中間の期間で続き、その後に放出速度の低下が挿入後の後半の期間で続く。例えば、薬剤を導入した挿入物の眼への挿入後の最初の１または２時間で、挿入物からの薬剤のダンピングが起こり、それに続いて実質的に０次の放出速度が１、２、または３〜６時間にわたって起こり、それに続いて６または７時間後に放出速度の低下が起こる。
【００３３】
上記のように、本開示の方法は、固体の成形されたセルロースポリマーから眼内送達装置を製造することを含む。限定を意図するものではないが、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそのいずれかの２以上の混合物を含む、さまざまなセルロースポリマーが使用され得る。一部の実施形態では、ポリマーには、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。一部のこのような実施形態では、ポリマーには、３０％を超えるヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。さらに他のこのような実施形態では、ポリマーは、実質上ヒドロキシプロピルセルロースからなる。
【００３４】
本開示の方法で使用されるセルロースポリマーは、固相であること、および特定の形状を有することを特徴とする。固体のポリマーの形状および寸法は、挿入物のサイズによる眼への刺激および／またはダメージが最小限になるようにポリマーを被験体の眼に挿入できるのであれば、特に制限されない。ポリマーは、限定を意図するものではないが、ロッド、長方形、円板などを含むさまざまな形状を有することができる。ポリマーの適した寸法は、約０．１ｍｍ２〜約２００ｍｍ２の範囲の表面積をもたらす寸法である。しかし、他の表面積も可能である。固体の成形されたセルロースポリマーを製造する方法は公知である。
【００３５】
一部の実施形態では、眼内挿入装置の形状の長さは、約１ｍｍ〜約８ｍｍ、約１ｍｍ〜約７ｍｍ、約１ｍｍ〜約６ｍｍ、約１ｍｍ〜約５ｍｍ、約１ｍｍ〜約４ｍｍ、約１ｍｍ〜約３ｍｍ、約１ｍｍ〜約２．５ｍｍ、約１．５ｍｍ〜約８ｍｍ、約１．５ｍｍ〜約７ｍｍ、約１．５ｍｍ〜約６ｍｍ、約２ｍｍ〜約８ｍｍ、約２ｍｍ〜約７ｍｍ、または約２ｍｍ〜約６ｍｍ、約１．５ｍｍ〜約５、約１．５ｍｍ〜約４ｍｍ、約２ｍｍ〜約３ｍｍ、および約１．５ｍｍ〜約２．５ｍｍである。一部の実施形態では、眼内挿入装置の形状の幅は、約１ｍｍ〜約３．５ｍｍ、約１ｍｍ〜約２ｍｍ、約１ｍｍ〜約１．５ｍｍ、約１．２ｍｍ〜約３ｍｍ、約１．５ｍｍ〜約２ｍｍ、約１．２ｍｍ〜約１．５ｍｍ、約１．３ｍｍ〜約３ｍｍ、約１．３ｍｍ〜約２ｍｍ、または約１．３ｍｍ〜約１．５ｍｍである。一部の実施形態では、形状は、円筒に近く、幅は直径である。
【００３６】
一部の実施形態では、挿入物の寸法およびまたは形状は、ＡＰＩを導入していない挿入物と比較して変形している。このような変形は、表面積対体積比によって表され得る。典型的な、いかなるＡＰＩも含まないＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）の表面積対体積比は、約３．９である。よって、一部の実施形態では、固体の成形されたセルロースポリマーの表面積対体積比は、約４よりも大きい、または約５よりも大きい、または約６よりも大きい、または約７よりも大きい、または約８よりも大きい、または約９よりも大きい、または約１０よりも大きい。他の実施形態では、固体の成形されたセルロースポリマーの表面積対体積比は、約４〜約１０、約４〜約９、約４〜約８、約４〜約７、約４〜約６、約４〜約５、約５〜約１０、約５〜約９、約５〜約８、約５〜約７、または約５〜約６である。体積に対する表面積のそのような増加は、涙液または別の媒体と接触する表面積を大きくし、それにより眼内送達装置からの薬剤送達速度を増加または調節することができる。
【００３７】
本開示の方法において、固体の成形されたセルロースポリマーは、ＡＰＩおよび溶媒を有する溶液に曝露される。さまざまなＡＰＩ（例えば眼障害の治療または予防に有用なものなど）を使用することができる。例となる眼障害は後述する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約１００℃、約２００℃、または約３００℃より上で熱的に不安定なＡＰＩである。これらは一般に、圧縮成形、射出成形、または押出成形などの従来のポリマー成形過程で使用される温度である。よって、一部の実施形態では、ＡＰＩは、射出成形温度または押出温度で不安定なものである。
【００３８】
ＡＰＩには、限定を意図するものではないが、抗生物質、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗アレルギー薬（ａｎｔｉ−ａｌｌｅｒｇｅｎｉｃｓ）、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド系抗炎症薬、鬱血除去薬、縮瞳薬、抗コリンエステラーゼ、散瞳薬、交感神経作用薬、およびβ遮断薬が含まれる。ＡＰＩの限定を意図しない例としては、アセブトロール、アシクロビル、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、シクロスポリン、デキサメタゾン、ドルゾラミド塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エリスロマイシン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ケトロラックトロメタミン、ラベタロール、ラタノプロスト、エタボン酸ロテプレドノール、モキシフロキサシン塩酸塩、ネパフェナク、オフロキサシン、オロパタジン塩酸塩、ペニシリン、ピンドロール、プレドニゾロン、プロパノロール、ポリミキシンＢ硫酸塩／トリメトプリム硫酸塩、スルファセタミドナトリウム、チモロールマレイン酸塩、トリフルリジン、トブラマイシン、トラボプロスト、バンコマイシン、またはそのいずれかの２以上の混合物が挙げられる。ＡＰＩの他の限定を意図しない例としては、アゼラスチン塩酸塩、アトロピン硫酸塩、ベタメタゾン、カルバコール、フェニラミン、クロモグリク酸ナトリウム、シクロペントラート、デメカリウム臭化物、デキサメタゾン２１−リン酸塩、エリスロマイシン塩基、フルオロメトロン、ガチフロキサシン、ホマトロピン、ヒドロキシアンフェタミン、イドクスウリジン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、ナファゾリン、レゾルビン類、リン脂質類、フェニレフリン、ヨウ化ホスホリン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンナトリウムスルフェート（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ Ｓｏｄｉｕｍ Ｓｕｌｆａｔｅ）、スルフィソキサゾール、テトラヒドロゾリン塩酸塩（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒａｚｏｌｉｎｅ ＨＣｌ）、チモロール、トブラマイシン硫酸塩、トロピカミド、６−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、６−アセトキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド、またはそのいずれかの２以上の混合物が挙げられる。一部の実施形態では、ＡＰＩは、バンコマイシンである。一部の実施形態では、ＡＰＩは、シクロスポリンである。他の実施形態では、ＡＰＩは、バンコマイシンとトブラマイシンの混合物である。
【００３９】
同様に、さまざまな溶媒を使用することができる。実際に、溶媒が所望のＡＰＩを可溶化可能であれば、溶媒は特に制限されない。語句「可溶化可能」は、所望のＡＰＩを完全に可溶化する溶媒および所望のＡＰＩを部分的に可溶化する溶媒を含むことを意味する。例となる溶媒は、水である。しかし、有機溶媒を使用してもよく、それには、限定を意図するものではないが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジメチルエーテル、メチルエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはこのような溶媒のいずれか２以上の混合物が含まれる。溶媒に関する唯一の制限は、蒸発または真空によりポリマーから乾燥されうることである。一部の実施形態では、溶媒は、脱イオン水または緩衝系である。
【００４０】
溶液中のＡＰＩの濃度は、さまざまであり得る。実際に、濃度は特に制限されず、ポリマーの曝露に用いる溶液の体積、ポリマーにより吸収されるＡＰＩの望ましい量、および飽和前にポリマーにより吸収され得るＡＰＩの最大量によって選択することができる。ＡＰＩの望ましい量は、眼内送達装置で処置する被験体において所望の治療効果をもたらす量であり得る。吸収されるＡＰＩの望ましい量は、少なくとも、眼障害の性質、被験体の特徴（例えば、被験体の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、および食事）および所望の投薬計画によって決まり、吸収され得るＡＰＩの量は、少なくとも、ＡＰＩの種類、ならびにポリマーの種類および寸法によって決まるので、具体的な濃度範囲を記載することは実際的ではない。しかし、ＡＰＩの適した濃度は、これらおよび他の要因を考慮して容易に決定することができる。なお、下記の実施例は、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔをポリマーとして使用し、バンコマイシンをＡＰＩとして使用し、処置する障害が黄色ブドウ球菌感染である場合の、例となる濃度を提供する。
【００４１】
上記のように、本開示の方法は、ポリマーをＡＰＩ含有溶液に曝露する工程（すなわち「導入」または「導入する」工程）および、吸収された溶媒の少なくとも一部をポリマーから除去する工程（すなわち「蒸発」または「乾燥」工程）を含む。本方法は、さらなるＡＰＩ、または異なるＡＰＩをポリマーに導入するためにこれらの工程を繰り返すことをさらに含んでよい。言い換えれば、本方法は、１以上の導入工程および１以上の蒸発または乾燥工程を含むことができる。ほんの一例として、一実施形態では、本方法は、ＡＰＩおよび溶媒を有する第１の溶液にポリマーを曝露する第１の工程、第１の溶液から吸収した溶媒をポリマーから蒸発させるかまたはポリマーを乾燥させる第２の工程、ＡＰＩおよび溶媒を有する第２の溶液にポリマーを曝露する第３の工程、ならびに第２の溶液から吸収した溶媒をポリマーから蒸発させるかまたはポリマーを乾燥させる第４の工程を含む。これらの工程の各々は、繰り返すことができる。もう一つの限定を意図しない例では、本方法は、複数の導入工程および１以上の乾燥工程を含んでもよい。言い換えれば、導入工程毎に乾燥工程がある必要はなく、また乾燥工程の順序はさまざまであってもよい。
【００４２】
眼内送達装置
また、上記のいずれかの方法から製造される眼内送達装置も提供される。眼内送達装置には、固体の成形されたセルロースポリマー、および該ポリマー中に分散した治療上有効な量のＡＰＩが含まれる。「治療上有効な量」とは、特定の眼障害に所望の治療効果をもたらす量を意味する。以下にさらに記載するように、所望の治療効果とは、眼障害に関連する症状の全部または一部の軽減；それらの症状のさらなる進行または悪化の防止；または眼障害の予防であり得る。上記のように、これらの効果を達成するために必要な量は、関連する要因を考慮して容易に決定することができる（例えば、眼障害の特性、被験体の特徴、投与計画等）。該装置には上記のセルロースポリマーまたはＡＰＩのいずれを用いてもよい。同様に、該装置は上記のいずれの特徴を有してもよい。
【００４３】
本開示の眼内送達装置は、従来の眼内送達装置とは多くの点で区別される。ほんの一例として、本開示の装置には、ポリマー眼内挿入物には通常見いだせない特定のＡＰＩが含まれ得る。それは、それらのＡＰＩが、このような挿入物を製造する従来の方法には適合しないためである。これらの従来法としては、限定を意図するものではないが、圧縮成形、射出成形、および押出成形が挙げられ、いずれも比較的高い加工温度およびフィルム流延を必要とし、高温（８０℃以上）およびポリマーとＡＰＩの両方を可溶化可能な溶媒を必要とし得る。したがって、一部の実施形態では、眼内送達装置中のＡＰＩは、アセブトロール、アシクロビル、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、シクロスポリン、デキサメタゾン、ドルゾラミド塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エリスロマイシン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ケトロラックトロメタミン、ラベタロール、ラタノプロスト、エタボン酸ロテプレドノール、モキシフロキサシン塩酸塩、ネパフェナク、オフロキサシン、オロパタジン塩酸塩、ペニシリン、ピンドロール、プレドニゾロン、プロパノロール、ポリミキシンＢ硫酸塩／トリメトプリム硫酸塩、スルファセタミドナトリウム、チモロールマレイン酸塩、トリフルリジン、トブラマイシン、トラボプロスト、バンコマイシン、もしくはシクロスポリン、またはそのいずれかの２以上の混合物から選択される。さらに、アゼラスチン塩酸塩、アトロピン硫酸塩、ベタメタゾン、カルバコール、フェニラミン、クロモグリク酸ナトリウム、シクロペントラート、デメカリウム臭化物、デキサメタゾン２１−リン酸塩、エリスロマイシン塩基、フルオロメトロン、ガチフロキサシン、ホマトロピン、ヒドロキシアンフェタミン、イドクスウリジン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、ナファゾリン、レゾルビン類、リン脂質類、フェニレフリン、ヨウ化ホスホリン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンナトリウムスルフェート、スルフィソキサゾール、テトラヒドロゾリン塩酸塩、チモロール、トブラマイシン硫酸塩、トロピカミド、６−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、６−アセトキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド、またはそのいずれかの２以上の混合物から選択される。他の実施形態では、ＡＰＩはバンコマイシンである。一部の実施形態では、ＡＰＩはシクロスポリンである。さらに他の実施形態では、ＡＰＩはバンコマイシンとトブラマイシンの混合物である。
【００４４】
もう一つの限定を意図しない例として、本開示の装置のセルロースポリマーには、相当量のヒドロキシプロピルセルロースが含まれ得る。このような装置は、ヒドロキシプロピルセルロースがかすみ目を引き起こす可能性があるためにこのポリマーの量を制限しようとする従来の装置とは区別される。一部の実施形態では、ポリマーには３０％超のヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。他の実施形態では、ポリマーは実質上ヒドロキシプロピルセルロースからなる。
【００４５】
他の実施形態では、本開示の眼内送達装置は液体または軟膏中に懸濁されていない。このような装置は、サイズなどのさまざまな制限のために、被験体に液体または軟膏ビヒクル中で送達させる必要のあり得る従来の装置とは区別される。
【００４６】
最後に、本開示の眼内送達装置において、ポリマーはＡＰＩおよび前記ＡＰＩを可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露され、さらに、吸収された溶媒をポリマーから蒸発させるか、またはポリマーを乾燥させて吸収された溶媒を除去している。その結果として、本開示の装置のポリマーは「事前膨潤」状態であって、涙液を含む媒体にポリマーがより速く溶解することができる。一部の実施形態では、本開示の装置のポリマーは、ポリマーが事前膨潤していない場合よりも速く溶解する。一部のこのような実施形態では、その溶解は、１．５倍、２倍、３倍、５倍速いか、それ以上である。
【００４７】
眼内送達装置の使用方法
眼内送達装置の使用方法は、本開示の眼内送達装置のいずれかを、それを必要とする被験体の眼の中または上に入れることにより、眼障害を治療することを含む。本発明の特定の実施形態では、眼内送達装置は眼の下盲嚢中に配置されるか、挿入されるか、または入れられる。「治療する」とは、眼障害に関連する症状の全部または一部の軽減；それらの症状のさらなる進行または悪化の防止；または眼障害の発症の予防を意味する。例えば、眼障害の治療において、障害の予防、減少、または撲滅は、望ましい治療効果の例である。最後に、治療は必ずしも１つの眼内送達装置の投与によるものではなく、特定の期間にわたる一連の眼内送達装置の投与によるものであってもよい。
【００４８】
本開示の装置を用いて、さまざまな眼障害または外傷、およびさまざまな被験体を治療することができる。眼障害には、細菌またはウイルス、外科的処置により引き起こされる感染症、ならびに眼疾患、例えば緑内障、眼の黒色腫、網膜色素変性症、眼内圧上昇、光受容体の変性、眼内新血管形成、硝子体網膜症、網膜変性、網膜虚血、網膜新血管形成、網膜色素上皮疾患、ドライアイ症候群、季節性アレルギー、およびトラコーマなどが含まれ得る。一部の実施形態では、ドライアイ症候群はマイボーム腺機能不全（ｍｅｉｂｕｍｉｕｍ ｇｌａｎｄ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）および涙液欠乏性ドライアイを含む。眼障害にはまた、治癒および／または感染が懸念され得る外科手術後の期間も含まれ得る。ほんの一例として、眼障害には、角膜感染が含まれ得る。角膜感染には、ウイルス性または細菌性角膜炎が含まれ得る。被験体には、本開示の装置の投与が有効であり得るあらゆる動物が含まれる。一部の実施形態では、該被験体は哺乳動物（例えば、ヒト、ウサギ、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ラット、またはマウス）である。このような一部の実施形態では、被験体はヒトである。
【００４９】
当業者に理解されるように、任意のおよびすべての目的のために、特に書面による明細書を提供することに関して、本明細書に開示したすべての範囲は、任意のおよびすべての可能な下位範囲ならびにそれらの下位範囲の組合せも包含する。あらゆる記載範囲は、その同じ範囲が少なくとも等しい半分、三分の一、四分の一、五分の一、十分の一などに分割されることを、十分に説明し、かつ可能にすると、容易に認識することができる。限定を意図しない例として、本明細書において考察される各々の範囲は、下位三分の一、中位三分の一、および上位三分の一などに容易に分解することができる。同じく当業者に理解されるように、すべての言語、例えば「まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」などには、列挙された数が含まれ、かつ、その後に上記の下位範囲に分解され得る範囲をさす。最後に、当業者に理解されるように、範囲には個々のメンバーが含まれる。
【００５０】
要素を説明する文脈において（特に以下の特許請求の範囲の文脈において）、用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および類似の言及の使用は、本明細書において特に指示のない限り、または明らかに文脈と矛盾しない限り、単数および複数の両方に及ぶものと解釈される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、特に断りのない限り、オープンエンドの用語（すなわち「〜を含むが、それに限定されない」を意味する）として解釈される。本明細書中の数値範囲の列挙は、本明細書において特に断りのない限り、単にその範囲内に該当する各個別の値を個々に言及するための略記法としての役割を果たすことだけを意図しており、各個別の値は、本明細書中で個々に列挙されるかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書において特に指示のない限り、または明らかに文脈と矛盾しない限り、任意の適した順序で実施することができる。本明細書中で使用する任意のおよびすべての例または例示的表現（例えば、「例えば、〜など」）は、特に記載されない限り、単に実施形態の理解をより容易にすることだけを意図し、特許請求の範囲に対する制限を設けるものではない。明細書中のいかなる言語も、本発明の実施に不可欠な、特許請求されていない要素を示すと解釈されるべきではない。
【００５１】
本明細書中で用いられる場合、「約」は、当業者の理解するものであり、それが使用される文脈によってある程度変動する。当業者に明らかではない用語の使用がある場合、それが使用されている文脈を考えると、「約」は特定の用語の最大で±１０％までを意味する。
【００５２】
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、発行された特許、およびその他の文書は、各個別の刊行物、特許出願、発行された特許、またはその他の文書が、特に、および個別に、その全体が参照により組み込まれると示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる文章に含まれている定義は、それらが本開示の定義に矛盾する範囲まで除外されるものとする。
【００５３】
本明細書に例示的に記載される実施形態は、本明細書において具体的に開示されていない任意の単数または複数の要素、単数または複数の制限がなくても適切に実施することができる。したがって、例えば、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等は、拡張的に、制限なしに読み取られるべきである。その上、本明細書において用いられる用語および表現は、説明の用語として用いられたものであって限定するものではなく、このような用語および表現の使用において、図示および説明される特徴の任意の等価物またはその一部を排除する意図はなく、特許請求される本発明の範囲内でさまざまな改変が可能であることが理解される。その上、「実質上〜からなる」という表現は、具体的に列挙された要素、ならびに特許請求される本発明の基本的および新規な特徴に物質的に影響を及ぼさない追加要素を含むと理解される。「からなる」という表現は、具体的に明記されていないいずれの要素も排除する。その上、本開示の特徴または態様がマーカッシュ・グループの用語で説明されている場合、当業者は、本開示もまた、マーカッシュ・グループの任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループによって説明されることを理解するであろう。
【００５４】
したがって、一般的に説明された本発明は、例示としてのみ提供され、本発明を制限することを意図しない、以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されるであろう。
【実施例】
【００５５】
実施例１．固体の成形されたヒドロキシプロピルセルロースポリマーによるＡＰＩの吸収および放出
材料：蛍光標識バンコマイシン（ＦＶａｎｃ）をＡＰＩとして用いた。Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．製のＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）（Ｌａｗｒｅｎｃｅｖｉｌｌｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）を、固体の成形されたセルロースポリマーとして使用した。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）は、眼の下盲嚢中に投与するためのヒドロキシプロピルセルロース製の無菌の半透明から不透明のロッド状の（直径約１．２７ｍｍ、長さ約３．５ｍｍ）水溶性の眼科用挿入物である。各々のＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）には５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースが含まれ、防腐剤または他の成分は含有しなかった。マイクロピペットチップを容器として用いてポリマーの膨潤を制限した。
【００５６】
ＦＶａｎｃを脱イオン水に５０ｍｇ／ｍＬで溶解させた。１つのＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を、先端を塞いでいるピペットチップの中に入れた。２５μＬのＦＶａｎｃ溶液をピペットチップに加えた。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）はＦＶａｎｃ溶液を数分以内に吸収した。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）は溶液を吸収すると膨潤したが、ピペットはポリマーの膨潤を半径方向に制限した。膨潤したＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を含有するピペットを、室温にて約３時間真空オーブンに入れた。乾燥後、ピペットチップの端を切り、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を開放させることにより、薬剤導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）をピペットチップから取り出した。図１Ａ〜１Ｄは、さまざまな乾燥時間の、非導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）（Ａ）と、ＦＶａｎｃを導入し、乾燥させたＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）（Ｂ〜Ｄ）を示す。図１Ｂに示されるＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）は、直下に記載される放出試験に使用した。
【００５７】
放出試験のために、導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を７５０μＬの平衡塩類溶液（ＢＳＳ）洗浄液中に入れ、３２℃にて暗所で穏やかに搖動させた。１時間後、ＢＳＳ洗浄液を除去し、このＢＢＳ洗浄液の蛍光を測定し、導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を別の７５０μＬのＢＳＳに曝露させた。図２に示されるように、５０±４％（約６２５μｇ）のＦＶａｎｃが８時間にわたって、導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）から放出された。特に、最初のうちはＦＶａｎｃのダンピング（速い放出速度）が起こり、それに続いて実質的に均一な放出が続いた後、後半の期間で放出速度が低下する。
【００５８】
導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）から放出されるＦＶａｎｃ量は、従来の治療において送達されるＡＰＩの量に類似していた。従来のバンコマイシン治療は、眼に約８滴（２７μＬ／滴）の強化されたバンコマイシン（２５ｍｇ／ｍＬ）を８時間にわたり送達することを含み、結果として合計で５４００μｇのバンコマイシンが送達される。しかし、処置の約９０％は、生物活性を発揮する前に、涙器系を介して涙液層へ、または患者の頬に流出する。したがって、従来の治療は、約５４０μｇのバンコマイシンを８時間にわたって供給する。
【００５９】
実施例２．ＡＰＩ導入ヒドロキシプロピルセルロースポリマーのインビボ試験
材料：バンコマイシン（Ｖａｎｃ）をＡＰＩとして用いた。Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．製のＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を、固体の成形されたセルロースポリマーとして用いた。Ｖａｎｃ導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）は、上記実施例１に記載したように製造した。
【００６０】
民間の業者から購入した５匹のニュージーランドホワイト種ウサギを使用した。黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）のバンコマイシン感受性株であるＡＴＣＣＡ ２５９２３を、細菌性角膜炎のモデルとして使用した。以下に示す麻酔薬または鎮痛薬を、試験に用いた：ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ）安楽死および接種；ケタミン（５ｍｇ／ｋｇ）安楽死および接種；プロパラカイン（０．５％溶液、１〜２滴）接種；およびブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｐｒｐｈｉｎｅ）（０．０３ｍｇ／ｋｇ）８〜１０時間毎。ペントバルビタールナトリウム（９０ｍｇ／ｋｇ）の心臓内注射を安楽死の方法として用いた。
【００６１】
バイオセーフティ・レベル２・プロトコールを用い、研究室内でウサギの角膜内に感染を起こした。細菌希釈液のアリコート（１０μＬ、１００コロニー形成単位（ＣＦＵ））を各ウサギの両眼の角膜支質内に注射した（合計１０眼、ウサギ５匹）。注射前に、キシラジン／ケタミンの皮下注射および２滴のプロパラカイン塩酸塩を各眼に局所適用することによりすべてのウサギを麻酔した。感染後、各ウサギに適切なブプレノルフィン筋肉内注射を行い、角膜感染により引き起こされるあらゆる疼痛または苦痛を軽減した。１匹のウサギは不注意による角膜穿孔のため試験から除外した。
【００６２】
接種後１２時間に、細隙灯生物顕微鏡による細隙灯検査（ＳＬＥ）により、公表された採点システムを用いて各眼を採点した。ＳＬＥ採点は、処置群に対して盲検化した状態で、一人の観察者により行った。さらに、この時、薬剤導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）または非導入の無処理Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）のいずれかを、眼の前角膜下盲嚢中へ配置した。試験した合計８つの眼のうち（ウサギ４匹）、２つの眼には全く処置を施さなかった（対照）；２つの眼には非導入の無処理Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を投与し；４つの眼には薬剤導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を投与した。処置開始後８時間に（接種後２０時間）、眼をＳＬＥで再検査し、装置を除去し、前角膜をＢＳＳで洗浄し、動物を屠殺し、コロニーを計数するために角膜を無菌で（ａｓｃｅｐｔｉｃａｌｌｙ）摘出した。採取した角膜をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中でホモジナイズし、遠心分離し、上清を８段階希釈した。各ホモジネートおよび各々の段階希釈液を、３サンプルずつトリプティックソイ寒天上で平板培養し、ＣＦＵの計数前に４８時間インキュベートした。
【００６３】
培養の結果を図３に示す。この図は、対照角膜（対照）、非導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）で処置した角膜（無処理）、およびＶａｎｃ導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）で処置した角膜（Ｖａｎｃ導入）から培養されたＣＦＵをプロットしたものである。結果は、無処理Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）は、対照眼と比較して眼に存在する感染量を増加させたが、その増加は統計学的に有意ではなかった。しかし、Ｖａｎｃ導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）は対照の眼と比較して、黄色ブドウ球菌のＣＦＵを有意に減少させた。
【００６４】
実施例３．眼疾患の動物モデルにおけるＡＰＩ導入ヒドロキシプロピルセルロースポリマーのインビボ試験
Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．製のＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）またはＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を、固体の成形されたセルロースポリマーとして使用する。実施例１に記載したように、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）に、炎症性眼疾患の治療を対象とする治療薬を導入する。ヒトの疾患をモデル化した動物は、適切な格付け基準に基づいた状態の均一性により選択し、対照群と実験群に分ける。非導入および薬剤導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を、実施例２の方法により対照動物および実験動物にそれぞれ投与する。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体には、治療薬を導入し、以下に例示するように一組対として適用する。適当な処置期間の後、動物を疾患の退行の程度に関して主観的に評価する。次に、動物を安楽死させ、関連組織を組織学的に観察する。関連パラメーターは表にして比較し、薬剤の有効性を評価する。
【００６５】
ヒト眼疾患をモデル化するために用いられる動物としては、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、サル、ブタ、およびモルモットが挙げられる。モデル化され得る可能性のある疾患としては、限定を意図するものではないが、炎症性眼疾患、腫瘍性疾患、網膜色素変性症、眼内圧上昇、光受容体変性、眼内新血管形成、硝子体網膜症、網膜変性、網膜虚血、網膜新血管形成、網膜色素上皮疾患、およびトラコーマが挙げられる。
【００６６】
実施例４．シクロスポリン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体からのシクロスポリンのインビトロ放出
眼内挿入物は、以下に示すように準備し、薬剤を導入した。個々のＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）ロッドをほぼ半分で縦方向に分割して、半分のロッドまたは半円筒形を得た。ロッド半体は、端から見た場合、半円形の形状をしていた。次にこのロッド半体を個々にトラフの中に配置し、エタノール中１００％トリチウム化（３Ｈ）シクロスポリン（Ｔ−ＣｓＡ）に浸漬させた（Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体またはロッド半体あたり０．０１２５ｍｇ、２μＬ）。ロッド半体あたりに使用したシクロスポリンの量は、市販のシクロスポリン点眼薬中の量の半分と等しかった。トラフであるプレキシガラス製の型を使用して、ウェル／トラフあたり２個のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を並べた。浸漬の間にロッド半体の形状がトラフにより実質的に維持されるように、トラフをロッド半体のサイズに近づくようにサイズを設定した。エタノール中の放射性シクロスポリン（０．０１２５ｍｇ、２μＬ）を、各Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体にピペットで加えた。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔを型の中で室温にて１時間乾燥させた。次にこの型を２０ｐｓｉ、３７℃の真空オーブン中に２０〜２４時間入れた。乾燥したＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を型半体からピンセットで取り出した。１６個のＴ−ＣｓＡ導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔを測定し、ベースライン導入量を得た。比較のため、エタノールおよび鉱油中トリチウム化（３Ｈ）シクロスポリン点眼薬（０．０５％、０．０１２５ｍｇ／滴）を、エタノール中トリチウム化（３Ｈ）シクロスポリン（１００％）２μＬおよび鉱油２３μＬを混合して調製した。市販のシクロスポリン点眼薬は、グリセリン／油基剤中にシクロスポリン０．０２５ｍｇを含有する。
【００６７】
インビトロ放出を以下のように試験した。１組（２個のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体＝１、ｎ＝８）の導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体（登録商標）を平衡塩類溶液（ＢＳＳ、７５０μＬ）とともに微小遠心管中に入れ、水浴（Ｌａｂｌｉｎｅ Ｏｒｂｉｔ Ｓｈａｋｅｒ Ｂａｔｈ ３５４０）中で３４℃および１００ｒｐｍで撹拌した。１時間毎に８時間、この管を水浴から取り出した。ＢＳＳを各管から計数のために取り出した。ＢＳＳ（７５０μＬ）を元の管に補充し、これらの管を水浴に戻した。取り出したＢＳＳの６つの１００μＬのアリコートを、５ｍＬのＵｎｉｖｅｒｓｏｌを含む標識液体シンチレーションバイアルの中に個々に配置した。次に、各バイアルの活性を、シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ Ｔｒｉ Ｃａｒｂ ２９００ ＴＲ）で２分間読み取り、記録した。次に、各時間期間からのアリコートの平均活性を、７５０μＬのそれと等しくなるように乗じた。８時間の期間の終わりに、残ったＬａｃｒｉｓｅｒｔの各々も読み取った。これらの試験を２回行った。
【００６８】
図８は、２つの試験に関して、８時間の期間にわたる１組のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体からの平均シクロスポリン放出量をグラフで示す。平均合計０．０２４７±０．００１１７ｍｇのシクロスポリンが、２個のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体からインビトロで溶出した。２個のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体は、平均０．０２４７ｍｇの薬剤を含有し、疎水性薬剤をＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体に、例えば、エタノール中の薬剤溶液を用いて効果的に導入することができることを実証する。インビトロでは、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔは、すべてのシクロスポリンを８時間後に全部放出し、少なくとも約５０％の薬剤を最初の１時間以内に送達した。その他の極性有機溶媒（例えば、酢酸エチル、メタノール、アセトンなど）も、ＡＰＩの溶解度特性に応じて、使用してよく、同様に非極性有機溶媒（例えば、エーテル、クロロホルム、塩化メチレン）も使用してよい。有機溶媒と水性溶媒（緩衝溶液を含む）の混合物も適し得る。
【００６９】
実施例５．シクロスポリン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体からの角膜および強膜周縁へのシクロスポリンのインビボ投与
投与前に、３６匹のウサギの眼を、瞬膜の除去により準備した。これらの眼を、以下の群に分けた。
【００７０】
【表１】
【００７１】
２滴の薬剤または２個のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を、各ウサギの１つの眼の前角膜に配置した。導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体は、実施例４に記載したように準備した。１２時間後、ウサギを屠殺した。屠殺時に、涙液および房水を収集し、体積を記録し、個別にラベルを貼った管に入れた。次に、角膜、角膜強膜周縁（強膜周縁）、および虹彩を眼から採取した。組織は、角膜縁周縁部（ｃｏｒｎｅａ−ｌｉｍｂａｌ ｒｉｍ）の外側約３ｍｍを強膜へ切り込むことにより採取した。次に、強膜を角膜縁周縁部の周囲を円周に、強膜を３ｍｍ含めるように切った。取り出された切片の内部には虹彩が含まれていた。角膜／強膜のキャップを目から除去すると、内部の虹彩を引き離してラベルを貼った管に入れた。次に、角膜中央部を１０ｍｍトレフィンで切り取った。約３ｍｍの角膜および３ｍｍの強膜を含む、残っている角膜−強膜を採取した。すべての組織の管を、シンチレーション計数の前に秤量した。Ｕｎｉｖｅｒｓｏｌ液（５ｍＬ）を各管に入れ、３ＨとＵｎｉｖｅｒｓｏｌの相互作用を最大限にするために室温にて２４時間保持し、シンチレーションカウンターを用いて、１分あたりのカウントを１サンプルあたり２分間読み取った。
【００７２】
図９および１０は、１２時間の実験期間終了時にさまざまな眼組織に保持されたか、また少なくとも投与されたシクロスポリンの量をグラフで示す。眼組織になお存在する薬剤の総平均濃度は、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体送達に関して、３．４９×１０−３±６．２７ １０−４μｇ／ｇ（固体組織、例えば、角膜、強膜、虹彩などに関して）または／μＬ（体液または液体のサンプル、例えば、涙液、房水などに関して）であったのに対して、点眼薬による送達では、１．７３×１０−３±１．３７×１０−４μｇ／ｇまたはμｇ／μＬであった。インビボでは、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体は点眼薬よりも有意に多くの薬剤を角膜および強膜に送達した（ｐ＝０．００５）。投与後１２時間に、点眼薬で処置した眼と比較して、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体送達系を用いて処置した眼の方が、シクロスポリンが５２％多かった。
【００７３】
実施例６．ラタノプロスト導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体による薬剤送達
本実施例は、ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｏｓｔ）導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体を作製する方法を示し、インビトロおよびインビボでのそれらの薬剤放出特性を試験した。ロッド半体またはＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を、以下に示す方法で準備し、ＡＰＩを導入した。各Ｌａｃｒｉｓｅｒｔを縦方向に半分に切断した。２個の半体に、２２％放射性（ｈｏｔ）／７８％非放射性（ｃｏｌｄ）ラタノプロスト混合物０．７２５ｍｇを個々に導入した。したがって、それらを一緒にした薬剤導入量は、エタノール（０．３３５ｍｇ）中２２％放射性、トリチウム化（３Ｈ）ラタノプロストおよび７８％非放射性ラタノプロスト（１．１６５ｍｇ、１Ｃｉ＠５００μＣｉ／ｍＬ、活性＝１０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）から構成される、市販のラタノプロスト（１．５ｍｇ／滴）の１滴に相当した。
【００７４】
放射性（１５．５μＬ、０．３３５ｍｇラタノプロスト）および非放射性（１９．４μＬ、１．１６５ｍｇラタノプロスト）ラタノプロスト溶液の混合物をピペットでプラスチック製エッペンドルフチューブに入れた。かみそりの刃を用いて、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔを切断し、縦方向に並べた（型のウェルあたり２個）。型、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔおよび薬剤混合物を、５０℃のオーブン中（真空ではない）で約３０分間温め、オーブンから取り出した。混合した薬剤（８．７２５μＬ）を各々のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体上にピペットで注入し、５０℃で（真空ではない）３０分から１時間、または液体がＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体に吸収されるまで乾燥させた。薬剤浸漬および乾燥を一回繰り返して、各Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体が１７．４５μＬの混合薬剤溶液を受け取るようにした。このＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を、乾燥して固くなるように、２０ｐｓｉの真空下および５０℃で一晩置いた。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体を型からピンセットで取り出した。１６個のＴ−ラタノプロスト導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体を測定してベースライン導入量を得た。比較のために、１滴が、合計１．５ｍｇのラタノプロストを含有する３４．９／μＬに等しくなるようにした、エタノール中２２％トリチウム化（３Ｈ）ラタノプロスト（０．３３５ｍｇ／滴）を増加させた市販のラタノプロスト点眼薬を用いた。
【００７５】
Ａ．ラタノプロストのインビトロ放出
１組（２個のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体＝１、ｎ＝１６）の導入されたＬａｃｒｉｓｅｒｔを平衡塩類溶液（７５０μＬ）とともに微小遠心管中に入れ、水浴（Ｌａｂｌｉｎｅ Ｏｒｂｉｔ Ｓｈａｋｅｒ Ｂａｔｈ ３５４０）中で３４℃および１００ｒｐｍで撹拌した。１時間毎に８時間、この管を水浴から取り出した。ＢＳＳ（７５０μＬ）を各管から計数のために取り出した。ＢＳＳ（７５０μＬ）を元の管に補充し、それらの管を水浴に戻した。取り出したＢＳＳの６つの１００μＬのアリコートを、５ｍＬのＵｎｉｖｅｒｓｏｌを含む標識液体シンチレーションバイアルの中に個々に配置した。次に、各バイアルの活性を、シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ Ｔｒｉ Ｃａｒｂ ２９００ ＴＲ）で２分間読み取り、記録した。８時間の期間の終わりに、残ったＬａｃｒｉｓｅｒｔの各々の活性も読み取った。これらの試験は２回行った。結果を図１１に表す。平均合計１．４８６±０．０８５ｍｇのラタノプロストが、インビトロで各Ｌａｃｒｉｓｅｒｔから８時間の間に溶出した。これらの試験は、ラタノプロスト導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体を作製する方法およびそれらの薬剤放出特性を試験する方法を実証した。分割されていないＬａｃｒｉｓｅｒｔ（すなわち、２つのＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体）はそれぞれ、平均で１．４８６ｍｇの薬剤を含有した。インビトロでは、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体は８時間後にはラタノプロストを全部放出し、最初の１時間以内に約１／３の薬剤が送達された。
【００７６】
Ｂ．インビボ試験
ウサギ（１８匹）の瞬膜を、実験の１週間前に取り除いた。眼（３６個）を以下の群に分けた。
【００７７】
【表２】
【００７８】
１滴の薬剤、または２個のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体（導入または非導入）を各ウサギの１つの眼の前角膜に配置した。１２時間後にウサギを屠殺した。屠殺時に、涙液および房水を収集し、体積を記録し、個別にラベルを貼った管に入れた。次に、角膜、角膜強膜周縁、および虹彩を眼から採取した。組織は、角膜縁周縁部の約３ｍｍ外側を強膜へ切り込むことにより採取した。次に、強膜を、角膜縁周縁部の周囲を円周に、強膜を３ｍｍ含めるように切った。取り出された切片の内部には虹彩が含まれていた。角膜／強膜のキャップを目から除去すると、内部の虹彩を引き離してラベルを貼った管に入れた。次に、角膜中央部を１０ｍｍトレフィンで切り取り、標識した別の管に入れた。約３ｍｍの角膜および３ｍｍの強膜を含む、残っている角膜−強膜を、別個のラベルを貼った管に入れた。すべての組織の管を、シンチレーション計数の前に秤量した。Ｕｎｉｖｅｒｓｏｌ液（５ｍＬ）を各管に入れ、３ＨとＵｎｉｖｅｒｓｏｌの相互作用を最大限にするために室温にて２４時間保持し、シンチレーションカウンターを用いて、１分あたりのカウントを１サンプルあたり２分間読み取った。結果を図１２に表す。眼組織になお存在する薬剤の総平均濃度は、点眼薬による送達に関して、３４．４４×１０−３±８．４４ １０−３ｍｇ／ｇ（組織に関して）またはμＬ（涙液およびこのような液体に関して）であるのに対し、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体に関して、１８．４２×１０−３±４．２５×１０−３ｍｇ／ｇまたはμＬであった。インビボでは、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体は、さまざまな眼組織に薬剤を送達した。試験条件下では、点眼薬が、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体よりも多くの薬剤を角膜に送達した。
【００７９】
実施例７．ベタキソロール導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体による薬剤送達
本実施例では、ベタキソロール（Ｂｅｔａｘｏｘｌｏｌ）導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体を作製する方法を示し、インビトロおよびインビボにおけるそれらの薬剤放出特性を試験した。ロッド半体またはＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体は、以下の方法で準備し、ＡＰＩを導入した。各Ｌａｃｒｉｓｅｒｔを縦方向に半分に切断した。各半体には０．１８％放射性／９９．８２％非放射性ベタキソロール３１．５１μｇを導入し、それらの薬剤導入量を合わせると市販のベタキソロール（６３．０２５μｇベタキソロール、０．１８％トリチウム化（３Ｈ）ベタキソロール（０．５２５μｇ）および９９．８２％非放射性ベタキソロール（６２．５μｇ）から構成される）の１滴２５μＬ中の薬剤導入量とほぼ同じになるようにした。市販のベタキソロールの濃度は２．５ｍｇ／ｍＬである。患者は、１滴（２５μＬ／滴）を１日２回注入するように指示される。
【００８０】
エタノール中の入手可能な放射性［３Ｈ］−ベタキソロールを、バイアル中で窒素ガスを用いて乾燥させた。次に、市販のベタキソロール（１ｍＬ）を［３Ｈ］−ベタキソロールバイアルに加え、バイアルのふたを閉め、ボルテックスミキサーで１５秒間撹拌した。トラフであるプレキシガラス製の型を使用して、トラフ（またはウェル）あたり２個のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を並べた。次に、ベタキソロール［３Ｈ］混合物（６．２５μＬ、１５．７５μｇ）を、それぞれのＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体にピペットで加えた。このＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を型の中で室温にて１時間乾燥させた。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体（ｈａｖｌｅｓ）は、ゲル状に見えた。さらなる６．２５μＬのベタキソロール［３Ｈ］混合物を各半体に加え、この半体を型の中で１時間空気乾燥させた。合計で１２．５μＬ（３１．５１μｇ）の［３Ｈ］−ベタキソロールをＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体に加えた。次にこの型を２０ｐｓｉ、３７℃の真空オーブン中に２０〜２４時間入れた。乾燥させたＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を型からピンセットで取り出した。６個の全［３Ｈ］−ベタキソロール導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔを（２個の導入半体＝全体）Ｕｎｉｖｅｒｓｏｌ（５ｍＬ）を含むシンチレーションバイアルに個別に配置し、計数してベースライン導入量を得た。
【００８１】
Ａ．ベタキソロールのインビトロ放出
ベタキソロールのベタキソロール導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体からの放出は、上記実施例６Ａに記載の通り行った。結果を図１５および１６に示す。インビトロでは、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔは、８時間後にベタキソロールを全部放出し、７０％を上回る薬剤が最初の１時間以内に送達された。図１５は、８時間にわたって放出された平均量をグラフで示す。平均合計５１．５３±１１．４９５μｇのベタキソロールが８時間にわたって各Ｌａｃｒｉｓｅｒｔからインビトロで溶出した。一般に、実験期間終了時には、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔは実質的にただのＨＰＣの小さな塊であった。一部のＡＰＩ（１．０９８±０．４３１μｇ）は、残存するＨＰＣと関連していた。図１６は、８時間にわたるベタキソロール導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔの放出特性％をグラフで示す。
【００８２】
Ｂ．インビボ試験
ベタキソロール導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体からのベタキソロールの投与を、上記実施例６Ｂに記載の通りにインビボで試験した。結果を図１７および１８に表す。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体による眼の盲嚢への送達の後、眼組織になお存在する薬剤の総平均濃度を試験条件下で測定すると、２．６４±１．０５μｇ／ｇまたはμＬであった。最終薬剤混合物中の［３Ｈ］−ベタキソロール分子が非常に低い割合（０．１８％）であることは、いくつかの点で問題であったが、しかしその問題は、例えばより高い濃度の放射性ＡＰＩを使用することにより、容易に取り除くことができる。
【００８３】
実施例８．ゲンタマイシン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体による薬剤送達
この実施例は、ゲンタマイシンを導入したＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を作製する方法を示し、インビトロおよびインビボにおけるそれらの薬剤放出特性を試験した。ロッド半体またはＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体は、以下に示す方法で準備し、ＡＰＩを導入した。各Ｌａｃｒｉｓｅｒｔを縦方向に半分に切断した。各半体には３９．０６２μｇの４％放射性／９６％非放射性硫酸ゲンタマイシンを導入し、それらを一緒にした薬剤導入量は、市販のゲンタマイシン（７８．１２５μｇ、４％トリチウム化（３Ｈ）ゲンタマイシン（３．１２５μｇ）および９６％非放射性ゲンタマイシン（７５μｇ）から構成される）の１滴２５μＬの薬剤導入にほぼ相当した。市販のゲンタマイシンの通常の濃度は、３ｍｇ／ｍＬである。患者は、４時間毎に１または２滴（約２５μＬ／滴）を加えるように指示される。
【００８４】
エタノール中の放射性［３Ｈ］−ゲンタマイシンを、最初に出荷された（ｏｒｉｇｉｎａｌ ｓｈｉｐｐｅｄ）バイアルの中で窒素ガスで乾燥させた。１ｍＬの市販のゲンタマイシンを［３Ｈ］−ゲンタマイシンバイアルに加え、バイアルのふたを閉め、ボルテックスミキサーで１５秒間撹拌した。トラフであるプレキシガラス製の型を使用して、トラフ（またはウェル）あたり２個のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を並べた。次に、６．２５μＬのゲンタマイシン［３Ｈ］混合物（１９．５１６μｇ）を各Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体にピペットで加えた。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体を型の中で室温にて１時間乾燥させた。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体は、ゲル状に見えた。さらなる６．２５μＬのゲンタマイシン［３Ｈ］混合物を各半体に加え、型内で１時間空気乾燥させた。したがって、合計１２．５μＬ（３９．０６２μｇ）の［３Ｈ］−ゲンタマイシンをＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体に加えた。次に、この型を２０ｐｓｉ、３７℃の真空オーブン中に２０〜２４時間入れた。乾燥させたＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を型半体からピンセットで取り出した。６個の［３Ｈ］−全ゲンタマイシン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔを（２個の半体＝全体）Ｕｎｉｖｅｒｓｏｌ（５ｍＬ）を入れた個々のシンチレーションバイアルに配置し、計数してベースライン導入量を得た。
【００８５】
Ａ．ゲンタマイシンのインビトロ放出
ゲンタマイシン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体からのゲンタマイシン放出は、上記実施例６Ａに記載の通り行った。結果を図１９および２０に表す。インビトロでは、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔは８時間後にはゲンタマイシンを全部放出し、５０％を上回る薬剤が最初の１時間以内に送達された。インビボでは、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔにより相当量の薬剤が眼に送達された。図１９は、８時間にわたって放出されたゲンタマイシンの平均量をグラフで示す。平均合計８５．６９０±７．５６５μｇのゲンタマイシンが、インビトロで各全Ｌａｃｒｉｓｅｒｔから８時間の間に放出されたことが測定された。一般に、実験期間終了時には、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔは実質的にただのＨＰＣの小さな塊であった。残存するＨＰＣとは、いずれの薬剤も関連していなかった。図２０は、８時間にわたるゲンタマイシン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔについての放出特性％をグラフで示す。
【００８６】
Ｂ．インビボ試験
ゲンタマイシン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体からのゲンタマイシン投与は、上記実施例６Ｂに記載の通りにインビボで試験した。図２１および２２は、８時間の試験期間の終了時に眼組織中に保持されたゲンタマイシンの量を示す。眼組織になお存在する薬剤の総平均濃度は、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ送達に関して３．３０±０．６９μｇ／ｇまたはμＬであった。インビトロでは、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔは８時間後にはゲンタマイシンを全部放出し、５０％を上回る薬剤が最初の１時間以内に送達された。インビボでは、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体により相当量の薬剤が眼に送達された。
【００８７】
さまざまな態様および実施形態が本明細書において開示されるが、他の態様および実施形態は当業者には明白である。本明細書に開示されるさまざまな態様および実施形態は例証目的のためのものであって制限することを意図するものではなく、真の範囲および精神は以下の特許請求の範囲により示されている。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２００９年１０月３０日出願の米国特許仮出願第６１／２５６，９１５号、および２０１０年１０月７日出願の米国特許仮出願第６１／３９１，０４０号からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
眼内挿入物（ｏｃｕｌａｒ ｉｎｓｅｒｔｓ）は、眼のさまざまな障害を治療するために使用される。例えば、市販のＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）は、ドライアイを治療するために使用される。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）は、患者または開業医による眼の下盲嚢への投与のための、ヒドロキシプロピルセルロースでできた無菌の半透明のロッド状の水溶性眼科用挿入物である。挿入されると、このヒドロキシプロピルセルロースは、数時間から１日かけて目の中でゆっくり溶解する。ドライアイ治療の場合、ヒドロキシプロピルセルロースは、涙の保持を助け、涙の粘度を増加させて、ドライアイに関連する症状を軽減する。
【０００３】
Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を含む、ポリマー眼内挿入物は、一般にポリマー成形過程、例えば圧縮成形、射出成形、または押出成形により作製される。これらの過程の各々において、ポリマー（および挿入物に組み込まれるあらゆる構成成分）は、高温に曝露される（例えば、約８０℃〜約４００℃の温度）。しかし、多くの有用な原薬（ＡＰＩ）は、これらの温度では熱的に不安定である。よって、多くのポリマー眼内挿入物に組み込むことのできるＡＰＩの種類は、高温のポリマー成形過程を生き残ることのできるものに制限される。さらに、これらの従来の成形過程は特別に設計された設備を必要とし、時間がかかり、複雑で、費用がかかる。ポリマー眼内挿入物を製造する他の方法には、フィルム流延を含み、挿入物の中に組み入れられるポリマーおよび任意の関連する構成成分（例えば、ＡＰＩ）が高温下で溶解することが多い。この方法は、多くの場合、高温を必要とするだけでなく、ポリマーとＡＰＩの両方を溶解させる得る溶媒も必要とする。一般に、上記の方法は、成形されたポリマーを形成するための条件を、ポリマーをその他の構成成分、例えばＡＰＩなどを導入するための条件と無関係に最適化させることができない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
一部の眼障害は眼内挿入物で治療することができるが、ある種の眼障害は、一般に点眼薬で治療される。例えば、強化されたトブラマイシンおよびバンコマイシン点眼薬は、多くの場合、角膜支質の細菌感染を治療するために使用される。細菌性角膜炎は、そのような種類の感染である。細菌性角膜炎は、１０００件の外来診療のうちの約３．０２件に見られるが、発生率はコンタクトレンズを装用する集団内で増加している。すべての細菌性角膜炎培養物のうち、２８．９％が、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に起因する。角膜支質の重篤な細菌感染は、視覚、角膜、およびさらには眼全体を失うことを防ぐために即時かつ集中的な治療を必要とする。多くの場合、半時間毎に点眼薬による薬剤の投与のために、集中的な看護を伴う入院患者の入院加療が必要とされる。そのような看護は時間がかかり、費用がかかり、患者に対して侵襲性である。その上、局所用点眼薬の約９０〜９５％は、鼻に流出するかまたは頬に溢流することにより、非常に早く涙膜から除去される。眼の表面および角膜内で十分な薬剤濃度を実現することは、困難な挑戦を提示する。現行の局所治療様式で、角膜の重篤感染の予後は、非常に不良のままである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、眼内送達装置、眼内送達装置を製造する方法、および眼内送達装置を用いてさまざまな眼障害を治療する方法を提供する。本方法は、固体の成形されたセルロースポリマーを、ＡＰＩおよびＡＰＩを可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露することを含む。この工程の間、ポリマーは、ＡＰＩおよび溶媒を含む溶液の少なくとも一部を吸収し、それによりＡＰＩが導入（ｌｏａｄ）された状態となる。本方法は、吸収された溶媒をポリマーから蒸発させるかまたはポリマーを、場合により真空下で、乾燥させることにより、吸収された溶媒の少なくとも一部をポリマーから除去することをさらに含む。よって、本方法は、どのような過度の温度上昇をも必要とせずに、導入されたポリマー眼内挿入物を提供する。本開示の方法は、従来の方法よりも速く、単純で、費用がかからないだけでなく、ポリマー成形工程の条件を、ポリマーにＡＰＩを導入する条件とは独立に最適化することを可能にする。結果として、本開示の眼内送達装置を、従来の眼内挿入物製造方法で可能なものよりも広い範囲のＡＰＩで製造することができる。最後に、本開示の眼内送達装置は、細菌性角膜炎を含むさまざまな眼障害に対して、より効率的でより簡便な治療を提供することが可能である。
【０００６】
「成形された」とは、セルロースポリマーが、長さ、幅（例えば、直径）および高さを有する三次元であることを意味する。本発明の好ましい態様では、セルロースポリマーの長さは、約０．５ｍｍ〜約７ｍｍ、好ましくは約１〜約５ｍｍ、より好ましくは約２〜約４ｍｍの範囲内である。同様に、セルロースポリマーの一態様の幅（または円筒もしくは円板の場合には直径）は、約０．５ｍｍ〜約４ｍｍ、好ましくは約１〜約３ｍｍ、より好ましくは約１〜約２ｍｍの範囲内である。セルロースポリマーの態様が、高さ寸法を有する場合、高さは、約０．５〜約３ｍｍ、好ましくは約１〜約２．５ｍｍ、より好ましくは約１〜約２ｍｍの範囲内である。そのため、本発明のセルロースポリマーは、ロッド状、円板状、ブロック形状、細長い形状、フットボール形状、長方形の形状、半円筒（ｈａｌｆ−ｃｙｌｉｎｄｅｒ）の形状または部分円筒（ｓｅｍｉ−ｃｙｌｉｎｄｅｒ）の形状などとして記載され得る形状を有し得る。セルロースポリマーは、滑らかな表面（円筒または立方体のように）またはレーズンの表面のように不規則な表面（すなわち、滑らかでない円柱面またはレーズン様）を有し得る。また、セルロースポリマーは膨潤し、および／または不規則に成形され得る。さらに他の態様では、セルロースポリマーの寸法は、直径１．２７ｍｍおよび長さ３．５ｍｍの滑らかな円筒形状の市販のＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）の示す寸法と同じではない。さらに、市販のＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）の表面の光学特性が視覚的に不透明であるのに対して、本発明のセルロースポリマーの表面は、半透明と説明し得る。しかし、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）に導入される薬剤の性質によって、本発明のセルロースポリマーの表面は、市販のＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）の表面に類似して、それよりも半透明に、またはそれよりも不透明に見え得る。
【０００７】
固体の成形されたセルロースポリマーは、当該分野で公知の方法により作製することができる。一部の態様によれば、固体の成形されたポリマーは、押出、成形、または機械加工によって作製される。例えば、ポリマーは、単軸もしくは二軸スクリュー押出機などの押出装置で押出することができる。一部の態様では、ポリマーは、圧縮成形または溶液成形（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍｏｌｄｉｎｇ）を用いて成形され得る。一部の態様では、固体の成形されたセルロースポリマーは、セルロースポリマーの粉末から作製され、それには、限定を意図するものではないが、セルロースポリマーのホットメルト押出によるものが含まれる。よって、そのような態様では、固体の成形されたセルロースポリマーは、粉末ではない。
【０００８】
一態様では、固体の成形されたセルロースポリマーを、ポリマーの膨潤を少なくとも１つの方向（例えば、軸方向、半径方向など）について制限するように適合させた容器の中に配置すること；ポリマーを、容器の中に配置したまま、原薬および該原薬を可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露して、ポリマーに原薬および溶媒を含む溶液の少なくとも一部を吸収させること、吸収された溶媒をポリマーから蒸発させるかまたはポリマーを乾燥させること；ならびに、ポリマーを容器からはずし、眼内送達装置を製造することを含む、眼内送達装置の製造方法を提供する。一部の態様では、少なくとも１つの方向は、半径方向である。他の態様では、少なくとも１つの方向は、縦方向または長手方向であってもよい。一部の態様では、容器の内部表面の形状および寸法は、ポリマーの外部表面の形状および寸法と実質的に一致する。一部の態様では、容器は、管状の容器である。一部の態様では、容器はトラフ状の容器である。一部の態様では、容器の内部表面は、離型剤でコーティングされている。適した離型剤としては、限定を意図するものではないが、ジメチルジクロロシラン、ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、（ジメチルアミノ）トリメチルシラン、Ｎ−（トリメチルシリル）ジメチルアミン、ヘキサメチルジシラザン／トリメチルクロロシラン／１−クロロナフタレン、クロロトリブチルシラン、トリブチルシリルクロリドなどが挙げられる。一部の態様では、眼内送達装置は、眼内送達装置を媒体に曝露させると原薬を放出することができる。一部の態様では、媒体には涙液が含まれる。一部の態様では、吸収された溶媒の実質的にすべてをポリマーから蒸発させるか、またはポリマーを乾燥させて吸収された溶媒の実質的にすべてをポリマーから除去する。一部の態様では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロースである。一部の態様では、原薬は、約８０℃超で熱的に不安定である。
【０００９】
一部の態様では、眼内送達装置は、１時間から最大２４時間までの長期間、原薬を放出することができる。一部の態様では、眼内送達装置からの原薬の放出は、眼内送達装置を媒体に曝露してから約２〜約６時間の実質的に０次放出である。
【００１０】
本発明のもう一つの態様では、眼内送達装置から原薬を放出する方法が提供され、眼内送達装置は、半円筒（または部分円筒）のセルロースポリマーおよび原薬を含み、前記方法は、眼内送達装置を、動物の涙液を含む水溶液または媒体と接触させることを含む。好適なセルロースポリマーは、上記のものである。一部の態様では、半円筒は、等分または不等分に縦方向に切断されたＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）眼内挿入物である。一部の態様では、原薬の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約４５％、少なくとも約６０％、約５％〜約６０％、または約５％〜約４５％が、１時間にわたって放出される。一部の態様では、原薬の少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、約２０％〜約８０％、または約２０％〜約６５％が、約２時間にわたって放出される。一部の態様では、原薬の少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、約２０％〜約８０％、または約２０％〜約６５％が、約４時間にわたって放出される。後述の図１３、１４、１６、および２０も参照されたい。
【００１１】
一部の態様では、原薬の約５０％は、約５時間で放出される。一部の態様では、原薬の少なくとも約９０％は、約５時間で放出される。
【００１２】
一部の態様では、眼内薬剤送達装置からのＡＰＩ放出の確認試験は、インビトロまたはインビボで実施される。インビトロで実施される場合、このような方法は、一定の速度で眼に送達することのできる、または送達する必要のある活性医薬品剤を特定するために使用することができる。インビボで実施される場合、このような方法は、眼内薬剤送達の動物モデルとして使用することができる。ヒトにおいてインビボで放出される場合、該方法は、ヒト眼内または眼上に放出される場合に、医学的状態、特に眼の状態に関連する１以上のマイナスの影響の軽減をもたらすことができる。
【００１３】
もう一つの態様では、眼内送達装置の製造方法には、固体の成形されたセルロースポリマーを、原薬および該原薬を可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露し、ポリマーに原薬および溶媒を含む溶液の少なくとも一部を吸収させること；ならびに、例えば、吸収された溶媒の実質的にすべてをポリマーから蒸発させるか、またはポリマーを、場合により真空下で、乾燥させることにより、吸収された溶媒の実質的にすべてをポリマーから除去し、それにより眼内送達装置を製造することが含まれる。
【００１４】
もう一つの態様では、眼内送達装置の製造方法には、固体の成形されたヒドロキシプロピルセルロースポリマーを、原薬および該原薬を可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露し、ポリマーに原薬および溶媒を含む溶液の少なくとも一部を吸収させること；ならびに、吸収された溶媒をポリマーから蒸発させるかまたはポリマーを乾燥させて、眼内送達装置を製造することが含まれる。
【００１５】
もう一つの態様では、記載される方法のいずれかにより作製される眼内送達装置を提供する。
【００１６】
もう一つの態様では、眼内送達装置の製造方法を提供し、その方法は、半円筒の固体のセルロースポリマーをトラフの中に配置すること、および、半円筒を、原薬および原薬を可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露することを含む。本方法の一部の態様では、半円筒は、原薬および溶媒を含む溶液の少なくとも一部を吸収して、眼内送達装置を製造する。一部の態様では、トラフは、半円筒の膨潤を少なくとも１つの方向について制限するように適合されている。一部の態様では、本方法は、原薬の溶液への曝露後に、吸収された溶媒を半円筒から蒸発させるかまたは半円筒を乾燥させることをさらに含む。一部の態様では、本方法は、眼内送達装置をトラフからはずすことをさらに含む。好ましい態様では、原薬は、アセブトロール、アシクロビル、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、シクロスポリン、デキサメタゾン、ドルゾラミド塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エリスロマイシン、ガンシクロビル（Ｇａｎｃｉｃｙｌｏｖｉｒ）、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ケトロラックトロメタミン、ラベタロール、ラタノプロスト、エタボン酸ロテプレドノール、モキシフロキサシン塩酸塩、ネパフェナク、オフロキサシン、オロパタジン塩酸塩、ペニシリン、ピンドロール、プレドニゾロン、プロパノロール、ポリミキシンＢ硫酸塩／トリメトプリム硫酸塩、スルファセタミドナトリウム、チモロールマレイン酸塩、トリフルリジン（Ｔｒｉｆｌｏｕｒｏｄｉｎｅ）、トブラマイシン、トラボプロスト、バンコマイシン、またはそのいずれかの２以上の混合物である。一部の態様では、原薬は、シクロスポリンである。一部の態様では、半円筒は、セルロースポリマーのロッド（または円筒）を縦方向に分割して実質的に２等分にすることにより成形される。一部の態様では、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔを２等分または２つの不等分に分割して半円筒を成形する。一部の態様では、溶液には、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノールなどが含まれる。その他の極性もしくは非極性有機溶媒、水溶液およびそれらの混合物は、固体のセルロースポリマーと原薬を含む溶液を接触させる前に、対象の原薬を溶解するのに有用であり得る。
【００１７】
もう一つの態様では、固体の成形されたセルロースポリマー、およびポリマー中に分散した治療上有効な量の原薬を含む、眼内送達装置を提供する。一部の態様では、原薬は、アセブトロール、アシクロビル、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、シクロスポリン、デキサメタゾン、ドルゾラミド塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エリスロマイシン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ケトロラックトロメタミン、ラベタロール、ラタノプロスト、エタボン酸ロテプレドノール、モキシフロキサシン塩酸塩、ネパフェナク、オフロキサシン、オロパタジン塩酸塩、ペニシリン、ピンドロール、プレドニゾロン、プロパノロール、ポリミキシンＢ硫酸塩／トリメトプリム硫酸塩、スルファセタミドナトリウム、チモロールマレイン酸塩、トリフルリジン、トブラマイシン、トラボプロスト、バンコマイシン、またはそのいずれかの２以上の混合物から選択される。一部の態様では、原薬は、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、シクロスポリン、ドルゾラミド塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ケトロラックトロメタミン、ラタノプロスト、エタボン酸ロテプレドノール、モキシフロキサシン塩酸塩、ネパフェナク、オフロキサシン、オロパタジン塩酸塩、トラボプロスト、バンコマイシン、またはそのいずれかの２以上の混合物から選択される。一部の態様では、ポリマーは、３０重量％超のヒドロキシプロピルセルロースを含む。他の態様では、ポリマーは、実質上ヒドロキシプロピルセルロースからなる。一部の態様では、眼内送達装置は、軟膏または液体中に懸濁されていない。これらの態様の中で、一部の態様では、眼内装置は、パッケージングされて、それ自体が眼に挿入される。
【００１８】
もう一つの態様では、固体の成形されたセルロースポリマーと、ポリマー中に分散した治療上有効な量の原薬とを含む眼内送達装置を提供する。一部の態様では、固体の成形されたセルロースポリマーは、約４よりも大きい、または約５よりも大きい、または約６よりも大きい、または約７よりも大きい、または約８よりも大きい、または約９よりも大きい、または約１０よりも大きい表面積対体積比を有する。一部の態様では、固体の成形されたセルロースポリマーは、約４〜約１０、約５〜約１０、約５〜約９、約４〜約８、約４〜約７、約５〜約７、約４〜約６、または約５〜約６の表面積対体積比を有する。本明細書において、表面積および体積を測定する長さの単位は同じである。
【００１９】
もう一つの態様では、セルロースポリマーの半円筒およびその中に分散した原薬を含む眼内送達装置を提供する。一部の態様では、原薬は、アセブトロール、アシクロビル、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、シクロスポリン、デキサメタゾン、ドルゾラミド塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エリスロマイシン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ケトロラックトロメタミン、ラベタロール、ラタノプロスト、エタボン酸ロテプレドノール、モキシフロキサシン塩酸塩、ネパフェナク、オフロキサシン、オロパタジン塩酸塩、ペニシリン、ピンドロール、プレドニゾロン、プロパノロール、ポリミキシンＢ硫酸塩／トリメトプリム硫酸塩、スルファセタミドナトリウム、チモロールマレイン酸塩、トリフルリジン、トブラマイシン、トラボプロスト、バンコマイシン、またはそのいずれかの２以上の混合物である。一部の態様では、眼内送達装置は、治療上有効な量の原薬を含む。一部の態様では、半円筒は、ロッドを縦方向に等分、または不等分に分割することにより作製される。一部の態様では、原薬は、シクロスポリンである。
【００２０】
もう一つの態様では、眼障害を治療する方法は、原薬を有する１以上の眼内送達装置を、それを必要とする被験体の下眼瞼の盲嚢の中に配置することを含む。一部の態様では、眼障害には、角膜感染が含まれる。一部の態様では、角膜感染には、細菌性角膜炎が含まれる。一部の態様では、原薬には、バンコマイシンとトブラマイシンの混合物が含まれる。
【００２１】
本発明のさまざまな態様の中で、一部の態様では、本発明の眼内送達装置に含まれる治療上有効な量のＡＰＩは、約１μｇ〜約７．５ｍｇ、約５μｇ〜約５ｍｇ、約１０μｇ〜約１ｍｇ、約２０μｇ〜約５００μｇ、または約５０μｇ〜約２５０μｇである。
【００２２】
当業者は、本開示を読んで、さまざまなＡＰＩが本発明に従って有用であるように、これらのＡＰＩのある種の製薬上許容される塩、およびこれらのＡＰＩのある種の遊離塩基形態も本発明に従って有用であることを理解するであろう。
【００２３】
一部の態様では、本明細書において提供される眼内送達装置により投与される分率（ｆｒａｃｔｉｏｎ）は、点眼薬により投与されるものを上回る。本明細書において、「分率」は、投与完了後に眼組織に保持される原薬の量の、眼内送達装置または点眼薬中の原薬の総量に対する比である。同量の原薬を眼内送達装置および点眼薬に使用する場合、分率は、単純に、眼組織に保持されるそれぞれの量によって表すことができる。例えば、本発明の眼内送達装置を用いる眼のさまざまな組織に投与される薬剤の分率または量は、点眼薬により投与されるものよりも約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％多い。分率は、さまざまな方法を用いて決定することができ、それには、限定を意図するものではないが、下記に開示されるように、放射性同位体で標識した原薬を使用することが含まれる。比較の点眼薬は、商業的に入手可能であるか、または当業者によって既知成分を使用して既知手順に従って容易に処方することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】無処理の非導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）（Ａ）および蛍光標識されたバンコマイシンを導入して乾燥させた後のＬａｃｒｉｓｅｒｔｓ（登録商標）（Ｂ〜Ｄ）の写真を示す図である。
【図２】蛍光標識バンコマイシン（ＦＶａｎｃ）のＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）からの放出実験の結果を示す図である。図に示されるように、５０±４％（約６２５μｇ）のＦＶａｎｃが、８時間にわたって導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）から放出された。
【図３】バンコマイシン（Ｖａｎｃ）を導入したＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）の有効性のインビボ実験の結果を示す図である。この図は、対照角膜（Ｃｎｔｒｌ）、非導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）（非処理）で処理した角膜、およびＶａｎｃ導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）（Ｖａｎｃ導入）で処理した角膜から培養されたコロニー形成単位（ＣＦＵ）のグラフである。
【図４】市販の非導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）の約２倍の長さの薬剤導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を示す図である。
【図５】市販の非導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）と比較して長方形に成形された、薬剤導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を示す図である。
【図６】縦方向に分割し、端と端を接続して、ポリ（メチルメタクリレート）またはＰＭＭＡでできたポリマートラフ（すなわち型）の中に配置した非導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を示す図である。その後、薬剤の溶液を型の中に導入すると吸収が起こる。その後、薬剤導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を乾燥させることができる。得られる形状は、半円筒であるかまたはより長方形の形状であり得る。２つの半体を一緒に融合させてもよい。
【図７】本発明の２つのＶａｎｃ導入セルロースポリマーの放出速度のプロットを示す図である。１つは２５マイクロリットルのＶａｎｃ溶液を吸収させ、２つ目は５０マイクロリットルの同じＶａｎｃ溶液を吸収させた。１つの装置はもう一方の２倍の量のＶａｎｃを含有したが、プロットに示されるように、放出速度は、３〜８時間（時）の間に０次と説明することができる。
【図８】実施例においてより詳細に記載されるように、シクロスポリンを２つの試験に対して８時間の期間にわたって導入した、本発明の成形された送達装置であるＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体からの平均のシクロスポリン放出をグラフによって示す図である。
【図９】実施例においてより詳細に記載されるように、１２時間の実験期間の終わりに、シクロスポリン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体により送達される、眼組織全体に保持されるシクロスポリンの量をグラフによって示す図である。
【図１０】実施例においてより詳細に記載されるように、１２時間の実験期間の終わりに、シクロスポリン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体により送達される、さまざまな眼組織に保持されるシクロスポリンの量をグラフによって示す図である。
【図１１】実施例においてより詳細に記載されるように、２つの試験に対して８時間の期間にわたる、ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｓｐｏｒｔ）導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体からの平均のラタノプロスト放出特性をグラフによって示す図である。
【図１２】実施例においてより詳細に記載されるように、１２時間の実験期間の終わりに、ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｓｐｏｒｔ）導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体により送達される、さまざまな眼組織に保持されるラタノプロストの量をグラフによって示す図である。
【図１３】実施例においてより詳細に記載されるように、バンコマイシン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体の薬剤放出特性をグラフによって示す図である。
【図１４】実施例においてより詳細に記載されるように、シクロスポリン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体の薬剤放出特性をグラフによって示す図である。
【図１５】実施例においてより詳細に記載されるように、８時間の期間にわたる、ベタキソロール導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体から放出されるベタキソロールの平均量をグラフによって示す図である。
【図１６】実施例においてより詳細に記載されるように、８時間の期間にわたる、ベタキソロール導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体についての放出特性％をグラフによって示す図である。
【図１７】実施例においてより詳細に記載されるように、投与８時間後のベタキソロール導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体により送達される、眼中の組織全体のベタキソロール濃度をグラフによって示す図である。
【図１８】実施例においてより詳細に記載されるように、投与８時間後のベタキソロール導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体により送達される、眼中のさまざまな組織のベタキソロール濃度をグラフによって示す図である。
【図１９】実施例においてより詳細に記載されるように、８時間の期間にわたる、ゲンタマイシン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体から放出されるゲンタマイシンの平均量をグラフによって示す図である。
【図２０】実施例においてより詳細に記載されるように、８時間の期間にわたる、ゲンタマイシン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体についての放出特性％をグラフによって示す図である。
【図２１】実施例においてより詳細に記載されるように、投与８時間後のゲンタマイシン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体により送達される、眼中の組織全体のゲンタマイシン濃度をグラフによって示す図である。
【図２２】実施例においてより詳細に記載されるように、投与８時間後のゲンタマイシン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体により送達される、眼中のさまざまな組織のゲンタマイシン濃度をグラフによって示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書において、眼内送達装置、眼内送達装置の製造方法、および眼内送達装置の使用方法を提供する。
【００２６】
眼内送達装置の製造方法
本開示の眼内送達装置の製造方法は、固体の成形されたセルロースポリマーを、ＡＰＩおよびＡＰＩを可溶化可能な溶媒を含有する溶液に曝露することを含む。この工程の間、ポリマーは、ＡＰＩおよび溶媒を含む溶液の少なくとも一部を吸収して、ＡＰＩを導入した状態となる。本方法は、吸収された溶媒をポリマーから蒸発させるかまたはポリマーを乾燥させることにより吸収された溶媒の少なくとも一部をポリマーから除去することをさらに含む。さまざまな量の吸収された溶媒を、ポリマーから除去することができる。一部の実施形態では、吸収された溶媒の少なくとも１０％が除去される。これには、吸収された溶媒の少なくとも３０％、５０％、７０％、９０％、またはそれ以上がポリマーから除去される実施形態が含まれる。さらに他の実施形態では、吸収された溶媒の実質的にすべてが除去される。「実質的にすべて」とは、溶媒の一つ一つの分子が必ずしも除去されるわけではないが、当業者が乾燥していると認識するように、吸収された溶媒のほぼすべてがポリマーから除去されることを意味する。
【００２７】
吸収された溶媒をポリマーから蒸発させることはさまざまな手段によって達成することができる。ほんの一例としては、ポリマーを、所望の量の溶媒がポリマーから蒸発するまでの期間、周囲環境に単に曝露すればよい。同様に、さまざまな技法を用いて、ポリマーがＡＰＩ含有溶液を吸収した後にポリマーを積極的に乾燥させることができる。ほんの一例としては、ポリマーを一定時間真空炉に入れてもよい。乾燥は、さまざまな温度および圧力でさまざまな時間実施することができる。一部の実施形態では、乾燥は、室温にて実施される。他の実施形態では、乾燥は、室温より上で実施される。さらにその他の実施形態では、乾燥は、約２０℃〜約７９℃の温度で実施される。一部の実施形態では、乾燥は、約３０℃〜約４０℃で実施される。一部の実施形態では、乾燥は、真空下約０．１〜約２０ｐｓｉで実施される。
【００２８】
一部の実施形態では、乾燥は、少なくとも３０秒、少なくとも１分、少なくとも１０分、少なくとも２０分、少なくとも３０分、少なくとも４５分、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも５時間、または少なくとも１０時間の間実施される。一部の実施形態では、乾燥は、約１０分〜約５日、約１０分〜約２４時間、約１０分〜１２時間、約１０分〜１０時間、約１０分〜８時間、約１０分〜７時間、約１０分〜６時間、約１０分〜５時間、約１０分〜４時間、約１０分〜３時間、約３０分〜８時間、約３０分〜７時間、約３０分〜６時間、約３０分〜５時間、約３０分〜４時間、約３０分〜３時間、約１時間〜約１５時間、約１時間〜１２時間、約１時間〜８時間、約１時間〜５時間、または約１時間〜約３時間の間実施される。他の実施形態では、乾燥は、約１２時間、約１０時間、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４５分、約３０分、約１５分、約１０分、約９分、約８分、約７分、約６分、約５分、約４分、約３分、約２分、約１分、または約３０秒の間実施される。さらに他の実施形態では、乾燥は、一晩、好ましくは無菌条件下で実施される。
【００２９】
一部の実施形態では、本方法は、ポリマーをＡＰＩ含有溶液に曝露する前に該ポリマーを容器の中に配置することがさらを含む。ポリマーによる溶液の吸収は、ポリマーを膨潤させ、それによりその寸法を増加させ、その形状を変形させ得る。容器は、ポリマーの膨潤をポリマーの少なくとも１つの方向について、２以上の方向について、またはすべての方向について制限するように適合させることができる。「適合させる」とは、容器の内部表面が、ポリマーの膨潤をポリマーの特定の方向について制限するために十分な形状および寸法を有することを意味する。一部の実施形態では、容器の内部表面の形状および寸法は、ポリマーの外部表面の形状および寸法と実質的に一致する。「実質的に一致する」とは、容器の内部表面とポリマーの外部表面の形状および寸法が類似していて、必ずしも同一である必要はないことを意味する。形状を制限することにより、ポリマーが流動しないようにする。
【００３０】
さまざまな形状および寸法を有するさまざまな容器を、ポリマーの形状および寸法に応じて使用することができる。一部の実施形態では、容器は、管状の容器である。ほんの一例としては、管状の容器を用いてロッド状のポリマーの膨潤を制限することができる。ロッド状のポリマーの外径に実質的に一致する内径を有する管状の容器は、ポリマーが溶液を吸収する時にその半径方向の膨潤を制限することができる。管状の容器の内側の長さは、ロッド状のポリマーの外側の長さと実質的に一致させ得るが、必ずしも一致する必要はない。管状の容器の内側の長さがロッド状のポリマーの外側の長さと実質的に一致しない場合、ポリマーが溶液を吸収する時にポリマーは長手方向に膨潤することが可能となり得る。もう一つの実施形態では、円板状のポリマーを受け入れるように容器を成形することができる。容器は、容器の中に含まれるポリマーに薬剤溶液を浸透させるために、１以上の穿孔を有し得る。安価で容易に入手可能な容器の限定を意図しない例は、ピペットチップおよびガラスまたはプラスチック管である。
【００３１】
容器の使用を含む実施形態について、本方法は、ポリマーを容器からはずすことをさらに含んでもよい。一部の実施形態では、薬剤を導入したポリマーは、容器から容易に取り出すことができるか、または押し出すことができる。他の実施形態では、容器の内部表面を離型剤でコーティングして、ポリマーを容器からはずすことを容易にしてもよい。ポリマーの組成および容器の組成に応じて、さまざまな離型剤を使用することができる。適した離型剤としては、限定を意図するものではないが、シラン処理剤が挙げられる。例えば、プラスチックまたはガラス管を、薬剤導入後のポリマーから容易に剥離するシラン処理剤でコーティングしてもよい。シラン処理剤は、当該分野で周知であり、例としては、限定を意図するものではないが、イソシアナト−γ−プロピルトリメトキシシラン、３−（アクリロキシプロピル）トリクロロシラン、３−アミノプロピルトリエチオキシシラン、３−アミノプロピル−トリメトキシシラン、（３−グリシドキシプロピル）トリメトキシシラン、（３−グリシドキシプロピル）−トリエトキシシラン、（３−メルカプトプロピル）トリエトキシシラン、および（３−メルカプトプロピル）−トリメトキシシランが挙げられる。最後に、容器を使用する場合、ポリマーを、蒸発または乾燥工程の間、容器の中にとどめてもよい。
【００３２】
一部の実施形態では、製造された眼内送達装置は、眼内送達装置が液体媒体に曝露されることで、吸収したＡＰＩを放出することができる。一部のこのような実施形態では、該媒体には、涙液が含まれる。涙液は、ヒト、霊長類、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、ラット、またはマウスを含む動物由来であってよい。一部の実施形態では、涙液は、ヒト涙液または緩衝媒体である。吸収されたＡＰＩが放出される間の時間は、さまざまであり得る。一部の実施形態では、眼内送達装置は、吸収したＡＰＩを約１／２時間〜約７２時間の期間にわたって放出する。これには、吸収されたＡＰＩが約２時間〜約６０時間、約２時間〜約４８時間、約２時間〜約３６時間、約２時間〜約２４時間、約２時間〜約２０時間、約２時間〜約１５時間、または約２時間〜約１２時間の期間わたって放出される実施形態が含まれる。しかし、他の時間も可能である。一部の実施形態では、ポリマーからのＡＰＩの放出は、実質的に均一である。「実質的に均一」とは、ポリマーからのＡＰＩの放出速度が、正確に一定でなくてもよいが、上記の時間のいずれかにわたってほぼ一定であることを意味する。一部の実施形態では、放出速度は、挿入後の最初の期間に増加し（すなわち、薬剤のダンピングが最初に起こる）、その後に実質的に均一な、または実質的に０次の放出速度が挿入の後の中間の期間で続き、その後に放出速度の低下が挿入後の後半の期間で続く。例えば、薬剤を導入した挿入物の眼への挿入後の最初の１または２時間で、挿入物からの薬剤のダンピングが起こり、それに続いて実質的に０次の放出速度が１、２、または３〜６時間にわたって起こり、それに続いて６または７時間後に放出速度の低下が起こる。
【００３３】
上記のように、本開示の方法は、固体の成形されたセルロースポリマーから眼内送達装置を製造することを含む。限定を意図するものではないが、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそのいずれかの２以上の混合物を含む、さまざまなセルロースポリマーが使用され得る。一部の実施形態では、ポリマーには、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。一部のこのような実施形態では、ポリマーには、３０％を超えるヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。さらに他のこのような実施形態では、ポリマーは、実質上ヒドロキシプロピルセルロースからなる。
【００３４】
本開示の方法で使用されるセルロースポリマーは、固相であること、および特定の形状を有することを特徴とする。固体のポリマーの形状および寸法は、挿入物のサイズによる眼への刺激および／またはダメージが最小限になるようにポリマーを被験体の眼に挿入できるのであれば、特に制限されない。ポリマーは、限定を意図するものではないが、ロッド、長方形、円板などを含むさまざまな形状を有することができる。ポリマーの適した寸法は、約０．１ｍｍ２〜約２００ｍｍ２の範囲の表面積をもたらす寸法である。しかし、他の表面積も可能である。固体の成形されたセルロースポリマーを製造する方法は公知である。
【００３５】
一部の実施形態では、眼内挿入装置の形状の長さは、約１ｍｍ〜約８ｍｍ、約１ｍｍ〜約７ｍｍ、約１ｍｍ〜約６ｍｍ、約１ｍｍ〜約５ｍｍ、約１ｍｍ〜約４ｍｍ、約１ｍｍ〜約３ｍｍ、約１ｍｍ〜約２．５ｍｍ、約１．５ｍｍ〜約８ｍｍ、約１．５ｍｍ〜約７ｍｍ、約１．５ｍｍ〜約６ｍｍ、約２ｍｍ〜約８ｍｍ、約２ｍｍ〜約７ｍｍ、または約２ｍｍ〜約６ｍｍ、約１．５ｍｍ〜約５、約１．５ｍｍ〜約４ｍｍ、約２ｍｍ〜約３ｍｍ、および約１．５ｍｍ〜約２．５ｍｍである。一部の実施形態では、眼内挿入装置の形状の幅は、約１ｍｍ〜約３．５ｍｍ、約１ｍｍ〜約２ｍｍ、約１ｍｍ〜約１．５ｍｍ、約１．２ｍｍ〜約３ｍｍ、約１．５ｍｍ〜約２ｍｍ、約１．２ｍｍ〜約１．５ｍｍ、約１．３ｍｍ〜約３ｍｍ、約１．３ｍｍ〜約２ｍｍ、または約１．３ｍｍ〜約１．５ｍｍである。一部の実施形態では、形状は、円筒に近く、幅は直径である。
【００３６】
一部の実施形態では、挿入物の寸法およびまたは形状は、ＡＰＩを導入していない挿入物と比較して変形している。このような変形は、表面積対体積比によって表され得る。典型的な、いかなるＡＰＩも含まないＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）の表面積対体積比は、約３．９である。よって、一部の実施形態では、固体の成形されたセルロースポリマーの表面積対体積比は、約４よりも大きい、または約５よりも大きい、または約６よりも大きい、または約７よりも大きい、または約８よりも大きい、または約９よりも大きい、または約１０よりも大きい。他の実施形態では、固体の成形されたセルロースポリマーの表面積対体積比は、約４〜約１０、約４〜約９、約４〜約８、約４〜約７、約４〜約６、約４〜約５、約５〜約１０、約５〜約９、約５〜約８、約５〜約７、または約５〜約６である。体積に対する表面積のそのような増加は、涙液または別の媒体と接触する表面積を大きくし、それにより眼内送達装置からの薬剤送達速度を増加または調節することができる。
【００３７】
本開示の方法において、固体の成形されたセルロースポリマーは、ＡＰＩおよび溶媒を有する溶液に曝露される。さまざまなＡＰＩ（例えば眼障害の治療または予防に有用なものなど）を使用することができる。例となる眼障害は後述する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約１００℃、約２００℃、または約３００℃より上で熱的に不安定なＡＰＩである。これらは一般に、圧縮成形、射出成形、または押出成形などの従来のポリマー成形過程で使用される温度である。よって、一部の実施形態では、ＡＰＩは、射出成形温度または押出温度で不安定なものである。
【００３８】
ＡＰＩには、限定を意図するものではないが、抗生物質、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗アレルギー薬（ａｎｔｉ−ａｌｌｅｒｇｅｎｉｃｓ）、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド系抗炎症薬、鬱血除去薬、縮瞳薬、抗コリンエステラーゼ、散瞳薬、交感神経作用薬、およびβ遮断薬が含まれる。ＡＰＩの限定を意図しない例としては、アセブトロール、アシクロビル、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、シクロスポリン、デキサメタゾン、ドルゾラミド塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エリスロマイシン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ケトロラックトロメタミン、ラベタロール、ラタノプロスト、エタボン酸ロテプレドノール、モキシフロキサシン塩酸塩、ネパフェナク、オフロキサシン、オロパタジン塩酸塩、ペニシリン、ピンドロール、プレドニゾロン、プロパノロール、ポリミキシンＢ硫酸塩／トリメトプリム硫酸塩、スルファセタミドナトリウム、チモロールマレイン酸塩、トリフルリジン、トブラマイシン、トラボプロスト、バンコマイシン、またはそのいずれかの２以上の混合物が挙げられる。ＡＰＩの他の限定を意図しない例としては、アゼラスチン塩酸塩、アトロピン硫酸塩、ベタメタゾン、カルバコール、フェニラミン、クロモグリク酸ナトリウム、シクロペントラート、デメカリウム臭化物、デキサメタゾン２１−リン酸塩、エリスロマイシン塩基、フルオロメトロン、ガチフロキサシン、ホマトロピン、ヒドロキシアンフェタミン、イドクスウリジン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、ナファゾリン、レゾルビン類、リン脂質類、フェニレフリン、ヨウ化ホスホリン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンナトリウムスルフェート（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ Ｓｏｄｉｕｍ Ｓｕｌｆａｔｅ）、スルフィソキサゾール、テトラヒドロゾリン塩酸塩（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒａｚｏｌｉｎｅ ＨＣｌ）、チモロール、トブラマイシン硫酸塩、トロピカミド、６−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、６−アセトキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド、またはそのいずれかの２以上の混合物が挙げられる。一部の実施形態では、ＡＰＩは、バンコマイシンである。一部の実施形態では、ＡＰＩは、シクロスポリンである。他の実施形態では、ＡＰＩは、バンコマイシンとトブラマイシンの混合物である。
【００３９】
同様に、さまざまな溶媒を使用することができる。実際に、溶媒が所望のＡＰＩを可溶化可能であれば、溶媒は特に制限されない。語句「可溶化可能」は、所望のＡＰＩを完全に可溶化する溶媒および所望のＡＰＩを部分的に可溶化する溶媒を含むことを意味する。例となる溶媒は、水である。しかし、有機溶媒を使用してもよく、それには、限定を意図するものではないが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジメチルエーテル、メチルエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはこのような溶媒のいずれか２以上の混合物が含まれる。溶媒に関する唯一の制限は、蒸発または真空によりポリマーから乾燥されうることである。一部の実施形態では、溶媒は、脱イオン水または緩衝系である。
【００４０】
溶液中のＡＰＩの濃度は、さまざまであり得る。実際に、濃度は特に制限されず、ポリマーの曝露に用いる溶液の体積、ポリマーにより吸収されるＡＰＩの望ましい量、および飽和前にポリマーにより吸収され得るＡＰＩの最大量によって選択することができる。ＡＰＩの望ましい量は、眼内送達装置で処置する被験体において所望の治療効果をもたらす量であり得る。吸収されるＡＰＩの望ましい量は、少なくとも、眼障害の性質、被験体の特徴（例えば、被験体の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、および食事）および所望の投薬計画によって決まり、吸収され得るＡＰＩの量は、少なくとも、ＡＰＩの種類、ならびにポリマーの種類および寸法によって決まるので、具体的な濃度範囲を記載することは実際的ではない。しかし、ＡＰＩの適した濃度は、これらおよび他の要因を考慮して容易に決定することができる。なお、下記の実施例は、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔをポリマーとして使用し、バンコマイシンをＡＰＩとして使用し、処置する障害が黄色ブドウ球菌感染である場合の、例となる濃度を提供する。
【００４１】
上記のように、本開示の方法は、ポリマーをＡＰＩ含有溶液に曝露する工程（すなわち「導入」または「導入する」工程）および、吸収された溶媒の少なくとも一部をポリマーから除去する工程（すなわち「蒸発」または「乾燥」工程）を含む。本方法は、さらなるＡＰＩ、または異なるＡＰＩをポリマーに導入するためにこれらの工程を繰り返すことをさらに含んでよい。言い換えれば、本方法は、１以上の導入工程および１以上の蒸発または乾燥工程を含むことができる。ほんの一例として、一実施形態では、本方法は、ＡＰＩおよび溶媒を有する第１の溶液にポリマーを曝露する第１の工程、第１の溶液から吸収した溶媒をポリマーから蒸発させるかまたはポリマーを乾燥させる第２の工程、ＡＰＩおよび溶媒を有する第２の溶液にポリマーを曝露する第３の工程、ならびに第２の溶液から吸収した溶媒をポリマーから蒸発させるかまたはポリマーを乾燥させる第４の工程を含む。これらの工程の各々は、繰り返すことができる。もう一つの限定を意図しない例では、本方法は、複数の導入工程および１以上の乾燥工程を含んでもよい。言い換えれば、導入工程毎に乾燥工程がある必要はなく、また乾燥工程の順序はさまざまであってもよい。
【００４２】
眼内送達装置
また、上記のいずれかの方法から製造される眼内送達装置も提供される。眼内送達装置には、固体の成形されたセルロースポリマー、および該ポリマー中に分散した治療上有効な量のＡＰＩが含まれる。「治療上有効な量」とは、特定の眼障害に所望の治療効果をもたらす量を意味する。以下にさらに記載するように、所望の治療効果とは、眼障害に関連する症状の全部または一部の軽減；それらの症状のさらなる進行または悪化の防止；または眼障害の予防であり得る。上記のように、これらの効果を達成するために必要な量は、関連する要因を考慮して容易に決定することができる（例えば、眼障害の特性、被験体の特徴、投与計画等）。該装置には上記のセルロースポリマーまたはＡＰＩのいずれを用いてもよい。同様に、該装置は上記のいずれの特徴を有してもよい。
【００４３】
本開示の眼内送達装置は、従来の眼内送達装置とは多くの点で区別される。ほんの一例として、本開示の装置には、ポリマー眼内挿入物には通常見いだせない特定のＡＰＩが含まれ得る。それは、それらのＡＰＩが、このような挿入物を製造する従来の方法には適合しないためである。これらの従来法としては、限定を意図するものではないが、圧縮成形、射出成形、および押出成形が挙げられ、いずれも比較的高い加工温度およびフィルム流延を必要とし、高温（８０℃以上）およびポリマーとＡＰＩの両方を可溶化可能な溶媒を必要とし得る。したがって、一部の実施形態では、眼内送達装置中のＡＰＩは、アセブトロール、アシクロビル、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、シクロスポリン、デキサメタゾン、ドルゾラミド塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エリスロマイシン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ケトロラックトロメタミン、ラベタロール、ラタノプロスト、エタボン酸ロテプレドノール、モキシフロキサシン塩酸塩、ネパフェナク、オフロキサシン、オロパタジン塩酸塩、ペニシリン、ピンドロール、プレドニゾロン、プロパノロール、ポリミキシンＢ硫酸塩／トリメトプリム硫酸塩、スルファセタミドナトリウム、チモロールマレイン酸塩、トリフルリジン、トブラマイシン、トラボプロスト、バンコマイシン、もしくはシクロスポリン、またはそのいずれかの２以上の混合物から選択される。さらに、アゼラスチン塩酸塩、アトロピン硫酸塩、ベタメタゾン、カルバコール、フェニラミン、クロモグリク酸ナトリウム、シクロペントラート、デメカリウム臭化物、デキサメタゾン２１−リン酸塩、エリスロマイシン塩基、フルオロメトロン、ガチフロキサシン、ホマトロピン、ヒドロキシアンフェタミン、イドクスウリジン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、ナファゾリン、レゾルビン類、リン脂質類、フェニレフリン、ヨウ化ホスホリン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンナトリウムスルフェート、スルフィソキサゾール、テトラヒドロゾリン塩酸塩、チモロール、トブラマイシン硫酸塩、トロピカミド、６−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、６−アセトキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド、またはそのいずれかの２以上の混合物から選択される。他の実施形態では、ＡＰＩはバンコマイシンである。一部の実施形態では、ＡＰＩはシクロスポリンである。さらに他の実施形態では、ＡＰＩはバンコマイシンとトブラマイシンの混合物である。
【００４４】
もう一つの限定を意図しない例として、本開示の装置のセルロースポリマーには、相当量のヒドロキシプロピルセルロースが含まれ得る。このような装置は、ヒドロキシプロピルセルロースがかすみ目を引き起こす可能性があるためにこのポリマーの量を制限しようとする従来の装置とは区別される。一部の実施形態では、ポリマーには３０％超のヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。他の実施形態では、ポリマーは実質上ヒドロキシプロピルセルロースからなる。
【００４５】
他の実施形態では、本開示の眼内送達装置は液体または軟膏中に懸濁されていない。このような装置は、サイズなどのさまざまな制限のために、被験体に液体または軟膏ビヒクル中で送達させる必要のあり得る従来の装置とは区別される。
【００４６】
最後に、本開示の眼内送達装置において、ポリマーはＡＰＩおよび前記ＡＰＩを可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露され、さらに、吸収された溶媒をポリマーから蒸発させるか、またはポリマーを乾燥させて吸収された溶媒を除去している。その結果として、本開示の装置のポリマーは「事前膨潤」状態であって、涙液を含む媒体にポリマーがより速く溶解することができる。一部の実施形態では、本開示の装置のポリマーは、ポリマーが事前膨潤していない場合よりも速く溶解する。一部のこのような実施形態では、その溶解は、１．５倍、２倍、３倍、５倍速いか、それ以上である。
【００４７】
眼内送達装置の使用方法
眼内送達装置の使用方法は、本開示の眼内送達装置のいずれかを、それを必要とする被験体の眼の中または上に入れることにより、眼障害を治療することを含む。本発明の特定の実施形態では、眼内送達装置は眼の下盲嚢中に配置されるか、挿入されるか、または入れられる。「治療する」とは、眼障害に関連する症状の全部または一部の軽減；それらの症状のさらなる進行または悪化の防止；または眼障害の発症の予防を意味する。例えば、眼障害の治療において、障害の予防、減少、または撲滅は、望ましい治療効果の例である。最後に、治療は必ずしも１つの眼内送達装置の投与によるものではなく、特定の期間にわたる一連の眼内送達装置の投与によるものであってもよい。
【００４８】
本開示の装置を用いて、さまざまな眼障害または外傷、およびさまざまな被験体を治療することができる。眼障害には、細菌またはウイルス、外科的処置により引き起こされる感染症、ならびに眼疾患、例えば緑内障、眼の黒色腫、網膜色素変性症、眼内圧上昇、光受容体の変性、眼内新血管形成、硝子体網膜症、網膜変性、網膜虚血、網膜新血管形成、網膜色素上皮疾患、ドライアイ症候群、季節性アレルギー、およびトラコーマなどが含まれ得る。一部の実施形態では、ドライアイ症候群はマイボーム腺機能不全（ｍｅｉｂｕｍｉｕｍ ｇｌａｎｄ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）および涙液欠乏性ドライアイを含む。眼障害にはまた、治癒および／または感染が懸念され得る外科手術後の期間も含まれ得る。ほんの一例として、眼障害には、角膜感染が含まれ得る。角膜感染には、ウイルス性または細菌性角膜炎が含まれ得る。被験体には、本開示の装置の投与が有効であり得るあらゆる動物が含まれる。一部の実施形態では、該被験体は哺乳動物（例えば、ヒト、ウサギ、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ラット、またはマウス）である。このような一部の実施形態では、被験体はヒトである。
【００４９】
当業者に理解されるように、任意のおよびすべての目的のために、特に書面による明細書を提供することに関して、本明細書に開示したすべての範囲は、任意のおよびすべての可能な下位範囲ならびにそれらの下位範囲の組合せも包含する。あらゆる記載範囲は、その同じ範囲が少なくとも等しい半分、三分の一、四分の一、五分の一、十分の一などに分割されることを、十分に説明し、かつ可能にすると、容易に認識することができる。限定を意図しない例として、本明細書において考察される各々の範囲は、下位三分の一、中位三分の一、および上位三分の一などに容易に分解することができる。同じく当業者に理解されるように、すべての言語、例えば「まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」などには、列挙された数が含まれ、かつ、その後に上記の下位範囲に分解され得る範囲をさす。最後に、当業者に理解されるように、範囲には個々のメンバーが含まれる。
【００５０】
要素を説明する文脈において（特に以下の特許請求の範囲の文脈において）、用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および類似の言及の使用は、本明細書において特に指示のない限り、または明らかに文脈と矛盾しない限り、単数および複数の両方に及ぶものと解釈される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、特に断りのない限り、オープンエンドの用語（すなわち「〜を含むが、それに限定されない」を意味する）として解釈される。本明細書中の数値範囲の列挙は、本明細書において特に断りのない限り、単にその範囲内に該当する各個別の値を個々に言及するための略記法としての役割を果たすことだけを意図しており、各個別の値は、本明細書中で個々に列挙されるかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書において特に指示のない限り、または明らかに文脈と矛盾しない限り、任意の適した順序で実施することができる。本明細書中で使用する任意のおよびすべての例または例示的表現（例えば、「例えば、〜など」）は、特に記載されない限り、単に実施形態の理解をより容易にすることだけを意図し、特許請求の範囲に対する制限を設けるものではない。明細書中のいかなる言語も、本発明の実施に不可欠な、特許請求されていない要素を示すと解釈されるべきではない。
【００５１】
本明細書中で用いられる場合、「約」は、当業者の理解するものであり、それが使用される文脈によってある程度変動する。当業者に明らかではない用語の使用がある場合、それが使用されている文脈を考えると、「約」は特定の用語の最大で±１０％までを意味する。
【００５２】
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、発行された特許、およびその他の文書は、各個別の刊行物、特許出願、発行された特許、またはその他の文書が、特に、および個別に、その全体が参照により組み込まれると示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる文章に含まれている定義は、それらが本開示の定義に矛盾する範囲まで除外されるものとする。
【００５３】
本明細書に例示的に記載される実施形態は、本明細書において具体的に開示されていない任意の単数または複数の要素、単数または複数の制限がなくても適切に実施することができる。したがって、例えば、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等は、拡張的に、制限なしに読み取られるべきである。その上、本明細書において用いられる用語および表現は、説明の用語として用いられたものであって限定するものではなく、このような用語および表現の使用において、図示および説明される特徴の任意の等価物またはその一部を排除する意図はなく、特許請求される本発明の範囲内でさまざまな改変が可能であることが理解される。その上、「実質上〜からなる」という表現は、具体的に列挙された要素、ならびに特許請求される本発明の基本的および新規な特徴に物質的に影響を及ぼさない追加要素を含むと理解される。「からなる」という表現は、具体的に明記されていないいずれの要素も排除する。その上、本開示の特徴または態様がマーカッシュ・グループの用語で説明されている場合、当業者は、本開示もまた、マーカッシュ・グループの任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループによって説明されることを理解するであろう。
【００５４】
したがって、一般的に説明された本発明は、例示としてのみ提供され、本発明を制限することを意図しない、以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されるであろう。
【実施例】
【００５５】
実施例１．固体の成形されたヒドロキシプロピルセルロースポリマーによるＡＰＩの吸収および放出
材料：蛍光標識バンコマイシン（ＦＶａｎｃ）をＡＰＩとして用いた。Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．製のＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）（Ｌａｗｒｅｎｃｅｖｉｌｌｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）を、固体の成形されたセルロースポリマーとして使用した。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）は、眼の下盲嚢中に投与するためのヒドロキシプロピルセルロース製の無菌の半透明から不透明のロッド状の（直径約１．２７ｍｍ、長さ約３．５ｍｍ）水溶性の眼科用挿入物である。各々のＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）には５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースが含まれ、防腐剤または他の成分は含有しなかった。マイクロピペットチップを容器として用いてポリマーの膨潤を制限した。
【００５６】
ＦＶａｎｃを脱イオン水に５０ｍｇ／ｍＬで溶解させた。１つのＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を、先端を塞いでいるピペットチップの中に入れた。２５μＬのＦＶａｎｃ溶液をピペットチップに加えた。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）はＦＶａｎｃ溶液を数分以内に吸収した。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）は溶液を吸収すると膨潤したが、ピペットはポリマーの膨潤を半径方向に制限した。膨潤したＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を含有するピペットを、室温にて約３時間真空オーブンに入れた。乾燥後、ピペットチップの端を切り、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を開放させることにより、薬剤導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）をピペットチップから取り出した。図１Ａ〜１Ｄは、さまざまな乾燥時間の、非導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）（Ａ）と、ＦＶａｎｃを導入し、乾燥させたＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）（Ｂ〜Ｄ）を示す。図１Ｂに示されるＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）は、直下に記載される放出試験に使用した。
【００５７】
放出試験のために、導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を７５０μＬの平衡塩類溶液（ＢＳＳ）洗浄液中に入れ、３２℃にて暗所で穏やかに搖動させた。１時間後、ＢＳＳ洗浄液を除去し、このＢＢＳ洗浄液の蛍光を測定し、導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を別の７５０μＬのＢＳＳに曝露させた。図２に示されるように、５０±４％（約６２５μｇ）のＦＶａｎｃが８時間にわたって、導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）から放出された。特に、最初のうちはＦＶａｎｃのダンピング（速い放出速度）が起こり、それに続いて実質的に均一な放出が続いた後、後半の期間で放出速度が低下する。
【００５８】
導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）から放出されるＦＶａｎｃ量は、従来の治療において送達されるＡＰＩの量に類似していた。従来のバンコマイシン治療は、眼に約８滴（２７μＬ／滴）の強化されたバンコマイシン（２５ｍｇ／ｍＬ）を８時間にわたり送達することを含み、結果として合計で５４００μｇのバンコマイシンが送達される。しかし、処置の約９０％は、生物活性を発揮する前に、涙器系を介して涙液層へ、または患者の頬に流出する。したがって、従来の治療は、約５４０μｇのバンコマイシンを８時間にわたって供給する。
【００５９】
実施例２．ＡＰＩ導入ヒドロキシプロピルセルロースポリマーのインビボ試験
材料：バンコマイシン（Ｖａｎｃ）をＡＰＩとして用いた。Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．製のＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を、固体の成形されたセルロースポリマーとして用いた。Ｖａｎｃ導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）は、上記実施例１に記載したように製造した。
【００６０】
民間の業者から購入した５匹のニュージーランドホワイト種ウサギを使用した。黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）のバンコマイシン感受性株であるＡＴＣＣＡ ２５９２３を、細菌性角膜炎のモデルとして使用した。以下に示す麻酔薬または鎮痛薬を、試験に用いた：ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ）安楽死および接種；ケタミン（５ｍｇ／ｋｇ）安楽死および接種；プロパラカイン（０．５％溶液、１〜２滴）接種；およびブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｐｒｐｈｉｎｅ）（０．０３ｍｇ／ｋｇ）８〜１０時間毎。ペントバルビタールナトリウム（９０ｍｇ／ｋｇ）の心臓内注射を安楽死の方法として用いた。
【００６１】
バイオセーフティ・レベル２・プロトコールを用い、研究室内でウサギの角膜内に感染を起こした。細菌希釈液のアリコート（１０μＬ、１００コロニー形成単位（ＣＦＵ））を各ウサギの両眼の角膜支質内に注射した（合計１０眼、ウサギ５匹）。注射前に、キシラジン／ケタミンの皮下注射および２滴のプロパラカイン塩酸塩を各眼に局所適用することによりすべてのウサギを麻酔した。感染後、各ウサギに適切なブプレノルフィン筋肉内注射を行い、角膜感染により引き起こされるあらゆる疼痛または苦痛を軽減した。１匹のウサギは不注意による角膜穿孔のため試験から除外した。
【００６２】
接種後１２時間に、細隙灯生物顕微鏡による細隙灯検査（ＳＬＥ）により、公表された採点システムを用いて各眼を採点した。ＳＬＥ採点は、処置群に対して盲検化した状態で、一人の観察者により行った。さらに、この時、薬剤導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）または非導入の無処理Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）のいずれかを、眼の前角膜下盲嚢中へ配置した。試験した合計８つの眼のうち（ウサギ４匹）、２つの眼には全く処置を施さなかった（対照）；２つの眼には非導入の無処理Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を投与し；４つの眼には薬剤導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を投与した。処置開始後８時間に（接種後２０時間）、眼をＳＬＥで再検査し、装置を除去し、前角膜をＢＳＳで洗浄し、動物を屠殺し、コロニーを計数するために角膜を無菌で（ａｓｃｅｐｔｉｃａｌｌｙ）摘出した。採取した角膜をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中でホモジナイズし、遠心分離し、上清を８段階希釈した。各ホモジネートおよび各々の段階希釈液を、３サンプルずつトリプティックソイ寒天上で平板培養し、ＣＦＵの計数前に４８時間インキュベートした。
【００６３】
培養の結果を図３に示す。この図は、対照角膜（対照）、非導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）で処置した角膜（無処理）、およびＶａｎｃ導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）で処置した角膜（Ｖａｎｃ導入）から培養されたＣＦＵをプロットしたものである。結果は、無処理Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）は、対照眼と比較して眼に存在する感染量を増加させたが、その増加は統計学的に有意ではなかった。しかし、Ｖａｎｃ導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）は対照の眼と比較して、黄色ブドウ球菌のＣＦＵを有意に減少させた。
【００６４】
実施例３．眼疾患の動物モデルにおけるＡＰＩ導入ヒドロキシプロピルセルロースポリマーのインビボ試験
Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．製のＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）またはＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を、固体の成形されたセルロースポリマーとして使用する。実施例１に記載したように、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）に、炎症性眼疾患の治療を対象とする治療薬を導入する。ヒトの疾患をモデル化した動物は、適切な格付け基準に基づいた状態の均一性により選択し、対照群と実験群に分ける。非導入および薬剤導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）を、実施例２の方法により対照動物および実験動物にそれぞれ投与する。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体には、治療薬を導入し、以下に例示するように一組対として適用する。適当な処置期間の後、動物を疾患の退行の程度に関して主観的に評価する。次に、動物を安楽死させ、関連組織を組織学的に観察する。関連パラメーターは表にして比較し、薬剤の有効性を評価する。
【００６５】
ヒト眼疾患をモデル化するために用いられる動物としては、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、サル、ブタ、およびモルモットが挙げられる。モデル化され得る可能性のある疾患としては、限定を意図するものではないが、炎症性眼疾患、腫瘍性疾患、網膜色素変性症、眼内圧上昇、光受容体変性、眼内新血管形成、硝子体網膜症、網膜変性、網膜虚血、網膜新血管形成、網膜色素上皮疾患、およびトラコーマが挙げられる。
【００６６】
実施例４．シクロスポリン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体からのシクロスポリンのインビトロ放出
眼内挿入物は、以下に示すように準備し、薬剤を導入した。個々のＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）ロッドをほぼ半分で縦方向に分割して、半分のロッドまたは半円筒形を得た。ロッド半体は、端から見た場合、半円形の形状をしていた。次にこのロッド半体を個々にトラフの中に配置し、エタノール中１００％トリチウム化（３Ｈ）シクロスポリン（Ｔ−ＣｓＡ）に浸漬させた（Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体またはロッド半体あたり０．０１２５ｍｇ、２μＬ）。ロッド半体あたりに使用したシクロスポリンの量は、市販のシクロスポリン点眼薬中の量の半分と等しかった。トラフであるプレキシガラス製の型を使用して、ウェル／トラフあたり２個のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を並べた。浸漬の間にロッド半体の形状がトラフにより実質的に維持されるように、トラフをロッド半体のサイズに近づくようにサイズを設定した。エタノール中の放射性シクロスポリン（０．０１２５ｍｇ、２μＬ）を、各Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体にピペットで加えた。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔを型の中で室温にて１時間乾燥させた。次にこの型を２０ｐｓｉ、３７℃の真空オーブン中に２０〜２４時間入れた。乾燥したＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を型半体からピンセットで取り出した。１６個のＴ−ＣｓＡ導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔを測定し、ベースライン導入量を得た。比較のため、エタノールおよび鉱油中トリチウム化（３Ｈ）シクロスポリン点眼薬（０．０５％、０．０１２５ｍｇ／滴）を、エタノール中トリチウム化（３Ｈ）シクロスポリン（１００％）２μＬおよび鉱油２３μＬを混合して調製した。市販のシクロスポリン点眼薬は、グリセリン／油基剤中にシクロスポリン０．０２５ｍｇを含有する。
【００６７】
インビトロ放出を以下のように試験した。１組（２個のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体＝１、ｎ＝８）の導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体（登録商標）を平衡塩類溶液（ＢＳＳ、７５０μＬ）とともに微小遠心管中に入れ、水浴（Ｌａｂｌｉｎｅ Ｏｒｂｉｔ Ｓｈａｋｅｒ Ｂａｔｈ ３５４０）中で３４℃および１００ｒｐｍで撹拌した。１時間毎に８時間、この管を水浴から取り出した。ＢＳＳを各管から計数のために取り出した。ＢＳＳ（７５０μＬ）を元の管に補充し、これらの管を水浴に戻した。取り出したＢＳＳの６つの１００μＬのアリコートを、５ｍＬのＵｎｉｖｅｒｓｏｌを含む標識液体シンチレーションバイアルの中に個々に配置した。次に、各バイアルの活性を、シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ Ｔｒｉ Ｃａｒｂ ２９００ ＴＲ）で２分間読み取り、記録した。次に、各時間期間からのアリコートの平均活性を、７５０μＬのそれと等しくなるように乗じた。８時間の期間の終わりに、残ったＬａｃｒｉｓｅｒｔの各々も読み取った。これらの試験を２回行った。
【００６８】
図８は、２つの試験に関して、８時間の期間にわたる１組のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体からの平均シクロスポリン放出量をグラフで示す。平均合計０．０２４７±０．００１１７ｍｇのシクロスポリンが、２個のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体からインビトロで溶出した。２個のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体は、平均０．０２４７ｍｇの薬剤を含有し、疎水性薬剤をＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体に、例えば、エタノール中の薬剤溶液を用いて効果的に導入することができることを実証する。インビトロでは、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔは、すべてのシクロスポリンを８時間後に全部放出し、少なくとも約５０％の薬剤を最初の１時間以内に送達した。その他の極性有機溶媒（例えば、酢酸エチル、メタノール、アセトンなど）も、ＡＰＩの溶解度特性に応じて、使用してよく、同様に非極性有機溶媒（例えば、エーテル、クロロホルム、塩化メチレン）も使用してよい。有機溶媒と水性溶媒（緩衝溶液を含む）の混合物も適し得る。
【００６９】
実施例５．シクロスポリン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体からの角膜および強膜周縁へのシクロスポリンのインビボ投与
投与前に、３６匹のウサギの眼を、瞬膜の除去により準備した。これらの眼を、以下の群に分けた。
【００７０】
【表１】
【００７１】
２滴の薬剤または２個のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を、各ウサギの１つの眼の前角膜に配置した。導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体は、実施例４に記載したように準備した。１２時間後、ウサギを屠殺した。屠殺時に、涙液および房水を収集し、体積を記録し、個別にラベルを貼った管に入れた。次に、角膜、角膜強膜周縁（強膜周縁）、および虹彩を眼から採取した。組織は、角膜縁周縁部（ｃｏｒｎｅａ−ｌｉｍｂａｌ ｒｉｍ）の外側約３ｍｍを強膜へ切り込むことにより採取した。次に、強膜を角膜縁周縁部の周囲を円周に、強膜を３ｍｍ含めるように切った。取り出された切片の内部には虹彩が含まれていた。角膜／強膜のキャップを目から除去すると、内部の虹彩を引き離してラベルを貼った管に入れた。次に、角膜中央部を１０ｍｍトレフィンで切り取った。約３ｍｍの角膜および３ｍｍの強膜を含む、残っている角膜−強膜を採取した。すべての組織の管を、シンチレーション計数の前に秤量した。Ｕｎｉｖｅｒｓｏｌ液（５ｍＬ）を各管に入れ、３ＨとＵｎｉｖｅｒｓｏｌの相互作用を最大限にするために室温にて２４時間保持し、シンチレーションカウンターを用いて、１分あたりのカウントを１サンプルあたり２分間読み取った。
【００７２】
図９および１０は、１２時間の実験期間終了時にさまざまな眼組織に保持されたか、また少なくとも投与されたシクロスポリンの量をグラフで示す。眼組織になお存在する薬剤の総平均濃度は、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体送達に関して、３．４９×１０−３±６．２７ １０−４μｇ／ｇ（固体組織、例えば、角膜、強膜、虹彩などに関して）または／μＬ（体液または液体のサンプル、例えば、涙液、房水などに関して）であったのに対して、点眼薬による送達では、１．７３×１０−３±１．３７×１０−４μｇ／ｇまたはμｇ／μＬであった。インビボでは、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体は点眼薬よりも有意に多くの薬剤を角膜および強膜に送達した（ｐ＝０．００５）。投与後１２時間に、点眼薬で処置した眼と比較して、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体送達系を用いて処置した眼の方が、シクロスポリンが５２％多かった。
【００７３】
実施例６．ラタノプロスト導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体による薬剤送達
本実施例は、ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｏｓｔ）導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体を作製する方法を示し、インビトロおよびインビボでのそれらの薬剤放出特性を試験した。ロッド半体またはＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を、以下に示す方法で準備し、ＡＰＩを導入した。各Ｌａｃｒｉｓｅｒｔを縦方向に半分に切断した。２個の半体に、２２％放射性（ｈｏｔ）／７８％非放射性（ｃｏｌｄ）ラタノプロスト混合物０．７２５ｍｇを個々に導入した。したがって、それらを一緒にした薬剤導入量は、エタノール（０．３３５ｍｇ）中２２％放射性、トリチウム化（３Ｈ）ラタノプロストおよび７８％非放射性ラタノプロスト（１．１６５ｍｇ、１Ｃｉ＠５００μＣｉ／ｍＬ、活性＝１０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）から構成される、市販のラタノプロスト（１．５ｍｇ／滴）の１滴に相当した。
【００７４】
放射性（１５．５μＬ、０．３３５ｍｇラタノプロスト）および非放射性（１９．４μＬ、１．１６５ｍｇラタノプロスト）ラタノプロスト溶液の混合物をピペットでプラスチック製エッペンドルフチューブに入れた。かみそりの刃を用いて、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔを切断し、縦方向に並べた（型のウェルあたり２個）。型、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔおよび薬剤混合物を、５０℃のオーブン中（真空ではない）で約３０分間温め、オーブンから取り出した。混合した薬剤（８．７２５μＬ）を各々のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体上にピペットで注入し、５０℃で（真空ではない）３０分から１時間、または液体がＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体に吸収されるまで乾燥させた。薬剤浸漬および乾燥を一回繰り返して、各Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体が１７．４５μＬの混合薬剤溶液を受け取るようにした。このＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を、乾燥して固くなるように、２０ｐｓｉの真空下および５０℃で一晩置いた。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体を型からピンセットで取り出した。１６個のＴ−ラタノプロスト導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体を測定してベースライン導入量を得た。比較のために、１滴が、合計１．５ｍｇのラタノプロストを含有する３４．９／μＬに等しくなるようにした、エタノール中２２％トリチウム化（３Ｈ）ラタノプロスト（０．３３５ｍｇ／滴）を増加させた市販のラタノプロスト点眼薬を用いた。
【００７５】
Ａ．ラタノプロストのインビトロ放出
１組（２個のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体＝１、ｎ＝１６）の導入されたＬａｃｒｉｓｅｒｔを平衡塩類溶液（７５０μＬ）とともに微小遠心管中に入れ、水浴（Ｌａｂｌｉｎｅ Ｏｒｂｉｔ Ｓｈａｋｅｒ Ｂａｔｈ ３５４０）中で３４℃および１００ｒｐｍで撹拌した。１時間毎に８時間、この管を水浴から取り出した。ＢＳＳ（７５０μＬ）を各管から計数のために取り出した。ＢＳＳ（７５０μＬ）を元の管に補充し、それらの管を水浴に戻した。取り出したＢＳＳの６つの１００μＬのアリコートを、５ｍＬのＵｎｉｖｅｒｓｏｌを含む標識液体シンチレーションバイアルの中に個々に配置した。次に、各バイアルの活性を、シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ Ｔｒｉ Ｃａｒｂ ２９００ ＴＲ）で２分間読み取り、記録した。８時間の期間の終わりに、残ったＬａｃｒｉｓｅｒｔの各々の活性も読み取った。これらの試験は２回行った。結果を図１１に表す。平均合計１．４８６±０．０８５ｍｇのラタノプロストが、インビトロで各Ｌａｃｒｉｓｅｒｔから８時間の間に溶出した。これらの試験は、ラタノプロスト導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体を作製する方法およびそれらの薬剤放出特性を試験する方法を実証した。分割されていないＬａｃｒｉｓｅｒｔ（すなわち、２つのＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体）はそれぞれ、平均で１．４８６ｍｇの薬剤を含有した。インビトロでは、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体は８時間後にはラタノプロストを全部放出し、最初の１時間以内に約１／３の薬剤が送達された。
【００７６】
Ｂ．インビボ試験
ウサギ（１８匹）の瞬膜を、実験の１週間前に取り除いた。眼（３６個）を以下の群に分けた。
【００７７】
【表２】
【００７８】
１滴の薬剤、または２個のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体（導入または非導入）を各ウサギの１つの眼の前角膜に配置した。１２時間後にウサギを屠殺した。屠殺時に、涙液および房水を収集し、体積を記録し、個別にラベルを貼った管に入れた。次に、角膜、角膜強膜周縁、および虹彩を眼から採取した。組織は、角膜縁周縁部の約３ｍｍ外側を強膜へ切り込むことにより採取した。次に、強膜を、角膜縁周縁部の周囲を円周に、強膜を３ｍｍ含めるように切った。取り出された切片の内部には虹彩が含まれていた。角膜／強膜のキャップを目から除去すると、内部の虹彩を引き離してラベルを貼った管に入れた。次に、角膜中央部を１０ｍｍトレフィンで切り取り、標識した別の管に入れた。約３ｍｍの角膜および３ｍｍの強膜を含む、残っている角膜−強膜を、別個のラベルを貼った管に入れた。すべての組織の管を、シンチレーション計数の前に秤量した。Ｕｎｉｖｅｒｓｏｌ液（５ｍＬ）を各管に入れ、３ＨとＵｎｉｖｅｒｓｏｌの相互作用を最大限にするために室温にて２４時間保持し、シンチレーションカウンターを用いて、１分あたりのカウントを１サンプルあたり２分間読み取った。結果を図１２に表す。眼組織になお存在する薬剤の総平均濃度は、点眼薬による送達に関して、３４．４４×１０−３±８．４４ １０−３ｍｇ／ｇ（組織に関して）またはμＬ（涙液およびこのような液体に関して）であるのに対し、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体に関して、１８．４２×１０−３±４．２５×１０−３ｍｇ／ｇまたはμＬであった。インビボでは、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体は、さまざまな眼組織に薬剤を送達した。試験条件下では、点眼薬が、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体よりも多くの薬剤を角膜に送達した。
【００７９】
実施例７．ベタキソロール導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体による薬剤送達
本実施例では、ベタキソロール（Ｂｅｔａｘｏｘｌｏｌ）導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体を作製する方法を示し、インビトロおよびインビボにおけるそれらの薬剤放出特性を試験した。ロッド半体またはＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体は、以下の方法で準備し、ＡＰＩを導入した。各Ｌａｃｒｉｓｅｒｔを縦方向に半分に切断した。各半体には０．１８％放射性／９９．８２％非放射性ベタキソロール３１．５１μｇを導入し、それらの薬剤導入量を合わせると市販のベタキソロール（６３．０２５μｇベタキソロール、０．１８％トリチウム化（３Ｈ）ベタキソロール（０．５２５μｇ）および９９．８２％非放射性ベタキソロール（６２．５μｇ）から構成される）の１滴２５μＬ中の薬剤導入量とほぼ同じになるようにした。市販のベタキソロールの濃度は２．５ｍｇ／ｍＬである。患者は、１滴（２５μＬ／滴）を１日２回注入するように指示される。
【００８０】
エタノール中の入手可能な放射性［３Ｈ］−ベタキソロールを、バイアル中で窒素ガスを用いて乾燥させた。次に、市販のベタキソロール（１ｍＬ）を［３Ｈ］−ベタキソロールバイアルに加え、バイアルのふたを閉め、ボルテックスミキサーで１５秒間撹拌した。トラフであるプレキシガラス製の型を使用して、トラフ（またはウェル）あたり２個のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を並べた。次に、ベタキソロール［３Ｈ］混合物（６．２５μＬ、１５．７５μｇ）を、それぞれのＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体にピペットで加えた。このＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を型の中で室温にて１時間乾燥させた。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体（ｈａｖｌｅｓ）は、ゲル状に見えた。さらなる６．２５μＬのベタキソロール［３Ｈ］混合物を各半体に加え、この半体を型の中で１時間空気乾燥させた。合計で１２．５μＬ（３１．５１μｇ）の［３Ｈ］−ベタキソロールをＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体に加えた。次にこの型を２０ｐｓｉ、３７℃の真空オーブン中に２０〜２４時間入れた。乾燥させたＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を型からピンセットで取り出した。６個の全［３Ｈ］−ベタキソロール導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔを（２個の導入半体＝全体）Ｕｎｉｖｅｒｓｏｌ（５ｍＬ）を含むシンチレーションバイアルに個別に配置し、計数してベースライン導入量を得た。
【００８１】
Ａ．ベタキソロールのインビトロ放出
ベタキソロールのベタキソロール導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体からの放出は、上記実施例６Ａに記載の通り行った。結果を図１５および１６に示す。インビトロでは、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔは、８時間後にベタキソロールを全部放出し、７０％を上回る薬剤が最初の１時間以内に送達された。図１５は、８時間にわたって放出された平均量をグラフで示す。平均合計５１．５３±１１．４９５μｇのベタキソロールが８時間にわたって各Ｌａｃｒｉｓｅｒｔからインビトロで溶出した。一般に、実験期間終了時には、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔは実質的にただのＨＰＣの小さな塊であった。一部のＡＰＩ（１．０９８±０．４３１μｇ）は、残存するＨＰＣと関連していた。図１６は、８時間にわたるベタキソロール導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔの放出特性％をグラフで示す。
【００８２】
Ｂ．インビボ試験
ベタキソロール導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体からのベタキソロールの投与を、上記実施例６Ｂに記載の通りにインビボで試験した。結果を図１７および１８に表す。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体による眼の盲嚢への送達の後、眼組織になお存在する薬剤の総平均濃度を試験条件下で測定すると、２．６４±１．０５μｇ／ｇまたはμＬであった。最終薬剤混合物中の［３Ｈ］−ベタキソロール分子が非常に低い割合（０．１８％）であることは、いくつかの点で問題であったが、しかしその問題は、例えばより高い濃度の放射性ＡＰＩを使用することにより、容易に取り除くことができる。
【００８３】
実施例８．ゲンタマイシン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体による薬剤送達
この実施例は、ゲンタマイシンを導入したＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を作製する方法を示し、インビトロおよびインビボにおけるそれらの薬剤放出特性を試験した。ロッド半体またはＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体は、以下に示す方法で準備し、ＡＰＩを導入した。各Ｌａｃｒｉｓｅｒｔを縦方向に半分に切断した。各半体には３９．０６２μｇの４％放射性／９６％非放射性硫酸ゲンタマイシンを導入し、それらを一緒にした薬剤導入量は、市販のゲンタマイシン（７８．１２５μｇ、４％トリチウム化（３Ｈ）ゲンタマイシン（３．１２５μｇ）および９６％非放射性ゲンタマイシン（７５μｇ）から構成される）の１滴２５μＬの薬剤導入にほぼ相当した。市販のゲンタマイシンの通常の濃度は、３ｍｇ／ｍＬである。患者は、４時間毎に１または２滴（約２５μＬ／滴）を加えるように指示される。
【００８４】
エタノール中の放射性［３Ｈ］−ゲンタマイシンを、最初に出荷された（ｏｒｉｇｉｎａｌ ｓｈｉｐｐｅｄ）バイアルの中で窒素ガスで乾燥させた。１ｍＬの市販のゲンタマイシンを［３Ｈ］−ゲンタマイシンバイアルに加え、バイアルのふたを閉め、ボルテックスミキサーで１５秒間撹拌した。トラフであるプレキシガラス製の型を使用して、トラフ（またはウェル）あたり２個のＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を並べた。次に、６．２５μＬのゲンタマイシン［３Ｈ］混合物（１９．５１６μｇ）を各Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体にピペットで加えた。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体を型の中で室温にて１時間乾燥させた。Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体は、ゲル状に見えた。さらなる６．２５μＬのゲンタマイシン［３Ｈ］混合物を各半体に加え、型内で１時間空気乾燥させた。したがって、合計１２．５μＬ（３９．０６２μｇ）の［３Ｈ］−ゲンタマイシンをＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体に加えた。次に、この型を２０ｐｓｉ、３７℃の真空オーブン中に２０〜２４時間入れた。乾燥させたＬａｃｒｉｓｅｒｔ半体を型半体からピンセットで取り出した。６個の［３Ｈ］−全ゲンタマイシン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔを（２個の半体＝全体）Ｕｎｉｖｅｒｓｏｌ（５ｍＬ）を入れた個々のシンチレーションバイアルに配置し、計数してベースライン導入量を得た。
【００８５】
Ａ．ゲンタマイシンのインビトロ放出
ゲンタマイシン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体からのゲンタマイシン放出は、上記実施例６Ａに記載の通り行った。結果を図１９および２０に表す。インビトロでは、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔは８時間後にはゲンタマイシンを全部放出し、５０％を上回る薬剤が最初の１時間以内に送達された。インビボでは、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔにより相当量の薬剤が眼に送達された。図１９は、８時間にわたって放出されたゲンタマイシンの平均量をグラフで示す。平均合計８５．６９０±７．５６５μｇのゲンタマイシンが、インビトロで各全Ｌａｃｒｉｓｅｒｔから８時間の間に放出されたことが測定された。一般に、実験期間終了時には、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔは実質的にただのＨＰＣの小さな塊であった。残存するＨＰＣとは、いずれの薬剤も関連していなかった。図２０は、８時間にわたるゲンタマイシン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔについての放出特性％をグラフで示す。
【００８６】
Ｂ．インビボ試験
ゲンタマイシン導入Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体からのゲンタマイシン投与は、上記実施例６Ｂに記載の通りにインビボで試験した。図２１および２２は、８時間の試験期間の終了時に眼組織中に保持されたゲンタマイシンの量を示す。眼組織になお存在する薬剤の総平均濃度は、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ送達に関して３．３０±０．６９μｇ／ｇまたはμＬであった。インビトロでは、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔは８時間後にはゲンタマイシンを全部放出し、５０％を上回る薬剤が最初の１時間以内に送達された。インビボでは、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ半体により相当量の薬剤が眼に送達された。
【００８７】
さまざまな態様および実施形態が本明細書において開示されるが、他の態様および実施形態は当業者には明白である。本明細書に開示されるさまざまな態様および実施形態は例証目的のためのものであって制限することを意図するものではなく、真の範囲および精神は以下の特許請求の範囲により示されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体の成形されたセルロースポリマーを、ポリマーの膨潤を少なくとも１つの方向について制限するように適合させた容器の中に配置すること、
前記ポリマーを、前記容器の中に配置したまま、原薬および該原薬を可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露し、前記ポリマーが、前記原薬および溶媒を含む前記溶液の少なくとも一部を吸収すること、
前記吸収された溶媒を前記ポリマーから蒸発させるかまたは前記ポリマーを乾燥させること、ならびに
前記ポリマーを前記容器からはずすこと、
を含む眼内送達装置の製造方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの方向が、半径方向である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記容器の内部表面の形状および寸法が、前記ポリマーの外部表面の形状および寸法と実質的に一致する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記容器が、管状の容器である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記容器の内部表面が、離型剤でコーティングされている、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記眼内送達装置が、該眼内送達装置を媒体に曝露させると前記原薬を放出することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記媒体が、涙液を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記媒体が、ヒト涙液を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記眼内送達装置が、約１／２時間〜約７２時間、約２時間〜約６０時間、約２時間〜約４８時間、約２時間〜約３６時間、約２時間〜約２４時間、約２時間〜約２０時間、約２時間〜約１５時間、約２時間〜約１２時間、約２時間〜約１０時間、約２時間〜約８時間、約２時間〜約６時間、および約２時間〜約４時間の期間にわたって前記原薬を放出することができる、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記眼内送達装置からの前記原薬の放出が、前記眼内送達装置を前記媒体に曝露してから約２〜約６時間の実質的に０次放出である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記吸収された溶媒の実質的にすべてを、前記ポリマーから蒸発させるか、または前記ポリマーを乾燥させて前記吸収された溶媒の実質的にすべてを前記ポリマーから除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ポリマーを真空下で乾燥させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ポリマーが、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそのいずれかの２以上の混合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記原薬が、約８０℃より上で熱的に不安定である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記原薬が、アセブトロール、アシクロビル、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、シクロスポリン、デキサメタゾン、ドルゾラミド塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エリスロマイシン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ケトロラクトロメタミン、ラベタロール、ラタノプロスト、エタボン酸ロテプレドノール、モキシフロキサシン塩酸塩、ネパフェナク、オフロキサシン、オロパタジン塩酸塩、ペニシリン、ピンドロール、プレドニゾロン、プロパノロール、ポリミキシンＢ硫酸塩／トリメトプリム硫酸塩、スルファセタミドナトリウム、チモロールマレイン酸塩、トリフルリジン、トブラマイシン、トラボプロスト、バンコマイシン、アゼラスチン塩酸塩、アトロピン硫酸塩、ベタメタゾン、カルバコール、フェニラミン、クロモグリク酸ナトリウム、シクロペントラート、デメカリウム臭化物、デキサメタゾン２１−リン酸塩、エリスロマイシン塩基、フルオロメトロン、ガチフロキサシン、ホマトロピン、ヒドロキシアンフェタミン、イドクスウリジン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、ナファゾリン、レゾルビン類、リン脂質類、フェニレフリン、ヨウ化ホスホリン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンナトリウムスルフェート、スルフィソキサゾール、テトラヒドロゾリン塩酸塩、チモロール、トブラマイシン硫酸塩、トロピカミド、６−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、６−アセトキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド、またはそのいずれかの２以上の混合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
固体の成形されたセルロースポリマーを、原薬および該原薬を可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露し、前記ポリマーが、前記原薬および溶媒を含む前記溶液の少なくとも一部を吸収すること、ならびに
前記吸収された溶媒の実質的にすべてを前記ポリマーから蒸発させるか、または前記ポリマーを乾燥させて前記吸収された溶媒の実質的にすべてを前記ポリマーから除去すること、
を含む眼内送達装置の製造方法。
【請求項１８】
固体の成形されたヒドロキシプロピルセルロースポリマーを、原薬および該原薬を可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露し、前記ポリマーが、前記原薬および溶媒を含む前記溶液の少なくとも一部を吸収すること、ならびに
前記吸収された溶媒を前記ポリマーから蒸発させるかまたは前記ポリマーを乾燥させること、
を含む眼内送達装置の製造方法。
【請求項１９】
請求項１の方法により作製される眼内送達装置。
【請求項２０】
固体の成形されたセルロースポリマーと、
前記ポリマー中に分散した治療上有効な量の原薬と、
を含む眼内送達装置であって、
前記原薬が、アセブトロール、アシクロビル、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、シクロスポリン、デキサメタゾン、ドルゾラミド塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エリスロマイシン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ケトロラックトロメタミン、ラベタロール、ラタノプロスト、エタボン酸ロテプレドノール、モキシフロキサシン塩酸塩、ネパフェナク、オフロキサシン、オロパタジン塩酸塩、ペニシリン、ピンドロール、プレドニゾロン、プロパノロール、ポリミキシンＢ硫酸塩／トリメトプリム硫酸塩、スルファセタミドナトリウム、チモロールマレイン酸塩、トリフルリジン、トブラマイシン、トラボプロスト、バンコマイシン、アゼラスチン塩酸塩、アトロピン硫酸塩、ベタメタゾン、カルバコール、フェニラミン、クロモグリク酸ナトリウム、シクロペントラート、デメカリウム臭化物、デキサメタゾン２１−リン酸塩、エリスロマイシン塩基、フルオロメトロン、ガチフロキサシン、ホマトロピン、ヒドロキシアンフェタミン、イドクスウリジン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、ナファゾリン、レゾルビン類、リン脂質類、フェニレフリン、ヨウ化ホスホリン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンナトリウムスルフェート、スルフィソキサゾール、テトラヒドロゾリン塩酸塩、チモロール、トブラマイシン硫酸塩、トロピカミド、６−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、６−アセトキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド、またはそのいずれかの２以上の混合物から選択される、眼内送達装置。
【請求項２１】
前記原薬が、バンコマイシンである、請求項２０に記載の眼内送達装置。
【請求項２２】
前記ポリマーが、３０重量％超のヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項２０に記載の眼内送達装置。
【請求項２３】
前記ポリマーが、実質上ヒドロキシプロピルセルロースからなる、請求項２０に記載の眼内送達装置。
【請求項２４】
前記眼内送達装置が、軟膏または液体中に懸濁されていない、請求項２０に記載の眼内送達装置。
【請求項２５】
固体の成形されたセルロースポリマーと、
前記ポリマー中に分散した治療上有効な量の原薬と、
を含む眼内送達装置。
【請求項２６】
前記固体の成形されたセルロースポリマーが、約１ｍｍ〜７ｍｍの長さおよび約１ｍｍ〜４ｍｍの幅を有する、請求項２５に記載の眼内送達装置。
【請求項２７】
前記原薬が、バンコマイシンとトブラマイシンの混合物である、請求項２５に記載の眼内送達装置。
【請求項２８】
請求項２５に記載の眼内送達装置の１以上を、それを必要とする被験体の眼の中に入れることを含む眼障害の治療方法。
【請求項２９】
前記眼障害が、角膜感染を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記角膜感染が、細菌性角膜炎を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
近位端部、遠位端部、および長さを有する半円筒であって、前記半円筒が固体のセルロースポリマーを含む半円筒と、
前記半円筒の中に分散した治療上有効な量の原薬と、
を含み、
前記原薬が、アセブトロール、アシクロビル、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、シクロスポリン、デキサメタゾン、ドルゾラミド塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エリスロマイシン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ケトロラックトロメタミン、ラベタロール、ラタノプロスト、エタボン酸ロテプレドノール、モキシフロキサシン塩酸塩、ネパフェナク、オフロキサシン、オロパタジン塩酸塩、ペニシリン、ピンドロール、プレドニゾロン、プロパノロール、ポリミキシンＢ硫酸塩／トリメトプリム硫酸塩、スルファセタミドナトリウム、チモロールマレイン酸塩、トリフルリジン、トブラマイシン、トラボプロスト、バンコマイシン、アゼラスチン塩酸塩、アトロピン硫酸塩、ベタメタゾン、カルバコール、フェニラミン、クロモグリク酸ナトリウム、シクロペントラート、デメカリウム臭化物、デキサメタゾン２１−リン酸塩、エリスロマイシン塩基、フルオロメトロン、ガチフロキサシン、ホマトロピン、ヒドロキシアンフェタミン、イドクスウリジン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、ナファゾリン、レゾルビン類、リン脂質類、フェニレフリン、ヨウ化ホスホリン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンナトリウムスルフェート、スルフィソキサゾール、テトラヒドロゾリン塩酸塩、チモロール、トブラマイシン硫酸塩、トロピカミド、６−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、６−アセトキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド、またはそのいずれかの２以上の混合物から選択される、
眼内送達装置。
【請求項３２】
前記原薬が、シクロスポリンである、請求項３１に記載の眼内送達装置。
【請求項３３】
原薬を含む眼内送達装置の製造方法であって、
固体のセルロースポリマーを含む半円筒を、トラフの中に配置すること、ならびに
前記半円筒を、前記原薬および前記原薬を可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露し、前記半円筒が、前記原薬および前記溶媒を含む前記溶液の少なくとも一部を吸収すること、
を含む方法。
【請求項３４】
前記トラフが、前記曝露の間に前記半円筒の形状を維持する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記吸収された溶媒を前記半円筒から蒸発させるかまたは前記半円筒を乾燥させることをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記眼内送達装置を、前記トラフからはずすことをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記原薬が、アセブトロール、アシクロビル、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、シクロスポリン、デキサメタゾン、ドルゾラミド塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エリスロマイシン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ケトロラックトロメタミン、ラベタロール、ラタノプロスト、エタボン酸ロテプレドノール、モキシフロキサシン塩酸塩、ネパフェナク、オフロキサシン、オロパタジン塩酸塩、ペニシリン、ピンドロール、プレドニゾロン、プロパノロール、ポリミキシンＢ硫酸塩／トリメトプリム硫酸塩、スルファセタミドナトリウム、チモロールマレイン酸塩、トリフルリジン、トブラマイシン、トラボプロスト、バンコマイシン、アゼラスチン塩酸塩、アトロピン硫酸塩、ベタメタゾン、カルバコール、フェニラミン、クロモグリク酸ナトリウム、シクロペントラート、デメカリウム臭化物、デキサメタゾン２１−リン酸塩、エリスロマイシン塩基、フルオロメトロン、ガチフロキサシン、ホマトロピン、ヒドロキシアンフェタミン、イドクスウリジン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、ナファゾリン、レゾルビン類、リン脂質類、フェニレフリン、ヨウ化ホスホリン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンナトリウムスルフェート、スルフィソキサゾール、テトラヒドロゾリン塩酸塩、チモロール、トブラマイシン硫酸塩、トロピカミド、６−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、６−アセトキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド、またはそのいずれかの２以上の混合物から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記原薬が、シクロスポリンである、請求項３７に記載の眼内送達装置。
【請求項３９】
前記溶媒が、エタノールを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
請求項３３に記載の方法により作製される眼内送達装置。
【請求項４１】
請求項３３に記載の眼内送達装置の１以上を、それを必要とする被験体の眼の中に投与することを含む眼障害の治療方法。
【請求項４２】
前記眼障害が、ドライアイ症状群を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ドライアイ症状群が、マイボーム腺機能不全および涙液欠乏性ドライアイを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記原薬が、点眼薬により投与される量よりも多い、該投与量と同様の、または該投与量よりも少ない量で前記眼に投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項１】
固体の成形されたセルロースポリマーを、ポリマーの膨潤を少なくとも１つの方向について制限するように適合させた容器の中に配置すること、
前記ポリマーを、前記容器の中に配置したまま、原薬および該原薬を可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露し、前記ポリマーが、前記原薬および溶媒を含む前記溶液の少なくとも一部を吸収すること、
前記吸収された溶媒を前記ポリマーから蒸発させるかまたは前記ポリマーを乾燥させること、ならびに
前記ポリマーを前記容器からはずすこと、
を含む眼内送達装置の製造方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの方向が、半径方向である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記容器の内部表面の形状および寸法が、前記ポリマーの外部表面の形状および寸法と実質的に一致する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記容器が、管状の容器である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記容器の内部表面が、離型剤でコーティングされている、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記眼内送達装置が、該眼内送達装置を媒体に曝露させると前記原薬を放出することができる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記媒体が、涙液を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記媒体が、ヒト涙液を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記眼内送達装置が、約１／２時間〜約７２時間、約２時間〜約６０時間、約２時間〜約４８時間、約２時間〜約３６時間、約２時間〜約２４時間、約２時間〜約２０時間、約２時間〜約１５時間、約２時間〜約１２時間、約２時間〜約１０時間、約２時間〜約８時間、約２時間〜約６時間、および約２時間〜約４時間の期間にわたって前記原薬を放出することができる、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記眼内送達装置からの前記原薬の放出が、前記眼内送達装置を前記媒体に曝露してから約２〜約６時間の実質的に０次放出である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記吸収された溶媒の実質的にすべてを、前記ポリマーから蒸発させるか、または前記ポリマーを乾燥させて前記吸収された溶媒の実質的にすべてを前記ポリマーから除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ポリマーを真空下で乾燥させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ポリマーが、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそのいずれかの２以上の混合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記原薬が、約８０℃より上で熱的に不安定である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記原薬が、アセブトロール、アシクロビル、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、シクロスポリン、デキサメタゾン、ドルゾラミド塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エリスロマイシン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ケトロラクトロメタミン、ラベタロール、ラタノプロスト、エタボン酸ロテプレドノール、モキシフロキサシン塩酸塩、ネパフェナク、オフロキサシン、オロパタジン塩酸塩、ペニシリン、ピンドロール、プレドニゾロン、プロパノロール、ポリミキシンＢ硫酸塩／トリメトプリム硫酸塩、スルファセタミドナトリウム、チモロールマレイン酸塩、トリフルリジン、トブラマイシン、トラボプロスト、バンコマイシン、アゼラスチン塩酸塩、アトロピン硫酸塩、ベタメタゾン、カルバコール、フェニラミン、クロモグリク酸ナトリウム、シクロペントラート、デメカリウム臭化物、デキサメタゾン２１−リン酸塩、エリスロマイシン塩基、フルオロメトロン、ガチフロキサシン、ホマトロピン、ヒドロキシアンフェタミン、イドクスウリジン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、ナファゾリン、レゾルビン類、リン脂質類、フェニレフリン、ヨウ化ホスホリン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンナトリウムスルフェート、スルフィソキサゾール、テトラヒドロゾリン塩酸塩、チモロール、トブラマイシン硫酸塩、トロピカミド、６−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、６−アセトキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド、またはそのいずれかの２以上の混合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
固体の成形されたセルロースポリマーを、原薬および該原薬を可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露し、前記ポリマーが、前記原薬および溶媒を含む前記溶液の少なくとも一部を吸収すること、ならびに
前記吸収された溶媒の実質的にすべてを前記ポリマーから蒸発させるか、または前記ポリマーを乾燥させて前記吸収された溶媒の実質的にすべてを前記ポリマーから除去すること、
を含む眼内送達装置の製造方法。
【請求項１８】
固体の成形されたヒドロキシプロピルセルロースポリマーを、原薬および該原薬を可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露し、前記ポリマーが、前記原薬および溶媒を含む前記溶液の少なくとも一部を吸収すること、ならびに
前記吸収された溶媒を前記ポリマーから蒸発させるかまたは前記ポリマーを乾燥させること、
を含む眼内送達装置の製造方法。
【請求項１９】
請求項１の方法により作製される眼内送達装置。
【請求項２０】
固体の成形されたセルロースポリマーと、
前記ポリマー中に分散した治療上有効な量の原薬と、
を含む眼内送達装置であって、
前記原薬が、アセブトロール、アシクロビル、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、シクロスポリン、デキサメタゾン、ドルゾラミド塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エリスロマイシン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ケトロラックトロメタミン、ラベタロール、ラタノプロスト、エタボン酸ロテプレドノール、モキシフロキサシン塩酸塩、ネパフェナク、オフロキサシン、オロパタジン塩酸塩、ペニシリン、ピンドロール、プレドニゾロン、プロパノロール、ポリミキシンＢ硫酸塩／トリメトプリム硫酸塩、スルファセタミドナトリウム、チモロールマレイン酸塩、トリフルリジン、トブラマイシン、トラボプロスト、バンコマイシン、アゼラスチン塩酸塩、アトロピン硫酸塩、ベタメタゾン、カルバコール、フェニラミン、クロモグリク酸ナトリウム、シクロペントラート、デメカリウム臭化物、デキサメタゾン２１−リン酸塩、エリスロマイシン塩基、フルオロメトロン、ガチフロキサシン、ホマトロピン、ヒドロキシアンフェタミン、イドクスウリジン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、ナファゾリン、レゾルビン類、リン脂質類、フェニレフリン、ヨウ化ホスホリン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンナトリウムスルフェート、スルフィソキサゾール、テトラヒドロゾリン塩酸塩、チモロール、トブラマイシン硫酸塩、トロピカミド、６−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、６−アセトキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド、またはそのいずれかの２以上の混合物から選択される、眼内送達装置。
【請求項２１】
前記原薬が、バンコマイシンである、請求項２０に記載の眼内送達装置。
【請求項２２】
前記ポリマーが、３０重量％超のヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項２０に記載の眼内送達装置。
【請求項２３】
前記ポリマーが、実質上ヒドロキシプロピルセルロースからなる、請求項２０に記載の眼内送達装置。
【請求項２４】
前記眼内送達装置が、軟膏または液体中に懸濁されていない、請求項２０に記載の眼内送達装置。
【請求項２５】
固体の成形されたセルロースポリマーと、
前記ポリマー中に分散した治療上有効な量の原薬と、
を含む眼内送達装置。
【請求項２６】
前記固体の成形されたセルロースポリマーが、約１ｍｍ〜７ｍｍの長さおよび約１ｍｍ〜４ｍｍの幅を有する、請求項２５に記載の眼内送達装置。
【請求項２７】
前記原薬が、バンコマイシンとトブラマイシンの混合物である、請求項２５に記載の眼内送達装置。
【請求項２８】
請求項２５に記載の眼内送達装置の１以上を、それを必要とする被験体の眼の中に入れることを含む眼障害の治療方法。
【請求項２９】
前記眼障害が、角膜感染を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記角膜感染が、細菌性角膜炎を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
近位端部、遠位端部、および長さを有する半円筒であって、前記半円筒が固体のセルロースポリマーを含む半円筒と、
前記半円筒の中に分散した治療上有効な量の原薬と、
を含み、
前記原薬が、アセブトロール、アシクロビル、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、シクロスポリン、デキサメタゾン、ドルゾラミド塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エリスロマイシン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ケトロラックトロメタミン、ラベタロール、ラタノプロスト、エタボン酸ロテプレドノール、モキシフロキサシン塩酸塩、ネパフェナク、オフロキサシン、オロパタジン塩酸塩、ペニシリン、ピンドロール、プレドニゾロン、プロパノロール、ポリミキシンＢ硫酸塩／トリメトプリム硫酸塩、スルファセタミドナトリウム、チモロールマレイン酸塩、トリフルリジン、トブラマイシン、トラボプロスト、バンコマイシン、アゼラスチン塩酸塩、アトロピン硫酸塩、ベタメタゾン、カルバコール、フェニラミン、クロモグリク酸ナトリウム、シクロペントラート、デメカリウム臭化物、デキサメタゾン２１−リン酸塩、エリスロマイシン塩基、フルオロメトロン、ガチフロキサシン、ホマトロピン、ヒドロキシアンフェタミン、イドクスウリジン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、ナファゾリン、レゾルビン類、リン脂質類、フェニレフリン、ヨウ化ホスホリン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンナトリウムスルフェート、スルフィソキサゾール、テトラヒドロゾリン塩酸塩、チモロール、トブラマイシン硫酸塩、トロピカミド、６−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、６−アセトキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド、またはそのいずれかの２以上の混合物から選択される、
眼内送達装置。
【請求項３２】
前記原薬が、シクロスポリンである、請求項３１に記載の眼内送達装置。
【請求項３３】
原薬を含む眼内送達装置の製造方法であって、
固体のセルロースポリマーを含む半円筒を、トラフの中に配置すること、ならびに
前記半円筒を、前記原薬および前記原薬を可溶化可能な溶媒を含む溶液に曝露し、前記半円筒が、前記原薬および前記溶媒を含む前記溶液の少なくとも一部を吸収すること、
を含む方法。
【請求項３４】
前記トラフが、前記曝露の間に前記半円筒の形状を維持する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記吸収された溶媒を前記半円筒から蒸発させるかまたは前記半円筒を乾燥させることをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記眼内送達装置を、前記トラフからはずすことをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記原薬が、アセブトロール、アシクロビル、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、シクロスポリン、デキサメタゾン、ドルゾラミド塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エリスロマイシン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ケトロラックトロメタミン、ラベタロール、ラタノプロスト、エタボン酸ロテプレドノール、モキシフロキサシン塩酸塩、ネパフェナク、オフロキサシン、オロパタジン塩酸塩、ペニシリン、ピンドロール、プレドニゾロン、プロパノロール、ポリミキシンＢ硫酸塩／トリメトプリム硫酸塩、スルファセタミドナトリウム、チモロールマレイン酸塩、トリフルリジン、トブラマイシン、トラボプロスト、バンコマイシン、アゼラスチン塩酸塩、アトロピン硫酸塩、ベタメタゾン、カルバコール、フェニラミン、クロモグリク酸ナトリウム、シクロペントラート、デメカリウム臭化物、デキサメタゾン２１−リン酸塩、エリスロマイシン塩基、フルオロメトロン、ガチフロキサシン、ホマトロピン、ヒドロキシアンフェタミン、イドクスウリジン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、ナファゾリン、レゾルビン類、リン脂質類、フェニレフリン、ヨウ化ホスホリン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンナトリウムスルフェート、スルフィソキサゾール、テトラヒドロゾリン塩酸塩、チモロール、トブラマイシン硫酸塩、トロピカミド、６−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、６−アセトキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］チオフェン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド、またはそのいずれかの２以上の混合物から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記原薬が、シクロスポリンである、請求項３７に記載の眼内送達装置。
【請求項３９】
前記溶媒が、エタノールを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
請求項３３に記載の方法により作製される眼内送達装置。
【請求項４１】
請求項３３に記載の眼内送達装置の１以上を、それを必要とする被験体の眼の中に投与することを含む眼障害の治療方法。
【請求項４２】
前記眼障害が、ドライアイ症状群を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ドライアイ症状群が、マイボーム腺機能不全および涙液欠乏性ドライアイを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記原薬が、点眼薬により投与される量よりも多い、該投与量と同様の、または該投与量よりも少ない量で前記眼に投与される、請求項４１に記載の方法。
【図２】
【図３】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図１】
【図４】
【図５】
【図６】
【図３】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図１】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２０１３−５０９４３６（Ｐ２０１３−５０９４３６Ａ）
【公表日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３７１３７（Ｐ２０１２−５３７１３７）
【出願日】平成２２年１０月２９日（２０１０．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５４８２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５３８４１
【国際公開日】平成２３年５月５日（２０１１．５．５）
【出願人】（５１２１１２３９０）アトーン ファルマ、インコーポレイテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＡＴＯＮ ＰＨＡＲＭＡ，ＩＮＣ．
【出願人】（５１２１１２４０４）ルイジアナ ステイト ユニバーシティー アグリカルチュラル アンド メカニカル カレッジ (1)
【氏名又は名称原語表記】ＬＯＵＩＳＩＡＮＡ ＳＴＡＴＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＡＧＲＩＣＵＬＴＵＲＡＬ ＡＮＤ ＭＥＣＨＡＮＩＣＡＬ ＣＯＬＬＥＧＥ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月２９日（２０１０．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５４８２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５３８４１
【国際公開日】平成２３年５月５日（２０１１．５．５）
【出願人】（５１２１１２３９０）アトーン ファルマ、インコーポレイテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＡＴＯＮ ＰＨＡＲＭＡ，ＩＮＣ．
【出願人】（５１２１１２４０４）ルイジアナ ステイト ユニバーシティー アグリカルチュラル アンド メカニカル カレッジ (1)
【氏名又は名称原語表記】ＬＯＵＩＳＩＡＮＡ ＳＴＡＴＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＡＧＲＩＣＵＬＴＵＲＡＬ ＡＮＤ ＭＥＣＨＡＮＩＣＡＬ ＣＯＬＬＥＧＥ
【Ｆターム（参考）】
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