神経幹細胞の刺激のためのＶＥＧＦ−ＣまたはＶＥＧＦ−Ｄ物質および方法
本願発明は、VEGF-ＣまたはVEGF-Ｄ物質、そして、神経幹細胞、ニューロン細胞およびニューロン前駆細胞、オリゴデンドロサイトおよびオリゴデンドロサイト前駆細胞の成長と分化を促す方法、および、前記細胞を投与して神経病理を阻害するための物質と方法に関する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経細胞または神経前駆細胞の集積、増殖、分化、移動または生存を促す医薬の製造における、血管内皮増殖因子Ｃ(VEGF-Ｃ)産物または血管内皮増殖因子Ｄ(VEGF-Ｄ)産物の使用。
【請求項２】
当該医薬が、ニューロン細胞またはニューロン前駆細胞の集積、増殖、分化、移動または生存を促すためのものである請求項１に記載の使用。
【請求項３】
当該医薬が、オリゴデンドロサイトまたはオリゴデンドロサイト前駆細胞の集積、増殖、または分化を促すためのものである請求項１に記載の使用。
【請求項４】
当該医薬が、ニューロン細胞の異常な成長、ニューロン瘢痕化または神経変性を特徴とする疾患または状態の治療のためのものである請求項１乃至３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
当該医薬が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、運動ニューロン病、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、痴呆症および脳性麻痺からなるグループから選択される神経変性障害に起因する神経変性の治療のためのものである請求項１乃至３のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
当該医薬が、オリゴデンドロサイトまたはオリゴデンドロサイト前駆細胞の異常な成長を特徴とする疾患または状態の治療のためのものである請求項１乃至３のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
当該疾患が、神経系脱髄を特徴とする状態である請求項６に記載の使用。
【請求項８】
当該医薬が、多発性硬化症、フェニルケトン尿症、脳室周囲白質軟化症(ＰＶＬ)、HIV-１脳炎(ＨＩＶＥ)、ギヤン-バレー症候群(ＧＢＳ)、急性炎症性脱髄多発性神経障害(ＡＩＤＰ)、急性運動軸索神経障害(ＡＭＡＮ)、急性運動感覚軸索神経障害(ＡＭＳＡＮ)、フィッシャー症候群、急性自立神経異常、およびクラッベ病からなるグループから選択される状態の治療の治療のためのものである請求項１乃至８のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
当該医薬が、慢性炎症性脱髄多発神経根神経障害(ＣＩＤＰ)の治療のためのものである請求項１乃至３のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
当該ＣＩＤＰが、多病巣性後天性脱髄感覚および運動神経障害(ＭＡＤＳＡＭ；ルイス-スムナー症候群としても周知)および遠位後天性脱髄対称神経障害(ＤＡＤＳ)からなるグループから選択される請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
当該医薬が、神経外傷または神経損傷の治療のためのものである請求項１乃至３のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
当該神経外傷が、発作関連損傷、脊髄損傷、手術後損傷および脳虚血症からなるグループから選択される請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
神経細胞または神経前駆細胞の集積、増殖、分化、移動または生存を促す治療を必要とする哺乳動物を同定し、および
神経細胞または神経前駆細胞の集積、増殖、分化、移動または生存を刺激する上で有効量の血管内皮成長因子Ｃ(VEGF-Ｃ)産物または血管内皮増殖因子Ｄ(VEGF-Ｄ)産物を含む組成物を当該動物に投与する、
工程を含む、哺乳動物において神経細胞または神経前駆細胞の集積、増殖、分化、移動または生存を促す方法。
【請求項１４】
当該同定工程が、ニューロン細胞またはニューロン前駆細胞の集積、増殖、分化、移動または生存を促す治療を必要とする哺乳動物を同定する請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
当該同定工程が、オリゴデンドロサイトまたはオリゴデンドロサイト前駆細胞の集積、増殖または分化を必要とする哺乳動物を同定する請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
精製された神経幹細胞または神経前駆細胞を、当該細胞の生存を促し、または増殖または分化を刺激する上で有効量の血管内皮成長因子Ｃ(VEGF-Ｃ)産物または血管内皮成長因子Ｄ(VEGF-Ｄ)産物を含む組成物と接触させる、
工程を含む、神経幹細胞または神経前駆細胞の増殖、分化、移動または生存を促進する方法。
【請求項１７】
該神経幹細胞が、Ｃ１７.２、精製された神経幹細胞、ＨＳＮ-１細胞、胎児ブタ細胞、神経堤細胞、骨髄由来神経幹細胞、ＨＮＴ細胞およびヒトニューロン前駆細胞系からなるグループから選択される請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
オリゴデンドロサイトまたはオリゴデンドロサイト前駆細胞を、VEGF-Ｃ産物またはVEGF-Ｄ産物を含む組成物と接触させる工程を含み、当該オリゴデンドロサイト前駆細胞が、ＣＧ-４細胞、ＳＶＧ ｐ１２胎児神経膠細胞系、ＤＢＴＲＧ-０５ＭＧ神経膠細胞系、精製されたオリゴデンドロサイト前駆細胞、単離されたＮＧ２プロテオグリカン(ＮＧ２＋細胞)、骨髄由来神経幹細胞、ヒトニューロン前駆細胞系からなるグループから選択される、in vitroにてオリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖を誘導する方法。
【請求項１９】
哺乳動物から生物学的試料を取得する工程であって、当該試料が、神経幹細胞を含み、および、神経幹細胞を、血管内皮成長因子Ｃ(VEGF-Ｃ)産物または血管内皮成長因子Ｄ(VEGF-Ｄ)産物を含む組成物と接触させる工程を含む、神経幹細胞の増殖または分化を刺激する方法。
【請求項２０】
哺乳動物から生物学的試料を取得する工程であって、当該試料が、ニューロン前駆細胞を含み、および、当該神経前駆細胞を、血管内皮成長因子Ｃ(VEGF-Ｃ)産物または血管内皮成長因子Ｄ(VEGF-Ｄ)産物を含む組成物と接触させる工程を含む、ニューロン前駆細胞の増殖または分化を刺激する方法。
【請求項２１】
哺乳動物から生物学的試料を取得する工程であって、当該試料が、オリゴデンドロサイト前駆細胞を含み、および、当該オリゴデンドロサイト前駆細胞を、血管内皮成長因子Ｃ(VEGF-Ｃ)産物または血管内皮成長因子Ｄ(VEGF-Ｄ)産物を含む組成物と接触させる工程を含む、オリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖または分化を刺激する方法。
【請求項２２】
当該接触が、VEGF-Ｃ産物またはVEGF-Ｄ産物を含む培地で細胞を培養する工程を含む請求項１６乃至２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
当該接触工程の前に、当該試料から当該細胞を精製および単離する工程をさらに含む請求項１９乃至２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
当該接触工程の後に、当該細胞を精製および単離する工程をさらに含む請求項１６乃至２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
請求項１６乃至２４のいずれかに記載の発明に従って培養された精製および単離された神経細胞。
【請求項２６】
当該接触工程の後に、当該細胞を哺乳動物に投与する工程をさらに含む請求項１９乃至２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
当該接触工程の後に、当該細胞を異種哺乳動物に移植する工程をさらに含む請求項１９乃至２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
当該接触工程の後に、当該細胞を哺乳動物に投与する工程をさらに含む請求項１６乃至１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
当該細胞が、組織、器官または人工マトリックスにex vivoで播種され、および、当該組織、当該器官または当該人工マトリックスが、哺乳動物に固定、埋設または移植される請求項２６乃至２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
当該動物が、ニューロン細胞の異常な成長、ニューロン瘢痕化または神経変性を特徴とする疾患または状態を有する請求項１３乃至１５または２６乃至２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
当該神経変性が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、運動ニューロン病、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、痴呆症および脳性麻痺からなるグループから選択される神経変性障害に起因する請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
当該動物が、オリゴデンドロサイトまたはオリゴデンドロサイト前駆細胞の異常な成長を特徴とする疾患または状態を有する請求項１３乃至１５または２６乃至２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
当該動物が、神経系脱髄を特徴とする状態を有する請求項１３乃至１５または２６乃至２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
当該疾患が、多発性硬化症、フェニルケトン尿症、脳室周囲白質軟化症(ＰＶＬ)、HIV-１脳炎(ＨＩＶＥ)、ギヤン-バレー症候群(ＧＢＳ)、急性炎症性脱髄多発性神経障害(ＡＩＤＰ)、急性運動軸索神経障害(ＡＭＡＮ)、急性運動感覚軸索神経障害(ＡＭＳＡＮ)、フィッシャー症候群、急性自立神経異常、およびクラッベ病である請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
当該動物が、慢性炎症性脱髄多発神経根神経障害(ＣＩＤＰ)を有する請求項１３乃至１５または２６乃至２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
当該CIPDが、MADSAM(多病巣性後天性脱髄感覚および運動神経障害；ルイス-スムナー症候群としても周知)およびＤＡＤＳ(遠位後天性脱髄対称神経障害)からなるグループから選択される請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
当該疾患または状態が、神経外傷または神経損傷からなるグループから選択される請求項１３乃至１５または２６乃至２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
当該神経外傷が、発作関連損傷、損傷、脊髄損傷、手術後損傷および脳虚血症からなるグループから選択される請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
当該哺乳動物が、ヒトである請求項１３乃至１５または２６乃至３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
当該産物が、VEGF-Ｃ産物である請求項１乃至２４または２６乃至２８のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項４１】
当該VEGF-Ｃ産物が、精製された哺乳動物プレプロ-VEGF-Ｃポリペプチド、またはVEGFR-３もしくはニューロピリン-２に結合するその断片を含む請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項４２】
当該VEGF-Ｃ産物が、VEGF-ＣΔＣ156ポリペプチドを含む請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項４３】
当該VEGF-Ｃ産物が、キメラヘアピン-結合VEGF-Ｃポリペプチドを含む請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項４４】
当該動物およびプレプロ-VEGF-Ｃポリペプチドが、ヒトである請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
当該VEGF-Ｃ産物が、配列番号：２４の第３２位〜第２２７位のアミノ酸に対して、少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み、当該ポリペプチドが、VEGFR-３に結合する請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項４６】
当該VEGF-Ｃ産物が、配列番号：２４の第１０３位〜第２２７位のアミノ酸に対して、少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み、当該ポリペプチドが、VEGFR-３に結合する請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項４７】
当該VEGF-Ｃ産物が、
(ａ)配列番号：２３のヌクレオチド配列に対して少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含み、かつVEGFR-３に結合するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；および
(ｂ)VEGFR-３に結合するポリペプチドをコードする(ａ)の断片；
から選択されるポリヌクレオチドを含む請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項４８】
当該VEGF-Ｃ産物が、
(ａ)配列番号：２４に対して少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、当該ポリペプチドはVEGFR-３に結合し；および
(ｂ)VEGFR-３に結合するポリペプチドをコードする(ａ)の断片；
から選択されるポリヌクレオチドを含む請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項４９】
当該VEGF-Ｃ産物が、ハイブリダイゼーションおよび洗浄のための条件下、すなわち、６５℃で、０.５M NaHPO4、７％ドデシル硫酸ナトリウム(ＳＤＳ)、１mM EDTAを用いたハイブリダイゼーション、および４７℃で、０.２×SSC/０.１％SDSを用いた洗浄のための条件下で、配列番号：２３の相補体にハイブリダイズし、およびVEGFR-３に結合するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項５０】
当該VEGF-Ｃ産物が：
(ａ)配列番号：24のヒトVEGF-Ｃアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド；および
(ｂ)VEGFR-３に結合するポリペプチドをコードする(ａ)の断片；
から選択されるポリヌクレオチドを含む請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項５１】
当該VEGF-Ｃ産物が、VEGF-ＣΔＣ156ポリペプチドをコードする請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項５２】
当該VEGF-Ｃ産物が、キメラヘアピン結合VEGF-Ｃポリペプチドをコードする請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項５３】
当該VEGF-Ｃ産物が、ポリヌクレオチドを含有するウイルスベクターを含む請求項４７乃至５２のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項５４】
当該ベクターが、複製-欠陥アデノウイルス、アデノ-関連ウイルス、またはレンチウイルスを含む請求項５３に記載の方法または使用。
【請求項５５】
当該産物が、VEGF-Ｄ産物である請求項１乃至２４または２６乃至３９のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項５６】
当該組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む請求項１乃至２４または２６乃至５５のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項５７】
哺乳動物に神経治療剤を投与する工程をさらに含む請求項１３乃至２４または２６乃至５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
当該医薬に、神経治療剤をさらに組み込んでなる請求項１乃至１２のいずれかに記載の使用。
【請求項５９】
当該神経治療剤が、インターフェロンガンマ、神経成長因子、表皮成長因子(ＥＧＦ)、塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)、ニューロゲニン、脳由来神経栄養因子(ＢＤＮＦ)、甲状腺ホルモン、骨形態蛋白質(ＢＭＰ)、白血病阻害性因子(ＬＩＦ)、ソニックヘッジホッグ、神経膠細胞系-由来神経栄養因子(ＧＤＮＦ)、血管内皮成長因子(ＶＥＧＦ)、インターロイキン、インターフェロン、幹細胞因子(ＳＣＦ)、アクチビン、インヒビン、ケモカイン、レチノイン酸および繊毛神経栄養因子(ＣＮＴＦ)からなるグループから選択される神経成長因子を含む請求項５７乃至５８のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項６０】
当該神経治療剤が、インターフェロンガンマ、神経成長因子、表皮成長因子(ＥＧＦ)、塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)、ニューロゲニン、脳由来神経栄養因子(ＢＤＮＦ)、甲状腺ホルモン、骨形態蛋白質(ＢＭＰ)、白血病阻害性因子(ＬＩＦ)、ソニックヘッジホッグ、神経膠細胞系-由来神経栄養因子(ＧＤＮＦ)、血管内皮成長因子(ＶＥＧＦ)、インターロイキン、インターフェロン、幹細胞因子(ＳＣＦ)、アクチビン、インヒビン、ケモカイン、レチノイン酸および繊毛神経栄養因子(ＣＮＴＦ)からなるグループから選択される神経成長因子をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含む請求項５７乃至５８のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項６１】
当該神経治療剤が、タクリン(Cognex)、ドネペジル(Aricept)、リバスチグミン(Exelon)、ガランタミン(Reminyl)、コリンエステラーゼ阻害剤および抗-炎症剤からなるグループから選択される請求項５７または５８に記載の方法または使用。
【請求項６２】
当該神経治療剤が、抗-コリン作用剤、ドーパミンアゴニスト、カテコール-０-メチル-トランスステアラーゼ(COMTs)、アマンタジン(Symmetrel)、シネメット(Sinemet(登録商標))、セレギリン(Selegiline)、カルビドーパー、ロピニロール(Requip)、コエンザイムＱ10、プラミペキソール(Mirapex)およびレボドーパ(Ｌ-ドーパ)からなるグループから選択される請求項５７または５８に記載の方法または使用。
【請求項６３】
VEGF-ＣまたはVEGF-Ｄ産物を、PDGF-ＡまたはPDGF-Ｃと共に使用または投与する請求項１乃至２４または２６乃至６２のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項６４】
薬学的に許容される賦形剤または担体に取り込まれたVEGF-Ｃ産物および神経成長因子を含む組成物。
【請求項６５】
薬学的に許容される希釈剤または担体に取り込まれたVEGF-Ｃ産物および神経治療剤を含む組成物。
【請求項６６】
薬学的に許容される希釈剤または担体に取り込まれたVEGF-Ｄ産物および神経成長因子を含む組成物。
【請求項６７】
薬学的に許容される希釈剤または担体に取り込まれたVEGF-Ｄ産物および神経治療剤を含む組成物。
【請求項６８】
PDGF-Ａ産物またはPDGF-Ｃ産物をさらに含む請求項６４乃至６７のいずれかに記載の組成物。
【請求項６９】
神経芽腫または神経腫瘍を治療するための医薬の製造におけるVEGF-Ｃ阻害剤の使用。
【請求項７０】
VEGF-Ｃ阻害剤を含む組成物を、神経芽腫またはニューロン腫瘍を有する動物に投与することを含む、神経芽腫および神経腫瘍の成長および進行を阻害する方法。
【請求項７１】
当該VEGF-Ｃ阻害剤が：
(ａ)VEGF-Ｃに結合するVEGFR-２の細胞外断片を含むポリペプチド；
(ｂ)VEGF-Ｃに結合するVEGFR-３の細胞外断片を含むポリペプチド；
(ｃ)VEGF-Ｃポリペプチドと免疫反応する抗体物質；
(ｄ)VEGF-Ｃアンチセンス分子、および
(ｅ)VEGF-Ｃ ｓｉＲＮＡ；
からなるグループから選択される請求項６９または７０に記載の方法または使用。
【請求項７２】
当該VEGF-Ｃ阻害剤が、VEGF-Ｃに結合するVEGFR-３の細胞外断片、VEGF-Ｃに結合するNRP-１の細胞外断片、およびVEGF-Ｃに結合するNRP-２の細胞外断片を含むポリペプチドからなるグループから選択される請求項６９または７０に記載の方法または使用。
【請求項７３】
当該VEGF-ＣまたはVEGF-Ｄ産物が、PDGF-Ａ阻害剤またはPDGF-Ｃ阻害剤と共に使用または投与される請求項６７乃至７０のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項７４】
候補薬剤の存在下および不在下で、VEGF-Ｃポリペプチドを含む組成物と神経細胞または神経前駆細胞とを接触させ；
当該候補薬剤の存在下および不在下で、細胞の増殖、移動、分化または生存を測定し；および
当該候補薬剤の存在下および不在下で得られた異なる測定結果から、当該候補薬剤を、神経細胞または神経前駆細胞に関するVEGF-Ｃ効果のモジュレーターとして同定する；
ことを含む、神経幹細胞または神経前駆細胞の増殖、移動、分化または生存に関与するVEGF-Ｃ刺激のモジュレーターをスクリーニングする方法。
【請求項７５】
候補薬剤の存在下および不在下で、VEGF-Ｄポリペプチドを含む組成物と神経細胞または神経前駆細胞とを接触させ；
当該候補薬剤の存在下および不在下で、細胞の増殖、移動、分化または生存を測定し；および
当該候補薬剤の存在下および不在下で得られた異なる測定結果から、当該候補薬剤を、神経細胞または神経前駆細胞に関するVEGF-Ｄ効果のモジュレーターとして同定する；
ことを含む、神経幹細胞または神経前駆細胞の増殖、移動、分化または生存に関与するVEGF-Ｄ刺激のモジュレーターをスクリーニングする方法。
【請求項７６】
当該細胞が、神経幹細胞系を含む請求項７４または７５に記載の方法。
【請求項７７】
当該細胞が、VEGFR-３を発現する神経細胞または神経前駆細胞を含む請求項７４または７５に記載の方法。
【請求項７８】
当該細胞が、ニューロピリン２を発現する請求項７４、７５または７６のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
神経幹細胞または神経前駆細胞の増殖、移動、分化または生存を刺激するアゴニストであるモジュレーターを検出する方法であって、当該アゴニストが、細胞表面の神経細胞マーカーの染色度の増大または細胞内の増殖マーカーの増大によって検出される請求項７４または７５に記載の方法。
【請求項８０】
神経幹細胞または神経前駆細胞の増殖、移動、分化または生存を刺激するアンタゴニストであるモジュレーターを検出する方法であって、当該アンタゴニストが、細胞表面の神経細胞マーカーの染色度の減退または細胞内の増殖マーカーの減少によって検出される請求項７４または７５に記載の方法。
【請求項１】
神経細胞または神経前駆細胞の集積、増殖、分化、移動または生存を促す医薬の製造における、血管内皮増殖因子Ｃ(VEGF-Ｃ)産物または血管内皮増殖因子Ｄ(VEGF-Ｄ)産物の使用。
【請求項２】
当該医薬が、ニューロン細胞またはニューロン前駆細胞の集積、増殖、分化、移動または生存を促すためのものである請求項１に記載の使用。
【請求項３】
当該医薬が、オリゴデンドロサイトまたはオリゴデンドロサイト前駆細胞の集積、増殖、または分化を促すためのものである請求項１に記載の使用。
【請求項４】
当該医薬が、ニューロン細胞の異常な成長、ニューロン瘢痕化または神経変性を特徴とする疾患または状態の治療のためのものである請求項１乃至３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
当該医薬が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、運動ニューロン病、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、痴呆症および脳性麻痺からなるグループから選択される神経変性障害に起因する神経変性の治療のためのものである請求項１乃至３のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
当該医薬が、オリゴデンドロサイトまたはオリゴデンドロサイト前駆細胞の異常な成長を特徴とする疾患または状態の治療のためのものである請求項１乃至３のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
当該疾患が、神経系脱髄を特徴とする状態である請求項６に記載の使用。
【請求項８】
当該医薬が、多発性硬化症、フェニルケトン尿症、脳室周囲白質軟化症(ＰＶＬ)、HIV-１脳炎(ＨＩＶＥ)、ギヤン-バレー症候群(ＧＢＳ)、急性炎症性脱髄多発性神経障害(ＡＩＤＰ)、急性運動軸索神経障害(ＡＭＡＮ)、急性運動感覚軸索神経障害(ＡＭＳＡＮ)、フィッシャー症候群、急性自立神経異常、およびクラッベ病からなるグループから選択される状態の治療の治療のためのものである請求項１乃至８のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
当該医薬が、慢性炎症性脱髄多発神経根神経障害(ＣＩＤＰ)の治療のためのものである請求項１乃至３のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
当該ＣＩＤＰが、多病巣性後天性脱髄感覚および運動神経障害(ＭＡＤＳＡＭ；ルイス-スムナー症候群としても周知)および遠位後天性脱髄対称神経障害(ＤＡＤＳ)からなるグループから選択される請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
当該医薬が、神経外傷または神経損傷の治療のためのものである請求項１乃至３のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
当該神経外傷が、発作関連損傷、脊髄損傷、手術後損傷および脳虚血症からなるグループから選択される請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
神経細胞または神経前駆細胞の集積、増殖、分化、移動または生存を促す治療を必要とする哺乳動物を同定し、および
神経細胞または神経前駆細胞の集積、増殖、分化、移動または生存を刺激する上で有効量の血管内皮成長因子Ｃ(VEGF-Ｃ)産物または血管内皮増殖因子Ｄ(VEGF-Ｄ)産物を含む組成物を当該動物に投与する、
工程を含む、哺乳動物において神経細胞または神経前駆細胞の集積、増殖、分化、移動または生存を促す方法。
【請求項１４】
当該同定工程が、ニューロン細胞またはニューロン前駆細胞の集積、増殖、分化、移動または生存を促す治療を必要とする哺乳動物を同定する請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
当該同定工程が、オリゴデンドロサイトまたはオリゴデンドロサイト前駆細胞の集積、増殖または分化を必要とする哺乳動物を同定する請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
精製された神経幹細胞または神経前駆細胞を、当該細胞の生存を促し、または増殖または分化を刺激する上で有効量の血管内皮成長因子Ｃ(VEGF-Ｃ)産物または血管内皮成長因子Ｄ(VEGF-Ｄ)産物を含む組成物と接触させる、
工程を含む、神経幹細胞または神経前駆細胞の増殖、分化、移動または生存を促進する方法。
【請求項１７】
該神経幹細胞が、Ｃ１７.２、精製された神経幹細胞、ＨＳＮ-１細胞、胎児ブタ細胞、神経堤細胞、骨髄由来神経幹細胞、ＨＮＴ細胞およびヒトニューロン前駆細胞系からなるグループから選択される請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
オリゴデンドロサイトまたはオリゴデンドロサイト前駆細胞を、VEGF-Ｃ産物またはVEGF-Ｄ産物を含む組成物と接触させる工程を含み、当該オリゴデンドロサイト前駆細胞が、ＣＧ-４細胞、ＳＶＧ ｐ１２胎児神経膠細胞系、ＤＢＴＲＧ-０５ＭＧ神経膠細胞系、精製されたオリゴデンドロサイト前駆細胞、単離されたＮＧ２プロテオグリカン(ＮＧ２＋細胞)、骨髄由来神経幹細胞、ヒトニューロン前駆細胞系からなるグループから選択される、in vitroにてオリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖を誘導する方法。
【請求項１９】
哺乳動物から生物学的試料を取得する工程であって、当該試料が、神経幹細胞を含み、および、神経幹細胞を、血管内皮成長因子Ｃ(VEGF-Ｃ)産物または血管内皮成長因子Ｄ(VEGF-Ｄ)産物を含む組成物と接触させる工程を含む、神経幹細胞の増殖または分化を刺激する方法。
【請求項２０】
哺乳動物から生物学的試料を取得する工程であって、当該試料が、ニューロン前駆細胞を含み、および、当該神経前駆細胞を、血管内皮成長因子Ｃ(VEGF-Ｃ)産物または血管内皮成長因子Ｄ(VEGF-Ｄ)産物を含む組成物と接触させる工程を含む、ニューロン前駆細胞の増殖または分化を刺激する方法。
【請求項２１】
哺乳動物から生物学的試料を取得する工程であって、当該試料が、オリゴデンドロサイト前駆細胞を含み、および、当該オリゴデンドロサイト前駆細胞を、血管内皮成長因子Ｃ(VEGF-Ｃ)産物または血管内皮成長因子Ｄ(VEGF-Ｄ)産物を含む組成物と接触させる工程を含む、オリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖または分化を刺激する方法。
【請求項２２】
当該接触が、VEGF-Ｃ産物またはVEGF-Ｄ産物を含む培地で細胞を培養する工程を含む請求項１６乃至２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
当該接触工程の前に、当該試料から当該細胞を精製および単離する工程をさらに含む請求項１９乃至２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
当該接触工程の後に、当該細胞を精製および単離する工程をさらに含む請求項１６乃至２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
請求項１６乃至２４のいずれかに記載の発明に従って培養された精製および単離された神経細胞。
【請求項２６】
当該接触工程の後に、当該細胞を哺乳動物に投与する工程をさらに含む請求項１９乃至２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
当該接触工程の後に、当該細胞を異種哺乳動物に移植する工程をさらに含む請求項１９乃至２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
当該接触工程の後に、当該細胞を哺乳動物に投与する工程をさらに含む請求項１６乃至１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
当該細胞が、組織、器官または人工マトリックスにex vivoで播種され、および、当該組織、当該器官または当該人工マトリックスが、哺乳動物に固定、埋設または移植される請求項２６乃至２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
当該動物が、ニューロン細胞の異常な成長、ニューロン瘢痕化または神経変性を特徴とする疾患または状態を有する請求項１３乃至１５または２６乃至２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
当該神経変性が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、運動ニューロン病、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、痴呆症および脳性麻痺からなるグループから選択される神経変性障害に起因する請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
当該動物が、オリゴデンドロサイトまたはオリゴデンドロサイト前駆細胞の異常な成長を特徴とする疾患または状態を有する請求項１３乃至１５または２６乃至２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
当該動物が、神経系脱髄を特徴とする状態を有する請求項１３乃至１５または２６乃至２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
当該疾患が、多発性硬化症、フェニルケトン尿症、脳室周囲白質軟化症(ＰＶＬ)、HIV-１脳炎(ＨＩＶＥ)、ギヤン-バレー症候群(ＧＢＳ)、急性炎症性脱髄多発性神経障害(ＡＩＤＰ)、急性運動軸索神経障害(ＡＭＡＮ)、急性運動感覚軸索神経障害(ＡＭＳＡＮ)、フィッシャー症候群、急性自立神経異常、およびクラッベ病である請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
当該動物が、慢性炎症性脱髄多発神経根神経障害(ＣＩＤＰ)を有する請求項１３乃至１５または２６乃至２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
当該CIPDが、MADSAM(多病巣性後天性脱髄感覚および運動神経障害；ルイス-スムナー症候群としても周知)およびＤＡＤＳ(遠位後天性脱髄対称神経障害)からなるグループから選択される請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
当該疾患または状態が、神経外傷または神経損傷からなるグループから選択される請求項１３乃至１５または２６乃至２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
当該神経外傷が、発作関連損傷、損傷、脊髄損傷、手術後損傷および脳虚血症からなるグループから選択される請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
当該哺乳動物が、ヒトである請求項１３乃至１５または２６乃至３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
当該産物が、VEGF-Ｃ産物である請求項１乃至２４または２６乃至２８のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項４１】
当該VEGF-Ｃ産物が、精製された哺乳動物プレプロ-VEGF-Ｃポリペプチド、またはVEGFR-３もしくはニューロピリン-２に結合するその断片を含む請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項４２】
当該VEGF-Ｃ産物が、VEGF-ＣΔＣ156ポリペプチドを含む請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項４３】
当該VEGF-Ｃ産物が、キメラヘアピン-結合VEGF-Ｃポリペプチドを含む請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項４４】
当該動物およびプレプロ-VEGF-Ｃポリペプチドが、ヒトである請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
当該VEGF-Ｃ産物が、配列番号：２４の第３２位〜第２２７位のアミノ酸に対して、少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み、当該ポリペプチドが、VEGFR-３に結合する請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項４６】
当該VEGF-Ｃ産物が、配列番号：２４の第１０３位〜第２２７位のアミノ酸に対して、少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み、当該ポリペプチドが、VEGFR-３に結合する請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項４７】
当該VEGF-Ｃ産物が、
(ａ)配列番号：２３のヌクレオチド配列に対して少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含み、かつVEGFR-３に結合するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；および
(ｂ)VEGFR-３に結合するポリペプチドをコードする(ａ)の断片；
から選択されるポリヌクレオチドを含む請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項４８】
当該VEGF-Ｃ産物が、
(ａ)配列番号：２４に対して少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、当該ポリペプチドはVEGFR-３に結合し；および
(ｂ)VEGFR-３に結合するポリペプチドをコードする(ａ)の断片；
から選択されるポリヌクレオチドを含む請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項４９】
当該VEGF-Ｃ産物が、ハイブリダイゼーションおよび洗浄のための条件下、すなわち、６５℃で、０.５M NaHPO4、７％ドデシル硫酸ナトリウム(ＳＤＳ)、１mM EDTAを用いたハイブリダイゼーション、および４７℃で、０.２×SSC/０.１％SDSを用いた洗浄のための条件下で、配列番号：２３の相補体にハイブリダイズし、およびVEGFR-３に結合するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項５０】
当該VEGF-Ｃ産物が：
(ａ)配列番号：24のヒトVEGF-Ｃアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド；および
(ｂ)VEGFR-３に結合するポリペプチドをコードする(ａ)の断片；
から選択されるポリヌクレオチドを含む請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項５１】
当該VEGF-Ｃ産物が、VEGF-ＣΔＣ156ポリペプチドをコードする請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項５２】
当該VEGF-Ｃ産物が、キメラヘアピン結合VEGF-Ｃポリペプチドをコードする請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項５３】
当該VEGF-Ｃ産物が、ポリヌクレオチドを含有するウイルスベクターを含む請求項４７乃至５２のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項５４】
当該ベクターが、複製-欠陥アデノウイルス、アデノ-関連ウイルス、またはレンチウイルスを含む請求項５３に記載の方法または使用。
【請求項５５】
当該産物が、VEGF-Ｄ産物である請求項１乃至２４または２６乃至３９のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項５６】
当該組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む請求項１乃至２４または２６乃至５５のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項５７】
哺乳動物に神経治療剤を投与する工程をさらに含む請求項１３乃至２４または２６乃至５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
当該医薬に、神経治療剤をさらに組み込んでなる請求項１乃至１２のいずれかに記載の使用。
【請求項５９】
当該神経治療剤が、インターフェロンガンマ、神経成長因子、表皮成長因子(ＥＧＦ)、塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)、ニューロゲニン、脳由来神経栄養因子(ＢＤＮＦ)、甲状腺ホルモン、骨形態蛋白質(ＢＭＰ)、白血病阻害性因子(ＬＩＦ)、ソニックヘッジホッグ、神経膠細胞系-由来神経栄養因子(ＧＤＮＦ)、血管内皮成長因子(ＶＥＧＦ)、インターロイキン、インターフェロン、幹細胞因子(ＳＣＦ)、アクチビン、インヒビン、ケモカイン、レチノイン酸および繊毛神経栄養因子(ＣＮＴＦ)からなるグループから選択される神経成長因子を含む請求項５７乃至５８のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項６０】
当該神経治療剤が、インターフェロンガンマ、神経成長因子、表皮成長因子(ＥＧＦ)、塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)、ニューロゲニン、脳由来神経栄養因子(ＢＤＮＦ)、甲状腺ホルモン、骨形態蛋白質(ＢＭＰ)、白血病阻害性因子(ＬＩＦ)、ソニックヘッジホッグ、神経膠細胞系-由来神経栄養因子(ＧＤＮＦ)、血管内皮成長因子(ＶＥＧＦ)、インターロイキン、インターフェロン、幹細胞因子(ＳＣＦ)、アクチビン、インヒビン、ケモカイン、レチノイン酸および繊毛神経栄養因子(ＣＮＴＦ)からなるグループから選択される神経成長因子をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含む請求項５７乃至５８のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項６１】
当該神経治療剤が、タクリン(Cognex)、ドネペジル(Aricept)、リバスチグミン(Exelon)、ガランタミン(Reminyl)、コリンエステラーゼ阻害剤および抗-炎症剤からなるグループから選択される請求項５７または５８に記載の方法または使用。
【請求項６２】
当該神経治療剤が、抗-コリン作用剤、ドーパミンアゴニスト、カテコール-０-メチル-トランスステアラーゼ(COMTs)、アマンタジン(Symmetrel)、シネメット(Sinemet(登録商標))、セレギリン(Selegiline)、カルビドーパー、ロピニロール(Requip)、コエンザイムＱ10、プラミペキソール(Mirapex)およびレボドーパ(Ｌ-ドーパ)からなるグループから選択される請求項５７または５８に記載の方法または使用。
【請求項６３】
VEGF-ＣまたはVEGF-Ｄ産物を、PDGF-ＡまたはPDGF-Ｃと共に使用または投与する請求項１乃至２４または２６乃至６２のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項６４】
薬学的に許容される賦形剤または担体に取り込まれたVEGF-Ｃ産物および神経成長因子を含む組成物。
【請求項６５】
薬学的に許容される希釈剤または担体に取り込まれたVEGF-Ｃ産物および神経治療剤を含む組成物。
【請求項６６】
薬学的に許容される希釈剤または担体に取り込まれたVEGF-Ｄ産物および神経成長因子を含む組成物。
【請求項６７】
薬学的に許容される希釈剤または担体に取り込まれたVEGF-Ｄ産物および神経治療剤を含む組成物。
【請求項６８】
PDGF-Ａ産物またはPDGF-Ｃ産物をさらに含む請求項６４乃至６７のいずれかに記載の組成物。
【請求項６９】
神経芽腫または神経腫瘍を治療するための医薬の製造におけるVEGF-Ｃ阻害剤の使用。
【請求項７０】
VEGF-Ｃ阻害剤を含む組成物を、神経芽腫またはニューロン腫瘍を有する動物に投与することを含む、神経芽腫および神経腫瘍の成長および進行を阻害する方法。
【請求項７１】
当該VEGF-Ｃ阻害剤が：
(ａ)VEGF-Ｃに結合するVEGFR-２の細胞外断片を含むポリペプチド；
(ｂ)VEGF-Ｃに結合するVEGFR-３の細胞外断片を含むポリペプチド；
(ｃ)VEGF-Ｃポリペプチドと免疫反応する抗体物質；
(ｄ)VEGF-Ｃアンチセンス分子、および
(ｅ)VEGF-Ｃ ｓｉＲＮＡ；
からなるグループから選択される請求項６９または７０に記載の方法または使用。
【請求項７２】
当該VEGF-Ｃ阻害剤が、VEGF-Ｃに結合するVEGFR-３の細胞外断片、VEGF-Ｃに結合するNRP-１の細胞外断片、およびVEGF-Ｃに結合するNRP-２の細胞外断片を含むポリペプチドからなるグループから選択される請求項６９または７０に記載の方法または使用。
【請求項７３】
当該VEGF-ＣまたはVEGF-Ｄ産物が、PDGF-Ａ阻害剤またはPDGF-Ｃ阻害剤と共に使用または投与される請求項６７乃至７０のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項７４】
候補薬剤の存在下および不在下で、VEGF-Ｃポリペプチドを含む組成物と神経細胞または神経前駆細胞とを接触させ；
当該候補薬剤の存在下および不在下で、細胞の増殖、移動、分化または生存を測定し；および
当該候補薬剤の存在下および不在下で得られた異なる測定結果から、当該候補薬剤を、神経細胞または神経前駆細胞に関するVEGF-Ｃ効果のモジュレーターとして同定する；
ことを含む、神経幹細胞または神経前駆細胞の増殖、移動、分化または生存に関与するVEGF-Ｃ刺激のモジュレーターをスクリーニングする方法。
【請求項７５】
候補薬剤の存在下および不在下で、VEGF-Ｄポリペプチドを含む組成物と神経細胞または神経前駆細胞とを接触させ；
当該候補薬剤の存在下および不在下で、細胞の増殖、移動、分化または生存を測定し；および
当該候補薬剤の存在下および不在下で得られた異なる測定結果から、当該候補薬剤を、神経細胞または神経前駆細胞に関するVEGF-Ｄ効果のモジュレーターとして同定する；
ことを含む、神経幹細胞または神経前駆細胞の増殖、移動、分化または生存に関与するVEGF-Ｄ刺激のモジュレーターをスクリーニングする方法。
【請求項７６】
当該細胞が、神経幹細胞系を含む請求項７４または７５に記載の方法。
【請求項７７】
当該細胞が、VEGFR-３を発現する神経細胞または神経前駆細胞を含む請求項７４または７５に記載の方法。
【請求項７８】
当該細胞が、ニューロピリン２を発現する請求項７４、７５または７６のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
神経幹細胞または神経前駆細胞の増殖、移動、分化または生存を刺激するアゴニストであるモジュレーターを検出する方法であって、当該アゴニストが、細胞表面の神経細胞マーカーの染色度の増大または細胞内の増殖マーカーの増大によって検出される請求項７４または７５に記載の方法。
【請求項８０】
神経幹細胞または神経前駆細胞の増殖、移動、分化または生存を刺激するアンタゴニストであるモジュレーターを検出する方法であって、当該アンタゴニストが、細胞表面の神経細胞マーカーの染色度の減退または細胞内の増殖マーカーの減少によって検出される請求項７４または７５に記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２００７−５０６７５４（Ｐ２００７−５０６７５４Ａ）
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２８１８７（Ｐ２００６−５２８１８７）
【出願日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３１３１８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０２４０
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（５０５２９１１２５）ラドウィグ インスティテュート フォー キャンサー リサーチ (4)
【出願人】（５０５２９１６８６）ライセンティア， リミテッド (3)
【出願人】（５０４００６４８９）インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ ルシェルシュ メディカル （インセルム） (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３１３１８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０２４０
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（５０５２９１１２５）ラドウィグ インスティテュート フォー キャンサー リサーチ (4)
【出願人】（５０５２９１６８６）ライセンティア， リミテッド (3)
【出願人】（５０４００６４８９）インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ ルシェルシュ メディカル （インセルム） (5)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]