本発明は、（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの１型多型および２型多型に関する。本発明はまた、９９％より高いキラル純度を有する（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン化合物、およびこれらの化合物の調製の方法に関する。本発明はまた、これらの（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明は、がんなどの細胞増殖性障害を処置する方法を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ Ｋα放射線を使用しておよそ８．２°２θ、１０．８°２θおよび１４．１°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの多型。
【請求項２】
Ｃｕ Ｋα放射線を使用しておよそ８．２°２θ、１０．８°２θ、１４．１°２θ、１５．５°２θ、１７．８°２θ、１９．９°２θおよび２５．６°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項１に記載の多型。
【請求項３】
Ｃｕ Ｋα放射線を使用しておよそ８．２°２θ、１０．８°２θ、１４．１°２θ、１４．９°２θ、１５．５°２θ、１７．１°２θ、１７．８°２θ、１９．４°２θ、１９．９°２θ、２１．１°２θ、２１．９°２θ、２３．０°２θ、２５．６°２θおよび２８．４°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項１に記載の多型。
【請求項４】
Ｃｕ Ｋα放射線を使用しておよそ６．５°２θ、９．９°２θおよび１２．０°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの多型。
【請求項５】
Ｃｕ Ｋα放射線を使用しておよそ６．５°２θ、９．９°２θ、１２．０°２θ、１６．７°２θ、２０．１°２θおよび２２．８°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項４に記載の多型。
【請求項６】
Ｃｕ Ｋα放射線を使用しておよそ６．５°２θ、９．９°２θ、１２．０°２θ、１３．２°２θ、１６．４°２θ、１６．７°２θ、１７．２°２θ、２０．１°２θ、２０．３°２θ、２０．８°２θ、２２．８°２θ、２３．７°２θ、２８．６°２θおよび３０．４°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項４に記載の多型。
【請求項７】
（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン ジクロロメタン。
【請求項８】
（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン ジクロロメタンを含有する組成物。
【請求項９】
９０％より多くの（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン ジクロロメタンを含有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
９５％より多くの（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン ジクロロメタンを含有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
９９％より多くの（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン ジクロロメタンを含有する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン・（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン。
【請求項１３】
（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン・（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンを含有する組成物。
【請求項１４】
９０％より多くの（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン・（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンを含有する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
９５％より多くの（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン・（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンを含有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
９９％より多くの（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン・（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンを含有する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
１％未満の（＋）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン プソイドエフェドリンを含有する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
０．５％未満の（＋）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン プソイドエフェドリンを含有する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
０．１％未満の（＋）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン プソイドエフェドリンを含有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
１％未満の（＋）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含む、キラルの観点で精製された（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン。
【請求項２１】
０．７％未満の（＋）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含む、請求項２０に記載のキラルの観点で純粋な（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン。
【請求項２２】
０．５％未満の（＋）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含む、請求項２１に記載のキラルの観点で純粋な（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン。
【請求項２３】
０．１％未満の（＋）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含む、請求項２２に記載のキラルの観点で純粋な（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン。
【請求項２４】
（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを調製する方法であって：
ａ．（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンと第一の溶媒中で混合して、固体の（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン・（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンを形成させる工程；
ｂ．工程（ａ）において形成された、該（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン・（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンの固体を、該第一の溶媒の水性混合物で洗浄する工程；
ｃ．工程（ｂ）からの該（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン・（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンを有機溶媒中で酸と反応させ、そして得られた溶液の有機層を単離する工程；
ｄ．工程（ｃ）からの該有機層を洗浄する工程；
ｅ．第二の溶媒を該有機層に添加する工程；
ｆ．該溶液中の該第二の溶媒の量が５％未満になるまで、該有機層を濃縮する工程；および
ｇ．工程（ｆ）の該有機層から結晶化させ、そして得られた（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン溶液を減圧下で乾燥させる工程であって、これによって、（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを生成させる、工程
を包含する、方法。
【請求項２５】
前記第一の溶媒が非水性溶媒である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記非水性溶媒が、メタノール、エタノール、アセトニトリル、またはこれらの混合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記第二の溶媒が非水性溶媒である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記非水性溶媒が、メタノール、エタノール、アセトニトリル、またはこれらの混合物である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記第二の溶媒が前記第一の溶媒と同じである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記第二の溶媒が前記第一の溶媒と異なる、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
工程ｃにおける前記有機溶媒がメチルテトラヒドロフランである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
前記有機層が、工程ｄにおいて塩溶液で洗浄される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
前記塩溶液が塩化ナトリウム溶液である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン結晶を工程（ｇ）の後にすすぐ工程をさらに包含する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３５】
（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン結晶が、エタノールおよびメタノールから選択されるアルコールですすがれる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記生成した（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンが、１％未満の（＋）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】
前記生成した（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンが、０．７％未満の（＋）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを調製する方法であって：
ａ．（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンをシクロヘキシルエチルアミンと第一の溶媒中で混合して、固体の（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン・シクロヘキシルエチルアミンを形成させる工程；
ｂ．工程（ａ）において形成された該（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン・シクロヘキシルエチルアミンの固体を、該第一の溶媒の水性混合物で洗浄する工程；
ｃ．工程（ｂ）からの該（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン・シクロヘキシルエチルアミンを有機溶媒中で酸と反応させ、そして得られた溶液の有機層を単離する工程；
ｄ．工程（ｃ）からの該有機層を洗浄する工程；
ｅ．第二の溶媒を該有機層に添加する工程；
ｆ．該溶液中の該第二の溶媒の量が５％未満になるまで、該有機層を濃縮する工程；および
ｇ．工程（ｆ）の該有機層から結晶化させ、そして得られた（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン溶液を減圧下で乾燥させる工程であって、これによって、（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを生成させる、工程
を包含する、方法。
【請求項３９】
前記第一の溶媒が非水性溶媒である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記非水性溶媒がアセトニトリルである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記第二の溶媒が非水性溶媒である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記非水性溶媒が、メタノール、エタノール、アセトニトリル、またはこれらの混合物である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記第二の溶媒が前記第一の溶媒と同じである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記第二の溶媒が前記第一の溶媒と異なる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
工程ｃにおける前記有機溶媒がメチルテトラヒドロフランである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
前記有機層が、工程ｄにおいて塩溶液で洗浄される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４７】
前記塩溶液が塩化ナトリウム溶液である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン結晶を工程（ｇ）の後にすすぐ工程をさらに包含する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４９】
（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン結晶が、エタノールおよびメタノールから選択されるアルコールですすがれる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記生成した（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンが、１％未満の（＋）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項５１】
前記生成した（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンが、０．７％未満の（＋）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含有する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを調製する方法であって：
ａ．（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン・（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンと酸とを混合する工程；
ｂ．アルコールを（ａ）からの該混合物に添加してスラリーを形成させる工程；
ｃ．（ｂ）において形成された該スラリーを加熱および撹拌する工程；
ｄ．冷却し、（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを単離する工程；
ｅ．工程（ｄ）において単離された（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを第一の溶媒で洗浄する工程；
ｆ．工程（ｅ）からの（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを第二の溶媒に溶解させて溶液を形成させる工程；
ｇ．第三の溶媒を（ｆ）の該溶液に添加し、そして該溶液中の該第二の溶媒の量が５％未満になるまで、該溶液を蒸留する工程；
ｈ．（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを（ｇ）の該溶液から結晶化させる工程；
ｉ．必要に応じて、第四の溶媒を添加して（ｈ）からの該結晶を成熟させる工程；
ｊ．（ｉ）からの該結晶を濾過により単離する工程；
ｋ．（ｊ）からの該結晶を該第三の溶媒と該第四の溶媒との混合物で洗浄する工程；および
ｌ．（ｋ）からの該結晶を減圧下で乾燥させる工程であって、これによって、（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを生成させる、工程
を包含する、方法。
【請求項５３】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、またはこれらの混合物である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記第一の溶媒が非水性溶媒である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記非水性溶媒が、メタノール、エタノール、またはこれらの混合物である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記第二の溶媒が非水性溶媒である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
前記非水性溶媒がテトラヒドロフランである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記第三の溶媒が非水性溶媒である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
前記非水性溶媒が、メタノール、エタノール、またはこれらの混合物である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記第四の溶媒が水性溶媒である、請求項５２に記載の方法。
【請求項６１】
前記水性溶媒が水である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記生成した（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンが、１％未満の（＋）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含有する、請求項５２に記載の方法。
【請求項６３】
前記生成した（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンが、０．７％未満の（＋）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含有する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを調製する方法であって：
ａ．（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンをジクロロメタンに溶解させ、そして該（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン ジクロロメタンを単離する工程；
ｂ．（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン ジクロロメタンを第一の溶媒に溶解させる工程；
ｃ．該溶液中のジクロロメタンのレベルが０．１重量％未満になるまで、工程（ｂ）の該溶液を蒸留する工程；
ｄ．工程（ｃ）の該溶液を第二の溶媒で希釈する工程；
ｅ．工程（ｄ）の該溶液を、キラル分離に適した充填物を含む多段式カラムクロマトグラフィーシステムに導入する工程；
ｆ．工程（ｅ）において該システムから得られた、得られたラフィネートをプールする工程；および
ｇ．工程（ｆ）からの該ラフィネートを結晶化させ、そして得られた（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを濾過する工程であって、これによって、（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを生成させる、工程
を包含する、方法。
【請求項６５】
前記第一の溶媒が非水性溶媒である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記非水性溶媒が、メタノール、エタノール、またはこれらの混合物である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記第二の溶媒が非水性溶媒である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
前記非水性溶媒が、メタノール、エタノール、アセトニトリル、またはこれらの混合物である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記非水性溶媒が、メタノールとアセトニトリルとの混合物である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記生成した（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンが、１％未満の（＋）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含有する、請求項６４に記載の方法。
【請求項７１】
前記生成した（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンが、０．７％未満の（＋）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含有する、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを調製する方法であって、該方法は、請求項６４の工程ａ〜ｆ、および工程ｇ’を包含し、工程ｇ’は、工程ｆの前記ラフィネートをエバポレートする工程であって、これによって、（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを生成させる工程を包含する、方法。
【請求項７３】
請求項１〜３および４〜６のいずれか１項に記載の多型ならびに薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項７４】
請求項２０〜２３のいずれか１項に記載のキラルの観点で精製された（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含有する、薬学的組成物。
【請求項７５】
がんを処置する方法であって、該方法は、被験体に、治療有効量の請求項１〜３および４〜６のいずれか１項に記載の多型を薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
【請求項７６】
前記がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、慢性骨髄性白血病、黒色腫、卵巣がん、腎臓癌腫、ヘパトーム、脳がんおよび多発性骨髄腫から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
がんを処置する方法であって、該方法は、被験体に、治療有効量の、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載のキラルの観点で精製された（−）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
【請求項７８】
前記がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、慢性骨髄性白血病、黒色腫、卵巣がん、腎臓癌腫、ヘパトーム、脳がんおよび多発性骨髄腫から選択される、請求項７７に記載の方法。

【図１】

【図３】

【図７】

【図１６】

【図２】

【図４】

【図５】

【図６】

【図８】

【図９−１】

【図９−２】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１７】

【公表番号】特表２０１３−５１５７３７（Ｐ２０１３−５１５７３７Ａ）
【公表日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４６１６１（Ｐ２０１２−５４６１６１）
【出願日】平成２２年１２月２１日（２０１０．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６１６２５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７９１４２
【国際公開日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【出願人】（５０１０５４２２９）アークル　インコーポレイテッド (17)
【Ｆターム（参考）】