糖尿病の処置においてＰＰＡＲ−アルファ及び−ガンマアクチベーターとして使用するためのカルボン酸置換オキサゾール誘導体
【課題】糖尿病の処置においてＰＰＡＲ−アルファ及び−ガンマアクチベーターとして使用するためのカルボン酸置換オキサゾール誘導体を提供する。
【解決手段】
で示される化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステル。
【解決手段】
で示される化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステル。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３０】
〔式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルケニル、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシである（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6の少なくとも１つは、水素ではない）か、あるいはＲ3及びＲ4は、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4は一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3-5−、−Ｏ−（ＣＨ2）2-3−又は−（ＣＨ2）2-3−Ｏ−であり、そしてここで、Ｒ2及びＲ6は、上記と同義であり；
Ｒ5は、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、又は下記式：
【化３１】
であり；
Ｒ7は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ8は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ9は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ10は、アリールであり；
ｎは、１、２又は３である（ここで、炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合は、炭素炭素単結合又は二重結合である）〕で示される化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシである（ここで、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つは、水素ではない）か、あるいはＲ3及びＲ4が、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3-5−であり、そしてここで、Ｒ2が、上記と同義であり；
Ｒ5が、低級アルコキシ又は下記式：
【化３２】
であり；
Ｒ6が、水素であり；
Ｒ7が、メチルであり；
ｎが、２である（ここで、炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合は、炭素炭素単結合である）、請求項１記載の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、フェニル、又はアルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6が、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシである（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6の少なくとも１つは、水素ではない）か、あるいはＲ3及びＲ4が、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてここで、Ｒ2及びＲ6が、上記と同義である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2及びＲ6が、水素であり、そしてＲ3及びＲ4が、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−又は−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5が、低級アルコキシ又は下記式：
【化３３】
である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5が、メトキシ、エトキシ又はプロポキシである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ7が、メチルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ8が、メチルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ9が、水素である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ10が、フェニルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが、２である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ia）：
【化３４】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、請求項１〜１２と同義である〕を特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
下記から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物：
２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
２Ｚ−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸；
２（Ｓ）−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
２Ｚ−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−アクリル酸；
〔rac〕−２−〔１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−（Ｚ）−プロペニルアミノ〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−３−｛２−ヒドロキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−（１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−（Ｚ）−プロペニルアミノ）−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；
（２Ｓ）−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；及び
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸。
【請求項１５】
化合物が、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化３５】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、請求項１〜１５のいずれか１項と同義であり、そしてＰＧは、保護基である〕で示される化合物の脱保護を特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法により製造される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、脂質及びコレステロール濃度の上昇、アテローム動脈硬化症又は代謝症候群である疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３０】
〔式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルケニル、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシである（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6の少なくとも１つは、水素ではない）か、あるいはＲ3及びＲ4は、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4は一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3-5−、−Ｏ−（ＣＨ2）2-3−又は−（ＣＨ2）2-3−Ｏ−であり、そしてここで、Ｒ2及びＲ6は、上記と同義であり；
Ｒ5は、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、又は下記式：
【化３１】
であり；
Ｒ7は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ8は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ9は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ10は、アリールであり；
ｎは、１、２又は３である（ここで、炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合は、炭素炭素単結合又は二重結合である）〕で示される化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシである（ここで、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つは、水素ではない）か、あるいはＲ3及びＲ4が、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3-5−であり、そしてここで、Ｒ2が、上記と同義であり；
Ｒ5が、低級アルコキシ又は下記式：
【化３２】
であり；
Ｒ6が、水素であり；
Ｒ7が、メチルであり；
ｎが、２である（ここで、炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合は、炭素炭素単結合である）、請求項１記載の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、フェニル、又はアルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6が、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシである（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6の少なくとも１つは、水素ではない）か、あるいはＲ3及びＲ4が、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてここで、Ｒ2及びＲ6が、上記と同義である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2及びＲ6が、水素であり、そしてＲ3及びＲ4が、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−又は−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5が、低級アルコキシ又は下記式：
【化３３】
である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5が、メトキシ、エトキシ又はプロポキシである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ7が、メチルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ8が、メチルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ9が、水素である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ10が、フェニルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが、２である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ia）：
【化３４】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、請求項１〜１２と同義である〕を特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
下記から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物：
２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
２Ｚ−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−アクリル酸；
２（Ｓ）−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
２Ｚ−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾフラン−７−イル｝−アクリル酸；
〔rac〕−２−〔１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−（Ｚ）−プロペニルアミノ〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−３−｛２−ヒドロキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−｛３−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−（１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−（Ｚ）−プロペニルアミノ）−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；
（２Ｓ）−３−｛３，５−ジメチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；及び
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸。
【請求項１５】
化合物が、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化３５】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、請求項１〜１５のいずれか１項と同義であり、そしてＰＧは、保護基である〕で示される化合物の脱保護を特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法により製造される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、脂質及びコレステロール濃度の上昇、アテローム動脈硬化症又は代謝症候群である疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１８記載の医薬組成物。
【公開番号】特開２００９−１３８０１１（Ｐ２００９−１３８０１１Ａ）
【公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２８１８１（Ｐ２００９−２８１８１）
【出願日】平成２１年２月１０日（２００９．２．１０）
【分割の表示】特願２００２−５８９００１（Ｐ２００２−５８９００１）の分割
【原出願日】平成１４年５月６日（２００２．５．６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月１０日（２００９．２．１０）
【分割の表示】特願２００２−５８９００１（Ｐ２００２−５８９００１）の分割
【原出願日】平成１４年５月６日（２００２．５．６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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