糖尿病の治療におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として使用するためのテトラヒドロキノロン及びそのアザ類似体
式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩、Ａｒが、所望により置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ１が、式ａ）又はｂ）から選択され（ここにおいて、は単結合又は二重結合である）；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、例えば水素又はアルキルであり；Ｒ４は、水素、（３−４Ｃ）シクロアルキル及び所望により置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルから選択され；Ｒ１０は、例えば水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリール（１−４Ｃ）アルキルから選択され；Ｙは、炭素であり、そして環Ａは、所望により置換されていてもよいフェニレンであるか；或いはそれぞれのＹは、独立に炭素又は窒素であることができ、そして環Ａは、所望により置換されていてもよい５又は６員のヘテロアリーレン環であり；Ｒ１１は、水素及び所望により置換されていてもよいフェニルから選択され；ｐは、独立にそれぞれの出現において０、１又は２である；式（Ｉ）が記載される。このような化合物を製造するための方法、及び糖尿病の治療におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としてのその使用も、更に記載される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ａｒは、Ｒ９から独立に選択される１、２、３、４又は５個の基で、所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ９は、ハロ、（１−２Ｃ）アルキル（ハロから独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で所望により置換されていてもよい）、ヒドロキシ、メトキシ（ハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で所望により置換されていてもよい）及びシアノから選択され；
Ｒ１は、以下の式：
【化２】
から選択され（式中：
【化３】
は、単結合又は二重結合である）；
Ｒ５及びＲ６は、水素、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択されるか；又は
Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している炭素といっしょにシクロプロピル環を形成し；
Ｒ７及びＲ８は、水素、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、これらが接続している炭素といっしょにシクロプロピル環を形成し；
但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の一つのみがヒドロキシであることを条件とし；
Ｒ４は、水素、（３−４Ｃ）シクロアルキル及び（１−４Ｃ）アルキル（（３−４Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ及び−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルから選択される１個の置換基で所望により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１０は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキル（３−６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アリール（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮＨ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮジ（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２Ｎジ（１−４Ｃ）アルキル、−（２−４Ｃ）アルキルＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−（２−４Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２Ｈ、及び−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙは、炭素であり、そして環Ａは、フェニレンであるか；或いは
それぞれのＹは、独立に炭素又は窒素であることができ、そして環Ａは、環の炭素原子又は窒素原子としてのＹを経由して縮合した（但し、環が芳香族性を維持していることを条件とする）、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する（しかしいずれものＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合を含有していない）５−又は６−員のヘテロアリーレン環であり；
ここにおいて環Ａは、Ｒ２から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯＮジ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−ＳＯ２Ｎジ（１−４Ｃ）アルキル、−ＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、（３−５Ｃ）シクロアルキル、−（１−４Ｃ）アルキル（３−５Ｃ）シクロアルキル、ハロ（３−５Ｃ）シクロアルコキシ、ハロ（３−５Ｃ）シクロアルキル、ジハロ（３−５Ｃ）シクロアルキル、トリハロ（３−５Ｃ）シクロアルキル、（３−５Ｃ）シクロアルコキシ、（３−５Ｃ）シクロアルキルアミノ、−ＣＯＮＨ（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＮＨＣＯ（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＳＯ２（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＣＯ（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＣＯ２（３−５Ｃ）シクロアルキル及び−ＯＣＯ（３−５Ｃ）シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ１１は、水素、及びハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、−（１−４Ｃ）アルキル（３−６Ｃ）シクロアルキル、−（１−４Ｃ）アルコキシ（３−６Ｃ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル及び−ＯＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される１、２又は３個の置換基によって所望により置換されていてもよいフェニルから選択され；
ｐは、それぞれの出現において独立に０、１又は２である；］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロで所望により置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、以下の式：
【化４】
である、請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、全て水素である、請求項１、請求項２又は請求項３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
Ｒ４が、水素である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロで所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が水素であり；
Ｒ１が、以下の式：
【化５】
（式中：
【化６】
は、単結合又は二重結合である）であり；
Ａが、Ｒ２によって所望により置換されていてもよいピリジレンであり；
Ｒ１０が、水素、所望により置換されていてもよいベンジル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；そして
Ｒ２が、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項７】
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロで所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が水素であり；
Ｒ１が、以下の式：
【化７】
（式中：
【化８】
は、単結合又は二重結合である）であり；
Ａが、Ｒ２によって所望により置換されていてもよいピリジレンであり；
Ｒ１１が、フルオロで所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１０が、水素、所望により置換されていてもよいベンジル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；そして
Ｒ２が、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項８】
以下の式（ＩＡ）：
【化９】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項９】
化合物が：
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド二塩酸塩（及びその個々のジアステレオ異性体）；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド二塩化水素塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ−メチルプロパンアミド；
［３−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］アミノ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチル；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
４−｛［３−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］アミノ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸メチル；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（４−ベンゾイルベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（アセチルアミノ）ベンジル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒスロキノリン−３−イル）−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド一塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒスロキノリン−３−イル）−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒスロキノリン−３−イル）ブタンアミド一塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒスロキノリン−３−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−メトキシ−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド；及び
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］ブタンアミド塩酸塩；
のいずれか一つ又はそれより多くである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１１】
ヒトのような温血動物における糖尿病を治療するための医薬として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１２】
療法によってヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１３】
そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、ＤＰＰ−ＩＶを阻害するための方法であって、有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１４】
そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、糖尿病の治療方法であって、有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１５】
ヒトのような温血動物におけるＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害の産生において使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１６】
ヒトのような温血動物における糖尿病の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１７】
ヒトのような温血動物における糖尿病の治療において使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の製造のための方法であって、以下のような方法（ａ）ないし（ｃ）：
ａ）Ｐが保護基である以下の式（ＩＩ）：
【化１０】
の化合物を、以下の式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）；
【化１１】
の化合物とカップリングして、以下の式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）；
【化１２】
の化合物を得ること；
ｂ）保護基Ｐを除去して、式（Ｉ）の化合物を得ること；
ｃ）所望により医薬的に受容可能な塩を形成すること；
（ここにおいて可変基は、他に記述しない限り請求項１において定義したとおりである）を含んでなる、前記方法。
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ａｒは、Ｒ９から独立に選択される１、２、３、４又は５個の基で、所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ９は、ハロ、（１−２Ｃ）アルキル（ハロから独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で所望により置換されていてもよい）、ヒドロキシ、メトキシ（ハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で所望により置換されていてもよい）及びシアノから選択され；
Ｒ１は、以下の式：
【化２】
から選択され（式中：
【化３】
は、単結合又は二重結合である）；
Ｒ５及びＲ６は、水素、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択されるか；又は
Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している炭素といっしょにシクロプロピル環を形成し；
Ｒ７及びＲ８は、水素、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、これらが接続している炭素といっしょにシクロプロピル環を形成し；
但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の一つのみがヒドロキシであることを条件とし；
Ｒ４は、水素、（３−４Ｃ）シクロアルキル及び（１−４Ｃ）アルキル（（３−４Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ及び−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルから選択される１個の置換基で所望により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１０は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキル（３−６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アリール（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮＨ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮジ（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２Ｎジ（１−４Ｃ）アルキル、−（２−４Ｃ）アルキルＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−（２−４Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２Ｈ、及び−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙは、炭素であり、そして環Ａは、フェニレンであるか；或いは
それぞれのＹは、独立に炭素又は窒素であることができ、そして環Ａは、環の炭素原子又は窒素原子としてのＹを経由して縮合した（但し、環が芳香族性を維持していることを条件とする）、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する（しかしいずれものＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合を含有していない）５−又は６−員のヘテロアリーレン環であり；
ここにおいて環Ａは、Ｒ２から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯＮジ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−ＳＯ２Ｎジ（１−４Ｃ）アルキル、−ＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、（３−５Ｃ）シクロアルキル、−（１−４Ｃ）アルキル（３−５Ｃ）シクロアルキル、ハロ（３−５Ｃ）シクロアルコキシ、ハロ（３−５Ｃ）シクロアルキル、ジハロ（３−５Ｃ）シクロアルキル、トリハロ（３−５Ｃ）シクロアルキル、（３−５Ｃ）シクロアルコキシ、（３−５Ｃ）シクロアルキルアミノ、−ＣＯＮＨ（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＮＨＣＯ（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＳＯ２（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＣＯ（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＣＯ２（３−５Ｃ）シクロアルキル及び−ＯＣＯ（３−５Ｃ）シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ１１は、水素、及びハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、−（１−４Ｃ）アルキル（３−６Ｃ）シクロアルキル、−（１−４Ｃ）アルコキシ（３−６Ｃ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル及び−ＯＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される１、２又は３個の置換基によって所望により置換されていてもよいフェニルから選択され；
ｐは、それぞれの出現において独立に０、１又は２である；］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロで所望により置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、以下の式：
【化４】
である、請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、全て水素である、請求項１、請求項２又は請求項３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
Ｒ４が、水素である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロで所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が水素であり；
Ｒ１が、以下の式：
【化５】
（式中：
【化６】
は、単結合又は二重結合である）であり；
Ａが、Ｒ２によって所望により置換されていてもよいピリジレンであり；
Ｒ１０が、水素、所望により置換されていてもよいベンジル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；そして
Ｒ２が、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項７】
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロで所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が水素であり；
Ｒ１が、以下の式：
【化７】
（式中：
【化８】
は、単結合又は二重結合である）であり；
Ａが、Ｒ２によって所望により置換されていてもよいピリジレンであり；
Ｒ１１が、フルオロで所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１０が、水素、所望により置換されていてもよいベンジル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；そして
Ｒ２が、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項８】
以下の式（ＩＡ）：
【化９】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項９】
化合物が：
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド二塩酸塩（及びその個々のジアステレオ異性体）；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド二塩化水素塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ−メチルプロパンアミド；
［３−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］アミノ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチル；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
４−｛［３−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］アミノ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸メチル；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（４−ベンゾイルベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（アセチルアミノ）ベンジル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒスロキノリン−３−イル）−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド一塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒスロキノリン−３−イル）−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒスロキノリン−３−イル）ブタンアミド一塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒスロキノリン−３−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−メトキシ−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド；及び
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］ブタンアミド塩酸塩；
のいずれか一つ又はそれより多くである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１１】
ヒトのような温血動物における糖尿病を治療するための医薬として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１２】
療法によってヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１３】
そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、ＤＰＰ−ＩＶを阻害するための方法であって、有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１４】
そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、糖尿病の治療方法であって、有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１５】
ヒトのような温血動物におけるＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害の産生において使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１６】
ヒトのような温血動物における糖尿病の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１７】
ヒトのような温血動物における糖尿病の治療において使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の製造のための方法であって、以下のような方法（ａ）ないし（ｃ）：
ａ）Ｐが保護基である以下の式（ＩＩ）：
【化１０】
の化合物を、以下の式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）；
【化１１】
の化合物とカップリングして、以下の式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）；
【化１２】
の化合物を得ること；
ｂ）保護基Ｐを除去して、式（Ｉ）の化合物を得ること；
ｃ）所望により医薬的に受容可能な塩を形成すること；
（ここにおいて可変基は、他に記述しない限り請求項１において定義したとおりである）を含んでなる、前記方法。
【公表番号】特表２００８−５０２６６７（Ｐ２００８−５０２６６７Ａ）
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１６０３２（Ｐ２００７−５１６０３２）
【出願日】平成１７年６月１４日（２００５．６．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００２３４９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２３６８５
【国際公開日】平成１７年１２月２９日（２００５．１２．２９）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月１４日（２００５．６．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００２３４９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２３６８５
【国際公開日】平成１７年１２月２９日（２００５．１２．２９）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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