紫外線抵抗力増強用皮膚外用剤
【課題】紫外線照射に対する皮膚の抵抗力を高めるための皮膚外用剤を提供すること。
【解決手段】
チオクト酸及び／又はキチン加水分解物を有効成分として含有してなる、紫外線に対する皮膚の抵抗力を増強させる皮膚外用剤が提供される。ここで、チオクト酸類はチオクト酸、チオクト酸の誘導体、これらの脂質被覆物、該脂質被覆物を更に親水性物質で被覆した二重被覆物が望ましく、キチン加水分解物はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンやＮ−アセチルキトオリゴ糖が望ましい。
【解決手段】
チオクト酸及び／又はキチン加水分解物を有効成分として含有してなる、紫外線に対する皮膚の抵抗力を増強させる皮膚外用剤が提供される。ここで、チオクト酸類はチオクト酸、チオクト酸の誘導体、これらの脂質被覆物、該脂質被覆物を更に親水性物質で被覆した二重被覆物が望ましく、キチン加水分解物はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンやＮ−アセチルキトオリゴ糖が望ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チオクト酸類及び／又はキチン加水分解物を有効成分として含有してなることを特徴とする、紫外線に対する皮膚の抵抗力を増強させるための皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、オゾン層の破壊にともない地球上の生物が受ける紫外線量は年々増加しており、人においては、従来の皮膚美容のみならず健康に対する影響に関心が高まっている。紫外線による皮膚への影響としてシミ、そばかす、黒皮等の色素沈着、シワ、たるみ等の皮膚組織の老化を誘発及び促進し、又、とりわけ欧米地域では皮膚癌の多発が懸念されている。
【０００３】
紫外線が皮膚に及ぼす影響について次のようなことが知られている。太陽光に含まれる紫外線のうち、長波長の紫外線（４００ｎｍ〜３２０ｎｍ、ＵＶ−Ａ）は、細胞の物質代謝に関与して細胞機能を活性化させ、皮膚の日焼け（褐色化）を生じさせる。又、真皮層に作用して蛋白質を変性させ、コラーゲンやエラスチンを変性させて皮膚の弾力性を失わせてシワやたるみの原因をつくり、皮膚の老化を促進する。光毒性あるいは光アレルギー反応を誘発する場合もあり、ＵＶ−Ｂによって生成されるメラニン色素を酸化して褐色に変化させる。中波長の紫外線（３２０ｎｍ〜２８０ｎｍ、ＵＶ−Ｂ）は、表皮層に作用するが、色素細胞がメラニンを生成して生体組織を防御する。肌を赤く日焼け（サンバーン）させ、炎症、紅斑、水泡を生じさせ、シミ、ソバカス等の形成の一因であると考えられている。又、大量に浴びると免疫低下、皮膚癌、白内障等を誘発するといわれている。
【０００４】
前述のように、紫外線は皮膚に対して健康上及び美容上の好ましくない影響を及ぼす。これらの影響を防止するには、皮膚の紫外線に対する抵抗力を増強させることが重要である。従来の皮膚外用剤には、皮膚に対する紫外線の影響を阻止ないしは抑制するために、桂皮酸系化合物、アミノ安息香酸誘導体、ベンゾフェノン誘導体、サリチル酸系化合物、ウロカニン酸誘導体等の紫外線吸収剤、酸化亜鉛、酸化チタン等の紫外線遮蔽剤が利用されてきた。しかしながら、例えば、桂皮酸系誘導体には皮膚に光毒性を示すものがあり、アミノ安息香酸系物質は変色や樹脂状物質に変性することがあった。
【０００５】
すなわち、これらの素材は、実用面で所望の効果の発現が十分でなかったり、併用する原料や成分によっては製品の安定性や使用面、コスト面等の点でも必ずしも十分に満足できるものではなかった。又、紫外線の照射によって発生する皮膚の紅斑や水泡は炎症反応の一形態ではあるが、炎症作用と前記症状との関連性は複雑であり、医薬品素材をはじめとする種々の抗炎症作用物質が必ずしも皮膚の紅斑等の症状を抑制し得るものではなかった。したがって、紫外線に対する皮膚の抵抗性を一層効果的に高める素材が求められていた。
【０００６】
後述するチオクト酸については次のようなことが知られてる。チオクト酸は、α−リポ酸、１，２−ジエチレン−３−ペンタン酸、１，２−ジエチレン−３−吉草酸、１，２−ジチオラン−６−ペンタン酸又は１，２−ジチアシクロペンタン−３−吉草酸等とも称せられる。淡黄色ないし黄色の結晶ないし結晶性粉末で、特異臭を有し、融点がラセミ体：６０〜６１℃、Ｒ体：４６〜４８℃、Ｓ体：４５〜４８℃であり、水にわずかに溶け、エタノール、アセトン等の有溶剤や希アルカリ水に溶解する性質をもつ。チオクト酸は植物、動物・ヒト、微生物の生体内で合成され、細胞のエネルギー産生に係る補酵素として知られ、グルコース解糖系から生じるピルビン酸、α−ケトグルタル酸等のα−ケト酸類の酸化的脱炭酸反応（例えば、生体のエネルギー産生系におけるピルビン酸からアセチルコエンザイムＡへの変換）を触媒することが知られている。
【０００７】
近年、チオクト酸及びその還元型ジヒドロチオクト酸（６，８−ジメルカプト−オクタン酸）の機能に関する研究が進み、これらは強力な抗酸化力を有することが注目されており、スーパーオキシドラジカル、ヒドロキシラジカル、ペルオキシラジカル、一重項酸素等の活性酸素種と親和性が高く容易に反応して活性酸素種の作用を失わしめ、生体組織へのダメージを低減させ、ビタミンＣやグルタチオンとの相互作用により細胞膜を保護し、又、ビタミンＥを再生する効力を有するといわれている（非特許文献１）。チオクト酸の薬理作用については、虚血性再灌流時の組織損傷、糖尿病、白内障、神経変性、放射線障害等の酸化ストレスの病態モデルに対して有効であることが報告されている（非特許文献２）。チオクト酸と紫外線照射による皮膚障害との関連性について、紫外線照射による光誘発性のケラチノサイト細胞溶解因子の生成を阻害し、コラーゲン等の膠原繊維の分解を防止するための経口投与可能なα−リポ酸含有組成物が提案されている（特許文献１）。しかしながら、紫外線の照射に対して皮膚の抵抗力を増強させるといった報告は見当たらない。
【０００８】
又、後述するキチン加水分解物については次のことが公知である。すなわち、エビ、蟹、オキアミ等の甲殻類の皮（甲殻）はキチン質であり、基本的にＮ−アセチルグルコサミンがβ−１，４結合した直鎖状の多糖類であるキチンで構成されている。キチン質原料を酸で脱カルシウム処理、アルカリで脱蛋白処理し、適宜に爆砕、膨滑化あるいはコロイド化等の前処理を施し、塩酸、硫酸等の強酸及び／又はキチナーゼ、リゾチーム、キトビアーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、Ｎ−アセチルヘキソサミニダーゼ等の酵素を作用させて加水分解反応せしめると、Ｎ−アセチルキトオリゴ糖及び／又はＮ−アセチルグルコサミンを含有するキチン加水分解物を製造することができる。
【０００９】
Ｎ−アセチルキトオリゴ糖及び／又はＮ−アセチルグルコサミンは、甘味料、ビフィズス菌等の腸内細菌の増殖促進物質、食品素材にボディ感の付与剤等として利用することができ、Ｎ−アセチルキトオリゴ糖のうちＮ−アセチルキトヘキサオースはマウスの固形腫瘍種（Ｓａｒｃｏｍａ−１８０、ＭＭ−４６、Ｍｅｔｈ−Ａ等）に対して増殖阻害作用を有すること（非特許文献３及び非特許文献４）、Ｎ−アセチルキトテトラオースからＮ−アセチルキトヘプタオースまでのキトオリゴ糖は好中球の免疫活性を亢進する作用があること（非特許文献５）等の生理活性が報告されている。
【００１０】
尚、飲食品、香粧品、医薬品等の分野においては、粉末状や粒子状の物質等を芯物質としてその表面周囲を高分子物質や脂質等の疎水性物質で被覆する技術が従来から知られており、かかる被覆処理によって芯物質の味や香りを安定に保持させたり、吸湿を防止したり、粉体流動性を改善し、あるいは芯物質が水溶性成分である場合の該成分の漏出を防止したりすることが提案されている。
【００１１】
【特許文献１】特開２０００−２１２０２５号公報
【非特許文献１】Ｋａｇａｎ Ｖ．Ｅ．等、“Ｄｉｈｙｄｒｏｌｉｐｏｉｃ ａｃｉｄ−Ａ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｂｏｔｈ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ａｑｕｅｏｕｓ ｐｈａｓｅ． Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｏｘｙｌ，ａｓｃｏｒｂｙｌ ａｎｄ ｃｈｒｏｍａｎｏｘｙｌ ｒａｄｉｃａｌｓ．”（アメリカ）、１９９２年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第４４巻、第８号、第１６３７頁〜第１６４９頁
【非特許文献２】Ｉｎｄｒａｎｉ Ｍａｉｔｒａ等、“α−ｌｉｐｏｉｃ ａｃｉｄ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｂｕｔｈｉｏｎｉｎｅ ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｔａｒａｃｔ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｗｂｏｒｎ ｒａｔｓ．”（オランダ）、１９９５年、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１８巻、４月号、第８２３頁〜第８２９頁
【非特許文献３】Ａ．Ｔｏｋｏｒｏ等、“Ｇｒｏｗｔｈ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｅｘａ−Ｎ−ａｃｅｔｙｌｃｈｉｔｏｈｅｘａｏｓｅ ａｎｄ ｃｈｉｔｏｈｅｘａｏｓｅ ａｇａｉｎｓｔ Ｍｅｔｈ−Ａ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ．”（日本）、１９８８年、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第３６巻、第７８頁〜第７９０頁
【非特許文献４】Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉ等、“Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｅｘａ−Ｎ−ａｃｅｔｙｌｃｈｉｔｏｈｅｘａｏｓｅ ａｎｄ ｃｈｉｔｏｈｅｘａｏｓｅ．”（オランダ）、１９８６年、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ，Ｒｅｓ．、第１５１巻、第４０３頁〜第４０８頁
【非特許文献５】Ｓ．Ｓｕｚｕｋｉ等、“Ｃｈｉｔｉｎ ｉｎ Ｎａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”編集Ｒ．Ｍｕｚｚａｒｅｌｌｉ等（アメリカ）、１９８５年、Ｐｌｅｎｕｍ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、第４８５頁〜第４９２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
かかる現状に鑑み、本発明では、紫外線に対する皮膚の抵抗力を強力に高め得る、安全かつ安定な素材を含有してなる皮膚外用剤を提供することを課題とした。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記課題を解決するために、本発明者らは、紫外線に対する皮膚の抵抗力を増強させる素材について鋭意検討を重ねた結果、チオクト酸類とキチン分解物が意外にも顕著な効果を奏すること、又、これらを化粧品等の皮膚外用剤に有効利用できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち、本発明によれば、チオクト酸類及び／又はキチン加水分解物を有効成分として含有してなることを特徴とする、皮膚の紫外線抵抗力を増強するための皮膚外用剤が提供される。この紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤において、紫外線抵抗力は、望ましくは、皮膚に紫外線を照射したときに紅斑を発生させる紫外線の最小照射量をもって評価される。
【００１５】
前記紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤において、チオクト酸類はチオクト酸、その還元体、光学ラセミ体、それらの塩、エステル並びにアミド、及びこれらのシクロデキストリン包接物からなる群から選ばれる１種又は２種以上のものであることが望ましく、更には、チオクト酸、その還元体、光学ラセミ体、それらの塩、エステル及びアミドからなる群から選ばれる１種又は２種以上の結晶、粉末及び／又は粒子の外表面を脂質類で被覆してなるものがより望ましい。
【００１６】
又、前記紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤において、キチン加水分解物は、キチンを酸及び酵素の少なくとも一方を用いて加水分解処理して得られるものであることが望ましく、更には、Ｎ−アセチルキトオリゴ糖及び／又はＮ−アセチルグルコサミンを主たる成分として含有するものがより好ましい。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤は、品質の安定性に優れ、これを皮膚に塗布することにより、紫外線とりわけＵＶ−Ｂを皮膚に照射したときに紅斑を生じさせる最小紫外線照射量を増大させることができ、したがって紫外線照射に対する皮膚の抵抗力を高めることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤は、紫外線に対する皮膚の抵抗力を高めるために用いられるものであり、この有効成分としてチオクト酸類及び／又はキチン加水分解物を含有してなることを特徴とする。
【００１９】
ここで、チオクト酸類の起源や種類は特に限定されるものではなく、牛や豚の肝臓等臓器の天然物抽出物や、例えば、エチレン及びアジピン酸エステルを出発原料とする化学的合成品等公知の方法で採取、製造されたものでよい。尚、チオクト酸は不斉炭素を有するため光学的に鏡像異性体（（Ｒ）−エナンチオマー及び（Ｓ）−エナンチオマー）が存在するが、本発明に係るチオクト酸はこれらのいずれか単独でも任意割合の混合物でもよく、又、ラセミ混合物やラセミ体でも差し支えない。工業生産レベルの実施においては、安価で容易に入手できる市販ラセミ体を利用するのが簡便であり、ラセミ体を用いると本発明の所望の効果をより強力に発現する傾向が大きいので望ましい。
【００２０】
本発明の紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤に使用するチオクト酸類は、前記のチオクト酸のほか各種誘導体を適宜に利用することができるが、その還元体、光学ラセミ体、それらの塩、エステル並びにアミド、及びシクロデキストリン包接物からなる群から選択される１種又は２種以上のものであることが望ましい。チオクト酸の還元体の具体例としてジヒドロチオクト酸、ジヒドロリポ酸、６，８−ジメルカプト−オクタン酸等を挙げることができ、同様に光学ラセミ体としては（Ｒ），（Ｓ）−チオクト酸、（Ｒ），（Ｓ）−ジヒドロチオクト酸等、塩としては（Ｒ）−チオクト酸、（Ｓ）−チオクト酸、（Ｒ），（Ｓ）−チオクト酸、（Ｒ）−ジヒドロチオクト酸、（Ｓ）−ジヒドロチオクト酸、（Ｒ），（Ｓ）−ジヒドロチオクト酸等のカリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等、エステルとしては（Ｒ）−チオクト酸、（Ｓ）−チオクト酸、（Ｒ），（Ｓ）−チオクト酸、（Ｒ）−ジヒドロチオクト酸、（Ｓ）−ジヒドロチオクト酸、（Ｒ），（Ｓ）−ジヒドロチオクト酸等と多価アルコール（エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、ネオペンチルグリコール、グリセリン、エリスリトール、ポリグリセリン等のモノマーないしポリマー）との部分エステル若しくは完全エステル又はグリセリド類（モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド）、あるいは炭素数１０〜２２の高級アルコール類（デカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等）とのモノエステル等、アミドとしては（Ｒ）−チオクト酸、（Ｓ）−チオクト酸、（Ｒ），（Ｓ）−チオクト酸、（Ｒ）−ジヒドロチオクト酸、（Ｓ）−ジヒドロチオクト酸、（Ｒ），（Ｓ）−ジヒドロチオクト酸等のアミドを例示することができる。又、シクロデキストリン包接物はα−、β−、γ−又はδ−シクロデキストリンと前記チオクト酸又はその誘導体との包接物を例示することができる。尚、本発明はこれらの例示によって限定されるものではない。
【００２１】
本発明では、チオクト酸類として前記のチオクト酸、その還元体、光学ラセミ体、それらの塩、エステル並びにアミド、及びこれらのシクロデキストリン包接物からなる群から選ばれる１種又は２種以上の結晶、粉末及び／又は粒子の外表面を脂質類で被覆してなるものも包含し、この態様はチオクト酸類の熱的変質（分解、重合、変色等）、吸湿あるいは酸化的変性を抑制するため実用的には一層望ましいものである。
【００２２】
前記チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子の外表面を被覆する脂質類は、本発明が利用される産業分野において許容されるものであればよく、一般の食用油脂類又は工業用油脂類、脂肪酸グリセリド類、脂肪酸類、脂肪酸エステル類、脂肪酸アミド類、高級アルコール類、ワックス類、ステロール類、糖脂質類、リン脂質類等を単独で又は組合せて利用できる。これらのうち、被覆作業性及び被覆物の物性（安定性、固化性、流動性、溶融性、溶解性等）を考慮すると、融点が約３０℃以上の脂質類がよい。より好ましい形態は融点が約４０℃〜約７０℃の脂質類であり、更に好ましい形態は融点が約４０℃〜約６０℃の脂質類である。融点が約３０℃を下回ると、被覆物がその使用時に固形状態を維持できない場合があり、塊状物を形成することがあり、あるいは流動性を損なう場合がある。逆に、約７０℃を上回ると、本発明の皮膚外用剤を製造する際の加熱処理や機械的エネルギーの影響でチオクト酸類自体が劣化するおそれがある。
【００２３】
このような脂質類の具体例として、大豆油、菜種油、コーン油、ヒマワリ油、綿実油、小麦胚芽油、米油、ゴマ油、オリーブ油、サフラワー油、パーム油、パーム核油、ヤシ油、亜麻仁油、落花生油等の植物系油脂、牛脂、ラード、魚油等の動物系油脂、これらに分別、エステル交換、脱色、脱臭等の処理のうち１以上を施した加工油脂、これらを部分的又は完全に水素添加処理した各種硬化油、炭素数２〜２２の飽和脂肪酸（酢酸、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、イソステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸等）若しくは不飽和脂肪酸（パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、リシノール酸、アラキドン酸、イコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）等）、これらの任意の脂肪酸の塩類（ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、１価アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）とのエステル類、多価アルコール（エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、ネオペンチルグリコール、グリセリン、エリスリトール等のモノマーないしポリマー）との部分若しくは完全エステル類、又はグリセリド類（モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド）、炭素数１０〜２２の高級アルコール類（デカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等）、ワックス類（カルナウバワックス、ライスワックス（米糠ロウ）、キャンデリラワックス等の植物由来ワックス、ミツロウ、鯨ロウ、セラックロウ等の動物由来ワックス、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等の石油由来ワックス、モンタンロウ、オゾケライト等の鉱物由来ワックス、ポリエチレンワックス、前記脂肪酸類と前記高級アルコール類とのエステル等の合成ワックス）、ステロール類（動物性のコレステロール、植物性のカンペステロール、スチグマステロール、シトステロール等、菌類由来のエルゴステロール、これらの誘導体）、リン脂質類（動植物由来のレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセワン、ホスファチジン酸、スフィンゴミエリン等）、糖脂質類（モノグルコシルジグリセリド、モノガラクトシルジグリセリド、ジグルコシルモノグリセリド、ジガラクトシルモノグリセリド、モノグルコシルジグリセリド、ジガラクトシルジグリセリド、ショ糖脂肪酸エステル等）を挙げることができる。尚、本発明はこれらの例示によって何ら限定されるものではない。
【００２４】
本発明では前記各種脂質類のいずれか１種又は２種以上の混合物として使用できるが、好適な脂質類の種類は、前記の食用油脂類又は工業用油脂類、脂肪酸グリセリド類、脂肪酸エステル類及びワックス類であり、より好ましくは食用油脂類及び脂肪酸グリセリド類であり、又、これらと脂肪酸類、高級アルコール類、ステロール類、糖脂質類又はリン脂質類から選ばれる１種又は２種以上との組み合わせは被覆脂質の融点調整、被覆膜強化等の点からさらに望ましい態様である。
【００２５】
チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子の外表面を脂質類で被膜するには、公知の方法を利用できる。すなわち、ボールミル、フラッシュブレンダー（粉粒体混合機）、Ｖ型混合機、高速ミキサー、高速パドルミキサー、加熱溶融混合機、超音波過湿加液型混合機、タンブラー混合機、加圧押出機等を用い、チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子と加熱溶融した脂質類とを均一に混合し、冷却して固化させた後これを粉砕する方法、前記形態のチオクト酸類に適宜加熱して液状化した脂質類を噴霧あるいは滴下して被覆する方法、前記形態のチオクト酸類と粒子状の脂質類とを高速攪拌して混合し、両者を接触又は衝突させることによってチオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子の表面全体に粒子状の脂質類を均一に付着させて被覆する方法等が可能である。本発明では、これらのうち、チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子と前述の特定融点以上の粒子状脂質類とを高速攪拌して混合し、両者を接触又は衝突させて、前記形態のチオクト酸類の表面全体に粒子状の脂質類を均一に被覆させる方法が望ましい。
【００２６】
前述の被覆処理にあたり、チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子と脂質類との比率は、チオクト酸類の結晶、粉末及び粒子の形状やサイズ、脂質類の種類及び融点、被覆膜の厚みと性状等の要因によって一律に規定することは難しいが、概ね、チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子１重量部に対して脂質類約０．０５重量部〜約１０重量部、好ましくは約０．１重量部〜約５重量部である。脂質類が約０．０５重量部未満であるを被覆状態が十分でなく所望の効果を発現し難くなり、逆に約１０重量部を超えると被覆物中のチオクト酸含量が少なく、被覆物を利用する場面において配合率等が制限され実用的価値を損なう場合がある。
【００２７】
なお、前述したチオクト酸類の脂質類による被覆物は、これを飲料等の水系組成物に適用する場合の有無にかかわらず、更にその外表面を親水系物質で被覆してなる態様のものがより一層望ましい。ここで、親水系物質とは、脂質類による被覆物の外表面を更に被覆し、水性物質と親和性を有する被覆膜形成能のあるものをいい、具体例として多糖類（キサンタンガム、グアーガム、タマリンドシードガム、サイリウムシードガム等）、澱粉及び化工澱粉、酵母細胞壁成分、グルカン、マンナン、シェラック、アルギン酸ソーダ、ゼラチン、カラギーナン、プルラン、カルボキシメチルセルロース、大豆たん白、ホエーたん白、ツェイン等を挙げることができる。より好適には多糖類、澱粉、酵母細胞壁成分、シェラック、ゼラチン、大豆たん白、ツェイン及びマンナンからなる群から選ばれる１種又は２種以上であり、更に好ましくは酵母細胞壁成分、シェラック及びゼラチンである。
【００２８】
かかる親水系物質を被覆するには、前記の脂質類の被覆方法に準じた方法を採用すればよい。すなわち、前記親水系物質を適宜に水、エタノール、その他の溶媒に溶解させた液状物となし、これを予め脂質類で被覆したチオクト酸類の外表面に付着、乾燥して親水系物質の被覆膜を形成させることができる。かかる被覆物は親水系物質を最外層とする二重被覆構造体となり、これを化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に利用する場合、水性の原料や成分との親和性が高まり、これらと水溶解性の低いチオクト酸類との均質な組成物を調製することが容易になる。
【００２９】
前述したようなチオクト酸類の脂質類による被覆物及び該被覆物を更に親水系物質で被覆した二重被覆物においては、これらにガルシニア・カンボジア果皮、アカショウマ根茎、グアバ葉及びこれらの抽出物（水及び／又は親水性有機溶媒（エタノール等の低級１価アルコール、アセトン等）による抽出エキス、その分画物や溶剤分別物又は精製物等）、カルニチンからなる群から選択される１種又は２種以上、より好ましくはアカショウマ根茎抽出物及びカルニチン、最も好ましくはカルニチンを併用して共存させることにより、チオクト酸類の熱的及び／又は酸化的変性や劣化をより一層抑制でき安定性に優れたチオクト酸類含有被覆物が得られるため、かかる態様のチオクト酸類は本発明において更に望ましい。
【００３０】
これらの併用原料を前述のチオクト酸類含有被覆物に含有せしめる態様は、（ｉ）チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子に脂質類を被覆した被覆物に前記併用原料を混合する、（ｉｉ）チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子と前記併用原料とを混合したものに脂質類を被覆する、（ｉｉｉ）チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子に、前記併用原料の一部を分散ないし溶解させた脂質類を被覆する、（ｉｖ）チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子に脂質類を被覆した被覆物に、前記併用原料及び前記親水系物質を含む溶解液、分散液又は乳化液を付着、乾燥して被覆する、のいずれも可能であり、これらの態様を組み合せたものでも差し支えない。本発明では、（ｉ）及び（ｉｖ）の態様が本発明の所望効果を奏し、製造が簡便であり、被覆物の取扱い作業性もよいが、（ｉ）及び（ｉｉｉ）の態様が所望の効果をより強力に発現しやすい。
【００３１】
かかる態様において、チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子に脂質類又は脂質類及び親水系物質を被覆した被覆物と前記併用原料との混合比率は、該被覆物１重量部に対して前記併用原料が約０．０１重量部〜約１０重量部、より好ましくは約０．１重量部〜約１重量部である。約０．０１重量部未満の場合は、併用原料の混合による所望効果の向上が認められなくなり、約１０重量部を超える量では前記被覆物中更にはこれを使用する皮膚外用剤中のチオクト酸含量が低下し、各種製品中のチオクト酸含量を制限することになり、該製品段階においてチオクト酸自体の所望効果が期待できなくなる。
【００３２】
本発明の紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤において、キチン加水分解物は、キチンを酸及び酵素の少なくとも一方を用いて加水分解処理して得られるものであることが望ましく、更にはＮ−アセチルキトオリゴ糖及び／又はＮ−アセチルグルコサミンを主たる成分として含有するものがより好ましい。ここで、Ｎ−アセチルキトオリゴ糖は、その構成単位であるＮ−アセチルグルコサミンの二量体（Ｎ−アセチルキトビオース）ないし七量体（Ｎ−アセチルキトヘプタオース）程度を含有するものが望ましく、Ｎ−アセチルキトオリゴ糖及びＮ−アセチルグルコサミンの混合割合は任意でよいが、Ｎ−アセチルグルコサミンが多いほどよい。
【００３３】
かかるキチン加水分解物は、前述のような公知の製造方法によって得られるものでよい。例えば、エビ、蟹等の甲殻を希塩酸処理してカルシウム分を除去し、次いで水酸化ナトリウム処理して蛋白質を除去してキチンを調製し、このキチンに濃塩酸を加えて３０〜５０℃で３〜６時間適宜に撹拌して加水分解物を含有する水溶液を得る。その後、適宜、該加水分解液にほぼ同量の冷水を添加し、更に２０〜５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和熱による液温上昇を防ぎながら中和処理、活性炭による脱色処理、透析膜による脱塩処理、イオン交換樹脂による脱アセチル化物除去処理等を施して精製し、乾燥処理を経て粉末状のキチン加水分解物を製造することができる。このキチン加水分解物はＮ−アセチルキトオリゴ糖及びＮ−アセチルグルコサミンを含み、精製度が低い場合は脱アセチル化物であるＤ−グルコサミン等を含有している。
【００３４】
又、前記のキチン加水分解物を水に溶解して５〜１０％キチン加水分解物水溶液とし、キチナーゼ、キトビアーゼ、リゾチーム等の加水分解酵素を加え、３０〜５０℃で６〜４８時間ゆるやかに撹拌して加水分解反応を行わせた後、酵素を加熱失活させ、適宜に前記精製処理を施してＮ−アセチルグルコサミンを主成分とするキチン加水分解物を製造することができる。尚、キチンを直接キチナーゼで処理するとＮ−アセチルグルコサミンの二量体（Ｎ−アセチルキトビオース）を主たる成分とするキチン加水分解物が得られる。
【００３５】
本発明の紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤は、前述したチオクト酸類及びキチン加水分解物のいずれか一方又は両方を必須原料としてなるものであり、これらを併用することがより望ましい態様である。この場合、チオクト酸類：キチン加水分解物＝８０〜２０：２０〜８０（重量比）がより好ましく、７０〜５０：３０〜５０が最も好ましい。尚、本発明の紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤はチオクト酸類とキチン加水分解物とを同一組成物中に含有せしめる態様のほかに、各々を含有する別異の組成物をキットとしてほぼ同時に適用する態様でもよい。
【００３６】
前述の紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤は、紫外線を皮膚に照射するときの皮膚の抵抗力を高める効果を有するものである。当該皮膚抵抗力は、皮膚に紫外線を照射したときに生じる皮膚の紅斑症状に基づき、所定の紅斑状態に至らしめるために要する紫外線の最小照射量をもって評価することができる。すなわち、皮膚に紅斑を生じさせる紫外線の最小照射量を測定することによって、これが増加することは紫外線照射に対して皮膚の抵抗力が高まることを意味する。
【００３７】
本発明の紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤は、この有効成分としてのチオクト酸類及び／又はキチン加水分解物を固体状、ペースト状又は液体状の形態となし、これをそのまま皮膚外用剤としてよいが、必要に応じて通常の皮膚外用剤に利用される公知の添加物を併用して、常法により含有せしめて組成物となすこともできる。ここで、公知の添加物としては、化粧品、トイレタリー製品等に利用されるものであって且つ本発明の趣旨に反しないものであればよく、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、流動化剤、保存剤、界面活性剤、安定剤、希釈剤、溶解剤、殺菌剤、防腐剤、着色剤、香料等の各種添加物質を使用できる。
【００３８】
賦形剤の例としてセルロース及びその誘導体、澱粉、化工澱粉、デキストリン、難消化性デキストリン、乳糖、マンニトール、ソルビトール等の糖アルコール類、第二リン酸カルシウム、マイカ、タルク等が挙げられる。
【００３９】
結合剤や崩壊剤としては結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルメロースナトリウム等のセルロース系誘導体、小麦、米、トウモロコシ、馬鈴薯等由来の澱粉、これらのα化澱粉、部分α化澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ等の化工澱粉、デキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、白色セラック、トラガント、マクロゴール等を例示できる。
【００４０】
滑沢剤として、例えば、小麦、米、トウモロコシ、馬鈴薯等由来の澱粉、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ロウ類、水素添加植物油、ポリエチレングリコール等がある。
【００４１】
湿潤剤、保湿剤、エモリエント剤としては、スクワラン、スクワレン、レシチン、リゾレシチン、コレステロール、スフィンゴ脂質、セリン、グルタミン、ソルビトール、マンニトール、グリセリン、ピロリドンカルボン酸、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、乳酸及びその塩、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、コラーゲン、水溶性コラーゲン、加水分解エラスチン、アルギン酸及びその塩、ムコ多糖類、ポリエチレングリコール、ポリアスパラギン酸塩、水溶性キチン、水溶性キトサン、グルコサミン類及びその誘導体、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、長鎖アシルグルタミン酸コレステリル、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、硬化ヒマシ油、１２−ヒドロキシステアリン酸、リシノール酸、ステアリン酸、ロジン酸、ラノリン、ラノリン脂肪酸コレステリルエステル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、シリコン油（メチコン、ジメチコン、シクロメチコン等）、乳ホエー等を例示することができる。
【００４２】
流動化剤の例として、微粒二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が挙げられる。
【００４３】
酸化防止剤としては、アスコルビン酸、トコトリエノール、ｄｌ−α−トコフェロール、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール等のトコフェロール類、酢酸トコフェロール、クエン酸イソプロピル、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、フィチン酸、カフェ酸、カテキン、没食子酸、没食子酸プロピル、エリソルビン酸及びそのナトリウム塩、チオジプロピオン酸ジラウリル、Ｌ−システイン塩酸塩等を例示できる。
【００４４】
保存剤や防腐剤の例として安息香酸、ソルビン酸、パラオキシ安息香酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、プロピオン酸、亜硫酸ナトリウム、クロロブタノール等がある。
【００４５】
界面活性剤の例としては、大豆レシチン、卵黄レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン等のグリセロリン脂質、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ジグリセリン脂肪酸エステル等のポリグリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシプロピレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ジセチルジメチルアンモニウム、塩化ベヘニルトリメチルアンモニウム等のカチオン界面活性剤、２−ココイル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、アミド酢酸ベタイン等の両性界面活性剤、高級アルコール硫酸塩、高級アルコールエーテル硫酸塩、長鎖脂肪酸アルカリ金属塩、長鎖脂肪酸アルカリ土類金属塩、長鎖脂肪酸塩基性アミノ酸塩、Ｎ−長鎖アシルアミノ酸、Ｎ−長鎖アシルアミノ酸塩等のアニオン界面活性剤がある。
【００４６】
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類、塩化ベンザルコニウム、無水酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
【００４７】
希釈剤、溶解剤、可溶化剤として精製水、エタノール、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、オリーブ油、ヒマシ油、シリコンオイル、流動パラフィン、シクロデキストリン等がある。
【００４８】
等張化剤の例として塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、ホウ酸等がある。
【００４９】
ｐＨ調整剤としては、乳酸、コハク酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、及びこれらのナトリウム塩又はカリウム塩、グルコノデルタラクトン、アジピン酸、酢酸ナトリウム、アルギニン、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素三カリウム等が含まれる。
【００５０】
紫外線吸収剤は、例えば、パラアミノ安息香酸、パラジメチルアミノ安息香酸オクチル等のパラアミノ安息香酸誘導体、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン誘導体、パラメトキシ桂皮酸エチル、パラメトキシ桂皮酸オクチル等のメトキシ桂皮酸誘導体、サリチル酸オクチル、サリチル酸ホモメンチル等のサリチル酸誘導体、Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−メチル−α−デヒドロチロシン−２−エチルヘキシルエステル等のα−デヒドロアミノ酸誘導体、４−（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル等のベンザールヒダントイン誘導体、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル、４−ｔｅｒ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール等を挙げることができる。
【００５１】
殺菌剤として、例えば、ヒノキチオール、トリクロサン、クロルヘキシジングルコン酸塩、フェノキシエタノール、レゾルシン、イソプロピルメチルフェノール、アズレン、サリチル酸、ジンクピリチオン等がある。
【００５２】
着色剤の例として、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化鉄、シリカ、タルク、マイカ、銅クロロフィル、水溶性アナトー、β−カロテン、リボフラビン及びその酪酸エステル、クチナシ黄、青色１号、赤色２０２号、食用赤色２号、同１０５号、食用黄色４号、食用緑色３号、食用青色２号等を挙げることができる。
【００５３】
その他、各種香料や植物エッセンスも必要に応じて利用でき、又、油脂類としてアボガド油、オリーブ油、ホホバ油等の植物油、オレイン酸、イソステアリン酸等の脂肪酸、ワセリン、ラノリン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、カルナバロウ、キャンデリラロウ、椰子油脂肪酸、ラウリン酸、硬化牛脂脂肪酸等の脂肪酸、２−エチルヘキサン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸−２−オクチルドデシル、ジ−２−エチルヘキサン酸ネオペンチルグリコール、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセロール、オレイン酸−２−オクチルドデシル、トリイソステアリン酸グリセロール、２−エチルヘキサン酸ジグリセリド等のエステル油、長鎖アシルグルタミン酸オクチルドデシルエステル等のエステル油、ジメチルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン等のシリコン油、流動パラフィン、スクワレン、スクワラン等の液状炭化水素油等も適宜に使用できる。
【００５４】
本発明の皮膚外用剤の形態は、特に限定されるものではなく、皮膚や毛髪・頭皮に適用されるもの全般を対象にして、ローション剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏等の剤型で提供することができ、例えば、化粧水、乳液、クリーム、ファンデーション、パック、エッセンス、口紅、洗顔料、シャンプー、リンス、ヘアトニック、ヘアトリートメント等を挙げることができる。又、軟膏、パップ剤、浴用剤、洗浄剤、エアゾル剤等の医薬部外品を含めてもよい。
【００５５】
本発明の皮膚外用剤を製造するには、前記の公知添加物を適宜選択し、これにチオクト酸類及び／又はキチン加水分解物を所定量加え、通常の製造法により加工処理すればよい。ここで、チオクト酸類及び／又はキチン加水分解物の配合量は約０．０１重量％〜約９０重量％、より望ましくは約０．１重量％〜約７０重量％である。約０．０１重量％を下回ると本発明の皮膚外用剤が所望効果を発現しない場合があり、約９０重量％を超えると皮膚外用剤としての通常の剤型を加工し難くなることがある。本発明の皮膚外用剤は、その利用目的から、紫外線に対する肌の抵抗力を増強するために皮膚や毛髪・頭皮に塗布したり接触させる方法で使用することができる。
【実施例】
【００５６】
次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。各例において、％、部及び比率はいずれも重量基準である。
【００５７】
（製造例１）
（１）チオクト酸の脂質被覆物
結晶粉末のチオクト酸（ドイツ・デグサ社製、商品名：ＡＬＩＰＵＲＥ（登録商標）、ラセミ体）３００ｇに加熱溶融したナタネ硬化油（川研ファインケミカル（株）製、融点：６７℃、フレーク状）１５０ｇを加え、よく混合して均一に分散させた後、室温に冷却固化させた。次いで、該固化物を高速ミキサーで粉砕し、１００メッシュ（タイラーメッシュ。以下同じ）で篩過して粒子径が１５０μｍ以下のチオクト酸脂質被覆物（試料１）を得た。
【００５８】
（製造例２）
（２）チオクト酸の二重被覆物
前記のチオクト酸脂質被覆物（試料１）の一部をコーティング造粒装置（（株）パウレック製、型式：ＭＰ−０１ＳＦＰ）に仕込み、攪拌流動させながら、酵母細胞壁８．０％を含む分散液（キリンビール（株）製、商品名：イーストラップ（登録商標））を噴霧させてチオクト酸脂質被覆物粒子の表面を親水系物質で被覆し、チオクト酸二重被覆物（試料２）を得た。
【００５９】
（製造例３）
（３）キチン加水分解物
キチン加水分解物を以下の方法で作成した。すなわち、エビと蟹の各甲殻皮の混合物を希塩酸で脱カルシウム処理、水酸化ナトリウムで脱蛋白処理した後、乾燥及び粉砕してキチンを調製した。該キチン１ｋｇに濃塩酸５リットルを加え、３５〜４０℃で適宜撹拌しながら加水分解を行った後、同容量の水を加えて希釈し、同温度にて２０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した。次いで、この中和液に活性炭２００ｇを加えて脱色し、不溶物を濾別して無色透明の濾液を得た。該濾液を常法により透析膜処理して脱塩液を得た後、これを陽イオン交換樹脂（三菱化学（株）製、商品名：ダイヤイオン（登録商標）ＳＫ１Ｂ）充填カラム及び陰イオン交換樹脂（三菱化学（株）製、商品名：ダイヤイオン（登録商標）ＳＡ１０Ａ）充填カラムに通して脱色、精製を行い、濃縮、噴霧乾燥して白色粉末４００ｇを得た。この粉末の組成は、高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン３１％、Ｎ−アセチルキトビオース１８％Ｎ−アセチルキトトリオース１６％、Ｎ−アセチルキトテトラオース１５％、Ｎ−アセチルキトペンタオース９％、Ｎ−アセチルキトヘキサオース７％、Ｎ−アセチルキトヘプタオース３％、その他１％であった（Ｎ−アセチルキトオリゴ糖及びＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの混合物：試料３）。
【００６０】
又、前記白色粉末５０ｇを水１リットルに溶解させ、キチナーゼ（シグマ社製、セラチア・マルセッセンス由来）６００単位を加え、４０℃でゆるやかにかき混ぜながら３６時間酵素を作用させた後、９０℃の熱湯浴中で１０分間加熱して酵素を失活させた。次いで、不溶物を濾別し、濾液を活性炭／セライト（１／１）充填カラムに通して脱色及び未分解のＮ−アセチルキトオリゴ糖を除去して精製し、さらに濃縮、乾燥して白色粉末３０ｇを得た。これは、高速液体クロマトグラフィー分析の結果、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの純品であった（Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン：試料４）。
【００６１】
（試験例１）
本発明に係る成分が紫外線照射による皮膚の紅斑症状の発生に及ぼす影響を、以下に述べる方法で調べた。すなわち、本発明に係る成分である試験物質は、（１）チオクト酸、（２）チオクト酸脂質被覆物、（３）チオクト酸二重被覆物、（４）Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、（５）Ｎ−アセチルキトオリゴ糖及びＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの混合物、（６）チオクト酸とＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとの混合物（１：１）、（７）チオクト酸とＮ−アセチルキトオリゴ糖及びＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの混合物との混合物（２：１）、（８）チオクト酸脂質被覆物とＮ−アセチルキトオリゴ糖及び及びＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン混合物との混合物（１：１）、及び（９）チオクト酸二重被覆物とＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとの混合物（３：１）とした。ここに、チオクト酸はドイツ・デグサ社製、商品名：ＡＬＩＰＵＲＥ（登録商標）、チオクト酸脂質被覆物は試料１、チオクト酸二重被覆物は試料２、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンは試料４、Ｎ−アセチルキトオリゴ糖及びＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの混合物は試料３である。
【００６２】
５週齢の雌性ヘアレスマウス（日本エスエルシー（株）から購入）を、基礎飼料（日本クレア（株）製、ＣＥ−２）及び飲用水を自由摂取させて１週間予備飼育した後、１群３匹として、紫外線非照射群（対照群）、紫外線照射＋精製水塗布群（陽性対照群）及び紫外線照射＋試験物質塗布群に分けた。ここで、試験物質は前記の（１）〜（９）のいずれかを１％水溶液としたものである。マウスの背部の特定部位（直径：約２．５ｃｍ）に精製水又は試験物質を、１日２回の頻度で６週間にわたり、それぞれ０．１ｍＬ塗布した。試験開始前と試験６週間後に、スリット付き紫外線照射器を用いて前記特定部位に強度：４０〜２００ｍＪ／ｃｍ２の紫外線（ＵＶ−Ｂ）を照射し、２４時間後及び４８時間後に発生する紅斑症状の程度を紅斑測定器（ミノルタカメラ（株）製、型式：ＣＲ−２００）を用いて測定し、最小紅斑量（ＭＥＤ）を求めた。ここで、最小紅斑量（ＭＥＤ）は、紫外線照射によって皮膚にわずかに紅斑反応を引き起こす最小紫外線照射量である。
【００６３】
この結果を表１に示す。表１において、ＮＡＧはＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、ＮＣＯはＮ−アセチルキトオリゴ糖を示し、数値は陽性対照群の最小紅斑量（ｍＪ／ｃｍ２）の平均値を１００％としたときの相対値で示した。
【００６４】
【表１】
【００６５】
表１より、試験開始前後のＵＶ−Ｂによる最小紅斑量（ＭＥＤ）を比較すると、陽性対照群では試験前後の値に変化は見られなかったが、チオクト酸類（チオクト酸、その脂質被覆物、二重被覆物）を皮膚に塗布すると、試験前と比較して試験後では、最小紅斑量の値が高くなり、キチン加水分解物（Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンやＮ−アセチルキトオリゴ糖との混合物）でも若干高くなることが明らかになった。とりわけ前記のチオクト酸類とキチン加水分解物とを組み合わせた場合は、顕著な紫外線抵抗力増強効果が確認された。
【００６６】
すなわち、紫外線（ＵＶ−Ｂ）照射に対する皮膚の抵抗力はチオクト酸類（チオクト酸、その脂質被覆物、二重被覆物）を皮膚に塗布することによって増強され、キチン加水分解物（Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、これとＮ−アセチルキトオリゴ糖との混合物）でも有効であることが明らかになった。とりわけ前記のチオクト酸類とキチン加水分解物とを組み合わせた場合は、著しく紫外線抵抗力が増強された。
【００６７】
（試験例２）
本発明の皮膚外用剤の一例としてクリームを調製し、試験例１と同様に紫外線照射に対する皮膚の抵抗力を試験した。すなわち、スクワラン：１０部、ステアリン酸：５部、セタノール：３部、オレイン酸ジグリセリド：５部及び試験物質（試料１、試料３、又は、試料２＋試料４（１：１）のいずれか）：２部からなる油相成分を８０℃にて加熱混合し、これを、グリセリン：１５部、パラオキシ安息香酸メチル：０．１部、カルボキシビニルポリマー（１％水溶液）：１０部、ポリグリセリン（平均重合度４）モノオレアート：３部及び精製水：４６．９部からなる同温の水相成分に撹拌しながら加え、ホモジナイザーにより均一に乳化して試験用クリームを調製した。又、この処方において、試験物質を配合しない比較用クリームを同様に調製した。両クリームについて、試験例１と同様の方法で試験した結果、紫外線照射による最小紅斑量の値は比較用クリームを塗布した場合と比べて試験用クリームを塗布した場合に明らかに高くなり（（試料２＋試料４）配合物＞試料１配合物＞試料３配合物）、チオクト酸類及び／又はキチン加水分解物による皮膚の抵抗力の増強効果を確認した。
【００６８】
（試作例）
以下に示す処方を用いて各種皮膚外用剤を試作した。
（１）ローション
（ａ）ソルビット ３
（ｂ）ジプロピレングリコール ５
（ｃ）ポリエチレングリコール１０００ ２
（ｄ）エタノール ８
（ｅ）試料１ １
（ｆ）防腐剤（メチルパラベン） 適量
（ｇ）精製水 残量
（ａ）〜（ｆ）を８０℃に加熱した（ｇ）に加え、撹拌して溶解した後、室温まで冷却して容器に充填した。
【００６９】
（２）乳液
（ａ）スクワラン ４
（ｂ）流動パラフィン ２
（ｃ）ステアリルアルコール １
（ｄ）ソルビタンジステアラート １
（ｅ）ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンセスキオレアート ３
（ｆ）１，３−ブチレングリコール ５
（ｇ）試料２ ０．１
（ｈ）レモン果汁末 ０．１
（ｉ）精製水 残量
（ａ）〜（ｄ）を８０℃で加熱溶解して油相成分とし、（ｅ）〜（ｉ）を８０℃で加熱溶解して水相成分とした。同温度にて、水相成分に油相成分を撹拌しながら加え、ホモジナイザーにより均一に乳化した後、室温まで冷却、脱気して容器に充填した。
【００７０】
（３）クリーム
（ａ）スクワラン ２０
（ｂ）ミツロウ ５
（ｃ）ホホバ油 ５
（ｄ）ソルビタンモノステアラート ２
（ｅ）グリセリンジオレアレート ２
（ｆ）ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアラート ３
（ｇ）グリセリン ５
（ｈ）試料２＋試料３（１：１） ５
（ｉ）精製水 残量
（ａ）〜（ｅ）を８０℃で加熱溶解して油相成分とし、（ｆ）〜（ｉ）を８０℃で加熱溶解して水相成分とした。同温度にて、水相成分に油相成分を撹拌しながら加え、ホモジナイザーにより均一に乳化した後、室温まで冷却、脱気して容器に充填した。
【００７１】
（４）ボディーソープ
（ａ）ラウリン酸カリウム １３
（ｂ）ミリスチン酸カリウム ５
（ｃ）プロピレングリコール ７
（ｄ）試料１＋試料４（２：１） １２
（ｅ）ハイビスカス花抽出物 ３
（ｆ）ｐＨ調整剤（クエン酸） 適量
（ｇ）防腐剤（メチルパラベン） 適量
（ｈ）精製水 残量
（ａ）及び（ｂ）を予め８０℃で加熱溶解した（ｃ）〜（ｈ）の溶液に撹拌しながら加え、ホモジナイザーにより均一に混合した後、室温まで冷却、脱気して容器に充填した。このボディーソープは皮膚老化防止用の皮膚外用剤として利用できる。
【００７２】
（５）シャンプー
（ａ）ラウリン酸ジエタノールアミド ２
（ｂ）ラウリル硫酸トリエタノールアミン ５
（ｃ）ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ソーダ １２
（ｄ）１，３−ブチレングリコール ４
（ｅ）エデト酸二ナトリウム ０．１
（ｆ）試料４ ０．０５
（ｇ）防腐剤及び香料 各適量
（ｈ）精製水 残量
（ｂ）〜（ｈ）を加熱溶解して７０℃とし、（ａ）を添加してホモミキサーにより乳化後、冷却、脱気して容器に充填した。
【００７３】
（６）ヘアトニック
（ａ）オレイン酸エチル １
（ｂ）エタノール ２０
（ｃ）ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油 ３
（ｄ）試料１ １５
（ｅ）精製水 残量
（ｃ）〜（ｅ）を加熱混合して６０℃とし、同温度に加熱した（ａ）及び（ｂ）の混合物を添加してホモミキサーにより可溶化後、冷却、脱気して容器に充填した。
【００７４】
（７）粉末浴用剤
（ａ）炭酸水素ナトリウム ４５
（ｂ）無水硫酸ナトリウム ４０
（ｃ）ホウ砂 ３
（ｄ）チオクト酸（注１） ８
（ｅ）カミツレ抽出末 ３
（ｆ）着色料及び香料 各適量
（注１）ドイツ・デグサ社製、ＡＬＩＰＵＲＥ（登録商標）
（ａ）〜（ｆ）を粉体混合機で混合して容器に充填した。
【００７５】
（８）軟膏
（ａ）さらしミツロウ ５
（ｂ）ソルビタンセスキオレアート ３
（ｃ）白色ワセリン ６０
（ｄ）試料２ １５
（ｅ）精製水 残量
（ａ）〜（ｄ）を６０℃で混和し、同温度に加熱した（ｅ）を添加して混練した後、冷却、脱気して容器に充填した。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明のチオクト酸類及び／又はキチン加水分解物を含有してなる皮膚外用剤は、これを皮膚に塗布又は接触させることにより、紫外線とりわけＵＶ−Ｂ照射に対する皮膚の抵抗力を高めることができるため、紫外線対策の化粧品、医薬品等に有効利用できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チオクト酸類及び／又はキチン加水分解物を有効成分として含有してなることを特徴とする、紫外線に対する皮膚の抵抗力を増強させるための皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、オゾン層の破壊にともない地球上の生物が受ける紫外線量は年々増加しており、人においては、従来の皮膚美容のみならず健康に対する影響に関心が高まっている。紫外線による皮膚への影響としてシミ、そばかす、黒皮等の色素沈着、シワ、たるみ等の皮膚組織の老化を誘発及び促進し、又、とりわけ欧米地域では皮膚癌の多発が懸念されている。
【０００３】
紫外線が皮膚に及ぼす影響について次のようなことが知られている。太陽光に含まれる紫外線のうち、長波長の紫外線（４００ｎｍ〜３２０ｎｍ、ＵＶ−Ａ）は、細胞の物質代謝に関与して細胞機能を活性化させ、皮膚の日焼け（褐色化）を生じさせる。又、真皮層に作用して蛋白質を変性させ、コラーゲンやエラスチンを変性させて皮膚の弾力性を失わせてシワやたるみの原因をつくり、皮膚の老化を促進する。光毒性あるいは光アレルギー反応を誘発する場合もあり、ＵＶ−Ｂによって生成されるメラニン色素を酸化して褐色に変化させる。中波長の紫外線（３２０ｎｍ〜２８０ｎｍ、ＵＶ−Ｂ）は、表皮層に作用するが、色素細胞がメラニンを生成して生体組織を防御する。肌を赤く日焼け（サンバーン）させ、炎症、紅斑、水泡を生じさせ、シミ、ソバカス等の形成の一因であると考えられている。又、大量に浴びると免疫低下、皮膚癌、白内障等を誘発するといわれている。
【０００４】
前述のように、紫外線は皮膚に対して健康上及び美容上の好ましくない影響を及ぼす。これらの影響を防止するには、皮膚の紫外線に対する抵抗力を増強させることが重要である。従来の皮膚外用剤には、皮膚に対する紫外線の影響を阻止ないしは抑制するために、桂皮酸系化合物、アミノ安息香酸誘導体、ベンゾフェノン誘導体、サリチル酸系化合物、ウロカニン酸誘導体等の紫外線吸収剤、酸化亜鉛、酸化チタン等の紫外線遮蔽剤が利用されてきた。しかしながら、例えば、桂皮酸系誘導体には皮膚に光毒性を示すものがあり、アミノ安息香酸系物質は変色や樹脂状物質に変性することがあった。
【０００５】
すなわち、これらの素材は、実用面で所望の効果の発現が十分でなかったり、併用する原料や成分によっては製品の安定性や使用面、コスト面等の点でも必ずしも十分に満足できるものではなかった。又、紫外線の照射によって発生する皮膚の紅斑や水泡は炎症反応の一形態ではあるが、炎症作用と前記症状との関連性は複雑であり、医薬品素材をはじめとする種々の抗炎症作用物質が必ずしも皮膚の紅斑等の症状を抑制し得るものではなかった。したがって、紫外線に対する皮膚の抵抗性を一層効果的に高める素材が求められていた。
【０００６】
後述するチオクト酸については次のようなことが知られてる。チオクト酸は、α−リポ酸、１，２−ジエチレン−３−ペンタン酸、１，２−ジエチレン−３−吉草酸、１，２−ジチオラン−６−ペンタン酸又は１，２−ジチアシクロペンタン−３−吉草酸等とも称せられる。淡黄色ないし黄色の結晶ないし結晶性粉末で、特異臭を有し、融点がラセミ体：６０〜６１℃、Ｒ体：４６〜４８℃、Ｓ体：４５〜４８℃であり、水にわずかに溶け、エタノール、アセトン等の有溶剤や希アルカリ水に溶解する性質をもつ。チオクト酸は植物、動物・ヒト、微生物の生体内で合成され、細胞のエネルギー産生に係る補酵素として知られ、グルコース解糖系から生じるピルビン酸、α−ケトグルタル酸等のα−ケト酸類の酸化的脱炭酸反応（例えば、生体のエネルギー産生系におけるピルビン酸からアセチルコエンザイムＡへの変換）を触媒することが知られている。
【０００７】
近年、チオクト酸及びその還元型ジヒドロチオクト酸（６，８−ジメルカプト−オクタン酸）の機能に関する研究が進み、これらは強力な抗酸化力を有することが注目されており、スーパーオキシドラジカル、ヒドロキシラジカル、ペルオキシラジカル、一重項酸素等の活性酸素種と親和性が高く容易に反応して活性酸素種の作用を失わしめ、生体組織へのダメージを低減させ、ビタミンＣやグルタチオンとの相互作用により細胞膜を保護し、又、ビタミンＥを再生する効力を有するといわれている（非特許文献１）。チオクト酸の薬理作用については、虚血性再灌流時の組織損傷、糖尿病、白内障、神経変性、放射線障害等の酸化ストレスの病態モデルに対して有効であることが報告されている（非特許文献２）。チオクト酸と紫外線照射による皮膚障害との関連性について、紫外線照射による光誘発性のケラチノサイト細胞溶解因子の生成を阻害し、コラーゲン等の膠原繊維の分解を防止するための経口投与可能なα−リポ酸含有組成物が提案されている（特許文献１）。しかしながら、紫外線の照射に対して皮膚の抵抗力を増強させるといった報告は見当たらない。
【０００８】
又、後述するキチン加水分解物については次のことが公知である。すなわち、エビ、蟹、オキアミ等の甲殻類の皮（甲殻）はキチン質であり、基本的にＮ−アセチルグルコサミンがβ−１，４結合した直鎖状の多糖類であるキチンで構成されている。キチン質原料を酸で脱カルシウム処理、アルカリで脱蛋白処理し、適宜に爆砕、膨滑化あるいはコロイド化等の前処理を施し、塩酸、硫酸等の強酸及び／又はキチナーゼ、リゾチーム、キトビアーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、Ｎ−アセチルヘキソサミニダーゼ等の酵素を作用させて加水分解反応せしめると、Ｎ−アセチルキトオリゴ糖及び／又はＮ−アセチルグルコサミンを含有するキチン加水分解物を製造することができる。
【０００９】
Ｎ−アセチルキトオリゴ糖及び／又はＮ−アセチルグルコサミンは、甘味料、ビフィズス菌等の腸内細菌の増殖促進物質、食品素材にボディ感の付与剤等として利用することができ、Ｎ−アセチルキトオリゴ糖のうちＮ−アセチルキトヘキサオースはマウスの固形腫瘍種（Ｓａｒｃｏｍａ−１８０、ＭＭ−４６、Ｍｅｔｈ−Ａ等）に対して増殖阻害作用を有すること（非特許文献３及び非特許文献４）、Ｎ−アセチルキトテトラオースからＮ−アセチルキトヘプタオースまでのキトオリゴ糖は好中球の免疫活性を亢進する作用があること（非特許文献５）等の生理活性が報告されている。
【００１０】
尚、飲食品、香粧品、医薬品等の分野においては、粉末状や粒子状の物質等を芯物質としてその表面周囲を高分子物質や脂質等の疎水性物質で被覆する技術が従来から知られており、かかる被覆処理によって芯物質の味や香りを安定に保持させたり、吸湿を防止したり、粉体流動性を改善し、あるいは芯物質が水溶性成分である場合の該成分の漏出を防止したりすることが提案されている。
【００１１】
【特許文献１】特開２０００−２１２０２５号公報
【非特許文献１】Ｋａｇａｎ Ｖ．Ｅ．等、“Ｄｉｈｙｄｒｏｌｉｐｏｉｃ ａｃｉｄ−Ａ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｂｏｔｈ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ａｑｕｅｏｕｓ ｐｈａｓｅ． Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｏｘｙｌ，ａｓｃｏｒｂｙｌ ａｎｄ ｃｈｒｏｍａｎｏｘｙｌ ｒａｄｉｃａｌｓ．”（アメリカ）、１９９２年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第４４巻、第８号、第１６３７頁〜第１６４９頁
【非特許文献２】Ｉｎｄｒａｎｉ Ｍａｉｔｒａ等、“α−ｌｉｐｏｉｃ ａｃｉｄ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｂｕｔｈｉｏｎｉｎｅ ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｔａｒａｃｔ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｗｂｏｒｎ ｒａｔｓ．”（オランダ）、１９９５年、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１８巻、４月号、第８２３頁〜第８２９頁
【非特許文献３】Ａ．Ｔｏｋｏｒｏ等、“Ｇｒｏｗｔｈ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｅｘａ−Ｎ−ａｃｅｔｙｌｃｈｉｔｏｈｅｘａｏｓｅ ａｎｄ ｃｈｉｔｏｈｅｘａｏｓｅ ａｇａｉｎｓｔ Ｍｅｔｈ−Ａ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ．”（日本）、１９８８年、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第３６巻、第７８頁〜第７９０頁
【非特許文献４】Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉ等、“Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｅｘａ−Ｎ−ａｃｅｔｙｌｃｈｉｔｏｈｅｘａｏｓｅ ａｎｄ ｃｈｉｔｏｈｅｘａｏｓｅ．”（オランダ）、１９８６年、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ，Ｒｅｓ．、第１５１巻、第４０３頁〜第４０８頁
【非特許文献５】Ｓ．Ｓｕｚｕｋｉ等、“Ｃｈｉｔｉｎ ｉｎ Ｎａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”編集Ｒ．Ｍｕｚｚａｒｅｌｌｉ等（アメリカ）、１９８５年、Ｐｌｅｎｕｍ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、第４８５頁〜第４９２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
かかる現状に鑑み、本発明では、紫外線に対する皮膚の抵抗力を強力に高め得る、安全かつ安定な素材を含有してなる皮膚外用剤を提供することを課題とした。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記課題を解決するために、本発明者らは、紫外線に対する皮膚の抵抗力を増強させる素材について鋭意検討を重ねた結果、チオクト酸類とキチン分解物が意外にも顕著な効果を奏すること、又、これらを化粧品等の皮膚外用剤に有効利用できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち、本発明によれば、チオクト酸類及び／又はキチン加水分解物を有効成分として含有してなることを特徴とする、皮膚の紫外線抵抗力を増強するための皮膚外用剤が提供される。この紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤において、紫外線抵抗力は、望ましくは、皮膚に紫外線を照射したときに紅斑を発生させる紫外線の最小照射量をもって評価される。
【００１５】
前記紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤において、チオクト酸類はチオクト酸、その還元体、光学ラセミ体、それらの塩、エステル並びにアミド、及びこれらのシクロデキストリン包接物からなる群から選ばれる１種又は２種以上のものであることが望ましく、更には、チオクト酸、その還元体、光学ラセミ体、それらの塩、エステル及びアミドからなる群から選ばれる１種又は２種以上の結晶、粉末及び／又は粒子の外表面を脂質類で被覆してなるものがより望ましい。
【００１６】
又、前記紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤において、キチン加水分解物は、キチンを酸及び酵素の少なくとも一方を用いて加水分解処理して得られるものであることが望ましく、更には、Ｎ−アセチルキトオリゴ糖及び／又はＮ−アセチルグルコサミンを主たる成分として含有するものがより好ましい。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤は、品質の安定性に優れ、これを皮膚に塗布することにより、紫外線とりわけＵＶ−Ｂを皮膚に照射したときに紅斑を生じさせる最小紫外線照射量を増大させることができ、したがって紫外線照射に対する皮膚の抵抗力を高めることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤は、紫外線に対する皮膚の抵抗力を高めるために用いられるものであり、この有効成分としてチオクト酸類及び／又はキチン加水分解物を含有してなることを特徴とする。
【００１９】
ここで、チオクト酸類の起源や種類は特に限定されるものではなく、牛や豚の肝臓等臓器の天然物抽出物や、例えば、エチレン及びアジピン酸エステルを出発原料とする化学的合成品等公知の方法で採取、製造されたものでよい。尚、チオクト酸は不斉炭素を有するため光学的に鏡像異性体（（Ｒ）−エナンチオマー及び（Ｓ）−エナンチオマー）が存在するが、本発明に係るチオクト酸はこれらのいずれか単独でも任意割合の混合物でもよく、又、ラセミ混合物やラセミ体でも差し支えない。工業生産レベルの実施においては、安価で容易に入手できる市販ラセミ体を利用するのが簡便であり、ラセミ体を用いると本発明の所望の効果をより強力に発現する傾向が大きいので望ましい。
【００２０】
本発明の紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤に使用するチオクト酸類は、前記のチオクト酸のほか各種誘導体を適宜に利用することができるが、その還元体、光学ラセミ体、それらの塩、エステル並びにアミド、及びシクロデキストリン包接物からなる群から選択される１種又は２種以上のものであることが望ましい。チオクト酸の還元体の具体例としてジヒドロチオクト酸、ジヒドロリポ酸、６，８−ジメルカプト−オクタン酸等を挙げることができ、同様に光学ラセミ体としては（Ｒ），（Ｓ）−チオクト酸、（Ｒ），（Ｓ）−ジヒドロチオクト酸等、塩としては（Ｒ）−チオクト酸、（Ｓ）−チオクト酸、（Ｒ），（Ｓ）−チオクト酸、（Ｒ）−ジヒドロチオクト酸、（Ｓ）−ジヒドロチオクト酸、（Ｒ），（Ｓ）−ジヒドロチオクト酸等のカリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等、エステルとしては（Ｒ）−チオクト酸、（Ｓ）−チオクト酸、（Ｒ），（Ｓ）−チオクト酸、（Ｒ）−ジヒドロチオクト酸、（Ｓ）−ジヒドロチオクト酸、（Ｒ），（Ｓ）−ジヒドロチオクト酸等と多価アルコール（エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、ネオペンチルグリコール、グリセリン、エリスリトール、ポリグリセリン等のモノマーないしポリマー）との部分エステル若しくは完全エステル又はグリセリド類（モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド）、あるいは炭素数１０〜２２の高級アルコール類（デカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等）とのモノエステル等、アミドとしては（Ｒ）−チオクト酸、（Ｓ）−チオクト酸、（Ｒ），（Ｓ）−チオクト酸、（Ｒ）−ジヒドロチオクト酸、（Ｓ）−ジヒドロチオクト酸、（Ｒ），（Ｓ）−ジヒドロチオクト酸等のアミドを例示することができる。又、シクロデキストリン包接物はα−、β−、γ−又はδ−シクロデキストリンと前記チオクト酸又はその誘導体との包接物を例示することができる。尚、本発明はこれらの例示によって限定されるものではない。
【００２１】
本発明では、チオクト酸類として前記のチオクト酸、その還元体、光学ラセミ体、それらの塩、エステル並びにアミド、及びこれらのシクロデキストリン包接物からなる群から選ばれる１種又は２種以上の結晶、粉末及び／又は粒子の外表面を脂質類で被覆してなるものも包含し、この態様はチオクト酸類の熱的変質（分解、重合、変色等）、吸湿あるいは酸化的変性を抑制するため実用的には一層望ましいものである。
【００２２】
前記チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子の外表面を被覆する脂質類は、本発明が利用される産業分野において許容されるものであればよく、一般の食用油脂類又は工業用油脂類、脂肪酸グリセリド類、脂肪酸類、脂肪酸エステル類、脂肪酸アミド類、高級アルコール類、ワックス類、ステロール類、糖脂質類、リン脂質類等を単独で又は組合せて利用できる。これらのうち、被覆作業性及び被覆物の物性（安定性、固化性、流動性、溶融性、溶解性等）を考慮すると、融点が約３０℃以上の脂質類がよい。より好ましい形態は融点が約４０℃〜約７０℃の脂質類であり、更に好ましい形態は融点が約４０℃〜約６０℃の脂質類である。融点が約３０℃を下回ると、被覆物がその使用時に固形状態を維持できない場合があり、塊状物を形成することがあり、あるいは流動性を損なう場合がある。逆に、約７０℃を上回ると、本発明の皮膚外用剤を製造する際の加熱処理や機械的エネルギーの影響でチオクト酸類自体が劣化するおそれがある。
【００２３】
このような脂質類の具体例として、大豆油、菜種油、コーン油、ヒマワリ油、綿実油、小麦胚芽油、米油、ゴマ油、オリーブ油、サフラワー油、パーム油、パーム核油、ヤシ油、亜麻仁油、落花生油等の植物系油脂、牛脂、ラード、魚油等の動物系油脂、これらに分別、エステル交換、脱色、脱臭等の処理のうち１以上を施した加工油脂、これらを部分的又は完全に水素添加処理した各種硬化油、炭素数２〜２２の飽和脂肪酸（酢酸、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、イソステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸等）若しくは不飽和脂肪酸（パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、リシノール酸、アラキドン酸、イコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）等）、これらの任意の脂肪酸の塩類（ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、１価アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）とのエステル類、多価アルコール（エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、ネオペンチルグリコール、グリセリン、エリスリトール等のモノマーないしポリマー）との部分若しくは完全エステル類、又はグリセリド類（モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド）、炭素数１０〜２２の高級アルコール類（デカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等）、ワックス類（カルナウバワックス、ライスワックス（米糠ロウ）、キャンデリラワックス等の植物由来ワックス、ミツロウ、鯨ロウ、セラックロウ等の動物由来ワックス、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等の石油由来ワックス、モンタンロウ、オゾケライト等の鉱物由来ワックス、ポリエチレンワックス、前記脂肪酸類と前記高級アルコール類とのエステル等の合成ワックス）、ステロール類（動物性のコレステロール、植物性のカンペステロール、スチグマステロール、シトステロール等、菌類由来のエルゴステロール、これらの誘導体）、リン脂質類（動植物由来のレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセワン、ホスファチジン酸、スフィンゴミエリン等）、糖脂質類（モノグルコシルジグリセリド、モノガラクトシルジグリセリド、ジグルコシルモノグリセリド、ジガラクトシルモノグリセリド、モノグルコシルジグリセリド、ジガラクトシルジグリセリド、ショ糖脂肪酸エステル等）を挙げることができる。尚、本発明はこれらの例示によって何ら限定されるものではない。
【００２４】
本発明では前記各種脂質類のいずれか１種又は２種以上の混合物として使用できるが、好適な脂質類の種類は、前記の食用油脂類又は工業用油脂類、脂肪酸グリセリド類、脂肪酸エステル類及びワックス類であり、より好ましくは食用油脂類及び脂肪酸グリセリド類であり、又、これらと脂肪酸類、高級アルコール類、ステロール類、糖脂質類又はリン脂質類から選ばれる１種又は２種以上との組み合わせは被覆脂質の融点調整、被覆膜強化等の点からさらに望ましい態様である。
【００２５】
チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子の外表面を脂質類で被膜するには、公知の方法を利用できる。すなわち、ボールミル、フラッシュブレンダー（粉粒体混合機）、Ｖ型混合機、高速ミキサー、高速パドルミキサー、加熱溶融混合機、超音波過湿加液型混合機、タンブラー混合機、加圧押出機等を用い、チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子と加熱溶融した脂質類とを均一に混合し、冷却して固化させた後これを粉砕する方法、前記形態のチオクト酸類に適宜加熱して液状化した脂質類を噴霧あるいは滴下して被覆する方法、前記形態のチオクト酸類と粒子状の脂質類とを高速攪拌して混合し、両者を接触又は衝突させることによってチオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子の表面全体に粒子状の脂質類を均一に付着させて被覆する方法等が可能である。本発明では、これらのうち、チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子と前述の特定融点以上の粒子状脂質類とを高速攪拌して混合し、両者を接触又は衝突させて、前記形態のチオクト酸類の表面全体に粒子状の脂質類を均一に被覆させる方法が望ましい。
【００２６】
前述の被覆処理にあたり、チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子と脂質類との比率は、チオクト酸類の結晶、粉末及び粒子の形状やサイズ、脂質類の種類及び融点、被覆膜の厚みと性状等の要因によって一律に規定することは難しいが、概ね、チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子１重量部に対して脂質類約０．０５重量部〜約１０重量部、好ましくは約０．１重量部〜約５重量部である。脂質類が約０．０５重量部未満であるを被覆状態が十分でなく所望の効果を発現し難くなり、逆に約１０重量部を超えると被覆物中のチオクト酸含量が少なく、被覆物を利用する場面において配合率等が制限され実用的価値を損なう場合がある。
【００２７】
なお、前述したチオクト酸類の脂質類による被覆物は、これを飲料等の水系組成物に適用する場合の有無にかかわらず、更にその外表面を親水系物質で被覆してなる態様のものがより一層望ましい。ここで、親水系物質とは、脂質類による被覆物の外表面を更に被覆し、水性物質と親和性を有する被覆膜形成能のあるものをいい、具体例として多糖類（キサンタンガム、グアーガム、タマリンドシードガム、サイリウムシードガム等）、澱粉及び化工澱粉、酵母細胞壁成分、グルカン、マンナン、シェラック、アルギン酸ソーダ、ゼラチン、カラギーナン、プルラン、カルボキシメチルセルロース、大豆たん白、ホエーたん白、ツェイン等を挙げることができる。より好適には多糖類、澱粉、酵母細胞壁成分、シェラック、ゼラチン、大豆たん白、ツェイン及びマンナンからなる群から選ばれる１種又は２種以上であり、更に好ましくは酵母細胞壁成分、シェラック及びゼラチンである。
【００２８】
かかる親水系物質を被覆するには、前記の脂質類の被覆方法に準じた方法を採用すればよい。すなわち、前記親水系物質を適宜に水、エタノール、その他の溶媒に溶解させた液状物となし、これを予め脂質類で被覆したチオクト酸類の外表面に付着、乾燥して親水系物質の被覆膜を形成させることができる。かかる被覆物は親水系物質を最外層とする二重被覆構造体となり、これを化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に利用する場合、水性の原料や成分との親和性が高まり、これらと水溶解性の低いチオクト酸類との均質な組成物を調製することが容易になる。
【００２９】
前述したようなチオクト酸類の脂質類による被覆物及び該被覆物を更に親水系物質で被覆した二重被覆物においては、これらにガルシニア・カンボジア果皮、アカショウマ根茎、グアバ葉及びこれらの抽出物（水及び／又は親水性有機溶媒（エタノール等の低級１価アルコール、アセトン等）による抽出エキス、その分画物や溶剤分別物又は精製物等）、カルニチンからなる群から選択される１種又は２種以上、より好ましくはアカショウマ根茎抽出物及びカルニチン、最も好ましくはカルニチンを併用して共存させることにより、チオクト酸類の熱的及び／又は酸化的変性や劣化をより一層抑制でき安定性に優れたチオクト酸類含有被覆物が得られるため、かかる態様のチオクト酸類は本発明において更に望ましい。
【００３０】
これらの併用原料を前述のチオクト酸類含有被覆物に含有せしめる態様は、（ｉ）チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子に脂質類を被覆した被覆物に前記併用原料を混合する、（ｉｉ）チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子と前記併用原料とを混合したものに脂質類を被覆する、（ｉｉｉ）チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子に、前記併用原料の一部を分散ないし溶解させた脂質類を被覆する、（ｉｖ）チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子に脂質類を被覆した被覆物に、前記併用原料及び前記親水系物質を含む溶解液、分散液又は乳化液を付着、乾燥して被覆する、のいずれも可能であり、これらの態様を組み合せたものでも差し支えない。本発明では、（ｉ）及び（ｉｖ）の態様が本発明の所望効果を奏し、製造が簡便であり、被覆物の取扱い作業性もよいが、（ｉ）及び（ｉｉｉ）の態様が所望の効果をより強力に発現しやすい。
【００３１】
かかる態様において、チオクト酸類の結晶、粉末及び／又は粒子に脂質類又は脂質類及び親水系物質を被覆した被覆物と前記併用原料との混合比率は、該被覆物１重量部に対して前記併用原料が約０．０１重量部〜約１０重量部、より好ましくは約０．１重量部〜約１重量部である。約０．０１重量部未満の場合は、併用原料の混合による所望効果の向上が認められなくなり、約１０重量部を超える量では前記被覆物中更にはこれを使用する皮膚外用剤中のチオクト酸含量が低下し、各種製品中のチオクト酸含量を制限することになり、該製品段階においてチオクト酸自体の所望効果が期待できなくなる。
【００３２】
本発明の紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤において、キチン加水分解物は、キチンを酸及び酵素の少なくとも一方を用いて加水分解処理して得られるものであることが望ましく、更にはＮ−アセチルキトオリゴ糖及び／又はＮ−アセチルグルコサミンを主たる成分として含有するものがより好ましい。ここで、Ｎ−アセチルキトオリゴ糖は、その構成単位であるＮ−アセチルグルコサミンの二量体（Ｎ−アセチルキトビオース）ないし七量体（Ｎ−アセチルキトヘプタオース）程度を含有するものが望ましく、Ｎ−アセチルキトオリゴ糖及びＮ−アセチルグルコサミンの混合割合は任意でよいが、Ｎ−アセチルグルコサミンが多いほどよい。
【００３３】
かかるキチン加水分解物は、前述のような公知の製造方法によって得られるものでよい。例えば、エビ、蟹等の甲殻を希塩酸処理してカルシウム分を除去し、次いで水酸化ナトリウム処理して蛋白質を除去してキチンを調製し、このキチンに濃塩酸を加えて３０〜５０℃で３〜６時間適宜に撹拌して加水分解物を含有する水溶液を得る。その後、適宜、該加水分解液にほぼ同量の冷水を添加し、更に２０〜５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和熱による液温上昇を防ぎながら中和処理、活性炭による脱色処理、透析膜による脱塩処理、イオン交換樹脂による脱アセチル化物除去処理等を施して精製し、乾燥処理を経て粉末状のキチン加水分解物を製造することができる。このキチン加水分解物はＮ−アセチルキトオリゴ糖及びＮ−アセチルグルコサミンを含み、精製度が低い場合は脱アセチル化物であるＤ−グルコサミン等を含有している。
【００３４】
又、前記のキチン加水分解物を水に溶解して５〜１０％キチン加水分解物水溶液とし、キチナーゼ、キトビアーゼ、リゾチーム等の加水分解酵素を加え、３０〜５０℃で６〜４８時間ゆるやかに撹拌して加水分解反応を行わせた後、酵素を加熱失活させ、適宜に前記精製処理を施してＮ−アセチルグルコサミンを主成分とするキチン加水分解物を製造することができる。尚、キチンを直接キチナーゼで処理するとＮ−アセチルグルコサミンの二量体（Ｎ−アセチルキトビオース）を主たる成分とするキチン加水分解物が得られる。
【００３５】
本発明の紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤は、前述したチオクト酸類及びキチン加水分解物のいずれか一方又は両方を必須原料としてなるものであり、これらを併用することがより望ましい態様である。この場合、チオクト酸類：キチン加水分解物＝８０〜２０：２０〜８０（重量比）がより好ましく、７０〜５０：３０〜５０が最も好ましい。尚、本発明の紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤はチオクト酸類とキチン加水分解物とを同一組成物中に含有せしめる態様のほかに、各々を含有する別異の組成物をキットとしてほぼ同時に適用する態様でもよい。
【００３６】
前述の紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤は、紫外線を皮膚に照射するときの皮膚の抵抗力を高める効果を有するものである。当該皮膚抵抗力は、皮膚に紫外線を照射したときに生じる皮膚の紅斑症状に基づき、所定の紅斑状態に至らしめるために要する紫外線の最小照射量をもって評価することができる。すなわち、皮膚に紅斑を生じさせる紫外線の最小照射量を測定することによって、これが増加することは紫外線照射に対して皮膚の抵抗力が高まることを意味する。
【００３７】
本発明の紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤は、この有効成分としてのチオクト酸類及び／又はキチン加水分解物を固体状、ペースト状又は液体状の形態となし、これをそのまま皮膚外用剤としてよいが、必要に応じて通常の皮膚外用剤に利用される公知の添加物を併用して、常法により含有せしめて組成物となすこともできる。ここで、公知の添加物としては、化粧品、トイレタリー製品等に利用されるものであって且つ本発明の趣旨に反しないものであればよく、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、流動化剤、保存剤、界面活性剤、安定剤、希釈剤、溶解剤、殺菌剤、防腐剤、着色剤、香料等の各種添加物質を使用できる。
【００３８】
賦形剤の例としてセルロース及びその誘導体、澱粉、化工澱粉、デキストリン、難消化性デキストリン、乳糖、マンニトール、ソルビトール等の糖アルコール類、第二リン酸カルシウム、マイカ、タルク等が挙げられる。
【００３９】
結合剤や崩壊剤としては結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルメロースナトリウム等のセルロース系誘導体、小麦、米、トウモロコシ、馬鈴薯等由来の澱粉、これらのα化澱粉、部分α化澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ等の化工澱粉、デキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、白色セラック、トラガント、マクロゴール等を例示できる。
【００４０】
滑沢剤として、例えば、小麦、米、トウモロコシ、馬鈴薯等由来の澱粉、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ロウ類、水素添加植物油、ポリエチレングリコール等がある。
【００４１】
湿潤剤、保湿剤、エモリエント剤としては、スクワラン、スクワレン、レシチン、リゾレシチン、コレステロール、スフィンゴ脂質、セリン、グルタミン、ソルビトール、マンニトール、グリセリン、ピロリドンカルボン酸、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、乳酸及びその塩、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、コラーゲン、水溶性コラーゲン、加水分解エラスチン、アルギン酸及びその塩、ムコ多糖類、ポリエチレングリコール、ポリアスパラギン酸塩、水溶性キチン、水溶性キトサン、グルコサミン類及びその誘導体、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、長鎖アシルグルタミン酸コレステリル、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、硬化ヒマシ油、１２−ヒドロキシステアリン酸、リシノール酸、ステアリン酸、ロジン酸、ラノリン、ラノリン脂肪酸コレステリルエステル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、シリコン油（メチコン、ジメチコン、シクロメチコン等）、乳ホエー等を例示することができる。
【００４２】
流動化剤の例として、微粒二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が挙げられる。
【００４３】
酸化防止剤としては、アスコルビン酸、トコトリエノール、ｄｌ−α−トコフェロール、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール等のトコフェロール類、酢酸トコフェロール、クエン酸イソプロピル、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、フィチン酸、カフェ酸、カテキン、没食子酸、没食子酸プロピル、エリソルビン酸及びそのナトリウム塩、チオジプロピオン酸ジラウリル、Ｌ−システイン塩酸塩等を例示できる。
【００４４】
保存剤や防腐剤の例として安息香酸、ソルビン酸、パラオキシ安息香酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、プロピオン酸、亜硫酸ナトリウム、クロロブタノール等がある。
【００４５】
界面活性剤の例としては、大豆レシチン、卵黄レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン等のグリセロリン脂質、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ジグリセリン脂肪酸エステル等のポリグリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシプロピレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ジセチルジメチルアンモニウム、塩化ベヘニルトリメチルアンモニウム等のカチオン界面活性剤、２−ココイル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、アミド酢酸ベタイン等の両性界面活性剤、高級アルコール硫酸塩、高級アルコールエーテル硫酸塩、長鎖脂肪酸アルカリ金属塩、長鎖脂肪酸アルカリ土類金属塩、長鎖脂肪酸塩基性アミノ酸塩、Ｎ−長鎖アシルアミノ酸、Ｎ−長鎖アシルアミノ酸塩等のアニオン界面活性剤がある。
【００４６】
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類、塩化ベンザルコニウム、無水酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
【００４７】
希釈剤、溶解剤、可溶化剤として精製水、エタノール、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、オリーブ油、ヒマシ油、シリコンオイル、流動パラフィン、シクロデキストリン等がある。
【００４８】
等張化剤の例として塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、ホウ酸等がある。
【００４９】
ｐＨ調整剤としては、乳酸、コハク酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、及びこれらのナトリウム塩又はカリウム塩、グルコノデルタラクトン、アジピン酸、酢酸ナトリウム、アルギニン、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素三カリウム等が含まれる。
【００５０】
紫外線吸収剤は、例えば、パラアミノ安息香酸、パラジメチルアミノ安息香酸オクチル等のパラアミノ安息香酸誘導体、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン誘導体、パラメトキシ桂皮酸エチル、パラメトキシ桂皮酸オクチル等のメトキシ桂皮酸誘導体、サリチル酸オクチル、サリチル酸ホモメンチル等のサリチル酸誘導体、Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−メチル−α−デヒドロチロシン−２−エチルヘキシルエステル等のα−デヒドロアミノ酸誘導体、４−（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル等のベンザールヒダントイン誘導体、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル、４−ｔｅｒ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール等を挙げることができる。
【００５１】
殺菌剤として、例えば、ヒノキチオール、トリクロサン、クロルヘキシジングルコン酸塩、フェノキシエタノール、レゾルシン、イソプロピルメチルフェノール、アズレン、サリチル酸、ジンクピリチオン等がある。
【００５２】
着色剤の例として、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化鉄、シリカ、タルク、マイカ、銅クロロフィル、水溶性アナトー、β−カロテン、リボフラビン及びその酪酸エステル、クチナシ黄、青色１号、赤色２０２号、食用赤色２号、同１０５号、食用黄色４号、食用緑色３号、食用青色２号等を挙げることができる。
【００５３】
その他、各種香料や植物エッセンスも必要に応じて利用でき、又、油脂類としてアボガド油、オリーブ油、ホホバ油等の植物油、オレイン酸、イソステアリン酸等の脂肪酸、ワセリン、ラノリン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、カルナバロウ、キャンデリラロウ、椰子油脂肪酸、ラウリン酸、硬化牛脂脂肪酸等の脂肪酸、２−エチルヘキサン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸−２−オクチルドデシル、ジ−２−エチルヘキサン酸ネオペンチルグリコール、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセロール、オレイン酸−２−オクチルドデシル、トリイソステアリン酸グリセロール、２−エチルヘキサン酸ジグリセリド等のエステル油、長鎖アシルグルタミン酸オクチルドデシルエステル等のエステル油、ジメチルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン等のシリコン油、流動パラフィン、スクワレン、スクワラン等の液状炭化水素油等も適宜に使用できる。
【００５４】
本発明の皮膚外用剤の形態は、特に限定されるものではなく、皮膚や毛髪・頭皮に適用されるもの全般を対象にして、ローション剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏等の剤型で提供することができ、例えば、化粧水、乳液、クリーム、ファンデーション、パック、エッセンス、口紅、洗顔料、シャンプー、リンス、ヘアトニック、ヘアトリートメント等を挙げることができる。又、軟膏、パップ剤、浴用剤、洗浄剤、エアゾル剤等の医薬部外品を含めてもよい。
【００５５】
本発明の皮膚外用剤を製造するには、前記の公知添加物を適宜選択し、これにチオクト酸類及び／又はキチン加水分解物を所定量加え、通常の製造法により加工処理すればよい。ここで、チオクト酸類及び／又はキチン加水分解物の配合量は約０．０１重量％〜約９０重量％、より望ましくは約０．１重量％〜約７０重量％である。約０．０１重量％を下回ると本発明の皮膚外用剤が所望効果を発現しない場合があり、約９０重量％を超えると皮膚外用剤としての通常の剤型を加工し難くなることがある。本発明の皮膚外用剤は、その利用目的から、紫外線に対する肌の抵抗力を増強するために皮膚や毛髪・頭皮に塗布したり接触させる方法で使用することができる。
【実施例】
【００５６】
次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。各例において、％、部及び比率はいずれも重量基準である。
【００５７】
（製造例１）
（１）チオクト酸の脂質被覆物
結晶粉末のチオクト酸（ドイツ・デグサ社製、商品名：ＡＬＩＰＵＲＥ（登録商標）、ラセミ体）３００ｇに加熱溶融したナタネ硬化油（川研ファインケミカル（株）製、融点：６７℃、フレーク状）１５０ｇを加え、よく混合して均一に分散させた後、室温に冷却固化させた。次いで、該固化物を高速ミキサーで粉砕し、１００メッシュ（タイラーメッシュ。以下同じ）で篩過して粒子径が１５０μｍ以下のチオクト酸脂質被覆物（試料１）を得た。
【００５８】
（製造例２）
（２）チオクト酸の二重被覆物
前記のチオクト酸脂質被覆物（試料１）の一部をコーティング造粒装置（（株）パウレック製、型式：ＭＰ−０１ＳＦＰ）に仕込み、攪拌流動させながら、酵母細胞壁８．０％を含む分散液（キリンビール（株）製、商品名：イーストラップ（登録商標））を噴霧させてチオクト酸脂質被覆物粒子の表面を親水系物質で被覆し、チオクト酸二重被覆物（試料２）を得た。
【００５９】
（製造例３）
（３）キチン加水分解物
キチン加水分解物を以下の方法で作成した。すなわち、エビと蟹の各甲殻皮の混合物を希塩酸で脱カルシウム処理、水酸化ナトリウムで脱蛋白処理した後、乾燥及び粉砕してキチンを調製した。該キチン１ｋｇに濃塩酸５リットルを加え、３５〜４０℃で適宜撹拌しながら加水分解を行った後、同容量の水を加えて希釈し、同温度にて２０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した。次いで、この中和液に活性炭２００ｇを加えて脱色し、不溶物を濾別して無色透明の濾液を得た。該濾液を常法により透析膜処理して脱塩液を得た後、これを陽イオン交換樹脂（三菱化学（株）製、商品名：ダイヤイオン（登録商標）ＳＫ１Ｂ）充填カラム及び陰イオン交換樹脂（三菱化学（株）製、商品名：ダイヤイオン（登録商標）ＳＡ１０Ａ）充填カラムに通して脱色、精製を行い、濃縮、噴霧乾燥して白色粉末４００ｇを得た。この粉末の組成は、高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン３１％、Ｎ−アセチルキトビオース１８％Ｎ−アセチルキトトリオース１６％、Ｎ−アセチルキトテトラオース１５％、Ｎ−アセチルキトペンタオース９％、Ｎ−アセチルキトヘキサオース７％、Ｎ−アセチルキトヘプタオース３％、その他１％であった（Ｎ−アセチルキトオリゴ糖及びＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの混合物：試料３）。
【００６０】
又、前記白色粉末５０ｇを水１リットルに溶解させ、キチナーゼ（シグマ社製、セラチア・マルセッセンス由来）６００単位を加え、４０℃でゆるやかにかき混ぜながら３６時間酵素を作用させた後、９０℃の熱湯浴中で１０分間加熱して酵素を失活させた。次いで、不溶物を濾別し、濾液を活性炭／セライト（１／１）充填カラムに通して脱色及び未分解のＮ−アセチルキトオリゴ糖を除去して精製し、さらに濃縮、乾燥して白色粉末３０ｇを得た。これは、高速液体クロマトグラフィー分析の結果、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの純品であった（Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン：試料４）。
【００６１】
（試験例１）
本発明に係る成分が紫外線照射による皮膚の紅斑症状の発生に及ぼす影響を、以下に述べる方法で調べた。すなわち、本発明に係る成分である試験物質は、（１）チオクト酸、（２）チオクト酸脂質被覆物、（３）チオクト酸二重被覆物、（４）Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、（５）Ｎ−アセチルキトオリゴ糖及びＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの混合物、（６）チオクト酸とＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとの混合物（１：１）、（７）チオクト酸とＮ−アセチルキトオリゴ糖及びＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの混合物との混合物（２：１）、（８）チオクト酸脂質被覆物とＮ−アセチルキトオリゴ糖及び及びＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン混合物との混合物（１：１）、及び（９）チオクト酸二重被覆物とＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとの混合物（３：１）とした。ここに、チオクト酸はドイツ・デグサ社製、商品名：ＡＬＩＰＵＲＥ（登録商標）、チオクト酸脂質被覆物は試料１、チオクト酸二重被覆物は試料２、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンは試料４、Ｎ−アセチルキトオリゴ糖及びＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの混合物は試料３である。
【００６２】
５週齢の雌性ヘアレスマウス（日本エスエルシー（株）から購入）を、基礎飼料（日本クレア（株）製、ＣＥ−２）及び飲用水を自由摂取させて１週間予備飼育した後、１群３匹として、紫外線非照射群（対照群）、紫外線照射＋精製水塗布群（陽性対照群）及び紫外線照射＋試験物質塗布群に分けた。ここで、試験物質は前記の（１）〜（９）のいずれかを１％水溶液としたものである。マウスの背部の特定部位（直径：約２．５ｃｍ）に精製水又は試験物質を、１日２回の頻度で６週間にわたり、それぞれ０．１ｍＬ塗布した。試験開始前と試験６週間後に、スリット付き紫外線照射器を用いて前記特定部位に強度：４０〜２００ｍＪ／ｃｍ２の紫外線（ＵＶ−Ｂ）を照射し、２４時間後及び４８時間後に発生する紅斑症状の程度を紅斑測定器（ミノルタカメラ（株）製、型式：ＣＲ−２００）を用いて測定し、最小紅斑量（ＭＥＤ）を求めた。ここで、最小紅斑量（ＭＥＤ）は、紫外線照射によって皮膚にわずかに紅斑反応を引き起こす最小紫外線照射量である。
【００６３】
この結果を表１に示す。表１において、ＮＡＧはＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、ＮＣＯはＮ−アセチルキトオリゴ糖を示し、数値は陽性対照群の最小紅斑量（ｍＪ／ｃｍ２）の平均値を１００％としたときの相対値で示した。
【００６４】
【表１】
【００６５】
表１より、試験開始前後のＵＶ−Ｂによる最小紅斑量（ＭＥＤ）を比較すると、陽性対照群では試験前後の値に変化は見られなかったが、チオクト酸類（チオクト酸、その脂質被覆物、二重被覆物）を皮膚に塗布すると、試験前と比較して試験後では、最小紅斑量の値が高くなり、キチン加水分解物（Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンやＮ−アセチルキトオリゴ糖との混合物）でも若干高くなることが明らかになった。とりわけ前記のチオクト酸類とキチン加水分解物とを組み合わせた場合は、顕著な紫外線抵抗力増強効果が確認された。
【００６６】
すなわち、紫外線（ＵＶ−Ｂ）照射に対する皮膚の抵抗力はチオクト酸類（チオクト酸、その脂質被覆物、二重被覆物）を皮膚に塗布することによって増強され、キチン加水分解物（Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、これとＮ−アセチルキトオリゴ糖との混合物）でも有効であることが明らかになった。とりわけ前記のチオクト酸類とキチン加水分解物とを組み合わせた場合は、著しく紫外線抵抗力が増強された。
【００６７】
（試験例２）
本発明の皮膚外用剤の一例としてクリームを調製し、試験例１と同様に紫外線照射に対する皮膚の抵抗力を試験した。すなわち、スクワラン：１０部、ステアリン酸：５部、セタノール：３部、オレイン酸ジグリセリド：５部及び試験物質（試料１、試料３、又は、試料２＋試料４（１：１）のいずれか）：２部からなる油相成分を８０℃にて加熱混合し、これを、グリセリン：１５部、パラオキシ安息香酸メチル：０．１部、カルボキシビニルポリマー（１％水溶液）：１０部、ポリグリセリン（平均重合度４）モノオレアート：３部及び精製水：４６．９部からなる同温の水相成分に撹拌しながら加え、ホモジナイザーにより均一に乳化して試験用クリームを調製した。又、この処方において、試験物質を配合しない比較用クリームを同様に調製した。両クリームについて、試験例１と同様の方法で試験した結果、紫外線照射による最小紅斑量の値は比較用クリームを塗布した場合と比べて試験用クリームを塗布した場合に明らかに高くなり（（試料２＋試料４）配合物＞試料１配合物＞試料３配合物）、チオクト酸類及び／又はキチン加水分解物による皮膚の抵抗力の増強効果を確認した。
【００６８】
（試作例）
以下に示す処方を用いて各種皮膚外用剤を試作した。
（１）ローション
（ａ）ソルビット ３
（ｂ）ジプロピレングリコール ５
（ｃ）ポリエチレングリコール１０００ ２
（ｄ）エタノール ８
（ｅ）試料１ １
（ｆ）防腐剤（メチルパラベン） 適量
（ｇ）精製水 残量
（ａ）〜（ｆ）を８０℃に加熱した（ｇ）に加え、撹拌して溶解した後、室温まで冷却して容器に充填した。
【００６９】
（２）乳液
（ａ）スクワラン ４
（ｂ）流動パラフィン ２
（ｃ）ステアリルアルコール １
（ｄ）ソルビタンジステアラート １
（ｅ）ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンセスキオレアート ３
（ｆ）１，３−ブチレングリコール ５
（ｇ）試料２ ０．１
（ｈ）レモン果汁末 ０．１
（ｉ）精製水 残量
（ａ）〜（ｄ）を８０℃で加熱溶解して油相成分とし、（ｅ）〜（ｉ）を８０℃で加熱溶解して水相成分とした。同温度にて、水相成分に油相成分を撹拌しながら加え、ホモジナイザーにより均一に乳化した後、室温まで冷却、脱気して容器に充填した。
【００７０】
（３）クリーム
（ａ）スクワラン ２０
（ｂ）ミツロウ ５
（ｃ）ホホバ油 ５
（ｄ）ソルビタンモノステアラート ２
（ｅ）グリセリンジオレアレート ２
（ｆ）ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアラート ３
（ｇ）グリセリン ５
（ｈ）試料２＋試料３（１：１） ５
（ｉ）精製水 残量
（ａ）〜（ｅ）を８０℃で加熱溶解して油相成分とし、（ｆ）〜（ｉ）を８０℃で加熱溶解して水相成分とした。同温度にて、水相成分に油相成分を撹拌しながら加え、ホモジナイザーにより均一に乳化した後、室温まで冷却、脱気して容器に充填した。
【００７１】
（４）ボディーソープ
（ａ）ラウリン酸カリウム １３
（ｂ）ミリスチン酸カリウム ５
（ｃ）プロピレングリコール ７
（ｄ）試料１＋試料４（２：１） １２
（ｅ）ハイビスカス花抽出物 ３
（ｆ）ｐＨ調整剤（クエン酸） 適量
（ｇ）防腐剤（メチルパラベン） 適量
（ｈ）精製水 残量
（ａ）及び（ｂ）を予め８０℃で加熱溶解した（ｃ）〜（ｈ）の溶液に撹拌しながら加え、ホモジナイザーにより均一に混合した後、室温まで冷却、脱気して容器に充填した。このボディーソープは皮膚老化防止用の皮膚外用剤として利用できる。
【００７２】
（５）シャンプー
（ａ）ラウリン酸ジエタノールアミド ２
（ｂ）ラウリル硫酸トリエタノールアミン ５
（ｃ）ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ソーダ １２
（ｄ）１，３−ブチレングリコール ４
（ｅ）エデト酸二ナトリウム ０．１
（ｆ）試料４ ０．０５
（ｇ）防腐剤及び香料 各適量
（ｈ）精製水 残量
（ｂ）〜（ｈ）を加熱溶解して７０℃とし、（ａ）を添加してホモミキサーにより乳化後、冷却、脱気して容器に充填した。
【００７３】
（６）ヘアトニック
（ａ）オレイン酸エチル １
（ｂ）エタノール ２０
（ｃ）ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油 ３
（ｄ）試料１ １５
（ｅ）精製水 残量
（ｃ）〜（ｅ）を加熱混合して６０℃とし、同温度に加熱した（ａ）及び（ｂ）の混合物を添加してホモミキサーにより可溶化後、冷却、脱気して容器に充填した。
【００７４】
（７）粉末浴用剤
（ａ）炭酸水素ナトリウム ４５
（ｂ）無水硫酸ナトリウム ４０
（ｃ）ホウ砂 ３
（ｄ）チオクト酸（注１） ８
（ｅ）カミツレ抽出末 ３
（ｆ）着色料及び香料 各適量
（注１）ドイツ・デグサ社製、ＡＬＩＰＵＲＥ（登録商標）
（ａ）〜（ｆ）を粉体混合機で混合して容器に充填した。
【００７５】
（８）軟膏
（ａ）さらしミツロウ ５
（ｂ）ソルビタンセスキオレアート ３
（ｃ）白色ワセリン ６０
（ｄ）試料２ １５
（ｅ）精製水 残量
（ａ）〜（ｄ）を６０℃で混和し、同温度に加熱した（ｅ）を添加して混練した後、冷却、脱気して容器に充填した。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明のチオクト酸類及び／又はキチン加水分解物を含有してなる皮膚外用剤は、これを皮膚に塗布又は接触させることにより、紫外線とりわけＵＶ−Ｂ照射に対する皮膚の抵抗力を高めることができるため、紫外線対策の化粧品、医薬品等に有効利用できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チオクト酸類及び／又はキチン加水分解物を有効成分として含有してなることを特徴とする、皮膚の紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤。
【請求項２】
皮膚の紫外線抵抗力が、皮膚に紅斑を生じさせる最小紫外線照射量である請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
チオクト酸類がチオクト酸、その還元体、光学ラセミ体、それらの塩、エステル並びにアミド、これらのシクロデキストリン包接物からなる群から選ばれる１種または２種以上のものである請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
チオクト酸類が、チオクト酸、その還元体、光学ラセミ体、それらの塩、エステル並びにアミド、及びこれらのシクロデキストリン包接物からなる群から選ばれる１種又は２種以上の結晶，粉末及び／又は粒子の外表面を脂質類で被覆してなるものである請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
キチン加水分解物が、キチンを酸及び酵素の少なくとも一方を用いて加水分解処理して得られるものである請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
キチン加水分解物がＮ−アセチルキトオリゴ糖及び／又はＮ−アセチルグルコサミンを主たる成分として含有するものである請求項１、２又は５に記載の皮膚外用剤。
【請求項１】
チオクト酸類及び／又はキチン加水分解物を有効成分として含有してなることを特徴とする、皮膚の紫外線抵抗力増強のための皮膚外用剤。
【請求項２】
皮膚の紫外線抵抗力が、皮膚に紅斑を生じさせる最小紫外線照射量である請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
チオクト酸類がチオクト酸、その還元体、光学ラセミ体、それらの塩、エステル並びにアミド、これらのシクロデキストリン包接物からなる群から選ばれる１種または２種以上のものである請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
チオクト酸類が、チオクト酸、その還元体、光学ラセミ体、それらの塩、エステル並びにアミド、及びこれらのシクロデキストリン包接物からなる群から選ばれる１種又は２種以上の結晶，粉末及び／又は粒子の外表面を脂質類で被覆してなるものである請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
キチン加水分解物が、キチンを酸及び酵素の少なくとも一方を用いて加水分解処理して得られるものである請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
キチン加水分解物がＮ−アセチルキトオリゴ糖及び／又はＮ−アセチルグルコサミンを主たる成分として含有するものである請求項１、２又は５に記載の皮膚外用剤。
【公開番号】特開２００９−１０８０１９（Ｐ２００９−１０８０１９Ａ）
【公開日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−３０８０１８（Ｐ２００７−３０８０１８）
【出願日】平成１９年１０月３０日（２００７．１０．３０）
【出願人】（５０００８１９９０）ビーエイチエヌ株式会社 (35)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月３０日（２００７．１０．３０）
【出願人】（５０００８１９９０）ビーエイチエヌ株式会社 (35)
【Ｆターム（参考）】
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