組合せ療法
本発明は、電離放射線で処置されていてよいヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法、具体的には、癌、具体的には、充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、白金抗腫瘍薬と組み合わせたＡＺＤ２１７１の投与を含む方法；ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬を含む医薬組成物；療法によるヒトまたは動物体の処置方法で用いるためのＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬を含む組合せ製品；ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬を含むキット；電離放射線で処置されていてよいヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、電離放射線で処置されていてよいヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法、具体的には、癌、具体的には、充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、白金抗腫瘍薬と組み合わせたＡＺＤ２１７１の投与を含む方法；ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬を含む医薬組成物；療法によるヒトまたは動物体の処置方法で用いるためのＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬を含む組合せ製品；ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬を含むキット；電離放射線で処置されていてよいヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬の使用に関する。
【０００２】
正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒およびいくつかの雌性生殖機能成分を含めた種々の過程において重要な役割を果たしている。望ましくないまたは病的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫および血管腫を含めた疾患状態に関連している（Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管透過性の変化は、正常および病的双方の生理学的過程においてある役割を果たしていると考えられる（Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）。酸性および塩基性の線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含めた、in vitro 内皮細胞増殖促進活性を有するいくつかのポリペプチドが確認されている。その受容体の制限された発現によって、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、ＦＧＦのそれとは対照的に、内皮細胞に対して比較的特異性である。最近の立証は、ＶＥＧＦが、正常および病的双方の血管新生（Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155）および血管透過性（Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024）の重要な刺激物質であるということを示している。抗体でのＶＥＧＦの隔離によるＶＥＧＦ作用の拮抗は、腫瘍成長の抑制を引き起こすことがありうる（Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844）。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の原形質膜を越えた生化学的シグナルの伝達に重要である。これら膜貫通分子は、特徴的に、原形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに連通した細胞外リガンド結合ドメインから成る。受容体へのリガンドの結合は、受容体上および他の細胞内分子上双方のチロシン残基のリン酸化に至る受容体関連チロシンキナーゼ活性の刺激を引き起こす。チロシンリン酸化におけるこれら変化は、種々の細胞応答に至るシグナリングカスケードを開始する。これまでに、アミノ酸配列相同性によって規定された少なくとも１９種類の異なったＲＴＫサブファミリーが確認されている。これらサブファミリーの内の一つは、現在のところ、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１とも称される）、キナーゼインサートドメイン含有受容体ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２またはＦｌｋ−１とも称される）および別のｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−４によって構成されている。これら関連したＲＴＫの内のＦｌｔ−１およびＫＤＲの二つは、ＶＥＧＦを高親和性で結合することが示された（De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。異種細胞中で発現されたこれら受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態およびカルシウムフラックスの変化に関連していた。
【０００４】
ＶＥＧＦは、脈管形成（vasculogenesis）および血管新生（angiogenesis）に不可欠な刺激である。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼ発現および遊走、および引き続きの毛細管を形成する細胞の組織化を誘発することによって血管萌芽性表現型を誘発する（Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.）。更に、ＶＥＧＦは、有意の血管透過性を誘発して（Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001)、病的血管新生に特徴的である高透過性未成熟血管網の形成を促進する。
【０００５】
ＫＤＲ単独の活性化は、内皮細胞の増殖、遊走および生存を含めたＶＥＧＦへの主要な表現型応答の総て、および血管透過性の誘発を促進するのに充分であるということが分かった（Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001）。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体は、国際特許出願公開ＷＯ００／４７２１２号に記載されている。ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２号に記載され、その中の実施例２４０である。ＡＺＤ２１７１は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン：
【０００７】
【化１】
【０００８】
である。
ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２号（８０〜８３頁）に記載されている in vitro の（ａ）酵素検定および（ｂ）ＨＵＶＥＣ検定において優れた活性を示す。酵素検定における単離されたＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２）およびＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１）チロシンキナーゼ活性の阻害についてのＡＺＤ２１７１のＩＣ５０値は、それぞれ、＜２ｎＭおよび５±２ｎＭであった。ＡＺＤ２１７１は、ＶＥＧＦに刺激された内皮細胞増殖を強力に抑制するが（ＨＵＶＥＣ検定において０．４±０．２ｎＭのＩＣ５０値）、基底内皮細胞増殖を、＞１２５０倍を超える濃度において顕著に抑制することはない（ＩＣ５０値は＞５００ｎＭである）。ＷＯ００／４７２１２号（８３頁）に記載の in vivo 充実性腫瘍モデルにおけるＣａｌｕ−６腫瘍異種移植片の成長は、１．５ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日および６ｍｇ／ｋｇ／日のＡＺＤ２１７１での１日１回経口処置の２８日後に、それぞれ、４９％＊＊、６９％＊＊＊および９１％＊＊＊抑制された（Ｐ＊＊＜０．０１、Ｐ＊＊＊＜０．０００１；片側ｔ検定）。ＡＺＤ２１７１は、一定範囲のモデルにおいて、１日１回経口投与後に広いスペクトラムで抗腫瘍活性を引き出すことが分かった。
【０００９】
国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００５３５９号は、ＡＺＤ２１７１マレイン酸を記載し、そしてＡＺＤ２１７１マレイン酸が、単独療法として適用されてよいし、または一つまたはそれを超える他の物質および／または処置と一緒に用いられてよいということを述べている。他の物質のリストは、シスプラチンまたはカルボプラチンが挙げられる白金誘導体を含めて与えられている。
【００１０】
ＷＯ００／４７２１２号には、本発明の化合物が、
「単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および／または処置を伴ってよい。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成されてよい。」と記載されている。
【００１１】
次に、ＷＯ００／４７２１２号は、外科手術、放射線療法およびいろいろなタイプの化学療法薬を含めたこのような共同処置の例を続けて記載している。
ＷＯ００／４７２１２号には、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬の特定の組合せは、どこにも示唆されていない。
【００１２】
ＷＯ００／４７２１２号には、その発明のいずれかの化合物と他の処置との使用が、驚くべきことに有益な作用を生じるであろうということは、どこにも述べられていない。
意外にも且つ驚くべきことに、本発明者らは、ここで、ＷＯ００／４７２１２号に挙げられた組合せ療法についての広範な説明からの具体的な選択肢、すなわち、白金抗腫瘍薬と組み合わせて用いられる具体的な化合物ＡＺＤ２１７１が、単独で用いられたＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬のいずれか一方よりも有意に優れた作用を生じるということを発見した。具体的には、白金抗腫瘍薬と組み合わせて用いられるＡＺＤ２１７１は、単独で用いられたＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬のいずれか一方よりも有意に優れた充実性腫瘍への作用を生じる。
【００１３】
白金抗腫瘍薬は、白金を含有するいずれかの抗腫瘍薬である。白金抗腫瘍薬には、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン（oxaliplatin）、ネダプラチン（nedaplatin）、ロバプラチン（lobaplatin）、サトラプラチン（satraplatin）およびＡＭＤ４７３が含まれる。
【００１４】
具体的には、白金抗腫瘍薬は、シスプラチンである。
具体的には、白金抗腫瘍薬は、カルボプラチンである。
具体的には、白金抗腫瘍薬は、オキサリプラチンである。
【００１５】
本発明の処置方法の抗癌作用には、抗腫瘍作用、応答速度、疾患進行への時間および生存率が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の処置方法の抗腫瘍作用には、腫瘍成長の抑制、腫瘍成長遅延、腫瘍の退行、腫瘍の縮小、処置中断時の腫瘍の再成長への増加した時間、疾患進行の緩速化が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の処置方法を、充実性腫瘍を伴うまたは伴わない癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物に投与する場合、この処置方法は、例えば、抗腫瘍作用の程度、応答速度、疾患進行への時間および生存率の内の一つまたはそれを超えるものによって測定されるような作用を生じるであろうと考えられる。抗癌作用には、予防的処置、更には、既存の疾患の処置が含まれる。
【００１６】
本発明により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
本発明により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００２３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００２４】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００２５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００２６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００２７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００２８】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、ＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトまたは動物体の療法による処置方法で用いるための、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬を含む組合せ製品を提供する。
【００３１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトまたは動物体の療法による処置方法で用いるための、ＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬を含む組合せ製品を提供する。
【００３２】
本発明のもう一つの側面により、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬を含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、ＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬を含むキットを提供する。
【００３３】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形中の白金抗腫瘍薬；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００３４】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形中の白金抗腫瘍薬；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００３５】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒の白金抗腫瘍薬；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００３６】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒の白金抗腫瘍薬；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００３７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００３８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００３９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００４０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００４１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００４２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００４３】
本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩の投与と、有効量の白金抗腫瘍薬の同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含み、ここにおいて、白金抗腫瘍薬は、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい、治療的組合せ処置を提供する。
【００４４】
本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩の投与と、有効量の白金抗腫瘍薬の同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含み、ここにおいて、白金抗腫瘍薬は、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい、治療的組合せ処置を提供する。
【００４５】
このような治療的処置には、抗血管新生作用および／または血管透過作用、抗癌作用および抗腫瘍作用が含まれる。
本明細書中に定義の本発明の組合せ処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。本明細書中に定義の組合せ処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の組合せ処置に加えて、外科手術または放射線療法、または追加の化学療法薬を伴ってよい。
【００４６】
外科手術は、部分的なまたは完全な腫瘍切除の工程を、本明細書中に記載のＡＺＤ２１７１での組合せ処置の投与前、中または後に含むことができる。
本発明の組合せ処置での任意の使用のための他の化学療法薬には、本明細書中に援用されるＷＯ００／４７２１２号に記載のものが含まれる。このような化学療法は、主な５種類の治療薬：
（ｉ）血管標的指向薬を含めた他の抗血管新生薬；
（ii）細胞分裂抑制薬；
（iii）生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロン）；
（iv）抗体（例えば、エドレコロマブ（edrecolomab））；および
（ｖ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗新生物薬およびそれらの組合せ；
にわたっていてよく；そして他の種類の薬剤は、
（vi）アンチセンス療法；
（vii）遺伝子治療アプローチ；および
（ix）免疫療法アプローチ；
である。
【００４７】
本発明の組合せ処置で用いるための化学療法薬の具体例は、ラルチトレキセド（raltitrexed）、エトポシド、ビノレルビン（vinorelbine）、パクリタキセル、ドセタキセル（docetaxel）、ジェムシタビン（gemcitabine）、イリノテカン（irinotecan）（ＣＰＴ−１１）および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ（カペシタビン（capecitabine）を含めた））であり；このような組合せは、肺、頭頸部、結腸、直腸、脳、甲状腺、食道、胃、子宮頸部、卵巣、皮膚、乳房、膀胱および膵臓の癌の処置に特に有用であると考えられる。
【００４８】
ＡＺＤ２１７１、白金抗腫瘍薬および電離放射線の三重組合せの投与は、単独で用いられたＡＺＤ２１７１、白金抗腫瘍薬および電離放射線のいずれかで達せられる作用よりも大きい；ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬の組合せで達せられる作用よりも大きい；ＡＺＤ２１７１および電離放射線の組合せで達せられる作用よりも大きい；白金抗腫瘍薬および電離放射線の組合せで達せられる作用よりも大きい、抗腫瘍作用などの作用を生じることができる。
【００４９】
本発明により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
本発明により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００５６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００５７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００５８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００５９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００６０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００６１】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００６２】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００６３】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００６４】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００６５】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００６６】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００６７】
本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩の投与と、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量の白金抗腫瘍薬の投与と、有効量の電離放射線の投与とを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１、白金抗腫瘍薬および電離放射線は、同時に、逐次的にまたは別々に、いずれの順序でも投与されてよい治療的組合せ処置を提供する。
【００６８】
本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩の投与と、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量の白金抗腫瘍薬の投与と、有効量の電離放射線の投与とを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１、白金抗腫瘍薬および電離放射線は、同時に、逐次的にまたは別々に、いずれの順序でも投与されてよい治療的組合せ処置を提供する。
【００６９】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物とは、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬を含む薬剤または組合せ処置の投与前に、後にまたは、それと同時に、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物を意味する。例えば、この電離放射線は、ヒトなどのその温血動物に、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬を含む薬剤または組合せ処置の投与の１週間前〜１週間後の期間内に与えられてよい。これは、ＡＺＤ２１７１、白金抗腫瘍薬および電離放射線が、別々にまたは逐次的に、いずれの順序でも投与されてよいし、または同時に投与されてよいということを意味する。その温血動物は、ＡＺＤ２１７１、白金抗腫瘍薬および放射線各々の作用を同時に経験してよい。
【００７０】
本発明の一つの側面により、電離放射線は、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬の一方の前に、またはＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬の一方の後に投与する。
本発明の一つの側面により、電離放射線は、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬双方の前に、またはＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬双方の後に投与する。
【００７１】
本発明の一つの側面により、ＡＺＤ２１７１は、温血動物に、その動物が電離放射線で処置された後に投与する。
本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、単独で用いられたその処置の成分各々の、すなわち、単独で用いられたＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬各々の、または単独で用いられたＡＺＤ２１７１、白金抗腫瘍薬および電離放射線各々の作用の相加と少なくとも同等であると考えられる。
【００７２】
本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、単独で用いられたその処置の成分各々の、すなわち、単独で用いられたＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬各々の、または単独で用いられたＡＺＤ２１７１、白金抗腫瘍薬および電離放射線各々の作用の相加より大であると考えられる。
【００７３】
本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、相乗作用であると考えられる。
本発明により、組合せ処置は、その作用が、例えば、応答の程度、応答速度、疾患進行への時間または生存期間によって測定したところ、組合せ処置の成分の一つまたはその他をその慣用的な用量で投与時に達成しうる作用よりも治療的に優れている場合、相乗作用を与えると定義される。例えば、組合せ処置の作用は、その作用が、ＡＺＤ２１７１または白金抗腫瘍薬または電離放射線単独で達成しうる作用よりも治療的に優れている場合、相乗的である。更に、組合せ処置の作用は、ＡＺＤ２１７１または白金抗腫瘍薬または電離放射線単独に応答しない（不十分にしか応答しない）患者群において有益な作用が得られる場合、相乗的である。更に、組合せ処置の作用は、それら成分の内の一つをその慣用的な用量で投与し且つ他の一つまたは複数の成分を低用量で投与し、そして例えば、応答の程度、応答速度、疾患進行への時間または生存期間によって測定されるような治療的作用が、組合せ処置の成分の慣用的な量を投与時に達成しうる作用と同等である場合、相乗作用を与えると定義される。具体的には、ＡＺＤ２１７１または白金抗腫瘍薬または電離放射線の慣用的な用量を、応答の程度、応答速度、疾患進行への時間および生存データの内の一つまたはそれを超えるものへの不利益を伴うことなく、具体的には、各々の成分の慣用的な用量が用いられる場合に生じる副作用より少ないおよび／または厄介でない副作用を伴う以外は応答持続期間への不利益を伴うことなく減少させることができる場合、相乗作用が存在すると考えられる。
【００７４】
上述のように、本明細書中に定義の本発明の組合せ処置は、それらの抗血管新生作用および／または血管透過作用について興味深い。血管新生および／または血管透過性増加は、癌（白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含めた）、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、リンパ浮腫、子宮内膜症、不正子宮出血、および加齢性横斑変性を含めた網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範囲の疾患状態に存在する。本発明の組合せ処置は、癌およびカポージ肉腫などの疾患の予防および処置に特に有用であると考えられる。
【００７５】
本発明の組合せ処置は、癌、具体的には、充実性腫瘍を包含する癌を処置するのに用いることができる。具体的には、本発明のこのような組合せ処置は、例えば、結腸、脳、甲状腺、膵臓、膀胱、乳房、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の成長を好都合に遅くすると考えられる。より詳しくは、本発明の組合せ処置は、結腸直腸癌および肺癌、例えば、中皮腫および非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）の腫瘍の成長を好都合に遅くすると考えられる。より具体的には、本発明のこのような組合せ処置は、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含めた、ＶＥＧＦに関連したいずれかの形の癌を抑制すると考えられ、そして更に、例えば、ＶＥＧＦに関連している原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡散についてＶＥＧＦに有意に依存している腫瘍、例えば、結腸（直腸を含めた）、脳、甲状腺、膵臓、膀胱、乳房、前立腺、肺、外陰部、皮膚のある種の腫瘍、そして特に、ＮＳＣＬＣを含めた腫瘍の成長を抑制すると考えられる。
【００７６】
本発明の別の側面において、電離放射線と一緒であってよいＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は、ＶＥＧＦに関連している原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡散についてＶＥＧＦに有意に依存している腫瘍の成長を抑制すると考えられる。
【００７７】
本明細書中に記載の組成物は、経口投与に適する形で、例えば、錠剤またはカプセル剤として、鼻腔投与または吸入による投与用に、例えば、散剤または液剤として、非経口注射用に（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含めた）、例えば、滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に、例えば、軟膏剤またはクリーム剤として、直腸投与用に、例えば、坐剤としてあってよいし、または投与経路は、腫瘍中への直接注射、または限局デリバリー若しくは局所デリバリーによってよい。本発明の他の態様において、組合せ処置のＡＺＤ２１７１は、内視鏡的に、気管内に、病巣内に、経皮で、静脈内に、皮下に、腹腔内にまたは腫瘍内に送達することができる。好ましくは、ＡＺＤ２１７１は経口投与する。概して、本明細書中に記載の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。本発明の組成物は、好都合には、単位剤形で与えられる。
【００７８】
ＡＺＤ２１７１は、通常は、温血動物に、その動物の平方メートルの体表面積につき１〜５０ｍｇの範囲内、例えば、ヒトの場合、約０．０３〜１．５ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与されるであろう。例えば、約０．０１〜１．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０３〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量が考えられるが、通常は、これが治療的有効量である。錠剤またはカプセル剤などの単位剤形は、通常は、例えば、１〜５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。好ましくは、０．０３〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。
【００７９】
白金抗腫瘍薬は、既知の投与経路および投与量にしたがって投与することができる。
例えば、シスプラチンは、単回静脈内注入として６〜８時間にわたって４０〜１２０ｍｇ／ｍ２の用量で３〜４週間毎に投与することができる。或いは、例えば、シスプラチンは、単回静脈内注入として６〜８時間にわたって１５〜２０ｍｇ／ｍ２の用量で５日間まで毎日、３〜４週間毎に投与することができる。
【００８０】
例えば、カルボプラチンは、単回短時間静脈内注入として１５〜６０分間にわたって２５０〜４００ｍｇ／ｍ２の用量で４週間毎に投与することができる。
例えば、オキサリプラチンは、静脈内注入として２〜６時間にわたって約８５ｍｇ／ｍ２の用量で２週間毎に投与することができる。
【００８１】
特定の疾患状態の治療的または予防的処置に必要とされる各々の療法の用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投与量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務者が決定してよい。例えば、組合せ処置の成分の上述の用量を、毒性を減少させるために減少させることは、必要でありうるしまたは望ましいことがありうる。
【００８２】
放射線療法は、臨床的放射線療法における既知の慣例にしたがって投与することができる。電離放射線の投与量は、臨床的放射線療法での使用について知られている投与量であろう。用いられる放射線療法には、例えば、γ線、Ｘ線の使用および／または放射線同位体からの放射線の指向送達（directed delivery）が含まれるであろう。マイクロ波およびＵＶ照射のような他の形のＤＮＡ損傷性因子も、本発明に包含される。例えば、Ｘ線は、１．８〜２．０Ｇｙの１日線量で、週に５日、５〜６週間投与することができる。通常は、全分割線量は、４５〜６０Ｇｙの範囲内であろう。より大きい単回線量、例えば、５〜１０Ｇｙは、放射線療法過程の一部分として投与することができる。単回線量は、術中投与することができる。高分割放射線療法を用いることができ、それによって、少ない線量のＸ線が、一定時間にわたって定期的に、例えば、０．１Ｇｙ／時が何日間にもわたって投与される。放射性同位体の線量範囲は、広く異なり、その同位体の半減期、放射される放射線の強さおよびタイプ、および細胞による吸収量に依存する。
【００８３】
上述のように、特定の疾患状態の治療的または予防的処置に必要とされる各々の療法の用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投与量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務者が決定してよい。例えば、組合せ処置の成分の上述の用量を、毒性を減少させるために減少させることは、必要でありうるしまたは望ましいことがありうる。
【００８４】
本発明は、白金抗腫瘍薬と、ＡＺＤ２１７１とのまたはＡＺＤ２１７１の塩との組合せに関する。具体的な塩は、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩である。
具体的には、本発明は、白金抗腫瘍薬と、ＡＺＤ２１７１遊離塩基形との組合せに関する。
【００８５】
医薬組成物中で用いるためのＡＺＤ２１７１の塩は、薬学的に許容しうる塩であろうが、他の塩は、ＡＺＤ２１７１およびその薬学的に許容しうる塩の製造に有用でありうる。薬学的に許容しうる塩には、例えば、酸付加塩が含まれうる。このような酸付加塩には、例えば、ハロゲン化水素、または硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような、薬学的に許容しうる陰イオンを与える無機酸または有機酸との塩が含まれる。更に、薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる陽イオンを与える無機塩基または有機塩基で形成されてよい。無機塩基または有機塩基でのこのような塩には、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、およびカルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩が含まれる。
【００８６】
ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２号に記載の方法、具体的には、ＷＯ００／４７２１２号の実施例２４０に記載の方法にしたがって合成することができる。
ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩は、国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００５３５９号に記載の方法にしたがって合成することができる。
【００８７】
白金抗腫瘍薬は、商業的に入手可能である。
次の試験は、白金抗腫瘍薬との組合せでのＡＺＤ２１７１の活性を示すのに用いることができる。
【００８８】
ヒト肺癌（ＮＳＣＬＣ）異種移植片モデル（Ｃａｌｕ−６）
無胸腺ヌードマウスに、Ｃａｌｕ６ヒト腫瘍細胞を皮下（ｓ．ｃ．）注射する。処置は、腫瘍が樹立した時点（腫瘍体積＝３５０〜４００ｍｍ３）から１０日後に開始する。被験動物群（ｎ＝９〜１０匹／群）を無作為に分けて、シスプラチンでの単一処置（４ｍｇ／ｋｇ腹腔内（ｉ．ｐ．））を無作為化の１日目に；またはＡＺＤ２１７１での処置（０．５ｍｇ／ｋｇまたは１．５ｍｇ／ｋｇ、経口（ｐ．ｏ．）で毎日）を実験継続期間；または薬物ビヒクルのみを与える。もう一つの被験動物群（ｎ＝９〜１０）に、シスプラチンおよびＡＺＤ２１７１の組合せを、単一薬剤処置に用いられたのと同じ用量および日程を用いて与える。被験動物にＡＺＤ２１７１およびシスプラチン双方を与える日には、シスプラチンは、ＡＺＤ２１７１を経口投与して２時間後に投与した。
【００８９】
総ての群の被験動物を、対照腫瘍が約２．０ｃｍ３に達した時点で屠殺する。腫瘍サイズは、カリパス測定を用いることによって実験の間中評価する。抗腫瘍作用は、薬物処置群での腫瘍成長と、ビヒクル処置群での腫瘍成長とを比較することによって決定する。更に、組合せ処置の作用は、シスプラチンおよびＡＺＤ２１７１を与えられた被験動物群での腫瘍成長と、被験動物に単一薬剤療法単独を与えた群での腫瘍成長とを比較することによって評価する。
【００９０】
統計的有意性は、片側二標本ｔ検定を用いて評価した。
それら結果を、図１および図２に示す。腫瘍の成長は、ＡＺＤ２１７１（１．５ｍｇ／ｋｇまたは０．５ｍｇ／ｋｇ）およびシスプラチン（無作為化当日に４ｍｇ／ｋｇ）の二つの薬剤の組合せにより、どちらかの薬剤単独を同じ用量での場合よりも有意に抑制された。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】
【図２】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、電離放射線で処置されていてよいヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法、具体的には、癌、具体的には、充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、白金抗腫瘍薬と組み合わせたＡＺＤ２１７１の投与を含む方法；ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬を含む医薬組成物；療法によるヒトまたは動物体の処置方法で用いるためのＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬を含む組合せ製品；ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬を含むキット；電離放射線で処置されていてよいヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬の使用に関する。
【０００２】
正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒およびいくつかの雌性生殖機能成分を含めた種々の過程において重要な役割を果たしている。望ましくないまたは病的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫および血管腫を含めた疾患状態に関連している（Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管透過性の変化は、正常および病的双方の生理学的過程においてある役割を果たしていると考えられる（Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）。酸性および塩基性の線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含めた、in vitro 内皮細胞増殖促進活性を有するいくつかのポリペプチドが確認されている。その受容体の制限された発現によって、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、ＦＧＦのそれとは対照的に、内皮細胞に対して比較的特異性である。最近の立証は、ＶＥＧＦが、正常および病的双方の血管新生（Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155）および血管透過性（Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024）の重要な刺激物質であるということを示している。抗体でのＶＥＧＦの隔離によるＶＥＧＦ作用の拮抗は、腫瘍成長の抑制を引き起こすことがありうる（Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844）。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の原形質膜を越えた生化学的シグナルの伝達に重要である。これら膜貫通分子は、特徴的に、原形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに連通した細胞外リガンド結合ドメインから成る。受容体へのリガンドの結合は、受容体上および他の細胞内分子上双方のチロシン残基のリン酸化に至る受容体関連チロシンキナーゼ活性の刺激を引き起こす。チロシンリン酸化におけるこれら変化は、種々の細胞応答に至るシグナリングカスケードを開始する。これまでに、アミノ酸配列相同性によって規定された少なくとも１９種類の異なったＲＴＫサブファミリーが確認されている。これらサブファミリーの内の一つは、現在のところ、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１とも称される）、キナーゼインサートドメイン含有受容体ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２またはＦｌｋ−１とも称される）および別のｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−４によって構成されている。これら関連したＲＴＫの内のＦｌｔ−１およびＫＤＲの二つは、ＶＥＧＦを高親和性で結合することが示された（De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。異種細胞中で発現されたこれら受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態およびカルシウムフラックスの変化に関連していた。
【０００４】
ＶＥＧＦは、脈管形成（vasculogenesis）および血管新生（angiogenesis）に不可欠な刺激である。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼ発現および遊走、および引き続きの毛細管を形成する細胞の組織化を誘発することによって血管萌芽性表現型を誘発する（Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.）。更に、ＶＥＧＦは、有意の血管透過性を誘発して（Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001)、病的血管新生に特徴的である高透過性未成熟血管網の形成を促進する。
【０００５】
ＫＤＲ単独の活性化は、内皮細胞の増殖、遊走および生存を含めたＶＥＧＦへの主要な表現型応答の総て、および血管透過性の誘発を促進するのに充分であるということが分かった（Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001）。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体は、国際特許出願公開ＷＯ００／４７２１２号に記載されている。ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２号に記載され、その中の実施例２４０である。ＡＺＤ２１７１は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン：
【０００７】
【化１】
【０００８】
である。
ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２号（８０〜８３頁）に記載されている in vitro の（ａ）酵素検定および（ｂ）ＨＵＶＥＣ検定において優れた活性を示す。酵素検定における単離されたＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２）およびＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１）チロシンキナーゼ活性の阻害についてのＡＺＤ２１７１のＩＣ５０値は、それぞれ、＜２ｎＭおよび５±２ｎＭであった。ＡＺＤ２１７１は、ＶＥＧＦに刺激された内皮細胞増殖を強力に抑制するが（ＨＵＶＥＣ検定において０．４±０．２ｎＭのＩＣ５０値）、基底内皮細胞増殖を、＞１２５０倍を超える濃度において顕著に抑制することはない（ＩＣ５０値は＞５００ｎＭである）。ＷＯ００／４７２１２号（８３頁）に記載の in vivo 充実性腫瘍モデルにおけるＣａｌｕ−６腫瘍異種移植片の成長は、１．５ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日および６ｍｇ／ｋｇ／日のＡＺＤ２１７１での１日１回経口処置の２８日後に、それぞれ、４９％＊＊、６９％＊＊＊および９１％＊＊＊抑制された（Ｐ＊＊＜０．０１、Ｐ＊＊＊＜０．０００１；片側ｔ検定）。ＡＺＤ２１７１は、一定範囲のモデルにおいて、１日１回経口投与後に広いスペクトラムで抗腫瘍活性を引き出すことが分かった。
【０００９】
国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００５３５９号は、ＡＺＤ２１７１マレイン酸を記載し、そしてＡＺＤ２１７１マレイン酸が、単独療法として適用されてよいし、または一つまたはそれを超える他の物質および／または処置と一緒に用いられてよいということを述べている。他の物質のリストは、シスプラチンまたはカルボプラチンが挙げられる白金誘導体を含めて与えられている。
【００１０】
ＷＯ００／４７２１２号には、本発明の化合物が、
「単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および／または処置を伴ってよい。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成されてよい。」と記載されている。
【００１１】
次に、ＷＯ００／４７２１２号は、外科手術、放射線療法およびいろいろなタイプの化学療法薬を含めたこのような共同処置の例を続けて記載している。
ＷＯ００／４７２１２号には、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬の特定の組合せは、どこにも示唆されていない。
【００１２】
ＷＯ００／４７２１２号には、その発明のいずれかの化合物と他の処置との使用が、驚くべきことに有益な作用を生じるであろうということは、どこにも述べられていない。
意外にも且つ驚くべきことに、本発明者らは、ここで、ＷＯ００／４７２１２号に挙げられた組合せ療法についての広範な説明からの具体的な選択肢、すなわち、白金抗腫瘍薬と組み合わせて用いられる具体的な化合物ＡＺＤ２１７１が、単独で用いられたＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬のいずれか一方よりも有意に優れた作用を生じるということを発見した。具体的には、白金抗腫瘍薬と組み合わせて用いられるＡＺＤ２１７１は、単独で用いられたＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬のいずれか一方よりも有意に優れた充実性腫瘍への作用を生じる。
【００１３】
白金抗腫瘍薬は、白金を含有するいずれかの抗腫瘍薬である。白金抗腫瘍薬には、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン（oxaliplatin）、ネダプラチン（nedaplatin）、ロバプラチン（lobaplatin）、サトラプラチン（satraplatin）およびＡＭＤ４７３が含まれる。
【００１４】
具体的には、白金抗腫瘍薬は、シスプラチンである。
具体的には、白金抗腫瘍薬は、カルボプラチンである。
具体的には、白金抗腫瘍薬は、オキサリプラチンである。
【００１５】
本発明の処置方法の抗癌作用には、抗腫瘍作用、応答速度、疾患進行への時間および生存率が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の処置方法の抗腫瘍作用には、腫瘍成長の抑制、腫瘍成長遅延、腫瘍の退行、腫瘍の縮小、処置中断時の腫瘍の再成長への増加した時間、疾患進行の緩速化が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の処置方法を、充実性腫瘍を伴うまたは伴わない癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物に投与する場合、この処置方法は、例えば、抗腫瘍作用の程度、応答速度、疾患進行への時間および生存率の内の一つまたはそれを超えるものによって測定されるような作用を生じるであろうと考えられる。抗癌作用には、予防的処置、更には、既存の疾患の処置が含まれる。
【００１６】
本発明により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
本発明により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００２３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００２４】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００２５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００２６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００２７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００２８】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、ＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトまたは動物体の療法による処置方法で用いるための、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬を含む組合せ製品を提供する。
【００３１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトまたは動物体の療法による処置方法で用いるための、ＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬を含む組合せ製品を提供する。
【００３２】
本発明のもう一つの側面により、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬を含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、ＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬を含むキットを提供する。
【００３３】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形中の白金抗腫瘍薬；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００３４】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形中の白金抗腫瘍薬；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００３５】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒の白金抗腫瘍薬；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００３６】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒の白金抗腫瘍薬；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００３７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００３８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００３９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００４０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００４１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００４２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００４３】
本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩の投与と、有効量の白金抗腫瘍薬の同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含み、ここにおいて、白金抗腫瘍薬は、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい、治療的組合せ処置を提供する。
【００４４】
本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩の投与と、有効量の白金抗腫瘍薬の同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含み、ここにおいて、白金抗腫瘍薬は、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい、治療的組合せ処置を提供する。
【００４５】
このような治療的処置には、抗血管新生作用および／または血管透過作用、抗癌作用および抗腫瘍作用が含まれる。
本明細書中に定義の本発明の組合せ処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。本明細書中に定義の組合せ処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の組合せ処置に加えて、外科手術または放射線療法、または追加の化学療法薬を伴ってよい。
【００４６】
外科手術は、部分的なまたは完全な腫瘍切除の工程を、本明細書中に記載のＡＺＤ２１７１での組合せ処置の投与前、中または後に含むことができる。
本発明の組合せ処置での任意の使用のための他の化学療法薬には、本明細書中に援用されるＷＯ００／４７２１２号に記載のものが含まれる。このような化学療法は、主な５種類の治療薬：
（ｉ）血管標的指向薬を含めた他の抗血管新生薬；
（ii）細胞分裂抑制薬；
（iii）生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロン）；
（iv）抗体（例えば、エドレコロマブ（edrecolomab））；および
（ｖ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗新生物薬およびそれらの組合せ；
にわたっていてよく；そして他の種類の薬剤は、
（vi）アンチセンス療法；
（vii）遺伝子治療アプローチ；および
（ix）免疫療法アプローチ；
である。
【００４７】
本発明の組合せ処置で用いるための化学療法薬の具体例は、ラルチトレキセド（raltitrexed）、エトポシド、ビノレルビン（vinorelbine）、パクリタキセル、ドセタキセル（docetaxel）、ジェムシタビン（gemcitabine）、イリノテカン（irinotecan）（ＣＰＴ−１１）および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ（カペシタビン（capecitabine）を含めた））であり；このような組合せは、肺、頭頸部、結腸、直腸、脳、甲状腺、食道、胃、子宮頸部、卵巣、皮膚、乳房、膀胱および膵臓の癌の処置に特に有用であると考えられる。
【００４８】
ＡＺＤ２１７１、白金抗腫瘍薬および電離放射線の三重組合せの投与は、単独で用いられたＡＺＤ２１７１、白金抗腫瘍薬および電離放射線のいずれかで達せられる作用よりも大きい；ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬の組合せで達せられる作用よりも大きい；ＡＺＤ２１７１および電離放射線の組合せで達せられる作用よりも大きい；白金抗腫瘍薬および電離放射線の組合せで達せられる作用よりも大きい、抗腫瘍作用などの作用を生じることができる。
【００４９】
本発明により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
本発明により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００５６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００５７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００５８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００５９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００６０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００６１】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００６２】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００６３】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００６４】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００６５】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００６６】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用を提供する。
【００６７】
本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩の投与と、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量の白金抗腫瘍薬の投与と、有効量の電離放射線の投与とを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１、白金抗腫瘍薬および電離放射線は、同時に、逐次的にまたは別々に、いずれの順序でも投与されてよい治療的組合せ処置を提供する。
【００６８】
本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＡＺＤ２１７１、またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩の投与と、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量の白金抗腫瘍薬の投与と、有効量の電離放射線の投与とを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１、白金抗腫瘍薬および電離放射線は、同時に、逐次的にまたは別々に、いずれの順序でも投与されてよい治療的組合せ処置を提供する。
【００６９】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物とは、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬を含む薬剤または組合せ処置の投与前に、後にまたは、それと同時に、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物を意味する。例えば、この電離放射線は、ヒトなどのその温血動物に、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬を含む薬剤または組合せ処置の投与の１週間前〜１週間後の期間内に与えられてよい。これは、ＡＺＤ２１７１、白金抗腫瘍薬および電離放射線が、別々にまたは逐次的に、いずれの順序でも投与されてよいし、または同時に投与されてよいということを意味する。その温血動物は、ＡＺＤ２１７１、白金抗腫瘍薬および放射線各々の作用を同時に経験してよい。
【００７０】
本発明の一つの側面により、電離放射線は、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬の一方の前に、またはＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬の一方の後に投与する。
本発明の一つの側面により、電離放射線は、ＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬双方の前に、またはＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬双方の後に投与する。
【００７１】
本発明の一つの側面により、ＡＺＤ２１７１は、温血動物に、その動物が電離放射線で処置された後に投与する。
本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、単独で用いられたその処置の成分各々の、すなわち、単独で用いられたＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬各々の、または単独で用いられたＡＺＤ２１７１、白金抗腫瘍薬および電離放射線各々の作用の相加と少なくとも同等であると考えられる。
【００７２】
本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、単独で用いられたその処置の成分各々の、すなわち、単独で用いられたＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬各々の、または単独で用いられたＡＺＤ２１７１、白金抗腫瘍薬および電離放射線各々の作用の相加より大であると考えられる。
【００７３】
本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、相乗作用であると考えられる。
本発明により、組合せ処置は、その作用が、例えば、応答の程度、応答速度、疾患進行への時間または生存期間によって測定したところ、組合せ処置の成分の一つまたはその他をその慣用的な用量で投与時に達成しうる作用よりも治療的に優れている場合、相乗作用を与えると定義される。例えば、組合せ処置の作用は、その作用が、ＡＺＤ２１７１または白金抗腫瘍薬または電離放射線単独で達成しうる作用よりも治療的に優れている場合、相乗的である。更に、組合せ処置の作用は、ＡＺＤ２１７１または白金抗腫瘍薬または電離放射線単独に応答しない（不十分にしか応答しない）患者群において有益な作用が得られる場合、相乗的である。更に、組合せ処置の作用は、それら成分の内の一つをその慣用的な用量で投与し且つ他の一つまたは複数の成分を低用量で投与し、そして例えば、応答の程度、応答速度、疾患進行への時間または生存期間によって測定されるような治療的作用が、組合せ処置の成分の慣用的な量を投与時に達成しうる作用と同等である場合、相乗作用を与えると定義される。具体的には、ＡＺＤ２１７１または白金抗腫瘍薬または電離放射線の慣用的な用量を、応答の程度、応答速度、疾患進行への時間および生存データの内の一つまたはそれを超えるものへの不利益を伴うことなく、具体的には、各々の成分の慣用的な用量が用いられる場合に生じる副作用より少ないおよび／または厄介でない副作用を伴う以外は応答持続期間への不利益を伴うことなく減少させることができる場合、相乗作用が存在すると考えられる。
【００７４】
上述のように、本明細書中に定義の本発明の組合せ処置は、それらの抗血管新生作用および／または血管透過作用について興味深い。血管新生および／または血管透過性増加は、癌（白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含めた）、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、リンパ浮腫、子宮内膜症、不正子宮出血、および加齢性横斑変性を含めた網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範囲の疾患状態に存在する。本発明の組合せ処置は、癌およびカポージ肉腫などの疾患の予防および処置に特に有用であると考えられる。
【００７５】
本発明の組合せ処置は、癌、具体的には、充実性腫瘍を包含する癌を処置するのに用いることができる。具体的には、本発明のこのような組合せ処置は、例えば、結腸、脳、甲状腺、膵臓、膀胱、乳房、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の成長を好都合に遅くすると考えられる。より詳しくは、本発明の組合せ処置は、結腸直腸癌および肺癌、例えば、中皮腫および非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）の腫瘍の成長を好都合に遅くすると考えられる。より具体的には、本発明のこのような組合せ処置は、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含めた、ＶＥＧＦに関連したいずれかの形の癌を抑制すると考えられ、そして更に、例えば、ＶＥＧＦに関連している原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡散についてＶＥＧＦに有意に依存している腫瘍、例えば、結腸（直腸を含めた）、脳、甲状腺、膵臓、膀胱、乳房、前立腺、肺、外陰部、皮膚のある種の腫瘍、そして特に、ＮＳＣＬＣを含めた腫瘍の成長を抑制すると考えられる。
【００７６】
本発明の別の側面において、電離放射線と一緒であってよいＡＺＤ２１７１および白金抗腫瘍薬は、ＶＥＧＦに関連している原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡散についてＶＥＧＦに有意に依存している腫瘍の成長を抑制すると考えられる。
【００７７】
本明細書中に記載の組成物は、経口投与に適する形で、例えば、錠剤またはカプセル剤として、鼻腔投与または吸入による投与用に、例えば、散剤または液剤として、非経口注射用に（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含めた）、例えば、滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に、例えば、軟膏剤またはクリーム剤として、直腸投与用に、例えば、坐剤としてあってよいし、または投与経路は、腫瘍中への直接注射、または限局デリバリー若しくは局所デリバリーによってよい。本発明の他の態様において、組合せ処置のＡＺＤ２１７１は、内視鏡的に、気管内に、病巣内に、経皮で、静脈内に、皮下に、腹腔内にまたは腫瘍内に送達することができる。好ましくは、ＡＺＤ２１７１は経口投与する。概して、本明細書中に記載の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。本発明の組成物は、好都合には、単位剤形で与えられる。
【００７８】
ＡＺＤ２１７１は、通常は、温血動物に、その動物の平方メートルの体表面積につき１〜５０ｍｇの範囲内、例えば、ヒトの場合、約０．０３〜１．５ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与されるであろう。例えば、約０．０１〜１．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０３〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量が考えられるが、通常は、これが治療的有効量である。錠剤またはカプセル剤などの単位剤形は、通常は、例えば、１〜５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。好ましくは、０．０３〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。
【００７９】
白金抗腫瘍薬は、既知の投与経路および投与量にしたがって投与することができる。
例えば、シスプラチンは、単回静脈内注入として６〜８時間にわたって４０〜１２０ｍｇ／ｍ２の用量で３〜４週間毎に投与することができる。或いは、例えば、シスプラチンは、単回静脈内注入として６〜８時間にわたって１５〜２０ｍｇ／ｍ２の用量で５日間まで毎日、３〜４週間毎に投与することができる。
【００８０】
例えば、カルボプラチンは、単回短時間静脈内注入として１５〜６０分間にわたって２５０〜４００ｍｇ／ｍ２の用量で４週間毎に投与することができる。
例えば、オキサリプラチンは、静脈内注入として２〜６時間にわたって約８５ｍｇ／ｍ２の用量で２週間毎に投与することができる。
【００８１】
特定の疾患状態の治療的または予防的処置に必要とされる各々の療法の用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投与量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務者が決定してよい。例えば、組合せ処置の成分の上述の用量を、毒性を減少させるために減少させることは、必要でありうるしまたは望ましいことがありうる。
【００８２】
放射線療法は、臨床的放射線療法における既知の慣例にしたがって投与することができる。電離放射線の投与量は、臨床的放射線療法での使用について知られている投与量であろう。用いられる放射線療法には、例えば、γ線、Ｘ線の使用および／または放射線同位体からの放射線の指向送達（directed delivery）が含まれるであろう。マイクロ波およびＵＶ照射のような他の形のＤＮＡ損傷性因子も、本発明に包含される。例えば、Ｘ線は、１．８〜２．０Ｇｙの１日線量で、週に５日、５〜６週間投与することができる。通常は、全分割線量は、４５〜６０Ｇｙの範囲内であろう。より大きい単回線量、例えば、５〜１０Ｇｙは、放射線療法過程の一部分として投与することができる。単回線量は、術中投与することができる。高分割放射線療法を用いることができ、それによって、少ない線量のＸ線が、一定時間にわたって定期的に、例えば、０．１Ｇｙ／時が何日間にもわたって投与される。放射性同位体の線量範囲は、広く異なり、その同位体の半減期、放射される放射線の強さおよびタイプ、および細胞による吸収量に依存する。
【００８３】
上述のように、特定の疾患状態の治療的または予防的処置に必要とされる各々の療法の用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投与量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務者が決定してよい。例えば、組合せ処置の成分の上述の用量を、毒性を減少させるために減少させることは、必要でありうるしまたは望ましいことがありうる。
【００８４】
本発明は、白金抗腫瘍薬と、ＡＺＤ２１７１とのまたはＡＺＤ２１７１の塩との組合せに関する。具体的な塩は、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩である。
具体的には、本発明は、白金抗腫瘍薬と、ＡＺＤ２１７１遊離塩基形との組合せに関する。
【００８５】
医薬組成物中で用いるためのＡＺＤ２１７１の塩は、薬学的に許容しうる塩であろうが、他の塩は、ＡＺＤ２１７１およびその薬学的に許容しうる塩の製造に有用でありうる。薬学的に許容しうる塩には、例えば、酸付加塩が含まれうる。このような酸付加塩には、例えば、ハロゲン化水素、または硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような、薬学的に許容しうる陰イオンを与える無機酸または有機酸との塩が含まれる。更に、薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる陽イオンを与える無機塩基または有機塩基で形成されてよい。無機塩基または有機塩基でのこのような塩には、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、およびカルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩が含まれる。
【００８６】
ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２号に記載の方法、具体的には、ＷＯ００／４７２１２号の実施例２４０に記載の方法にしたがって合成することができる。
ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩は、国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００５３５９号に記載の方法にしたがって合成することができる。
【００８７】
白金抗腫瘍薬は、商業的に入手可能である。
次の試験は、白金抗腫瘍薬との組合せでのＡＺＤ２１７１の活性を示すのに用いることができる。
【００８８】
ヒト肺癌（ＮＳＣＬＣ）異種移植片モデル（Ｃａｌｕ−６）
無胸腺ヌードマウスに、Ｃａｌｕ６ヒト腫瘍細胞を皮下（ｓ．ｃ．）注射する。処置は、腫瘍が樹立した時点（腫瘍体積＝３５０〜４００ｍｍ３）から１０日後に開始する。被験動物群（ｎ＝９〜１０匹／群）を無作為に分けて、シスプラチンでの単一処置（４ｍｇ／ｋｇ腹腔内（ｉ．ｐ．））を無作為化の１日目に；またはＡＺＤ２１７１での処置（０．５ｍｇ／ｋｇまたは１．５ｍｇ／ｋｇ、経口（ｐ．ｏ．）で毎日）を実験継続期間；または薬物ビヒクルのみを与える。もう一つの被験動物群（ｎ＝９〜１０）に、シスプラチンおよびＡＺＤ２１７１の組合せを、単一薬剤処置に用いられたのと同じ用量および日程を用いて与える。被験動物にＡＺＤ２１７１およびシスプラチン双方を与える日には、シスプラチンは、ＡＺＤ２１７１を経口投与して２時間後に投与した。
【００８９】
総ての群の被験動物を、対照腫瘍が約２．０ｃｍ３に達した時点で屠殺する。腫瘍サイズは、カリパス測定を用いることによって実験の間中評価する。抗腫瘍作用は、薬物処置群での腫瘍成長と、ビヒクル処置群での腫瘍成長とを比較することによって決定する。更に、組合せ処置の作用は、シスプラチンおよびＡＺＤ２１７１を与えられた被験動物群での腫瘍成長と、被験動物に単一薬剤療法単独を与えた群での腫瘍成長とを比較することによって評価する。
【００９０】
統計的有意性は、片側二標本ｔ検定を用いて評価した。
それら結果を、図１および図２に示す。腫瘍の成長は、ＡＺＤ２１７１（１．５ｍｇ／ｋｇまたは０．５ｍｇ／ｋｇ）およびシスプラチン（無作為化当日に４ｍｇ／ｋｇ）の二つの薬剤の組合せにより、どちらかの薬剤単独を同じ用量での場合よりも有意に抑制された。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】
【図２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用。
【請求項２】
ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用。
【請求項３】
ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用。
【請求項４】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用。
【請求項５】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用。
【請求項６】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用。
【請求項７】
ＡＺＤ２１７１が、遊離塩基の形である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
白金抗腫瘍薬が、シスプラチンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
白金抗腫瘍薬が、カルボプラチンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
白金抗腫瘍薬が、オキサリプラチンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩およびオキサリプラチンの使用。
【請求項１２】
ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩およびオキサリプラチンの使用。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩およびオキサリプラチンの使用。
【請求項１４】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩およびオキサリプラチンの使用。
【請求項１５】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩およびオキサリプラチンの使用。
【請求項１６】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩およびオキサリプラチンの使用。
【請求項１７】
医薬組成物であって、ＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１８】
キットであって、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬を含むキット。
【請求項１９】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、該動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法。
【請求項２０】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、該動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法。
【請求項２１】
ＡＺＤ２１７１が、遊離塩基の形である、請求項１９または請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
白金抗腫瘍薬が、オキサリプラチンである、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
白金抗腫瘍薬が、シスプラチンである、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
白金抗腫瘍薬が、カルボプラチンである、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、該動物に、有効量のＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を、有効量のオキサリプラチンの前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法。
【請求項２６】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、該動物に、有効量のＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を、有効量のオキサリプラチンの前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法。
【請求項１】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用。
【請求項２】
ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用。
【請求項３】
ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用。
【請求項４】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用。
【請求項５】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用。
【請求項６】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬の使用。
【請求項７】
ＡＺＤ２１７１が、遊離塩基の形である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
白金抗腫瘍薬が、シスプラチンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
白金抗腫瘍薬が、カルボプラチンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
白金抗腫瘍薬が、オキサリプラチンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩およびオキサリプラチンの使用。
【請求項１２】
ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩およびオキサリプラチンの使用。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩およびオキサリプラチンの使用。
【請求項１４】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩およびオキサリプラチンの使用。
【請求項１５】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩およびオキサリプラチンの使用。
【請求項１６】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩およびオキサリプラチンの使用。
【請求項１７】
医薬組成物であって、ＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１８】
キットであって、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩と、白金抗腫瘍薬を含むキット。
【請求項１９】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、該動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法。
【請求項２０】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、該動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を除くその薬学的に許容しうる塩を、有効量の白金抗腫瘍薬の前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法。
【請求項２１】
ＡＺＤ２１７１が、遊離塩基の形である、請求項１９または請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
白金抗腫瘍薬が、オキサリプラチンである、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
白金抗腫瘍薬が、シスプラチンである、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
白金抗腫瘍薬が、カルボプラチンである、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、該動物に、有効量のＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を、有効量のオキサリプラチンの前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法。
【請求項２６】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、該動物に、有効量のＡＺＤ２１７１マレイン酸塩を、有効量のオキサリプラチンの前に、後にまたは、それと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたは、それと同時に投与することを含む方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００７−５３０５１７（Ｐ２００７−５３０５１７Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０４４６６（Ｐ２００７−５０４４６６）
【出願日】平成１７年３月２２日（２００５．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１０７９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９２３８４
【国際公開日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月２２日（２００５．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１０７９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９２３８４
【国際公開日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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