経口改良放出製剤
本発明は、植物性エストロゲンである８−プレニルナリンゲニン（８−ＰＮ）と、プロゲスチン、好ましくはドロスピレノンとの組み合わせによる経口改良放出製剤、及びその幾つかの使用に関する。本発明の別の態様によれば、８−プレニルナリンゲニンと、即時放出プロゲスチン、例えばドロスピレノンとの経口改良放出製剤が、その幾つかの使用とともに提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲスチン又はプロゲスチンの組み合わせ、好ましくは合成プロゲスチンであるドロスピレノン（ＤＲＳＰ）、及びエストロゲン性天然化合物８−プレニルナリンゲニン（８−ＰＮ）の組み合わせを含有する、経口改良放出製剤、並びに更年期女性のホルモン補充療法（ＨＲＴ）又は女性避妊におけるその使用に関するものである。
【０００２】
更に本発明は、プロゲスチン、好ましくは合成プロゲスチンであるドロスピレノン（ＤＲＳＰ）を含有する即時放出製剤、及びエストロゲン性天然化合物８−プレニルナリンゲニン（８−ＰＮ）を含有する経口改良放出調製物の組み合わせ、並びに、妊娠可能女性における経口避妊及び更年期女性における経口ホルモン補充療法におけるその使用に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
女性のエストロゲン欠乏には、例えば非活動性の又は手術により摘除された卵巣、又は閉経期のエストロゲン産生終了といった種々の原因があり得る。エストロゲン欠乏の悪影響を処置する一つの医学的介入は、エチニルエストラジオールのような合成エストロゲン又は天然結合型（ウマ）エストロゲン（ＣＥＥ）を使用して、不足しているエストロゲン（エストラジオール（Ｅ２）、エストロン（Ｅ１）、エストリオール（Ｅ３））を補充することから成る。これらの化合物の主たる目的は、閉経期におけるエストロゲンの活性を補充することである（ホルモン補充療法、ＨＲＴ）。これらの化合物は全て、更年期症状の治療（短期）並びに骨粗鬆症の予防及び治療（短期及び長期）に有効である。近年、植物（ホップ（Humulus lupulus）及びタイ国の伝統的薬用植物（Anaxagorea luzonensis A. Gray））中で発見された新たなエストロゲン性化合物８−プレニルナリンゲニンが、これまでに知られている最も活性な植物性エストロゲン（phyto-estrogen）であるのみならず、同等の骨保護用量において、子宮増殖及び内膜刺激に関してエストラジオールよりも遙かに低い活性を有する、組織特異性を示す物質であることが示された。この新たな薬理学的プロファイルに基づき、プロゲスチンの同時投与をせずに、故に望ましくない消退出血を伴わずに、更年期症状を軽減し骨粗鬆症を治療及び予防する事が可能であると主張された（ＷＯ２００５／０３７８１６）。更に、女性で発見された８−ＰＮの特異な薬物動態学的性質は、８−プレニルナリンゲニンを含有する経口改良放出製剤及びエストロゲン欠乏症状を目的とするその使用の発明を導いた（ＥＰ０５０９００４９．７）。
【０００４】
一般的に、最大３５の更年期症状に対処する二つの主要な医学的戦略がある（ＡＷＡＲＥ（登録商標））。
【０００５】
第一の戦略は、任意の投与経路及び種々の医薬品を使用することにより、不足しているエストロゲンを補充することである。例には、エストレース（登録商標）又はエストラジオールジェネリック（登録商標）（Ｅ２経口、Ｅ２膣クリーム）、プレマリン（登録商標）（ＣＥＥ経口、ＣＥＥ膣クリーム）、エストラタブ（登録商標）、メネスト（登録商標）、オーゲン（登録商標）、オルト−エスト（登録商標）（エステル化エストロゲン（殆どＥ１）経口）、トリ−エスト（登録商標）、バイ−エスト（登録商標）（Ｅ１及びＥ２又はＥ１、Ｅ２及びＥ３の混合物、経口）、及びクリマラ（登録商標）、アフォーラ（登録商標）、エストラデルム（登録商標）、フェムパッチ（登録商標）、ヴィヴェール（登録商標）（経皮デリバリーシステムとしてのＥ２）がある。これらの製品は更年期症状への対処に有効ではあるが、無傷の子宮を保持している女性にとって健康上のリスクを構成する（子宮内膜癌の促進及び発症）。従って、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３又はＣＥＥに基づく単独ホルモンＨＲＴは、子宮摘出後の女性の適応とされるか、又は、プロゲスチンとの随時併用を必要とする。（メノスター（登録商標）は、１日あたり僅か１５μｇのＥ２を放出する最近のＴＤＳ製品であり、この少用量は、子宮内膜を刺激せずにホルモン依存性骨粗鬆症を防ぐに充分であると主張されている。
【０００６】
これに代わる戦略は、対抗物質のないエストロゲンによる子宮内膜刺激を回避するための、エストロゲンとプロゲスチンの併用である。経口調製物の例は、プレムプロ（登録商標）（ＣＥＥ及びＭＰＡ）、オルト−プレフェスト（登録商標）（Ｅ２及びノルゲスチメート）、クリオゲスト（登録商標）（Ｅ２及びノルエチステロン）、ヌヴェール（登録商標）（Ｅ２−エステル及びレボノルゲストレル）、クリメン（登録商標）（Ｅ２−エステル及びシプロテロンアセタート）、アンゲリク（Ｅ２及びドロスピレノン）、クリモディエン（Ｅ２−エステル及びジエノゲスト）である。更に、プロゲスチン及びエストラジオールを放出する経皮適用システムが利用できる（コンビパッチ（登録商標）Ｅ２及びＮｅｔＡｃ）。併用製品は、周期的（７日間の無薬物インターバル）又は連続的に使用する。
【０００７】
ＨＲＴ合剤は数十年間知られており、主にプロゲスチンのタイプが異なる数多くの調製物が現在使用されている。出血期間を回避する連続処置スケジュール（通常７日間の無薬物インターバルを伴わない）が、近年開発されている。これは、数ヶ月間の使用後に子宮内膜を萎縮させる、プロゲスチンの優位性によって達成される。故に、膣出血は時間と共に減少し、６〜１２ヶ月後に殆ど完全に停止する。ＨＲＴ合剤におけるプロゲスチンの唯一必要な薬理作用は、子宮内膜レベルのエストロゲンに対抗することである。従って、前述のＨＲＴ製品中のいかなるプロゲスチンの日用量も、経口避妊薬合剤中のそれぞれの用量よりも約３０％低い。ＨＲＴ合剤中の８−ＰＮのような組織特異的エストロゲンは、子宮内膜に対する刺激効果がごく僅か又は皆無であるため、必要なプロゲスチンは実質的により少量で済む。
【０００８】
既知のプロゲスチンを見ると、薬理学的プロファイルに若干の相違がある。１９−ノル−テストステロン誘導体ノルエチステロン（ＮＥＴ）、そのプロドラッグＮＥＴ−ＡＣ、リネストレノール、及びノルエチノドレル又は同じ化学クラスのその他の誘導体（例えば、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、レボノルゲストレル）並びにそれらの活性代謝産物は、数多くの望ましくない効果を導く部分的アンドロゲン活性を特徴とし、中でも、脂性皮膚及び体重増加が最も不快なものである。他のプロゲスチンはプロゲステロンの誘導体（いわゆるＣ−２１プロゲスチン）であり、酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）、酢酸クロルマジノン（ＣＭＡ）及び酢酸シプロテロン（ＣＰＡ）が、この化学クラスで最もよく知られた代表薬物である。天然プロゲステロンと同様に、これらの化合物はアンドロゲンレセプターを活性化せず、従って、アンドロゲンとして作用しない。これに対してＭＰＡ、ＣＭＡ、及び、より有名なＣＰＡは、部分的抗アンドロゲン活性を示し、女性のテストステロンレベル上昇により発生する座瘡及び他の症状の処置に使用できる。しかしながら、これら全てのプロゲスチンは、プロゲステロンの抗鉱質コルチコイド活性を欠失する。つい最近になって、スピロノラクトン誘導体のプロゲスタゲン性代謝産物としてのプロゲスチンが発見された。ドロスピレノン（ＤＲＳＰ）は、若干の抗アンドロゲン及びアルドステロン拮抗活性を有する極めて強力なプロゲスチンとして特性解明されており、よって、天然プロゲステロンの薬理学的プロファイルをほぼ完全に模倣している。ＤＲＳＰの構造は以下のとおりである。
【０００９】
【化１】
【００１０】
ＤＲＳＰのアルドステロン拮抗活性は、１９７６年の特許出願（Schering AG）の対象であった。この物質を利尿薬として特許請求する別の特許出願が１９７７年に出願された。経口避妊及び婦人科適応におけるプロゲスチンとしてのその使用が１９８０年に特許登録された。従って、この物質の特許保護は、この薬物が、経口避妊薬合剤ヤスミン（登録商標）の構成成分として市場に出てくると同時に無効となった（ドイツ国市場への導入は２０００年１１月であった）。ヤスミン（登録商標）の特許保護は主として、速やかに薬物を放出する安定な経口製剤を請求する特許に基づいている（米国特許第６７８７５３１号）。
【００１１】
２ｍｇのＤＲＳＰと１．０ｍｇのＥ２との組み合わせが、アンゲリク（登録商標）として、２００５年から市販されている。処置は連続的である。６又は１２ヶ月の使用後、出血及び子宮内膜萎縮が見られなかった女性は、８５又は９０％である。ホットフラッシュ、睡眠障害及び発汗といった主たる更年期症状が、１〜４ヶ月後に６０％以上の女性で減少した。
【００１２】
故に、ＨＲＴ調製物において８−ＰＮと組み合わせるのに好ましいプロゲスチンは、ドロスピレノン（ＤＲＳＰ）である。
【００１３】
８−ＰＮのエストロゲン効果の組織特異性の他に、経口ＨＲＴ製品においてＥ２（又はＣＥＥ、Ｅ１、Ｅ３）を置換する、別の理由がある：これらの化合物は明らかに、経口投与には適していないのである。初回肝通過の際の高い且つ変化に富む代謝のため、エストラジオールは、人によって経口バイオアベイラビリティーに非常に大きな相違を示す。２、４、又は８ｍｇＥ２経口投与後の血漿中レベル時間曲線下平均面積（ＡＵＣ、Ｎ＝１４）の変動係数（ＣＶ）は、それぞれ１２７％、９１％、又は７０％となった（Kuhnz, 1993）。ＤＲＳＰ（ＡＵＣのＣＶ 約２０％）と比較して、データは、アンゲリク（登録商標）中のエストロゲン成分の全身アベイラビリティーが、プロゲスタゲン成分より遙かに大きく変動することを示している。
【００１４】
これらのデータは、経口ＨＲＴ合剤中のエストロゲンとしてＥ２を置換することに対する医学的必要性を明白に立証している。この置換物は、経口投与後に確実に（ＡＵＣのＣＶ＜５０％）バイオアベイラブルでなければならず、そして、全処置インターバルの間、エストロゲンレセプター（ＥＲ）において充分高濃度で存在しなければならない。下記に立証するように、８−ＰＮは、このような好適な代替物を構成する。
【００１５】
興味深いことに、ＨＲＴ調製物は常に、速やかに薬物を放出する調製物である。この事は、高い経口バイオアベイラビリティーを持つ薬物の用量は改良放出投与によって低減できるという事が周知であるため、驚くべき事である。一例として、いわゆるミニピルとしてのレボノルゲストレルの経口用量は０．０３ｍｇ／日（連続処置；パール指数＝１）である。子宮内器具から０．０２ｍｇ／日を放出させると、更に高い臨床効果（パール指数＝０．０５〜０．１）が達成される（ミレナ（登録商標）。非ホルモン性ＩＵＤのパール指数は約２である。かくして改良放出製剤により、約３０％のプロゲスチン用量節約効果が実現できる。ところが、ＨＲＴ製品に最もしばしば使用されるエストロゲン成分はＥ２であるが、これは、初回肝通過代謝が急速放出後よりも高程度にＥ２を分解するため、そのような製剤に適した薬物ではない。その結果、同じ生物学的効果に到達するためには、改良放出製剤中に、より高いＥ２用量が必要となり、全身Ｅ２アベイラビリティーの変動率は低下しない。
【００１６】
プロゲスチン及びエストロゲンより成る経口避妊合剤（ＣＯＣ）は、１９６０年代初期から知られている。２１日間の一定日用量のプロゲスチン及びエストロゲン、並びにその後の７日間の無薬物インターバルで構成される、最初のいわゆる一相調製物以来、多数の類似物が開発されてきた。技術革新は主として、無薬物インターバルの短縮、活性成分の様々な絶対用量レベル、１処置周期の間のプロゲスチン／エストロゲン用量比、及びプロゲスチンの選択に狙いを定めてきた。１９−ノル−テストステロン誘導体ノルエチステロン（ＮＥＴ）から始まって、インビボで部分的に又は完全にＮＥＴに変換される多くのプロドラッグが開発されてきた（ＮＥＴ−Ａｃ、リネストレノール、ノルエチノドレル）。ＮＥＴ、そのプロドラッグ及びその他の１９−ノル−テストステロン誘導体又はそれらの活性代謝産物（例えば、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、レボノルゲストレル）の、一つの薬理学的性質は、望ましくない効果を導く部分的アンドロゲン活性であり、中でも、脂性皮膚及び体重増加が最も一般的なものである。その他のプロゲスチンが、プロゲステロンから誘導されている（いわゆるＣ−２１プロゲスチン）。酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）、酢酸クロルマジノン（ＣＭＡ）、及び酢酸シプロテロン（ＣＰＡ）が、この化学クラスで最もよく知られた代表薬物である。天然プロゲステロンと同様に、これらの化合物はアンドロゲンレセプターを活性化せず、従ってアンドロゲン活性を示さない。これに対してＭＰＡ、ＣＭＡ、及び、より有名なＣＰＡは、部分的抗アンドロゲン活性を示し、女性のテストステロンレベル上昇により引き起こされる座瘡及びその他の症状の処置に使用できる。しかしながら、これら全てのプロゲスチンは、プロゲステロンの抗鉱質コルチコイド活性を欠失する。近年、スピロノラクトン誘導体のプロゲスタゲン性代謝産物としてのプロゲスチンが発見された。ドロスピレノン（ＤＲＳＰ）は、若干の抗アンドロゲン及びアルドステロン拮抗活性を有する極めて強力なプロゲスチンとして特性解明されており、よって、天然プロゲステロンの薬理学的プロファイルをほぼ完全に模倣している。
【００１７】
０．０３ｍｇのＥＥと組み合わせたＤＲＳＰ３ｍｇが、２０００年（ドイツ国）又は２００１年（米国）以来、ヤスミン（登録商標）として市販されている。処置スケジュールは、２１日間及びその後の７日間の無薬物インターバルである。ごく最近になって、ＥＥ減量型ＹＡＺ（登録商標）（ＤＲＳＰ３ｍｇプラスＥＥ０．０２ｍｇ。２４日間服薬し、その後４日間の無薬物インターバル）が、ＦＤＡの認可を受けた。アンゲリクの処置スケジュールは連続的である。
【００１８】
ＣＯＣ又はＨＲＴ調製物に使用される極めて多様なプロゲスチンとは対照的に、それらのエストロゲン成分は、ほぼ独占的にエチニルエストラジオール（ＥＥ）又はそのプロドラッグであるメストラノールで構成される。ＥＥは、最も強力な天然エストロゲンである１７β−エストラジオール（Ｅ２）の合成誘導体である。１７α−エチニル化によって、肝臓におけるＥ２の代謝性分解速度が低下し、Ｅ２の経口バイオアベイラビリティーが、用量の大体１〜３％から、用量（ＥＥ）の約４０％に上がる。しかしながら、経口バイオアベイラビリティーに関しては、個体間で大きな変動がある。ＥＥ３０μｇ経口投与後の血漿中レベル時間曲線下平均面積（ＡＵＣ）の変動係数（ＣＶ）は、７５及び９４％の間の範囲である。ＤＲＳＰ（ＡＵＣのＣＶは約２０％）と比較して、この数値は、ＣＯＣのエストロゲン成分の全身アベイラビリティーが、プロゲスタゲン成分より遙かに大きく変動することを示している。
【００１９】
これが、非常に多くの場合、最初のＣＯＣを高いＥＥ用量（大抵０．０３ｍｇ／日）で開始して、その後ＥＥ低減型（大抵０．０２ｍｇ／日）とすることの主たる理由であろう。ＥＥの薬物動態は、高活性薬物を確実に支持するための要件を満たしていないが、ＣＯＣ中のＥＥを置換する試みはごく少数であった。或る者はＥ２の使用に言及しているが、たとえ４ｍｇ／日又はそれ以上の高用量であっても、開発中の各ＣＯＣにおける不充分な出血制御の問題を解決できなかった。この事は、Ｅ２の極めて急速な代謝的不活性化がその生物学的調節プロセスに不可欠な部分であるため、エストロゲンレセプター（ＥＲ）における濃度と時間の積が、Ｅ２に関して充分高くなかったという事実によって説明できる。ＥＲにおけるＥ２濃度は、ほぼ確実に、２４時間の処置インターバルのうち長時間にわたって閾値レベルを下回った。
【００２０】
要約すると、ＣＯＣ中のエストロゲンとしてＥＥを置換すべき医学的必要性がある。この置換物は、経口投与後に確実に（ＡＵＣのＣＶ＜５０％）バイオアベイラブルとならねばならず、且つ、２４時間の全処置インターバルの間、ＥＲにおいて充分高濃度で存在しなければならない。
【００２１】
興味深いことに、ＣＯＣは常に、急速に薬物を放出する調製物である。高い経口バイオアベイラビリティーを持つ薬物の用量は改良放出投与によって低減できることが周知であるため、これは驚くべきことである。一例として、いわゆるミニピルとしてのレボノルゲストレル（ミクロルート（登録商標））の経口用量は０．０３ｍｇ／日である（連続処置；パール指数＝１）。子宮内器具からゼロ次速度過程で０．０２ｍｇ／日を放出させると、更に高い臨床効果（パール指数＝０．０５〜０．１）に到達できる（ミレナ（登録商標））。非ホルモン性ＩＵＤのパール指数は約２である。
【００２２】
かくしてＣＯＣの改良放出製剤により、約３０％のプロゲスチン用量節約効果が実現できる。しかしながら、初回肝通過代謝がＥＥを急速放出後よりも高程度に分解するため、ずっと使用されるＣＯＣ中のエストロゲン成分は、このような調製物にとって好適な薬物ではない。その結果、同じ生物学的効果に到達するためには、改良放出製剤中に、より高いＥＥ用量が必要となり、全身ＥＥアベイラビリティーの変動率は低下せず、むしろ更に増大するであろう。
【００２３】
近年、植物（ホップ、Humulus lupulus L.、Anaxagorea luzonensis A. Gray）中に発見された新たなエストロゲン、８−プレニルナリンゲニン（８−ＰＮ）が、最も活性な植物エストロゲン（エストロゲンレセプターにおいて最も活性なアゴニスト的二次植物代謝産物）であるのみならず、同等の骨保護用量において、子宮に関してエストラジオールよりも遙かに低い活性を有する、組織特異性を示す物質であるということが示された。８−ＰＮ（５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−８−（３−メチルブタ−２−エニル）−クロマン−４−オン）は、下記の構造を有する。
【００２４】
４−ヒドロキシフェニル基は、２Ｓ（−）又は２Ｒ（＋）位のいずれかにある。８−ＰＮは、ＰＲ、ＡＲ、又はＧＲとの結合又はその活性化を行わない、そして抗エストロゲン活性のない、純粋なエストロゲンとして特徴付けられた。
【００２５】
【化２】
【００２６】
興味深いことに、８−ＰＮは主に抱合によって不活性化される。抱合体は主として胆汁と共に排泄され、胆汁と共に分泌された後に十二指腸及び腸で脱抱合され、その後、未変化薬物が再吸収される。このプロセスは腸肝再循環（ＥＨＣ）として知られ、問題となっている薬物の多数回再利用の基礎である。８−ＰＮは、２５０又は７５０ｍｇの経口用量において、平均ＡＵＣのＣＶがそれぞれ４２又は２９％という安定な全身アベイラビリティーを示す。更に、ＣＹＰアイソザイムによる代謝が驚くほど低度であるため、８−ＰＮは、投与方法、即ち急速又は改良放出の如何に拘わらず、安定な全身アベイラビリティーを示す。故に８−ＰＮは、改良放出製剤への使用に適した薬物であり、他のＨＲＴ合剤が改良放出製剤として直面している開発上のハードル、又は、改良放出製剤としてＣＯＣを開発するためにＥＥのＰＫによってもたらされる障壁を克服することができる。
【００２７】
併用ホルモン補充療法における通常の投与経路は経口経路である。この経路は、使用者の利便性の理由のみならず、問題となる殆どの物質が、鼻内、皮膚又は吸入経路のような代替経路による投与が困難である高い日用量を必要とするという理由で、好ましい。最も強力な天然エストロゲンであるＥ２については、全身循環に到達するために少量（２５〜１００μｇ／日）しか必要でないため、経皮投与が経口デリバリーに代わる有効な代替手段であることが示された。エストラジオールが皮膚から吸収される場合、有効な経口日用量（１又は２ｍｇ）を十〜四十分の一に低減できるのは、二つの理由がある。最も重要なこととして、全身循環に到達する前に経口用量の大体９０％を不活性化する肝臓が、経皮経路では迂回される。従って、経皮投与による高い初回肝通過代謝の回避により、経口用量の大幅な低減が可能となる。更に、パップ剤が使用されている間（２〜７日間）の薬物の持続的且つ安定的な流入（ゼロ次速度過程）は、典型的には幾つかの一次速度過程、即ち、一日の決まった時間に開始される吸収、分布及び体内動態プロセスの重ね合わせを特徴とする経口経路に比較して、用量節約効果がある。これにより、摂取直後の薬物の血清中レベルの急速な上昇と、分布及び代謝／排泄によって制御されるその後の低下が導かれる。市販されている全ての天然又は合成エストロゲンは、排泄前にほぼ完全な代謝を受け、高い固有クリアランス比を示すため、薬物の血清中レベルは急速に低下し、一般的には非常に低いレベル、時には１日の処置インターバル内に検出不能レベルにまで落ち込む。その結果、血清（及びその後は組織）中濃度は、最大効果の期間と閾値効果を下回る期間を伴う大きな変動を示す。市販エストロゲンの使用用量において、血清及び組織中濃度は、一日のうち数時間は最大有効レベル以下に下落すると思われる。総用量が全処置インターバルを通じて適正に分布する場合には、有効用量を３０〜５０％低下させることができると考えられる。この問題に対する可能な解決策は、経口改良放出製剤の使用であろう。この医薬製剤は、活性化合物の血漿中レベルの大きな変動を回避するため、他の薬物のために開発された。
【００２８】
ＣＯＣにおける通常の投与経路は経口経路である。この経路は、使用者の利便性の理由のみならず、問題となる殆どの物質が、鼻内、皮膚又は吸入経路といった他の経路では達成困難である高い日用量を必要とするという理由で、好ましい。ごく最近になって、ホルモン性避妊薬のための併用経皮システムが開発され（オルト・エヴラ（登録商標））、ＦＤＡに認可された。オルト・エヴラ（登録商標）は、一日あたり０．１５ｍｇのノルエルゲストロミン及び０．０２ｍｇのＥＥを持続的に放出し、パール指数１という特徴を持つ。オルト・サイクレン（登録商標）（１単位あたり０．２５ｍｇノルゲスチメートプラス０．０３５ｍｇＥＥ）と比較して低い避妊有効性及び経口製剤と比較して高いエストロゲン有効性は、一見意外である。しかしながら、ノルエルゲストロミンはノルゲスチメートの一つの活性代謝産物であり、ノルゲストレルはもう一つの極めて活性な代謝産物である。初回肝通過代謝を上回ることにより（パップ剤）、ノルゲストレルの代謝産物生成の程度は低下し、全体としてのプロゲストーゲン活性もまた低下する。他方では、経口ＥＥ用量の４０％という平均経口バイオアベイラビリティーで計算すると、僅か０．０１４ｍｇＥＥが経皮吸収後に等価となる。このように、様々な理由でオルト・エヴラ（登録商標）系は、経口調製物と比較して、低い有効性（パール指数）及び増大した（一般に健康上のリスクとして認められている）エストロゲン活性を示す。この例は、経口投与経路は、より利便性があるだけでなく、経皮経路よりも安全であるという事を明確に示している。この事は、経口投与後の大きな薬物変動を改良放出系によって回避し、それにより、経皮適用について立証されるような準一定の薬物流入という利点を組み入れることができる場合に、特に当てはまる。
【００２９】
併用経口避妊（ＣＯＣ）及び併用経口ホルモン補充療法（ＨＲＴ）は数十年の間知られている。いずれの薬物治療も一般に、合成プロゲスチン及びステロイド性エストロゲンを含有し、後者は、ＣＯＣの場合は圧倒的にエチニルエストラジオール（ＥＥ）であり、ＨＲＴの場合はエストラジオール（Ｅ２）又はその代謝産物（エストロン、エストリオール）もしくはプロドラッグ（エステル）である。市場に最初に導入された時以来、ＣＯＣの技術革新は主に、無薬物インターバルの短縮、活性成分の様々な絶対用量レベル、１処置周期の間のプロゲスチン／エストロゲン用量比、及びプロゲスチンの選択に狙いを定めてきた。経口ＨＲＴにおけるそれぞれの技術革新は、同様に、活性成分用量の低減、用量比、及びプロゲスチンの選択に関するものである。更に近年、出血期間を回避する連続的処置スケジュールが開発されている。プロゲスチンの優位性は、数ヶ月使用後に子宮内膜を萎縮させ、それと共に、膣出血を時間と共に減少させ、６〜１２ヶ月後に殆ど完全に停止させる効果を有する。
【００３０】
ＣＯＣにおいてプロゲスチンは主に排卵の阻害を担っているが、併用ＨＲＴにおけるプロゲスチンの薬理効果は、主に子宮内膜レベルにおいてエストロゲンに対抗することである。従って、ＨＲＴ中の各プロゲスチンの日用量は、ＣＯＣ中の有効用量よりも約３０％少ない。
【００３１】
一般に、医療において薬物アベイラビリティーの著しい変動は回避せねばならない。単一の薬物を使用する場合には個別的な用量漸増法でこの問題を解決できるが、主として両活性成分が対抗する薬理効果を有する固定用量の併用処置においては、一つの成分の薬物レベルにおける変動性が遙かに高いと、アンバランスな全体効果というリスクを抱える。興味深いことに、新たに市場に導入されたＣＯＣは一般に、≧０．０３ｍｇ／日という高いＥＥ用量で開始される。この用量は、女性の或る亜集団にとっては過剰用量を構成し、その結果、最初の調製物に続いてしばしばＥＥ低減型（大抵０．０２ｍｇ／日）が使用される。
【００３２】
併用経口ＨＲＴにおいても同様の状況が存在する。種々の調製物中の経口Ｅ２日用量は、０．８ｍｇ（Ｅ２吉草酸塩１ｍｇに相当；メリコンブ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及び４ｍｇ（トリセクエンス・フォルテ（登録商標）、ＮＯＶＯ）の間で異なる。
【００３３】
ＥＥ及びＥ２の薬物動態は、高活性薬物を確実に支持するための要件を満たしていないが、ＣＯＣ中のＥＥ又はＨＲＴ中のＥ２を置換する試みはごく少数であった。或る者はＣＯＣにおけるＥ２の使用に言及しているが、たとえ４ｍｇ／日又はそれ以上の高用量であっても、開発中の各ＣＯＣにおける不充分な出血制御の問題を解決できなかった。この事は、エストロゲンレセプター（ＥＲα、ＥＲβ）における濃度と時間の積が、急速な代謝的不活性化のため、Ｅ２に関して充分高くなかったという事実によって説明できる。ＥＲにおけるＥ２濃度は、ほぼ確実に、２４時間の処置インターバルのうち長時間にわたって閾値レベルを下回った。同様の状況がＨＲＴにおいても存在する。Ｅ２（又はその代謝産物もしくはエステル）を含有する入手可能な経口併用調製物は、処置インターバルの間連続的にエストロゲンを支持することはできず、一日のうち何時間も、治療濃度以下の著しく変動する薬物レベルとなる。
【００３４】
要約すると、ＣＯＣ中のエストロゲンとしてＥＥを、そしてＨＲＴ中のエストロゲンとしてＥ２を置換する医学的必要性がある。この置換物は、経口投与後に確実に（ＡＵＣのＣＶ＜５０％）バイオアベイラブルとならねばならず、且つ、２４時間の全処置インターバルの間、エストロゲンレセプター（ＥＲα、ＥＲβ）の所に充分高濃度で存在しなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
即ち、第１の課題は、一般的に１２〜１６時間である消化管通過時間の間、薬物を持続的に分布させるとともに、好ましくは１日に１回、好ましくは就寝前に投与すべき、８−ＰＮ及び適当なプロゲスチン、好ましくはＤＲＳＰを含有する経口製剤を提供することである。
【００３６】
即ち、第２の課題は、適当ないわゆるＣ２１−プロゲスチン、好ましくはＤＲＳＰ、及びＥＥ（メストラノール）の代替物、好ましくは８−ＰＮのための経口製剤であって、一般的に１２〜１６時間である消化管通過時間の間、薬物を持続的に分布させ、そして好ましくは１日に１回、好ましくは夜間に投与すべき経口製剤を提供することである。
【００３７】
即ち、第３の課題は、適当ないわゆるＣ２１−プロゲスチン、好ましくはＤＲＳＰ、及び、ＣＯＣの場合はＥＥ（メストラノール）、ＨＲＴの場合はＥ２（代謝産物又はエステル）の代替物、好ましくは８−ＰＮのための経口製剤であって、プロゲスチンを即時放出するが、一般的に１２〜１６時間である消化管通過時間の間、８−ＰＮを持続的に分布させる経口製剤を提供することである。調製物は、好ましくは１日に１回、好ましくは夜間投与されねばならない。
【課題を解決するための手段】
【００３８】
最初の２つの課題は、８−ＰＮ及びＤＲＳＰを含有する固体経口改良放出製剤によって解決される。この製剤は、８−ＰＮ及びＤＲＳＰに加えてポリマーマトリックス、緩衝物質及び１又は２以上の賦形剤を含有する。好ましくは、緩衝物質は、アルカリ性物質、例えば、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセタート、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、三珪酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、クエン酸ナトリウム、リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム又はこれらの組み合わせである。好ましくは、この化合物の粒子サイズは０．１〜７５０μｍの範囲である。最も好ましくは、これは２０〜４００μｍの範囲である。ポリマーマトリックスは好ましくは、セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、ビニルポリマー、ポリアクリラート、ポリカルボナート、ポリエーテル、ポリスチレンポリ無水物、ポリエステル、ポリオルトエステル、多糖類及び天然ポリマーより成る群から選ばれる。最も好ましくは、ポリマーマトリックスは水溶性ポリビニルピロリドン及び／又は水不溶性ポリビニルアセタートより成る。好ましい態様では、この経口改良放出製剤は、ポリマー被覆剤でコーティングされる。
【００３９】
賦形剤は、乳糖、リン酸カルシウム、マンニトール及び澱粉より成る群から選択できる。好ましくは、更なる賦形剤は微結晶性セルロースである。
【００４０】
本発明による固体経口改良放出製剤は、インビトロでｐＨ非依存性薬物放出を示す。ｐＨは消化管においてかなり変化し、ｐＨに依存せずに持続放出が達成されねばならないため、この事は重要である。ところがＣ２１−プロゲスチン（ＭＰＡ、ＣＰＡ、ＤＲＳＰ）とは対照的に、８−ＰＮの溶解度はｐＨ依存性である。この化合物はｐＨ値が高いほど高い溶解性を示し、一方この化合物の溶解度は、低いｐＨ値では低い。８−プレニルナリンゲニンの低い酸溶解性は、インビトロでｐＨ１において緩徐な薬物溶解を引き起こし、一方、ｐＨ６．８といったような高いｐＨ値では溶解は速やかである。その結果もたらされる溶解プロファイルは、異なるｐＨ値において相違している。この問題は、本発明による固体経口改良放出製剤によって解決される。更に、ＤＲＳＰは、カルボラクトン環が開環して不活性酸となり得る低いｐＨ値に対して感受性である事が知られている。更に、開環は胃のｐＨでは起こらない（バイオアベイラビリティーの喪失はない）が、製造プロセスの間は低いｐＨ値を回避せねばならないことも示されている。この問題は、本発明による固体経口改良放出製剤によって解決される。
【００４１】
本発明による固体経口改良放出製剤は、ほぼ２４時間にわたる８−ＰＮの持続的分布という問題を解決する。これは、他のエストロゲンの薬物動態とは根本的に異なる８−プレニルナリンゲニンの薬物動態プロファイル（ＣＹＰアイソザイムに対する高い代謝的安定性、ＥＨＣ）と、この固体経口改良放出製剤の複合効果である。本発明による固体経口改良放出製剤は更に、１２〜１６時間の持続的薬物分布及び定常状態における薬物トラフレベル上昇により、Ｃ２１−プロゲスチン、好ましくはＤＲＳＰの用量節約効果の問題を解決する。
【００４２】
８−ＰＮの薬物動態プロファイルは、完全な経口吸収、低度の代謝（用量の６０％を下回る）及び全身に行き渡る前の排出が高いこと（初回肝通過排泄、用量の約５５％）を特徴とする。高い且つ予期しない全身以前の排出によって用量の実質的部分が胆汁に集まるが、食物摂取と共に胃のシグナル伝達が起こる際、この胆汁からこれらの用量部分が十二指腸へと分泌される。次いでそれぞれの用量部分が再度吸収され、全身循環に到達する。この効果の例（薬物の血清中レベル）を図１に示す。データは第１ａ相臨床試験から取り、最低用量群の二人の志願者を表す（５０ｍｇの８−プレニルナリンゲニン）。
【００４３】
８−プレニルナリンゲニンの全身アベイラビリティーの尺度として曲線下総面積を取ると、第二ピーク下の面積（全身に行き渡る前に排出され、その後胆汁分泌された用量部分の再吸収により生じる）のパーセンテージを用いて、経口投与後に全身以前排出を受ける用量部分を見積もることができる。調査された６名の女性の平均値では、この数値は５４±２０％である。
【００４４】
本発明は、８−プレニルナリンゲニンの意外な薬物動態プロファイルと改良放出製剤の組み合わせに対するものであり、それにより、この薬物の、８〜１０時間にわたるほぼ一定速度の放出が可能となる。この固体経口改良放出製剤からの薬物放出は、本発明によれば、好ましくは完全なゼロ次速度過程であるか、又はそれに近い。この経口改良放出製剤は、好ましくは夜間（就寝前）に服用する。８−ＰＮは、夜間ほぼ一定速度で放出され、それにより平坦な血清中薬物レベル及び胆汁への実質的用量部分の収集が導かれるが、その用量部分は、（再吸収後には）全身で利用可能な総用量の半分以上になる。翌日、最初の食事（朝食又は昼食）が摂られた時にこれらの用量部分は十二指腸へと分泌される。再吸収は、その日の前半にわたって、高い８−プレニルナリンゲニンの血清中レベルを引き起こし、それは、（より低いレベルで）夜間、夕食に伴って繰り返される。全体として、不必要な高ピークを回避し、標的組織における薬物有効濃度を確保しつつ、全身で利用可能な総用量が２４時間にわたり分布される。予想される日用量は２５及び２５０ｍｇの間、好ましくは５０及び１５０ｍｇの間である。この経口改良放出製剤は、好ましくは食事を摂る６〜１２時間前、より好ましくは８〜１２時間前に服用する。
【００４５】
ＤＲＳＰの薬物動態プロファイルは、完全な経口吸収、絶対経口バイオアベイラビリティー７６％、及び体内動態半減期３１時間という特徴を有する。見掛けの分布容積は４Ｌ／ｋｇと見積もられた。ＤＲＳＰ３ｍｇ経口摂取後、１．７時間で最大血清中レベル３７ｎｇ／ｍｌに到達した。ＡＵＣ0-24hは２８８ｎｇｘｈ／ｍｌであった。毎日反復投与したところ、最大血清中レベルは約８０ｎｇ／ｍｌに、そしてＡＵＣは約９２０ｎｇｘｈ／ｍｌに増大した。増大は、毎日の処置における薬物の蓄積及び３１時間という半減期の結果である。図２は、蓄積の経時変化及び程度を示す。ＤＲＳＰはＳＨＢＧと結合せず、ＥＥ誘発性ＳＨＢＧ又はＣＢＧ血清中レベルを抑制しない。ＤＲＳＰは主にＣＹＰ３Ａ４により僅かに代謝されるに過ぎない。ＤＲＳＰは、フィルムコート錠からの急速な薬物放出の後、２〜３倍の蓄積を示す。図３においてシミュレーションされた薬物の血清中レベルの蓄積率（ＡＦ）は２．４である。シミュレーションされた平均定常状態のスルーレベルは１７ｎｇ／ｍｌであった。ＭＲＦの反復経口投与の後に同様のＡＦが見いだされた（図４においてＡＦ＝２．５）が、ＤＲＳＰ血清中レベルでは、より高いスルーレベル（３２ｎｇ／ｍｌ）及びずっと低い変動が見いだされた（図４）。ＭＲＦ反復投与後の高いスルーレベルは、必要な日用量の約３０％減少を示唆させるものである。
【００４６】
本発明は、８−ＰＮ及びＤＲＳＰを含有する固体経口改良放出製剤を１日１回投与で患者に投与することによる、併用ホルモン補充療法又はホルモン避妊のための方法を提供する。
【００４７】
更に別の態様では、本発明は、８−ＰＮ及びＤＲＳＰを含有する固体経口改良放出製剤を１日１回投与することにより、ヒト血漿中の８−ＰＮ及びＤＲＳＰの治療有効レベルを維持する方法を提供する。
【００４８】
この方法は、１投与あたり一つの剤型中に約５〜約８０％（重量）の８−ＰＮ及び５％（重量）未満のＤＲＳＰを含有する経口改良放出製剤を女性に投与して、８−ＰＮの血漿中レベルを約０．５〜約５ｎｇ／ｍｌに、そしてＤＲＳＰの血漿中レベルを約１０〜約６０ｎｇ／ｍｌ（ＨＲＴ）又は１５〜約８０ｎｇ（ＣＯＣ）に、少なくとも２４時間維持する［ここで、この用量は１日に１回投与される］ことを包含する。
【００４９】
最後に述べた問題は、プロゲスチンＤＲＳＰのための固体経口即時放出部分及び８−ＰＮのための固体経口改良放出部分を含む二成分調製物によって解決される。即ち、８−ＰＮは改良放出製剤に使用するための好適な薬物であり、そして（これにより）ＣＯＣ中のＥＥ及びＨＲＴ中のＥ２を置き換えることができる。それぞれの調製物は、プロゲスチンのための即時放出部分及び８−ＰＮのための改良放出部分で構成される。
【００５０】
即時放出部分は、ＤＲＳＰに加えて、増量剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤のような、圧縮のための顆粒を形成するための、もしくは、微結晶性セルロースのような直接圧縮塊を形成するための賦形剤、並びに／又はその他の増量剤及び崩壊剤及び潤滑剤をＤＲＳＰに加えて含有する。増量剤は、好ましくは例えば乳糖のような単糖類又は例えばマンニトールのような糖アルコールの群から選ばれ；結合剤は、好ましくは例えばヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロースエーテル又は例えばコリドン２５０００のようなポリビニルピロリドンから選ばれ；崩壊剤は、好ましくは、澱粉又は加工澱粉、例えばトウモロコシ澱粉から選ばれ；潤滑剤は、通常、脂肪酸の塩又はそれらとの混合物、好ましくはステアリン酸マグネシウム又はベヘン酸カルシウムである。
【００５１】
改良放出部分は、８−ＰＮに加えて、ポリマーマトリックス、緩衝物質及び１又は２以上の賦形剤を含有する。好ましくは、緩衝物質はアルカリ性物質、例えば酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセタート、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、三珪酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、クエン酸ナトリウム、リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム又はこれらの組み合わせである。好ましくは、この製剤成分の粒子サイズは０．１〜７５０μｍの範囲である。それは、最も好ましくは２〜４００μｍの範囲である。ポリマーマトリックスは、好ましくは、セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、ビニルポリマー、ポリアクリラート、ポリカルボナート、ポリエーテル、ポリスチレンポリ無水物、ポリエステル、ポリオルトエステル、多糖類及び天然ポリマーより成る群から選ばれる。最も好ましくは、ポリマーマトリックスは、水溶性ポリビニルピロリドン及び／又は水不溶性ポリビニルアセタートより成る。好ましい態様では、この経口改良放出製剤はポリマー被覆でコーティングされる。
【００５２】
賦形剤は、乳糖、リン酸カルシウム、マンニトール及び澱粉より成る群から選択できる。好ましくは、更なる賦形剤は微結晶性セルロースである。
【００５３】
本発明による固体経口改良放出製剤は、インビトロでｐＨ非依存性薬物放出を示す。ｐＨは消化管においてかなり変化し、ｐＨに依存せずに持続放出が達成されねばならないため、この事は重要である。ところが、８−ＰＮの溶解度はｐＨ依存性である。この化合物はｐＨ値が高いほど高い溶解性を示し、一方この化合物の溶解度は、低いｐＨ値では低い。８−ＰＮの低い酸溶解性は、インビトロでｐＨ１において緩徐な薬物溶解を引き起こし、一方、ｐＨ６．８といったような高いｐＨ値では溶解は速やかである。その結果もたらされる溶解プロファイルは、異なるｐＨ値において相違している。この問題は、本発明による固体経口改良放出製剤によって解決される。
【００５４】
本発明による固体経口改良放出製剤は、ほぼ２４時間にわたる８−ＰＮの持続的分布という問題を解決する。これは、ステロイド性エストロゲンの薬物動態とは根本的に異なる８−ＰＮの薬物動態プロファイル（ＣＹＰアイソザイムに対する高い代謝的安定性、ＥＨＣ）と、この固体経口改良放出製剤の複合効果である。
【００５５】
８−ＰＮの薬物動態プロファイルは、完全な経口吸収、低度の代謝（用量の６０％を下回る）及び全身に行き渡る前の排出が高いこと（初回肝通過排泄、用量の約５５％）を特徴とする。高い且つ予期しない全身以前の排出によって用量の実質的部分が胆汁に集まるが、食物摂取と共に胃のシグナル伝達が起こる際、この胆汁からこれらの用量部分が十二指腸へと分泌される。次いでそれぞれの用量部分が再度吸収され、全身循環に到達する。この効果の例（薬物の血清中レベル）を図１に示す。データは第１ａ相臨床試験から取り、最低用量群の二人の志願者を表す（５０ｍｇの８−ＰＮ）。
【００５６】
８−ＰＮの全身アベイラビリティーの尺度として曲線下総面積を取ると、第二ピーク下の面積（全身に行き渡る前に排出され、その後胆汁分泌された用量部分の再吸収により生じる）のパーセンテージを用いて、経口投与後に全身以前排出を受ける用量部分を見積もることができる。調査された６名の女性の平均値では、この数値は５４±２０％である。
【００５７】
本発明は、８−プレニルナリンゲニンのこの意外な薬物動態学的性質を改良放出製剤と組み合わせることであり、その製剤は、この薬物を８〜１０時間にわたりほぼ一定速度で放出できる。本発明による固体経口改良放出製剤からの薬物放出は、好ましくは完全なゼロ次速度過程であるか、又はそれに近い。この経口改良放出製剤は、好ましくは夜間（夕食後又は就寝前）に服用する。８−ＰＮは、夜間ほぼ一定速度で放出され、それにより平坦な血清中薬物レベル及び胆汁への実質的用量部分の収集が導かれるが、その用量部分は、（再吸収後には）全身で利用可能な総用量の半分以上になる。翌日、最初の食事（朝食又は昼食）が摂られた時にこれらの用量部分は十二指腸へと分泌される。再吸収は、その日の前半にわたって、高い８−プレニルナリンゲニンの血清中レベルを引き起こし、それは、（より低いレベルで）夜間、夕食に伴って繰り返される。全体として、不必要な高ピークを回避し、標的組織における薬物有効濃度を確保しつつ、全身で利用可能な総用量が２４時間にわたり分布される。ＣＯＣにおける使用について予想される日用量は５０及び２５０ｍｇの間、好ましくは７５及び１５０ｍｇの間である。ＨＲＴにおける使用について予想される日用量は２５及び２５０ｍｇの間、好ましくは５０及び１５０ｍｇの間である。この経口改良放出製剤は、好ましくは食事を摂る６〜１２時間前、より好ましくは８〜１２時間前に服用する。
【００５８】
ＤＲＳＰの薬物動態プロファイルは、完全な経口吸収、絶対経口バイオアベイラビリティー７６％、及び体内動態半減期３１時間という特徴を有する。見掛けの分布容積は４Ｌ／ｋｇと見積もられた。ＤＲＳＰ３ｍｇを経口摂取後、１．７時間で最大血清中レベル３７ｎｇ／ｍｌに到達した。ＡＵＣ0-24hは２８８ｎｇｘｈ／ｍｌであった。毎日反復投与したところ、最大血清中レベルは約８０ｎｇ／ｍｌに、そしてＡＵＣは約９２０ｎｇｘｈ／ｍｌに増大した。増大は、毎日の処置における薬物の蓄積及び３１時間という半減期の結果である。図２は、蓄積の経時変化及び程度を示す。ＤＲＳＰはＳＨＢＧと結合せず、ＥＥ誘発性ＳＨＢＧ又はＣＢＧ血清中レベルを抑制しない。ＤＲＳＰは主にＣＹＰ３Ａ４により僅かに代謝されるに過ぎない。
【００５９】
ＤＲＳＰは、フィルムコート錠からの急速な薬物放出の後、２〜３倍の蓄積を示す。完全なＤＲＳＰの吸収が確保され、毎日の処置スケジュールが変更されない場合、いかなる即時放出製剤でも同一の平均ＰＫパラメータとなる。
【００６０】
本発明は、８−ＰＮを含有する固体経口改良放出部分及びＤＲＳＰを含有する即時放出部分より成る二成分調製物を１日に１回患者に投与することによる、ホルモン避妊及びホルモン補充療法の方法を提供するものである。
【００６１】
更に別の態様では、本発明は、即時放出ＤＲＳＰ部分と組み合わせた８−ＰＮ含有経口改良放出部分を１日に１回投与することにより、ヒト血漿又は血清中に治療有効レベルの８−ＰＮ及びＤＲＳＰを維持する方法を提供する。
【００６２】
この方法は、１投与あたり一つの複数単位剤型中に約５〜約８０％（重量）の８−ＰＮを含む経口改良放出製剤部分及び１０％（重量）未満のＤＲＳＰを含む即時放出部分を女性に投与することを包含する。経口避妊薬の場合、約０．５〜約５ｎｇ／ｍｌの８−ＰＮ血漿中レベルが少なくとも２４時間維持されねばならず、この用量は１日に１回投与される。同時投与されるＤＲＳＰの日用量は３ｍｇであって、定常状態において約７５〜８５ｎｇ／ｍｌの平均最大薬物レベルを導く。
【００６３】
ＨＲＴの場合、約０．５〜約５ｎｇ／ｍｌの８−ＰＮ血漿中レベルが少なくとも２４時間維持されねばならず、この用量が１日に１回投与される。同時投与されるＤＲＳＰの日用量は１ｍｇであって、定常状態において約２５〜３０ｎｇ／ｍｌの平均最大薬物レベルを導く。
【００６４】
８−ＰＮ及びＤＲＳＰの有効用量は一つの製剤単位に入れることができ、或いは、二つの別個の製剤部分に入れ、次いで好ましくは例えば一つのブリスター型に一緒に包装密封する。８−ＰＮ及びＤＲＳＰの用量は、２１日間又は２４日間の積極的処置期間の間一定とすることも変化させることもできる。
【００６５】
例えば、併用避妊に使用するためのブリスターパックは、最初の６個のブリスター型に、例えば各々１００ｍｇが投薬される本発明に記載の８−ＰＮ製剤と共に、各々０．２５〜０．５ｍｇが投薬される本発明に記載のＤＲＳＰ製剤が入っており、両活性成分が１個の硬カプセルに組み入れられているか、又は２個の別個の硬カプセルに組み入れられている、というふうに設計することができる。第二の５個の型には、上記のように、各々１５０ｍｇが投薬される８−ＰＮ製剤と共に、各々１．５〜２．０ｍｇが投薬される適切なＤＲＳＰ製剤を入れることができ、最後の１０個の型には、各々１００ｍｇの８−ＰＮと共に、ＤＲＳＰ３．０ｍｇを含有する上記のようなＤＲＳＰ製剤が入っている。この調製物の有効性及び周期制御を支持するための他の組み合わせもまた有用である。
【００６６】
本発明に係る製剤は、単一単位投薬形態、例えば錠剤、又は複数単位投薬形態、例えば顆粒剤、ペレット又はミニ錠剤の形態とすることができる。これらの複数単位投薬形態は、ゼラチンカプセル中に充填、又は錠剤に圧縮することができる。
【００６７】
単一単位投薬形態は、粉末の混和と錠剤への直接圧縮によって、又は粉末混和、造粒及び錠剤への圧縮によって製造できる。錠剤はフィルムでコーティングすることができる。
【００６８】
複数単位投薬形態は、押出し／球形化によって、積層技術によって、ローター造粒によって、粉末混和及びミニ錠剤への直接圧縮によって、粉末混和、造粒及びミニ錠剤への直接圧縮によって、粉末混和、ミニ錠剤への直接圧縮及びフィルムコーティングによって、又は、粉末混和、造粒、ミニ錠剤への直接圧縮及びフィルムコーティングによって製造できる。
【００６９】
８−プレニルナリンゲニンは国際公開第２００５／０３７８１６号に記載の方法によって製造できる。ドロスピレノンは米国特許第６９３３３９５号に記載の方法によって製造できる。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】図１は、２名の閉経後女性における８−プレニルナリンゲニン５０ｍｇ１回の経口投与後の血清中薬物レベルを示す。８−プレニルナリンゲニンは、乳糖との１：１混合物（ゼラチンカプセル剤）として絶食状態で午前中投与され、６時間後に昼食が提供された。血清中薬物レベルの再上昇は、胆汁中に集められ、その後昼食が誘因となって分泌された用量部分の再吸収を示す。
【図２】図２は、１３名の女性における、ＥＥ０．０３ｍｇと組み合わせたＤＲＳＰ３ｍｇの経口投与後のＤＲＳＰ血清中レベルを示す。２１日／７日レジメンで１３周期の間このＣＯＣが服用された。周期１の１日目並びに周期１、６、９、及び１３の２１日目に試料を採取した。この図は、Blode H, Wuttke W, Loock W, Heithecker R(2000): The European Journal of Contraception and Reproductive Care, 5;256-264から取った。
【図３】図３は、薬物急速放出フィルムコート錠で３ｍｇを１回経口投与した後の平均（Ｎ＝１３）ＤＲＳＰ血清中レベル及び毎日反復投与のシミュレーションを示す。１回投与のデータは、プレバリューの減算によって周期１の２１日目（Blode et al., 2000）から、又は半減期３０時間でのプレバリュー低下から求めた数値によって作製した。シミュレーションは、ソフトウェアTopFit 2.0を用いて実施した。
【図４】図４は、改良放出製剤で３ｍｇを１回経口投与した後のＤＲＳＰ血清中レベル及びＭＲＦ毎日反復投与のシミュレーションを示す。１回投与のデータは、服用後最初の１０時間は薬物がゼロ次放出され、その後約３０時間の半減期で薬物レベルが低下するというシミュレーションによって作製した。シミュレーションのための基本的ＰＩＫデータは、Blode H, Wuttke W, Loock W, Heithecker R(2000): The European Journal of Contraception and Reproductive Care, 5;256-264から取った。
【実施例】
【００７１】
［実施例１］
８−プレニルナリンゲニン及びドロスピレノンを含有する改良放出製剤の製造
直接打錠によるミニマトリックス錠の製造
２．３３３ｍｇの８−プレニルナリンゲニン
０．０４６ｍｇのドロスピレノン
１．０００ｍｇのコリドンＳＲ（登録商標）
１．９４６ｍｇの乳糖
１．５００ｍｇの微結晶性セルロース
０．０７０ｍｇの高分散性二酸化珪素
０．１０５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
【００７２】
８−プレニルナリンゲニン、ＤＲＳＰ、コリドンＳＲ（登録商標）、乳糖及び微結晶性セルロースを個別に篩過し、撹拌混合機で１０分間混合する。篩過した高分散性二酸化珪素を加え、全成分を撹拌混合機で更に５分間混合する。篩過したステアリン酸マグネシウムを撒き、全成分を撹拌混合機で更に３０秒間混合する。偏心打錠機又はロータリー打錠機により、この粉末混合物の打錠を行いミニマトリックス錠とする。このミニ錠剤からの放出を、実施例４に記載する方法によって測定する。
【００７３】
［実施例２］
直接打錠によるミニマトリックス錠の製造
２．３３３ｍｇの８−プレニルナリンゲニン
０．０４６ｍｇのドロスピレノン
１．０００ｍｇのコリドンＳＲ（登録商標）
１．１６９ｍｇの酸化マグネシウム
０．７７７ｍｇの乳糖
１．５００ｍｇの微結晶性セルロース
０．０７０ｍｇの高分散性二酸化珪素
０．１０５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
【００７４】
８−プレニルナリンゲニン、ＤＲＳＰ、コリドンＳＲ（登録商標）、酸化マグネシウム、乳糖及び微結晶性セルロースを個別に篩過し、撹拌混合機で１０分間混合する。篩過した高分散性二酸化珪素を加え、全成分を撹拌混合機で更に５分間混合する。篩過したステアリン酸マグネシウムを撒き、全成分を撹拌混合機で更に３０秒間混合する。偏心打錠機又はロータリー打錠機により、この粉末混合物の打錠を行いミニマトリックス錠とする。このミニ錠剤からの放出を、実施例４に記載する方法によって測定する。
【００７５】
［実施例３］
直接打錠によるミニマトリックス錠の製造
２．３３３ｍｇの８−プレニルナリンゲニン
０．０４６ｍｇのドロスピレノン
１．０００ｍｇのコリドンＳＲ（登録商標）
１．１６９ｍｇの水酸化マグネシウム
０．７７７ｍｇの乳糖
１．５００ｍｇの微結晶性セルロース
０．０７０ｍｇの高分散性二酸化珪素
０．１０５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
【００７６】
８−プレニルナリンゲニン、ＤＲＳＰ、コリドンＳＲ（登録商標）、水酸化マグネシウム、乳糖及び微結晶性セルロースを個別に篩過し、撹拌混合機で１０分間混合する。篩過した高分散性二酸化珪素を加え、全成分を撹拌混合機で更に５分間混合する。篩過したステアリン酸マグネシウムを撒き、全成分を撹拌混合機で更に３０秒間混合する。偏心打錠機又はロータリー打錠機により、この粉末混合物の打錠を行いミニマトリックス錠とする。このミニ錠剤からの放出を、実施例４に記載する方法によって測定する。
【００７７】
［実施例４］
８−ＰＮ及びＤＲＳＰの放出の測定
ミニマトリックス錠からの活性成分放出の測定を、米国薬局方ＵＳＰ ＸＸＶに記載の１コンパートメント法（バスケット装置）に従って実施する。８−ＰＮ及びＤＲＳＰの放出を、リン酸緩衝液、ｐＨ６．８（組成、ＵＳＰ ＸＸＶを参照されたい）中で調べる。シンク条件を達成し且つ主として当該剤型による薬物の放出を制御するため、１０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを添加する。
【００７８】
［実施例５］
直接打錠による、８−ＰＮを含有するミニマトリックス錠の製造
２．３３３ｍｇの８−プレニルナリンゲニン
１．０００ｍｇのコリドンＳＲ（登録商標）
１．１６９ｍｇの酸化マグネシウム
０．８２３ｍｇの乳糖
１．５００ｍｇの微結晶性セルロース
０．０７０ｍｇの高分散性二酸化珪素
０．１０５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
【００７９】
８−プレニルナリンゲニン、コリドンＳＲ（登録商標）、酸化マグネシウム、乳糖及び微結晶性セルロースを個別に篩過し、撹拌混合機で１０分間混合する。篩過した高分散性二酸化珪素を加え、全成分を撹拌混合機で更に５分間混合する。篩過したステアリン酸マグネシウムを撒き、全成分を撹拌混合機で更に３０秒間混合する。偏心打錠機又はロータリー打錠機により、この粉末混合物の打錠を行いミニマトリックス錠とする。このミニ錠剤からの放出を、実施例７に記載する方法によって測定する。
【００８０】
［実施例６］
直接打錠による、８−ＰＮを含有するミニマトリックス錠の製造
２．３３３ｍｇの８−プレニルナリンゲニン
１．０００ｍｇのコリドンＳＲ（登録商標）
１．１６９ｍｇの水酸化マグネシウム
０．８２３ｍｇの乳糖
１．５００ｍｇの微結晶性セルロース
０．０７０ｍｇの高分散性二酸化珪素
０．１０５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
【００８１】
８−プレニルナリンゲニン、コリドンＳＲ（登録商標）、水酸化マグネシウム、乳糖及び微結晶性セルロースを個別に篩過し、撹拌混合機で１０分間混合する。篩過した高分散性二酸化珪素を加え、全成分を撹拌混合機で更に５分間混合する。篩過したステアリン酸マグネシウムを撒き、全成分を撹拌混合機で更に３０秒間混合する。偏心打錠機又はロータリー打錠機により、この粉末混合物の打錠を行いミニマトリックス錠とする。このミニ錠剤からの放出を、実施例７に記載する方法によって測定する。
【００８２】
［実施例７］
８−プレニルナリンゲニンの放出の測定
ミニマトリックス錠からの活性成分放出の測定を、米国薬局方ＵＳＰ ＸＸＶに記載の１コンパートメント法（バスケット装置）に従って実施する。８−プレニルナリンゲニンの放出を、リン酸緩衝液、ｐＨ６．８（組成、ＵＳＰ ＸＸＶを参照されたい）又は０．１Ｎ ＨＣｌ中で調べた。シンク条件を達成し且つ主として当該剤型による薬物の放出を制御するため、１０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを添加した。
【００８３】
［実施例８］
直接圧縮による、ＤＲＳＰ含有即時放出部分の製造
０．３３３ｍｇのＤＲＳＰ
１．１５０ｍｇの乳糖一水和物
４．５００ｍｇの微結晶性セルロース
１．０００ｍｇのトウモロコシ澱粉
０．０５０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
【００８４】
ＤＲＳＰ、乳糖及び微結晶性セルロース及びトウモロコシ澱粉を個別に篩過し、撹拌混合機で１０分間混合する。篩過したステアリン酸マグネシウムを撒き、全成分を撹拌混合機で更に３０秒間混合する。偏心打錠機又はロータリー打錠機により、この粉末混合物の打錠を行いミニマトリックス錠への打錠とする。このミニ錠剤からのＤＲＳＰの放出を、実施例１０に記載する方法によって測定する。
【００８５】
［実施例９］
造粒及び圧縮による、ＤＲＳＰ含有即時放出部分の製造
０．３００ｍｇのＤＲＳＰ
４．６５０ｍｇの乳糖一水和物
０．５００ｍｇのポリビニルピロリドン（コリドン２５０００）
１．５００ｍｇのトウモロコシ澱粉
０．０５０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
（製造中に除去されるべき工程用賦形剤：脱塩水）
【００８６】
ＤＲＳＰ、乳糖一水和物及びポリビニルピロリドン及びトウモロコシ澱粉を個別に篩過し、剪断混合機で１０分間混合する。この混合物に、更なる混合によって顆粒を形成できる量の脱塩水を加える。この顆粒を篩過し、次いで乾燥して水分を除去する。篩過したステアリン酸マグネシウムを撒き、全成分を更に３０秒間混合する。偏心打錠機又はロータリー打錠機により、この顆粒の打錠を行いミニマトリックス錠とする。このミニ錠剤からのＤＲＳＰの放出を、実施例１０に記載する方法によって測定する。
【００８７】
［実施例１０］
ＤＲＳＰの放出の測定
ミニマトリックス錠からの活性成分放出の測定を、米国薬局方ＵＳＰ ＸＸＶに記載の１コンパートメント法（バスケット装置）に従って実施する。ＤＲＳＰの放出を、リン酸緩衝液、ｐＨ６．８（組成、ＵＳＰ ＸＸＶを参照されたい）又は０．１Ｎ ＨＣｌ中で調べた。活性成分のためのシンク条件を達成し且つ主として当該剤型による薬物の放出を制御するため、１０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを添加した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲスチン又はプロゲスチンの組み合わせ、好ましくは合成プロゲスチンであるドロスピレノン（ＤＲＳＰ）、及びエストロゲン性天然化合物８−プレニルナリンゲニン（８−ＰＮ）の組み合わせを含有する、経口改良放出製剤、並びに更年期女性のホルモン補充療法（ＨＲＴ）又は女性避妊におけるその使用に関するものである。
【０００２】
更に本発明は、プロゲスチン、好ましくは合成プロゲスチンであるドロスピレノン（ＤＲＳＰ）を含有する即時放出製剤、及びエストロゲン性天然化合物８−プレニルナリンゲニン（８−ＰＮ）を含有する経口改良放出調製物の組み合わせ、並びに、妊娠可能女性における経口避妊及び更年期女性における経口ホルモン補充療法におけるその使用に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
女性のエストロゲン欠乏には、例えば非活動性の又は手術により摘除された卵巣、又は閉経期のエストロゲン産生終了といった種々の原因があり得る。エストロゲン欠乏の悪影響を処置する一つの医学的介入は、エチニルエストラジオールのような合成エストロゲン又は天然結合型（ウマ）エストロゲン（ＣＥＥ）を使用して、不足しているエストロゲン（エストラジオール（Ｅ２）、エストロン（Ｅ１）、エストリオール（Ｅ３））を補充することから成る。これらの化合物の主たる目的は、閉経期におけるエストロゲンの活性を補充することである（ホルモン補充療法、ＨＲＴ）。これらの化合物は全て、更年期症状の治療（短期）並びに骨粗鬆症の予防及び治療（短期及び長期）に有効である。近年、植物（ホップ（Humulus lupulus）及びタイ国の伝統的薬用植物（Anaxagorea luzonensis A. Gray））中で発見された新たなエストロゲン性化合物８−プレニルナリンゲニンが、これまでに知られている最も活性な植物性エストロゲン（phyto-estrogen）であるのみならず、同等の骨保護用量において、子宮増殖及び内膜刺激に関してエストラジオールよりも遙かに低い活性を有する、組織特異性を示す物質であることが示された。この新たな薬理学的プロファイルに基づき、プロゲスチンの同時投与をせずに、故に望ましくない消退出血を伴わずに、更年期症状を軽減し骨粗鬆症を治療及び予防する事が可能であると主張された（ＷＯ２００５／０３７８１６）。更に、女性で発見された８−ＰＮの特異な薬物動態学的性質は、８−プレニルナリンゲニンを含有する経口改良放出製剤及びエストロゲン欠乏症状を目的とするその使用の発明を導いた（ＥＰ０５０９００４９．７）。
【０００４】
一般的に、最大３５の更年期症状に対処する二つの主要な医学的戦略がある（ＡＷＡＲＥ（登録商標））。
【０００５】
第一の戦略は、任意の投与経路及び種々の医薬品を使用することにより、不足しているエストロゲンを補充することである。例には、エストレース（登録商標）又はエストラジオールジェネリック（登録商標）（Ｅ２経口、Ｅ２膣クリーム）、プレマリン（登録商標）（ＣＥＥ経口、ＣＥＥ膣クリーム）、エストラタブ（登録商標）、メネスト（登録商標）、オーゲン（登録商標）、オルト−エスト（登録商標）（エステル化エストロゲン（殆どＥ１）経口）、トリ−エスト（登録商標）、バイ−エスト（登録商標）（Ｅ１及びＥ２又はＥ１、Ｅ２及びＥ３の混合物、経口）、及びクリマラ（登録商標）、アフォーラ（登録商標）、エストラデルム（登録商標）、フェムパッチ（登録商標）、ヴィヴェール（登録商標）（経皮デリバリーシステムとしてのＥ２）がある。これらの製品は更年期症状への対処に有効ではあるが、無傷の子宮を保持している女性にとって健康上のリスクを構成する（子宮内膜癌の促進及び発症）。従って、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３又はＣＥＥに基づく単独ホルモンＨＲＴは、子宮摘出後の女性の適応とされるか、又は、プロゲスチンとの随時併用を必要とする。（メノスター（登録商標）は、１日あたり僅か１５μｇのＥ２を放出する最近のＴＤＳ製品であり、この少用量は、子宮内膜を刺激せずにホルモン依存性骨粗鬆症を防ぐに充分であると主張されている。
【０００６】
これに代わる戦略は、対抗物質のないエストロゲンによる子宮内膜刺激を回避するための、エストロゲンとプロゲスチンの併用である。経口調製物の例は、プレムプロ（登録商標）（ＣＥＥ及びＭＰＡ）、オルト−プレフェスト（登録商標）（Ｅ２及びノルゲスチメート）、クリオゲスト（登録商標）（Ｅ２及びノルエチステロン）、ヌヴェール（登録商標）（Ｅ２−エステル及びレボノルゲストレル）、クリメン（登録商標）（Ｅ２−エステル及びシプロテロンアセタート）、アンゲリク（Ｅ２及びドロスピレノン）、クリモディエン（Ｅ２−エステル及びジエノゲスト）である。更に、プロゲスチン及びエストラジオールを放出する経皮適用システムが利用できる（コンビパッチ（登録商標）Ｅ２及びＮｅｔＡｃ）。併用製品は、周期的（７日間の無薬物インターバル）又は連続的に使用する。
【０００７】
ＨＲＴ合剤は数十年間知られており、主にプロゲスチンのタイプが異なる数多くの調製物が現在使用されている。出血期間を回避する連続処置スケジュール（通常７日間の無薬物インターバルを伴わない）が、近年開発されている。これは、数ヶ月間の使用後に子宮内膜を萎縮させる、プロゲスチンの優位性によって達成される。故に、膣出血は時間と共に減少し、６〜１２ヶ月後に殆ど完全に停止する。ＨＲＴ合剤におけるプロゲスチンの唯一必要な薬理作用は、子宮内膜レベルのエストロゲンに対抗することである。従って、前述のＨＲＴ製品中のいかなるプロゲスチンの日用量も、経口避妊薬合剤中のそれぞれの用量よりも約３０％低い。ＨＲＴ合剤中の８−ＰＮのような組織特異的エストロゲンは、子宮内膜に対する刺激効果がごく僅か又は皆無であるため、必要なプロゲスチンは実質的により少量で済む。
【０００８】
既知のプロゲスチンを見ると、薬理学的プロファイルに若干の相違がある。１９−ノル−テストステロン誘導体ノルエチステロン（ＮＥＴ）、そのプロドラッグＮＥＴ−ＡＣ、リネストレノール、及びノルエチノドレル又は同じ化学クラスのその他の誘導体（例えば、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、レボノルゲストレル）並びにそれらの活性代謝産物は、数多くの望ましくない効果を導く部分的アンドロゲン活性を特徴とし、中でも、脂性皮膚及び体重増加が最も不快なものである。他のプロゲスチンはプロゲステロンの誘導体（いわゆるＣ−２１プロゲスチン）であり、酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）、酢酸クロルマジノン（ＣＭＡ）及び酢酸シプロテロン（ＣＰＡ）が、この化学クラスで最もよく知られた代表薬物である。天然プロゲステロンと同様に、これらの化合物はアンドロゲンレセプターを活性化せず、従って、アンドロゲンとして作用しない。これに対してＭＰＡ、ＣＭＡ、及び、より有名なＣＰＡは、部分的抗アンドロゲン活性を示し、女性のテストステロンレベル上昇により発生する座瘡及び他の症状の処置に使用できる。しかしながら、これら全てのプロゲスチンは、プロゲステロンの抗鉱質コルチコイド活性を欠失する。つい最近になって、スピロノラクトン誘導体のプロゲスタゲン性代謝産物としてのプロゲスチンが発見された。ドロスピレノン（ＤＲＳＰ）は、若干の抗アンドロゲン及びアルドステロン拮抗活性を有する極めて強力なプロゲスチンとして特性解明されており、よって、天然プロゲステロンの薬理学的プロファイルをほぼ完全に模倣している。ＤＲＳＰの構造は以下のとおりである。
【０００９】
【化１】
【００１０】
ＤＲＳＰのアルドステロン拮抗活性は、１９７６年の特許出願（Schering AG）の対象であった。この物質を利尿薬として特許請求する別の特許出願が１９７７年に出願された。経口避妊及び婦人科適応におけるプロゲスチンとしてのその使用が１９８０年に特許登録された。従って、この物質の特許保護は、この薬物が、経口避妊薬合剤ヤスミン（登録商標）の構成成分として市場に出てくると同時に無効となった（ドイツ国市場への導入は２０００年１１月であった）。ヤスミン（登録商標）の特許保護は主として、速やかに薬物を放出する安定な経口製剤を請求する特許に基づいている（米国特許第６７８７５３１号）。
【００１１】
２ｍｇのＤＲＳＰと１．０ｍｇのＥ２との組み合わせが、アンゲリク（登録商標）として、２００５年から市販されている。処置は連続的である。６又は１２ヶ月の使用後、出血及び子宮内膜萎縮が見られなかった女性は、８５又は９０％である。ホットフラッシュ、睡眠障害及び発汗といった主たる更年期症状が、１〜４ヶ月後に６０％以上の女性で減少した。
【００１２】
故に、ＨＲＴ調製物において８−ＰＮと組み合わせるのに好ましいプロゲスチンは、ドロスピレノン（ＤＲＳＰ）である。
【００１３】
８−ＰＮのエストロゲン効果の組織特異性の他に、経口ＨＲＴ製品においてＥ２（又はＣＥＥ、Ｅ１、Ｅ３）を置換する、別の理由がある：これらの化合物は明らかに、経口投与には適していないのである。初回肝通過の際の高い且つ変化に富む代謝のため、エストラジオールは、人によって経口バイオアベイラビリティーに非常に大きな相違を示す。２、４、又は８ｍｇＥ２経口投与後の血漿中レベル時間曲線下平均面積（ＡＵＣ、Ｎ＝１４）の変動係数（ＣＶ）は、それぞれ１２７％、９１％、又は７０％となった（Kuhnz, 1993）。ＤＲＳＰ（ＡＵＣのＣＶ 約２０％）と比較して、データは、アンゲリク（登録商標）中のエストロゲン成分の全身アベイラビリティーが、プロゲスタゲン成分より遙かに大きく変動することを示している。
【００１４】
これらのデータは、経口ＨＲＴ合剤中のエストロゲンとしてＥ２を置換することに対する医学的必要性を明白に立証している。この置換物は、経口投与後に確実に（ＡＵＣのＣＶ＜５０％）バイオアベイラブルでなければならず、そして、全処置インターバルの間、エストロゲンレセプター（ＥＲ）において充分高濃度で存在しなければならない。下記に立証するように、８−ＰＮは、このような好適な代替物を構成する。
【００１５】
興味深いことに、ＨＲＴ調製物は常に、速やかに薬物を放出する調製物である。この事は、高い経口バイオアベイラビリティーを持つ薬物の用量は改良放出投与によって低減できるという事が周知であるため、驚くべき事である。一例として、いわゆるミニピルとしてのレボノルゲストレルの経口用量は０．０３ｍｇ／日（連続処置；パール指数＝１）である。子宮内器具から０．０２ｍｇ／日を放出させると、更に高い臨床効果（パール指数＝０．０５〜０．１）が達成される（ミレナ（登録商標）。非ホルモン性ＩＵＤのパール指数は約２である。かくして改良放出製剤により、約３０％のプロゲスチン用量節約効果が実現できる。ところが、ＨＲＴ製品に最もしばしば使用されるエストロゲン成分はＥ２であるが、これは、初回肝通過代謝が急速放出後よりも高程度にＥ２を分解するため、そのような製剤に適した薬物ではない。その結果、同じ生物学的効果に到達するためには、改良放出製剤中に、より高いＥ２用量が必要となり、全身Ｅ２アベイラビリティーの変動率は低下しない。
【００１６】
プロゲスチン及びエストロゲンより成る経口避妊合剤（ＣＯＣ）は、１９６０年代初期から知られている。２１日間の一定日用量のプロゲスチン及びエストロゲン、並びにその後の７日間の無薬物インターバルで構成される、最初のいわゆる一相調製物以来、多数の類似物が開発されてきた。技術革新は主として、無薬物インターバルの短縮、活性成分の様々な絶対用量レベル、１処置周期の間のプロゲスチン／エストロゲン用量比、及びプロゲスチンの選択に狙いを定めてきた。１９−ノル−テストステロン誘導体ノルエチステロン（ＮＥＴ）から始まって、インビボで部分的に又は完全にＮＥＴに変換される多くのプロドラッグが開発されてきた（ＮＥＴ−Ａｃ、リネストレノール、ノルエチノドレル）。ＮＥＴ、そのプロドラッグ及びその他の１９−ノル−テストステロン誘導体又はそれらの活性代謝産物（例えば、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、レボノルゲストレル）の、一つの薬理学的性質は、望ましくない効果を導く部分的アンドロゲン活性であり、中でも、脂性皮膚及び体重増加が最も一般的なものである。その他のプロゲスチンが、プロゲステロンから誘導されている（いわゆるＣ−２１プロゲスチン）。酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）、酢酸クロルマジノン（ＣＭＡ）、及び酢酸シプロテロン（ＣＰＡ）が、この化学クラスで最もよく知られた代表薬物である。天然プロゲステロンと同様に、これらの化合物はアンドロゲンレセプターを活性化せず、従ってアンドロゲン活性を示さない。これに対してＭＰＡ、ＣＭＡ、及び、より有名なＣＰＡは、部分的抗アンドロゲン活性を示し、女性のテストステロンレベル上昇により引き起こされる座瘡及びその他の症状の処置に使用できる。しかしながら、これら全てのプロゲスチンは、プロゲステロンの抗鉱質コルチコイド活性を欠失する。近年、スピロノラクトン誘導体のプロゲスタゲン性代謝産物としてのプロゲスチンが発見された。ドロスピレノン（ＤＲＳＰ）は、若干の抗アンドロゲン及びアルドステロン拮抗活性を有する極めて強力なプロゲスチンとして特性解明されており、よって、天然プロゲステロンの薬理学的プロファイルをほぼ完全に模倣している。
【００１７】
０．０３ｍｇのＥＥと組み合わせたＤＲＳＰ３ｍｇが、２０００年（ドイツ国）又は２００１年（米国）以来、ヤスミン（登録商標）として市販されている。処置スケジュールは、２１日間及びその後の７日間の無薬物インターバルである。ごく最近になって、ＥＥ減量型ＹＡＺ（登録商標）（ＤＲＳＰ３ｍｇプラスＥＥ０．０２ｍｇ。２４日間服薬し、その後４日間の無薬物インターバル）が、ＦＤＡの認可を受けた。アンゲリクの処置スケジュールは連続的である。
【００１８】
ＣＯＣ又はＨＲＴ調製物に使用される極めて多様なプロゲスチンとは対照的に、それらのエストロゲン成分は、ほぼ独占的にエチニルエストラジオール（ＥＥ）又はそのプロドラッグであるメストラノールで構成される。ＥＥは、最も強力な天然エストロゲンである１７β−エストラジオール（Ｅ２）の合成誘導体である。１７α−エチニル化によって、肝臓におけるＥ２の代謝性分解速度が低下し、Ｅ２の経口バイオアベイラビリティーが、用量の大体１〜３％から、用量（ＥＥ）の約４０％に上がる。しかしながら、経口バイオアベイラビリティーに関しては、個体間で大きな変動がある。ＥＥ３０μｇ経口投与後の血漿中レベル時間曲線下平均面積（ＡＵＣ）の変動係数（ＣＶ）は、７５及び９４％の間の範囲である。ＤＲＳＰ（ＡＵＣのＣＶは約２０％）と比較して、この数値は、ＣＯＣのエストロゲン成分の全身アベイラビリティーが、プロゲスタゲン成分より遙かに大きく変動することを示している。
【００１９】
これが、非常に多くの場合、最初のＣＯＣを高いＥＥ用量（大抵０．０３ｍｇ／日）で開始して、その後ＥＥ低減型（大抵０．０２ｍｇ／日）とすることの主たる理由であろう。ＥＥの薬物動態は、高活性薬物を確実に支持するための要件を満たしていないが、ＣＯＣ中のＥＥを置換する試みはごく少数であった。或る者はＥ２の使用に言及しているが、たとえ４ｍｇ／日又はそれ以上の高用量であっても、開発中の各ＣＯＣにおける不充分な出血制御の問題を解決できなかった。この事は、Ｅ２の極めて急速な代謝的不活性化がその生物学的調節プロセスに不可欠な部分であるため、エストロゲンレセプター（ＥＲ）における濃度と時間の積が、Ｅ２に関して充分高くなかったという事実によって説明できる。ＥＲにおけるＥ２濃度は、ほぼ確実に、２４時間の処置インターバルのうち長時間にわたって閾値レベルを下回った。
【００２０】
要約すると、ＣＯＣ中のエストロゲンとしてＥＥを置換すべき医学的必要性がある。この置換物は、経口投与後に確実に（ＡＵＣのＣＶ＜５０％）バイオアベイラブルとならねばならず、且つ、２４時間の全処置インターバルの間、ＥＲにおいて充分高濃度で存在しなければならない。
【００２１】
興味深いことに、ＣＯＣは常に、急速に薬物を放出する調製物である。高い経口バイオアベイラビリティーを持つ薬物の用量は改良放出投与によって低減できることが周知であるため、これは驚くべきことである。一例として、いわゆるミニピルとしてのレボノルゲストレル（ミクロルート（登録商標））の経口用量は０．０３ｍｇ／日である（連続処置；パール指数＝１）。子宮内器具からゼロ次速度過程で０．０２ｍｇ／日を放出させると、更に高い臨床効果（パール指数＝０．０５〜０．１）に到達できる（ミレナ（登録商標））。非ホルモン性ＩＵＤのパール指数は約２である。
【００２２】
かくしてＣＯＣの改良放出製剤により、約３０％のプロゲスチン用量節約効果が実現できる。しかしながら、初回肝通過代謝がＥＥを急速放出後よりも高程度に分解するため、ずっと使用されるＣＯＣ中のエストロゲン成分は、このような調製物にとって好適な薬物ではない。その結果、同じ生物学的効果に到達するためには、改良放出製剤中に、より高いＥＥ用量が必要となり、全身ＥＥアベイラビリティーの変動率は低下せず、むしろ更に増大するであろう。
【００２３】
近年、植物（ホップ、Humulus lupulus L.、Anaxagorea luzonensis A. Gray）中に発見された新たなエストロゲン、８−プレニルナリンゲニン（８−ＰＮ）が、最も活性な植物エストロゲン（エストロゲンレセプターにおいて最も活性なアゴニスト的二次植物代謝産物）であるのみならず、同等の骨保護用量において、子宮に関してエストラジオールよりも遙かに低い活性を有する、組織特異性を示す物質であるということが示された。８−ＰＮ（５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−８−（３−メチルブタ−２−エニル）−クロマン−４−オン）は、下記の構造を有する。
【００２４】
４−ヒドロキシフェニル基は、２Ｓ（−）又は２Ｒ（＋）位のいずれかにある。８−ＰＮは、ＰＲ、ＡＲ、又はＧＲとの結合又はその活性化を行わない、そして抗エストロゲン活性のない、純粋なエストロゲンとして特徴付けられた。
【００２５】
【化２】
【００２６】
興味深いことに、８−ＰＮは主に抱合によって不活性化される。抱合体は主として胆汁と共に排泄され、胆汁と共に分泌された後に十二指腸及び腸で脱抱合され、その後、未変化薬物が再吸収される。このプロセスは腸肝再循環（ＥＨＣ）として知られ、問題となっている薬物の多数回再利用の基礎である。８−ＰＮは、２５０又は７５０ｍｇの経口用量において、平均ＡＵＣのＣＶがそれぞれ４２又は２９％という安定な全身アベイラビリティーを示す。更に、ＣＹＰアイソザイムによる代謝が驚くほど低度であるため、８−ＰＮは、投与方法、即ち急速又は改良放出の如何に拘わらず、安定な全身アベイラビリティーを示す。故に８−ＰＮは、改良放出製剤への使用に適した薬物であり、他のＨＲＴ合剤が改良放出製剤として直面している開発上のハードル、又は、改良放出製剤としてＣＯＣを開発するためにＥＥのＰＫによってもたらされる障壁を克服することができる。
【００２７】
併用ホルモン補充療法における通常の投与経路は経口経路である。この経路は、使用者の利便性の理由のみならず、問題となる殆どの物質が、鼻内、皮膚又は吸入経路のような代替経路による投与が困難である高い日用量を必要とするという理由で、好ましい。最も強力な天然エストロゲンであるＥ２については、全身循環に到達するために少量（２５〜１００μｇ／日）しか必要でないため、経皮投与が経口デリバリーに代わる有効な代替手段であることが示された。エストラジオールが皮膚から吸収される場合、有効な経口日用量（１又は２ｍｇ）を十〜四十分の一に低減できるのは、二つの理由がある。最も重要なこととして、全身循環に到達する前に経口用量の大体９０％を不活性化する肝臓が、経皮経路では迂回される。従って、経皮投与による高い初回肝通過代謝の回避により、経口用量の大幅な低減が可能となる。更に、パップ剤が使用されている間（２〜７日間）の薬物の持続的且つ安定的な流入（ゼロ次速度過程）は、典型的には幾つかの一次速度過程、即ち、一日の決まった時間に開始される吸収、分布及び体内動態プロセスの重ね合わせを特徴とする経口経路に比較して、用量節約効果がある。これにより、摂取直後の薬物の血清中レベルの急速な上昇と、分布及び代謝／排泄によって制御されるその後の低下が導かれる。市販されている全ての天然又は合成エストロゲンは、排泄前にほぼ完全な代謝を受け、高い固有クリアランス比を示すため、薬物の血清中レベルは急速に低下し、一般的には非常に低いレベル、時には１日の処置インターバル内に検出不能レベルにまで落ち込む。その結果、血清（及びその後は組織）中濃度は、最大効果の期間と閾値効果を下回る期間を伴う大きな変動を示す。市販エストロゲンの使用用量において、血清及び組織中濃度は、一日のうち数時間は最大有効レベル以下に下落すると思われる。総用量が全処置インターバルを通じて適正に分布する場合には、有効用量を３０〜５０％低下させることができると考えられる。この問題に対する可能な解決策は、経口改良放出製剤の使用であろう。この医薬製剤は、活性化合物の血漿中レベルの大きな変動を回避するため、他の薬物のために開発された。
【００２８】
ＣＯＣにおける通常の投与経路は経口経路である。この経路は、使用者の利便性の理由のみならず、問題となる殆どの物質が、鼻内、皮膚又は吸入経路といった他の経路では達成困難である高い日用量を必要とするという理由で、好ましい。ごく最近になって、ホルモン性避妊薬のための併用経皮システムが開発され（オルト・エヴラ（登録商標））、ＦＤＡに認可された。オルト・エヴラ（登録商標）は、一日あたり０．１５ｍｇのノルエルゲストロミン及び０．０２ｍｇのＥＥを持続的に放出し、パール指数１という特徴を持つ。オルト・サイクレン（登録商標）（１単位あたり０．２５ｍｇノルゲスチメートプラス０．０３５ｍｇＥＥ）と比較して低い避妊有効性及び経口製剤と比較して高いエストロゲン有効性は、一見意外である。しかしながら、ノルエルゲストロミンはノルゲスチメートの一つの活性代謝産物であり、ノルゲストレルはもう一つの極めて活性な代謝産物である。初回肝通過代謝を上回ることにより（パップ剤）、ノルゲストレルの代謝産物生成の程度は低下し、全体としてのプロゲストーゲン活性もまた低下する。他方では、経口ＥＥ用量の４０％という平均経口バイオアベイラビリティーで計算すると、僅か０．０１４ｍｇＥＥが経皮吸収後に等価となる。このように、様々な理由でオルト・エヴラ（登録商標）系は、経口調製物と比較して、低い有効性（パール指数）及び増大した（一般に健康上のリスクとして認められている）エストロゲン活性を示す。この例は、経口投与経路は、より利便性があるだけでなく、経皮経路よりも安全であるという事を明確に示している。この事は、経口投与後の大きな薬物変動を改良放出系によって回避し、それにより、経皮適用について立証されるような準一定の薬物流入という利点を組み入れることができる場合に、特に当てはまる。
【００２９】
併用経口避妊（ＣＯＣ）及び併用経口ホルモン補充療法（ＨＲＴ）は数十年の間知られている。いずれの薬物治療も一般に、合成プロゲスチン及びステロイド性エストロゲンを含有し、後者は、ＣＯＣの場合は圧倒的にエチニルエストラジオール（ＥＥ）であり、ＨＲＴの場合はエストラジオール（Ｅ２）又はその代謝産物（エストロン、エストリオール）もしくはプロドラッグ（エステル）である。市場に最初に導入された時以来、ＣＯＣの技術革新は主に、無薬物インターバルの短縮、活性成分の様々な絶対用量レベル、１処置周期の間のプロゲスチン／エストロゲン用量比、及びプロゲスチンの選択に狙いを定めてきた。経口ＨＲＴにおけるそれぞれの技術革新は、同様に、活性成分用量の低減、用量比、及びプロゲスチンの選択に関するものである。更に近年、出血期間を回避する連続的処置スケジュールが開発されている。プロゲスチンの優位性は、数ヶ月使用後に子宮内膜を萎縮させ、それと共に、膣出血を時間と共に減少させ、６〜１２ヶ月後に殆ど完全に停止させる効果を有する。
【００３０】
ＣＯＣにおいてプロゲスチンは主に排卵の阻害を担っているが、併用ＨＲＴにおけるプロゲスチンの薬理効果は、主に子宮内膜レベルにおいてエストロゲンに対抗することである。従って、ＨＲＴ中の各プロゲスチンの日用量は、ＣＯＣ中の有効用量よりも約３０％少ない。
【００３１】
一般に、医療において薬物アベイラビリティーの著しい変動は回避せねばならない。単一の薬物を使用する場合には個別的な用量漸増法でこの問題を解決できるが、主として両活性成分が対抗する薬理効果を有する固定用量の併用処置においては、一つの成分の薬物レベルにおける変動性が遙かに高いと、アンバランスな全体効果というリスクを抱える。興味深いことに、新たに市場に導入されたＣＯＣは一般に、≧０．０３ｍｇ／日という高いＥＥ用量で開始される。この用量は、女性の或る亜集団にとっては過剰用量を構成し、その結果、最初の調製物に続いてしばしばＥＥ低減型（大抵０．０２ｍｇ／日）が使用される。
【００３２】
併用経口ＨＲＴにおいても同様の状況が存在する。種々の調製物中の経口Ｅ２日用量は、０．８ｍｇ（Ｅ２吉草酸塩１ｍｇに相当；メリコンブ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及び４ｍｇ（トリセクエンス・フォルテ（登録商標）、ＮＯＶＯ）の間で異なる。
【００３３】
ＥＥ及びＥ２の薬物動態は、高活性薬物を確実に支持するための要件を満たしていないが、ＣＯＣ中のＥＥ又はＨＲＴ中のＥ２を置換する試みはごく少数であった。或る者はＣＯＣにおけるＥ２の使用に言及しているが、たとえ４ｍｇ／日又はそれ以上の高用量であっても、開発中の各ＣＯＣにおける不充分な出血制御の問題を解決できなかった。この事は、エストロゲンレセプター（ＥＲα、ＥＲβ）における濃度と時間の積が、急速な代謝的不活性化のため、Ｅ２に関して充分高くなかったという事実によって説明できる。ＥＲにおけるＥ２濃度は、ほぼ確実に、２４時間の処置インターバルのうち長時間にわたって閾値レベルを下回った。同様の状況がＨＲＴにおいても存在する。Ｅ２（又はその代謝産物もしくはエステル）を含有する入手可能な経口併用調製物は、処置インターバルの間連続的にエストロゲンを支持することはできず、一日のうち何時間も、治療濃度以下の著しく変動する薬物レベルとなる。
【００３４】
要約すると、ＣＯＣ中のエストロゲンとしてＥＥを、そしてＨＲＴ中のエストロゲンとしてＥ２を置換する医学的必要性がある。この置換物は、経口投与後に確実に（ＡＵＣのＣＶ＜５０％）バイオアベイラブルとならねばならず、且つ、２４時間の全処置インターバルの間、エストロゲンレセプター（ＥＲα、ＥＲβ）の所に充分高濃度で存在しなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
即ち、第１の課題は、一般的に１２〜１６時間である消化管通過時間の間、薬物を持続的に分布させるとともに、好ましくは１日に１回、好ましくは就寝前に投与すべき、８−ＰＮ及び適当なプロゲスチン、好ましくはＤＲＳＰを含有する経口製剤を提供することである。
【００３６】
即ち、第２の課題は、適当ないわゆるＣ２１−プロゲスチン、好ましくはＤＲＳＰ、及びＥＥ（メストラノール）の代替物、好ましくは８−ＰＮのための経口製剤であって、一般的に１２〜１６時間である消化管通過時間の間、薬物を持続的に分布させ、そして好ましくは１日に１回、好ましくは夜間に投与すべき経口製剤を提供することである。
【００３７】
即ち、第３の課題は、適当ないわゆるＣ２１−プロゲスチン、好ましくはＤＲＳＰ、及び、ＣＯＣの場合はＥＥ（メストラノール）、ＨＲＴの場合はＥ２（代謝産物又はエステル）の代替物、好ましくは８−ＰＮのための経口製剤であって、プロゲスチンを即時放出するが、一般的に１２〜１６時間である消化管通過時間の間、８−ＰＮを持続的に分布させる経口製剤を提供することである。調製物は、好ましくは１日に１回、好ましくは夜間投与されねばならない。
【課題を解決するための手段】
【００３８】
最初の２つの課題は、８−ＰＮ及びＤＲＳＰを含有する固体経口改良放出製剤によって解決される。この製剤は、８−ＰＮ及びＤＲＳＰに加えてポリマーマトリックス、緩衝物質及び１又は２以上の賦形剤を含有する。好ましくは、緩衝物質は、アルカリ性物質、例えば、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセタート、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、三珪酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、クエン酸ナトリウム、リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム又はこれらの組み合わせである。好ましくは、この化合物の粒子サイズは０．１〜７５０μｍの範囲である。最も好ましくは、これは２０〜４００μｍの範囲である。ポリマーマトリックスは好ましくは、セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、ビニルポリマー、ポリアクリラート、ポリカルボナート、ポリエーテル、ポリスチレンポリ無水物、ポリエステル、ポリオルトエステル、多糖類及び天然ポリマーより成る群から選ばれる。最も好ましくは、ポリマーマトリックスは水溶性ポリビニルピロリドン及び／又は水不溶性ポリビニルアセタートより成る。好ましい態様では、この経口改良放出製剤は、ポリマー被覆剤でコーティングされる。
【００３９】
賦形剤は、乳糖、リン酸カルシウム、マンニトール及び澱粉より成る群から選択できる。好ましくは、更なる賦形剤は微結晶性セルロースである。
【００４０】
本発明による固体経口改良放出製剤は、インビトロでｐＨ非依存性薬物放出を示す。ｐＨは消化管においてかなり変化し、ｐＨに依存せずに持続放出が達成されねばならないため、この事は重要である。ところがＣ２１−プロゲスチン（ＭＰＡ、ＣＰＡ、ＤＲＳＰ）とは対照的に、８−ＰＮの溶解度はｐＨ依存性である。この化合物はｐＨ値が高いほど高い溶解性を示し、一方この化合物の溶解度は、低いｐＨ値では低い。８−プレニルナリンゲニンの低い酸溶解性は、インビトロでｐＨ１において緩徐な薬物溶解を引き起こし、一方、ｐＨ６．８といったような高いｐＨ値では溶解は速やかである。その結果もたらされる溶解プロファイルは、異なるｐＨ値において相違している。この問題は、本発明による固体経口改良放出製剤によって解決される。更に、ＤＲＳＰは、カルボラクトン環が開環して不活性酸となり得る低いｐＨ値に対して感受性である事が知られている。更に、開環は胃のｐＨでは起こらない（バイオアベイラビリティーの喪失はない）が、製造プロセスの間は低いｐＨ値を回避せねばならないことも示されている。この問題は、本発明による固体経口改良放出製剤によって解決される。
【００４１】
本発明による固体経口改良放出製剤は、ほぼ２４時間にわたる８−ＰＮの持続的分布という問題を解決する。これは、他のエストロゲンの薬物動態とは根本的に異なる８−プレニルナリンゲニンの薬物動態プロファイル（ＣＹＰアイソザイムに対する高い代謝的安定性、ＥＨＣ）と、この固体経口改良放出製剤の複合効果である。本発明による固体経口改良放出製剤は更に、１２〜１６時間の持続的薬物分布及び定常状態における薬物トラフレベル上昇により、Ｃ２１−プロゲスチン、好ましくはＤＲＳＰの用量節約効果の問題を解決する。
【００４２】
８−ＰＮの薬物動態プロファイルは、完全な経口吸収、低度の代謝（用量の６０％を下回る）及び全身に行き渡る前の排出が高いこと（初回肝通過排泄、用量の約５５％）を特徴とする。高い且つ予期しない全身以前の排出によって用量の実質的部分が胆汁に集まるが、食物摂取と共に胃のシグナル伝達が起こる際、この胆汁からこれらの用量部分が十二指腸へと分泌される。次いでそれぞれの用量部分が再度吸収され、全身循環に到達する。この効果の例（薬物の血清中レベル）を図１に示す。データは第１ａ相臨床試験から取り、最低用量群の二人の志願者を表す（５０ｍｇの８−プレニルナリンゲニン）。
【００４３】
８−プレニルナリンゲニンの全身アベイラビリティーの尺度として曲線下総面積を取ると、第二ピーク下の面積（全身に行き渡る前に排出され、その後胆汁分泌された用量部分の再吸収により生じる）のパーセンテージを用いて、経口投与後に全身以前排出を受ける用量部分を見積もることができる。調査された６名の女性の平均値では、この数値は５４±２０％である。
【００４４】
本発明は、８−プレニルナリンゲニンの意外な薬物動態プロファイルと改良放出製剤の組み合わせに対するものであり、それにより、この薬物の、８〜１０時間にわたるほぼ一定速度の放出が可能となる。この固体経口改良放出製剤からの薬物放出は、本発明によれば、好ましくは完全なゼロ次速度過程であるか、又はそれに近い。この経口改良放出製剤は、好ましくは夜間（就寝前）に服用する。８−ＰＮは、夜間ほぼ一定速度で放出され、それにより平坦な血清中薬物レベル及び胆汁への実質的用量部分の収集が導かれるが、その用量部分は、（再吸収後には）全身で利用可能な総用量の半分以上になる。翌日、最初の食事（朝食又は昼食）が摂られた時にこれらの用量部分は十二指腸へと分泌される。再吸収は、その日の前半にわたって、高い８−プレニルナリンゲニンの血清中レベルを引き起こし、それは、（より低いレベルで）夜間、夕食に伴って繰り返される。全体として、不必要な高ピークを回避し、標的組織における薬物有効濃度を確保しつつ、全身で利用可能な総用量が２４時間にわたり分布される。予想される日用量は２５及び２５０ｍｇの間、好ましくは５０及び１５０ｍｇの間である。この経口改良放出製剤は、好ましくは食事を摂る６〜１２時間前、より好ましくは８〜１２時間前に服用する。
【００４５】
ＤＲＳＰの薬物動態プロファイルは、完全な経口吸収、絶対経口バイオアベイラビリティー７６％、及び体内動態半減期３１時間という特徴を有する。見掛けの分布容積は４Ｌ／ｋｇと見積もられた。ＤＲＳＰ３ｍｇ経口摂取後、１．７時間で最大血清中レベル３７ｎｇ／ｍｌに到達した。ＡＵＣ0-24hは２８８ｎｇｘｈ／ｍｌであった。毎日反復投与したところ、最大血清中レベルは約８０ｎｇ／ｍｌに、そしてＡＵＣは約９２０ｎｇｘｈ／ｍｌに増大した。増大は、毎日の処置における薬物の蓄積及び３１時間という半減期の結果である。図２は、蓄積の経時変化及び程度を示す。ＤＲＳＰはＳＨＢＧと結合せず、ＥＥ誘発性ＳＨＢＧ又はＣＢＧ血清中レベルを抑制しない。ＤＲＳＰは主にＣＹＰ３Ａ４により僅かに代謝されるに過ぎない。ＤＲＳＰは、フィルムコート錠からの急速な薬物放出の後、２〜３倍の蓄積を示す。図３においてシミュレーションされた薬物の血清中レベルの蓄積率（ＡＦ）は２．４である。シミュレーションされた平均定常状態のスルーレベルは１７ｎｇ／ｍｌであった。ＭＲＦの反復経口投与の後に同様のＡＦが見いだされた（図４においてＡＦ＝２．５）が、ＤＲＳＰ血清中レベルでは、より高いスルーレベル（３２ｎｇ／ｍｌ）及びずっと低い変動が見いだされた（図４）。ＭＲＦ反復投与後の高いスルーレベルは、必要な日用量の約３０％減少を示唆させるものである。
【００４６】
本発明は、８−ＰＮ及びＤＲＳＰを含有する固体経口改良放出製剤を１日１回投与で患者に投与することによる、併用ホルモン補充療法又はホルモン避妊のための方法を提供する。
【００４７】
更に別の態様では、本発明は、８−ＰＮ及びＤＲＳＰを含有する固体経口改良放出製剤を１日１回投与することにより、ヒト血漿中の８−ＰＮ及びＤＲＳＰの治療有効レベルを維持する方法を提供する。
【００４８】
この方法は、１投与あたり一つの剤型中に約５〜約８０％（重量）の８−ＰＮ及び５％（重量）未満のＤＲＳＰを含有する経口改良放出製剤を女性に投与して、８−ＰＮの血漿中レベルを約０．５〜約５ｎｇ／ｍｌに、そしてＤＲＳＰの血漿中レベルを約１０〜約６０ｎｇ／ｍｌ（ＨＲＴ）又は１５〜約８０ｎｇ（ＣＯＣ）に、少なくとも２４時間維持する［ここで、この用量は１日に１回投与される］ことを包含する。
【００４９】
最後に述べた問題は、プロゲスチンＤＲＳＰのための固体経口即時放出部分及び８−ＰＮのための固体経口改良放出部分を含む二成分調製物によって解決される。即ち、８−ＰＮは改良放出製剤に使用するための好適な薬物であり、そして（これにより）ＣＯＣ中のＥＥ及びＨＲＴ中のＥ２を置き換えることができる。それぞれの調製物は、プロゲスチンのための即時放出部分及び８−ＰＮのための改良放出部分で構成される。
【００５０】
即時放出部分は、ＤＲＳＰに加えて、増量剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤のような、圧縮のための顆粒を形成するための、もしくは、微結晶性セルロースのような直接圧縮塊を形成するための賦形剤、並びに／又はその他の増量剤及び崩壊剤及び潤滑剤をＤＲＳＰに加えて含有する。増量剤は、好ましくは例えば乳糖のような単糖類又は例えばマンニトールのような糖アルコールの群から選ばれ；結合剤は、好ましくは例えばヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロースエーテル又は例えばコリドン２５０００のようなポリビニルピロリドンから選ばれ；崩壊剤は、好ましくは、澱粉又は加工澱粉、例えばトウモロコシ澱粉から選ばれ；潤滑剤は、通常、脂肪酸の塩又はそれらとの混合物、好ましくはステアリン酸マグネシウム又はベヘン酸カルシウムである。
【００５１】
改良放出部分は、８−ＰＮに加えて、ポリマーマトリックス、緩衝物質及び１又は２以上の賦形剤を含有する。好ましくは、緩衝物質はアルカリ性物質、例えば酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセタート、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、三珪酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、クエン酸ナトリウム、リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム又はこれらの組み合わせである。好ましくは、この製剤成分の粒子サイズは０．１〜７５０μｍの範囲である。それは、最も好ましくは２〜４００μｍの範囲である。ポリマーマトリックスは、好ましくは、セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、ビニルポリマー、ポリアクリラート、ポリカルボナート、ポリエーテル、ポリスチレンポリ無水物、ポリエステル、ポリオルトエステル、多糖類及び天然ポリマーより成る群から選ばれる。最も好ましくは、ポリマーマトリックスは、水溶性ポリビニルピロリドン及び／又は水不溶性ポリビニルアセタートより成る。好ましい態様では、この経口改良放出製剤はポリマー被覆でコーティングされる。
【００５２】
賦形剤は、乳糖、リン酸カルシウム、マンニトール及び澱粉より成る群から選択できる。好ましくは、更なる賦形剤は微結晶性セルロースである。
【００５３】
本発明による固体経口改良放出製剤は、インビトロでｐＨ非依存性薬物放出を示す。ｐＨは消化管においてかなり変化し、ｐＨに依存せずに持続放出が達成されねばならないため、この事は重要である。ところが、８−ＰＮの溶解度はｐＨ依存性である。この化合物はｐＨ値が高いほど高い溶解性を示し、一方この化合物の溶解度は、低いｐＨ値では低い。８−ＰＮの低い酸溶解性は、インビトロでｐＨ１において緩徐な薬物溶解を引き起こし、一方、ｐＨ６．８といったような高いｐＨ値では溶解は速やかである。その結果もたらされる溶解プロファイルは、異なるｐＨ値において相違している。この問題は、本発明による固体経口改良放出製剤によって解決される。
【００５４】
本発明による固体経口改良放出製剤は、ほぼ２４時間にわたる８−ＰＮの持続的分布という問題を解決する。これは、ステロイド性エストロゲンの薬物動態とは根本的に異なる８−ＰＮの薬物動態プロファイル（ＣＹＰアイソザイムに対する高い代謝的安定性、ＥＨＣ）と、この固体経口改良放出製剤の複合効果である。
【００５５】
８−ＰＮの薬物動態プロファイルは、完全な経口吸収、低度の代謝（用量の６０％を下回る）及び全身に行き渡る前の排出が高いこと（初回肝通過排泄、用量の約５５％）を特徴とする。高い且つ予期しない全身以前の排出によって用量の実質的部分が胆汁に集まるが、食物摂取と共に胃のシグナル伝達が起こる際、この胆汁からこれらの用量部分が十二指腸へと分泌される。次いでそれぞれの用量部分が再度吸収され、全身循環に到達する。この効果の例（薬物の血清中レベル）を図１に示す。データは第１ａ相臨床試験から取り、最低用量群の二人の志願者を表す（５０ｍｇの８−ＰＮ）。
【００５６】
８−ＰＮの全身アベイラビリティーの尺度として曲線下総面積を取ると、第二ピーク下の面積（全身に行き渡る前に排出され、その後胆汁分泌された用量部分の再吸収により生じる）のパーセンテージを用いて、経口投与後に全身以前排出を受ける用量部分を見積もることができる。調査された６名の女性の平均値では、この数値は５４±２０％である。
【００５７】
本発明は、８−プレニルナリンゲニンのこの意外な薬物動態学的性質を改良放出製剤と組み合わせることであり、その製剤は、この薬物を８〜１０時間にわたりほぼ一定速度で放出できる。本発明による固体経口改良放出製剤からの薬物放出は、好ましくは完全なゼロ次速度過程であるか、又はそれに近い。この経口改良放出製剤は、好ましくは夜間（夕食後又は就寝前）に服用する。８−ＰＮは、夜間ほぼ一定速度で放出され、それにより平坦な血清中薬物レベル及び胆汁への実質的用量部分の収集が導かれるが、その用量部分は、（再吸収後には）全身で利用可能な総用量の半分以上になる。翌日、最初の食事（朝食又は昼食）が摂られた時にこれらの用量部分は十二指腸へと分泌される。再吸収は、その日の前半にわたって、高い８−プレニルナリンゲニンの血清中レベルを引き起こし、それは、（より低いレベルで）夜間、夕食に伴って繰り返される。全体として、不必要な高ピークを回避し、標的組織における薬物有効濃度を確保しつつ、全身で利用可能な総用量が２４時間にわたり分布される。ＣＯＣにおける使用について予想される日用量は５０及び２５０ｍｇの間、好ましくは７５及び１５０ｍｇの間である。ＨＲＴにおける使用について予想される日用量は２５及び２５０ｍｇの間、好ましくは５０及び１５０ｍｇの間である。この経口改良放出製剤は、好ましくは食事を摂る６〜１２時間前、より好ましくは８〜１２時間前に服用する。
【００５８】
ＤＲＳＰの薬物動態プロファイルは、完全な経口吸収、絶対経口バイオアベイラビリティー７６％、及び体内動態半減期３１時間という特徴を有する。見掛けの分布容積は４Ｌ／ｋｇと見積もられた。ＤＲＳＰ３ｍｇを経口摂取後、１．７時間で最大血清中レベル３７ｎｇ／ｍｌに到達した。ＡＵＣ0-24hは２８８ｎｇｘｈ／ｍｌであった。毎日反復投与したところ、最大血清中レベルは約８０ｎｇ／ｍｌに、そしてＡＵＣは約９２０ｎｇｘｈ／ｍｌに増大した。増大は、毎日の処置における薬物の蓄積及び３１時間という半減期の結果である。図２は、蓄積の経時変化及び程度を示す。ＤＲＳＰはＳＨＢＧと結合せず、ＥＥ誘発性ＳＨＢＧ又はＣＢＧ血清中レベルを抑制しない。ＤＲＳＰは主にＣＹＰ３Ａ４により僅かに代謝されるに過ぎない。
【００５９】
ＤＲＳＰは、フィルムコート錠からの急速な薬物放出の後、２〜３倍の蓄積を示す。完全なＤＲＳＰの吸収が確保され、毎日の処置スケジュールが変更されない場合、いかなる即時放出製剤でも同一の平均ＰＫパラメータとなる。
【００６０】
本発明は、８−ＰＮを含有する固体経口改良放出部分及びＤＲＳＰを含有する即時放出部分より成る二成分調製物を１日に１回患者に投与することによる、ホルモン避妊及びホルモン補充療法の方法を提供するものである。
【００６１】
更に別の態様では、本発明は、即時放出ＤＲＳＰ部分と組み合わせた８−ＰＮ含有経口改良放出部分を１日に１回投与することにより、ヒト血漿又は血清中に治療有効レベルの８−ＰＮ及びＤＲＳＰを維持する方法を提供する。
【００６２】
この方法は、１投与あたり一つの複数単位剤型中に約５〜約８０％（重量）の８−ＰＮを含む経口改良放出製剤部分及び１０％（重量）未満のＤＲＳＰを含む即時放出部分を女性に投与することを包含する。経口避妊薬の場合、約０．５〜約５ｎｇ／ｍｌの８−ＰＮ血漿中レベルが少なくとも２４時間維持されねばならず、この用量は１日に１回投与される。同時投与されるＤＲＳＰの日用量は３ｍｇであって、定常状態において約７５〜８５ｎｇ／ｍｌの平均最大薬物レベルを導く。
【００６３】
ＨＲＴの場合、約０．５〜約５ｎｇ／ｍｌの８−ＰＮ血漿中レベルが少なくとも２４時間維持されねばならず、この用量が１日に１回投与される。同時投与されるＤＲＳＰの日用量は１ｍｇであって、定常状態において約２５〜３０ｎｇ／ｍｌの平均最大薬物レベルを導く。
【００６４】
８−ＰＮ及びＤＲＳＰの有効用量は一つの製剤単位に入れることができ、或いは、二つの別個の製剤部分に入れ、次いで好ましくは例えば一つのブリスター型に一緒に包装密封する。８−ＰＮ及びＤＲＳＰの用量は、２１日間又は２４日間の積極的処置期間の間一定とすることも変化させることもできる。
【００６５】
例えば、併用避妊に使用するためのブリスターパックは、最初の６個のブリスター型に、例えば各々１００ｍｇが投薬される本発明に記載の８−ＰＮ製剤と共に、各々０．２５〜０．５ｍｇが投薬される本発明に記載のＤＲＳＰ製剤が入っており、両活性成分が１個の硬カプセルに組み入れられているか、又は２個の別個の硬カプセルに組み入れられている、というふうに設計することができる。第二の５個の型には、上記のように、各々１５０ｍｇが投薬される８−ＰＮ製剤と共に、各々１．５〜２．０ｍｇが投薬される適切なＤＲＳＰ製剤を入れることができ、最後の１０個の型には、各々１００ｍｇの８−ＰＮと共に、ＤＲＳＰ３．０ｍｇを含有する上記のようなＤＲＳＰ製剤が入っている。この調製物の有効性及び周期制御を支持するための他の組み合わせもまた有用である。
【００６６】
本発明に係る製剤は、単一単位投薬形態、例えば錠剤、又は複数単位投薬形態、例えば顆粒剤、ペレット又はミニ錠剤の形態とすることができる。これらの複数単位投薬形態は、ゼラチンカプセル中に充填、又は錠剤に圧縮することができる。
【００６７】
単一単位投薬形態は、粉末の混和と錠剤への直接圧縮によって、又は粉末混和、造粒及び錠剤への圧縮によって製造できる。錠剤はフィルムでコーティングすることができる。
【００６８】
複数単位投薬形態は、押出し／球形化によって、積層技術によって、ローター造粒によって、粉末混和及びミニ錠剤への直接圧縮によって、粉末混和、造粒及びミニ錠剤への直接圧縮によって、粉末混和、ミニ錠剤への直接圧縮及びフィルムコーティングによって、又は、粉末混和、造粒、ミニ錠剤への直接圧縮及びフィルムコーティングによって製造できる。
【００６９】
８−プレニルナリンゲニンは国際公開第２００５／０３７８１６号に記載の方法によって製造できる。ドロスピレノンは米国特許第６９３３３９５号に記載の方法によって製造できる。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】図１は、２名の閉経後女性における８−プレニルナリンゲニン５０ｍｇ１回の経口投与後の血清中薬物レベルを示す。８−プレニルナリンゲニンは、乳糖との１：１混合物（ゼラチンカプセル剤）として絶食状態で午前中投与され、６時間後に昼食が提供された。血清中薬物レベルの再上昇は、胆汁中に集められ、その後昼食が誘因となって分泌された用量部分の再吸収を示す。
【図２】図２は、１３名の女性における、ＥＥ０．０３ｍｇと組み合わせたＤＲＳＰ３ｍｇの経口投与後のＤＲＳＰ血清中レベルを示す。２１日／７日レジメンで１３周期の間このＣＯＣが服用された。周期１の１日目並びに周期１、６、９、及び１３の２１日目に試料を採取した。この図は、Blode H, Wuttke W, Loock W, Heithecker R(2000): The European Journal of Contraception and Reproductive Care, 5;256-264から取った。
【図３】図３は、薬物急速放出フィルムコート錠で３ｍｇを１回経口投与した後の平均（Ｎ＝１３）ＤＲＳＰ血清中レベル及び毎日反復投与のシミュレーションを示す。１回投与のデータは、プレバリューの減算によって周期１の２１日目（Blode et al., 2000）から、又は半減期３０時間でのプレバリュー低下から求めた数値によって作製した。シミュレーションは、ソフトウェアTopFit 2.0を用いて実施した。
【図４】図４は、改良放出製剤で３ｍｇを１回経口投与した後のＤＲＳＰ血清中レベル及びＭＲＦ毎日反復投与のシミュレーションを示す。１回投与のデータは、服用後最初の１０時間は薬物がゼロ次放出され、その後約３０時間の半減期で薬物レベルが低下するというシミュレーションによって作製した。シミュレーションのための基本的ＰＩＫデータは、Blode H, Wuttke W, Loock W, Heithecker R(2000): The European Journal of Contraception and Reproductive Care, 5;256-264から取った。
【実施例】
【００７１】
［実施例１］
８−プレニルナリンゲニン及びドロスピレノンを含有する改良放出製剤の製造
直接打錠によるミニマトリックス錠の製造
２．３３３ｍｇの８−プレニルナリンゲニン
０．０４６ｍｇのドロスピレノン
１．０００ｍｇのコリドンＳＲ（登録商標）
１．９４６ｍｇの乳糖
１．５００ｍｇの微結晶性セルロース
０．０７０ｍｇの高分散性二酸化珪素
０．１０５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
【００７２】
８−プレニルナリンゲニン、ＤＲＳＰ、コリドンＳＲ（登録商標）、乳糖及び微結晶性セルロースを個別に篩過し、撹拌混合機で１０分間混合する。篩過した高分散性二酸化珪素を加え、全成分を撹拌混合機で更に５分間混合する。篩過したステアリン酸マグネシウムを撒き、全成分を撹拌混合機で更に３０秒間混合する。偏心打錠機又はロータリー打錠機により、この粉末混合物の打錠を行いミニマトリックス錠とする。このミニ錠剤からの放出を、実施例４に記載する方法によって測定する。
【００７３】
［実施例２］
直接打錠によるミニマトリックス錠の製造
２．３３３ｍｇの８−プレニルナリンゲニン
０．０４６ｍｇのドロスピレノン
１．０００ｍｇのコリドンＳＲ（登録商標）
１．１６９ｍｇの酸化マグネシウム
０．７７７ｍｇの乳糖
１．５００ｍｇの微結晶性セルロース
０．０７０ｍｇの高分散性二酸化珪素
０．１０５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
【００７４】
８−プレニルナリンゲニン、ＤＲＳＰ、コリドンＳＲ（登録商標）、酸化マグネシウム、乳糖及び微結晶性セルロースを個別に篩過し、撹拌混合機で１０分間混合する。篩過した高分散性二酸化珪素を加え、全成分を撹拌混合機で更に５分間混合する。篩過したステアリン酸マグネシウムを撒き、全成分を撹拌混合機で更に３０秒間混合する。偏心打錠機又はロータリー打錠機により、この粉末混合物の打錠を行いミニマトリックス錠とする。このミニ錠剤からの放出を、実施例４に記載する方法によって測定する。
【００７５】
［実施例３］
直接打錠によるミニマトリックス錠の製造
２．３３３ｍｇの８−プレニルナリンゲニン
０．０４６ｍｇのドロスピレノン
１．０００ｍｇのコリドンＳＲ（登録商標）
１．１６９ｍｇの水酸化マグネシウム
０．７７７ｍｇの乳糖
１．５００ｍｇの微結晶性セルロース
０．０７０ｍｇの高分散性二酸化珪素
０．１０５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
【００７６】
８−プレニルナリンゲニン、ＤＲＳＰ、コリドンＳＲ（登録商標）、水酸化マグネシウム、乳糖及び微結晶性セルロースを個別に篩過し、撹拌混合機で１０分間混合する。篩過した高分散性二酸化珪素を加え、全成分を撹拌混合機で更に５分間混合する。篩過したステアリン酸マグネシウムを撒き、全成分を撹拌混合機で更に３０秒間混合する。偏心打錠機又はロータリー打錠機により、この粉末混合物の打錠を行いミニマトリックス錠とする。このミニ錠剤からの放出を、実施例４に記載する方法によって測定する。
【００７７】
［実施例４］
８−ＰＮ及びＤＲＳＰの放出の測定
ミニマトリックス錠からの活性成分放出の測定を、米国薬局方ＵＳＰ ＸＸＶに記載の１コンパートメント法（バスケット装置）に従って実施する。８−ＰＮ及びＤＲＳＰの放出を、リン酸緩衝液、ｐＨ６．８（組成、ＵＳＰ ＸＸＶを参照されたい）中で調べる。シンク条件を達成し且つ主として当該剤型による薬物の放出を制御するため、１０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを添加する。
【００７８】
［実施例５］
直接打錠による、８−ＰＮを含有するミニマトリックス錠の製造
２．３３３ｍｇの８−プレニルナリンゲニン
１．０００ｍｇのコリドンＳＲ（登録商標）
１．１６９ｍｇの酸化マグネシウム
０．８２３ｍｇの乳糖
１．５００ｍｇの微結晶性セルロース
０．０７０ｍｇの高分散性二酸化珪素
０．１０５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
【００７９】
８−プレニルナリンゲニン、コリドンＳＲ（登録商標）、酸化マグネシウム、乳糖及び微結晶性セルロースを個別に篩過し、撹拌混合機で１０分間混合する。篩過した高分散性二酸化珪素を加え、全成分を撹拌混合機で更に５分間混合する。篩過したステアリン酸マグネシウムを撒き、全成分を撹拌混合機で更に３０秒間混合する。偏心打錠機又はロータリー打錠機により、この粉末混合物の打錠を行いミニマトリックス錠とする。このミニ錠剤からの放出を、実施例７に記載する方法によって測定する。
【００８０】
［実施例６］
直接打錠による、８−ＰＮを含有するミニマトリックス錠の製造
２．３３３ｍｇの８−プレニルナリンゲニン
１．０００ｍｇのコリドンＳＲ（登録商標）
１．１６９ｍｇの水酸化マグネシウム
０．８２３ｍｇの乳糖
１．５００ｍｇの微結晶性セルロース
０．０７０ｍｇの高分散性二酸化珪素
０．１０５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
【００８１】
８−プレニルナリンゲニン、コリドンＳＲ（登録商標）、水酸化マグネシウム、乳糖及び微結晶性セルロースを個別に篩過し、撹拌混合機で１０分間混合する。篩過した高分散性二酸化珪素を加え、全成分を撹拌混合機で更に５分間混合する。篩過したステアリン酸マグネシウムを撒き、全成分を撹拌混合機で更に３０秒間混合する。偏心打錠機又はロータリー打錠機により、この粉末混合物の打錠を行いミニマトリックス錠とする。このミニ錠剤からの放出を、実施例７に記載する方法によって測定する。
【００８２】
［実施例７］
８−プレニルナリンゲニンの放出の測定
ミニマトリックス錠からの活性成分放出の測定を、米国薬局方ＵＳＰ ＸＸＶに記載の１コンパートメント法（バスケット装置）に従って実施する。８−プレニルナリンゲニンの放出を、リン酸緩衝液、ｐＨ６．８（組成、ＵＳＰ ＸＸＶを参照されたい）又は０．１Ｎ ＨＣｌ中で調べた。シンク条件を達成し且つ主として当該剤型による薬物の放出を制御するため、１０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを添加した。
【００８３】
［実施例８］
直接圧縮による、ＤＲＳＰ含有即時放出部分の製造
０．３３３ｍｇのＤＲＳＰ
１．１５０ｍｇの乳糖一水和物
４．５００ｍｇの微結晶性セルロース
１．０００ｍｇのトウモロコシ澱粉
０．０５０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
【００８４】
ＤＲＳＰ、乳糖及び微結晶性セルロース及びトウモロコシ澱粉を個別に篩過し、撹拌混合機で１０分間混合する。篩過したステアリン酸マグネシウムを撒き、全成分を撹拌混合機で更に３０秒間混合する。偏心打錠機又はロータリー打錠機により、この粉末混合物の打錠を行いミニマトリックス錠への打錠とする。このミニ錠剤からのＤＲＳＰの放出を、実施例１０に記載する方法によって測定する。
【００８５】
［実施例９］
造粒及び圧縮による、ＤＲＳＰ含有即時放出部分の製造
０．３００ｍｇのＤＲＳＰ
４．６５０ｍｇの乳糖一水和物
０．５００ｍｇのポリビニルピロリドン（コリドン２５０００）
１．５００ｍｇのトウモロコシ澱粉
０．０５０ｍｇのステアリン酸マグネシウム
（製造中に除去されるべき工程用賦形剤：脱塩水）
【００８６】
ＤＲＳＰ、乳糖一水和物及びポリビニルピロリドン及びトウモロコシ澱粉を個別に篩過し、剪断混合機で１０分間混合する。この混合物に、更なる混合によって顆粒を形成できる量の脱塩水を加える。この顆粒を篩過し、次いで乾燥して水分を除去する。篩過したステアリン酸マグネシウムを撒き、全成分を更に３０秒間混合する。偏心打錠機又はロータリー打錠機により、この顆粒の打錠を行いミニマトリックス錠とする。このミニ錠剤からのＤＲＳＰの放出を、実施例１０に記載する方法によって測定する。
【００８７】
［実施例１０］
ＤＲＳＰの放出の測定
ミニマトリックス錠からの活性成分放出の測定を、米国薬局方ＵＳＰ ＸＸＶに記載の１コンパートメント法（バスケット装置）に従って実施する。ＤＲＳＰの放出を、リン酸緩衝液、ｐＨ６．８（組成、ＵＳＰ ＸＸＶを参照されたい）又は０．１Ｎ ＨＣｌ中で調べた。活性成分のためのシンク条件を達成し且つ主として当該剤型による薬物の放出を制御するため、１０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを添加した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
８−プレニルナリンゲニン、ドロスピレノン、ポリマーマトリックス、緩衝物質及び１又は２以上の賦形剤を含有する経口改良放出製剤。
【請求項２】
８−プレニルナリンゲニン、ドロスピレノン、ポリマーマトリックス、緩衝物質及び１又は２以上の賦形剤を含有し、化合物の粒子サイズが０．１〜７５０μｍの範囲である、経口改良放出製剤。
【請求項３】
緩衝物質がアルカリ性物質である、請求項１又は２に記載の、８−プレニルナリンゲニン及びドロスピレノンを含有する経口改良放出製剤。
【請求項４】
該製剤が、活性成分の溶解に影響を及ぼすポリマー被覆でコーティングされている、請求項１、２又は３に記載の、８−プレニルナリンゲニン及びドロスピレノンを含有する経口改良放出製剤。
【請求項５】
ポリマーマトリックスが、セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、ビニルポリマー、ポリアクリラート、ポリカルボナート、ポリエーテル、ポリスチレンポリ無水物、ポリエステル、ポリオルトエステル、多糖類及び天然ポリマーからなる群から選ばれる、請求項１〜４に記載の経口改良放出製剤。
【請求項６】
ポリマーマトリックスが水溶性ポリビニルピロリドン及び水不溶性ポリビニルアセタートから選ばれる、請求項１〜４に記載の経口改良放出製剤。
【請求項７】
緩衝物質が、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセタート、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、三珪酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、クエン酸ナトリウム、リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム又はこれらの組み合わせである、請求項１〜６に記載の経口改良放出製剤。
【請求項８】
該製剤が更なる潤滑剤を含有する、請求項１〜７に記載の経口改良放出製剤。
【請求項９】
賦形剤が乳糖、リン酸カルシウム、マンニトール又は澱粉である、請求項１〜８に記載の経口改良放出製剤。
【請求項１０】
該製剤が更なる賦形剤として微結晶性セルロースを含有する、請求項１〜９に記載の経口改良放出製剤。
【請求項１１】
該製剤が流動促進剤として二酸化珪素を含有する、請求項１〜１０に記載の経口改良放出製剤。
【請求項１２】
粉末混合物の粒子サイズが２０〜４００μｍの間である、請求項１〜１１に記載の経口改良放出製剤。
【請求項１３】
併用ホルモン避妊のための薬剤を製造するための、請求項１〜１２に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項１４】
好ましい日中摂取時刻が夜間又は就寝時刻である、請求項１〜１３に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項１５】
積極的処置相が２１から２５日間である、請求項１〜１４に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項１６】
好ましい日中摂取時刻が夜間又は就寝時刻である、併用ホルモン避妊のための薬剤を製造するための、請求項１〜１２に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項１７】
エストロゲン欠乏症状の処置のための薬剤を製造するための、請求項１〜１２又は１６に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項１８】
更年期症状の処置のための薬剤を製造するための、請求項１〜１２又は１６に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項１９】
ホットフラッシュの処置のための薬剤を製造するための、請求項１〜１２又は１６に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項２０】
積極的処置相が２１及び２５日間の間である併用ホルモン補充療法のための薬剤を製造するための、請求項１〜１２又は１６〜１９に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項２１】
積極的処置相が連続的である併用ホルモン補充療法のための薬剤を製造するための、請求項１〜１２又は１６に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項２２】
８−プレニルナリンゲニンが他の任意のエストロゲン性化合物又は８−プレニルナリンゲニンの任意の誘導体に置き換えられている、請求項１〜１２又は１６〜２１に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項２３】
ドロスピレノンが他の任意のプロゲスチン又はドロスピレノンの任意の誘導体に置き換えられている、請求項１〜１２又は１６〜２１に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項２４】
改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物であって、改良放出部分がポリマーマトリックス、緩衝物質及び１又は２以上の賦形剤を含有する調製物。
【請求項２５】
改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物であって、改良放出部分がポリマーマトリックス、緩衝物質及び１又は２以上の賦形剤を含有し、化合物の粒子サイズが０．１〜７５０μｍの範囲である調製物。
【請求項２６】
８−ＰＮ及びＤＲＳＰの有効用量が一つの製剤単位又は二つの別個の製剤部分に含まれ、好ましくは例えば一つのブリスター型に一緒に包装密封されている、請求項２４又は２５に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項２７】
緩衝物質がアルカリ性物質である、請求項２４〜２６のいずれかに記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項２８】
改良放出部分が、８−ＰＮの溶解に影響を及ぼすポリマーマトリックスでコーティングされている、請求項２４〜２７に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項２９】
ポリマーマトリックスが以下の材料：セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、ビニルポリマー、ポリアクリラート、ポリカルボナート、ポリエーテル、ポリスチレンポリ無水物、ポリエステル、ポリオルトエステル、多糖類及び天然ポリマーの群から選ばれる、請求項２４〜２８に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項３０】
ポリマーマトリックスが水溶性ポリビニルピロリドン及び水不溶性ポリビニルアセタートから選ばれる、請求項２４〜２９に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項３１】
緩衝物質が、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセタート、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、三珪酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、クエン酸ナトリウム、リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム又はこれらの組み合わせである、請求項２４〜３０に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項３２】
該調製物が更なる潤滑剤を含有する、請求項２４〜３１に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項３３】
賦形剤が、乳糖、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、マンニトール、澱粉又は加工澱粉である、請求項２４〜３２に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項３４】
該調製物が更なる賦形剤として微結晶性セルロースを含有する、請求項２４〜３３に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項３５】
該調製物が流動促進剤として二酸化珪素を含有する、請求項２４〜３４に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項３６】
粉末混合物の粒子サイズ分布が２〜４００μｍの範囲である、請求項２４〜３５に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項３７】
併用ホルモン避妊のための薬剤を製造するための、請求項２４〜３６に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項３８】
併用ホルモン補充療法のための薬剤を製造するための、請求項２４〜３６に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項３９】
好ましい日中摂取時刻が夜間又は就寝時刻である、請求項２４〜３７に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項４０】
積極的経口避妊処置相が２１及び２５日間の間である、請求項２４〜３７及び３９に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項４１】
積極的経口避妊処置相が２１及び２５日間の間であり、積極的処置相の間、種々の用量のＤＲＳＰ及び８−ＰＮがそれぞれの製剤部分に組み入れられる、請求項２４〜３７及び３９に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項４２】
積極的経口ホルモン補充療法処置相が２１日間及び連続的の間である、請求項２４〜３６及び３８〜３９に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項４３】
８−プレニルナリンゲニンが他の任意のエストロゲン性化合物又は８−プレニルナリンゲニンの任意の誘導体に置き換えられている、請求項２４〜４２に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項４４】
ドロスピレノンが他の任意のプロゲスチンに置き換えられている、請求項２４〜４３に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項１】
８−プレニルナリンゲニン、ドロスピレノン、ポリマーマトリックス、緩衝物質及び１又は２以上の賦形剤を含有する経口改良放出製剤。
【請求項２】
８−プレニルナリンゲニン、ドロスピレノン、ポリマーマトリックス、緩衝物質及び１又は２以上の賦形剤を含有し、化合物の粒子サイズが０．１〜７５０μｍの範囲である、経口改良放出製剤。
【請求項３】
緩衝物質がアルカリ性物質である、請求項１又は２に記載の、８−プレニルナリンゲニン及びドロスピレノンを含有する経口改良放出製剤。
【請求項４】
該製剤が、活性成分の溶解に影響を及ぼすポリマー被覆でコーティングされている、請求項１、２又は３に記載の、８−プレニルナリンゲニン及びドロスピレノンを含有する経口改良放出製剤。
【請求項５】
ポリマーマトリックスが、セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、ビニルポリマー、ポリアクリラート、ポリカルボナート、ポリエーテル、ポリスチレンポリ無水物、ポリエステル、ポリオルトエステル、多糖類及び天然ポリマーからなる群から選ばれる、請求項１〜４に記載の経口改良放出製剤。
【請求項６】
ポリマーマトリックスが水溶性ポリビニルピロリドン及び水不溶性ポリビニルアセタートから選ばれる、請求項１〜４に記載の経口改良放出製剤。
【請求項７】
緩衝物質が、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセタート、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、三珪酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、クエン酸ナトリウム、リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム又はこれらの組み合わせである、請求項１〜６に記載の経口改良放出製剤。
【請求項８】
該製剤が更なる潤滑剤を含有する、請求項１〜７に記載の経口改良放出製剤。
【請求項９】
賦形剤が乳糖、リン酸カルシウム、マンニトール又は澱粉である、請求項１〜８に記載の経口改良放出製剤。
【請求項１０】
該製剤が更なる賦形剤として微結晶性セルロースを含有する、請求項１〜９に記載の経口改良放出製剤。
【請求項１１】
該製剤が流動促進剤として二酸化珪素を含有する、請求項１〜１０に記載の経口改良放出製剤。
【請求項１２】
粉末混合物の粒子サイズが２０〜４００μｍの間である、請求項１〜１１に記載の経口改良放出製剤。
【請求項１３】
併用ホルモン避妊のための薬剤を製造するための、請求項１〜１２に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項１４】
好ましい日中摂取時刻が夜間又は就寝時刻である、請求項１〜１３に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項１５】
積極的処置相が２１から２５日間である、請求項１〜１４に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項１６】
好ましい日中摂取時刻が夜間又は就寝時刻である、併用ホルモン避妊のための薬剤を製造するための、請求項１〜１２に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項１７】
エストロゲン欠乏症状の処置のための薬剤を製造するための、請求項１〜１２又は１６に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項１８】
更年期症状の処置のための薬剤を製造するための、請求項１〜１２又は１６に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項１９】
ホットフラッシュの処置のための薬剤を製造するための、請求項１〜１２又は１６に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項２０】
積極的処置相が２１及び２５日間の間である併用ホルモン補充療法のための薬剤を製造するための、請求項１〜１２又は１６〜１９に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項２１】
積極的処置相が連続的である併用ホルモン補充療法のための薬剤を製造するための、請求項１〜１２又は１６に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項２２】
８−プレニルナリンゲニンが他の任意のエストロゲン性化合物又は８−プレニルナリンゲニンの任意の誘導体に置き換えられている、請求項１〜１２又は１６〜２１に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項２３】
ドロスピレノンが他の任意のプロゲスチン又はドロスピレノンの任意の誘導体に置き換えられている、請求項１〜１２又は１６〜２１に記載の経口改良放出製剤の使用。
【請求項２４】
改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物であって、改良放出部分がポリマーマトリックス、緩衝物質及び１又は２以上の賦形剤を含有する調製物。
【請求項２５】
改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物であって、改良放出部分がポリマーマトリックス、緩衝物質及び１又は２以上の賦形剤を含有し、化合物の粒子サイズが０．１〜７５０μｍの範囲である調製物。
【請求項２６】
８−ＰＮ及びＤＲＳＰの有効用量が一つの製剤単位又は二つの別個の製剤部分に含まれ、好ましくは例えば一つのブリスター型に一緒に包装密封されている、請求項２４又は２５に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項２７】
緩衝物質がアルカリ性物質である、請求項２４〜２６のいずれかに記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項２８】
改良放出部分が、８−ＰＮの溶解に影響を及ぼすポリマーマトリックスでコーティングされている、請求項２４〜２７に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項２９】
ポリマーマトリックスが以下の材料：セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、ビニルポリマー、ポリアクリラート、ポリカルボナート、ポリエーテル、ポリスチレンポリ無水物、ポリエステル、ポリオルトエステル、多糖類及び天然ポリマーの群から選ばれる、請求項２４〜２８に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項３０】
ポリマーマトリックスが水溶性ポリビニルピロリドン及び水不溶性ポリビニルアセタートから選ばれる、請求項２４〜２９に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項３１】
緩衝物質が、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセタート、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、三珪酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、クエン酸ナトリウム、リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム又はこれらの組み合わせである、請求項２４〜３０に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項３２】
該調製物が更なる潤滑剤を含有する、請求項２４〜３１に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項３３】
賦形剤が、乳糖、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、マンニトール、澱粉又は加工澱粉である、請求項２４〜３２に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項３４】
該調製物が更なる賦形剤として微結晶性セルロースを含有する、請求項２４〜３３に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項３５】
該調製物が流動促進剤として二酸化珪素を含有する、請求項２４〜３４に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項３６】
粉末混合物の粒子サイズ分布が２〜４００μｍの範囲である、請求項２４〜３５に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項３７】
併用ホルモン避妊のための薬剤を製造するための、請求項２４〜３６に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項３８】
併用ホルモン補充療法のための薬剤を製造するための、請求項２４〜３６に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項３９】
好ましい日中摂取時刻が夜間又は就寝時刻である、請求項２４〜３７に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項４０】
積極的経口避妊処置相が２１及び２５日間の間である、請求項２４〜３７及び３９に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項４１】
積極的経口避妊処置相が２１及び２５日間の間であり、積極的処置相の間、種々の用量のＤＲＳＰ及び８−ＰＮがそれぞれの製剤部分に組み入れられる、請求項２４〜３７及び３９に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項４２】
積極的経口ホルモン補充療法処置相が２１日間及び連続的の間である、請求項２４〜３６及び３８〜３９に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項４３】
８−プレニルナリンゲニンが他の任意のエストロゲン性化合物又は８−プレニルナリンゲニンの任意の誘導体に置き換えられている、請求項２４〜４２に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【請求項４４】
ドロスピレノンが他の任意のプロゲスチンに置き換えられている、請求項２４〜４３に記載の、改良放出８−ＰＮ部分及び即時ＤＲＳＰ放出部分を含む二成分経口調製物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１０−５０３６３２（Ｐ２０１０−５０３６３２Ａ）
【公表日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２７７５４（Ｐ２００９−５２７７５４）
【出願日】平成１９年９月１４日（２００７．９．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００８２８８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３１６３１
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（３０００４９９５８）バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト (357)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月１４日（２００７．９．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００８２８８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３１６３１
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（３０００４９９５８）バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト (357)
【Ｆターム（参考）】
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