結晶性セフジニル塩
式（Ｉ）のセフジニル結晶性塩［式中、ｎが１〜３の範囲にある］、セフジニルの調製および精製のための、その調製および使用が本明細書に開示される。式（Ｉ）の塩は、リン酸による処理により、セフジニル中間体または粗製セフジニルから得ることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶性セフジニル塩およびその調製方法に関する。これらの塩は、セフジニルの合成および精製における有用な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
セフジニル（ＩＩ）は、
【０００３】
【化１】
【０００４】
その化学名が［（−）−（６Ｒ，７Ｒ）］−７−｛［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド｝−８−オキソ−３−ビニル−５−チア−ｌ−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸であり、広範な抗菌活性スペクトルにより、および経口投与用のその他の抗生物質のものより高い、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対する抗菌活性により特徴づけられる、経口用途の第３世代の半合成セファロスポリンである。特に、セフジニルは、ブドウ球菌および連鎖球菌に対し優れた抗菌活性を示す。
【０００５】
セフジニルは通常、１種または複数の第１アミノ、ヒドロキシイミノまたはカルボキシ官能基の保護を考えることができる方法により調製される。保護基は、合成の最後に酸加水分解により除去される。
【０００６】
米国特許第４５５９３３４号には、アニソール中のＴＦＡにより、またはＢＦ3・Ｅｔ2Ｏにより加水分解される、セフジニルのベンズヒドリルエステルの調製方法が開示されている。
【０００７】
国際公開第０１／７９２１１号には、ヒドロキシイミノおよびカルボキシ官能基を、それぞれベンズヒドリルおよびｐ−メトキシベンジル基（これらは、続いて非プロトン性溶媒中で有機酸の存在下、過塩素酸により除去される）による保護を経てセフジニルを調製することが教示されている。
【０００８】
国際公開第９７／２４３５８号には、ヒドロキシイミノ官能基がトリチル基で保護される、ｐ−トルエンスルホン酸とのセフジニル塩の調製が開示されている。
【０００９】
セフジニルは酸に対する安定性が低いので、前記方法の収率は、時々不十分であり、純度が薬局方基準に適合しない。したがって、得られた生成物に対し、さらに精製、たとえば再結晶化（米国特許第４９３５５０７号による）、または塩の形成（米国特許第６３５０８６９号による）を行わなければならない。
発明の詳細な開示
式（Ｉ）のセフジニルの塩、
【００１０】
【化２】
【００１１】
［式中、ｎは１から３の範囲にある］
ならびにその水和物および溶媒和物は、前記欠点を克服することを可能にし、セフジニルの調製および精製において特に有用な中間体であることを見出した。
【００１２】
ｎが２である、式（Ｉ）の塩が特に好ましい。
【００１３】
式（Ｉ）の塩は、式（ＩＩＩ）の保護された形態のセフジニル
【００１４】
【化３】
【００１５】
［式中、
Ｒ1は、ベンズヒドリル、トリチルまたはｐ−メトキシベンジル基であり、
Ｒ2は、ベンズヒドリル、ｔ−ブチルまたはｐ−メトキシベンジル基である］
をリン酸で処理することにより得られる。
【００１６】
この反応は、プロトン性または非プロトン性、極性または無極性の有機溶媒中、あるいはこれらの混合物中で実施される。より詳細には、溶媒は、ニトリル、好ましくはアセトニトリルまたはプロピオニトリル；エステル、好ましくは酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸エチルおよび酢酸メチル；アミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；ケトン、好ましくはアセトンおよびメチルエチルケトン；エーテル、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；スルホキシドまたはスルホン、好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびスルホラン；カルボン酸、好ましくはギ酸および酢酸；塩素化溶媒、好ましくは塩化メチレン；およびアルコール、好ましくはメタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択される。
【００１７】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、溶媒はアセトニトリルである。
【００１８】
リン酸は、１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量の範囲の量で、固体形態でまたは水溶液として加えられる。
【００１９】
反応温度は、−１０〜６０℃、より好ましくは０〜４５℃の範囲にある。
【００２０】
塩（Ｉ）は、通常反応混合物中で結晶化し、ろ過により回収される。完全な沈殿を達成するために、以下から選択される有機溶媒を加え得る：ニトリル、好ましくはアセトニトリルまたはプロピオニトリル；エステル、好ましくは酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸エチルおよび酢酸メチル；ケトン、好ましくはアセトンおよびメチルエチルケトン；エーテル、好ましくはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル。
【００２１】
塩（Ｉ）の調製では、保護基を加水分解すること、および結晶形態で容易に回収可能な、安定で、高純度の（純度は一般に９８％を超える）セフジニル中間体を得ることが同時に可能である。
【００２２】
塩（Ｉ）は、従来の方法、たとえば、有機塩基、好ましくは第３アミン、より好ましくはトリエチルアミンにより、あるいは無機塩基、好ましくはアンモニア、またはアルカリ金属、好ましくはナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物もしくはリン酸塩による処理、および任意選択で、得られた塩の通常の酸による処理により、セフジニル、あるいはその水和体または溶媒和体に容易に変換することができる。この反応の溶媒は、水、または水と、アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノール；ケトン、好ましくはアセトンまたはメチルエチルケトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルの混合物であってもよい。得られた溶液は、通常の酸で処理され、通常セフジニルが溶媒和物として沈殿する。
【００２３】
式（Ｉ）の塩はさらに、任意のその他の合成方法により得られた粗製セフジニルの精製のために特に有用である。この目的のために、リン酸を、１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量の範囲の量の固体の形態でまたは水溶液として、−１０℃〜６０℃、好ましくはから０〜３０℃の範囲の温度で添加することにより、粗製セフジニルが、水、またはプロトン性または非プロトン性の極性有機溶媒、あるいはこれらの混合物中に溶解される。有機溶媒は、ニトリル、好ましくはアセトニトリルおよびプロピオニトリル；アミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；ケトン、好ましくはアセトン；エーテル、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；アルコール、好ましくはメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールまたはｎ−ブチルアルコールから選択される。
【００２４】
通常、塩（Ｉ）は反応混合物から自発的に結晶化するが、この目的に対して前に示したものから選択される有機溶媒の添加により、結晶化を引き起こし、完了させることもできる。
【００２５】
沈殿が完了した後、塩（Ｉ）を回収し、上記のようにセフジニルに変換する。
【００２６】
本発明を以下の実施例により例示する。
【実施例】
【００２７】
実施例１
７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸リン酸塩
１００グラムの７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩を、１０００ｍｌのアセトニトリル中の６７ｍｌの８５％リン酸の溶液中に溶解した。出発生成物が完全に変換するまで、混合物を４５℃で２時間加熱した（ＨＰＬＣ）。２０℃に冷却後、沈殿をろ過し、アセトニトリルで洗浄した。乾燥後、６１グラムのセフジニルリン酸塩が得られた。
【００２８】
ＨＰＬＣ純度＝９８％（第十四改正日本薬局方の方法による）
1Ｈ−ＮＭＲ分析により生成物の構造が確認され、一方、31Ｐ−ＮＭＲ分析によりリン酸の存在が確認され、これは約１１１５および９７０ｃｍ-1に特有の帯域を示している、ＩＲスペクトルからも明らかである。
【００２９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１１．２７（１Ｈ，広幅ｓ）、９．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ，広幅ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１１．５Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｓ）、５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，５Ｈｚ）、５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；３．８０および３．５７（２Ｈ，ＡＢ系，Ｊ＝１７．９Ｈｚ）。
【００３０】
実施例２
７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸リン酸塩
８０グラムの７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を、１０００ｍｌのアセトニトリル中の６０ｍｌの８５％リン酸の溶液中に溶解した。出発生成物が完全に変換するまで、混合物を４５℃で２時間加熱した（ＨＰＬＣ）。２０℃に冷却後、生成物をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。６１グラムのセフジニルリン酸塩が得られた。
【００３１】
実施例３
７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸リン酸塩
１０グラムの７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（調製物Ａで報告した通りに調製）を、１０６ｍｌのアセトニトリル中の２１ｍｌの８５％リン酸の溶液中に加えた。出発生成物が完全に変換するまで、混合物を４５℃で６時間加熱した（ＨＰＬＣ）。２０℃に冷却後、沈殿をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。２．８グラムのセフジニルリン酸塩が得られた。
【００３２】
ＨＰＬＣ純度＝９９％（第十四改正日本薬局方の方法による）。
【００３３】
実施例４
７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸リン酸塩
１０グラムの粗製セフジニル（ＨＰＬＣ純度９４％）（国際公開第９８／４５２９９号に従って調製された）を、１５ｍｌの８５％リン酸および１５ｍｌのアセトニトリル中に溶解した。得られた溶液を３０℃に加熱し、２３０ｍｌのアセトニトリルの添加により、セフジニルリン酸塩が結晶化された。２０℃に冷却後、沈殿をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。１４グラムのセフジニルリン酸塩が得られた。
【００３４】
ＨＰＬＣ純度は、〜９９％（第十四改正日本薬局方の方法による）。
【００３５】
実施例５
７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（セフジニル）
１０グラムのセフジニルリン酸塩を２００ｍｌの水中に溶解し、５℃で希アンモニアの添加によりｐＨを６に調整し、溶液を活性炭で処理した。活性炭の除去後、３５℃で希塩酸の添加によりｐＨを２．５に調整した。１５分後、溶液を５℃に冷却し、結晶化生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。６グラムのセフジニルが得られた。
【００３６】
ＨＰＬＣ純度＝９９．５％（第十四改正日本薬局方の方法による）
Ｔ(1%、510nm)＝９９．０％（米国特許第４９３５５０７号に報告された試験）
調製物Ａ
７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
７５グラムの７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレートベンズヒドリル塩酸塩の塩化メチレン懸濁液を、攪拌下でビス−トリメチルシリルアセトアミド（９０ｍｌ）で処理して、透明な溶液を得る。６０グラムの２−（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸Ｓ−メルカプトベンゾチアゾリルエステルを加え、反応が完了するまで攪拌を続ける。反応混合物を水中に（１リットル）注ぎ、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空下で濃縮する。残留物を攪拌下で塩化メチレンおよびメタノール（１：１）で溶解する。固体をろ過し、真空下で乾燥して、約１０５ｇの生成物を得る。
【００３７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：７．２−７．５（２６Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１１．３Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｓ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．６７（２Ｈ）、５．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ）、５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．４１、３．４２（２Ｈ，ＡＢ系，ＪAB＝１７．６Ｈｚ）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶性セフジニル塩およびその調製方法に関する。これらの塩は、セフジニルの合成および精製における有用な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
セフジニル（ＩＩ）は、
【０００３】
【化１】
【０００４】
その化学名が［（−）−（６Ｒ，７Ｒ）］−７−｛［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド｝−８−オキソ−３−ビニル−５−チア−ｌ−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸であり、広範な抗菌活性スペクトルにより、および経口投与用のその他の抗生物質のものより高い、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対する抗菌活性により特徴づけられる、経口用途の第３世代の半合成セファロスポリンである。特に、セフジニルは、ブドウ球菌および連鎖球菌に対し優れた抗菌活性を示す。
【０００５】
セフジニルは通常、１種または複数の第１アミノ、ヒドロキシイミノまたはカルボキシ官能基の保護を考えることができる方法により調製される。保護基は、合成の最後に酸加水分解により除去される。
【０００６】
米国特許第４５５９３３４号には、アニソール中のＴＦＡにより、またはＢＦ3・Ｅｔ2Ｏにより加水分解される、セフジニルのベンズヒドリルエステルの調製方法が開示されている。
【０００７】
国際公開第０１／７９２１１号には、ヒドロキシイミノおよびカルボキシ官能基を、それぞれベンズヒドリルおよびｐ−メトキシベンジル基（これらは、続いて非プロトン性溶媒中で有機酸の存在下、過塩素酸により除去される）による保護を経てセフジニルを調製することが教示されている。
【０００８】
国際公開第９７／２４３５８号には、ヒドロキシイミノ官能基がトリチル基で保護される、ｐ−トルエンスルホン酸とのセフジニル塩の調製が開示されている。
【０００９】
セフジニルは酸に対する安定性が低いので、前記方法の収率は、時々不十分であり、純度が薬局方基準に適合しない。したがって、得られた生成物に対し、さらに精製、たとえば再結晶化（米国特許第４９３５５０７号による）、または塩の形成（米国特許第６３５０８６９号による）を行わなければならない。
発明の詳細な開示
式（Ｉ）のセフジニルの塩、
【００１０】
【化２】
【００１１】
［式中、ｎは１から３の範囲にある］
ならびにその水和物および溶媒和物は、前記欠点を克服することを可能にし、セフジニルの調製および精製において特に有用な中間体であることを見出した。
【００１２】
ｎが２である、式（Ｉ）の塩が特に好ましい。
【００１３】
式（Ｉ）の塩は、式（ＩＩＩ）の保護された形態のセフジニル
【００１４】
【化３】
【００１５】
［式中、
Ｒ1は、ベンズヒドリル、トリチルまたはｐ−メトキシベンジル基であり、
Ｒ2は、ベンズヒドリル、ｔ−ブチルまたはｐ−メトキシベンジル基である］
をリン酸で処理することにより得られる。
【００１６】
この反応は、プロトン性または非プロトン性、極性または無極性の有機溶媒中、あるいはこれらの混合物中で実施される。より詳細には、溶媒は、ニトリル、好ましくはアセトニトリルまたはプロピオニトリル；エステル、好ましくは酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸エチルおよび酢酸メチル；アミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；ケトン、好ましくはアセトンおよびメチルエチルケトン；エーテル、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；スルホキシドまたはスルホン、好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびスルホラン；カルボン酸、好ましくはギ酸および酢酸；塩素化溶媒、好ましくは塩化メチレン；およびアルコール、好ましくはメタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択される。
【００１７】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、溶媒はアセトニトリルである。
【００１８】
リン酸は、１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量の範囲の量で、固体形態でまたは水溶液として加えられる。
【００１９】
反応温度は、−１０〜６０℃、より好ましくは０〜４５℃の範囲にある。
【００２０】
塩（Ｉ）は、通常反応混合物中で結晶化し、ろ過により回収される。完全な沈殿を達成するために、以下から選択される有機溶媒を加え得る：ニトリル、好ましくはアセトニトリルまたはプロピオニトリル；エステル、好ましくは酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸エチルおよび酢酸メチル；ケトン、好ましくはアセトンおよびメチルエチルケトン；エーテル、好ましくはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル。
【００２１】
塩（Ｉ）の調製では、保護基を加水分解すること、および結晶形態で容易に回収可能な、安定で、高純度の（純度は一般に９８％を超える）セフジニル中間体を得ることが同時に可能である。
【００２２】
塩（Ｉ）は、従来の方法、たとえば、有機塩基、好ましくは第３アミン、より好ましくはトリエチルアミンにより、あるいは無機塩基、好ましくはアンモニア、またはアルカリ金属、好ましくはナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物もしくはリン酸塩による処理、および任意選択で、得られた塩の通常の酸による処理により、セフジニル、あるいはその水和体または溶媒和体に容易に変換することができる。この反応の溶媒は、水、または水と、アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノール；ケトン、好ましくはアセトンまたはメチルエチルケトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルの混合物であってもよい。得られた溶液は、通常の酸で処理され、通常セフジニルが溶媒和物として沈殿する。
【００２３】
式（Ｉ）の塩はさらに、任意のその他の合成方法により得られた粗製セフジニルの精製のために特に有用である。この目的のために、リン酸を、１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量の範囲の量の固体の形態でまたは水溶液として、−１０℃〜６０℃、好ましくはから０〜３０℃の範囲の温度で添加することにより、粗製セフジニルが、水、またはプロトン性または非プロトン性の極性有機溶媒、あるいはこれらの混合物中に溶解される。有機溶媒は、ニトリル、好ましくはアセトニトリルおよびプロピオニトリル；アミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；ケトン、好ましくはアセトン；エーテル、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；アルコール、好ましくはメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールまたはｎ−ブチルアルコールから選択される。
【００２４】
通常、塩（Ｉ）は反応混合物から自発的に結晶化するが、この目的に対して前に示したものから選択される有機溶媒の添加により、結晶化を引き起こし、完了させることもできる。
【００２５】
沈殿が完了した後、塩（Ｉ）を回収し、上記のようにセフジニルに変換する。
【００２６】
本発明を以下の実施例により例示する。
【実施例】
【００２７】
実施例１
７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸リン酸塩
１００グラムの７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩を、１０００ｍｌのアセトニトリル中の６７ｍｌの８５％リン酸の溶液中に溶解した。出発生成物が完全に変換するまで、混合物を４５℃で２時間加熱した（ＨＰＬＣ）。２０℃に冷却後、沈殿をろ過し、アセトニトリルで洗浄した。乾燥後、６１グラムのセフジニルリン酸塩が得られた。
【００２８】
ＨＰＬＣ純度＝９８％（第十四改正日本薬局方の方法による）
1Ｈ−ＮＭＲ分析により生成物の構造が確認され、一方、31Ｐ−ＮＭＲ分析によりリン酸の存在が確認され、これは約１１１５および９７０ｃｍ-1に特有の帯域を示している、ＩＲスペクトルからも明らかである。
【００２９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：１１．２７（１Ｈ，広幅ｓ）、９．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ，広幅ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１１．５Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｓ）、５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，５Ｈｚ）、５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；３．８０および３．５７（２Ｈ，ＡＢ系，Ｊ＝１７．９Ｈｚ）。
【００３０】
実施例２
７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸リン酸塩
８０グラムの７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を、１０００ｍｌのアセトニトリル中の６０ｍｌの８５％リン酸の溶液中に溶解した。出発生成物が完全に変換するまで、混合物を４５℃で２時間加熱した（ＨＰＬＣ）。２０℃に冷却後、生成物をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。６１グラムのセフジニルリン酸塩が得られた。
【００３１】
実施例３
７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸リン酸塩
１０グラムの７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（調製物Ａで報告した通りに調製）を、１０６ｍｌのアセトニトリル中の２１ｍｌの８５％リン酸の溶液中に加えた。出発生成物が完全に変換するまで、混合物を４５℃で６時間加熱した（ＨＰＬＣ）。２０℃に冷却後、沈殿をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。２．８グラムのセフジニルリン酸塩が得られた。
【００３２】
ＨＰＬＣ純度＝９９％（第十四改正日本薬局方の方法による）。
【００３３】
実施例４
７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸リン酸塩
１０グラムの粗製セフジニル（ＨＰＬＣ純度９４％）（国際公開第９８／４５２９９号に従って調製された）を、１５ｍｌの８５％リン酸および１５ｍｌのアセトニトリル中に溶解した。得られた溶液を３０℃に加熱し、２３０ｍｌのアセトニトリルの添加により、セフジニルリン酸塩が結晶化された。２０℃に冷却後、沈殿をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。１４グラムのセフジニルリン酸塩が得られた。
【００３４】
ＨＰＬＣ純度は、〜９９％（第十四改正日本薬局方の方法による）。
【００３５】
実施例５
７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（セフジニル）
１０グラムのセフジニルリン酸塩を２００ｍｌの水中に溶解し、５℃で希アンモニアの添加によりｐＨを６に調整し、溶液を活性炭で処理した。活性炭の除去後、３５℃で希塩酸の添加によりｐＨを２．５に調整した。１５分後、溶液を５℃に冷却し、結晶化生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。６グラムのセフジニルが得られた。
【００３６】
ＨＰＬＣ純度＝９９．５％（第十四改正日本薬局方の方法による）
Ｔ(1%、510nm)＝９９．０％（米国特許第４９３５５０７号に報告された試験）
調製物Ａ
７−（Ｚ）−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
７５グラムの７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレートベンズヒドリル塩酸塩の塩化メチレン懸濁液を、攪拌下でビス−トリメチルシリルアセトアミド（９０ｍｌ）で処理して、透明な溶液を得る。６０グラムの２−（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸Ｓ−メルカプトベンゾチアゾリルエステルを加え、反応が完了するまで攪拌を続ける。反応混合物を水中に（１リットル）注ぎ、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空下で濃縮する。残留物を攪拌下で塩化メチレンおよびメタノール（１：１）で溶解する。固体をろ過し、真空下で乾燥して、約１０５ｇの生成物を得る。
【００３７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：７．２−７．５（２６Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１１．３Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｓ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．６７（２Ｈ）、５．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ）、５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．４１、３．４２（２Ｈ，ＡＢ系，ＪAB＝１７．６Ｈｚ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のセフジニル塩、
【化１】
［式中、ｎは１から３の範囲にある］
その水和物および溶媒和物。
【請求項２】
ｎが２である、請求項１に記載のセフジニル塩。
【請求項３】
結晶形態にある、請求項１または２に記載のセフジニル塩。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化２】
［式中、
Ｒ1は、ベンズヒドリル、トリチルまたはｐ−メトキシベンジル基であり、
Ｒ2は、ベンズヒドリル、ｔ−ブチルまたはｐ−メトキシベンジル基である］
のリン酸による処理を含んだ、式（Ｉ）の塩の調製方法。
【請求項５】
アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、ギ酸、酢酸、塩化メチレン、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択される有機溶媒を使用することを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
１〜２０当量のリン酸を使用することを特徴とする、請求項４から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の塩の有機または無機塩基による処理であって、有機塩基がトリエチルアミンであり、無機塩基がアンモニア、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、あるいはリン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムから選択される処理と、それに続く、得られた溶液の通常の酸による処理とを含んだ、セフジニル（ＩＩ）
【化３】
の調製方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の塩が、粗製セフジニルとリン酸を反応させることにより得られる、請求項８に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）のセフジニル塩、
【化１】
［式中、ｎは１から３の範囲にある］
その水和物および溶媒和物。
【請求項２】
ｎが２である、請求項１に記載のセフジニル塩。
【請求項３】
結晶形態にある、請求項１または２に記載のセフジニル塩。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化２】
［式中、
Ｒ1は、ベンズヒドリル、トリチルまたはｐ−メトキシベンジル基であり、
Ｒ2は、ベンズヒドリル、ｔ−ブチルまたはｐ−メトキシベンジル基である］
のリン酸による処理を含んだ、式（Ｉ）の塩の調製方法。
【請求項５】
アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、ギ酸、酢酸、塩化メチレン、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択される有機溶媒を使用することを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
１〜２０当量のリン酸を使用することを特徴とする、請求項４から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の塩の有機または無機塩基による処理であって、有機塩基がトリエチルアミンであり、無機塩基がアンモニア、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、あるいはリン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムから選択される処理と、それに続く、得られた溶液の通常の酸による処理とを含んだ、セフジニル（ＩＩ）
【化３】
の調製方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の塩が、粗製セフジニルとリン酸を反応させることにより得られる、請求項８に記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５１１５６１（Ｐ２００６−５１１５６１Ａ）
【公表日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６１１９９（Ｐ２００４−５６１１９９）
【出願日】平成１５年１２月１日（２００３．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１３５２４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６８３５
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（５０２３７０９６０）
【氏名又は名称原語表記】ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＯＳ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月１日（２００３．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１３５２４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６８３５
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（５０２３７０９６０）
【氏名又は名称原語表記】ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＯＳ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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