置換されたアミノキヌクリジン化合物
本発明は、デルタ−オピオイド受容体調節剤として有用な置換されたアミノキヌクリジン化合物、鎮痛薬として有用なデルタ−オピオイド受容体アゴニスト、並びに免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的および精神医学的症状の処置剤、薬物およびアルコール乱用のための薬品、胃炎および下痢の処置剤、心臓血管剤および呼吸疾患の処置剤として有用なデルタ−オピオイド受容体アンタゴニストに関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はデルタ−オピオイド受容体調節剤（ｄｅｌｔａ−ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）およびそれらの使用方法に関する。より特に、本発明はデルタ−オピオイド受容体調節剤、アゴニストまたはアンタゴニストである置換されたアミノキヌクリジン化合物並びにそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、一般的且つ典型的に好ましい式：
【０００３】
【化１】
【０００４】
を有する化合物を鎮痛効果を有するとして開示している。
【０００５】
特許文献２はさらに、一般的且つ典型的に好ましい式：
【０００６】
【化２】
【０００７】
を有する化合物を鎮痛効果を有するとして開示している。
【０００８】
特許文献３は、（概略）式：
【０００９】
【化３】
【００１０】
を有する、デルタ−オピオイドおよびミュー−オピオイド受容体アゴニストとして記載されている化合物を開示している。
【００１１】
Ａｓｔｒａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇは、特許文献４で、一般式：
【００１２】
【化４】
【００１３】
を有するデルタオピオイド受容体が介在する鎮痛活性を有する化合物を開示している。
【００１４】
δ−オピオイドアゴニストとしての、一般式：
【００１５】
【化５】
【００１６】
［式中、Ｒは水素、メチル、プロピル、ヘキシル、２−エチルブチル、アリル、３，３−ジメチルアリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、フェニルプロピル、２，２−ジフェニルエチル、３，４−ジメトキシフェネチル、４−フルオロフェネチル、２−フリルメチル、３，４−メチレンジオキシベンジル、シアノであり、そしてＸはＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル，Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル，Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−エチル，Ｎ−（４−メチル）ベンジルアミノ、Ｎ−ブチル，Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ブチル，Ｎ−プロピルアミノ、［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−メチル）アリル］アミノ、ヒドロキシ、Ｏ−ｔ−ブチルおよび１−ピロリジニルであり、そして、Ｙは水素、メトキシおよびメチルチオである］
の４−ジアリールアミノトロパン化合物に関する合成および結合親和力が記載されている（非特許文献１）。
【００１７】
上記文献に開示された４−［アリール（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）］アミノ安息香酸誘導体は特許文献５にδ−オピオイド受容体調節剤として特許請求されている。
【００１８】
４−［（８−アルキル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−３−イル）−３−アリールアニリノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルビンズアミド類も選択的なδ−オピオイド配位子として記載されている（非特許文献２）。
【００１９】
さらに、３−（ジアリールメチレン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン類も特許文献６にδ−およびμ−受容体調節剤であるとして記載されている。
【００２０】
【化６】
【００２１】
前記文献の化合物はδ−オピオイドもしくはμ−オピオイド受容体アゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして記載されている。
【００２２】
本発明の置換されたアミノキヌクリジン誘導体はこれまでにδ−オピオイド受容体調節剤として記載されていなかった。
【特許文献１】国際公開第９７／２３４６６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／２８２７５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９３／１５０６２号パンフレット
【特許文献４】国際特許第９８／２８２７０号パンフレット
【特許文献５】国際特許第０１／４６１９１号パンフレット
【特許文献６】国際特許第０１／６６５４３号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｏｙｄ，Ｒ．Ｅ．、Ｃａｒｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．、Ｇｏｄｄ，Ｅ．Ｅ．、Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ａ．Ｄ．、Ｎｅｉｌｓｏｎ，Ｌ．ＡおよびＺｈａｎｇ，Ｓ−Ｐ．著、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０００、１０：１１０９−１１１１
【非特許文献２】Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．Ｂ．、Ａｔｋｉｎｓｏｎ，Ｒ．Ｎ．、Ｒｏｔｈｍａｎ，Ｒ．Ｂ．、Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｊ．Ｐ．、Ｍａｓｃａｒｅｌｌａ，Ｓ．Ｗ．、Ｄｅｒｓｃｈ、Ｃ．Ｍ．、Ｘｕ，Ｈ．およびＣａｒｒｏｌｌ，Ｆ．Ｉ．著、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０００、１０：１２８１−１２８４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
デルタ−オピオイド受容体調節剤である置換されたアミノキヌクリジン化合物を提供することが本発明の目的である。鎮痛薬として有用なδ−オピオイド受容体アゴニストである置換されたアミノキヌクリジン化合物を提供することもまた本発明の目的である。免疫障害、炎症、神経学的症状、精神医学的症状、薬物乱用、アルコール乱用、胃炎、下痢、心臓血管障害または呼吸障害を処置するために有用なδ−オピオイド受容体アンタゴニストを提供することが本発明の別の目的である。δ−オピオイド受容体により調節される疾患の処置方法を提供することが本発明の別の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）：
【００２５】
【化７】
【００２６】
［式中、
Ａｒはアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、
ｎは０〜２の整数であり、
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキルアリール、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキルアリール］２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ２は水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロよりなる群から選択され、
ＸはＳおよびＯよりなる群から選択され、
ＺはＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であるかまたは５−もしくは６−員の飽和単環式複素環式環であり、該複素環式環は結合点である１個の窒素員を含有し、場合により酸素、硫黄もしくは窒素の１個の追加へテロ原子を含有してもよく且つ場合により２つの環員間に二重結合を含有してもよく、
Ｒ４およびＲ５は水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルよりなる群から独立して選択され、該シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルのアリール部分は場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そして
部分−Ｃ（Ｘ）Ｚはフェニル上に３または４位置で結合される］
の置換されたアミノキヌクリジン化合物並びにその製薬学的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を提供する。
発明の詳細な記述
本発明の態様は、好ましくは、Ａｒがフェニルである式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。
【００２７】
本発明の態様は、好ましくは、ｎが０〜１の整数である式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。
【００２８】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ１が１個の置換基である式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。
【００２９】
好ましくは、Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキルおよびトリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から独立して選択される。
【００３０】
より好ましくは、Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロ（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から独立して選択される。
【００３１】
最も好ましくは、Ｒ１は水素、メトキシ、メチルチオ、塩素、弗素、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される。
【００３２】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ２が水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。
【００３３】
より好ましくは、Ｒ２は水素およびメチルよりなる群から選択される。
【００３４】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ３が１または２個の置換基である式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。より好ましくは、Ｒ３は１個の置換基である。
【００３５】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ３が３、４、または５位置で置換されている式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。
【００３６】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキルおよびトリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。
【００３７】
より好ましくは、Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される。
【００３８】
最も好ましくは、Ｒ３は水素、メチルおよび塩素よりなる群から選択される。
【００３９】
本発明の態様は、好ましくは、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。
【００４０】
本発明の態様は、好ましくは、ＺがＮ（Ｒ４）（Ｒ５）またはピロリニル、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルよりなる群から選択され、Ｚにおけるピロリニル、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル環に関する結合点が窒素環原子である式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。
【００４１】
より好ましくは、ＺはＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、ピロリジニルおよびモルホリニルよりなる群から選択され、Ｚにおけるピロリジニルおよびモルホリニル環に関する結合点は窒素環原子である。
【００４２】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ４およびＲ５が水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から独立して選択され、該シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルのアリール部分が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロ（Ｃ１−４）アルキルおよびトリフルオロ（Ｃ１−４）アルコキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。
【００４３】
より好ましくは、Ｒ４およびＲ５は水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立して選択される。
【００４４】
最も好ましくは、Ｒ４およびＲ５は水素、メチルおよびエチルよりなる群から独立して選択される。
【００４５】
本発明の態様は、好ましくは、部分−Ｃ（Ｘ）Ｚがフェニル上で４位置で置換されている式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。
【００４６】
本発明の式（Ｉ）の例示化合物は式（Ｉａ）：
【００４７】
【化８】
【００４８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＺは
【００４９】
【表１】
【００５０】
から選択される］
の化合物並びにその製薬学的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を包含する。
【００５１】
本発明の化合物は製薬学的に許容可能な塩の形態で存在することもできる。薬品中での使用のためには、本発明の化合物の塩は無毒の「製薬学的に許容可能な塩」をさす（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、１９８６、３３、２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９９７（Ｊａｎ）、６６、１、１参照）。しかしながら、別の塩を本発明に従う化合物またはそれらの製薬学的に許容可能な塩の製造において使用することができる。代表的な有機または無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸を包含するが、それらに限定されない。代表的な有機または無機塩基は塩基性またはカチオン性塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ）、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛、を包含するが、それらに限定されない。
【００５２】
本発明の化合物がキラルである場合には、それらは従ってエナンチオマーとして存在しうる。さらに、化合物はジアステレオマーとしても存在しうる。全てのそのような立体異性体およびラセミ混合物は本発明の範囲内に包括されると理解すべきである。さらに、化合物に関する結晶形態のあるものは多形相として存在することもできそしてそれら自体本発明に包含されることが意図される。さらに、化合物のあるものは水との溶媒和物（すなわち、水和物）を形成することもでき、そしてそのような溶媒和物も本発明に包含されることが意図される。
【００５３】
この開示全体で使用される標準的な命名法では、指定された側鎖の末端部分が最初に記述され、引き続き隣接する官能基が結合点に向けて記述される。それ故、例えば、「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は式
【００５４】
【化９】
【００５５】
の基をさす。
【００５６】
分子内の特定位置におけるいずれかの置換基または変数の定義は分子内の他の場所のその定義とは独立していることが意図される。化学的に安定であり且つ当該技術で既知の技術によりそしてここに示されている方法により容易に合成できる化合物を与えるように、本発明の化合物上の置換基および置換基パターンを当業者により選択することができる。
【００５７】
本発明の記述で使用される用語は普通に使用されておりそして当業者に既知である。しかしながら、他の意味を有することができる用語は以下で定義される。これらの定義は、具体的な場合に特に断らない限り、この明細書全体にわたり、個別にまたはそれより大きい基の一部として、適用される際にそれらの用語に適用される。
【００５８】
「独立して」選択される置換基は置換基群をさし、ここで置換基は異なりうる。従って、指定された炭素数（例えばＣ１−８）はアルキルもしくはシクロアルキル部分中の炭素数またはアルキルがその接尾辞根として出現するより大きい置換基のアルキル部分を独立してさす。
【００５９】
断らない限り、用語「アルキル」は、１−８個の水素置換された炭素原子、好ましくは１−６個の水素置換された炭素原子、そして最も好ましくは１−４個の水素置換された炭素原子、だけからなる飽和の直鎖もしくは分枝鎖をさす。用語「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する２−８個の水素置換された炭素原子だけからなる部分的不飽和の直鎖もしくは分枝鎖をさす。用語「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有する２−８個の水素置換された炭素原子だけからなる部分的不飽和の直鎖もしくは分枝鎖をさす。用語「アルコキシ」はＯ−アルキルであり、ここでアルキルは以上で定義された通りである。用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル鎖が式ＨＯ−アルキルのヒドロキシ基で終結する基をさし、ここでアルキルは以上で定義された通りである。アルキル、アルケニルおよびアルキニル鎖は場合によりアルキル鎖内でまたは末端炭素原子上で置換されていてもよい。
【００６０】
用語「シクロアルキル」は、３−８個の水素置換された炭素原子よりなる飽和もしくは部分的不飽和の単環式アルキル環または９もしくは１０個の水素置換された炭素原子よりなる飽和もしくは部分的不飽和の二環式環をさす。例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを包含するが、それらに限定されない。
【００６１】
用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも１員がＮ、ＯもしくはＳ原子であり且つ場合により追加のＮ、ＯもしくはＳ原子を含有してもよい５もしくは６員を有する飽和もしくは部分的不飽和の環；少なくとも１員がＮ、ＯもしくはＳ原子であり且つ場合により追加のＮ、ＯもしくはＳ原子を含有してもよい９もしくは１０員を有する飽和もしくは部分的不飽和の二環式環をさす。例はピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを包含するが、それらに限定されない。
【００６２】
用語「アリール」は、フェニル、ナフタレニル、フェナントラセニルまたはアントラセニルをさす。
【００６３】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１員がＮ、ＯもしくはＳ原子であり且つ場合により１、２もしくは３個の追加のＮ原子を含有してもよい５員を含有する芳香族単環式環系；１、２もしくは３員がＮ原子である６員を有する芳香族単環式環；少なくとも１員がＮ、ＯもしくはＳ原子であり且つ場合により１、２もしくは３個の追加のＮ原子を含有してもよい９員を有する芳香族二環式環；または、１、２もしくは３員がＮ原子である１０員を有する芳香族二環式環をさす。例はフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キノリニル、イソキノリニルまたはキナゾリニルを包含するが、それらに限定されない。
【００６４】
用語「アルキル」もしくは「アリール」またはそれらの接尾辞根のいずれかが置換基の名称（例えば、アリール（Ｃ１−６）アルキル）中に出現する場合には常に、それは「アルキル」および「アリール」に関して以上で示された限定を包含すると解釈されるであろう。指定された炭素数（例えば、Ｃ１−６）はアルキルもしくはシクロアルキル部分中の炭素数またはアルキルがその接尾辞根として出現するより大きい置換基のアルキル部分を独立してさすであろう。
【００６５】
用語「ハロゲン」は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を包含するであろう。
【００６６】
本発明の新規な置換されたアミノキヌクリジン化合物は有用なδ−オピオイド受容体調節剤である。特に、このアミノキヌクリジン化合物は鎮痛薬として有用なδ−オピオイド受容体アゴニストを包含する。本発明の範囲内にあると意図される疼痛の例は中枢介在疼痛、末梢介在疼痛、構造的もしくは軟質組織損傷関連疼痛、進行性疾患関連疼痛、神経障害疼痛および急性疼痛、例えば急性損傷、外傷もしくは手術により引き起こされるもの、慢性疼痛、例えば神経障害症状により引き起こされるもの、糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、発作後疼痛症候群または群発性頭痛もしくは片頭痛を包含するが、それらに限定されない。δ−オピオイド受容体アゴニストとしての本化合物の有用性は以下で記述される工程に従い測定することができる。
【００６７】
また、本発明のある種の化合物は、副作用の少ない、免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的および精神医学的症状の処置剤、薬物およびアルコール乱用のための薬品、胃炎および下痢の処置剤、心臓血管剤、並びに呼吸疾患の処置剤として有用なδ−オピオイド受容体アンタゴニストである。δ−オピオイド受容体アンタゴニストとしての本化合物の有用性は以下で記述される工程に従い測定することができる。
【００６８】
本発明の一つの態様は、１種もしくはそれ以上の本発明の化合物を製薬学的に許容可能な担体と共に含んでなる製薬学的組成物である。別の態様は、いずれかの上記の化合物および製薬学的に許容可能な担体を混合することにより製造される製薬学的組成物である。別の態様は、いずれかの上記の化合物および製薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の製造方法である。
【００６９】
本発明は、δ−オピオイド受容体により調節される障害の処置方法を包含する。本発明の一つの態様は、δ−オピオイドアゴニストにより調節される疼痛の処置方法である。別の態様は、δ−オピオイドアンタゴニストにより調節される免疫障害、炎症、神経学的症状、精神医学的症状、薬物乱用、アルコール乱用、胃炎、下痢、心臓血管障害および呼吸障害の処置方法である。
【００７０】
本発明は従って、患者にここで定義された化合物のいずれかをδ−オピオイド受容体を調節するために治療有効薬用量で投与することを含んでなる処置を必要とする患者におけるδ−オピオイド受容体調節剤としてのこの置換されたアミノキヌクリジン化合物の使用方法を提供する。化合物は処置を必要とする患者に、経口、経鼻、舌下、眼内、経皮、直腸、膣内および非経口（すなわち、皮下、筋肉内、皮膚内、静脈内）を包含するがそれらに限定されないいずれかの従来の投与方式により投与することができる。
【００７１】
本化合物またはそれらの製薬学的組成物の使用に関する治療有効薬用量は、平均的（７０ｋｇ）ヒトに関しては１日当たり約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、特に約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、またはより特に約１ｍｇ〜約２５０ｍｇの活性成分の薬用量範囲を含んでなる。
【００７２】
経口投与用には、製薬学的組成物は処置しようとする患者に対する徴候に応じた調節のための薬用量は好ましくは、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で供与される。有利には、本発明の化合物は１日１回投与で投与することができ、或いは１日の全薬用量を１日２回、３回もしくは４回の分割投与で投与することができる。
【００７３】
本発明の活性化合物またはそれらの製薬学的組成物に関する治療有効薬用量は所望する効果に応じて変動するであろうことは当業者に明らかである。従って、投与する最適薬用量は容易に決めることができ、そして使用する特定化合物、投与方式、調剤の強度、および疾患症状の進行度に応じて変動するであろう。さらに、患者年令、体重、食事および投与時間を包含する処置しようとする特定患者に関連する因子が薬用量を適切な治療水準に調節する必要性を生ずるであろう。
【００７４】
δ−オピオイド受容体調節剤としての本発明の使用が処置を必要とする患者に関して要求される場合には常に、本発明の化合物は上記の組成物および薬用量処方のいずれかでまたは当該技術で確定されている組成物および薬用量処方により投与することができる。
【００７５】
本発明の記述で使用される用語は普通に使用されておりそして当業者に既知である。ここで使用される場合には、下記の略語は示された意味を有する：
Ｃｐｄ 化合物
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ｈ 時間
ＨＡＴＵ ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＢＴＵ ヘキサフルオロ燐酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ｍｉｎ 分
Ｐｄ２ｄｂａ３ トリス（ジベンジリデンアセトン）−二パラジウム（０）
ｒｔ 室温
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
一般的合成方法
本発明の代表的化合物は以下に記載されそして以下のスキームで説明される一般的な合成方法に従い合成することができる。スキームは説明用であるため、示された化学反応および条件により本発明が限定されると考えるべきでない。スキームで使用される種々の出発物質の製造は当該技術の専門家に認識されている。
【００７６】
スキームＡは本発明のある種の目標アミノキヌクリジン化合物の製造を説明しており、それによると３−キヌクリジン化合物Ａ１が例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの如き還元剤の存在下でアリールアミノ化合物Ａ２を用いる還元的アルキル化を受けてＮ−置換された３−アミノキヌクリジン化合物Ａ３を与える。或いは、３−キヌクリジン化合物Ａ１を、ある場合にはＴｉ（ｉＯＰｒ）４の存在下で、アリールアミノ化合物Ａ２と反応させて最初にイミンを生成し、引き続き相当するイミンを例えばホウ水素化ナトリウムの如き還元剤を用いて還元してＮ−置換された３−アミノキヌクリジン化合物Ａ３を与えることにより、この還元的アルキル化を行うこともできる。
【００７７】
３−アミノキヌクリジン化合物Ａ３が次に適当に置換されたアリールブロミド化合物Ａ４を用いるブッフワルド−ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ）アリール化を受けてＮ−フェニル−Ｎ−ベンズアミド−３−アミノキヌクリジン化合物Ａ５を与える。
【００７８】
スキームＡが上記の方法を説明する。
【００７９】
【化１０】
【００８０】
スキームＢは本発明のある種の目標アミノキヌクリジン化合物の製造を記載しており、それによると３−アミノキヌクリジン化合物Ｂ１が適当に置換されたアルデヒド化合物Ｂ２を用いて還元的にアルキル化されてＮ−置換された−３−アミノキヌクリジン化合物Ｂ３を与える。３−アミノキヌクリジン化合物Ｂ３が次にブッフワルド−ハートウィッグアリール化反応を受けてＮ−ベンジル−Ｎ−４−ベンズアミド−３−アミノキヌクリジン化合物Ｂ４を与える。
【００８１】
【化１１】
【００８２】
具体的な合成方法
本発明の代表例である具体的化合物は限定用でなく説明用に提供されている以下の実施例によるようにして製造することができる。簡単にするために、化合物名の次にある括弧内の番号は化合物に関連する化学量論的な塩を示しており、それは計算された分析データによりさらに例示されている。反応のいずれかで得られる収率を最適化するための試みは行われなかった。そのような収率を、反応時間、温度、溶媒および／または試薬における常習的な変動により増加させる方法を当業者は認識している。
【実施例】
【００８３】
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩［１：１］（化合物１）
（方法１Ａ）９．３ｇ（０．１モル）のアニリンおよび１６．１ｇ（０．１モル）の１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン塩酸塩の２５０ｍＬのジクロロエタン（ＤＣＥ）中混合物に３１．８ｇ（０．１５モル）のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを加えそして混合物を一晩にわたり室温で撹拌した。３Ｎ ＮａＯＨを用いて反応を停止した。層を分離しそして水層を追加部分のＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を一緒にし、ＮａＳＯ４上で乾燥し、そして次に濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフィー（９５／５ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）にかけて、Ｎ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（６．０ｇ、３０％）を灰白色固体状で与えた。
【００８４】
ＭＨ＋＝２０３． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１.４６（ｍ，１Ｈ），１.７５（ｍ，３Ｈ），２.０（ｍ，１Ｈ），２.５５（ｍ，１Ｈ），２.９５（ｍ，４Ｈ），３.４（ｍ，２Ｈ），３.８（ｓ，１Ｈ），６.６（ｄ，２Ｈ），６.７５（ｔ，１Ｈ），７.２（ｔ，２Ｈ）。
（方法１Ｂ）１．２６ｇの１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンおよび０．９３ｇのアニリンおよび４．４ｍＬのＴｉ（ｉＰｒＯ）４の混合物を一晩にわたり室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＨで希釈しそして次にＴＬＣにより反応が完了したと判定されるまでＮａＢＨ４ペレット（０．８ｇ）を加えた。溶媒を真空中で除去した。残渣を３Ｎ ＮａＯＨ、水およびＥｔＯＡｃで希釈しそして混合物をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）を通して濾過した。フィルターパッドを追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分離漏斗に移しそして水層を追加部分のＥｔＯＡｃで洗浄した。一緒にした有機抽出物を水および次に食塩水で洗浄し、そして次にＫ２ＣＯ３上で乾燥した。溶液を濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフィー（９０／７．５／２．５ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７．０Ｍ ＮＨ３）にかけて、Ｎ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（１．５ｇ、７５％）を白色固体状で与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は方法１Ａからのものと一致する。
【００８５】
０．５ｇ（２．５ミリモル）のＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン、０．６４ｇ（２．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミド、２３ｍｇ（０．０２５ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）−二パラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、および４７ｍｇ（０．０７５ミリモル）のＢＩＮＡＰおよび０．３６ｇ（３．７５ミリモル）のＮａＯｔＢｕの５ｍＬの乾燥トルエン中溶液を１００−１５０℃に１６時間にわたり加熱した。反応混合物を冷却しそして水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層を第二部分のＥｔＯＡｃで抽出し、そして一緒にした抽出物を水および次に食塩水で洗浄し、そして次にＫ２ＣＯ３上で乾燥した。溶媒を濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフィー（９６／４ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にした。溶媒を真空中で蒸発させそして残渣をアセトンから再結晶化させて、化合物１（０．４５ｇ、３７％）を融点１８１−１８３℃の白色固体状で与えた。
【００８６】
ＭＨ＋＝３７８． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.０５（ｔ，６Ｈ），１.３５（ｍ，１Ｈ），１.６５（ｍ，１Ｈ），１.８（ｍ，２Ｈ），２.０５（ｂｒｓ，１Ｈ），２.７（ｍ，１Ｈ），３.０（ｍ，４Ｈ），３.３（ｂｒｓ，４Ｈ），３.５５（ｔ，１Ｈ），４.３（ｔ，１Ｈ），６.４５（ｓ，２Ｈ），６.８（ｄ，２Ｈ），７.２（ｍ，５Ｈ），７.４（ｔ，２Ｈ）．分析Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４に関する計算値：Ｃ，６８.１３；Ｈ，７.１５；Ｎ，８.５１．実測値Ｃ，６７.８１；Ｈ，７.０３；Ｎ，８.４０。
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−メトキシフェニル）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩水和物［１：１：０．５］（化合物２）
（方法２Ａ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（８．１ｇ、５０ミリモル）、ｍ−アニシジン（６．２ｇ、５０．０ミリモル）および４Å分子ふるいの５０ｍＬのＥｔＯＨ中溶液を室温で一晩にわたり撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したと判定されるまでＮａＢＨ４ペレットを加え、その時点でＥｔＯＨの大部分を真空中で蒸発させそして残渣を３Ｎ ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃの間に分配させた。水層を第二部分のＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を一緒にし、そして水および次に食塩水で洗浄し、そして次にＮａＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中に溶解させそして１．５ｇのフマル酸で処理した。生成物を集めそして２−ＰｒＯＨから再結晶化させて、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（５．２ｇ、３０％）を灰白色固体である中間体として与えた。ＭＨ＋＝２３３。
【００８７】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりに中間体Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９７／３ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。得られた遊離塩基を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸で処理した。溶媒を真空中で蒸発させた後に、残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕して０．１８ｇ（６％収率）の化合物２を非晶質固体状で与えた。
【００８８】
ＭＨ＋＝４０８． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.０５（ｔ，６Ｈ），１.３５（ｍ，１Ｈ），１.７５（ｍ，３Ｈ），２.０５（ｂｒｓ，１Ｈ），２.７（ｍ，１Ｈ），２.９５（ｍ，４Ｈ），３.３（ｂｒｓ，４Ｈ），３.４５（ｍ，１Ｈ），３.７（ｓ，３Ｈ），４.２（ｍ，１Ｈ），６.４５（ｓ，２Ｈ），６.８（ｍ，５Ｈ），７.３（ｍ，３Ｈ）．分析Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０.５Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ，６５.４０；Ｈ，７.１９；Ｎ，７.８９．実測値Ｃ，６５.６０；Ｈ，７.１３；Ｎ，７.６７。
実施例３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩水和物［１：１：０．５］（化合物３）
−７８℃に冷却されたＮ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−メトキシフェニル）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩水和物（化合物２）（０．３ｇ、０．７４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液にＢＢｒ３（４．５ｍｌ、４．４５ミリモル）を加えそして反応混合物を一晩にわたり徐々に室温に暖めた。氷／ＮａＨＣＯ３を用いて反応を停止しそして混合物を次に４時間にわたり還流下で加熱した。反応混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフィー（９７／３ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を蒸発させ、そして残渣をＭｅＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にした。溶液を濾過しそして溶媒を蒸発させて、化合物３（０．０８５ｇ、２３％）を半固体状で与えた。ＭＨ＋＝３９４。
実施例４
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−トリフルオロメチルフェニル）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミド塩酸塩［１：１］（化合物４）
方法１Ａ並びに溶媒としてのＴＨＦおよびアニリンの代わりにｍ−トリフルオロメチルアニリンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９７／３ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを薄黄色固体である中間体（１．３ｇ、１０％収率）として与えた。ＭＨ＋＝２７１。
【００８９】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９７／３ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解させそしてＥｔ２Ｏ・ＨＣｌで処理した。固体を集めそしてアセトンから再結晶化させて、化合物４（０．１５ｇ、１２％）を白色固体状で与えた。
【００９０】
ＭＨ＋＝４８７． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.１（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１.６５（ｍ，２Ｈ），１.９５（ｍ，２Ｈ），２.１５（ｂｒｓ，１Ｈ），３.３（ｍ，８Ｈ），３.８（ｍ，１Ｈ），４.４５（ｍ，１Ｈ），７.１５（ｄ，２Ｈ），７.４（ｍ，５Ｈ），７.５５（ｔ，１Ｈ）．分析Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌに関する計算値：Ｃ，６２.３０；Ｈ，６.４８；Ｎ，８.７２．実測値Ｃ，６１.７７；Ｈ，６.３３；Ｎ，８.３８。
実施例５
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（２−メトキシフェニル）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミド塩酸塩［１：１］（化合物５）
方法１Ｂおよびアニリンの代わりのｏ−アニシジンを使用して、粗製生成物を製造し、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９７／３ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）にかけて、Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（１．５ｇ、１３％）を油である中間体として与えた。
【００９１】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−（２−メトキシフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９４／６ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させそしてＥｔ２Ｏ・ＨＣｌで処理して、化合物５（０．０６ｇ、２％）を白色固体状で与えた。
【００９２】
ＭＨ＋＝４０８． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.０５（ｔ，６Ｈ），１.５５（ｍ，１Ｈ），１.７（ｍ，１Ｈ），１.９（ｍ，１Ｈ），２.０５（ｍ，１Ｈ），２.２（ｓ，１Ｈ），２９（ｍ，１Ｈ），３.１（ｔ，２Ｈ），３.３（ｍ，６Ｈ），３.７（ｓ，３Ｈ），３.８（ｔ，１Ｈ），
４.４５（ｔ，１Ｈ），６.５５（ｄ，２Ｈ），７.０５（ｔ，１Ｈ），７.１５（ｍ，３Ｈ），７.４（ｍ，２Ｈ），１０.１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例６
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−クロロフェニル）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミド塩酸塩［１：１］（化合物６）
方法１Ｂおよびアニリンの代わりの３−クロロアニリンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９５／５ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけて、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（１．５ｇ、１３％）を油である中間体として与えた。ＭＨ＋＝２３７。
【００９３】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−（３−クロロフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９５／５ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１．０Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。この残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させそしてＥｔ２Ｏ・ＨＣｌで処理して、化合物６（０．０８３ｇ、７％）を白色固体状で与えた。
【００９４】
ＭＨ＋＝４１２，４１４． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.０５（ｔ，６Ｈ），１.５（ｍ，１Ｈ），１.７５（ｍ，１Ｈ），１.９（ｍ，２Ｈ），２.１（ｓｌｂｒ ｓ，１Ｈ），２.９（ｑ，１Ｈ），３.４（ｍ，８Ｈ），３.８（ｔ，１Ｈ），４.４（ｔ，１Ｈ），７.１（ｍ，３Ｈ），７.１５（ｍ，２Ｈ），７.３５（ｍ，３Ｈ）。
実施例７
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３，５−ジクロロフェニル）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミド塩酸塩［１：１］（化合物７）
方法１Ｂおよびアニリンの代わりに３，５−ジクロロアニリンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９２／８ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけて、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（１．６ｇ、１１％）を灰白色固体である中間体として与えた。ＭＨ＋＝２７１、２７３、２７５。
【００９５】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−（３，５−ジクロロフェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９６／４ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をアセトン中に溶解させそしてＥｔ２Ｏ・ＨＣｌで処理した。生成物を濾過により集めそしてＭｅＣＮから再結晶化させて、化合物７（０．６７ｇ、４６％）を白色固体状で与えた。
【００９６】
ＭＨ＋＝４４６，４４８，４５０． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.１（ｔ，６Ｈ），１.４５（ｍ，２Ｈ），１.９（ｍ，２Ｈ），２.ｓ（ｓ，１Ｈ），３.０（ｑ，１Ｈ），３.４（ｍ，８Ｈ），３.８５（ｔ，１Ｈ），４.４５（ｔ，１Ｈ），６.９（ｓ，２Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），７.３５（ｄ，２Ｈ），７.４５（ｄ，２Ｈ）．分析Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ・ＨＣｌに関する計算値：Ｃ，５９.７０；Ｈ，６.２６；Ｎ，８.７０．実測値Ｃ，５９.５２；Ｈ，６.２４；Ｎ，８.８９。
実施例８
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル−（トランス−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩水和物［１：１：０．５］（化合物８）
１０．１ｇ（５８．４ミリモル）の２−メチレン−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン塩酸塩水和物、８．１ｇのＫ２ＣＯ３および１００ｍｇのＰｔＯ２の１００ｍＬのＭｅＯＨ中混合物を１０−１５ｐｓｉＨ２において約１時間にわたり水素化した。溶液をジカライトを通して濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３中に溶解させそして再びジカライトを通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、４．７ｇ（５８％収率）の２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン化合物８Ａを黄色油状で与えた。
【００９７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１.３（ｄ，３Ｈ），２.０（ｍ，４Ｈ），２.４（ｔ，１Ｈ），２.９（ｍ，１Ｈ），３.０５（，１Ｈ），３.２（ｍ，３Ｈ）。
この物質をさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【００９８】
方法１Ｂおよび１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンの代わりに２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン化合物８Ａを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９２／８ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけて、３．６ｇの生成物をジアステレオマーの混合物として得た。第二のクロマトグラフィー（７５／２５ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）が、トランス−２−メチル−Ｎ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン化合物８Ｂ（０．５６ｇ、４％）を淡黄色油状で与えた。
【００９９】
ＭＨ＋＝２１７． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１.２５（ｄ，３Ｈ），１.４（ｍ，１Ｈ），１.７（ｍ，３Ｈ），２.０５（ｄ，１Ｈ），２.５（ｍ，１Ｈ），２.７（ｍ，１Ｈ），３.０（ｍ，４Ｈ），３.６５（ｄ，１Ｈ），６.６（ｄ，２Ｈ），６.７（ｔ，１Ｈ），７.２（ｔ，２Ｈ）。
シス−２−メチル−Ｎ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン化合物８Ｃも単離された。
【０１００】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−フェニル−（トランス−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン）化合物８Ｂを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９６／４ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にした。溶媒を真空中で蒸発させそして残渣をＥｔＯＡｃと共に粉砕して、化合物８（０．２２ｇ、２１％）を灰白色固体状で与えた。
【０１０１】
ＭＨ＋＝３９２． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.１（ｔ，６Ｈ），１.２（ｄ，３Ｈ），１.４５（ｍ，１Ｈ），１.６（ｍ，１Ｈ），１.７（ｍ，１Ｈ），１.９５（ｍ，１Ｈ），２.３（ｂｒｓ，１Ｈ），２.９（ｍ，４Ｈ），３.３５（ｍ，５Ｈ），３.９（ｄ，１Ｈ），６.５（ｓ，２Ｈ），６.７（ｄ，２Ｈ），７.２（ｔ，４Ｈ），７.３（ｔ，１Ｈ），７.５（ｔ，２Ｈ）．分析Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０.５Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ，６７.４２；Ｈ，７.４１；Ｎ，８.１３．実測値Ｃ，６７.６１；Ｈ，７.２９；Ｎ，７.８５。
【０１０２】
【化１２】
【０１０３】
実施例９
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル−（シス−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミド（化合物９）
シス−２−メチル−Ｎ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン化合物８Ｃも実施例８に記載されたジアステレオマーの混合物から単離された。
【０１０４】
ＭＨ＋＝２１７． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１.２５（ｄ，３Ｈ），１.４（ｍ，１Ｈ），１.７（ｍ，４Ｈ），１.９（ｍ，１Ｈ），２.７（ｍ，１Ｈ），２.９（ｍ，２Ｈ），３.１（ｍ，１Ｈ），３.３５（ｍ，１Ｈ），３.５５（ｔ，１Ｈ），４.０（ｄ，１Ｈ），６.５５（ｄ，２Ｈ），６.７（ｔ，１Ｈ），７.２（ｔ，２Ｈ）。
【０１０５】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−フェニル−（シス−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン）化合物８Ｃを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９２／８ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけて、化合物９（０．０２４ｇ、３％）を与えた。
【０１０６】
ＭＨ＋＝３９２． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０.９（ｍ，２Ｈ），１.３（ｍ，１０Ｈ），１.７（ｂｒｓ，４Ｈ），２.０（ｓ，１Ｈ），２.５（ｍ，１Ｈ），３.０５（ｍ，２Ｈ），３.５（ｂｒｓ，２Ｈ），３.７（ｔ，１Ｈ），３.９５（ｄ，１Ｈ），６.５（ｄ，２Ｈ），７.１５（ｄ，２Ｈ），７.２５（ｍ，３Ｈ），７.４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−チオメチルフェニル）−（トランス−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩［１：１．５］（化合物１０）
実施例８の方法およびアニリンの代わりに３−チオメチルアニリンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（７５／２５ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけて、トランス−２−メチル−Ｎ−（３−チオメチルフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを中間体（０．４ｇ、４％）として与えた。ＭＨ＋＝２６３。
【０１０７】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−（３−チオメチルフェニル）−（トランス−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン）を使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９４／６ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと共に粉砕して、化合物１０（０．２６ｇ、９％）を融点１６３−１６５℃のベージュ色固体状で与えた。
【０１０８】
ＭＨ＋＝４３８． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.１（ｔ，６Ｈ），１.２（ｄ，４Ｈ），１.５（ｍ，２Ｈ），１.７５（ｍ，１Ｈ），２.０５（ｍ，１Ｈ），２.５（ｓ，３Ｈ），２.９５（ｍ，３Ｈ），３.０５（ｍ，１Ｈ），３.３（ｍ，５Ｈ），３.９５（ｄ，１Ｈ），６.５（ｓ，３Ｈ），６.８５（ｄ，２Ｈ），６.９５（ｍ，２Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），７.２５（ｄ，２Ｈ），７.４（ｔ，１Ｈ）．分析Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３ＯＳ・１.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４に関する計算値：Ｃ，６２.８３；Ｈ，６.７６；Ｎ，６.８７．実測値Ｃ，６２.７６；Ｈ，６.８７；Ｎ，６.７５。
実施例１１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］−３−フルオロベンズアミドフマル酸塩［１：１］（化合物１１）
２０．０ｇ（０．０９１モル）の２−フルオロ−４−ブロモ−安息香酸の２００ｍＬのベンゼン中溶液に４０ｍＬのＳＯＣｌ２を加えそして混合物を一晩にわたり還流下で加熱した。溶媒および過剰のＳＯＣｌ２を真空中で蒸発させた。残渣をベンゼン中に加えそして再び真空中で蒸発させて（２回）ＳＯＣｌ２を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させそして１００ｍＬのＨＮＥｔ２の蒸留ＮａＯＨ／氷／ＣＨ２Ｃｌ２中混合物に一度に加えた。１時間にわたり撹拌した後に、混合物を分離漏斗に移しそして水層を第二部分のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を一緒にし、そして水および次に食塩水で洗浄し、そして次にＮａＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過しそして濾液を真空中で蒸発させた。残渣をヘキサンから再結晶化させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−フルオロ−４−ブロモベンズアミド（１３．２ｇ、５２％）をクリーム色固体である中間体として与えた。
【０１０９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１.０５（ｔ，３Ｈ），１.２５（ｔ，３Ｈ），３.２（ｑ，２Ｈ），３.５５（ｑ，２Ｈ），７.２５（ｍ，３Ｈ）。
【０１１０】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミドの代わりにＮ，Ｎ−ジエチル−２−フルオロ−４−ブロモベンズアミドを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９５／５ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にし、そして次に溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をアセトンから再結晶化させて、化合物１１（０．５ｇ、３９％）を与えた。
ＭＨ＋＝３９６． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０.９５−１.２５（２ｍ，６Ｈ），１.４（ｍ，２Ｈ），１.７−２.０（２ｍ，２Ｈ），２.７−３.３（ｍ，８Ｈ），３.６（ｄ，２Ｈ），３.６（ｔ，１Ｈ），４.２５（ｔ，１Ｈ），６.５（ｍ，４Ｈ），７.１（ｔ，１Ｈ），７.３５（ｄ，２Ｈ），７.４（ｍ，１Ｈ），７.５５（ｍ，２Ｈ）．分析Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ３Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４に関する計算値：Ｃ，６５.７４；Ｈ，６.７０；Ｎ，８.２１．実測値Ｃ，６５.６５；Ｈ，６.６９；Ｎ，８.２１。
実施例１２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］−３−メチルベンズアミドフマル酸塩［１：１］（化合物１２）
化合物１に関して以上で記載されたものと同じ方法およびＮ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミドの代わりにＮ，Ｎ−ジエチル−２−メチル−４−ブロモベンズアミドを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９４／６ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にした。溶媒を真空中で蒸発させそして残渣をアセトンと共に粉砕して、化合物１２（０．７４ｇ、５８％）を融点１８４−１８６℃の白色固体状で与えた。
【０１１１】
ＭＨ＋＝３９２． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０.９５（ｔ，３Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ），１.３５（ｍ，１Ｈ），１.７５（ｍ，３Ｈ），１.７５（ｍ，３Ｈ），１.９（ｓ，１Ｈ），２.１（ｓ，３Ｈ），２.６５（ｄｄ，１Ｈ），２.９（ｍ，６Ｈ），３.４５（ｍ，３Ｈ），４.１５（ｔ，１Ｈ），６.５（ｓ，２Ｈ），６.８（ｍ，２Ｈ），７.０５（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｍ，３Ｈ），７.４（ｔ，２Ｈ）．分析Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４に関する計算値：Ｃ，６７.８８；Ｈ，７.５６；Ｎ，８.１９．実測値Ｃ，６７.９３；Ｈ，７.２９；Ｎ，７.９８。
実施例１３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］−３−クロロベンズアミドフマル酸塩［１：１］（化合物１３）
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミドの代わりにＮ，Ｎ−ジエチル−２−クロロ−４−ブロモベンズアミドを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９３／７ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にし、そして次に溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をアセトニトリルから再結晶化させて、化合物１３（１．１７ｇ、４４％）を与えた。
【０１１２】
ＭＨ＋＝４１２，４１４． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.０（ｔ，３Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ），１.３５（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｍ，１Ｈ），１.８５（ｍ，２Ｈ），２.７（ｍ，１Ｈ），２.８５（ｍ，２Ｈ），３.０（ｍ，６Ｈ），３.５５（ｍ，２Ｈ），４.２５（ｔ，１Ｈ），６.５５（ｓ，２Ｈ），６.７５（ｍ，２Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），７.３５（ｍ，３Ｈ），７.５（ｍ，２Ｈ）．分析Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４に関する計算値：Ｃ，６３.６９；Ｈ，６.４９；Ｎ，７.９６．実測値Ｃ，６３.６８；Ｈ，６.６４；Ｎ，８.１４。
実施例１４
Ｎ−ピロリジニル−４−［（４−メトキシフェニル）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩［１：１］（化合物１４）
方法１Ａおよびアニリンの代わりにｐ−アニシジンを使用して、粗製生成物を得、そしてクロマトグラフィー（９８／２ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを黄褐色固体である中間体として与えた。ＭＨ＋＝２３３。
【０１１３】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法並びにＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−（４−メトキシフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンおよびＮ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミドの代わりのＮ−ピロリジニル−４−ブロモベンズアミドを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９６／４ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。固体を集めそしてＭｅＣＮから再結晶化させて、化合物１４（０．２５ｇ、１０％）を与えた。
【０１１４】
ＭＨ＋＝４０６． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１.５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１.８（ｂｒｓ，８Ｈ），２.０５（ｓ，２Ｈ），２.９（ｍ，５Ｈ），３.４５（ｍ，５Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），４.２（ｍ，１Ｈ），６.４５（ｓ，２Ｈ），６.５５（ｄ，２Ｈ），７.０（ｄ，２Ｈ），７.２（ｄ，２Ｈ），７.４（ｄ，２Ｈ）。
実施例１５
Ｎ−モルホリノ−４−［フェニル−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩［１：１］（化合物１５）
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミドの代わりにＮ−モルホリノ−４−ブロモベンズアミドを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９６／４ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にし、そして次に溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をＭｅＣＮから再結晶化させて、化合物１５（０．３１ｇ、２４％）を融点１８１−１８４℃の白色固体状で与えた。
【０１１５】
ＭＨ＋＝３９２． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.４（ｍ，１Ｈ），１.６５（ｍ，１Ｈ），１.９（ｍ，２Ｈ），２.７（ｍ，１Ｈ），２.９５（ｍ，４Ｈ），３.５（ｍ，１０Ｈ），４.２５（ｍ，１Ｈ），６.５（ｓ，２Ｈ），６.８（ｄ，２Ｈ），７.３（ｍ，５Ｈ），７.４５（ｍ，２Ｈ）．分析Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４に関する計算値：Ｃ，６６.２６；Ｈ，６.５５；Ｎ，８.２６．実測値Ｃ，６５.４６；Ｈ，６.４６；Ｎ，８.１１。
実施例１６
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニルメチル−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩水和物［１：１．５：１］（化合物１６）
３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（８．０ｇ、４０．０ミリモル）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に過剰のＮａ２ＣＯ３を加え、そして混合物を１時間にわたり撹拌しそして次に濾過した。この溶液にベンズアルデヒド（３．２ｇ、３０．０ミリモル）を加え、そして反応物を室温で２時間にわたり撹拌し、そして次にＮａＢＨ４（３粒、各々０．４ｇ）を加え、そして反応物を一晩にわたり室温で撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃの間に分配させた。有機層を分離し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフィー（９２／８ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１．０Ｍ ＮＨ３）にかけて、Ｎ−フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（４．２ｇ、７６％）を薄黄色油である中間体として与えた。
【０１１６】
ＭＨ＋＝２１７． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１.４（ｍ，３Ｈ），１.７（ｍ，１Ｈ），１.９（ｍ，２Ｈ），２.４５（２ｍ，１Ｈ），２.８（ｍ，５Ｈ），３.２（ｍ，１Ｈ），３.７５（ｄ，２Ｈ），７.３（ｍ，５Ｈ）。
【０１１７】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９６／４ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を１当量のフマル酸で処理しそして残渣をアセトンから再結晶化させて、化合物１６（０．２２ｇ、９％）を融点１０７−１１０℃のベージュ色固体状で与えた。
【０１１８】
ＭＨ＋＝３９２． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）１.１５（ｔ，６Ｈ），１.６（ｍ，１Ｈ），１.９（ｍ，３Ｈ），２.２５（ｍ，１Ｈ），３.０５（ｍ，４Ｈ），３.３（ｍ，５Ｈ），３.５５（ｔ，１Ｈ），４.２（ｔ，１Ｈ），４.５（ｄ，１Ｈ），４.８５（ｄ，１Ｈ），６.５（ｓ，２Ｈ），６.８（ｓ，２Ｈ），７.３５（ｍ，７Ｈ）．分析Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ・１.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ，６３.７９；Ｈ，７.０８；Ｎ，７.２０．実測値Ｃ，６３.９４；Ｈ，７.１５；Ｎ，７.０９。
実施例１７
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−クロロフェニル）メチル）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩［１：１］（化合物１７）
３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（２．０ｇ、１０．０ミリモル）、ＮＥｔ３（１．３ｍＬ）および３−クロロベンズアルデヒド（１．５ｇ、１１．０ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を室温で撹拌した。これにＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３．２ｇ、１５ミリモル）を加え、そして混合物を一晩にわたり撹拌した。反応混合物を３Ｎ ＮａＯＨおよび水で希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を一緒にし、水および次に食塩水で洗浄し、そしてＫ２ＣＯ３上で乾燥した。溶液を濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させて油を与え、それをシリカ上でクロマトグラフィー（９６／４ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させて、Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（０．７５ｇ、３０％）を淡黄色半固体である中間体として与えた。ＭＨ＋＝２５１、２５３。１Ｈ ＮＭＲは指定された構造に一致した。
【０１１９】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９６／４ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をアセトンから再結晶化させて、化合物１７（０．１４ｇ、９％）を融点１９３−１９６℃の灰白色固体状で与えた。
【０１２０】
ＭＨ＋＝４２６，４２８． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）１.１（ｔ，６Ｈ），１.５５（ｍ，１Ｈ），１.８５（ｍ，３Ｈ），２.２（ｍ，１Ｈ），３.０（ｍ，４Ｈ），３.３（ｍ，７Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ），４.７（ｄｄ，２Ｈ），６.５（ｓ，２Ｈ），６.８５（ｄ，２Ｈ），７.３（ｍ，６Ｈ）．分析Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４に関する計算値：Ｃ，６４.２６；Ｈ，６.６９；Ｎ，７.７５．実測値Ｃ，６４.３０；Ｈ，６.５４；Ｎ，７.７８。
実施例１８
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩水和物［１：１．５：０．７５］（化合物１８）
実施例１７に関して以上で記載されていると同じ方法および３−クロロベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９２／８ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけて、Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（０．７２ｇ、１５％）をほとんど無色の油である中間体として与えた。
【０１２１】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９６／４ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をアセトンから再結晶化させて、化合物１８（０．１４ｇ、９％）を融点１９３−１９６℃の灰白色固体状で与えた。
【０１２２】
ＭＨ＋＝４１０． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.５（ｔ，６Ｈ），１.６（ｍ，１Ｈ），１.９５（ｍ，３Ｈ），３.０５（ｍ，４Ｈ），３.３（ｍ，５Ｈ），３.５（ｔ，１Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ），４.６５（ｄｄ，２Ｈ），６.５（ｓ，３Ｈ），６.８（ｄ，２Ｈ），７.０−７.４（ｍ，６Ｈ）．分析Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ３Ｏ・１.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０.７５Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ，６２.３５；Ｈ，６.６７；Ｎ，７.０４．実測値Ｃ，６２.３４；Ｈ，６.５７；Ｎ，７.０２。
実施例１９
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩［１：１］（化合物１９）
以上の実施例１６で記載されていると同じ方法およびベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロベンズアルデヒドを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９２／８ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１．０Ｍ ＮＨ３）にかけて、Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（１．６ｇ、４６％）をほとんど無色の油である中間体として与えた。
【０１２３】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９２／８ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１．０Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をアセトンから再結晶化させて、化合物１９（０．２８ｇ、１３％）を灰白色固体状で与えた。
【０１２４】
ＭＨ＋＝４１０． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.１（ｔ，６Ｈ），１.５５（ｍ，１Ｈ），１.９５（ｍ，３Ｈ），２.９５（ｍ，４Ｈ），３.４（ｍ，７Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ），４.８（ｄｄ，２Ｈ），６.５（ｓ，２Ｈ），６.８（ｄ，２Ｈ），７.０５（ｍ，３Ｈ），７.２５（ｄ，２Ｈ），７.３５（ｔ，１Ｈ）。
実施例２０
（−）−（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニルメチル−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩水和物［１：１．５：１］（化合物２０）
実施例１６に関して記載されたと同じ方法およびラセミ体アミノキヌクリジンの代わりに（−）−（Ｒ）−アミノキヌクリジン（［α］＝−２２．１（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ））を使用して、化合物２０を得た。
実施例２１
（＋）−（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニルメチル−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩水和物［１：１．５：１］（化合物２１）
実施例１６に関して記載されたと同じ方法およびラセミ体アミノキヌクリジンの代わりに（＋）−（Ｓ）−アミノキヌクリジン（［α］＝１７．３（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ））を使用して、化合物２１を得た。
生物学的実施例
本発明の化合物に関するδ−オピオイドおよびμ−オピオイド受容体結合を下記の工程に従い測定し、そして示されている結果を得た。
実施例１
ラット脳δ−オピオイド受容体結合検定
デルタ受容体調節剤としての本発明の化合物の活性を以下に記載されているラット脳δ−オピオイド受容体結合検定により示した。
工程
雄のウィスターラット（１５０−２５０ｇ、ＶＡＦ、チャールス・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）、キングストン、ニューヨーク州）を頸脱臼により殺害し、そしてそれらの脳を取り出しそして直ちに氷冷トリスＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）の中に入れた。丘において背面から始まりそして中脳−橋接合部での腹面を通る冠状横断により、前脳を脳の残部から分離した。解剖後に、前脳をテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）（Ｒ）−ガラスホモジェナイザー中のトリス緩衝液の中で均質化した。ホモジェネートを１００ｍＬ当たり１ｇの前脳組織の濃度となるまで希釈し、そして３９，０００×Ｇで１０分間にわたり遠心した。ペレットを同量のトリス緩衝液の中にポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ホモジェナイザーから短時間の間隔で数回にわたり再懸濁させた。この粒状調合物をδ−オピオイド結合検定用に使用する。２５℃におけるδ−選択的ペプチド配位子［３Ｈ］ＤＰＤＰＥを用いるインキュベーション後に、管内容物をブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）細胞回収器上でワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂフィルターシートを通して濾過する。管およびフィルターを４ｍＬの１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で３回すすぎ、そしてフィルター円に付いている放射活性をシンチレーション・カウンターの中でフォーミュラ（Ｆｏｒｍｕｌａ）９８９シンチレーション流体（ニュー・イングランド・ヌクレア（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）、ボストン、マサチュセッツ州）を用いて測定した。
分析
データを使用して、対照結合と比べた％抑制（単一濃度の試験化合物だけが評価される場合）またはＫｉ値（ある範囲の濃度が試験される場合）のいずれかを計算する。
【０１２５】
％抑制は
【０１２６】
【数１】
【０１２７】
として計算された。
【０１２８】
Ｋｉ値はリガンド（ＬＩＧＡＮＤ）（Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．およびＲｏｄｂａｒｄ，Ｄ．著、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０−２３９、１９８０）データ分析プログラムを用いて計算される。
【０１２９】
表４は、ラット脳δ−オピオイド受容体結合検定で測定された本化合物に関する生物学的活性をＫｉのところに示す。
【０１３０】
【表２】
【０１３１】
実施例２
ラット脳μ−オピオイド受容体結合検定
鎮痛薬としての本発明の化合物の活性を以下に記載されているラット脳μ−オピオイド受容体結合検定により示した。
工程
雄のウィスターラット（１５０−２５０ｇ、ＶＡＦ、チャールス・リバー、キングストン、ニューヨーク州）を頸脱臼により殺害し、そしてそれらの脳を取り出しそして直ちに氷冷トリスＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）の中に入れた。丘において背面から始まりそして中脳−橋接合部中での腹面を通る冠状横断により、前脳を脳の残部から分離した。解剖後に、前脳をテフロン（Ｒ）−ガラスホモジェナイザー中のトリス緩衝液の中で均質化した。ホモジェネートを１００ｍＬ当たり１ｇの前脳組織の濃度となるまで希釈しそして３９，０００×Ｇで１０分間にわたり遠心した。ペレットを同量のトリス緩衝液の中にポリトロンホモジェナイザーから短時間の間隔で数回にわたり再懸濁させた。この粒状調合物をμ−オピオイド結合検定用に使用する。２５℃におけるμ−選択的ペプチド配位子［３Ｈ］ＤＰＤＰＥを用いるインキュベーション後に、管内容物をブランデル細胞回収器上でワットマンＧＦ／Ｂフィルターシートを通して濾過する。管およびフィルターを４ｍＬの１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で３回すすぎ、そしてフィルター円に付いている放射活性をシンチレーション・カウンターの中でフォーミュラ９８９シンチレーション流体（ニュー・イングランド・ヌクレア、ボストン、マサチュセッツ州）を用いて測定した。
分析
データを使用して、対照結合と比べた％抑制（単一濃度の試験化合物だけが評価される場合）またはＫｉ値（ある範囲の濃度が試験される場合）のいずれかを計算する。
【０１３２】
％抑制は
【０１３３】
【数２】
【０１３４】
として計算された。
【０１３５】
Ｋｉ値はリガンド（Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．およびＲｏｄｂａｒｄ，Ｄ．著、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０−２３９、１９８０）データ分析プログラムを用いて計算される。
【０１３６】
表５は、ラット脳μ−オピオイド受容体結合検定で測定された本化合物に関する生物学的活性をＫｉのところに示す。
【０１３７】
【表３】
【０１３８】
実施例３
マウスのアセチルコリンブロミド−誘発性の腹部狭窄検定
鎮痛薬としての本発明の化合物の活性を以下に記載されているマウスのアセチルコリンブロミド−誘発性の腹部狭窄検定によりさらに示した。
工程
Ｃｏｌｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ．によりＢｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｔｈｅｒ．、３２：２９５−３１０、１９６８に記載されているマウスのアセチルコリンブロミド−誘発性の腹部狭窄検定を少し変更して使用して、式（Ｉ）の化合物の鎮痛効力を評価した。試験薬品または適当な賦形剤を経口的に（ｐ．ｏ．）投与しそして３０分後に動物に５．５ｍｇ／ｋｇのアセチルコリンブロミド（マテソン・コールマン・アンド・ベル（Ｍａｔｈｅｓｏｎ，Ｃｏｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｂｅｌｌ）、イースト・ラザフォード、ニュージャージー州）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。マウスを次にガラスベルジャーの中に３群で入れそして腹部狭窄応答（胴の捩れおよびその後の後肢の伸張を伴う、狭窄の波および腹壁に沿って尾を通過する伸び率として定義される）の発生に関して１０分間の観察期間にわたり観察した。本発明の化合物に関して、痛覚刺激に対するこの応答の％抑制（％鎮痛に相当する）を以下の通りにして計算した：
％抑制＝
【０１３９】
【数３】
【０１４０】
表６は、マウスのアセチルコリンブロミド−誘発性の腹部狭窄（ＭＡＩＴ）検定で測定された本化合物に関する１５０μモル／Ｋｇｐ．ｏ．の薬用量における生物学的活性を％抑制で示す。
【０１４１】
【表４】
【０１４２】
以上の明細書は、説明目的のために示された実施例と共に、本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は特許請求の範囲およびそれらの同等物に入る一般的な改変、応用および／または変更の全てを包括することは理解されるであろう。
【技術分野】
【０００１】
本発明はデルタ−オピオイド受容体調節剤（ｄｅｌｔａ−ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）およびそれらの使用方法に関する。より特に、本発明はデルタ−オピオイド受容体調節剤、アゴニストまたはアンタゴニストである置換されたアミノキヌクリジン化合物並びにそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、一般的且つ典型的に好ましい式：
【０００３】
【化１】
【０００４】
を有する化合物を鎮痛効果を有するとして開示している。
【０００５】
特許文献２はさらに、一般的且つ典型的に好ましい式：
【０００６】
【化２】
【０００７】
を有する化合物を鎮痛効果を有するとして開示している。
【０００８】
特許文献３は、（概略）式：
【０００９】
【化３】
【００１０】
を有する、デルタ−オピオイドおよびミュー−オピオイド受容体アゴニストとして記載されている化合物を開示している。
【００１１】
Ａｓｔｒａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇは、特許文献４で、一般式：
【００１２】
【化４】
【００１３】
を有するデルタオピオイド受容体が介在する鎮痛活性を有する化合物を開示している。
【００１４】
δ−オピオイドアゴニストとしての、一般式：
【００１５】
【化５】
【００１６】
［式中、Ｒは水素、メチル、プロピル、ヘキシル、２−エチルブチル、アリル、３，３−ジメチルアリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、フェニルプロピル、２，２−ジフェニルエチル、３，４−ジメトキシフェネチル、４−フルオロフェネチル、２−フリルメチル、３，４−メチレンジオキシベンジル、シアノであり、そしてＸはＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル，Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル，Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−エチル，Ｎ−（４−メチル）ベンジルアミノ、Ｎ−ブチル，Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ブチル，Ｎ−プロピルアミノ、［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−メチル）アリル］アミノ、ヒドロキシ、Ｏ−ｔ−ブチルおよび１−ピロリジニルであり、そして、Ｙは水素、メトキシおよびメチルチオである］
の４−ジアリールアミノトロパン化合物に関する合成および結合親和力が記載されている（非特許文献１）。
【００１７】
上記文献に開示された４−［アリール（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）］アミノ安息香酸誘導体は特許文献５にδ−オピオイド受容体調節剤として特許請求されている。
【００１８】
４−［（８−アルキル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−３−イル）−３−アリールアニリノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルビンズアミド類も選択的なδ−オピオイド配位子として記載されている（非特許文献２）。
【００１９】
さらに、３−（ジアリールメチレン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン類も特許文献６にδ−およびμ−受容体調節剤であるとして記載されている。
【００２０】
【化６】
【００２１】
前記文献の化合物はδ−オピオイドもしくはμ−オピオイド受容体アゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして記載されている。
【００２２】
本発明の置換されたアミノキヌクリジン誘導体はこれまでにδ−オピオイド受容体調節剤として記載されていなかった。
【特許文献１】国際公開第９７／２３４６６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／２８２７５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９３／１５０６２号パンフレット
【特許文献４】国際特許第９８／２８２７０号パンフレット
【特許文献５】国際特許第０１／４６１９１号パンフレット
【特許文献６】国際特許第０１／６６５４３号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｏｙｄ，Ｒ．Ｅ．、Ｃａｒｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．、Ｇｏｄｄ，Ｅ．Ｅ．、Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ａ．Ｄ．、Ｎｅｉｌｓｏｎ，Ｌ．ＡおよびＺｈａｎｇ，Ｓ−Ｐ．著、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０００、１０：１１０９−１１１１
【非特許文献２】Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．Ｂ．、Ａｔｋｉｎｓｏｎ，Ｒ．Ｎ．、Ｒｏｔｈｍａｎ，Ｒ．Ｂ．、Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｊ．Ｐ．、Ｍａｓｃａｒｅｌｌａ，Ｓ．Ｗ．、Ｄｅｒｓｃｈ、Ｃ．Ｍ．、Ｘｕ，Ｈ．およびＣａｒｒｏｌｌ，Ｆ．Ｉ．著、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０００、１０：１２８１−１２８４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
デルタ−オピオイド受容体調節剤である置換されたアミノキヌクリジン化合物を提供することが本発明の目的である。鎮痛薬として有用なδ−オピオイド受容体アゴニストである置換されたアミノキヌクリジン化合物を提供することもまた本発明の目的である。免疫障害、炎症、神経学的症状、精神医学的症状、薬物乱用、アルコール乱用、胃炎、下痢、心臓血管障害または呼吸障害を処置するために有用なδ−オピオイド受容体アンタゴニストを提供することが本発明の別の目的である。δ−オピオイド受容体により調節される疾患の処置方法を提供することが本発明の別の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）：
【００２５】
【化７】
【００２６】
［式中、
Ａｒはアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、
ｎは０〜２の整数であり、
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキルアリール、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキルアリール］２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ２は水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロよりなる群から選択され、
ＸはＳおよびＯよりなる群から選択され、
ＺはＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であるかまたは５−もしくは６−員の飽和単環式複素環式環であり、該複素環式環は結合点である１個の窒素員を含有し、場合により酸素、硫黄もしくは窒素の１個の追加へテロ原子を含有してもよく且つ場合により２つの環員間に二重結合を含有してもよく、
Ｒ４およびＲ５は水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルよりなる群から独立して選択され、該シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルのアリール部分は場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そして
部分−Ｃ（Ｘ）Ｚはフェニル上に３または４位置で結合される］
の置換されたアミノキヌクリジン化合物並びにその製薬学的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を提供する。
発明の詳細な記述
本発明の態様は、好ましくは、Ａｒがフェニルである式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。
【００２７】
本発明の態様は、好ましくは、ｎが０〜１の整数である式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。
【００２８】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ１が１個の置換基である式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。
【００２９】
好ましくは、Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキルおよびトリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から独立して選択される。
【００３０】
より好ましくは、Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロ（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から独立して選択される。
【００３１】
最も好ましくは、Ｒ１は水素、メトキシ、メチルチオ、塩素、弗素、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される。
【００３２】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ２が水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。
【００３３】
より好ましくは、Ｒ２は水素およびメチルよりなる群から選択される。
【００３４】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ３が１または２個の置換基である式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。より好ましくは、Ｒ３は１個の置換基である。
【００３５】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ３が３、４、または５位置で置換されている式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。
【００３６】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキルおよびトリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。
【００３７】
より好ましくは、Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される。
【００３８】
最も好ましくは、Ｒ３は水素、メチルおよび塩素よりなる群から選択される。
【００３９】
本発明の態様は、好ましくは、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。
【００４０】
本発明の態様は、好ましくは、ＺがＮ（Ｒ４）（Ｒ５）またはピロリニル、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルよりなる群から選択され、Ｚにおけるピロリニル、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル環に関する結合点が窒素環原子である式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。
【００４１】
より好ましくは、ＺはＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、ピロリジニルおよびモルホリニルよりなる群から選択され、Ｚにおけるピロリジニルおよびモルホリニル環に関する結合点は窒素環原子である。
【００４２】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ４およびＲ５が水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から独立して選択され、該シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルのアリール部分が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロ（Ｃ１−４）アルキルおよびトリフルオロ（Ｃ１−４）アルコキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。
【００４３】
より好ましくは、Ｒ４およびＲ５は水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立して選択される。
【００４４】
最も好ましくは、Ｒ４およびＲ５は水素、メチルおよびエチルよりなる群から独立して選択される。
【００４５】
本発明の態様は、好ましくは、部分−Ｃ（Ｘ）Ｚがフェニル上で４位置で置換されている式（Ｉ）の化合物から選択される化合物を包含する。
【００４６】
本発明の式（Ｉ）の例示化合物は式（Ｉａ）：
【００４７】
【化８】
【００４８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＺは
【００４９】
【表１】
【００５０】
から選択される］
の化合物並びにその製薬学的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を包含する。
【００５１】
本発明の化合物は製薬学的に許容可能な塩の形態で存在することもできる。薬品中での使用のためには、本発明の化合物の塩は無毒の「製薬学的に許容可能な塩」をさす（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、１９８６、３３、２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９９７（Ｊａｎ）、６６、１、１参照）。しかしながら、別の塩を本発明に従う化合物またはそれらの製薬学的に許容可能な塩の製造において使用することができる。代表的な有機または無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸を包含するが、それらに限定されない。代表的な有機または無機塩基は塩基性またはカチオン性塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ）、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛、を包含するが、それらに限定されない。
【００５２】
本発明の化合物がキラルである場合には、それらは従ってエナンチオマーとして存在しうる。さらに、化合物はジアステレオマーとしても存在しうる。全てのそのような立体異性体およびラセミ混合物は本発明の範囲内に包括されると理解すべきである。さらに、化合物に関する結晶形態のあるものは多形相として存在することもできそしてそれら自体本発明に包含されることが意図される。さらに、化合物のあるものは水との溶媒和物（すなわち、水和物）を形成することもでき、そしてそのような溶媒和物も本発明に包含されることが意図される。
【００５３】
この開示全体で使用される標準的な命名法では、指定された側鎖の末端部分が最初に記述され、引き続き隣接する官能基が結合点に向けて記述される。それ故、例えば、「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は式
【００５４】
【化９】
【００５５】
の基をさす。
【００５６】
分子内の特定位置におけるいずれかの置換基または変数の定義は分子内の他の場所のその定義とは独立していることが意図される。化学的に安定であり且つ当該技術で既知の技術によりそしてここに示されている方法により容易に合成できる化合物を与えるように、本発明の化合物上の置換基および置換基パターンを当業者により選択することができる。
【００５７】
本発明の記述で使用される用語は普通に使用されておりそして当業者に既知である。しかしながら、他の意味を有することができる用語は以下で定義される。これらの定義は、具体的な場合に特に断らない限り、この明細書全体にわたり、個別にまたはそれより大きい基の一部として、適用される際にそれらの用語に適用される。
【００５８】
「独立して」選択される置換基は置換基群をさし、ここで置換基は異なりうる。従って、指定された炭素数（例えばＣ１−８）はアルキルもしくはシクロアルキル部分中の炭素数またはアルキルがその接尾辞根として出現するより大きい置換基のアルキル部分を独立してさす。
【００５９】
断らない限り、用語「アルキル」は、１−８個の水素置換された炭素原子、好ましくは１−６個の水素置換された炭素原子、そして最も好ましくは１−４個の水素置換された炭素原子、だけからなる飽和の直鎖もしくは分枝鎖をさす。用語「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する２−８個の水素置換された炭素原子だけからなる部分的不飽和の直鎖もしくは分枝鎖をさす。用語「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有する２−８個の水素置換された炭素原子だけからなる部分的不飽和の直鎖もしくは分枝鎖をさす。用語「アルコキシ」はＯ−アルキルであり、ここでアルキルは以上で定義された通りである。用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル鎖が式ＨＯ−アルキルのヒドロキシ基で終結する基をさし、ここでアルキルは以上で定義された通りである。アルキル、アルケニルおよびアルキニル鎖は場合によりアルキル鎖内でまたは末端炭素原子上で置換されていてもよい。
【００６０】
用語「シクロアルキル」は、３−８個の水素置換された炭素原子よりなる飽和もしくは部分的不飽和の単環式アルキル環または９もしくは１０個の水素置換された炭素原子よりなる飽和もしくは部分的不飽和の二環式環をさす。例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを包含するが、それらに限定されない。
【００６１】
用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも１員がＮ、ＯもしくはＳ原子であり且つ場合により追加のＮ、ＯもしくはＳ原子を含有してもよい５もしくは６員を有する飽和もしくは部分的不飽和の環；少なくとも１員がＮ、ＯもしくはＳ原子であり且つ場合により追加のＮ、ＯもしくはＳ原子を含有してもよい９もしくは１０員を有する飽和もしくは部分的不飽和の二環式環をさす。例はピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを包含するが、それらに限定されない。
【００６２】
用語「アリール」は、フェニル、ナフタレニル、フェナントラセニルまたはアントラセニルをさす。
【００６３】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１員がＮ、ＯもしくはＳ原子であり且つ場合により１、２もしくは３個の追加のＮ原子を含有してもよい５員を含有する芳香族単環式環系；１、２もしくは３員がＮ原子である６員を有する芳香族単環式環；少なくとも１員がＮ、ＯもしくはＳ原子であり且つ場合により１、２もしくは３個の追加のＮ原子を含有してもよい９員を有する芳香族二環式環；または、１、２もしくは３員がＮ原子である１０員を有する芳香族二環式環をさす。例はフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キノリニル、イソキノリニルまたはキナゾリニルを包含するが、それらに限定されない。
【００６４】
用語「アルキル」もしくは「アリール」またはそれらの接尾辞根のいずれかが置換基の名称（例えば、アリール（Ｃ１−６）アルキル）中に出現する場合には常に、それは「アルキル」および「アリール」に関して以上で示された限定を包含すると解釈されるであろう。指定された炭素数（例えば、Ｃ１−６）はアルキルもしくはシクロアルキル部分中の炭素数またはアルキルがその接尾辞根として出現するより大きい置換基のアルキル部分を独立してさすであろう。
【００６５】
用語「ハロゲン」は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を包含するであろう。
【００６６】
本発明の新規な置換されたアミノキヌクリジン化合物は有用なδ−オピオイド受容体調節剤である。特に、このアミノキヌクリジン化合物は鎮痛薬として有用なδ−オピオイド受容体アゴニストを包含する。本発明の範囲内にあると意図される疼痛の例は中枢介在疼痛、末梢介在疼痛、構造的もしくは軟質組織損傷関連疼痛、進行性疾患関連疼痛、神経障害疼痛および急性疼痛、例えば急性損傷、外傷もしくは手術により引き起こされるもの、慢性疼痛、例えば神経障害症状により引き起こされるもの、糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、発作後疼痛症候群または群発性頭痛もしくは片頭痛を包含するが、それらに限定されない。δ−オピオイド受容体アゴニストとしての本化合物の有用性は以下で記述される工程に従い測定することができる。
【００６７】
また、本発明のある種の化合物は、副作用の少ない、免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的および精神医学的症状の処置剤、薬物およびアルコール乱用のための薬品、胃炎および下痢の処置剤、心臓血管剤、並びに呼吸疾患の処置剤として有用なδ−オピオイド受容体アンタゴニストである。δ−オピオイド受容体アンタゴニストとしての本化合物の有用性は以下で記述される工程に従い測定することができる。
【００６８】
本発明の一つの態様は、１種もしくはそれ以上の本発明の化合物を製薬学的に許容可能な担体と共に含んでなる製薬学的組成物である。別の態様は、いずれかの上記の化合物および製薬学的に許容可能な担体を混合することにより製造される製薬学的組成物である。別の態様は、いずれかの上記の化合物および製薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の製造方法である。
【００６９】
本発明は、δ−オピオイド受容体により調節される障害の処置方法を包含する。本発明の一つの態様は、δ−オピオイドアゴニストにより調節される疼痛の処置方法である。別の態様は、δ−オピオイドアンタゴニストにより調節される免疫障害、炎症、神経学的症状、精神医学的症状、薬物乱用、アルコール乱用、胃炎、下痢、心臓血管障害および呼吸障害の処置方法である。
【００７０】
本発明は従って、患者にここで定義された化合物のいずれかをδ−オピオイド受容体を調節するために治療有効薬用量で投与することを含んでなる処置を必要とする患者におけるδ−オピオイド受容体調節剤としてのこの置換されたアミノキヌクリジン化合物の使用方法を提供する。化合物は処置を必要とする患者に、経口、経鼻、舌下、眼内、経皮、直腸、膣内および非経口（すなわち、皮下、筋肉内、皮膚内、静脈内）を包含するがそれらに限定されないいずれかの従来の投与方式により投与することができる。
【００７１】
本化合物またはそれらの製薬学的組成物の使用に関する治療有効薬用量は、平均的（７０ｋｇ）ヒトに関しては１日当たり約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、特に約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、またはより特に約１ｍｇ〜約２５０ｍｇの活性成分の薬用量範囲を含んでなる。
【００７２】
経口投与用には、製薬学的組成物は処置しようとする患者に対する徴候に応じた調節のための薬用量は好ましくは、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で供与される。有利には、本発明の化合物は１日１回投与で投与することができ、或いは１日の全薬用量を１日２回、３回もしくは４回の分割投与で投与することができる。
【００７３】
本発明の活性化合物またはそれらの製薬学的組成物に関する治療有効薬用量は所望する効果に応じて変動するであろうことは当業者に明らかである。従って、投与する最適薬用量は容易に決めることができ、そして使用する特定化合物、投与方式、調剤の強度、および疾患症状の進行度に応じて変動するであろう。さらに、患者年令、体重、食事および投与時間を包含する処置しようとする特定患者に関連する因子が薬用量を適切な治療水準に調節する必要性を生ずるであろう。
【００７４】
δ−オピオイド受容体調節剤としての本発明の使用が処置を必要とする患者に関して要求される場合には常に、本発明の化合物は上記の組成物および薬用量処方のいずれかでまたは当該技術で確定されている組成物および薬用量処方により投与することができる。
【００７５】
本発明の記述で使用される用語は普通に使用されておりそして当業者に既知である。ここで使用される場合には、下記の略語は示された意味を有する：
Ｃｐｄ 化合物
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ｈ 時間
ＨＡＴＵ ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＢＴＵ ヘキサフルオロ燐酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ｍｉｎ 分
Ｐｄ２ｄｂａ３ トリス（ジベンジリデンアセトン）−二パラジウム（０）
ｒｔ 室温
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
一般的合成方法
本発明の代表的化合物は以下に記載されそして以下のスキームで説明される一般的な合成方法に従い合成することができる。スキームは説明用であるため、示された化学反応および条件により本発明が限定されると考えるべきでない。スキームで使用される種々の出発物質の製造は当該技術の専門家に認識されている。
【００７６】
スキームＡは本発明のある種の目標アミノキヌクリジン化合物の製造を説明しており、それによると３−キヌクリジン化合物Ａ１が例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの如き還元剤の存在下でアリールアミノ化合物Ａ２を用いる還元的アルキル化を受けてＮ−置換された３−アミノキヌクリジン化合物Ａ３を与える。或いは、３−キヌクリジン化合物Ａ１を、ある場合にはＴｉ（ｉＯＰｒ）４の存在下で、アリールアミノ化合物Ａ２と反応させて最初にイミンを生成し、引き続き相当するイミンを例えばホウ水素化ナトリウムの如き還元剤を用いて還元してＮ−置換された３−アミノキヌクリジン化合物Ａ３を与えることにより、この還元的アルキル化を行うこともできる。
【００７７】
３−アミノキヌクリジン化合物Ａ３が次に適当に置換されたアリールブロミド化合物Ａ４を用いるブッフワルド−ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ）アリール化を受けてＮ−フェニル−Ｎ−ベンズアミド−３−アミノキヌクリジン化合物Ａ５を与える。
【００７８】
スキームＡが上記の方法を説明する。
【００７９】
【化１０】
【００８０】
スキームＢは本発明のある種の目標アミノキヌクリジン化合物の製造を記載しており、それによると３−アミノキヌクリジン化合物Ｂ１が適当に置換されたアルデヒド化合物Ｂ２を用いて還元的にアルキル化されてＮ−置換された−３−アミノキヌクリジン化合物Ｂ３を与える。３−アミノキヌクリジン化合物Ｂ３が次にブッフワルド−ハートウィッグアリール化反応を受けてＮ−ベンジル−Ｎ−４−ベンズアミド−３−アミノキヌクリジン化合物Ｂ４を与える。
【００８１】
【化１１】
【００８２】
具体的な合成方法
本発明の代表例である具体的化合物は限定用でなく説明用に提供されている以下の実施例によるようにして製造することができる。簡単にするために、化合物名の次にある括弧内の番号は化合物に関連する化学量論的な塩を示しており、それは計算された分析データによりさらに例示されている。反応のいずれかで得られる収率を最適化するための試みは行われなかった。そのような収率を、反応時間、温度、溶媒および／または試薬における常習的な変動により増加させる方法を当業者は認識している。
【実施例】
【００８３】
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩［１：１］（化合物１）
（方法１Ａ）９．３ｇ（０．１モル）のアニリンおよび１６．１ｇ（０．１モル）の１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン塩酸塩の２５０ｍＬのジクロロエタン（ＤＣＥ）中混合物に３１．８ｇ（０．１５モル）のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを加えそして混合物を一晩にわたり室温で撹拌した。３Ｎ ＮａＯＨを用いて反応を停止した。層を分離しそして水層を追加部分のＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を一緒にし、ＮａＳＯ４上で乾燥し、そして次に濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフィー（９５／５ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）にかけて、Ｎ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（６．０ｇ、３０％）を灰白色固体状で与えた。
【００８４】
ＭＨ＋＝２０３． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１.４６（ｍ，１Ｈ），１.７５（ｍ，３Ｈ），２.０（ｍ，１Ｈ），２.５５（ｍ，１Ｈ），２.９５（ｍ，４Ｈ），３.４（ｍ，２Ｈ），３.８（ｓ，１Ｈ），６.６（ｄ，２Ｈ），６.７５（ｔ，１Ｈ），７.２（ｔ，２Ｈ）。
（方法１Ｂ）１．２６ｇの１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンおよび０．９３ｇのアニリンおよび４．４ｍＬのＴｉ（ｉＰｒＯ）４の混合物を一晩にわたり室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＨで希釈しそして次にＴＬＣにより反応が完了したと判定されるまでＮａＢＨ４ペレット（０．８ｇ）を加えた。溶媒を真空中で除去した。残渣を３Ｎ ＮａＯＨ、水およびＥｔＯＡｃで希釈しそして混合物をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）を通して濾過した。フィルターパッドを追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分離漏斗に移しそして水層を追加部分のＥｔＯＡｃで洗浄した。一緒にした有機抽出物を水および次に食塩水で洗浄し、そして次にＫ２ＣＯ３上で乾燥した。溶液を濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフィー（９０／７．５／２．５ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７．０Ｍ ＮＨ３）にかけて、Ｎ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（１．５ｇ、７５％）を白色固体状で与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は方法１Ａからのものと一致する。
【００８５】
０．５ｇ（２．５ミリモル）のＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン、０．６４ｇ（２．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミド、２３ｍｇ（０．０２５ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）−二パラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、および４７ｍｇ（０．０７５ミリモル）のＢＩＮＡＰおよび０．３６ｇ（３．７５ミリモル）のＮａＯｔＢｕの５ｍＬの乾燥トルエン中溶液を１００−１５０℃に１６時間にわたり加熱した。反応混合物を冷却しそして水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層を第二部分のＥｔＯＡｃで抽出し、そして一緒にした抽出物を水および次に食塩水で洗浄し、そして次にＫ２ＣＯ３上で乾燥した。溶媒を濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフィー（９６／４ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にした。溶媒を真空中で蒸発させそして残渣をアセトンから再結晶化させて、化合物１（０．４５ｇ、３７％）を融点１８１−１８３℃の白色固体状で与えた。
【００８６】
ＭＨ＋＝３７８． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.０５（ｔ，６Ｈ），１.３５（ｍ，１Ｈ），１.６５（ｍ，１Ｈ），１.８（ｍ，２Ｈ），２.０５（ｂｒｓ，１Ｈ），２.７（ｍ，１Ｈ），３.０（ｍ，４Ｈ），３.３（ｂｒｓ，４Ｈ），３.５５（ｔ，１Ｈ），４.３（ｔ，１Ｈ），６.４５（ｓ，２Ｈ），６.８（ｄ，２Ｈ），７.２（ｍ，５Ｈ），７.４（ｔ，２Ｈ）．分析Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４に関する計算値：Ｃ，６８.１３；Ｈ，７.１５；Ｎ，８.５１．実測値Ｃ，６７.８１；Ｈ，７.０３；Ｎ，８.４０。
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−メトキシフェニル）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩水和物［１：１：０．５］（化合物２）
（方法２Ａ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（８．１ｇ、５０ミリモル）、ｍ−アニシジン（６．２ｇ、５０．０ミリモル）および４Å分子ふるいの５０ｍＬのＥｔＯＨ中溶液を室温で一晩にわたり撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したと判定されるまでＮａＢＨ４ペレットを加え、その時点でＥｔＯＨの大部分を真空中で蒸発させそして残渣を３Ｎ ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃの間に分配させた。水層を第二部分のＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を一緒にし、そして水および次に食塩水で洗浄し、そして次にＮａＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中に溶解させそして１．５ｇのフマル酸で処理した。生成物を集めそして２−ＰｒＯＨから再結晶化させて、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（５．２ｇ、３０％）を灰白色固体である中間体として与えた。ＭＨ＋＝２３３。
【００８７】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりに中間体Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９７／３ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。得られた遊離塩基を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸で処理した。溶媒を真空中で蒸発させた後に、残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕して０．１８ｇ（６％収率）の化合物２を非晶質固体状で与えた。
【００８８】
ＭＨ＋＝４０８． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.０５（ｔ，６Ｈ），１.３５（ｍ，１Ｈ），１.７５（ｍ，３Ｈ），２.０５（ｂｒｓ，１Ｈ），２.７（ｍ，１Ｈ），２.９５（ｍ，４Ｈ），３.３（ｂｒｓ，４Ｈ），３.４５（ｍ，１Ｈ），３.７（ｓ，３Ｈ），４.２（ｍ，１Ｈ），６.４５（ｓ，２Ｈ），６.８（ｍ，５Ｈ），７.３（ｍ，３Ｈ）．分析Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０.５Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ，６５.４０；Ｈ，７.１９；Ｎ，７.８９．実測値Ｃ，６５.６０；Ｈ，７.１３；Ｎ，７.６７。
実施例３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩水和物［１：１：０．５］（化合物３）
−７８℃に冷却されたＮ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−メトキシフェニル）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩水和物（化合物２）（０．３ｇ、０．７４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液にＢＢｒ３（４．５ｍｌ、４．４５ミリモル）を加えそして反応混合物を一晩にわたり徐々に室温に暖めた。氷／ＮａＨＣＯ３を用いて反応を停止しそして混合物を次に４時間にわたり還流下で加熱した。反応混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフィー（９７／３ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を蒸発させ、そして残渣をＭｅＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にした。溶液を濾過しそして溶媒を蒸発させて、化合物３（０．０８５ｇ、２３％）を半固体状で与えた。ＭＨ＋＝３９４。
実施例４
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−トリフルオロメチルフェニル）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミド塩酸塩［１：１］（化合物４）
方法１Ａ並びに溶媒としてのＴＨＦおよびアニリンの代わりにｍ−トリフルオロメチルアニリンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９７／３ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを薄黄色固体である中間体（１．３ｇ、１０％収率）として与えた。ＭＨ＋＝２７１。
【００８９】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９７／３ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解させそしてＥｔ２Ｏ・ＨＣｌで処理した。固体を集めそしてアセトンから再結晶化させて、化合物４（０．１５ｇ、１２％）を白色固体状で与えた。
【００９０】
ＭＨ＋＝４８７． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.１（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１.６５（ｍ，２Ｈ），１.９５（ｍ，２Ｈ），２.１５（ｂｒｓ，１Ｈ），３.３（ｍ，８Ｈ），３.８（ｍ，１Ｈ），４.４５（ｍ，１Ｈ），７.１５（ｄ，２Ｈ），７.４（ｍ，５Ｈ），７.５５（ｔ，１Ｈ）．分析Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌに関する計算値：Ｃ，６２.３０；Ｈ，６.４８；Ｎ，８.７２．実測値Ｃ，６１.７７；Ｈ，６.３３；Ｎ，８.３８。
実施例５
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（２−メトキシフェニル）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミド塩酸塩［１：１］（化合物５）
方法１Ｂおよびアニリンの代わりのｏ−アニシジンを使用して、粗製生成物を製造し、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９７／３ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）にかけて、Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（１．５ｇ、１３％）を油である中間体として与えた。
【００９１】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−（２−メトキシフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９４／６ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させそしてＥｔ２Ｏ・ＨＣｌで処理して、化合物５（０．０６ｇ、２％）を白色固体状で与えた。
【００９２】
ＭＨ＋＝４０８． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.０５（ｔ，６Ｈ），１.５５（ｍ，１Ｈ），１.７（ｍ，１Ｈ），１.９（ｍ，１Ｈ），２.０５（ｍ，１Ｈ），２.２（ｓ，１Ｈ），２９（ｍ，１Ｈ），３.１（ｔ，２Ｈ），３.３（ｍ，６Ｈ），３.７（ｓ，３Ｈ），３.８（ｔ，１Ｈ），
４.４５（ｔ，１Ｈ），６.５５（ｄ，２Ｈ），７.０５（ｔ，１Ｈ），７.１５（ｍ，３Ｈ），７.４（ｍ，２Ｈ），１０.１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例６
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−クロロフェニル）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミド塩酸塩［１：１］（化合物６）
方法１Ｂおよびアニリンの代わりの３−クロロアニリンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９５／５ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけて、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（１．５ｇ、１３％）を油である中間体として与えた。ＭＨ＋＝２３７。
【００９３】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−（３−クロロフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９５／５ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１．０Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。この残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させそしてＥｔ２Ｏ・ＨＣｌで処理して、化合物６（０．０８３ｇ、７％）を白色固体状で与えた。
【００９４】
ＭＨ＋＝４１２，４１４． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.０５（ｔ，６Ｈ），１.５（ｍ，１Ｈ），１.７５（ｍ，１Ｈ），１.９（ｍ，２Ｈ），２.１（ｓｌｂｒ ｓ，１Ｈ），２.９（ｑ，１Ｈ），３.４（ｍ，８Ｈ），３.８（ｔ，１Ｈ），４.４（ｔ，１Ｈ），７.１（ｍ，３Ｈ），７.１５（ｍ，２Ｈ），７.３５（ｍ，３Ｈ）。
実施例７
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３，５−ジクロロフェニル）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミド塩酸塩［１：１］（化合物７）
方法１Ｂおよびアニリンの代わりに３，５−ジクロロアニリンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９２／８ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけて、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（１．６ｇ、１１％）を灰白色固体である中間体として与えた。ＭＨ＋＝２７１、２７３、２７５。
【００９５】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−（３，５−ジクロロフェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９６／４ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をアセトン中に溶解させそしてＥｔ２Ｏ・ＨＣｌで処理した。生成物を濾過により集めそしてＭｅＣＮから再結晶化させて、化合物７（０．６７ｇ、４６％）を白色固体状で与えた。
【００９６】
ＭＨ＋＝４４６，４４８，４５０． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.１（ｔ，６Ｈ），１.４５（ｍ，２Ｈ），１.９（ｍ，２Ｈ），２.ｓ（ｓ，１Ｈ），３.０（ｑ，１Ｈ），３.４（ｍ，８Ｈ），３.８５（ｔ，１Ｈ），４.４５（ｔ，１Ｈ），６.９（ｓ，２Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），７.３５（ｄ，２Ｈ），７.４５（ｄ，２Ｈ）．分析Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ・ＨＣｌに関する計算値：Ｃ，５９.７０；Ｈ，６.２６；Ｎ，８.７０．実測値Ｃ，５９.５２；Ｈ，６.２４；Ｎ，８.８９。
実施例８
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル−（トランス−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩水和物［１：１：０．５］（化合物８）
１０．１ｇ（５８．４ミリモル）の２−メチレン−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン塩酸塩水和物、８．１ｇのＫ２ＣＯ３および１００ｍｇのＰｔＯ２の１００ｍＬのＭｅＯＨ中混合物を１０−１５ｐｓｉＨ２において約１時間にわたり水素化した。溶液をジカライトを通して濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３中に溶解させそして再びジカライトを通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、４．７ｇ（５８％収率）の２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン化合物８Ａを黄色油状で与えた。
【００９７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１.３（ｄ，３Ｈ），２.０（ｍ，４Ｈ），２.４（ｔ，１Ｈ），２.９（ｍ，１Ｈ），３.０５（，１Ｈ），３.２（ｍ，３Ｈ）。
この物質をさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【００９８】
方法１Ｂおよび１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンの代わりに２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン化合物８Ａを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９２／８ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけて、３．６ｇの生成物をジアステレオマーの混合物として得た。第二のクロマトグラフィー（７５／２５ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）が、トランス−２−メチル−Ｎ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン化合物８Ｂ（０．５６ｇ、４％）を淡黄色油状で与えた。
【００９９】
ＭＨ＋＝２１７． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１.２５（ｄ，３Ｈ），１.４（ｍ，１Ｈ），１.７（ｍ，３Ｈ），２.０５（ｄ，１Ｈ），２.５（ｍ，１Ｈ），２.７（ｍ，１Ｈ），３.０（ｍ，４Ｈ），３.６５（ｄ，１Ｈ），６.６（ｄ，２Ｈ），６.７（ｔ，１Ｈ），７.２（ｔ，２Ｈ）。
シス−２−メチル−Ｎ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン化合物８Ｃも単離された。
【０１００】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−フェニル−（トランス−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン）化合物８Ｂを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９６／４ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にした。溶媒を真空中で蒸発させそして残渣をＥｔＯＡｃと共に粉砕して、化合物８（０．２２ｇ、２１％）を灰白色固体状で与えた。
【０１０１】
ＭＨ＋＝３９２． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.１（ｔ，６Ｈ），１.２（ｄ，３Ｈ），１.４５（ｍ，１Ｈ），１.６（ｍ，１Ｈ），１.７（ｍ，１Ｈ），１.９５（ｍ，１Ｈ），２.３（ｂｒｓ，１Ｈ），２.９（ｍ，４Ｈ），３.３５（ｍ，５Ｈ），３.９（ｄ，１Ｈ），６.５（ｓ，２Ｈ），６.７（ｄ，２Ｈ），７.２（ｔ，４Ｈ），７.３（ｔ，１Ｈ），７.５（ｔ，２Ｈ）．分析Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０.５Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ，６７.４２；Ｈ，７.４１；Ｎ，８.１３．実測値Ｃ，６７.６１；Ｈ，７.２９；Ｎ，７.８５。
【０１０２】
【化１２】
【０１０３】
実施例９
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル−（シス−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミド（化合物９）
シス−２−メチル−Ｎ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン化合物８Ｃも実施例８に記載されたジアステレオマーの混合物から単離された。
【０１０４】
ＭＨ＋＝２１７． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１.２５（ｄ，３Ｈ），１.４（ｍ，１Ｈ），１.７（ｍ，４Ｈ），１.９（ｍ，１Ｈ），２.７（ｍ，１Ｈ），２.９（ｍ，２Ｈ），３.１（ｍ，１Ｈ），３.３５（ｍ，１Ｈ），３.５５（ｔ，１Ｈ），４.０（ｄ，１Ｈ），６.５５（ｄ，２Ｈ），６.７（ｔ，１Ｈ），７.２（ｔ，２Ｈ）。
【０１０５】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−フェニル−（シス−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン）化合物８Ｃを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９２／８ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけて、化合物９（０．０２４ｇ、３％）を与えた。
【０１０６】
ＭＨ＋＝３９２． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０.９（ｍ，２Ｈ），１.３（ｍ，１０Ｈ），１.７（ｂｒｓ，４Ｈ），２.０（ｓ，１Ｈ），２.５（ｍ，１Ｈ），３.０５（ｍ，２Ｈ），３.５（ｂｒｓ，２Ｈ），３.７（ｔ，１Ｈ），３.９５（ｄ，１Ｈ），６.５（ｄ，２Ｈ），７.１５（ｄ，２Ｈ），７.２５（ｍ，３Ｈ），７.４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−チオメチルフェニル）−（トランス−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩［１：１．５］（化合物１０）
実施例８の方法およびアニリンの代わりに３−チオメチルアニリンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（７５／２５ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけて、トランス−２−メチル−Ｎ−（３−チオメチルフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを中間体（０．４ｇ、４％）として与えた。ＭＨ＋＝２６３。
【０１０７】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−（３−チオメチルフェニル）−（トランス−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン）を使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９４／６ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと共に粉砕して、化合物１０（０．２６ｇ、９％）を融点１６３−１６５℃のベージュ色固体状で与えた。
【０１０８】
ＭＨ＋＝４３８． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.１（ｔ，６Ｈ），１.２（ｄ，４Ｈ），１.５（ｍ，２Ｈ），１.７５（ｍ，１Ｈ），２.０５（ｍ，１Ｈ），２.５（ｓ，３Ｈ），２.９５（ｍ，３Ｈ），３.０５（ｍ，１Ｈ），３.３（ｍ，５Ｈ），３.９５（ｄ，１Ｈ），６.５（ｓ，３Ｈ），６.８５（ｄ，２Ｈ），６.９５（ｍ，２Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），７.２５（ｄ，２Ｈ），７.４（ｔ，１Ｈ）．分析Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３ＯＳ・１.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４に関する計算値：Ｃ，６２.８３；Ｈ，６.７６；Ｎ，６.８７．実測値Ｃ，６２.７６；Ｈ，６.８７；Ｎ，６.７５。
実施例１１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］−３−フルオロベンズアミドフマル酸塩［１：１］（化合物１１）
２０．０ｇ（０．０９１モル）の２−フルオロ−４−ブロモ−安息香酸の２００ｍＬのベンゼン中溶液に４０ｍＬのＳＯＣｌ２を加えそして混合物を一晩にわたり還流下で加熱した。溶媒および過剰のＳＯＣｌ２を真空中で蒸発させた。残渣をベンゼン中に加えそして再び真空中で蒸発させて（２回）ＳＯＣｌ２を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させそして１００ｍＬのＨＮＥｔ２の蒸留ＮａＯＨ／氷／ＣＨ２Ｃｌ２中混合物に一度に加えた。１時間にわたり撹拌した後に、混合物を分離漏斗に移しそして水層を第二部分のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を一緒にし、そして水および次に食塩水で洗浄し、そして次にＮａＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過しそして濾液を真空中で蒸発させた。残渣をヘキサンから再結晶化させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−フルオロ−４−ブロモベンズアミド（１３．２ｇ、５２％）をクリーム色固体である中間体として与えた。
【０１０９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１.０５（ｔ，３Ｈ），１.２５（ｔ，３Ｈ），３.２（ｑ，２Ｈ），３.５５（ｑ，２Ｈ），７.２５（ｍ，３Ｈ）。
【０１１０】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミドの代わりにＮ，Ｎ−ジエチル−２−フルオロ−４−ブロモベンズアミドを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９５／５ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にし、そして次に溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をアセトンから再結晶化させて、化合物１１（０．５ｇ、３９％）を与えた。
ＭＨ＋＝３９６． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０.９５−１.２５（２ｍ，６Ｈ），１.４（ｍ，２Ｈ），１.７−２.０（２ｍ，２Ｈ），２.７−３.３（ｍ，８Ｈ），３.６（ｄ，２Ｈ），３.６（ｔ，１Ｈ），４.２５（ｔ，１Ｈ），６.５（ｍ，４Ｈ），７.１（ｔ，１Ｈ），７.３５（ｄ，２Ｈ），７.４（ｍ，１Ｈ），７.５５（ｍ，２Ｈ）．分析Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ３Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４に関する計算値：Ｃ，６５.７４；Ｈ，６.７０；Ｎ，８.２１．実測値Ｃ，６５.６５；Ｈ，６.６９；Ｎ，８.２１。
実施例１２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］−３−メチルベンズアミドフマル酸塩［１：１］（化合物１２）
化合物１に関して以上で記載されたものと同じ方法およびＮ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミドの代わりにＮ，Ｎ−ジエチル−２−メチル−４−ブロモベンズアミドを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９４／６ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にした。溶媒を真空中で蒸発させそして残渣をアセトンと共に粉砕して、化合物１２（０．７４ｇ、５８％）を融点１８４−１８６℃の白色固体状で与えた。
【０１１１】
ＭＨ＋＝３９２． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０.９５（ｔ，３Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ），１.３５（ｍ，１Ｈ），１.７５（ｍ，３Ｈ），１.７５（ｍ，３Ｈ），１.９（ｓ，１Ｈ），２.１（ｓ，３Ｈ），２.６５（ｄｄ，１Ｈ），２.９（ｍ，６Ｈ），３.４５（ｍ，３Ｈ），４.１５（ｔ，１Ｈ），６.５（ｓ，２Ｈ），６.８（ｍ，２Ｈ），７.０５（ｄ，１Ｈ），７.１５（ｍ，３Ｈ），７.４（ｔ，２Ｈ）．分析Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４に関する計算値：Ｃ，６７.８８；Ｈ，７.５６；Ｎ，８.１９．実測値Ｃ，６７.９３；Ｈ，７.２９；Ｎ，７.９８。
実施例１３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］−３−クロロベンズアミドフマル酸塩［１：１］（化合物１３）
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミドの代わりにＮ，Ｎ−ジエチル−２−クロロ−４−ブロモベンズアミドを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９３／７ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にし、そして次に溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をアセトニトリルから再結晶化させて、化合物１３（１．１７ｇ、４４％）を与えた。
【０１１２】
ＭＨ＋＝４１２，４１４． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.０（ｔ，３Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ），１.３５（ｍ，１Ｈ），１.５５（ｍ，１Ｈ），１.８５（ｍ，２Ｈ），２.７（ｍ，１Ｈ），２.８５（ｍ，２Ｈ），３.０（ｍ，６Ｈ），３.５５（ｍ，２Ｈ），４.２５（ｔ，１Ｈ），６.５５（ｓ，２Ｈ），６.７５（ｍ，２Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），７.３５（ｍ，３Ｈ），７.５（ｍ，２Ｈ）．分析Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４に関する計算値：Ｃ，６３.６９；Ｈ，６.４９；Ｎ，７.９６．実測値Ｃ，６３.６８；Ｈ，６.６４；Ｎ，８.１４。
実施例１４
Ｎ−ピロリジニル−４−［（４−メトキシフェニル）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩［１：１］（化合物１４）
方法１Ａおよびアニリンの代わりにｐ−アニシジンを使用して、粗製生成物を得、そしてクロマトグラフィー（９８／２ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを黄褐色固体である中間体として与えた。ＭＨ＋＝２３３。
【０１１３】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法並びにＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−（４−メトキシフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンおよびＮ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミドの代わりのＮ−ピロリジニル−４−ブロモベンズアミドを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９６／４ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。固体を集めそしてＭｅＣＮから再結晶化させて、化合物１４（０．２５ｇ、１０％）を与えた。
【０１１４】
ＭＨ＋＝４０６． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１.５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１.８（ｂｒｓ，８Ｈ），２.０５（ｓ，２Ｈ），２.９（ｍ，５Ｈ），３.４５（ｍ，５Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），４.２（ｍ，１Ｈ），６.４５（ｓ，２Ｈ），６.５５（ｄ，２Ｈ），７.０（ｄ，２Ｈ），７.２（ｄ，２Ｈ），７.４（ｄ，２Ｈ）。
実施例１５
Ｎ−モルホリノ−４−［フェニル−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩［１：１］（化合物１５）
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミドの代わりにＮ−モルホリノ−４−ブロモベンズアミドを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９６／４ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にし、そして次に溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をＭｅＣＮから再結晶化させて、化合物１５（０．３１ｇ、２４％）を融点１８１−１８４℃の白色固体状で与えた。
【０１１５】
ＭＨ＋＝３９２． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.４（ｍ，１Ｈ），１.６５（ｍ，１Ｈ），１.９（ｍ，２Ｈ），２.７（ｍ，１Ｈ），２.９５（ｍ，４Ｈ），３.５（ｍ，１０Ｈ），４.２５（ｍ，１Ｈ），６.５（ｓ，２Ｈ），６.８（ｄ，２Ｈ），７.３（ｍ，５Ｈ），７.４５（ｍ，２Ｈ）．分析Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４に関する計算値：Ｃ，６６.２６；Ｈ，６.５５；Ｎ，８.２６．実測値Ｃ，６５.４６；Ｈ，６.４６；Ｎ，８.１１。
実施例１６
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニルメチル−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩水和物［１：１．５：１］（化合物１６）
３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（８．０ｇ、４０．０ミリモル）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に過剰のＮａ２ＣＯ３を加え、そして混合物を１時間にわたり撹拌しそして次に濾過した。この溶液にベンズアルデヒド（３．２ｇ、３０．０ミリモル）を加え、そして反応物を室温で２時間にわたり撹拌し、そして次にＮａＢＨ４（３粒、各々０．４ｇ）を加え、そして反応物を一晩にわたり室温で撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃの間に分配させた。有機層を分離し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフィー（９２／８ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１．０Ｍ ＮＨ３）にかけて、Ｎ−フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（４．２ｇ、７６％）を薄黄色油である中間体として与えた。
【０１１６】
ＭＨ＋＝２１７． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１.４（ｍ，３Ｈ），１.７（ｍ，１Ｈ），１.９（ｍ，２Ｈ），２.４５（２ｍ，１Ｈ），２.８（ｍ，５Ｈ），３.２（ｍ，１Ｈ），３.７５（ｄ，２Ｈ），７.３（ｍ，５Ｈ）。
【０１１７】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９６／４ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を１当量のフマル酸で処理しそして残渣をアセトンから再結晶化させて、化合物１６（０．２２ｇ、９％）を融点１０７−１１０℃のベージュ色固体状で与えた。
【０１１８】
ＭＨ＋＝３９２． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）１.１５（ｔ，６Ｈ），１.６（ｍ，１Ｈ），１.９（ｍ，３Ｈ），２.２５（ｍ，１Ｈ），３.０５（ｍ，４Ｈ），３.３（ｍ，５Ｈ），３.５５（ｔ，１Ｈ），４.２（ｔ，１Ｈ），４.５（ｄ，１Ｈ），４.８５（ｄ，１Ｈ），６.５（ｓ，２Ｈ），６.８（ｓ，２Ｈ），７.３５（ｍ，７Ｈ）．分析Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ・１.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ，６３.７９；Ｈ，７.０８；Ｎ，７.２０．実測値Ｃ，６３.９４；Ｈ，７.１５；Ｎ，７.０９。
実施例１７
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−クロロフェニル）メチル）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩［１：１］（化合物１７）
３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（２．０ｇ、１０．０ミリモル）、ＮＥｔ３（１．３ｍＬ）および３−クロロベンズアルデヒド（１．５ｇ、１１．０ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を室温で撹拌した。これにＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３．２ｇ、１５ミリモル）を加え、そして混合物を一晩にわたり撹拌した。反応混合物を３Ｎ ＮａＯＨおよび水で希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を一緒にし、水および次に食塩水で洗浄し、そしてＫ２ＣＯ３上で乾燥した。溶液を濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させて油を与え、それをシリカ上でクロマトグラフィー（９６／４ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させて、Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（０．７５ｇ、３０％）を淡黄色半固体である中間体として与えた。ＭＨ＋＝２５１、２５３。１Ｈ ＮＭＲは指定された構造に一致した。
【０１１９】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９６／４ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をアセトンから再結晶化させて、化合物１７（０．１４ｇ、９％）を融点１９３−１９６℃の灰白色固体状で与えた。
【０１２０】
ＭＨ＋＝４２６，４２８． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）１.１（ｔ，６Ｈ），１.５５（ｍ，１Ｈ），１.８５（ｍ，３Ｈ），２.２（ｍ，１Ｈ），３.０（ｍ，４Ｈ），３.３（ｍ，７Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ），４.７（ｄｄ，２Ｈ），６.５（ｓ，２Ｈ），６.８５（ｄ，２Ｈ），７.３（ｍ，６Ｈ）．分析Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４に関する計算値：Ｃ，６４.２６；Ｈ，６.６９；Ｎ，７.７５．実測値Ｃ，６４.３０；Ｈ，６.５４；Ｎ，７.７８。
実施例１８
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩水和物［１：１．５：０．７５］（化合物１８）
実施例１７に関して以上で記載されていると同じ方法および３−クロロベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９２／８ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけて、Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（０．７２ｇ、１５％）をほとんど無色の油である中間体として与えた。
【０１２１】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−［（３−クロロフェニル）メチル］−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９６／４ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をアセトンから再結晶化させて、化合物１８（０．１４ｇ、９％）を融点１９３−１９６℃の灰白色固体状で与えた。
【０１２２】
ＭＨ＋＝４１０． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.５（ｔ，６Ｈ），１.６（ｍ，１Ｈ），１.９５（ｍ，３Ｈ），３.０５（ｍ，４Ｈ），３.３（ｍ，５Ｈ），３.５（ｔ，１Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ），４.６５（ｄｄ，２Ｈ），６.５（ｓ，３Ｈ），６.８（ｄ，２Ｈ），７.０−７.４（ｍ，６Ｈ）．分析Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ３Ｏ・１.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０.７５Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ，６２.３５；Ｈ，６.６７；Ｎ，７.０４．実測値Ｃ，６２.３４；Ｈ，６.５７；Ｎ，７.０２。
実施例１９
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩［１：１］（化合物１９）
以上の実施例１６で記載されていると同じ方法およびベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロベンズアルデヒドを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９２／８ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１．０Ｍ ＮＨ３）にかけて、Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（１．６ｇ、４６％）をほとんど無色の油である中間体として与えた。
【０１２３】
化合物１に関して以上で記載されたと同じ方法およびＮ−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンの代わりにＮ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー（９２／８ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ中１．０Ｍ ＮＨ３）にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２−ＰｒＯＨ中の１当量のフマル酸と一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をアセトンから再結晶化させて、化合物１９（０．２８ｇ、１３％）を灰白色固体状で与えた。
【０１２４】
ＭＨ＋＝４１０． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.１（ｔ，６Ｈ），１.５５（ｍ，１Ｈ），１.９５（ｍ，３Ｈ），２.９５（ｍ，４Ｈ），３.４（ｍ，７Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ），４.８（ｄｄ，２Ｈ），６.５（ｓ，２Ｈ），６.８（ｄ，２Ｈ），７.０５（ｍ，３Ｈ），７.２５（ｄ，２Ｈ），７.３５（ｔ，１Ｈ）。
実施例２０
（−）−（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニルメチル−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩水和物［１：１．５：１］（化合物２０）
実施例１６に関して記載されたと同じ方法およびラセミ体アミノキヌクリジンの代わりに（−）−（Ｒ）−アミノキヌクリジン（［α］＝−２２．１（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ））を使用して、化合物２０を得た。
実施例２１
（＋）−（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニルメチル−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミノ）］ベンズアミドフマル酸塩水和物［１：１．５：１］（化合物２１）
実施例１６に関して記載されたと同じ方法およびラセミ体アミノキヌクリジンの代わりに（＋）−（Ｓ）−アミノキヌクリジン（［α］＝１７．３（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ））を使用して、化合物２１を得た。
生物学的実施例
本発明の化合物に関するδ−オピオイドおよびμ−オピオイド受容体結合を下記の工程に従い測定し、そして示されている結果を得た。
実施例１
ラット脳δ−オピオイド受容体結合検定
デルタ受容体調節剤としての本発明の化合物の活性を以下に記載されているラット脳δ−オピオイド受容体結合検定により示した。
工程
雄のウィスターラット（１５０−２５０ｇ、ＶＡＦ、チャールス・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）、キングストン、ニューヨーク州）を頸脱臼により殺害し、そしてそれらの脳を取り出しそして直ちに氷冷トリスＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）の中に入れた。丘において背面から始まりそして中脳−橋接合部での腹面を通る冠状横断により、前脳を脳の残部から分離した。解剖後に、前脳をテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）（Ｒ）−ガラスホモジェナイザー中のトリス緩衝液の中で均質化した。ホモジェネートを１００ｍＬ当たり１ｇの前脳組織の濃度となるまで希釈し、そして３９，０００×Ｇで１０分間にわたり遠心した。ペレットを同量のトリス緩衝液の中にポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ホモジェナイザーから短時間の間隔で数回にわたり再懸濁させた。この粒状調合物をδ−オピオイド結合検定用に使用する。２５℃におけるδ−選択的ペプチド配位子［３Ｈ］ＤＰＤＰＥを用いるインキュベーション後に、管内容物をブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）細胞回収器上でワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂフィルターシートを通して濾過する。管およびフィルターを４ｍＬの１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で３回すすぎ、そしてフィルター円に付いている放射活性をシンチレーション・カウンターの中でフォーミュラ（Ｆｏｒｍｕｌａ）９８９シンチレーション流体（ニュー・イングランド・ヌクレア（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）、ボストン、マサチュセッツ州）を用いて測定した。
分析
データを使用して、対照結合と比べた％抑制（単一濃度の試験化合物だけが評価される場合）またはＫｉ値（ある範囲の濃度が試験される場合）のいずれかを計算する。
【０１２５】
％抑制は
【０１２６】
【数１】
【０１２７】
として計算された。
【０１２８】
Ｋｉ値はリガンド（ＬＩＧＡＮＤ）（Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．およびＲｏｄｂａｒｄ，Ｄ．著、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０−２３９、１９８０）データ分析プログラムを用いて計算される。
【０１２９】
表４は、ラット脳δ−オピオイド受容体結合検定で測定された本化合物に関する生物学的活性をＫｉのところに示す。
【０１３０】
【表２】
【０１３１】
実施例２
ラット脳μ−オピオイド受容体結合検定
鎮痛薬としての本発明の化合物の活性を以下に記載されているラット脳μ−オピオイド受容体結合検定により示した。
工程
雄のウィスターラット（１５０−２５０ｇ、ＶＡＦ、チャールス・リバー、キングストン、ニューヨーク州）を頸脱臼により殺害し、そしてそれらの脳を取り出しそして直ちに氷冷トリスＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）の中に入れた。丘において背面から始まりそして中脳−橋接合部中での腹面を通る冠状横断により、前脳を脳の残部から分離した。解剖後に、前脳をテフロン（Ｒ）−ガラスホモジェナイザー中のトリス緩衝液の中で均質化した。ホモジェネートを１００ｍＬ当たり１ｇの前脳組織の濃度となるまで希釈しそして３９，０００×Ｇで１０分間にわたり遠心した。ペレットを同量のトリス緩衝液の中にポリトロンホモジェナイザーから短時間の間隔で数回にわたり再懸濁させた。この粒状調合物をμ−オピオイド結合検定用に使用する。２５℃におけるμ−選択的ペプチド配位子［３Ｈ］ＤＰＤＰＥを用いるインキュベーション後に、管内容物をブランデル細胞回収器上でワットマンＧＦ／Ｂフィルターシートを通して濾過する。管およびフィルターを４ｍＬの１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で３回すすぎ、そしてフィルター円に付いている放射活性をシンチレーション・カウンターの中でフォーミュラ９８９シンチレーション流体（ニュー・イングランド・ヌクレア、ボストン、マサチュセッツ州）を用いて測定した。
分析
データを使用して、対照結合と比べた％抑制（単一濃度の試験化合物だけが評価される場合）またはＫｉ値（ある範囲の濃度が試験される場合）のいずれかを計算する。
【０１３２】
％抑制は
【０１３３】
【数２】
【０１３４】
として計算された。
【０１３５】
Ｋｉ値はリガンド（Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．およびＲｏｄｂａｒｄ，Ｄ．著、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０−２３９、１９８０）データ分析プログラムを用いて計算される。
【０１３６】
表５は、ラット脳μ−オピオイド受容体結合検定で測定された本化合物に関する生物学的活性をＫｉのところに示す。
【０１３７】
【表３】
【０１３８】
実施例３
マウスのアセチルコリンブロミド−誘発性の腹部狭窄検定
鎮痛薬としての本発明の化合物の活性を以下に記載されているマウスのアセチルコリンブロミド−誘発性の腹部狭窄検定によりさらに示した。
工程
Ｃｏｌｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ．によりＢｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｔｈｅｒ．、３２：２９５−３１０、１９６８に記載されているマウスのアセチルコリンブロミド−誘発性の腹部狭窄検定を少し変更して使用して、式（Ｉ）の化合物の鎮痛効力を評価した。試験薬品または適当な賦形剤を経口的に（ｐ．ｏ．）投与しそして３０分後に動物に５．５ｍｇ／ｋｇのアセチルコリンブロミド（マテソン・コールマン・アンド・ベル（Ｍａｔｈｅｓｏｎ，Ｃｏｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｂｅｌｌ）、イースト・ラザフォード、ニュージャージー州）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。マウスを次にガラスベルジャーの中に３群で入れそして腹部狭窄応答（胴の捩れおよびその後の後肢の伸張を伴う、狭窄の波および腹壁に沿って尾を通過する伸び率として定義される）の発生に関して１０分間の観察期間にわたり観察した。本発明の化合物に関して、痛覚刺激に対するこの応答の％抑制（％鎮痛に相当する）を以下の通りにして計算した：
％抑制＝
【０１３９】
【数３】
【０１４０】
表６は、マウスのアセチルコリンブロミド−誘発性の腹部狭窄（ＭＡＩＴ）検定で測定された本化合物に関する１５０μモル／Ｋｇｐ．ｏ．の薬用量における生物学的活性を％抑制で示す。
【０１４１】
【表４】
【０１４２】
以上の明細書は、説明目的のために示された実施例と共に、本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は特許請求の範囲およびそれらの同等物に入る一般的な改変、応用および／または変更の全てを包括することは理解されるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ａｒはアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、
ｎは０〜２の整数であり、
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキルアリール、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキルアリール］２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ２は水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロよりなる群から選択され、
ＸはＳおよびＯよりなる群から選択され、
ＺはＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であるかまたは５−もしくは６−員の飽和単環式複素環式環であり、該複素環式環は結合点である１個の窒素員を含有し、場合により酸素、硫黄もしくは窒素の１個の追加へテロ原子を含有してもよく且つ場合により２つの環員間に二重結合を含有してもよく、
Ｒ４およびＲ５は水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルよりなる群から独立して選択され、該シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルのアリール部分は場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そして
部分−Ｃ（Ｘ）Ｚはフェニル上に３または４位置で結合される］
の化合物並びにその製薬学的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項２】
Ａｒがフェニルである請求項１の化合物。
【請求項３】
ｎが０〜１の整数である請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキルおよびトリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から独立して選択される請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロ（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から独立して選択される請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素、メトキシ、メチルチオ、塩素、弗素、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素およびメチルよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキルおよびトリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素、メチルおよび塩素よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１２】
ＸがＯである請求項１の化合物。
【請求項１３】
ＺがＮ（Ｒ４）（Ｒ５）またはピロリニル、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルよりなる群から選択され、Ｚにおけるピロリニル、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル環に関する結合点が窒素環原子である請求項１の化合物。
【請求項１４】
ＺがＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、ピロリジニルおよびモルホリニルよりなる群から選択され、Ｚにおけるピロリジニルおよびモルホリニル環に関する結合点が窒素環原子である請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４およびＲ５が水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から独立して選択され、該シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルのアリール部分が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロ（Ｃ１−４）アルキルおよびトリフルオロ（Ｃ１−４）アルコキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４およびＲ５が水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立して選択される請求項１の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４およびＲ５が水素、メチルおよびエチルよりなる群から独立して選択される請求項１の化合物。
【請求項１８】
部分−Ｃ（Ｘ）Ｚがフェニル上で４位置において置換されている請求項１の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉａ）：
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＺは
【表１】
から選択される］
の化合物並びにその製薬学的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項２０】
請求項１の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１の化合物および製薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の製造方法。
【請求項２２】
患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）：
【化３】
［式中、
Ａｒはアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、
ｎは０〜２の整数であり、
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキルアリール、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキルアリール］２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ２は水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロよりなる群から選択され、
ＸはＳおよびＯよりなる群から選択され、
ＺはＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であるかまたは５−もしくは６−員の飽和単環式複素環式環であり、該複素環式環は結合点である１個の窒素員を含有し、場合により酸素、硫黄もしくは窒素の１個の追加へテロ原子を含有してもよく且つ場合により２つの環員間に二重結合を含有してもよく、
Ｒ４およびＲ５は水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルよりなる群から独立して選択され、該シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルのアリール部分は場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そして
部分−Ｃ（Ｘ）Ｚはフェニル上に３または４位置で結合される］
の化合物並びにその製薬学的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を投与することを含んでなる、δ−オピオイド受容体により調節される疾患の処置を必要のある患者におけるその疾患の処置方法。
【請求項２３】
請求項１の化合物の治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である請求項２２の方法。
【請求項２４】
疾患が治療的に有効な量の請求項１のδ−オピオイド受容体アゴニスト化合物により調節される疼痛である請求項２２の方法。
【請求項２５】
疾患が治療的に有効な量の請求項１のδ−オピオイド受容体アンタゴニスト化合物により調節される免疫障害、炎症、神経学的症状、精神医学的症状、薬物乱用、アルコール乱用、胃炎、下痢、心臓血管障害および呼吸障害よりなる群から選択される請求項２２の方法。
【請求項２６】
患者に治療的に有効な量の請求項２０の製薬学的組成物を投与することをさらに含んでなる請求項２３の方法。
【請求項２７】
請求項２０の製薬学的組成物の治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である請求項２２の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ａｒはアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、
ｎは０〜２の整数であり、
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキルアリール、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキルアリール］２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ２は水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロよりなる群から選択され、
ＸはＳおよびＯよりなる群から選択され、
ＺはＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であるかまたは５−もしくは６−員の飽和単環式複素環式環であり、該複素環式環は結合点である１個の窒素員を含有し、場合により酸素、硫黄もしくは窒素の１個の追加へテロ原子を含有してもよく且つ場合により２つの環員間に二重結合を含有してもよく、
Ｒ４およびＲ５は水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルよりなる群から独立して選択され、該シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルのアリール部分は場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そして
部分−Ｃ（Ｘ）Ｚはフェニル上に３または４位置で結合される］
の化合物並びにその製薬学的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項２】
Ａｒがフェニルである請求項１の化合物。
【請求項３】
ｎが０〜１の整数である請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキルおよびトリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から独立して選択される請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロ（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から独立して選択される請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素、メトキシ、メチルチオ、塩素、弗素、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素およびメチルよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキルおよびトリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素、メチルおよび塩素よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１２】
ＸがＯである請求項１の化合物。
【請求項１３】
ＺがＮ（Ｒ４）（Ｒ５）またはピロリニル、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルよりなる群から選択され、Ｚにおけるピロリニル、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル環に関する結合点が窒素環原子である請求項１の化合物。
【請求項１４】
ＺがＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、ピロリジニルおよびモルホリニルよりなる群から選択され、Ｚにおけるピロリジニルおよびモルホリニル環に関する結合点が窒素環原子である請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４およびＲ５が水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から独立して選択され、該シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルのアリール部分が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロ（Ｃ１−４）アルキルおよびトリフルオロ（Ｃ１−４）アルコキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４およびＲ５が水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立して選択される請求項１の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４およびＲ５が水素、メチルおよびエチルよりなる群から独立して選択される請求項１の化合物。
【請求項１８】
部分−Ｃ（Ｘ）Ｚがフェニル上で４位置において置換されている請求項１の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉａ）：
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＺは
【表１】
から選択される］
の化合物並びにその製薬学的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項２０】
請求項１の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１の化合物および製薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の製造方法。
【請求項２２】
患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）：
【化３】
［式中、
Ａｒはアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、
ｎは０〜２の整数であり、
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキルアリール、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキルアリール］２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ２は水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロよりなる群から選択され、
ＸはＳおよびＯよりなる群から選択され、
ＺはＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であるかまたは５−もしくは６−員の飽和単環式複素環式環であり、該複素環式環は結合点である１個の窒素員を含有し、場合により酸素、硫黄もしくは窒素の１個の追加へテロ原子を含有してもよく且つ場合により２つの環員間に二重結合を含有してもよく、
Ｒ４およびＲ５は水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルよりなる群から独立して選択され、該シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルのアリール部分は場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そして
部分−Ｃ（Ｘ）Ｚはフェニル上に３または４位置で結合される］
の化合物並びにその製薬学的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を投与することを含んでなる、δ−オピオイド受容体により調節される疾患の処置を必要のある患者におけるその疾患の処置方法。
【請求項２３】
請求項１の化合物の治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である請求項２２の方法。
【請求項２４】
疾患が治療的に有効な量の請求項１のδ−オピオイド受容体アゴニスト化合物により調節される疼痛である請求項２２の方法。
【請求項２５】
疾患が治療的に有効な量の請求項１のδ−オピオイド受容体アンタゴニスト化合物により調節される免疫障害、炎症、神経学的症状、精神医学的症状、薬物乱用、アルコール乱用、胃炎、下痢、心臓血管障害および呼吸障害よりなる群から選択される請求項２２の方法。
【請求項２６】
患者に治療的に有効な量の請求項２０の製薬学的組成物を投与することをさらに含んでなる請求項２３の方法。
【請求項２７】
請求項２０の製薬学的組成物の治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である請求項２２の方法。
【公表番号】特表２００６−５０４７５４（Ｐ２００６−５０４７５４Ａ）
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４４８４４（Ｐ２００４−５４４８４４）
【出願日】平成１５年１０月１４日（２００３．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３２２２１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３５５７４
【国際公開日】平成１６年４月２９日（２００４．４．２９）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月１４日（２００３．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３２２２１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３５５７４
【国際公開日】平成１６年４月２９日（２００４．４．２９）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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