置換された複素環を調製する方法
本発明の開示は、癌の治療及び予防のために有用である置換されたチオフェンを製造する方法に関する。更に開示されるものは、本明細書中に開示される方法によって製造される置換されたチオフェンである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の開示は、癌の治療及び予防のために有用である置換されたチオフェンを調製する方法に関する。更に開示されるものは、本明細書中に開示される方法によって製造される置換されたチオフェンである。
【背景技術】
【０００２】
化学療法及び放射線暴露は、現時点における癌の治療のための主たる選択肢であるが、しかしこれらの両方の方法の使用は、正常な組織に対する強烈な副作用、及び腫瘍細胞の耐性の頻繁な発生によって厳しく制約される。従ってこのような治療の効率を、それに伴う毒性を増加させることのない方法で改良することが非常に望ましい。これを達成するための一つの方法は、本明細書中に記載されるもののような特異的感作剤の使用による。
【０００３】
個々の細胞は、その染色体の正確な複写物を製造し、そして次いでこれらを別個の細胞に分離することによって複製する。このＤＮＡ複製、染色体分離及び分割のサイクルは、段階の秩序を維持する細胞内の機構によって調節され、そしてそれぞれの段階が正確に行われることを確実にする。これらの過程に対する鍵は、細胞周期チェックポイント（Ｈａｒｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｏｖ ３，１９８９，２４６（４９３０）：６２９−３４）であり、ここで、細胞は、周期が細胞分裂を通って続けられる前に、ＤＮＡ修復機構が機能するための時間を有することを確実にするために停止することができる。細胞周期には、二つのこのようなチェックポイント−ｐ５３によって調節されるＧ１／Ｓチェックポイント及びＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼチェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）によってモニターされるＧ２／Ｍチェックポイントがある。
【０００４】
これらのチェックポイントによって誘導される細胞周期の停止は、これによって細胞が放射線又は化学療法に由来する損傷を克服することができる重大な機構であるために、これらの抑止は、ＤＮＡを損傷する療法に対する腫瘍細胞の感受性を増加する筈である。更に、腫瘍の殆んどにおけるｐ５３変異によるＧ１／Ｓチェックポイントの腫瘍特異的抑止は、腫瘍選択性薬剤を得ることによって開発することができる。Ｇ２／Ｍチェックポイントを抑止する化学感作物質を設計するための一つの方法は、鍵となるＧ２／Ｍ調節性キナーゼＣＨＫ１の阻害剤を開発することであり、そしてこの方法は多くの概念実証実験において有効であることが示されている（Ｋｏｎｉａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００１，２０：７４５３；Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００１，３：４１１；Ｂｕｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０００，６０：２１０８；Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０００，６０：５６６）。
【０００５】
本発明の置換されたチオフェンは、ＣＨＫ１キナーゼの強力な阻害剤であることが示されている（ＷＯ２００５／０６６１６３）。ＣＨＫ１を阻害することによって、本発明中で開示される置換された複素環は、ＤＮＡ損傷に反応するＧ２／Ｍチェックポイントにおける細胞周期の停止を防止する能力を保有する。従ってこれらの化合物は、その抗増殖性（抗癌性のような）活性のために有用であり、そして従ってヒト又は動物の身体の治療の方法において有用である。このような方法は、癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病並びに網膜血管増殖を伴う眼病のような、細胞周期の停止及び細胞増殖に伴う疾病状態の治療を含む。
【０００６】
これらの置換されたチオフェンに接近するための現時点の方法は、これを、規模を拡大した調製のためにはほぼ非現実的なものにする幾つかの不利益を有している。困難さは、臭素化反応、並びに大過剰の出発物質の一つ及び比較的大量のＡｌＭｅ３を必要とするアミド結合形成に伴って起こる。この後者の試薬は、自然発火性であり、そして環境に優しくない。現時点で既知の方法による中間体の精製は、必要な多段のクロマトグラフィー、濾過及び溶媒の交換を課し、操作的に困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ２００５／０６６１６３。
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｈａｒｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｏｖ ３，１９８９，２４６（４９３０）：６２９−３４
【非特許文献２】Ｋｏｎｉａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００１，２０：７４５３
【非特許文献３】Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００１，３：４１１
【非特許文献４】Ｂｕｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０００，６０：２１０８
【非特許文献５】Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０００，６０：５６６。
【発明の概要】
【０００９】
従って、これらの価値ある化合物を合成するよりよい方法が必要とされる。本発明は、金属で触媒されたカップリング又は臭素化を使用せず、従って反応が行われる場合の規模を、事実上制約することができるクロマトグラフィーの必要性を排除する、置換されたチオフェンを調製する方法を提供する。再結晶化法は、溶媒の交換を置換え、これは、最終生成物の劣化を最小化する。全体収率は増加し、従って、はるかに少ない出発物質が必要となる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の一つの態様は、以下の式Ｉ：
【００１１】
【化１】
【００１２】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多いＲ４基で所望により置換されていてもよいアリール環であり；
Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、及び少なくとも一つの窒素原子を含有する５、６又は７員のヘテロシクリル環からそれぞれ独立に選択され、但し、Ｒ６及びＲ７が両方ともＨであることはないことを条件とする］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を調製する方法であって、
（ａ） ２−チオアセトアミド化合物を、以下の式ＩＩ：
【００１３】
【化２】
【００１４】
の化合物と反応させて、チオフェン中間体を製造し；そして
（ｂ） チオフェン中間体を更に反応させて、式Ｉの化合物を形成すること；
を含んでなる方法を提供する。
【００１５】
“中間体”は、本明細書中で使用される場合、出発物質及び式Ｉの最終化合物間の中間生成物として形成される化合物を指す。“反応混合物”は、本明細書中で使用される場合、試薬間の化学反応の少なくとも一つの生成物、並びに副産物、例えば不純物（好ましくない立体構造を持つ化合物を含む）、溶媒、及び出発物質のようないずれもの残存する試薬を含んでなる溶液又はスラリーを指す。一つの態様において、反応混合物はスラリーであり、ここで、スラリーは、少なくとも一つの固体及び少なくとも一つの液体（水、酸、又は溶媒のような）を含んでなる組成物、例えば固体の懸濁液又は分散物であることができる。一つの態様において、中間体は、次の転換を行う前に、反応混合物から単離されない。
【００１６】
一つの態様において、反応工程は大規模に行うことができる。一つの態様において、“大規模”は、少なくとも１グラムの、例えば少なくとも２グラム、少なくとも５グラム、少なくとも１０グラム、少なくとも２５グラム、少なくとも５０グラム、少なくとも１００グラム、少なくとも５００グラム、少なくとも１ｋｇ、少なくとも５ｋｇ、少なくとも１０ｋｇ、少なくとも２５ｋｇ、少なくとも５０ｋｇ、又は少なくとも１００ｋｇの使用のような出発物質、中間体、又は試薬の使用を指す。
【００１７】
一つの態様において、２−チオアセトアミド化合物は、以下の式ＩＩＩ：
【００１８】
【化３】
【００１９】
を有する。
一つの態様において、２−チオアセトアミド化合物は、式ＩＩの化合物と反応させられる反応混合物のスラリー中に存在することができる。一つの態様において、２−チオアセトアミド化合物の式ＩＩの化合物との反応は、求核性塩基の存在中で行うことができる。もう一つの態様において、塩基は、前駆体のチオアセチル中間体を脱アセチル化することによってｉｎ ｓｉｔｕで２−チオアセトアミド化合物を形成するために役立つことができる。更なる態様において、塩基は、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウム又はカリウムエトキシド、ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシド、及びナトリウムｔ−アミレートから選択することができる。更なる態様において、塩基は、ナトリウムメトキシドであることができる。塩基は、式ＩＩの化合物の前又は後に加えることができる。塩基は、例えば約１．１−３．５当量、例えば約１．５当量で存在することができる。式ＩＩの化合物は、例えば約０．９当量で存在することができる。反応は、当業者によって適しているとみなされるいずれもの溶媒中でも行うことができる。一つの態様において、溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランであることができる。
【００２０】
反応は、約０−４０℃において行うことができる。一つの態様において、この方法は、更に得られたチオフェン中間体を結晶化によって精製することを含んでなる。更なる態様において、結晶化は、約０−５℃で１−３日間で行うことができる。
【００２１】
【化４】
【００２２】
式ＩＩの化合物は、アセトフェノンＩＶをビルスマイヤー試薬で処理することによって形成して、イミニウム種Ｖを得ることができる。イミニウム種Ｖ上の可変基Ｒは、メチル基のようなアルキル基であることができる。アセトフェノンは、ビルスマイヤー試薬の形成の前又は後のいずれかに加えることができる。適したビルスマイヤー試薬は、ＤＭＦ及びＰＯＣｌ３、ＤＭＦ及び塩化オキザリル、ＤＭＦ及びＰＣｌ５、ＤＭＦ及び塩化チオニル、並びにＤＭＦ、ＰＯＣｌ３、及びＰＣｌ５から調製することができる。一つの態様において、ＤＭＦ及びＰＯＣｌ３を使用することができる。ＤＭＦが大部分の溶媒であることができるが、更なる態様において、トルエン又はアセトニトリル中の約２当量のＤＭＦを使用することができる。もう一つの態様において、ＤＭＦの代わりに、Ｒ基が一緒にシクロアルキル及びモルホリンのような環（ｃｙｃｌｅ）を形成するホルムアミドを含む、異なったジアルキルホルムアミドＨＣ（Ｏ）ＮＲ２を使用することができる。イミニウムＶのＣｌ−対イオンの代替物は、過塩素酸塩及びＰＦ６−塩を含む。
【００２３】
イミニウムＶを、ヒドロキシルアミン塩酸塩、リン酸塩又は硫酸塩で処理して、オキシムＶＩを形成することができ、これは、更に反応して、式ＩＩの化合物を与える。ヒドロキシルアミン塩及びイミニウムＶは、いずれの順序でも加えることができる。一つの態様において、オキシムＶＩは、式ＩＩの化合物への転換の前に単離することができる。もう一つの態様において、オキシムＶＩは、ｉｎ ｓｉｔｕで反応して、式ＩＩの化合物を得ることができる。一つの態様において、結晶化による式ＩＩの化合物の精製は、その形成と同じ日に行うことができる。
【００２４】
本発明のもう一つの態様は、以下の式Ｉ：
【００２５】
【化５】
【００２６】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多いＲ４基で所望により置換されていてもよいアリール環であり；
Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、及び少なくとも一つの窒素原子を含有する５、６又は７員のヘテロシクリル環からそれぞれ独立に選択され、但し、Ｒ６及びＲ７が両方ともＨであることはないことを条件とする］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を調製する方法であって、
（ａ） ＨＮＲ６Ｒ７を、ハロアセチルハロゲン化物と反応させて、ハロアセトアミド中間体を形成し；
（ｂ） ハロアセトアミド中間体を、チオ酢酸塩と反応させて、チオアセチル中間体を形成し；
（ｃ） チオアセチル中間体を脱アセチル化して、２−チオアセトアミド中間体を形成し；
（ｄ） ２−チオアセトアミド中間体を、以下の式ＩＩ：
【００２７】
【化６】
【００２８】
の化合物と反応させて、チオフェン中間体を形成し；そして
（ｅ） チオフェン中間体を更に反応させて、式Ｉの化合物を形成すること；
を含んでなる方法を提供する。
【００２９】
一つの態様において、モル過剰、例えば約１．５当量のハロアセチルハロゲン化物をＨＮＲ６Ｒ７に加える。一つの態様において、ハロアセチルハロゲン化物は、塩化クロロアセチル又は臭化クロロアセチルであることができる。もう一つの態様において、ピリジン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような塩基は、ハロアセチルハロゲン化物と共に加えることができる。更なる態様において、塩基はピリジンであることができる。塩基は、ＨＮＲ６Ｒ７のモル過剰、例えば１．２当量で加えることができる。
【００３０】
一つの態様において、ハロアセトアミド中間体は、チオ酢酸塩の添加の前に単離されない。もう一つの態様において、ハロアセトアミド中間体は、チオ酢酸塩による処理の前に単離される。一つの態様において、ハロアセトアミド中間体は、ＣｌＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であることができる。一つの態様において、チオ酢酸塩は、チオ酢酸カリウムのようなアルカリ土類塩又はチオ酢酸テトラメチルアンモニウムであることができる。チオ酢酸塩は、ハロアセトアミド中間体のモル過剰で、例えば約１．５当量で加えることができる。反応は、当業者によって適しているとみなされるいずれの溶媒中でも行うことができる。一つの態様において、チオ酢酸塩の添加は、二相性の水／２−メチルテトラヒドロフラン系中で行うことができる。無水のテトラヒドロフラン又は無水の２−メチルテトラヒドロフランも更に使用することができる。
【００３１】
本発明のもう一つの態様は、以下の式Ｉ：
【００３２】
【化７】
【００３３】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多いＲ４基で所望により置換されていてもよいアリール環であり；
Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、及び少なくとも一つの窒素原子を含有する５、６又は７員のヘテロシクリル環からそれぞれ独立に選択され、但し、Ｒ６及びＲ７が両方ともＨであることはないことを条件とする］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を調製する方法であって、
（ａ） 以下の式ＶＩＩ：
【００３４】
【化８】
【００３５】
のチオフェン中間体、又は医薬的に受容可能なその塩を、イソシアン酸塩と反応させて、ウレイド中間体を形成し；
（ｂ） ウレイド中間体を、塩基と反応させて、尿素中間体を形成し；そして
（ｃ） 尿素中間体を更に反応させて、式Ｉの化合物を形成すること；
を含んでなる方法を提供する。
【００３６】
一つの態様において、ウレイド中間体は、以下の式ＶＩＩＩ：
【００３７】
【化９】
【００３８】
の化合物である。
一つの態様において、モル過剰、例えば約２当量までのイソシアン酸塩が式ＩＶの中間体に加えられる。更なる態様において、イソシアン酸塩は、イソシアン酸トリクロロアセチルであることができる。もう一つの態様において、溶媒は、テトラヒドロフランのような、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから選択することができる。
【００３９】
一つの態様において、ウレイド中間体は、塩基と反応させる前に単離することができる。もう一つの態様において、ウレイド中間体は、塩基が加えられるとき、反応混合物のスラリー中にあることができる。一つの態様において、塩基は、モル過剰、例えば約２．５当量でウレイド中間体に加えることができる。塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルアミン、並びにエタノールマグネシウム塩及びメタノールから選択することができる。一つの態様において、塩基は、トリエチルアミンであることができる。
【００４０】
一つの態様において、反応は、約２．５ないし約４時間行うことができる。反応は、当業者によって適しているとみなされるいずれの溶媒中でも行うことができる。一つの態様において、溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、及び四塩化炭素から選択することができる。更なる態様において、溶媒は、テトラヒドロフランであることができる。一つの態様において、得られた尿素中間体は、水の分割添加による結晶化によって精製することができる。
【００４１】
別の態様において、式Ｉの化合物の形成は、
（ａ） 以下の式ＶＩＩ：
【００４２】
【化１０】
【００４３】
のチオフェン中間体、又は医薬的に受容可能なその塩を、一つ又はそれより多い試薬と反応させて、尿素中間体を形成し；そして
（ｂ） 尿素中間体をさらに反応させて、式Ｉの化合物を形成すること；
を含んでなる。
【００４４】
一つの態様において、この一つ又はそれより多い試薬は、イソシアン酸トリメチルシリルとそれに続く酸性の仕上げ；シアン酸ナトリウム、カリウム、又は銀；イソシアン酸；イソシアン酸モノクロロアセチルとそれに続くＮａＯＭｅ；カルボジイミドとそれに続く尿素；還流下のピリジン中の尿素；ニトロ尿素；イソシアン酸ベンジルとそれに続くＮａＯＨ；イソシアン酸ベンジルオキシとそれに続く水素化分解；ホスゲン、アンモニア、及びベンゼン；チオ尿素、トリエチルアミン、及びメタノール；イソシアン酸クロロカルボニルとそれに続くアンモニア；クロロギ酸エチルとそれに続くアンモニア；並びにテトライソシアン酸ケイ素から選択することができる。
【００４５】
一つの態様において、ウレイド中間体は、酸に不安定な保護基を保有し、これを塩基と反応させ、保護された尿素中間体を得る。次いでこの中間体を酸で処理して、酸に不安定な保護基を除去し、そして式Ｉの化合物を得ることができる。一つの態様において、保護された尿素中間体は、酸と反応させる前に単離することができる。もう一つの態様において、酸は、保護された尿素中間体を含んでなる反応混合物のスラリーに加えることができる。酸は、保護された尿素中間体にモル過剰、例えば約３当量で加えることができる。一つの態様において、保護された尿素中間体は、ｔ−ブチルカルバミン酸保護基のようなカルバミン酸保護基を保有することができる。他の適したカルバミン酸保護基は、例えばカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル、カルバミン酸２−トリメチルシリルエチル、カルバミン酸アリル、カルバミン酸ベンジル、カルバミン酸２−フェニルエチル、及びカルバミン酸２−クロロエチルを含む。更に、他の有用な保護基は、例えばホルムアミド、ベンズアミド、アセトアミド、ペンタ−４−エンアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アリル、Ｎ−４−メトキシベンジルアミン、及びジフェニルホスフィンアミドを含む。
【００４６】
各種の酸性条件を、保護された中間体の式Ｉの化合物への転換を行うために使用することができる。これらは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又は酢酸エチル中の無水の又は水性のＨＣｌ；メタノール中の塩化アセチル；硫化物を伴う又は伴わないトリフルオロ酢酸；トルエンスルホン酸；ジオキサン中の硫酸；ブロモカテコールボラン；フェノール／ジクロロメタン中の塩化トリメチルシリル；フェノール／ジクロロメタン中のテトラクロロシラン；硫化物を伴うトリメチルシリルトリフレート；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート；ジオキサン／ジクロロメタン中のメタンスルホン酸；シリカゲル；アセトニトリル中の硝酸セリウムアンモニウム；及びテトラヒドロフラン中の亜鉛を含む。更なる態様において、酸は、メタノール中の水性ＨＣｌであることができる。酸に不安定な保護基を除去するための他の条件は、パラジウムで触媒された還元、触媒を伴うＨ２、ヨウ化サマリウム、及びテトラヒドロフラン中のヨウ素を含む。酸に不安定な保護基の除去後、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウムのような塩基を加えることができる。
【００４７】
式Ｉの化合物は、温かいうちに、例えば３０℃で化合物の懸濁液をガラスフィルターを通して濾過し、次いで約１０−１５℃に冷却し、水を加え、そして式Ｉの化合物の種結晶で結晶化を誘導することによって更に精製することができる。撹拌を伴う更なる水の添加により、結晶化過程を完結することができる。
【００４８】
本発明のもう一つの態様は、以下の式Ｉ：
【００４９】
【化１１】
【００５０】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多いＲ４基で所望により置換されていてもよいアリール環であり；
Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、及び少なくとも一つの窒素原子を含有する５、６又は７員のヘテロシクリル環からそれぞれ独立に選択され、但し、Ｒ６及びＲ７が両方ともＨであることはないことを条件とする］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を調製する方法であって、
（ａ） ＨＮＲ６Ｒ７を、ハロアセチルハロゲン化物と反応させて、ハロアセトアミド中間体を形成し；
（ｂ） ハロアセトアミド中間体を、チオ酢酸塩と反応させて、チオアセチル中間体を形成し；
（ｃ） チオアセチル中間体を、脱アセチル化して、２−チオアセトアミド中間体を形成し；
（ｄ） ２−チオアセトアミド中間体を、以下の式ＩＩ：
【００５１】
【化１２】
【００５２】
の化合物と反応させて、以下の式ＶＩＩ：
【００５３】
【化１３】
【００５４】
のチオフェン中間体を形成し；
（ｅ） 式ＶＩＩのチオフェン中間体を、イソシアン酸塩と反応させて、ウレイド中間体を形成し；
（ｆ） ウレイド中間体を、塩基と反応させて、保護された中間体を形成し；そして
（ｇ） 保護された中間体を、酸と反応させて、式Ｉの化合物を形成すること；
を含んでなる方法を提供する。
【００５５】
本発明のもう一つの態様は、以下の式Ｉ：
【００５６】
【化１４】
【００５７】
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を調製する方法であって、以下の工程：
【００５８】
【化１５】
【００５９】
及び所望により、化合物１２を更に反応させて、医薬的に受容可能なその塩を形成することを含んでなる方法を提供する。
カッコは、更なる反応の前に単離されない中間体を示す。化合物１を、ＤＭＦ中のＰＯＣｌ３で処理し、続いてヒドロキシアミン塩酸塩を加えて、化合物４を得ることができる。化合物５を、塩化クロロアセチル及びピリジンと反応させて、中間体６を得ることができ、これは、チオ酢酸カリウムによる処理によって中間体７を得る。化合物４及びナトリウムメトキシドの中間体７への添加は、化合物９の形成をもたらす。化合物９とイソシアン酸トリクロロアセチルとの反応は、化合物１０を与え、これは、アルコール性トリエチルアミンによる処理で化合物１１に転換することができる。化合物１１は、メタノール性ＨＣｌと反応させて、化合物１２を得ることができる。化合物１２の塩は、本明細書中で以下に記載される方法によって、又は当技術において公知の方法によって形成することができる。
【００６０】
前記の方法を、式Ｉの他の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、商業的に入手可能であることができるか、又は本明細書中に記載される類似の方法或いは当技術において既知の方法によって製造することができる適当な出発物質を使用して製造するために使用することができることは当業者にとって明白であるものである。
【００６１】
一つの態様は、本明細書中に開示される方法のいずれかによって製造される、以下の式Ｉの化合物：
【００６２】
【化１６】
【００６３】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多いＲ４基で所望により置換されていてもよいアリール環であり；
Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、及び少なくとも一つの窒素原子を含有する５、６又は７員のヘテロシクリル環からそれぞれ独立に選択され、但し、Ｒ６及びＲ７が両方ともＨであることはないことを条件とする］、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。もう一つの態様は、本明細書中に開示される方法のいずれかによって製造される式Ｉの化合物、及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる組成物を提供する。
【００６４】
式Ｉ−ＶＩＩＩ中に含有される可変基のための以下の置換基は、本発明の更なる態様である。このような具体的な置換基は、本明細書中で先に又は以下に定義される、定義、請求項、又は態様のいずれかと共に適宜に使用することができる。
【００６５】
一つの態様において、Ｒ４は、フルオロのようなハロゲンである。もう一つの態様において、Ｒ１は、フルオロ基で一置換されたアリール環である。もう一つの態様において、Ｒ５はＨである。もう一つの態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。
【００６６】
一つの態様において、Ｒ６は、５、６、又は７員のヘテロシクリル環であり、そしてＲ７は、Ｈである。更なる態様において、Ｒ６は、一つの窒素原子を含有する６員の飽和のヘテロシクリルである。更なる態様において、窒素原子は、ｔ−ブトキシカルボニルのようなカルバミン酸保護基によって保護されている。
【００６７】
全ての態様が、例示的及び説明的のみであり、そして特許請求されているような本発明を拘束するものではないことは理解されることである。
本明細書及び付属する特許請求の範囲において使用される場合、単数形“一つ”、“一つの”、及び“この”は、文脈が明白に他を示さない限り、複数の言及を含むことは注意するべきである。従って、例えば、“一つの化合物”を含有する方法に対する言及は、二つ又はそれより多い化合物の混合物を含む。用語“又は”は、文脈が明確に他を指さない限り、“及び／又は”をその意味に含んで一般的に使用されることも更に注意するべきである。他に規定しない限り、化学基は、その非置換の又は置換された形態を指す。
【００６８】
用語“化合物”は、本明細書中で使用される場合、中性化合物（例えば遊離塩基）、及びその塩の形態（医薬的に受容可能な塩のような）を指す。化合物は、無水の形態、又は水和物、或いは溶媒和物で存在することができる。化合物は、立体異性体（例えば、鏡像異性体及びジアステレオ異性体）として存在することができ、そして鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体、及びこれらの混合物として単離することができる。固体の形態の化合物は、各種の結晶質及び非晶質の形態で存在することができる。
【００６９】
単独で又は接頭辞として使用される用語“Ｃｍ−ｎ”又は“Ｃｍ−ｎ基”は、ｍないしｎ個の炭素原子を有するいずれもの基を指す。
用語“アルケニル”は、本明細書中で使用される場合、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する、本明細書中でそれぞれＣ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、及びＣ２−Ｃ６アルケニルと呼ばれる、２−１２個、２−１０個、又は２−６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖基のような、不飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素を指す。例示的なアルケニル基は、制約されるものではないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニル、等を含む。
【００７０】
用語“アルコキシ”は、本明細書中で使用される場合、酸素に接続されたアルキル基（−Ｏ−アルキル−）を指す。例示的なアルコキシ基は、制約されるものではないが、本明細書中でそれぞれＣ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシとして呼ばれる、１−１２、１−８、又は１−６個の炭素原子のアルキル、アルケニル或いはアルキニルとの基を含む。例示的なアルコキシ基は、制約されるものではないが、メトキシ、エトキシ、等を含む。同様に、例示的な“アルケノキシ”基は、制約されるものではないが、ビニルオキシ、アロイルオキシ、ブテノキシ、等を含む。
【００７１】
用語“アルキル”は、本明細書中で使用される場合、本明細書中でそれぞれＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキルと呼ばれる、１−１２、１−１０、又は１−６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖基のような、飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を指す。例示的なアルキル基は、制約されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、等を含む。
【００７２】
アルキル基は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバミン酸、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、硫化物、スルホンアミド、及びスルホニルから選択される少なくとも一つの基で所望により置換されているか、又はこれによって中断されていることができる。
【００７３】
用語“アルキニル”は、本明細書中で使用される場合、本明細書中でそれぞれＣ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及びＣ２−Ｃ６アルキニルと呼ばれる、２−１２、２−８、又は２−６個の炭素原子の直鎖或いは分枝鎖基のような、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を指す。例示的なアルキニル基は、制約されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、及び４−ブチル−２−ヘキシニル、等を含む。
【００７４】
用語“アミド（ａｍｉｄｅ）”又は“アミド（ａｍｉｄｏ）”は、本明細書中で使用される場合、−ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃの形態のラジカルを指し、ここにおいて、Ｒｂ及びＲｃは、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバミン酸、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、及びニトロからそれぞれ独立に選択される。アミドは、炭素、窒素、Ｒｂ、Ｒｃ又はＲａを経由してもう一つの基に接続することができる。アミドは更に環式であることができ、例えばＲｂ及びＲｃ、Ｒａ及びＲｂ、又はＲａ及びＲｃは、結合して、３ないし１２員の環、例えば３ないし１０員の環又は５ないし６員の環を形成することができる。用語“カルボキシアミド”は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃの構造を指す。
【００７５】
用語“アミン”又は“アミノ”は、本明細書中で使用される場合、−ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ−、−ＲｅＮ（Ｒｄ）Ｒｆ−の形態のラジカルを指し、ここで、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆは、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバミン酸、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、及びニトロから独立に選択される。アミノは、親分子基に窒素、Ｒｄ、Ｒｅ、又はＲｆを経由して接続することができる。アミノは、更に環式であることもでき、例えばＲｄ、Ｒｅ、又はＲｆのいずれか二つは一緒に、或いはＮと結合して、３ないし１２員の環、例えば、モルホリノ又はピペリジニルを形成することができる。用語アミノは、更にいずれものアミノ基に対応する第四アンモニウム塩、例えば−［Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）］＋を含む。例示的なアミノ基は、Ｒｄ、Ｒｅ、又はＲｆの少なくとも一つがアルキル基であるアミノアルキル基を含む。
【００７６】
用語“アリール”は、本明細書中で使用される場合、単環、二環、又は他の多環炭素環式の芳香族環系を指す。アリール基は、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される一つ又はそれより多い環に所望により縮合することができる。本発明のアリール基は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバミン酸、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、硫化物、スルホンアミド、及びスルホニルから選択される基で置換されていることができる。例示的なアリール基は、制約されるものではないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチル、並びに５，６，７，８−テトラヒドロナフチルのようなベンゼン縮合炭素環式分子を含む。
【００７７】
用語“アリールアルキル”は、本明細書中で使用される場合、少なくとも一つのアルキル置換基を有するアリール基、例えば、−アリール−アルキル−を指す。例示的なアリールアルキル基は、制約されるものではないが、単環式芳香族環系を有するアリールアルキルを含み、ここにおいて、環は６個の炭素原子を含んでなる。例えば、“フェニルアルキル”は、フェニルＣ４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、等を含む。
【００７８】
用語“カルバミン酸”は、本明細書中で使用される場合、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）−、−ＲｇＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ−、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉの形態のラジカルを指し、ここにおいて、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバミン酸、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、硫化物、スルホニル、及びスルホンアミドからそれぞれ独立に選択される。例示的なカルバミン酸は、制約されるものではないが、アリールカルバミン酸又はヘテロアリールカルバミン酸を含み、例えば、ここにおいて、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉの少なくとも一つは、フェニル及びピリジニルのようなアリール又はヘテロアリールから独立に選択される。
【００７９】
用語“カルボニル”は、本明細書中で使用される場合、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−を指す。
用語“カルボキシアミド”は、本明細書中で使用される場合、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なっていることができる。Ｒ及びＲ’は、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択することができる。
【００８０】
用語“カルボキシ”は、本明細書中で使用される場合、ラジカル−ＣＯＯＨ又はその対応する塩、例えば、−ＣＯＯＮａ、等を指す。
用語“シアノ”又は“ニトリル”は、本明細書中で使用される場合、−ＣＮを指す。
【００８１】
用語“シクロアルコキシ”は、本明細書中で使用される場合、酸素に接続されたシクロアルキル基を指す。
用語“シクロアルキル”は、本明細書中で使用される場合、本明細書中で、例えば“Ｃ４−８シクロアルキル”と呼ばれる、シクロアルカンから誘導された３−１２、３−８、４−８、又は４−６個の炭素の一価の飽和又は不飽和の環式、二環式、或いは架橋した二環式炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基は、制約されるものではないが、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロブタン及びシクロプロパンを含む。シクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバミン酸、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、硫化物、スルホンアミド、及びスルホニルで置換されていることができる。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリル基に縮合することができる。縮合環は、一般的にその間で二つの原子を共有する少なくとも二つの環を指す。
【００８２】
用語“エーテル”は、−Ｒｌ−Ｏ−Ｒｍ−の構造を有するラジカルを指し、ここで、Ｒｌ及びＲｍは、独立にアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はエーテルであることができる。エーテルは、Ｒｌ又はＲｍを経由して親分子基に接続していることができる。例示的なエーテルは、制約されるものではないが、アルコキシアルキル及びアルコキシアリール基を含む。エーテルは、更に例えばＲｌ及びＲｍの一つ又は両方がエーテルであるポリエーテルを含む。
【００８３】
用語“ハロ”又は“ハロゲン”或いは“ハル”は、本明細書中で使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。
用語“ハロアルキル”は、本明細書中で使用される場合、一つ又はそれより多いハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
【００８４】
用語“ヘテロアリール”は、本明細書中で使用される場合、一つ又はそれより多い窒素、酸素、及び硫黄のような異種原子、例えば１ないし４個の異種原子を含有する、単環、二環、又は他の多環式芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバミン酸、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、硫化物、スルホンアミド、及びスルホニルを含む一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる。ヘテロアリールは、更に非芳香族環に縮合することができる。ヘテロアリール基の例示的例は、制約されるものではないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリル、及びオキサゾリルを含む。例示的なヘテロアリール基は、制約されるものではないが、環が２ないし５個の炭素原子及び１ないし３個の異種原子を含んでなる単環式芳香族環を含む。
【００８５】
用語“複素環”、“ヘテロシクリル”、又は“複素環式”は、本明細書中で使用される場合、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する飽和、部分的に不飽和、又は不飽和の４−１２員の環を指す。他に規定しない限り、異種原子は、炭素又は窒素連結であることができ、−ＣＨ２−基は、所望により−Ｃ（Ｏ）−によって置換されていることができ、そして環の硫黄原子は、所望により酸化されて、スルフィニル又はスルホニル基を形成することができる。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族であることができる。複素環は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバミン酸、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、硫化物、スルホンアミド、及びスルホニルを含む一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる。
【００８６】
複素環は、更に上記の複素環式環のいずれかが、アリール、シクロアルキル、及び複素環から独立に選択される一つ又は二つの環と縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。例示的な複素環は、１Ｈ−インダゾリル、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾリル、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジオキソラニル、フリル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシラニル、オキサゾリジニルピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プリニル、ピラニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、Ｎ−オキシド−ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チオファニル、チオテトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、チイラニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニルを含む。
【００８７】
用語“ヒドロキシ”及び“ヒドロキシル”は、本明細書中で使用される場合、ラジカル−ＯＨを指す。
用語“ヒドロキシアルキル”は、本明細書中で使用される場合、アルキル基に接続されたヒドロキシラジカルを指す。
【００８８】
用語“ニトロ”は、本明細書中で使用される場合、ラジカル−ＮＯ２を指す。
用語“フェニル”は、本明細書中で使用される場合、６員の炭素環式芳香族環を指す。フェニル基は、更にシクロヘキサン又はシクロペンタン環に縮合することもできる。フェニルは、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバミン酸、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、硫化物、スルホンアミド、及びスルホニルを含む一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる。
【００８９】
用語“スルホンアミド”は、本明細書中で使用される場合、−Ｎ（Ｒｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｒ）Ｒｓの構造を有するラジカルを指し、ここで、Ｒｒ及びＲｓは、例えば、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルであることができる。例示的なスルホンアミドは、アルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがアルキルである）、アリールスルホンアミド（例えば、Ｒｓがアリールである）、シクロアルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがシクロアルキルである）、及びヘテロシクリルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがヘテロシクリルである）、等を含む。
【００９０】
用語“スルホニル”は、本明細書中で使用される場合、ＲｕＳＯ２−の構造を有するラジカルを指し、ここで、Ｒｕは、アルキル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル、例えばアルキルスルホニルであることができる。用語“アルキルスルホニル”は、本明細書中で使用される場合、スルホニル基に接続したアルキル基を指す。
【００９１】
用語“硫化物”は、本明細書中で使用される場合、ＲｚＳ−の構造を有するラジカルを指し、ここで、Ｒｚは、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバミン酸、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びケトンであることができる。用語“アルキル硫化物”は、本明細書中で使用される場合、硫黄原子に接続されたアルキル基を指す。例示的な硫化物は、“チオ”を含み、これは本明細書中で使用される場合、−ＳＨラジカルを指す。
【００９２】
用語“医薬的に受容可能な担体”は、本明細書中で使用される場合、医薬的投与と適合性である、いずれもの、そして全ての溶媒、分散媒体、被覆、等張及び吸収遅延剤、等を指す。医薬的に活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当技術において公知である。組成物は、更に補充的な、付加的な又は向上した治療機能を与える他の活性化合物を含有することができる。
【００９３】
用語“医薬組成物”は、本明細書中で使用される場合、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な担体と一緒に処方された本明細書中で開示される少なくとも一つの化合物を含んでなる組成物を指す。
【００９４】
用語“医薬的に受容可能な塩（類）”は、本明細書中で使用される場合、本発明の組成物中に使用される化合物中に存在することができる酸性又は塩基性基の塩を指す。本来塩基性である本発明の組成物中に含まれる化合物は、各種の無機及び有機酸と広い範囲の塩を形成することが可能である。このような塩基性化合物の医薬的に受容可能な酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性の酸付加塩を形成するもの、即ち、制約されるものではないが、リンゴ酸、シュウ酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酸性リン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びパモエート（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を含む、薬理学的に受容可能なアニオンを含有する塩である。例えば、二つの酸性基を有する酸は、塩基性化合物と１：１又は１：２の酸：塩基性化合物の比で塩を形成することができる。一つの態様において、塩は、フマル酸塩である。もう一つの態様において、塩は、ヘミフマル酸塩である。
【００９５】
アミノ分子を有する化合物は、先に記述した酸に加えて、各種のアミノ酸と医薬的に受容可能な塩を形成することができる。本来酸性である化合物は、各種の薬理学的に受容可能なカチオンと塩基塩を形成することが可能である。このような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を、そして特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄塩を含む。
【００９６】
開示の化合物は、一つ又はそれより多いキラル中心及び／又は二重結合を含有することができ、そして従って、幾何異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体のような立体異性体として存在することができる。用語“立体異性体”は、本明細書中で使用される場合、全ての幾何異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体からなる。化合物は、不斉炭素原子の周りの置換基の立体配置によって、記号“Ｒ”又は“Ｓ”によって命名することができる。本発明は、これらの化合物の各種の立体異性体及びその混合物包含する。立体異性体は、鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含む。鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物は、命名法において“（±）”と命名することができるが、しかし当業者は、構造がキラル中心を意味することができることを暗黙のうちに認識するものである。
【００９７】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、商業的に入手可能な非対称又は不斉中心を含有する出発物質から合成的に、或いはラセミ化合物の調製、それに続く当業者にとって公知の分割方法によって調製することができる。これらの分割の方法は、（１）鏡像異性体の混合物のキラル助剤への付着、得られたジアステレオ異性体の混合物の再結晶化又はクロマトグラフィーによる分離、及び光学的に純粋な生成物の助剤からの遊離、（２）光学的に活性な分割剤を使用する塩の形成、或いは（３）光学的鏡像異性体の混合物のキラルクロマトグラフィーカラムによる直接分離によって例示される。立体異性体の混合物は、更にキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高性能液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、或いはキラル溶媒中の化合物の結晶化のような公知の方法によってその成分の立体異性体に分割することもできる。立体異性体は、更に立体異性体的に（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋な中間体、試薬、及び触媒から、公知の不斉合成法によって得ることができる。
【００９８】
幾何異性体も、更に本発明の化合物中に存在することができる。本発明は、炭素−炭素二重結合周りの置換基の配置、又は炭素環式環の周りの置換基の配置から得られる各種の幾何異性体及びその混合物を包含する。炭素−炭素二重結合周りの置換基は、“Ｚ”又は“Ｅ”立体配置であるとして命名され、ここにおいて、用語“Ｚ”及び“Ｅ”は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。他に規定しない限り、二重結合を表す構造は、“Ｅ”及び“Ｚ”異性体の両方を包含する。
【００９９】
炭素−炭素二重結合周りの置換基は、別の方法で“ｃｉｓ”又は“ｔｒａｎｓ”と呼ぶができ、ここで、“ｃｉｓ”は、二重結合の同じ側の置換基を表し、そして“ｔｒａｎｓ”は、二重結合の反対側の置換基を表す。炭素環式環の回りの置換基の配置は、“ｃｉｓ”又は“ｔｒａｎｓ”として命名される。用語“ｃｉｓ”は、環の平面の同じ側の置換基を表し、そして用語“ｔｒａｎｓ”は、環の平面の反対側の置換基を表す。置換基が環の平面の同じ及び反対側の両方に配置された化合物の混合物は、“ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ”と命名される。
【実施例】
【０１００】
本発明の化合物は、有機合成の当業者にとって公知の多くの方法で調製することができる。更に具体的には、本発明の化合物は、本明細書中に記載される反応及び技術を使用して調製することができる。以下に記載される合成方法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の時間及び仕上げ方法を含む提案される全ての反応条件が、他に規定しない限り、反応のための標準的な条件として選択することができることは理解されることである。分子の各種の部分に存在する官能基が、提案される試薬及び反応と適合性でなければならないことは有機合成の当業者によって理解されることである。反応条件と適合性ではない置換基は、当業者にとって明白であるものであり、そして従って、別の方法が示されている。
【０１０１】
実施例のための出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は既知の物質から標準的な方法によって容易に調製されるかのいずれかである。以下の実施例において、条件は、他に記述しない限り、以下のとおりである：
（ｉ） 温度は、摂氏度（℃）で与えられる；操作は、他に記述しない限り、室温又は周囲温度、例えば約１８−２５℃の範囲で行われている；
（ｉｉ） 一般的に、反応の進行は、ＴＬＣ又は液体クロマトグラフィー／質量分光器（ＬＣ／ＭＳ）によって追跡され、そして反応時間は、例示のみのために与えられている；
（ｉｉｉ） 最終生成物は、プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを使用して分析している；
（ｉｖ） 収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な工程開発によって得られたものではない；更なる物質が所望される場合、調製を繰り返すことができる；
（ｖ） 与えられた場合、核磁気共鳴（ＮＭＲ）データは、ｄ６−ＤＭＳＯ又はｄ４−ＭｅＯＤ中の３００又は４００ＭＨｚのいずれかで決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられる主要な診断プロトンに対するデルタ（δ）値の形態である；
（ｖｉ） 化学記号は、当技術におけるその通常の意味を有する；そして
（ｖｉｉ） 溶媒比は、体積：体積（ｖ／ｖ）の表現で与えられるている。
【０１０２】
実施例１：
（Ｚ）−３−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−アクリロニトリルの、３’−フルオロアセトフェノンからの合成
【０１０３】
【化１７】
【０１０４】
３’−フルオロアセトフェノン（８０．０ｇ、０．５７９ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５６０ｍｌ）中の約４０℃の溶液に、塩化ホスホリル（９２．５０ｍｌ、１．０１ｍｏｌ）を、添加中温度を約３９−４１℃に維持しながら滴下により加えた。得られた反応混合物を約４０℃で一晩撹拌してから、２への転換に対してＨＰＣＬによって試料採取した。
【０１０５】
得られた反応混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４５．１７ｇ、０．６３７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４０ｍｌ）中の溶液を、添加中約３９−４５℃の温度を維持しながら滴下により加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）により管路を洗浄した。４０℃で１５分間攪拌した後、反応混合物を４への転換に対して試料採取してから、約１５−２０℃に冷却し、そして水（８００ｍｌ）を、温度を約１７ないし約２１℃間に維持しながら滴下により加えた。次いで反応混合物を約５℃に冷却し、そしてこの温度で更に２０分間保持してから、固体を濾過し、二回の別個の部分の水（２×２４０ｍｌ）で置換洗浄し、そして約４０℃で一晩乾燥して、表題化合物を淡黄色の固体（７４．２４ｇ、７１％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１６２．０（ｄ，Ｊ＝２４５Ｈｚ），１４９．３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１３５．６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１３１．１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１２３．３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１８．８（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ），１１５．８，１１３．８（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ），８９．３。
【０１０６】
実施例２：
（３Ｓ）−３−（｛［３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの、（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジン及び化合物４からの合成
【０１０７】
【化１８】
【０１０８】
１−Ｂｏｃ−３−（Ｓ）−アミノピペリジン（１２０．０ｇ、０．５９９ｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（５４０ｍｌ）中に溶解した。ピリジン（５８．１４ｍｌ、０．７１９ｍｏｌ）を加え、続いて２−メチルテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）で管路洗浄した。塩化クロロアセチル（５５．３２ｍｌ、０．６８９ｍｏｌ）を、温度を約２１−２５℃に維持しながら滴下により加え、続いて２−メチルテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）で管路洗浄した。周囲温度で２．５時間後、反応混合物を６への転換に対してＨＰＬＣによって試料採取してから、塩化ナトリウムの１６重量／重量％の水溶液（３６０ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌してから、水相を分離した。
【０１０９】
全体を通して温度を約１９−２６℃に維持しながら、有機相に、チオ酢酸カリウム（１０２．６５ｇ、０．８９９ｍｏｌ）の水（２０４ｍｌ）中の濾過した溶液を加え、続いて水（３６ｍｌ）で管路洗浄した。一晩周囲温度で攪拌した後、有機相を、７への転換に対してＨＰＬＣによって試料採取してから、水相を分離した。
【０１１０】
有機相に、４（９７．９３ｇ、０．５３９ｍｏｌ）を加えてから、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（２５重量／重量％で２０２ｍｌ、０．８９９ｍｏｌ）を、温度を２１−２４℃に維持しながら滴下により加えた。続いてメタノール（３６ｍｌ）で管路洗浄した。１時間５０分周囲温度で攪拌した後、反応混合物を９への転換に対してＨＰＬＣによって試料採取してから、約３３℃に加熱し、続いて水（６００ｍｌ）を滴下により加えた。１０分間撹拌した後、水相を分離した。
【０１１１】
有機相に、イソヘキサン（９６０ｍｌ）を滴下により加えてから、少量の反応混合物の試料を取除き、これを冷却させ、そしてこれを播種結晶化のために原体混合物に戻した。第二の部分のイソヘキサン（４８０ｍｌ）の滴下による添加、それに続く１時間かけた約３℃の段階的冷却、及びその後のこの温度での一晩の保持により、生成物の結晶化が起きた。濾過、氷冷の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｌ）並びに酢酸ｔｅｒｔ−ブチル及びイソヘキサン（１：１、２×２４０ｍｌ）の氷冷の混合溶媒系による固体の二回の置換洗浄、並びに約４０℃における３日間の乾燥により、９を、淡黄色の固体（１９２．６９ｇ、１−Ｂｏｃ−３−（Ｓ）−アミノピペリジンに基づき７７％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：７．４９−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．９１−３．６４（ｍ，３Ｈ），２．９６−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．３０（ｍ，１２Ｈ）．
質量スペクトル：４２０［ＭＨ］＋及び３６４［Ｍ−ｔＢｕ］＋。
【０１１２】
実施例３：
（３Ｓ）−３−（｛［５−（３−フルオロフェニル）−３−｛［（トリクロロアセチル）カルバモイル］アミノ｝チオフェン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの、化合物９及びイソシアン酸トリクロロアセチルからの合成
【０１１３】
【化１９】
【０１１４】
９（７３．１２ｇ、０．１７４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）中の溶液に、イソシアン酸トリクロロアセチル（２３．２３ｍｌ、０．１９６ｍｏｌ）を、添加中温度を約２０−３０℃に維持しながら加えた。周囲温度で２．５時間後、混合物を１０への転換に対して試料採取してから、イソヘキサン（１１２０ｍｌ）を１時間かけて滴下により加えた。更に１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、固体をイソヘキサン（１６０ｍｌ）で洗浄し、そして約４０℃で乾燥して、１０を、淡桃色の固体（１０３．５４ｇ、９８％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃）δ：１１．７０（ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．６７（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３３（ｍ，１０Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１６２．３（ｄ，Ｊ＝２４５Ｈｚ），１６１．７，１６０．３，１５３．７，１４８．５，１４１．９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１４０．５，１３４．６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１３１．１（ｄ，Ｊ＝９），１２１．４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１９．５，１１５．３（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ），１１４．７，１１２．０（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ），９１．８，７８．４，４７．４，４５．７，４３．２，２９．２，２７．７，２３．２。
【０１１５】
実施例４：
（３Ｓ）−３−（｛［３−（３−ウレイド）−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの、化合物１０の脱保護による合成
【０１１６】
【化２０】
【０１１７】
１０（１０１．４５ｇ、０．１６９ｍｏｌ）のメタノール（５１６ｍｌ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（５８．１５ｍｌ、０．４１７ｍｏｌ）を加えた。周囲温度で更に２．５時間後、混合物を１１への転換に対して試料採取してから、水（２０６ｍｌ）を１０分かけて加えた。周囲温度で一晩攪拌した後、反応混合物を約４５℃で１５分間加熱してから、第二の部分の水（１０８３ｍｌ）を２時間かけて加えた。約４５℃で更に１時間後、反応混合物を約２０℃まで冷却させ、そしてこの時間で１時間保った。反応混合物を濾過し、そして固体を水（２０６ｍｌ）で洗浄してから、約４０℃で一晩乾燥して、１０を、白色の固体（７７．１０ｇ、９９％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：９．８６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，３Ｈ），２．９７−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３４（ｍ，１０Ｈ）
質量スペクトル：４８６［ＭＮａ］＋。
【０１１８】
実施例５：
５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミドの、化合物１１の脱保護による合成
【０１１９】
【化２１】
【０１２０】
１１（７５．３ｇ、０．１６３ｍｏｌ）のメタノール（３８３ｍｌ）中の懸濁液に、塩酸の水溶液（水中の３７重量／重量％で４０．７８ｍｌ、０．４８８ｍｏｌ）を、温度を約２０−３０℃に維持しながら滴下により加えた。次いで得られた反応混合物を約５０℃で４時間加熱してから、１２への転換に対して試料採取した。トリエチルアミン（８５．１０ｍｌ、０．６１０ｍｏｌ）を滴下により加えてから、水（３４５ｍｌ）を加えた。次いで反応混合物の少量の試料を取除き、これを冷却させてから、原体混合物に戻して、３０分間撹拌しながら播種結晶化した。更なる水（６１３ｍｌ）を１．５時間かけて加えてから、更に３０分間約５０℃を保ち、そして一晩撹拌しながら約２０℃まで冷却させた。反応混合物を濾過し、そして固体を水（１５３ｍｌ）で洗浄してから、約４０℃で一晩乾燥して、１２を、白色の固体（５７．２６ｇ、９７％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：９．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．３４（ｍ，３Ｈ）．
質量スペクトル：３６３［ＭＨ］＋。
【０１２１】
実施例６：
５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド（化合物１２）の精製
１２（５０．０ｇ、０．１３８ｍｏｌ）のメタノール（６５０ｍｌ）中の懸濁液を、約３０℃で３０分間撹拌してから、得られた濁った懸濁液を１．６ミクロンのガラスマイクロファイバー濾紙を通して、第二の容器に濾過し、続いてメタノール（１００ｍｌ）によって管路洗浄し、固体の残渣を廃棄した。得られた溶液を約１０℃に冷却してから、水（２５０ｍｌ）を、温度を約１０−１５℃に維持しながら２０分かけて滴下により加えた。次いで播種結晶化のために、精製した１２（１５０ｍｇ、０．３重量／重量％）を加え、そして容器の内容物を約１０℃で３０分間攪拌させた。第二の部分の水（５０ｍｌ）を、温度を約１０−１３℃に維持しながら１時間３０分かけて加え、続いて約１０℃で２０時間撹拌し、完全な結晶化を得た。濾過、固体の水（２×１００ｍｌ）による洗浄、３０分間吸引乾燥してからの、真空下の約４０℃における一晩の乾燥により、精製された１２を、白色の固体（４６．９１ｇ、９２％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．３４（ｍ，３Ｈ）．
質量スペクトル：３６３［ＭＨ］＋。
【０１２２】
実施例７：
５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミドフマル酸塩（化合物１２のフマル酸塩）の合成
【０１２３】
【化２２】
【０１２４】
１２（１．００ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びフマル酸（１６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトン（３．０ｍｌ）及び水（１．９ｍｌ）を加えた。得られた濁った溶液をシリンジフィルターを通して濾過してから、これをアセトン（１８．５ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）中のフマル酸（１６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液、並びに１２のフマル酸塩の種結晶を含有する第二の容器中に滴下により加えた。溶液の添加は、周囲温度で１時間かけて行われ、そして続いてアセトン（１．０ｍｌ）及び水（１．０ｍｌ）で管路洗浄した。生成物の漸進的結晶化が起こり、そして得られたスラリーの周囲温度における１時間３０分の撹拌後、固体を濾過し、そしてアセトン（２×２．０ｍｌ）で洗浄し、３０分間吸収乾燥してから、真空下で約４０℃で一晩乾燥して、１２のフマル酸塩を、白色の固体（０．９６ｇ、９６％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．００（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ［２Ｈフマル酸］），４．１６（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）．
質量スペクトル：３６３［ＭＨ］＋。
【０１２５】
実施例８：
５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミドフマル酸塩（化合物１２のヘミ−フマル酸塩）の合成
【０１２６】
【化２３】
【０１２７】
１２（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３３．７ｍｌ）中の溶液に、フマル酸（３２７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を３０分間約１８℃で攪拌した。溶液を１２のヘミ−フマル酸塩（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）で播種し、そして５時間約１８−１９℃で攪拌した後、反応混合物を約５℃に冷却し、撹拌を止め、そして反応物をこの温度で一晩保った。得られた固体の濾過、メタノール（１×２ｍｌ）による洗浄、及びフィルター上の吸引乾燥により、１２のヘミ−フマル酸塩を、白色の固体（１．９０ｇ、８０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｂｒｓ．，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ［２Ｈフマル酸］），４．０２（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）．
質量スペクトル：３６３［ＭＨ］＋。
【０１２８】
本発明の他の態様は、本明細書中に開示された本発明の明細書及び実践の考察から当業者にとって明白となるものである。明細書及び実施例は、例示のみと考慮されることを意図し、本発明の真の範囲及び思想は、特許請求の範囲によって示されるものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明の開示は、癌の治療及び予防のために有用である置換されたチオフェンを調製する方法に関する。更に開示されるものは、本明細書中に開示される方法によって製造される置換されたチオフェンである。
【背景技術】
【０００２】
化学療法及び放射線暴露は、現時点における癌の治療のための主たる選択肢であるが、しかしこれらの両方の方法の使用は、正常な組織に対する強烈な副作用、及び腫瘍細胞の耐性の頻繁な発生によって厳しく制約される。従ってこのような治療の効率を、それに伴う毒性を増加させることのない方法で改良することが非常に望ましい。これを達成するための一つの方法は、本明細書中に記載されるもののような特異的感作剤の使用による。
【０００３】
個々の細胞は、その染色体の正確な複写物を製造し、そして次いでこれらを別個の細胞に分離することによって複製する。このＤＮＡ複製、染色体分離及び分割のサイクルは、段階の秩序を維持する細胞内の機構によって調節され、そしてそれぞれの段階が正確に行われることを確実にする。これらの過程に対する鍵は、細胞周期チェックポイント（Ｈａｒｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｏｖ ３，１９８９，２４６（４９３０）：６２９−３４）であり、ここで、細胞は、周期が細胞分裂を通って続けられる前に、ＤＮＡ修復機構が機能するための時間を有することを確実にするために停止することができる。細胞周期には、二つのこのようなチェックポイント−ｐ５３によって調節されるＧ１／Ｓチェックポイント及びＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼチェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）によってモニターされるＧ２／Ｍチェックポイントがある。
【０００４】
これらのチェックポイントによって誘導される細胞周期の停止は、これによって細胞が放射線又は化学療法に由来する損傷を克服することができる重大な機構であるために、これらの抑止は、ＤＮＡを損傷する療法に対する腫瘍細胞の感受性を増加する筈である。更に、腫瘍の殆んどにおけるｐ５３変異によるＧ１／Ｓチェックポイントの腫瘍特異的抑止は、腫瘍選択性薬剤を得ることによって開発することができる。Ｇ２／Ｍチェックポイントを抑止する化学感作物質を設計するための一つの方法は、鍵となるＧ２／Ｍ調節性キナーゼＣＨＫ１の阻害剤を開発することであり、そしてこの方法は多くの概念実証実験において有効であることが示されている（Ｋｏｎｉａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００１，２０：７４５３；Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００１，３：４１１；Ｂｕｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０００，６０：２１０８；Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０００，６０：５６６）。
【０００５】
本発明の置換されたチオフェンは、ＣＨＫ１キナーゼの強力な阻害剤であることが示されている（ＷＯ２００５／０６６１６３）。ＣＨＫ１を阻害することによって、本発明中で開示される置換された複素環は、ＤＮＡ損傷に反応するＧ２／Ｍチェックポイントにおける細胞周期の停止を防止する能力を保有する。従ってこれらの化合物は、その抗増殖性（抗癌性のような）活性のために有用であり、そして従ってヒト又は動物の身体の治療の方法において有用である。このような方法は、癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病並びに網膜血管増殖を伴う眼病のような、細胞周期の停止及び細胞増殖に伴う疾病状態の治療を含む。
【０００６】
これらの置換されたチオフェンに接近するための現時点の方法は、これを、規模を拡大した調製のためにはほぼ非現実的なものにする幾つかの不利益を有している。困難さは、臭素化反応、並びに大過剰の出発物質の一つ及び比較的大量のＡｌＭｅ３を必要とするアミド結合形成に伴って起こる。この後者の試薬は、自然発火性であり、そして環境に優しくない。現時点で既知の方法による中間体の精製は、必要な多段のクロマトグラフィー、濾過及び溶媒の交換を課し、操作的に困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ２００５／０６６１６３。
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｈａｒｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｏｖ ３，１９８９，２４６（４９３０）：６２９−３４
【非特許文献２】Ｋｏｎｉａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００１，２０：７４５３
【非特許文献３】Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００１，３：４１１
【非特許文献４】Ｂｕｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０００，６０：２１０８
【非特許文献５】Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０００，６０：５６６。
【発明の概要】
【０００９】
従って、これらの価値ある化合物を合成するよりよい方法が必要とされる。本発明は、金属で触媒されたカップリング又は臭素化を使用せず、従って反応が行われる場合の規模を、事実上制約することができるクロマトグラフィーの必要性を排除する、置換されたチオフェンを調製する方法を提供する。再結晶化法は、溶媒の交換を置換え、これは、最終生成物の劣化を最小化する。全体収率は増加し、従って、はるかに少ない出発物質が必要となる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の一つの態様は、以下の式Ｉ：
【００１１】
【化１】
【００１２】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多いＲ４基で所望により置換されていてもよいアリール環であり；
Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、及び少なくとも一つの窒素原子を含有する５、６又は７員のヘテロシクリル環からそれぞれ独立に選択され、但し、Ｒ６及びＲ７が両方ともＨであることはないことを条件とする］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を調製する方法であって、
（ａ） ２−チオアセトアミド化合物を、以下の式ＩＩ：
【００１３】
【化２】
【００１４】
の化合物と反応させて、チオフェン中間体を製造し；そして
（ｂ） チオフェン中間体を更に反応させて、式Ｉの化合物を形成すること；
を含んでなる方法を提供する。
【００１５】
“中間体”は、本明細書中で使用される場合、出発物質及び式Ｉの最終化合物間の中間生成物として形成される化合物を指す。“反応混合物”は、本明細書中で使用される場合、試薬間の化学反応の少なくとも一つの生成物、並びに副産物、例えば不純物（好ましくない立体構造を持つ化合物を含む）、溶媒、及び出発物質のようないずれもの残存する試薬を含んでなる溶液又はスラリーを指す。一つの態様において、反応混合物はスラリーであり、ここで、スラリーは、少なくとも一つの固体及び少なくとも一つの液体（水、酸、又は溶媒のような）を含んでなる組成物、例えば固体の懸濁液又は分散物であることができる。一つの態様において、中間体は、次の転換を行う前に、反応混合物から単離されない。
【００１６】
一つの態様において、反応工程は大規模に行うことができる。一つの態様において、“大規模”は、少なくとも１グラムの、例えば少なくとも２グラム、少なくとも５グラム、少なくとも１０グラム、少なくとも２５グラム、少なくとも５０グラム、少なくとも１００グラム、少なくとも５００グラム、少なくとも１ｋｇ、少なくとも５ｋｇ、少なくとも１０ｋｇ、少なくとも２５ｋｇ、少なくとも５０ｋｇ、又は少なくとも１００ｋｇの使用のような出発物質、中間体、又は試薬の使用を指す。
【００１７】
一つの態様において、２−チオアセトアミド化合物は、以下の式ＩＩＩ：
【００１８】
【化３】
【００１９】
を有する。
一つの態様において、２−チオアセトアミド化合物は、式ＩＩの化合物と反応させられる反応混合物のスラリー中に存在することができる。一つの態様において、２−チオアセトアミド化合物の式ＩＩの化合物との反応は、求核性塩基の存在中で行うことができる。もう一つの態様において、塩基は、前駆体のチオアセチル中間体を脱アセチル化することによってｉｎ ｓｉｔｕで２−チオアセトアミド化合物を形成するために役立つことができる。更なる態様において、塩基は、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウム又はカリウムエトキシド、ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシド、及びナトリウムｔ−アミレートから選択することができる。更なる態様において、塩基は、ナトリウムメトキシドであることができる。塩基は、式ＩＩの化合物の前又は後に加えることができる。塩基は、例えば約１．１−３．５当量、例えば約１．５当量で存在することができる。式ＩＩの化合物は、例えば約０．９当量で存在することができる。反応は、当業者によって適しているとみなされるいずれもの溶媒中でも行うことができる。一つの態様において、溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランであることができる。
【００２０】
反応は、約０−４０℃において行うことができる。一つの態様において、この方法は、更に得られたチオフェン中間体を結晶化によって精製することを含んでなる。更なる態様において、結晶化は、約０−５℃で１−３日間で行うことができる。
【００２１】
【化４】
【００２２】
式ＩＩの化合物は、アセトフェノンＩＶをビルスマイヤー試薬で処理することによって形成して、イミニウム種Ｖを得ることができる。イミニウム種Ｖ上の可変基Ｒは、メチル基のようなアルキル基であることができる。アセトフェノンは、ビルスマイヤー試薬の形成の前又は後のいずれかに加えることができる。適したビルスマイヤー試薬は、ＤＭＦ及びＰＯＣｌ３、ＤＭＦ及び塩化オキザリル、ＤＭＦ及びＰＣｌ５、ＤＭＦ及び塩化チオニル、並びにＤＭＦ、ＰＯＣｌ３、及びＰＣｌ５から調製することができる。一つの態様において、ＤＭＦ及びＰＯＣｌ３を使用することができる。ＤＭＦが大部分の溶媒であることができるが、更なる態様において、トルエン又はアセトニトリル中の約２当量のＤＭＦを使用することができる。もう一つの態様において、ＤＭＦの代わりに、Ｒ基が一緒にシクロアルキル及びモルホリンのような環（ｃｙｃｌｅ）を形成するホルムアミドを含む、異なったジアルキルホルムアミドＨＣ（Ｏ）ＮＲ２を使用することができる。イミニウムＶのＣｌ−対イオンの代替物は、過塩素酸塩及びＰＦ６−塩を含む。
【００２３】
イミニウムＶを、ヒドロキシルアミン塩酸塩、リン酸塩又は硫酸塩で処理して、オキシムＶＩを形成することができ、これは、更に反応して、式ＩＩの化合物を与える。ヒドロキシルアミン塩及びイミニウムＶは、いずれの順序でも加えることができる。一つの態様において、オキシムＶＩは、式ＩＩの化合物への転換の前に単離することができる。もう一つの態様において、オキシムＶＩは、ｉｎ ｓｉｔｕで反応して、式ＩＩの化合物を得ることができる。一つの態様において、結晶化による式ＩＩの化合物の精製は、その形成と同じ日に行うことができる。
【００２４】
本発明のもう一つの態様は、以下の式Ｉ：
【００２５】
【化５】
【００２６】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多いＲ４基で所望により置換されていてもよいアリール環であり；
Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、及び少なくとも一つの窒素原子を含有する５、６又は７員のヘテロシクリル環からそれぞれ独立に選択され、但し、Ｒ６及びＲ７が両方ともＨであることはないことを条件とする］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を調製する方法であって、
（ａ） ＨＮＲ６Ｒ７を、ハロアセチルハロゲン化物と反応させて、ハロアセトアミド中間体を形成し；
（ｂ） ハロアセトアミド中間体を、チオ酢酸塩と反応させて、チオアセチル中間体を形成し；
（ｃ） チオアセチル中間体を脱アセチル化して、２−チオアセトアミド中間体を形成し；
（ｄ） ２−チオアセトアミド中間体を、以下の式ＩＩ：
【００２７】
【化６】
【００２８】
の化合物と反応させて、チオフェン中間体を形成し；そして
（ｅ） チオフェン中間体を更に反応させて、式Ｉの化合物を形成すること；
を含んでなる方法を提供する。
【００２９】
一つの態様において、モル過剰、例えば約１．５当量のハロアセチルハロゲン化物をＨＮＲ６Ｒ７に加える。一つの態様において、ハロアセチルハロゲン化物は、塩化クロロアセチル又は臭化クロロアセチルであることができる。もう一つの態様において、ピリジン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような塩基は、ハロアセチルハロゲン化物と共に加えることができる。更なる態様において、塩基はピリジンであることができる。塩基は、ＨＮＲ６Ｒ７のモル過剰、例えば１．２当量で加えることができる。
【００３０】
一つの態様において、ハロアセトアミド中間体は、チオ酢酸塩の添加の前に単離されない。もう一つの態様において、ハロアセトアミド中間体は、チオ酢酸塩による処理の前に単離される。一つの態様において、ハロアセトアミド中間体は、ＣｌＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であることができる。一つの態様において、チオ酢酸塩は、チオ酢酸カリウムのようなアルカリ土類塩又はチオ酢酸テトラメチルアンモニウムであることができる。チオ酢酸塩は、ハロアセトアミド中間体のモル過剰で、例えば約１．５当量で加えることができる。反応は、当業者によって適しているとみなされるいずれの溶媒中でも行うことができる。一つの態様において、チオ酢酸塩の添加は、二相性の水／２−メチルテトラヒドロフラン系中で行うことができる。無水のテトラヒドロフラン又は無水の２−メチルテトラヒドロフランも更に使用することができる。
【００３１】
本発明のもう一つの態様は、以下の式Ｉ：
【００３２】
【化７】
【００３３】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多いＲ４基で所望により置換されていてもよいアリール環であり；
Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、及び少なくとも一つの窒素原子を含有する５、６又は７員のヘテロシクリル環からそれぞれ独立に選択され、但し、Ｒ６及びＲ７が両方ともＨであることはないことを条件とする］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を調製する方法であって、
（ａ） 以下の式ＶＩＩ：
【００３４】
【化８】
【００３５】
のチオフェン中間体、又は医薬的に受容可能なその塩を、イソシアン酸塩と反応させて、ウレイド中間体を形成し；
（ｂ） ウレイド中間体を、塩基と反応させて、尿素中間体を形成し；そして
（ｃ） 尿素中間体を更に反応させて、式Ｉの化合物を形成すること；
を含んでなる方法を提供する。
【００３６】
一つの態様において、ウレイド中間体は、以下の式ＶＩＩＩ：
【００３７】
【化９】
【００３８】
の化合物である。
一つの態様において、モル過剰、例えば約２当量までのイソシアン酸塩が式ＩＶの中間体に加えられる。更なる態様において、イソシアン酸塩は、イソシアン酸トリクロロアセチルであることができる。もう一つの態様において、溶媒は、テトラヒドロフランのような、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから選択することができる。
【００３９】
一つの態様において、ウレイド中間体は、塩基と反応させる前に単離することができる。もう一つの態様において、ウレイド中間体は、塩基が加えられるとき、反応混合物のスラリー中にあることができる。一つの態様において、塩基は、モル過剰、例えば約２．５当量でウレイド中間体に加えることができる。塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルアミン、並びにエタノールマグネシウム塩及びメタノールから選択することができる。一つの態様において、塩基は、トリエチルアミンであることができる。
【００４０】
一つの態様において、反応は、約２．５ないし約４時間行うことができる。反応は、当業者によって適しているとみなされるいずれの溶媒中でも行うことができる。一つの態様において、溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、及び四塩化炭素から選択することができる。更なる態様において、溶媒は、テトラヒドロフランであることができる。一つの態様において、得られた尿素中間体は、水の分割添加による結晶化によって精製することができる。
【００４１】
別の態様において、式Ｉの化合物の形成は、
（ａ） 以下の式ＶＩＩ：
【００４２】
【化１０】
【００４３】
のチオフェン中間体、又は医薬的に受容可能なその塩を、一つ又はそれより多い試薬と反応させて、尿素中間体を形成し；そして
（ｂ） 尿素中間体をさらに反応させて、式Ｉの化合物を形成すること；
を含んでなる。
【００４４】
一つの態様において、この一つ又はそれより多い試薬は、イソシアン酸トリメチルシリルとそれに続く酸性の仕上げ；シアン酸ナトリウム、カリウム、又は銀；イソシアン酸；イソシアン酸モノクロロアセチルとそれに続くＮａＯＭｅ；カルボジイミドとそれに続く尿素；還流下のピリジン中の尿素；ニトロ尿素；イソシアン酸ベンジルとそれに続くＮａＯＨ；イソシアン酸ベンジルオキシとそれに続く水素化分解；ホスゲン、アンモニア、及びベンゼン；チオ尿素、トリエチルアミン、及びメタノール；イソシアン酸クロロカルボニルとそれに続くアンモニア；クロロギ酸エチルとそれに続くアンモニア；並びにテトライソシアン酸ケイ素から選択することができる。
【００４５】
一つの態様において、ウレイド中間体は、酸に不安定な保護基を保有し、これを塩基と反応させ、保護された尿素中間体を得る。次いでこの中間体を酸で処理して、酸に不安定な保護基を除去し、そして式Ｉの化合物を得ることができる。一つの態様において、保護された尿素中間体は、酸と反応させる前に単離することができる。もう一つの態様において、酸は、保護された尿素中間体を含んでなる反応混合物のスラリーに加えることができる。酸は、保護された尿素中間体にモル過剰、例えば約３当量で加えることができる。一つの態様において、保護された尿素中間体は、ｔ−ブチルカルバミン酸保護基のようなカルバミン酸保護基を保有することができる。他の適したカルバミン酸保護基は、例えばカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル、カルバミン酸２−トリメチルシリルエチル、カルバミン酸アリル、カルバミン酸ベンジル、カルバミン酸２−フェニルエチル、及びカルバミン酸２−クロロエチルを含む。更に、他の有用な保護基は、例えばホルムアミド、ベンズアミド、アセトアミド、ペンタ−４−エンアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アリル、Ｎ−４−メトキシベンジルアミン、及びジフェニルホスフィンアミドを含む。
【００４６】
各種の酸性条件を、保護された中間体の式Ｉの化合物への転換を行うために使用することができる。これらは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又は酢酸エチル中の無水の又は水性のＨＣｌ；メタノール中の塩化アセチル；硫化物を伴う又は伴わないトリフルオロ酢酸；トルエンスルホン酸；ジオキサン中の硫酸；ブロモカテコールボラン；フェノール／ジクロロメタン中の塩化トリメチルシリル；フェノール／ジクロロメタン中のテトラクロロシラン；硫化物を伴うトリメチルシリルトリフレート；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート；ジオキサン／ジクロロメタン中のメタンスルホン酸；シリカゲル；アセトニトリル中の硝酸セリウムアンモニウム；及びテトラヒドロフラン中の亜鉛を含む。更なる態様において、酸は、メタノール中の水性ＨＣｌであることができる。酸に不安定な保護基を除去するための他の条件は、パラジウムで触媒された還元、触媒を伴うＨ２、ヨウ化サマリウム、及びテトラヒドロフラン中のヨウ素を含む。酸に不安定な保護基の除去後、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウムのような塩基を加えることができる。
【００４７】
式Ｉの化合物は、温かいうちに、例えば３０℃で化合物の懸濁液をガラスフィルターを通して濾過し、次いで約１０−１５℃に冷却し、水を加え、そして式Ｉの化合物の種結晶で結晶化を誘導することによって更に精製することができる。撹拌を伴う更なる水の添加により、結晶化過程を完結することができる。
【００４８】
本発明のもう一つの態様は、以下の式Ｉ：
【００４９】
【化１１】
【００５０】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多いＲ４基で所望により置換されていてもよいアリール環であり；
Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、及び少なくとも一つの窒素原子を含有する５、６又は７員のヘテロシクリル環からそれぞれ独立に選択され、但し、Ｒ６及びＲ７が両方ともＨであることはないことを条件とする］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を調製する方法であって、
（ａ） ＨＮＲ６Ｒ７を、ハロアセチルハロゲン化物と反応させて、ハロアセトアミド中間体を形成し；
（ｂ） ハロアセトアミド中間体を、チオ酢酸塩と反応させて、チオアセチル中間体を形成し；
（ｃ） チオアセチル中間体を、脱アセチル化して、２−チオアセトアミド中間体を形成し；
（ｄ） ２−チオアセトアミド中間体を、以下の式ＩＩ：
【００５１】
【化１２】
【００５２】
の化合物と反応させて、以下の式ＶＩＩ：
【００５３】
【化１３】
【００５４】
のチオフェン中間体を形成し；
（ｅ） 式ＶＩＩのチオフェン中間体を、イソシアン酸塩と反応させて、ウレイド中間体を形成し；
（ｆ） ウレイド中間体を、塩基と反応させて、保護された中間体を形成し；そして
（ｇ） 保護された中間体を、酸と反応させて、式Ｉの化合物を形成すること；
を含んでなる方法を提供する。
【００５５】
本発明のもう一つの態様は、以下の式Ｉ：
【００５６】
【化１４】
【００５７】
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を調製する方法であって、以下の工程：
【００５８】
【化１５】
【００５９】
及び所望により、化合物１２を更に反応させて、医薬的に受容可能なその塩を形成することを含んでなる方法を提供する。
カッコは、更なる反応の前に単離されない中間体を示す。化合物１を、ＤＭＦ中のＰＯＣｌ３で処理し、続いてヒドロキシアミン塩酸塩を加えて、化合物４を得ることができる。化合物５を、塩化クロロアセチル及びピリジンと反応させて、中間体６を得ることができ、これは、チオ酢酸カリウムによる処理によって中間体７を得る。化合物４及びナトリウムメトキシドの中間体７への添加は、化合物９の形成をもたらす。化合物９とイソシアン酸トリクロロアセチルとの反応は、化合物１０を与え、これは、アルコール性トリエチルアミンによる処理で化合物１１に転換することができる。化合物１１は、メタノール性ＨＣｌと反応させて、化合物１２を得ることができる。化合物１２の塩は、本明細書中で以下に記載される方法によって、又は当技術において公知の方法によって形成することができる。
【００６０】
前記の方法を、式Ｉの他の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、商業的に入手可能であることができるか、又は本明細書中に記載される類似の方法或いは当技術において既知の方法によって製造することができる適当な出発物質を使用して製造するために使用することができることは当業者にとって明白であるものである。
【００６１】
一つの態様は、本明細書中に開示される方法のいずれかによって製造される、以下の式Ｉの化合物：
【００６２】
【化１６】
【００６３】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多いＲ４基で所望により置換されていてもよいアリール環であり；
Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、及び少なくとも一つの窒素原子を含有する５、６又は７員のヘテロシクリル環からそれぞれ独立に選択され、但し、Ｒ６及びＲ７が両方ともＨであることはないことを条件とする］、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。もう一つの態様は、本明細書中に開示される方法のいずれかによって製造される式Ｉの化合物、及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる組成物を提供する。
【００６４】
式Ｉ−ＶＩＩＩ中に含有される可変基のための以下の置換基は、本発明の更なる態様である。このような具体的な置換基は、本明細書中で先に又は以下に定義される、定義、請求項、又は態様のいずれかと共に適宜に使用することができる。
【００６５】
一つの態様において、Ｒ４は、フルオロのようなハロゲンである。もう一つの態様において、Ｒ１は、フルオロ基で一置換されたアリール環である。もう一つの態様において、Ｒ５はＨである。もう一つの態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。
【００６６】
一つの態様において、Ｒ６は、５、６、又は７員のヘテロシクリル環であり、そしてＲ７は、Ｈである。更なる態様において、Ｒ６は、一つの窒素原子を含有する６員の飽和のヘテロシクリルである。更なる態様において、窒素原子は、ｔ−ブトキシカルボニルのようなカルバミン酸保護基によって保護されている。
【００６７】
全ての態様が、例示的及び説明的のみであり、そして特許請求されているような本発明を拘束するものではないことは理解されることである。
本明細書及び付属する特許請求の範囲において使用される場合、単数形“一つ”、“一つの”、及び“この”は、文脈が明白に他を示さない限り、複数の言及を含むことは注意するべきである。従って、例えば、“一つの化合物”を含有する方法に対する言及は、二つ又はそれより多い化合物の混合物を含む。用語“又は”は、文脈が明確に他を指さない限り、“及び／又は”をその意味に含んで一般的に使用されることも更に注意するべきである。他に規定しない限り、化学基は、その非置換の又は置換された形態を指す。
【００６８】
用語“化合物”は、本明細書中で使用される場合、中性化合物（例えば遊離塩基）、及びその塩の形態（医薬的に受容可能な塩のような）を指す。化合物は、無水の形態、又は水和物、或いは溶媒和物で存在することができる。化合物は、立体異性体（例えば、鏡像異性体及びジアステレオ異性体）として存在することができ、そして鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体、及びこれらの混合物として単離することができる。固体の形態の化合物は、各種の結晶質及び非晶質の形態で存在することができる。
【００６９】
単独で又は接頭辞として使用される用語“Ｃｍ−ｎ”又は“Ｃｍ−ｎ基”は、ｍないしｎ個の炭素原子を有するいずれもの基を指す。
用語“アルケニル”は、本明細書中で使用される場合、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する、本明細書中でそれぞれＣ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、及びＣ２−Ｃ６アルケニルと呼ばれる、２−１２個、２−１０個、又は２−６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖基のような、不飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素を指す。例示的なアルケニル基は、制約されるものではないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニル、等を含む。
【００７０】
用語“アルコキシ”は、本明細書中で使用される場合、酸素に接続されたアルキル基（−Ｏ−アルキル−）を指す。例示的なアルコキシ基は、制約されるものではないが、本明細書中でそれぞれＣ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシとして呼ばれる、１−１２、１−８、又は１−６個の炭素原子のアルキル、アルケニル或いはアルキニルとの基を含む。例示的なアルコキシ基は、制約されるものではないが、メトキシ、エトキシ、等を含む。同様に、例示的な“アルケノキシ”基は、制約されるものではないが、ビニルオキシ、アロイルオキシ、ブテノキシ、等を含む。
【００７１】
用語“アルキル”は、本明細書中で使用される場合、本明細書中でそれぞれＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキルと呼ばれる、１−１２、１−１０、又は１−６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖基のような、飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を指す。例示的なアルキル基は、制約されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、等を含む。
【００７２】
アルキル基は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバミン酸、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、硫化物、スルホンアミド、及びスルホニルから選択される少なくとも一つの基で所望により置換されているか、又はこれによって中断されていることができる。
【００７３】
用語“アルキニル”は、本明細書中で使用される場合、本明細書中でそれぞれＣ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及びＣ２−Ｃ６アルキニルと呼ばれる、２−１２、２−８、又は２−６個の炭素原子の直鎖或いは分枝鎖基のような、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を指す。例示的なアルキニル基は、制約されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、及び４−ブチル−２−ヘキシニル、等を含む。
【００７４】
用語“アミド（ａｍｉｄｅ）”又は“アミド（ａｍｉｄｏ）”は、本明細書中で使用される場合、−ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃの形態のラジカルを指し、ここにおいて、Ｒｂ及びＲｃは、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバミン酸、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、及びニトロからそれぞれ独立に選択される。アミドは、炭素、窒素、Ｒｂ、Ｒｃ又はＲａを経由してもう一つの基に接続することができる。アミドは更に環式であることができ、例えばＲｂ及びＲｃ、Ｒａ及びＲｂ、又はＲａ及びＲｃは、結合して、３ないし１２員の環、例えば３ないし１０員の環又は５ないし６員の環を形成することができる。用語“カルボキシアミド”は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃの構造を指す。
【００７５】
用語“アミン”又は“アミノ”は、本明細書中で使用される場合、−ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ−、−ＲｅＮ（Ｒｄ）Ｒｆ−の形態のラジカルを指し、ここで、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆは、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバミン酸、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、及びニトロから独立に選択される。アミノは、親分子基に窒素、Ｒｄ、Ｒｅ、又はＲｆを経由して接続することができる。アミノは、更に環式であることもでき、例えばＲｄ、Ｒｅ、又はＲｆのいずれか二つは一緒に、或いはＮと結合して、３ないし１２員の環、例えば、モルホリノ又はピペリジニルを形成することができる。用語アミノは、更にいずれものアミノ基に対応する第四アンモニウム塩、例えば−［Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）］＋を含む。例示的なアミノ基は、Ｒｄ、Ｒｅ、又はＲｆの少なくとも一つがアルキル基であるアミノアルキル基を含む。
【００７６】
用語“アリール”は、本明細書中で使用される場合、単環、二環、又は他の多環炭素環式の芳香族環系を指す。アリール基は、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される一つ又はそれより多い環に所望により縮合することができる。本発明のアリール基は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバミン酸、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、硫化物、スルホンアミド、及びスルホニルから選択される基で置換されていることができる。例示的なアリール基は、制約されるものではないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチル、並びに５，６，７，８−テトラヒドロナフチルのようなベンゼン縮合炭素環式分子を含む。
【００７７】
用語“アリールアルキル”は、本明細書中で使用される場合、少なくとも一つのアルキル置換基を有するアリール基、例えば、−アリール−アルキル−を指す。例示的なアリールアルキル基は、制約されるものではないが、単環式芳香族環系を有するアリールアルキルを含み、ここにおいて、環は６個の炭素原子を含んでなる。例えば、“フェニルアルキル”は、フェニルＣ４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、等を含む。
【００７８】
用語“カルバミン酸”は、本明細書中で使用される場合、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）−、−ＲｇＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ−、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉの形態のラジカルを指し、ここにおいて、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバミン酸、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、硫化物、スルホニル、及びスルホンアミドからそれぞれ独立に選択される。例示的なカルバミン酸は、制約されるものではないが、アリールカルバミン酸又はヘテロアリールカルバミン酸を含み、例えば、ここにおいて、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉの少なくとも一つは、フェニル及びピリジニルのようなアリール又はヘテロアリールから独立に選択される。
【００７９】
用語“カルボニル”は、本明細書中で使用される場合、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−を指す。
用語“カルボキシアミド”は、本明細書中で使用される場合、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なっていることができる。Ｒ及びＲ’は、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択することができる。
【００８０】
用語“カルボキシ”は、本明細書中で使用される場合、ラジカル−ＣＯＯＨ又はその対応する塩、例えば、−ＣＯＯＮａ、等を指す。
用語“シアノ”又は“ニトリル”は、本明細書中で使用される場合、−ＣＮを指す。
【００８１】
用語“シクロアルコキシ”は、本明細書中で使用される場合、酸素に接続されたシクロアルキル基を指す。
用語“シクロアルキル”は、本明細書中で使用される場合、本明細書中で、例えば“Ｃ４−８シクロアルキル”と呼ばれる、シクロアルカンから誘導された３−１２、３−８、４−８、又は４−６個の炭素の一価の飽和又は不飽和の環式、二環式、或いは架橋した二環式炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基は、制約されるものではないが、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロブタン及びシクロプロパンを含む。シクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバミン酸、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、硫化物、スルホンアミド、及びスルホニルで置換されていることができる。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリル基に縮合することができる。縮合環は、一般的にその間で二つの原子を共有する少なくとも二つの環を指す。
【００８２】
用語“エーテル”は、−Ｒｌ−Ｏ−Ｒｍ−の構造を有するラジカルを指し、ここで、Ｒｌ及びＲｍは、独立にアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はエーテルであることができる。エーテルは、Ｒｌ又はＲｍを経由して親分子基に接続していることができる。例示的なエーテルは、制約されるものではないが、アルコキシアルキル及びアルコキシアリール基を含む。エーテルは、更に例えばＲｌ及びＲｍの一つ又は両方がエーテルであるポリエーテルを含む。
【００８３】
用語“ハロ”又は“ハロゲン”或いは“ハル”は、本明細書中で使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。
用語“ハロアルキル”は、本明細書中で使用される場合、一つ又はそれより多いハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
【００８４】
用語“ヘテロアリール”は、本明細書中で使用される場合、一つ又はそれより多い窒素、酸素、及び硫黄のような異種原子、例えば１ないし４個の異種原子を含有する、単環、二環、又は他の多環式芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバミン酸、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、硫化物、スルホンアミド、及びスルホニルを含む一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる。ヘテロアリールは、更に非芳香族環に縮合することができる。ヘテロアリール基の例示的例は、制約されるものではないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリル、及びオキサゾリルを含む。例示的なヘテロアリール基は、制約されるものではないが、環が２ないし５個の炭素原子及び１ないし３個の異種原子を含んでなる単環式芳香族環を含む。
【００８５】
用語“複素環”、“ヘテロシクリル”、又は“複素環式”は、本明細書中で使用される場合、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する飽和、部分的に不飽和、又は不飽和の４−１２員の環を指す。他に規定しない限り、異種原子は、炭素又は窒素連結であることができ、−ＣＨ２−基は、所望により−Ｃ（Ｏ）−によって置換されていることができ、そして環の硫黄原子は、所望により酸化されて、スルフィニル又はスルホニル基を形成することができる。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族であることができる。複素環は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバミン酸、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、硫化物、スルホンアミド、及びスルホニルを含む一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる。
【００８６】
複素環は、更に上記の複素環式環のいずれかが、アリール、シクロアルキル、及び複素環から独立に選択される一つ又は二つの環と縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。例示的な複素環は、１Ｈ−インダゾリル、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾリル、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジオキソラニル、フリル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシラニル、オキサゾリジニルピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プリニル、ピラニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、Ｎ−オキシド−ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チオファニル、チオテトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、チイラニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニルを含む。
【００８７】
用語“ヒドロキシ”及び“ヒドロキシル”は、本明細書中で使用される場合、ラジカル−ＯＨを指す。
用語“ヒドロキシアルキル”は、本明細書中で使用される場合、アルキル基に接続されたヒドロキシラジカルを指す。
【００８８】
用語“ニトロ”は、本明細書中で使用される場合、ラジカル−ＮＯ２を指す。
用語“フェニル”は、本明細書中で使用される場合、６員の炭素環式芳香族環を指す。フェニル基は、更にシクロヘキサン又はシクロペンタン環に縮合することもできる。フェニルは、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバミン酸、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、硫化物、スルホンアミド、及びスルホニルを含む一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる。
【００８９】
用語“スルホンアミド”は、本明細書中で使用される場合、−Ｎ（Ｒｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｒ）Ｒｓの構造を有するラジカルを指し、ここで、Ｒｒ及びＲｓは、例えば、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルであることができる。例示的なスルホンアミドは、アルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがアルキルである）、アリールスルホンアミド（例えば、Ｒｓがアリールである）、シクロアルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがシクロアルキルである）、及びヘテロシクリルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがヘテロシクリルである）、等を含む。
【００９０】
用語“スルホニル”は、本明細書中で使用される場合、ＲｕＳＯ２−の構造を有するラジカルを指し、ここで、Ｒｕは、アルキル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル、例えばアルキルスルホニルであることができる。用語“アルキルスルホニル”は、本明細書中で使用される場合、スルホニル基に接続したアルキル基を指す。
【００９１】
用語“硫化物”は、本明細書中で使用される場合、ＲｚＳ−の構造を有するラジカルを指し、ここで、Ｒｚは、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバミン酸、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びケトンであることができる。用語“アルキル硫化物”は、本明細書中で使用される場合、硫黄原子に接続されたアルキル基を指す。例示的な硫化物は、“チオ”を含み、これは本明細書中で使用される場合、−ＳＨラジカルを指す。
【００９２】
用語“医薬的に受容可能な担体”は、本明細書中で使用される場合、医薬的投与と適合性である、いずれもの、そして全ての溶媒、分散媒体、被覆、等張及び吸収遅延剤、等を指す。医薬的に活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当技術において公知である。組成物は、更に補充的な、付加的な又は向上した治療機能を与える他の活性化合物を含有することができる。
【００９３】
用語“医薬組成物”は、本明細書中で使用される場合、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な担体と一緒に処方された本明細書中で開示される少なくとも一つの化合物を含んでなる組成物を指す。
【００９４】
用語“医薬的に受容可能な塩（類）”は、本明細書中で使用される場合、本発明の組成物中に使用される化合物中に存在することができる酸性又は塩基性基の塩を指す。本来塩基性である本発明の組成物中に含まれる化合物は、各種の無機及び有機酸と広い範囲の塩を形成することが可能である。このような塩基性化合物の医薬的に受容可能な酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性の酸付加塩を形成するもの、即ち、制約されるものではないが、リンゴ酸、シュウ酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酸性リン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びパモエート（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を含む、薬理学的に受容可能なアニオンを含有する塩である。例えば、二つの酸性基を有する酸は、塩基性化合物と１：１又は１：２の酸：塩基性化合物の比で塩を形成することができる。一つの態様において、塩は、フマル酸塩である。もう一つの態様において、塩は、ヘミフマル酸塩である。
【００９５】
アミノ分子を有する化合物は、先に記述した酸に加えて、各種のアミノ酸と医薬的に受容可能な塩を形成することができる。本来酸性である化合物は、各種の薬理学的に受容可能なカチオンと塩基塩を形成することが可能である。このような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を、そして特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄塩を含む。
【００９６】
開示の化合物は、一つ又はそれより多いキラル中心及び／又は二重結合を含有することができ、そして従って、幾何異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体のような立体異性体として存在することができる。用語“立体異性体”は、本明細書中で使用される場合、全ての幾何異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体からなる。化合物は、不斉炭素原子の周りの置換基の立体配置によって、記号“Ｒ”又は“Ｓ”によって命名することができる。本発明は、これらの化合物の各種の立体異性体及びその混合物包含する。立体異性体は、鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含む。鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物は、命名法において“（±）”と命名することができるが、しかし当業者は、構造がキラル中心を意味することができることを暗黙のうちに認識するものである。
【００９７】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、商業的に入手可能な非対称又は不斉中心を含有する出発物質から合成的に、或いはラセミ化合物の調製、それに続く当業者にとって公知の分割方法によって調製することができる。これらの分割の方法は、（１）鏡像異性体の混合物のキラル助剤への付着、得られたジアステレオ異性体の混合物の再結晶化又はクロマトグラフィーによる分離、及び光学的に純粋な生成物の助剤からの遊離、（２）光学的に活性な分割剤を使用する塩の形成、或いは（３）光学的鏡像異性体の混合物のキラルクロマトグラフィーカラムによる直接分離によって例示される。立体異性体の混合物は、更にキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高性能液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、或いはキラル溶媒中の化合物の結晶化のような公知の方法によってその成分の立体異性体に分割することもできる。立体異性体は、更に立体異性体的に（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋な中間体、試薬、及び触媒から、公知の不斉合成法によって得ることができる。
【００９８】
幾何異性体も、更に本発明の化合物中に存在することができる。本発明は、炭素−炭素二重結合周りの置換基の配置、又は炭素環式環の周りの置換基の配置から得られる各種の幾何異性体及びその混合物を包含する。炭素−炭素二重結合周りの置換基は、“Ｚ”又は“Ｅ”立体配置であるとして命名され、ここにおいて、用語“Ｚ”及び“Ｅ”は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。他に規定しない限り、二重結合を表す構造は、“Ｅ”及び“Ｚ”異性体の両方を包含する。
【００９９】
炭素−炭素二重結合周りの置換基は、別の方法で“ｃｉｓ”又は“ｔｒａｎｓ”と呼ぶができ、ここで、“ｃｉｓ”は、二重結合の同じ側の置換基を表し、そして“ｔｒａｎｓ”は、二重結合の反対側の置換基を表す。炭素環式環の回りの置換基の配置は、“ｃｉｓ”又は“ｔｒａｎｓ”として命名される。用語“ｃｉｓ”は、環の平面の同じ側の置換基を表し、そして用語“ｔｒａｎｓ”は、環の平面の反対側の置換基を表す。置換基が環の平面の同じ及び反対側の両方に配置された化合物の混合物は、“ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ”と命名される。
【実施例】
【０１００】
本発明の化合物は、有機合成の当業者にとって公知の多くの方法で調製することができる。更に具体的には、本発明の化合物は、本明細書中に記載される反応及び技術を使用して調製することができる。以下に記載される合成方法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の時間及び仕上げ方法を含む提案される全ての反応条件が、他に規定しない限り、反応のための標準的な条件として選択することができることは理解されることである。分子の各種の部分に存在する官能基が、提案される試薬及び反応と適合性でなければならないことは有機合成の当業者によって理解されることである。反応条件と適合性ではない置換基は、当業者にとって明白であるものであり、そして従って、別の方法が示されている。
【０１０１】
実施例のための出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は既知の物質から標準的な方法によって容易に調製されるかのいずれかである。以下の実施例において、条件は、他に記述しない限り、以下のとおりである：
（ｉ） 温度は、摂氏度（℃）で与えられる；操作は、他に記述しない限り、室温又は周囲温度、例えば約１８−２５℃の範囲で行われている；
（ｉｉ） 一般的に、反応の進行は、ＴＬＣ又は液体クロマトグラフィー／質量分光器（ＬＣ／ＭＳ）によって追跡され、そして反応時間は、例示のみのために与えられている；
（ｉｉｉ） 最終生成物は、プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを使用して分析している；
（ｉｖ） 収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な工程開発によって得られたものではない；更なる物質が所望される場合、調製を繰り返すことができる；
（ｖ） 与えられた場合、核磁気共鳴（ＮＭＲ）データは、ｄ６−ＤＭＳＯ又はｄ４−ＭｅＯＤ中の３００又は４００ＭＨｚのいずれかで決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられる主要な診断プロトンに対するデルタ（δ）値の形態である；
（ｖｉ） 化学記号は、当技術におけるその通常の意味を有する；そして
（ｖｉｉ） 溶媒比は、体積：体積（ｖ／ｖ）の表現で与えられるている。
【０１０２】
実施例１：
（Ｚ）−３−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−アクリロニトリルの、３’−フルオロアセトフェノンからの合成
【０１０３】
【化１７】
【０１０４】
３’−フルオロアセトフェノン（８０．０ｇ、０．５７９ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５６０ｍｌ）中の約４０℃の溶液に、塩化ホスホリル（９２．５０ｍｌ、１．０１ｍｏｌ）を、添加中温度を約３９−４１℃に維持しながら滴下により加えた。得られた反応混合物を約４０℃で一晩撹拌してから、２への転換に対してＨＰＣＬによって試料採取した。
【０１０５】
得られた反応混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４５．１７ｇ、０．６３７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４０ｍｌ）中の溶液を、添加中約３９−４５℃の温度を維持しながら滴下により加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）により管路を洗浄した。４０℃で１５分間攪拌した後、反応混合物を４への転換に対して試料採取してから、約１５−２０℃に冷却し、そして水（８００ｍｌ）を、温度を約１７ないし約２１℃間に維持しながら滴下により加えた。次いで反応混合物を約５℃に冷却し、そしてこの温度で更に２０分間保持してから、固体を濾過し、二回の別個の部分の水（２×２４０ｍｌ）で置換洗浄し、そして約４０℃で一晩乾燥して、表題化合物を淡黄色の固体（７４．２４ｇ、７１％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１６２．０（ｄ，Ｊ＝２４５Ｈｚ），１４９．３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１３５．６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１３１．１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１２３．３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１８．８（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ），１１５．８，１１３．８（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ），８９．３。
【０１０６】
実施例２：
（３Ｓ）−３−（｛［３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの、（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジン及び化合物４からの合成
【０１０７】
【化１８】
【０１０８】
１−Ｂｏｃ−３−（Ｓ）−アミノピペリジン（１２０．０ｇ、０．５９９ｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（５４０ｍｌ）中に溶解した。ピリジン（５８．１４ｍｌ、０．７１９ｍｏｌ）を加え、続いて２−メチルテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）で管路洗浄した。塩化クロロアセチル（５５．３２ｍｌ、０．６８９ｍｏｌ）を、温度を約２１−２５℃に維持しながら滴下により加え、続いて２−メチルテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）で管路洗浄した。周囲温度で２．５時間後、反応混合物を６への転換に対してＨＰＬＣによって試料採取してから、塩化ナトリウムの１６重量／重量％の水溶液（３６０ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌してから、水相を分離した。
【０１０９】
全体を通して温度を約１９−２６℃に維持しながら、有機相に、チオ酢酸カリウム（１０２．６５ｇ、０．８９９ｍｏｌ）の水（２０４ｍｌ）中の濾過した溶液を加え、続いて水（３６ｍｌ）で管路洗浄した。一晩周囲温度で攪拌した後、有機相を、７への転換に対してＨＰＬＣによって試料採取してから、水相を分離した。
【０１１０】
有機相に、４（９７．９３ｇ、０．５３９ｍｏｌ）を加えてから、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（２５重量／重量％で２０２ｍｌ、０．８９９ｍｏｌ）を、温度を２１−２４℃に維持しながら滴下により加えた。続いてメタノール（３６ｍｌ）で管路洗浄した。１時間５０分周囲温度で攪拌した後、反応混合物を９への転換に対してＨＰＬＣによって試料採取してから、約３３℃に加熱し、続いて水（６００ｍｌ）を滴下により加えた。１０分間撹拌した後、水相を分離した。
【０１１１】
有機相に、イソヘキサン（９６０ｍｌ）を滴下により加えてから、少量の反応混合物の試料を取除き、これを冷却させ、そしてこれを播種結晶化のために原体混合物に戻した。第二の部分のイソヘキサン（４８０ｍｌ）の滴下による添加、それに続く１時間かけた約３℃の段階的冷却、及びその後のこの温度での一晩の保持により、生成物の結晶化が起きた。濾過、氷冷の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｌ）並びに酢酸ｔｅｒｔ−ブチル及びイソヘキサン（１：１、２×２４０ｍｌ）の氷冷の混合溶媒系による固体の二回の置換洗浄、並びに約４０℃における３日間の乾燥により、９を、淡黄色の固体（１９２．６９ｇ、１−Ｂｏｃ−３−（Ｓ）−アミノピペリジンに基づき７７％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：７．４９−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．９１−３．６４（ｍ，３Ｈ），２．９６−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．３０（ｍ，１２Ｈ）．
質量スペクトル：４２０［ＭＨ］＋及び３６４［Ｍ−ｔＢｕ］＋。
【０１１２】
実施例３：
（３Ｓ）−３−（｛［５−（３−フルオロフェニル）−３−｛［（トリクロロアセチル）カルバモイル］アミノ｝チオフェン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの、化合物９及びイソシアン酸トリクロロアセチルからの合成
【０１１３】
【化１９】
【０１１４】
９（７３．１２ｇ、０．１７４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）中の溶液に、イソシアン酸トリクロロアセチル（２３．２３ｍｌ、０．１９６ｍｏｌ）を、添加中温度を約２０−３０℃に維持しながら加えた。周囲温度で２．５時間後、混合物を１０への転換に対して試料採取してから、イソヘキサン（１１２０ｍｌ）を１時間かけて滴下により加えた。更に１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、固体をイソヘキサン（１６０ｍｌ）で洗浄し、そして約４０℃で乾燥して、１０を、淡桃色の固体（１０３．５４ｇ、９８％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃）δ：１１．７０（ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．６７（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３３（ｍ，１０Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１６２．３（ｄ，Ｊ＝２４５Ｈｚ），１６１．７，１６０．３，１５３．７，１４８．５，１４１．９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１４０．５，１３４．６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１３１．１（ｄ，Ｊ＝９），１２１．４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１９．５，１１５．３（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ），１１４．７，１１２．０（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ），９１．８，７８．４，４７．４，４５．７，４３．２，２９．２，２７．７，２３．２。
【０１１５】
実施例４：
（３Ｓ）−３−（｛［３−（３−ウレイド）−５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの、化合物１０の脱保護による合成
【０１１６】
【化２０】
【０１１７】
１０（１０１．４５ｇ、０．１６９ｍｏｌ）のメタノール（５１６ｍｌ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（５８．１５ｍｌ、０．４１７ｍｏｌ）を加えた。周囲温度で更に２．５時間後、混合物を１１への転換に対して試料採取してから、水（２０６ｍｌ）を１０分かけて加えた。周囲温度で一晩攪拌した後、反応混合物を約４５℃で１５分間加熱してから、第二の部分の水（１０８３ｍｌ）を２時間かけて加えた。約４５℃で更に１時間後、反応混合物を約２０℃まで冷却させ、そしてこの時間で１時間保った。反応混合物を濾過し、そして固体を水（２０６ｍｌ）で洗浄してから、約４０℃で一晩乾燥して、１０を、白色の固体（７７．１０ｇ、９９％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：９．８６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，３Ｈ），２．９７−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３４（ｍ，１０Ｈ）
質量スペクトル：４８６［ＭＮａ］＋。
【０１１８】
実施例５：
５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミドの、化合物１１の脱保護による合成
【０１１９】
【化２１】
【０１２０】
１１（７５．３ｇ、０．１６３ｍｏｌ）のメタノール（３８３ｍｌ）中の懸濁液に、塩酸の水溶液（水中の３７重量／重量％で４０．７８ｍｌ、０．４８８ｍｏｌ）を、温度を約２０−３０℃に維持しながら滴下により加えた。次いで得られた反応混合物を約５０℃で４時間加熱してから、１２への転換に対して試料採取した。トリエチルアミン（８５．１０ｍｌ、０．６１０ｍｏｌ）を滴下により加えてから、水（３４５ｍｌ）を加えた。次いで反応混合物の少量の試料を取除き、これを冷却させてから、原体混合物に戻して、３０分間撹拌しながら播種結晶化した。更なる水（６１３ｍｌ）を１．５時間かけて加えてから、更に３０分間約５０℃を保ち、そして一晩撹拌しながら約２０℃まで冷却させた。反応混合物を濾過し、そして固体を水（１５３ｍｌ）で洗浄してから、約４０℃で一晩乾燥して、１２を、白色の固体（５７．２６ｇ、９７％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：９．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．３４（ｍ，３Ｈ）．
質量スペクトル：３６３［ＭＨ］＋。
【０１２１】
実施例６：
５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド（化合物１２）の精製
１２（５０．０ｇ、０．１３８ｍｏｌ）のメタノール（６５０ｍｌ）中の懸濁液を、約３０℃で３０分間撹拌してから、得られた濁った懸濁液を１．６ミクロンのガラスマイクロファイバー濾紙を通して、第二の容器に濾過し、続いてメタノール（１００ｍｌ）によって管路洗浄し、固体の残渣を廃棄した。得られた溶液を約１０℃に冷却してから、水（２５０ｍｌ）を、温度を約１０−１５℃に維持しながら２０分かけて滴下により加えた。次いで播種結晶化のために、精製した１２（１５０ｍｇ、０．３重量／重量％）を加え、そして容器の内容物を約１０℃で３０分間攪拌させた。第二の部分の水（５０ｍｌ）を、温度を約１０−１３℃に維持しながら１時間３０分かけて加え、続いて約１０℃で２０時間撹拌し、完全な結晶化を得た。濾過、固体の水（２×１００ｍｌ）による洗浄、３０分間吸引乾燥してからの、真空下の約４０℃における一晩の乾燥により、精製された１２を、白色の固体（４６．９１ｇ、９２％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．３４（ｍ，３Ｈ）．
質量スペクトル：３６３［ＭＨ］＋。
【０１２２】
実施例７：
５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミドフマル酸塩（化合物１２のフマル酸塩）の合成
【０１２３】
【化２２】
【０１２４】
１２（１．００ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びフマル酸（１６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトン（３．０ｍｌ）及び水（１．９ｍｌ）を加えた。得られた濁った溶液をシリンジフィルターを通して濾過してから、これをアセトン（１８．５ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）中のフマル酸（１６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液、並びに１２のフマル酸塩の種結晶を含有する第二の容器中に滴下により加えた。溶液の添加は、周囲温度で１時間かけて行われ、そして続いてアセトン（１．０ｍｌ）及び水（１．０ｍｌ）で管路洗浄した。生成物の漸進的結晶化が起こり、そして得られたスラリーの周囲温度における１時間３０分の撹拌後、固体を濾過し、そしてアセトン（２×２．０ｍｌ）で洗浄し、３０分間吸収乾燥してから、真空下で約４０℃で一晩乾燥して、１２のフマル酸塩を、白色の固体（０．９６ｇ、９６％収率）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．００（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ［２Ｈフマル酸］），４．１６（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）．
質量スペクトル：３６３［ＭＨ］＋。
【０１２５】
実施例８：
５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミドフマル酸塩（化合物１２のヘミ−フマル酸塩）の合成
【０１２６】
【化２３】
【０１２７】
１２（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３３．７ｍｌ）中の溶液に、フマル酸（３２７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を３０分間約１８℃で攪拌した。溶液を１２のヘミ−フマル酸塩（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）で播種し、そして５時間約１８−１９℃で攪拌した後、反応混合物を約５℃に冷却し、撹拌を止め、そして反応物をこの温度で一晩保った。得られた固体の濾過、メタノール（１×２ｍｌ）による洗浄、及びフィルター上の吸引乾燥により、１２のヘミ−フマル酸塩を、白色の固体（１．９０ｇ、８０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｂｒｓ．，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ［２Ｈフマル酸］），４．０２（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）．
質量スペクトル：３６３［ＭＨ］＋。
【０１２８】
本発明の他の態様は、本明細書中に開示された本発明の明細書及び実践の考察から当業者にとって明白となるものである。明細書及び実施例は、例示のみと考慮されることを意図し、本発明の真の範囲及び思想は、特許請求の範囲によって示されるものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多いＲ４基で所望により置換されていてもよいアリール環であり；
Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、及び少なくとも一つの窒素原子を含有する５、６又は７員のヘテロシクリル環からそれぞれ独立に選択され、但し、Ｒ６及びＲ７が両方ともＨであることはないことを条件とする］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を調製するための方法であって、
（ａ） ２−チオアセトアミド化合物を、以下の式ＩＩ：
【化２】
の化合物と反応させて、中間体を製造し；そして
（ｂ） 前記中間体を更に反応させて、式Ｉの化合物を形成すること；
を含んでなる方法。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が、以下の式：
【化３】
又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法。
【請求項３】
前記式ＩＩの化合物が、以下の式：
【化４】
である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法。
【請求項４】
前記２−チオアセトアミド化合物の式ＩＩの化合物との反応が、求核性塩基の存在中で行われる、請求項１−３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法。
【請求項５】
前記２−チオアセトアミド化合物が、ｉｎ ｓｉｔｕで前駆体を脱アセチル化することによって形成される、請求項１−３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法。
【請求項６】
前記求核性塩基が、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウム又はカリウムエトキシド、ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシド、及びナトリウムｔ−アミレートから選択される、請求項４に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法。
【請求項７】
前記医薬的に受容可能な塩が、フマル酸又はヘミ−フマル酸塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
以下の式Ｉ：
【化５】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多いＲ４基で所望により置換されていてもよいアリール環であり；
Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、及び少なくとも一つの窒素原子を含有する５、６又は７員のヘテロシクリル環からそれぞれ独立に選択され、但し、Ｒ６及びＲ７が両方ともＨであることはないことを条件とする］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を調製するための方法であって、
（ａ） 以下の式ＶＩＩ：
【化６】
のチオフェン中間体、又は医薬的に受容可能なその塩を、イソシアン酸塩と反応させて、ウレイド中間体を形成し；
（ｂ） 前記ウレイド中間体を塩基と反応させて、尿素中間体を形成し；そして
（ｃ） 前記尿素中間体を更に反応させて、式Ｉの化合物を形成すること；
を含んでなる方法。
【請求項９】
前記式Ｉの化合物が、以下の式：
【化７】
又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項８に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法。
【請求項１０】
前記医薬的に受容可能な塩が、フマル酸又はヘミ−フマル酸塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１−１０に記載の方法によって製造される式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能なその塩、及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる組成物。
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多いＲ４基で所望により置換されていてもよいアリール環であり；
Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、及び少なくとも一つの窒素原子を含有する５、６又は７員のヘテロシクリル環からそれぞれ独立に選択され、但し、Ｒ６及びＲ７が両方ともＨであることはないことを条件とする］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を調製するための方法であって、
（ａ） ２−チオアセトアミド化合物を、以下の式ＩＩ：
【化２】
の化合物と反応させて、中間体を製造し；そして
（ｂ） 前記中間体を更に反応させて、式Ｉの化合物を形成すること；
を含んでなる方法。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が、以下の式：
【化３】
又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法。
【請求項３】
前記式ＩＩの化合物が、以下の式：
【化４】
である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法。
【請求項４】
前記２−チオアセトアミド化合物の式ＩＩの化合物との反応が、求核性塩基の存在中で行われる、請求項１−３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法。
【請求項５】
前記２−チオアセトアミド化合物が、ｉｎ ｓｉｔｕで前駆体を脱アセチル化することによって形成される、請求項１−３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法。
【請求項６】
前記求核性塩基が、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウム又はカリウムエトキシド、ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシド、及びナトリウムｔ−アミレートから選択される、請求項４に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法。
【請求項７】
前記医薬的に受容可能な塩が、フマル酸又はヘミ−フマル酸塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
以下の式Ｉ：
【化５】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多いＲ４基で所望により置換されていてもよいアリール環であり；
Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、及び少なくとも一つの窒素原子を含有する５、６又は７員のヘテロシクリル環からそれぞれ独立に選択され、但し、Ｒ６及びＲ７が両方ともＨであることはないことを条件とする］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を調製するための方法であって、
（ａ） 以下の式ＶＩＩ：
【化６】
のチオフェン中間体、又は医薬的に受容可能なその塩を、イソシアン酸塩と反応させて、ウレイド中間体を形成し；
（ｂ） 前記ウレイド中間体を塩基と反応させて、尿素中間体を形成し；そして
（ｃ） 前記尿素中間体を更に反応させて、式Ｉの化合物を形成すること；
を含んでなる方法。
【請求項９】
前記式Ｉの化合物が、以下の式：
【化７】
又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項８に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法。
【請求項１０】
前記医薬的に受容可能な塩が、フマル酸又はヘミ−フマル酸塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１−１０に記載の方法によって製造される式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能なその塩、及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる組成物。
【公表番号】特表２０１１−５１８８７０（Ｐ２０１１−５１８８７０Ａ）
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０６７７９（Ｐ２０１１−５０６７７９）
【出願日】平成２１年４月２７日（２００９．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０４２４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３３３８９
【国際公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月２７日（２００９．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０４２４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３３３８９
【国際公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]