置換インドリジン１，２，３，６，７，８誘導体、ＦＧＦ阻害剤、その調製方法及び該誘導体を含有する医薬組成物
本発明は、式（Ｉ）の誘導体
（式中、位置６、７又は８のＲは、水素又はハロゲン原子、メチル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル基又は式：−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｌｋ、−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ又は−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ１は、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル基、置換フェニル基、１個もしくは２個の場合によっては置換されているヘテロ原子を有する５又は６結合のへテロアリール基であり；Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル基又は場合によっては置換されているフェニル基であり；同一であるか又は異なるものであるＲ３及びＲ４は、それぞれが、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ基又は式：−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６もしくは−ＣＯ−ＮＨＯＨである。）の基である。）、最終的に医薬的に許容される塩の形態を取るものに関する。
（式中、位置６、７又は８のＲは、水素又はハロゲン原子、メチル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル基又は式：−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｌｋ、−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ又は−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ１は、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル基、置換フェニル基、１個もしくは２個の場合によっては置換されているヘテロ原子を有する５又は６結合のへテロアリール基であり；Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル基又は場合によっては置換されているフェニル基であり；同一であるか又は異なるものであるＲ３及びＲ４は、それぞれが、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ基又は式：−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６もしくは−ＣＯ−ＮＨＯＨである。）の基である。）、最終的に医薬的に許容される塩の形態を取るものに関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、ＦＧＦ（繊維芽細胞増殖因子）の阻害剤である、新規１，２，３，６，７，８−置換インドリジン誘導体、それらを調製するための方法及びそれらを含有する医薬組成物である。
【背景技術】
【０００２】
ＦＧＦは、胚発生中に多数の細胞により、及び様々な病態下で成体組織の細胞により合成されるポリペプチドのファミリーである。
【０００３】
ナフチリジンジアミンの誘導体及び関連尿素の中には、ＦＧＦ−１の選択的阻害剤であることが知られているものがある（Ｂａｔｌｅｙ Ｂ．ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１９９８），Ｖｏｌ．６２ Ｎｏ．２，ｐｐ．１４３−１５０；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２０００），Ｖｏｌ．４３，ｐｐ．４２００−４２１１）。
【０００４】
特許明細書及び特許、ＵＳ ４ ３７８ ３６２、ＦＲ ２ ３４１ ５７８、ＧＢ ２ ０６４ ５３６、ＥＰ ０ ０９７ ６３６、ＥＰ ３０２ ７９２、ＥＰ ０ ３８２ ６２８及びＥＰ ０ ２３５ １１１において、いくつかのインドリジン誘導体が記載されている。これらの化合物は、狭心症及び不整脈の治療に有用である。これらの化合物のうちいくつかに対してカルシウム移動阻害特性が記載されている。
【０００５】
特許明細書ＥＰ ０ ０２２ ７６２もまた、キサンチンオキシダーゼ及びアデノシンデアミナーゼ阻害活性及び尿酸排泄活性を有するいくつかのインドリジン誘導体について記載している。これらの化合物は、尿酸の過剰、免疫系の混乱に続いて起こる生理的障害の治療において、及び寄生虫薬として使用し得る。
【０００６】
インドリジン由来のいくつかの化合物が、ＦＧＦのそれらの受容体への結合の有力なアンタゴニストであることが現在分かっている。
【発明の開示】
【０００７】
従って、本発明の主題は、式Ｉ、
【０００８】
【化１９】
（式中、
インドリジンの６−、７−又は８−位置のＲは、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、ヒドロキシル基、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、カルボキシル基、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又は式：
−ＮＲ５Ｒ６
−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｌｋ、
−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、
−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋ、
−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７、
−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ、
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
の基（式中、
Ａｌｋは、１個から５個の炭素原子のアルキル基又は直鎖もしくは分枝鎖アルキレン基を表し、
ｎは、０から５の整数を表し、
Ｒ５及びＲ６は、同一であるか又は異なり、それぞれが、水素原子、１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基又はベンジル基を表し、
Ｒ７は、水素原子又は１個から５個の炭素原子のアルキル基を表し、
Ｐｈは、１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されているフェニル基を表す。）を表し、
Ｒ１は、
１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基、
カルボキシル基、
２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、
１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されているフェニル基、
イオウ原子、酸素原子又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を含有し、場合によっては第二の窒素原子を含有し、１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されている、５員のへテロアリール基、
又は、１又は２の窒素原子を含有し、１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換され得る、６員のへテロアリール基
を表し、
Ｒ２は、１個から５個の炭素原子のアルキル基、３個から６個の炭素原子のシクロアルキル基又は場合によっては１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、同一であるか又は異なり、それぞれが、ヒドロキシル基、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、ニトロ基又は式：
−ＮＲ５Ｒ６
−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ
−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ３
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
−ＣＯ−ＮＨＯＨ
の基（式中、Ａｌｋ、Ｒ５及びＲ６は、Ｒに対して上記で与えた意味を有する。）を表すが、
但し、Ｒが水素原子を表す時、Ｒ３又はＲ４が基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６又は基−ＣＯ−ＮＨＯＨを表す場合を除き、Ｒ１は、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、カルボキシル基又は２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基を表さない。）の、場合によってはそれらの医薬的に許容される塩の１つの形態である、新規インドリジン誘導体である。
【０００９】
式Ｉの化合物は、
インドリジンの６−、７−又は８−位置のＲが、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、カルボキシル基、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又は式：
−ＮＲ５Ｒ６
−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｌｋ、
−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、
−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋ、
−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７、
−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
の基（式中、
Ａｌｋは、１個から５個の炭素原子のアルキル基又は直鎖もしくは分枝鎖アルキレン基を表し、
Ｒ５及びＲ６は、同一であるか又は異なり、それぞれが、水素原子、１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基又はベンジル基を表し、
Ｒ７は、水素原子又は１個から５個の炭素原子のアルキル基を表す。）を表し、
Ｒ１は、
１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基、
カルボキシル基、
２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、
１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されているフェニル基、
イオウ原子、酸素原子又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を含有し、場合によっては第二の窒素原子を含有し、場合によっては１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で置換されている、５員のへテロアリール基、
又は、１個もしくは２個の窒素原子を含有し、１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換され得る、６員のへテロアリール基
を表し、
Ｒ２は、１個から５個の炭素原子のアルキル基、３個から６個の炭素原子のシクロアルキル基又は、場合によっては１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基で置換されている、フェニル基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、同一であるか又は異なり、それぞれが、ヒドロキシル基、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、ニトロ基又は式：
−ＮＲ５Ｒ６
−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＯ−ＮＨＯＨ
の基（式中、Ａｌｋ、Ｒ５及びＲ６は、Ｒに対して上記で与えた意味を有する。）を表すが、
但し、Ｒが水素原子を表す時、Ｒ３又はＲ４が基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６又は基−ＣＯ−ＮＨＯＨを表す場合を除き、Ｒ１は、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、カルボキシル基又は２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基を表さない、場合によってはそれらの医薬的に許容される塩の１つの形態であるものが好ましい。
【００１０】
式Ｉの化合物は、
インドリジンの６−、７−又は８−位置のＲが、水素原子、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又は式：
−ＮＲ５Ｒ６
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
の基（式中、
Ｒ５及びＲ６は、同一であるか又は異なり、それぞれが、水素原子、１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基又はベンジル基を表す。）を表し、
Ｒ１は、
１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基、
カルボキシル基、
１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されているフェニル基、
イオウ原子、酸素原子又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を含有し、場合によっては１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で置換されている、５員のへテロアリール基、
又は、１個もしくは２個の窒素原子を含有し、１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換され得る、６員のへテロアリール基
を表し、
Ｒ２は、１個から５個の炭素原子のアルキル基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、同一であるか又は異なり、それぞれが、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基又は式ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６の基（式中、Ｒ５及びＲ６は、Ｒに対して上記で与えた意味を有する。）を表すが、
但し、Ｒが水素原子を表す時、Ｒ３又はＲ４が基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６を表す場合を除き、Ｒ１は、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基又はカルボキシル基を表さない、場合によってはそれらの医薬的に許容される塩の１つの形態であるものが特に好ましい。
【００１１】
本発明の化合物の中で、特に好ましい化合物は、場合によってはその医薬的に許容される塩の１つの形態である、次のものである：
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−メトキシ−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボン酸、
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］−メタノン、
３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−（１−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルインドリジン−６−イル）−カルボキサミド、
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−７−（メチルアミノ）インドリジン−１−イル］−カルボン酸、
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−７−（ジメチルアミノ）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボン酸、
２−アミノ−５−（｛１−メトキシ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］インドリジン−３−イル｝カルボニル）安息香酸、
２−アミノ−５−［（１，６−ジメトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸、
２−アミノ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンズアミド
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルインドリジン−６−イル］カルボキサミド、
２−アミノ−５−｛［２−メチル−１−（２−チエニル）インドリジン−３−イル］カルボニル｝安息香酸、
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）［２−メチル−１−（２−チエニル）インドリジン−３−イル］メタノン。
【００１２】
本発明はまた、
Ａ）式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物：
【００１３】
【化２０】
を得るために、式ＩＩのインドリジン誘導体
【００１４】
【化２１】
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉに対して与えられる意味を有するが、Ｒ１が、アルコキシカルボニル基を表す場合、Ｒは、７−位置で、基−ＮＲ５Ｒ６、基−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、基−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋ又は基−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｌｋを表さない。）が、式ＩＩＩ：
【００１５】
【化２２】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ３又はＲ４は、同等に、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、ニトロ基又は２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又はトリフルオロアセトアミド基を表す。）の誘導体と縮合され、次に、
ａ）式Ｉｄ：
【００１６】
【化２３】
（式中、Ｒ３又はＲ４は、アミノ基を表す。）の化合物を得るために、式Ｉａの化合物が還元に供され、
次に、式Ｉｄの化合物が、
Ｒがヒドロキシル基を表さない場合、Ｒ４又はＲ３が基−ＮＲ５Ｒ６を表す（Ｒ５は、水素原子を表し、Ｒ６は、１個から５個の炭素原子のアルキル基を表す。）式Ｉｆの化合物を得るために、ハロゲン化アルキルの作用に供されるか、もしくは、
Ｒがヒドロキシル基を表さない場合、式Ｉｆ（Ｒ４又はＲ３が基−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋを表す。）の化合物を得るために、アシル化に供され、
もしくは、
ｂ）Ｒ及び／又はＲ３及び／又はＲ４がカルボキシル基を表す式Ｉｅの化合物を得るために、Ｒ及び／又はＲ３及び／又はＲ４がアルコキシカルボニル基を表す式Ｉｂの化合物が鹸化に供され、
もしくは、
ｃ）Ｒがベンジルオキシ基を表す場合、式Ｉｇ：
【００１７】
【化２４】
の化合物を得るために、式Ｉａの化合物が、加圧下で接触水素化に供され、次に、式Ｉｈ：
【００１８】
【化２５】
の化合物を得るために、これらの式Ｉｇの化合物が選択的Ｏ−アルキル化に供されるか、又は、Ｒがアルコキシ基もしくは式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７の基を表し、これを場合によっては式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＨの基を得るために鹸化することができ、
もしくは、
ｄ）Ｒがヒドロキシル基を表す場合、式Ｉｉ
【００１９】
【化２６】
（式中、
Ｒ３又はＲ４は、Ｉａに対して与えられる意味を有し、Ｒは、アルコキシ基、式−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６の基又は式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７の基を表し、それらは、続いて、式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＨの基を得るために、場合によっては鹸化することができる。）の化合物を得るために、式Ｉａの化合物がＯ−アルキル化に供され、
もしくは、
（ｅ）Ｒ１がアルコキシカルボニル基を表す場合、式Ｉｊ
【００２０】
【化２７】
（式中、Ｒ３又はＲ４は、上記で与えられる意味を有する。）の化合物を得るために、式Ｉの化合物が鹸化に供され、
もしくは、
（ｆ）Ｒ１が水素を表す場合、式Ｉｋ：
【００２１】
【化２８】
の化合物を得るために、式Ｉの化合物が臭素化に供され、次に、その化合物が、Ｒが臭素又はヨウ素などのハロゲンを表さない場合、式Ｉｌ：
【００２２】
【化２９】
（式中、Ｒは、臭素又はヨウ素などのハロゲンを表さず、Ｒ２及びＲ３又はＲ４は、上記で与えられる意味を有し、Ｒ１は、置換フェニル基又は場合によっては置換されている５もしくは６員のへテロアリールを表す。）の化合物を得るために、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．；（１９８１），ｖｏｌ １１．ｐ５１３に記載のＳＵＺＵＫＩ反応の条件に従い、フェニルボロン酸又はヘテロアリールボロン酸誘導体とのカップリングに供され、
もしくは、
ｇ）Ｒがヒドロキシル又はアミノ又はカルボキシル基を表さず、Ｒ３又はＲ４がカルボキシル官能基を表す場合、式Ｉｐ：
【００２３】
【化３０】
（式中、Ｒ３又はＲ４は、基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６又は−ＣＯ−ＮＨＯＨを表す。）の化合物を得るために、カルボキシル官能基の活性化後に、式Ｉｅの化合物が、式ＨＮＲ５Ｒ６のアミン又はヒドロキシルアミンのアミンとのカップリングに供され、
又は、
Ｂ）Ｒ１が電子求引性基を表し、Ｒが基７−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋを表す場合、式ＶＩ：
【化３１】
【００２４】
の化合物を得るために、式ＩＶ
【００２５】
【化３２】
のピリジンを、式Ｖ
【００２６】
【化３３】
のブロモアセトフェノンと反応させ、次に、式Ｉａの化合物（式中、Ｒ１は、ベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｒは、７−位置において、式−ＮＨ−ＣＯＯ−Ａｌｋの基を表す。）を得るために、酸化剤の存在下で、該式ＶＩの化合物がベンジルアクリレートとの１，３−双極付加環化に供され、
又は、
Ｃ）Ｒが基−ＮＨ−ＣＯ２ｔブチルを表す場合、式Ｉａの化合物が、
式Ｉｍ：
【００２７】
【化３４】
の化合物を得るために、アルキル化と、それに続く脱保護化及び場合によって第二のアルキル化に供されるか、
もしくは、式Ｉｎ：
【００２８】
【化３５】
の化合物を得るために、脱保護化とそれに続くアシル化に供されるか、
もしくは、式Ｉｏ：
【００２９】
【化３６】
の化合物を得るために、脱保護化とそれに続くスルホニル化に供されるかのいずれかであり、図１、２及び３が、生成物ＩａからＩｌ及びＩｐの合成に対する概略図を与えることを特徴とする、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００３０】
本発明による化合物は、Ｒ３又はＲ４がニトロ基を表す場合、式ＩＩのインドリジン誘導体及び式ＩＩＩのニトロベンゾイルクロリド誘導体からの公知のベンゾイル化法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ，（１９８３），１８（４），ｐｐ３３９−３４６）により調製される。このようにして式Ｉａの化合物が得られる。
【００３１】
Ｒ３又はＲ４がアミノ基を表す式Ｉｄ又はＩｇの化合物は、ニトロ官能基を還元することにより式Ｉａの化合物から得られる。式Ｉｄの化合物をハロゲン化アルキルの作用に供することにより、Ｒ３又はＲ４が基−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子を表し、Ｒ６は、上記で与えられる意味を有する。）を表す式Ｉｆの化合物が得られる。
【００３２】
式Ｉｄの化合物をアシル化することにより、Ｒ３又はＲ４が基−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋを表す式Ｉｆの化合物が得られる。
【００３３】
式ＩＩのインドリジン誘導体を式ＩＩＩのアルコキシカルボニルベンゾイルクロリド誘導体と反応させることにより、Ｒ３又はＲ４がアルコキシカルボニル基を表す式Ｉｂの化合物が得られる。後者の化合物を鹸化に供することにより、Ｒ３又はＲ４がカルボキシル基を表す式Ｉｅの化合物が得られる。Ｒが場合によってはエステル官能基を含有する時、後者はまた、対応する酸を得るために鹸化され得る。
【００３４】
カップリング剤の存在下で、式Ｉｅの化合物を式ＨＮＲ５Ｒ６又はヒドロキシルアミンのアミンとカップリングさせることにより、Ｒ３又はＲ４が基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６又は−ＣＯ−ＮＨＯＨを表す、式Ｉｐの化合物が得られる。
【００３５】
式ＩＩのインドリジン誘導体を式ＩＩＩのトリフルオロアセトアミドベンゾイルクロリド誘導体と反応させることにより、Ｒ３又はＲ４がトリフルオロアセトアミド基を表す式Ｉｃの化合物が得られる。後者の化合物を塩基性加水分解に供することにより、Ｒ３及び／又はＲ４がカルボキシル基及び／又はアミノ基を表す式Ｉｄの化合物が得られる。
【００３６】
図２で表されるように、Ｒがベンジルオキシ基を表し、Ｒ３又はＲ４がニトロ基を表す式Ｉａの化合物で出発し、これらの化合物を加圧下で接触水素化に供することにより、Ｒがヒドロキシル基を表し、Ｒ３又はＲ４がアミノ基を表す式Ｉｇの化合物が得られる。
【００３７】
式Ｉｇの化合物を選択的Ｏ−アルキル化に供することにより、Ｒが１個から５個の炭素原子の直鎖アルコキシ基又は基−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７を表す、式Ｉｈの化合物が得られる。この後者の基は、それに続いて、式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＨの基を得るために、場合によっては鹸化を行うことができる。
【００３８】
図２で表されるように、Ｒがヒドロキシル基を表し、Ｒ３又はＲ４がニトロ基を表す式Ｉａの化合物で出発し、これらの化合物をＯ−アルキル化に供することにより、Ｒが１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７の基（次に、式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＨの基を得るために、場合によっては鹸化を行うことができる。）又は式−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６の基を表し、Ｒ３又はＲ４がニトロ基を表す式Ｉｉの化合物が得られる。
【００３９】
Ｒ１がカルボキシル基である式Ｉｊの化合物を得るために、Ｒ１がアルコキシカルボニル基である式Ｉの化合物を鹸化に供する。
【００４０】
図３で表されるように、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ、Ｒ３又はＲ４が一般式で与えられる意味を有する式Ｉの化合物を用いて出発すると、臭素化により、Ｒ１が臭素原子を表し、Ｒ、Ｒ３又はＲ４が一般式で与えられる意味を有する式Ｉｋの化合物が得られる。後者の化合物Ｉｋは、フェニルボロン酸又はヘテロアリールボロン酸誘導体とのＳｕｚｕｋｉ型のカップリングに供した場合（Ｒは臭素又はヨウ素原子を表さない場合）、Ｒ１が、様々に置換されたフェニル基又は５もしくは６員のへテロアリールであり、Ｒ３又はＲ４が一般式で与えられる意味を有し、Ｒが臭素又はヨウ素原子を表さない、式Ｉｌの誘導体を導く。
【００４１】
使用した式ＩＩの化合物は、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２がメチル基を表し、Ｒが基−ＣＯＮＨ２又はＣＯ２ＣＨ３を表す場合、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ；（１９６９），９０１で述べられている。
【００４２】
式ＩＩの化合物は、Ｒ１がメトキシ基を表し、Ｒ２がメチル基を表し、Ｒが、６−位置において基−ＣＯＮＣＨ３を表すか、又は６−位置において−ＣＯＮ（ＣＨ３）２を表す場合、インドリジンを調製するために、Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９７５），ｐ２０９）を用いて、次の反応スキームに従い調製される。
【００４３】
【化３７】
式ＩＩの化合物は、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２がメチル基を表し、Ｒが６−位置の基−ＣＯＮＨＣＨ３又は６−位置の基−ＮＨＣＯＯｔＢｕのいずれかを表す場合、上記のようにＴｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９７５），ｐ２０９）を用いて、次の反応スキームに従い調製される。
【００４４】
【化３８】
式ＩＩの化合物は、また、Ｒ１が基−ＣＯ２ＣＨ３を表し、Ｒ２がメチル基を表し、Ｒが６−位置のベンジルオキシ基又は８−位置のベンジルオキシ基のいずれかである場合、次の反応スキームに従いＴｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ反応を用いて調製される。
【００４５】
【化３９】
Ｒが７−位置の式−ＮＨ−ＣＯＯ−Ａｌｋの基を表し、Ｒ１が、ベンジルオキシカルボニルなどの電子求引性基である式Ｉａの化合物は、公知の付加環化法に従い調製される［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，（２００１），３８，８５３−８５７］。
【００４６】
【化４０】
式Ｖの適切な置換ブロモアセトフェノンを用いた式ＩＶのピリジンの四級化により、式ＶＩのピリジニウムが得られる。後者の１，３−双極付加環化は、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で、二酸化マンガンなどの酸化剤存在下にて遂行される。
【００４７】
式Ｉの化合物は、ＦＧＦ１及び２の強力なアンタゴニストである。それらの、分化した内皮細胞からの新しい血管形成両方の阻害能及びＣＤ３４＋ＣＤ１３３＋成人骨髄細胞の内皮細胞への分化の遮断能がインビトロで示された。さらに、それらの、病的血管形成の阻害能がインビボで示された。さらに、式Ｉの化合物がＦＧＦ−１受容体の強力なアンタゴニストであることが明らかになった。
【００４８】
一般に、ＦＧＦは、自己分泌、傍分泌又はジャクスタクリン分泌を介して、癌細胞の
成長刺激の脱制御現象に大きく関与する。さらにＦＧＦ受容体は、腫瘍成長と、また転移現象の両方において主要な役割を果たす腫瘍血管形成に影響を与える。
【００４９】
血管形成は、既存の血管からの、又は骨髄細胞の移行及び分化による、新しい毛細血管生成のプロセスである。したがって、腫瘍血管新生プロセスでは、内皮細胞の制御されない増殖及び骨髄からの血管芽細胞の移行が観察される。インビトロ及びインビボで、いくつかの増殖因子、特にＦＧＦ１又はａ−ＦＧＦ及びＦＧＦ２又はｂ−ＦＧＦ、が内皮増殖を刺激することが示されている。これらの２つの因子は、培養及びインビボの血管新生において、増殖、移動及び内皮細胞によるプロテアーゼ産生を誘導する。ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦ受容体は、２種類のクラスの受容体、チロシンキナーゼ活性（ＦＧＦ）との高親和性受容体及び細胞表面及び細胞外マトリクスに存在するヘパリン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）型の低親和性受容体、を介して内皮細胞と相互作用する。内皮細胞におけるこれらの２つの因子の傍分泌の役割については広く記載されているが、一方で、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦはまた、自己分泌プロセスを介して、これらの細胞において作用し得る。したがって、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦ及びそれらの受容体は、血管形成プロセスを阻害することを目的とする治療のための非常に適したターゲットを提供する（Ｋｅｓｈｅｔ Ｅ．，Ｂｅｎ−Ｓａｓｓｏｎ Ｓ．Ａ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，（１９９９），Ｖｏｌ．５０１，ｐｐ．１０４−１４９７；Ｐｒｅｓｔａ Ｍ．，Ｒｕｓｎａｔｉ Ｍ．，Ｄｅｌｌ’Ｅｒａ Ｐ．，Ｔａｎｇｈｅｔｔｉ Ｅ．，Ｕｒｂｉｎａｔｉ Ｃ．，Ｇｉｕｌｉａｎｉ Ｒ．ら、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（２０００），ｐｐ．７−３４，Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔ Ｃ．，Ｊａｎｊｉ Ｂ．，Ｔｈｉｅｒｙ Ｊ．Ｐ．，Ｊｏｕａｎｎｅａｕ Ｊ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，（２００２），Ｖｏｌ．２１，ｐｐ．８１２８−８１３９）。
【００５０】
さらに、様々なタイプの腫瘍細胞におけるａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦ及びそれらの受容体（ＦＧＦ）による発現を調べることを目的とする体系的な研究から、これらの２つの因子に対する細胞性応答が、研究を行ったヒト腫瘍細胞株の大多数で機能的であることが示されている。これらの結果により、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦのアンタゴニストもまた、腫瘍細胞の増殖を阻害し得るという仮説が支持される（Ｃｈａｎｄｌｅｒ Ｌ．Ａ．，Ｓｏｓｎｏｗｓｋｉ Ｂ．Ａ．，Ｇｒｅｅｎｌｅｅｓ Ｌ．，Ａｕｋｅｒｍａｎ Ｓ．Ｌ．，Ｂａｉｒｄ Ａ．， Ｐｉｅｒｃｅ Ｇ．Ｆ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，（１９９９），Ｖｏｌ．５８，ｐｐ．８１−４５１）。
【００５１】
前立腺細胞の増殖及び維持において、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦは、重要な役割を果たす。動物モデル及びヒトの両方で、これらの因子に対する細胞性応答の変化は、前立腺癌の進行において非常に重要な役割を果たす。実際にこれらの病態において、腫瘍に存在する繊維芽細胞及び内皮細胞によるａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦ産生の増加及び、腫瘍細胞におけるＦＧＦ受容体の発現上昇の両方が報告されている。したがって、前立腺癌細胞の傍分泌刺激が起こり、このプロセスがこの病態の主要な要素となり得る。本発明の化合物などの、ＦＧＦ受容体拮抗活性を有する化合物は、これらの病態において、最適な治療を示し得る（Ｇｉｒｉ Ｄ．，Ｒｏｐｉｑｕｅｔ Ｆ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，（１９９９），Ｖｏｌ．７１，ｐｐ．５−１０６３；Ｄｏｌｌ Ｊ．Ａ．，Ｒｅｉｈｅｒ Ｆ．Ｋ．，Ｃｒａｗｆｏｒｄ Ｓ．Ｅ．，Ｐｉｎｓ Ｍ．Ｒ．，Ｃａｍｐｂｅｌｌ Ｓ．Ｃ．，Ｂｏｕｃｋ Ｎ．Ｐ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ，（２００１），Ｖｏｌ．３０５，ｐｐ．４９−２９３）。
【００５２】
いくつかの研究で、ヒト乳癌株（特にＭＣＦ７）及び腫瘍の生検の両方における、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦの存在及びそれらのＦＧＦＲ受容体の存在が示されている。これらの因子は、この病態において、高転移性を誘導する非常に悪性度の高い表現形の出現に関与している可能性がある。したがって、式Ｉの化合物など、ＦＧＦＲ受容体拮抗活性を有する化合物は、これらの病態において最適な治療を示し得る（Ｖｅｒｃｏｕｔｔｅｒ−Ｅｄｏｕａｒｔ Ａ−Ｓ．，Ｃｚｅｓｚａｋ Ｘ．，Ｃｒｅｐｉｎ Ｍ．，Ｌｅｍｏｉｎｅ Ｊ．，Ｂｏｉｌｌｙ Ｂ．，Ｌｅ Ｂｏｕｒｈｉｓ Ｘら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．，（２００１），Ｖｏｌ．２６２，ｐｐ．５９−６８）。
【００５３】
癌性のメラノーマは、高頻度で転移を誘発し、様々な化学療法に対して非常に高い耐性を示す腫瘍である。血管形成プロセスは、癌性メラノーマの進行において主要な役割を果たす。さらに、原発腫瘍の血管形成が増加すると、転移発生の可能性が非常に高まることが分かっている。メラノーマ細胞は、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦを含む様々な血管形成因子を産生し分泌する。さらに、可溶性ＦＧＦＲ１受容体によるこれらの２つの因子の細胞効果を阻害することにより、インビトロで、メラノーマ腫瘍細胞の増殖及び生存が阻止され、インビボで腫瘍進行が阻止されることが明らかとなっている。したがって、本発明の化合物など、ＦＧＦＲ受容体拮抗活性を有する化合物は、これらの病態において最適な治療を示し得る（Ｒｏｆｓｔａｄ Ｅ．Ｋ．，Ｈａｌｓｏｒ Ｅ．Ｆ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，（２０００）；Ｙａｙｏｎ Ａ．，Ｍａ Ｙ−Ｓ．，Ｓａｆｒａｎ Ｍ．，Ｋｌａｇｓｂｕｒｎ Ｍ．，Ｈａｌａｂａｎ Ｒ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，（１９９７），Ｖｏｌ．１４，ｐｐ．２９９９−３００９）。
【００５４】
神経膠腫細胞は、インビトロ及びインビボにおいて、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦを産生し、その表面に様々なＦＧＦ受容体を有する。したがって、これにより、これらの２つの因子が、自己分泌及び傍分泌効果を介して、このタイプの腫瘍の進行において極めて重要な役割を果たすことが示唆される。さらに、固形癌の大多数のように、神経膠腫の進行及びそれらの転移誘導能は、原発腫瘍における血管形成プロセスに大きく依存する。ＦＧＦ−１受容体アンチセンスは、ヒト星状細胞腫の増殖を阻止することもまた分かっている。さらに、ナフタレンスルホネート誘導体が、インビトロにおけるａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦの細胞性効果及びインビボにおけるこれらの増殖因子により誘導される血管形成を阻害することが述べられている。これらの化合物の大脳内注入により、非常に顕著なアポトーシスの増加及び血管形成の大幅な減少が誘発され、その結果、ラットにおいて神経膠腫がかなり退縮する。したがって、本発明の化合物など、ａ−ＦＧＦ及び／又はｂ−ＦＧＦ及び／又はＦＧＦ受容体に対するアンタゴニスト活性を有する化合物は、これらの病態において最適な治療を示し得る（Ｙａｍａｄａ Ｓ．Ｍ．，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｆ．，Ｂｒｏｗｎ Ｒ．，Ｂｅｒｇｅｒ Ｍ．Ｓ．，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ Ｒ．Ｓ．，Ｇｌｉａ，（１９９９），Ｖｏｌ．７６，ｐｐ．２８−６６；Ａｕｇｕｓｔｅ Ｐ．，Ｇｕｅｒｓｅｌ Ｄ．Ｂ．，Ｌｅｍｉｅｒｅ Ｓ．，Ｒｅｉｍｅｒｓ Ｄ．，Ｃｕｅｖａｓ Ｐ．，Ｃａｒｃｅｌｌｅｒ Ｆ．，ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，（２００１），Ｖｏｌ．２６，ｐｐ．６１−１７１７）。
【００５５】
最近になって、白血病及びリンパ腫における血管形成促進物質の潜在的な役割が実証された。実際に、一般に、これらの病態における細胞クローンが、免疫系により自然に破壊され得るか、又は、それらの生存及び、次いで増殖を促進する血管形成性の表現型に転換し得る。この表現型の変化は、特にマクロファージによる血管形成因子の過剰発現、及び／又は細胞外マトリクスからのこれらの因子の移行により誘導される（Ｔｈｏｍａｓ Ｄ．Ａ．，Ｇｉｌｅｓ Ｆ．Ｊ．，Ｃｏｒｔｅｓ Ｊ．，Ａｌｂｉｔａｒ Ｍ．，Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ Ｈ．Ｍ．，Ａｃｔａ Ｈａｅｍａｔｏｌ，（２００１），Ｖｏｌ．２０７，ｐｐ．１０６−１９０）。血管形成因子の中で、ｂ−ＦＧＦは、多数のリンパ芽球性及び造血系腫瘍細胞株において検出されている。ＦＧＦ受容体はまた、これらの株の大多数において存在し、このことから、これらの細胞の増殖を誘導する、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦの自己分泌性の細胞効果の可能性が示唆される。さらに、傍分泌作用による骨髄の血管形成がこれらの病態の一部の進行と相関したことが報告されている。
【００５６】
特に、ＣＬＬ（慢性リンパ性白血病）細胞において、ｂ−ＦＧＦが抗アポトーシスタンパク質（Ｂｃ１２）の発現増加を誘導し、それにより、これらの細胞の生存率が向上し、したがって、それらの癌化に大きく関与することが示されている。さらに、これらの細胞で測定されるｂ−ＦＧＦレベルは、これらの疾病の臨床的進展のステージ及びこの病態に適用される化学療法（フルダラビン）に対する耐性と、よく相関する。このように、本発明の化合物など、ＦＧＦ受容体拮抗活性を有する化合物は、この病態において、あるいはフルダラビン又は他の活性剤と組み合わせて、最適な治療を示し得る（Ｔｈｏｍａｓ Ｄ．Ａ．，Ｇｉｌｅｓ Ｆ．Ｊ．，Ｃｏｒｔｅｓ Ｊ．，Ａｌｂｉｔａｒ Ｍ．，Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ Ｈ．Ｍ．，Ａｃｔａ Ｈａｅｍａｔｏｌ，（２００１），Ｖｏｌ．２０７，ｐｐ．１０６−１９０；Ｇａｂｒｉｌｏｖｅ Ｊ．Ｌ．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，（２００１），Ｖｏｌ．６，ｐｐ．４−７）。
【００５７】
骨髄血管形成のプロセスとＣＭＬ（慢性骨髄単球白血病）における髄外疾患との間に相関関係が存在する。様々な研究により、血管形成の阻害、特にＦＧＦ受容体の拮抗活性を有する化合物によるもの、が、この病態において最適な治療を示し得ることが明らかとなっている。
【００５８】
血管平滑筋細胞の増殖及び移動は、動脈の血管内膜肥大に寄与し、したがって、アテローム性動脈硬化症において、及び血管形成術及び動脈内膜切除後の再狭窄において主要な役割を果たす。インビボでの研究により、バルーン傷害による頸動脈の損傷後、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦの局所産生が示されている。この同じモデルにおいて、抗−ＦＧＦ２中和抗体が、血管平滑筋細胞の増殖を阻害し、したがって、血管内膜肥大を低下させる。
【００５９】
サポニンなどの分子に結合したキメラタンパク質ＦＧＦ２は、インビトロにおける血管平滑筋細胞の増殖及びインビボでの血管内膜肥大を抑制する（Ｅｐｓｔｅｉｎ Ｃ．Ｅ．，Ｓｉｅｇａｌｌ Ｃ．Ｂ．，Ｂｉｒｏ Ｓ．，Ｆｕ Ｙ．Ｍ．，ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ Ｄ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，（１９９１），Ｖｏｌ．８７，ｐｐ．８４−７７８；Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｊ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，（１９９７），ｐｐ．９６−４０８３）。
【００６０】
したがって、本発明の化合物などの、ＦＧＦ受容体のアンタゴニストは、単独で、又はＰＤＧＦなどのこれらの病態に関与するその他の増殖因子に対するアンタゴニスト化合物との組み合わせて、のいずれかで、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄もしくは血管内人工挿入物（ステント）のフィッティング後もしくは大動脈−冠動脈バイパス手術中など、血管平滑筋細胞の増殖に関与する病態の治療において、最適な治療を示し得る。
【００６１】
心肥大は、圧力又は量の点での過負荷により誘発される心室壁のストレスに応答して起こる。この過負荷は、高血圧、ＡＣ（大動脈縮窄）、心筋梗塞及び様々な血管性疾患などの多くの生理病理学的状態の結果であり得る。この病態の結果、心筋細胞の肥大、マトリックスタンパク質の蓄積及び胎児性遺伝子の再発現などの、形態的、分子的及び機能的変化が起こる。ｂ−ＦＧＦはこの病態に関与する。実際に、新生ラット由来の心筋細胞の培養に対してｂ−ＦＧＦを添加することにより、収縮タンパク質に対応する遺伝子プロファイルが変化し、胎児型の遺伝子プロファイルを導く。さらに、成体ラットの筋細胞は、ｂ−ＦＧＦの影響下で肥大性の応答を示し、この応答は、抗−ｂ−ＦＧＦ中和抗体により遮断される。ｂ−ＦＧＦに関してインビボにおいてトランスジェニックノックアウトマウスで行われた実験から、ｂ−ＦＧＦがこの病態において心筋細胞肥大に対する主要な刺激因子であることが示されている（Ｓｃｈｕｌｔｚ ＪｅＪ．，Ｗｉｔｔ Ｓ．Ａ．，Ｎｉｅｍａｎ Ｍ．Ｌ．，Ｒｅｉｓｅｒ Ｐ．Ｊ．，Ｅｎｇｌｅ Ｓ．Ｊ．，Ｚｈｏｕ Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，（１９９９），Ｖｏｌ．１９，ｐｐ．１０４−７０９）。
【００６２】
したがって、本発明の化合物などのＦＧＦ受容体拮抗活性を有する化合物は、心不全及び心臓組織の変性に関連するあらゆるその他の病態の治療において、最適な治療を示す。この治療は、単独で、又は現在の治療（β−ブロッカー、利尿薬、アンジオテンシンアンタゴニスト、抗不整脈薬、抗-カルシウム薬、抗血栓薬など）と組み合わせて行うことができる。
【００６３】
糖尿病により起こる血管障害は、血管の反応性及び血流の変化、過透過性、増殖応答の悪化及びマトリックスタンパク質沈着の増加を特徴とする。より正確に言えば、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦは、糖尿病性網膜症の患者の網膜前膜、増殖性網膜症患者の下層の毛細管の膜及び硝子体液に存在する。ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦの両方に結合することができる可溶性ＦＧＦ受容体は、糖尿病に関連する血管障害において開発されている（Ｔｉｌｔｏｎ Ｒ．Ｇ．， Ｄｉｘｏｎ Ｒ．Ａ．Ｆ．，Ｂｒｏｃｋ Ｔ．Ａ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，（１９９７），Ｖｏｌ．８４，ｐｐ．６−１６７１）。したがって、ＦＧＦ受容体拮抗活性を有する式Ｉの化合物などの化合物は、単独で、又はＶＥＧＦなどのこれらの病態に関与するその他の増殖因子に対するアンタゴニスト化合物と組み合わせて、のいずれかで、最適な治療を示し得る。
【００６４】
関節リウマチ（ＲＡ）は、病因不明の慢性疾患である。それが多数の器官に影響を及ぼすと同時に、ＲＡの最も重篤な形態は、破壊へと至る、関節の進行性滑膜炎である。血管形成は、この病態の進行に大きく影響を及ぼすと思われる。このように、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦは、ＲＡ患者の滑膜組織中及び関節液中で検出されており、このことから、この増殖因子がこの病態の発症及び／又は進行に関与することが示される。ラットのＡＩＡモデル（関節炎のアジュバント誘発モデル）において、ｂ−ＦＧＦの過剰発現により疾患の重篤度が上昇するが、一方、抗−ｂ−ＦＧＦ中和抗体はＲＡの進行を抑えることが示されている（Ｙａｍａｓｈｉｔａ Ａ．，Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ Ｙ．，Ｏｋａｎｏ Ｓ．，Ｎａｋａｇａｗａ Ｋ．，Ｎａｋａｓｈｉｍａ Ｙ．，Ｉｒｉｓａ Ｔ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００２），Ｖｏｌ．５７，ｐｐ．１６８−４５０；Ｍａｎａｂｅ Ｎ．，Ｏｄａ Ｈ．，Ｎａｋａｍｕｒａ Ｋ．，Ｋｕｇａ Ｙ．，Ｕｃｈｉｄａ Ｓ．，Ｋａｗａｇｕｃｈｉ Ｈ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，（１９９９），Ｖｏｌ．２０，ｐｐ．３８−７１４）。したがって、本発明による化合物は、この病態における最適な治療を示す。
【００６５】
ＩＢＤ（炎症性腸疾患）には、腸の慢性炎症性疾患の２つの形態：ＵＣ（潰瘍性大腸炎）及びクローン病（ＣＤ）が含まれる。ＩＢＤは、免疫機能障害を特徴とし、結果として、炎症性サイトカインの産生が不適当になり、これにより局所的な微小血管系の確立が誘発される。この炎症性起源の血管形成の結果、血管収縮により腸の虚血が誘発される。これらの病態の患者において測定を行うと、ｂ−ＦＧＦレベルは、循環及び局所において高いレベルとなっている（Ｋａｎａｚａｗａ Ｓ．，Ｔｓｕｎｏｄａ Ｔ．，Ｏｎｕｍａ Ｅ．，Ｍａｊｉｍａ Ｔ．，Ｋａｇｉｙａｍａ Ｍ．，Ｋｋｕｃｈｉ Ｋ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２００１），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．９６−８２２；Ｔｈｏｒｎ Ｍ．，Ｒａａｂ Ｙ．，Ｌａｒｓｓｏｎ Ａ．，Ｇｅｒｄｉｎ Ｂ．， Ｈａｌｌｇｒｅｎ Ｒ．，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０００），Ｖｏｌ．１２，ｐｐ．３５−４０８）。炎症性血管形成モデルにおいて高い抗血管形成活性を有する本発明の化合物は、これらの病態において最適な治療を示す。
【００６６】
ＦＧＦ−１、２及び３受容体は、クロノジェネシス（Ｃｈｒｏｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）及び骨形成のプロセスに関与する。ＦＧＦＲ発現の持続的活性化を誘導する突然変異は、多数のヒト遺伝病に関連しており、その結果、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ、Ｃｒｏｕｚｏｎ、Ａｐｅｒｔ、Ｊａｃｋｓｏｎ−Ｗｅｉｓｓ及びＢｅａｒ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ 回転状皮膚症候群（ｃｕｔｉｓ ｇｙｒａｔａ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）などの骨格の先天性異常をもたらす。特にＦＧＦ３受容体に影響するこれらの変異の中には、特に軟骨形成不全（ＡＣＨ）、軟骨低形成症（ＨＣＨ）及びＴＤ（致死性骨異形成症）をもたらすものがあるが、ＡＣＨは小人症の最も一般的な型である。生化学的観点から、これらの受容体の持続的活性化は、リガンド不在での受容体の二量体化を介して起こる（Ｃｈｅｎ．Ｌ．，Ａｄａｒ Ｒ．，Ｙａｎｇ Ｘ．，Ｍｏｎｓｏｎｅｇｏ Ｅ．Ｏ．，ＬＩ Ｃ．，Ｈａｕｓｃｈｋａ Ｐ．Ｖ．，Ｙａｇｏｎ Ａ．及びＤｅｎｇ Ｃ．Ｘ．，（１９９９），Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖｏｌ．１０４，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１５１７−１５２５）。したがって、ｂ−ＦＧＦ及びＦＧＦＲの結合に対してアンタゴニスト活性を示し、それにより受容体の二量体化を阻害する本発明の化合物は、これらの病態における最適な治療を示す。
【００６７】
さらに、脂肪組織が、成体において、発生又は退行可能な稀な組織の１つであることが知られている。この組織は、非常に血管が発達しており、微小血管の非常に密なネットワークが各脂肪細胞を取り囲んでいる。これらの観察から、成体の脂肪組織の発達における抗血管形成薬の影響を試験した。このように、ｏｂ／ｏｂマウスにおける薬理学的モデルにおいて、血管形成の阻害の結果、マウスの体重が著しく低下するようである（Ｒｕｐｎｉｃｋ Ｍ．Ａ．及びａｌ，（２００２），ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．９９，Ｎｏ．１６，ｐｐ．１０７３０−１０７３５）。したがって、強力な抗血管形成活性を有するＦＧＦ受容体に対するアンタゴニスト化合物は、肥満関連病態において最適な治療を示し得る。
【００６８】
本発明の化合物は、その低い毒性ならびにその薬理学的及び生物学的特性のために、血管形成が高度に起こる（肺、乳房、前立腺、食道)、又は転移を誘導する（結腸、胃、メラノーマ）、又は自己分泌様式においてａ−ＦＧＦもしくはｂ−ＦＧＦに対して感受性を有するあらゆる癌、又は、最後に、リンパ腫及び白血病型の病態における治療において用途がある。これらの化合物は、単独で、又は適切な化学療法と組み合わせて、最適な治療を示す。本発明による化合物はまた、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄などの心血管系疾患の治療において、血管内人工挿入物のフィッティングもしくは冠動脈バイパスもしくは他の血管移植後に現れる合併症及び心肥大又は糖尿病性網膜症などの糖尿病の血管性合併症と関連する疾患の治療においても用途がある。本発明による化合物はまた、関節リウマチ又はＩＢＤなどの慢性炎症性疾患の治療においても用途がある。最後に、本発明による化合物は、軟骨形成不全（ＡＣＨ）、軟骨低形成症（ＨＣＨ）及びＴＤ（致死性骨異形成症）の治療、及び肥満の治療にも使用され得る。
【００６９】
本発明による生成物はまた、黄斑変性の治療においても用途がある。成体における視力低下の主要な特徴は、血管新生及びそれによる出血であり、これは、眼における重大な機能的障害を引き起こし、その結果、早期に失明することとなる。近年、眼の血管新生現象に関与するメカニズムの研究により、これらの病態にける血管形成促進因子の関与を明らかにすることができた。レーザーにより誘発した脈絡膜血管新生のモデルを用いることにより、本発明による生成物がまた、脈絡膜の血管新生も調節可能であることを確認することができた。
【００７０】
さらに、本発明の生成物は、特に抗癌化学療法による血小板減少症の治療又は予防において使用し得る。実際に、本発明の生成物が化学療法中に循環血小板のレベルを向上させ得ることが示されている。
【００７１】
この特性の別のものによると、本発明の主題は、場合によっては１又は複数の不活性及び適切な賦形剤と組み合わせて、活性成分として、本発明による式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を含有する、医薬組成物である。
【００７２】
前記賦形剤は、医薬剤形及び所望する投与形態、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、経粘膜、局所又は直腸、に従い選択される。
【００７３】
本発明による医薬組成物は、好ましくは経口経路により投与される。
【００７４】
経口投与のための本発明の医薬組成物において、活性成分は、従来の医薬担体との混合物として単回投与形態において投与され得る。適当な単回投与形態は、例えば錠剤（場合によっては分割するための刻み目付き）、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒及び経口溶液又は懸濁液を含む。
【００７５】
錠剤の形態である固体組成物を製造する場合、主要活性成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの医薬ビヒクルと混合する。
【００７６】
スクロース又はその他の適切な材料で錠剤を被覆することが可能であり、又は、その代わりに、活性が延長もしくは遅延され、活性成分の予め決められた量が連続的に放出されるようにそれらを処理することが可能である。
【００７７】
ゼラチンカプセルの形態である製剤は、本活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟又は硬ゼラチンカプセルに注ぐことにより得られる。
【００７８】
シロップ又はエリキシル形態の製剤は、甘味料（好ましくはカロリー不含）、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、風味剤及び適切な着色剤と共に本活性成分を含有し得る。
【００７９】
水分散性の粉末又は顆粒は、ポリビニルピロリドンなど、分散剤、湿潤剤もしくは懸濁剤との、及び甘味料もしくは香味剤との混合物として本活性成分を含有し得る。
【００８０】
本活性成分はまた、場合によっては１又は複数の担体もしくは添加剤とともに、マイクロカプセルの形態に処方することもできる。
【００８１】
本発明による医薬組成物において、活性成分は、シクロデキストリン、それらのエーテル又はそれらのエステル中の包接錯体の形態も取り得る。
【００８２】
投与される活性成分の量は、通常のように、疾患の進行の程度ならびに患者の年齢及び体重に依存する。
【００８３】
したがって、経口投与のための本発明による組成物は、０．０１ｍｇから７００ｍｇの推奨用量を含有する。
【実施例】
【００８４】
限定することなく与えられる次の実施例は、本発明を説明するものである。
【００８５】
調製
調製Ｉ及びＩＩ
６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド及び６−（メトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドの合成
ジメチルホルムアミド ９０ｍｌ中の６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド［Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．；（１９８８），６１（８），２８３７−２８４６に記載されている。］の３．２１ｇ（２１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて、ジメチルホルムアミド ２３ｍｌ中の油中分散液として６５％の水素化ナトリウム １．５６ｇ（４２．１９ｍｍｏｌ）に滴下添加し、その液を０℃にて０．５時間撹拌する。次に、同じ温度で、ジメチルホルムアミド ７ｍｌ中のヨウ化メチル ２．６３ｍｌ（４２．１９ｍｍｏｌ）を滴下添加する。添加が終了したら、温度を室温に戻し、その液を２時間撹拌する。
【００８６】
反応液を水及び酢酸エチル上に注ぐ。
【００８７】
有機相をデカンテーションにより分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。
【００８８】
この２つの所望する生成物を含有する混合物を回収し、シリカゲル上ジクロロメタンとメタノールとの混合液（９５−５及び、次に９−１）で溶出するクロマトグラフィーにより分離する。
【００８９】
この２つの分画を回収し、次に蒸発させる。
【００９０】
Ａ）第１の分画：調製Ｉ
６−（メトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
黄色の油状物質 １．２７ｇを得る。
【００９１】
収率：３１％
マススペクトロメトリー（ＥＳ＋ｍｏｄｅ）ＭＨ＋＝１９５．３。
【００９２】
Ｂ）第２の分画：調製ＩＩ
６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
黄色の油状物質 １．０６ｇを得る。
【００９３】
収率：２８％
マススペクトロメトリー（ＥＳ＋ｍｏｄｅ）ＭＨ＋＝１８１．２。
【００９４】
調製ＩＩＩ
［１−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルインドリジン−６−イル］カルボキサミドの合成
クロロアセトン ５０１μｌ（６．２９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル １０ｍＬ中の臭化リチウム５４７ｍｇ（６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その液を室温にて１５分間撹拌し、次に、アセトニトリル １０ｍｌ中で溶解させた調製Ｉで得た６−（メトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド ０．９４ｇ（４．８４ｍｍｏｌ）を添加し、その液を還流下で２４時間加熱する。
【００９５】
その反応液を乾燥するまで蒸発させる。その残渣を水 ２０ｍｌに溶解し、エチルエーテルで洗浄する。
【００９６】
デカンテーション後、水相を回収し、炭酸カリウム１．３４ｇ（９．７１ｍｍｏｌ）を添加し、その液を８０℃にて２時間加熱する。酢酸エチルを添加し、その液をデカンテーションにより分離し、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。
【００９７】
その残渣をシリカゲル上ジクロロメタンとメタノールとの混合液（９５−５）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。
【００９８】
蒸発後、黄色の固体 ９６０ｍｇを回収する。
【００９９】
収率：６７％
融点：１１２．５℃。
【０１００】
調製ＩＶ
［１−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルインドリジン−６−イル］カルボキサミドの合成
Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ反応を用いて、調製ＩＩで得た６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド ７１０ｍｇ及びクロロアセトンで開始して、調製物ＩＩＩの化合物に対するものと同様の手段に従い、この化合物を得る。黄色の固体 １．０３ｇを得る。
【０１０１】
収率：８４％
融点：１２７℃。
【０１０２】
調製Ｖ
メチル［８−（ベンジルオキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレートの合成
Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ反応を用いて、メチル２−［３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］アセテート［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；（１９９６），３９（１９），３６３６−３６５８による。］２５．８２ｇ及びクロロアセトンで開始して、調製物ＩＩＩの化合物に対するものと同様の手段に従い、この化合物を得る。
【０１０３】
黄色の固体 １９．１１ｇを得る。
【０１０４】
収率：６５％
マススペクトロメトリー（ＥＳ＋ｍｏｄｅ）ＭＨ＋＝２９６。
【０１０５】
調製物ＶＩ
メチル［６−（ベンジルオキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレートの合成
Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ反応を用いて、メチル２−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］アセテート［Ｂｕｌｌ．Ｐｏｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｃｈｅｍ．；（１９９０），３８（１−１２），１７−２７による。］１９ｇ及びクロロアセトンで開始して、調製ＩＩＩの化合物に対するものと同様の手段に従い、この化合物を得る。橙色の固体 １５．０１ｇを得る。
【０１０６】
収率：６９％
融点：１４３℃。
【０１０７】
調製ＶＩＩ
［Ｎ，２−ジメチルインドリジン−６−イル］カルボキサミドの合成
Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ反応を用いて、６−メチル−Ｎ−メチルニコチンアミド［Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．；（１９５９），２４，１１８９−１１９１に記載。］５．４ｇ及びクロロアセトンで開始して、塩基としてジブチルアミンを用いて、調製物ＩＩＩの化合物に対するものと同様の手段に従い、この化合物を得る。黄色の固体 ２．０４ｇを得る。
【０１０８】
収率：３２％
マススペクトロメトリー（ＥＳ＋ｍｏｄｅ）ＭＨ＋＝１８９．４。
【０１０９】
調製ＶＩＩＩ
ｔｅｒｔ−ブチル［２−メチルインドリジン−６−イル］カルバメートの合成
Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ反応を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメート［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；（２０００），４３，５０１７−５０２９に記載。］５．７９ｇ及びクロロアセトンで開始して、調製ＩＩＩの化合物に対するものと同様の手段に従い、この化合物を得る。糊状の残渣１．９６ｇを得る。
【０１１０】
収率：３１％
マススペクトロメトリー（ＥＳ＋ｍｏｄｅ）ＭＨ＋＝２４７．１。
【０１１１】
調製ＩＸ
メチル［１−メトキシ−２−メチルインドリジン−６−イル］カルボキシレートの合成
段階Ａ
メチル６−（メトキシメチル）ニコチネート
メタノール６０ｍｌに溶解させたメチル６−（ブロモメチル）ニコチネート［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；（２００２），４５（２３），５００５−５０２２に記載。］５．１ｇ（０．０２２ｍｏｌ）を、室温にて、メタノール４０ｍｌにナトリウム １ｇ（０．０４４ａｔｏｍ／ｇ）を添加することにより得られたナトリウムメトキシドの溶液に添加しする。次に、その反応液を還流下で２時間加熱する。この反応液を真空下で濃縮し、残渣を硫酸水素カリウム水溶液及びジクロロメタンに溶解する。有機相をデカンテーションにより分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させる。黄色の固体 ３．４ｇを得る。
【０１１２】
収率：８５％
融点：３３℃。
【０１１３】
段階Ｂ
アセトン １０ｍｌ中の臭化リチウム １．５ｇ（０．０１７４ｍｏｌ）に、クロロアセトン １．４６ｍｌ（０．０１７４ｍｏｌ）を添加し、その液を室温にて１５分間撹拌し、次に、メチル６−（メトキシメチル）ニコチネート １．５ｇ（０．００８２８ｍｏｌ）を添加し、その液を還流下で一晩加熱する。臭化リチウム １．５ｇ（０．０１７４ｍｏｌ）及びクロロアセトン１．４６ｍｌ（０．０１７４ｍｏｌ）をその反応液に添加し、その液を還流下で５時間維持する。この液を乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタン−メタノール（９−１）混合液に溶解する。得られた不溶性物質を濾過し、次にトリエチルアミン ４．６２ｍｌ（０．０３３ｍｏｌ）をその濾過液に添加し、その液を室温にて１時間撹拌する。その反応液を濃縮する。得られた残渣をトルエンに溶解し、シリカベッドでの濾過によりその生成物を精製し、トルエンで溶出する。蒸発後、黄色の固体 ４５０ｍｇを得る。
【０１１４】
収率：２５％
融点：５１℃。
【０１１５】
実施例
（実施例１及び２）
メチル［８−（ベンジルオキシ）−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボキシレート（実施例１）及び
メチル［８−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボキシレート（実施例２）
３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリド １８．１ｇ（０．０８４１ｍｏｌ）を、１，２−ジクロロメタン １００ｍｌ中に溶解させたメチル［８−（ベンジルオキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート １９．１ｇ（０．０６４７ｍｏｌ）に添加し、その液を室温にて６０時間撹拌する。
【０１１６】
その反応液を乾燥するまで蒸発させる。２種類の生成物の混合物を回収し、シリカゲル上トルエン−酢酸エチル混合液（９−１）で溶出するクロマトグラフィーにより分離する。この分離の後、溶離剤としてジクロロメタンとメタノールとの混合液（９−１）を使用して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）にかける。
【０１１７】
次に２個の分画それぞれを蒸発させる。
【０１１８】
Ａ）第１の分画
メチル［８−（ベンジルオキシ）−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリイジン−１−イル］−カルボキシレート
橙色の固体 ８．７１ｇを得る。
【０１１９】
収率：２８％
融点：１２５℃。
【０１２０】
Ｂ）第２の分画
メチル［８−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリイジン−１−イル］−カルボキシレート
橙色の固体 ７．６８ｇを得る。
【０１２１】
収率：３１％
融点：１５０℃。
【０１２２】
（実施例３から実施例１７）
上述の調製による手段を遂行して、適切に置換された塩化ベンゾイルで１−、２−、６−７−及び８−位置で様々に置換されているインドリジンの３−位置のベンゾイル化により、下記の表１で述べる式Ｉの化合物を合成する。
【０１２３】
【表１】
【０１２４】
（実施例１８）
［１−メトキシ−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−６−イル］カルボキサミド
段階Ａ
［１−メトキシ−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−６−イル］カルボン酸
１Ｎ 水酸化ナトリウム １．２１ｍｌ（０．００１２１ｍｏｌ）を、メタノール １０ｍｌ中のメチル［１−メトキシ−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−６−イル］−カルボキシレート（実施例１０において得られる。）４４０ｍｇ（０．００１１ｍｏｌ）に添加し、その液を室温にて一晩撹拌する。その反応液を真空下で濃縮し、その残渣を水及び酢酸エチルに溶解させる。その水相をデカンテーションにより分離し、次に、１Ｎ 塩酸 １．２１ｍｌで酸性化する。形成される沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。橙色の固体 ２８０ｍｇを得る。
【０１２５】
収率：６６％
融点：２８７℃。
【０１２６】
段階Ｂ
トリエチルアミン １０４μｌ（０．７４ｍｍｏｌ）、次にベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）３３０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ５ｍｌ中の［１−メトキシ−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−６−イル］カルボン酸 ２６０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）に添加し、この液を室温にて１時間撹拌する。テトラヒドロフラン中のアンモニアの３Ｎ溶液 ０．９ｍｌ（２．７１ｍｍｏｌ）をこの反応液に添加し、この液を室温にて一晩撹拌し続ける。水及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加する。この液を数回、酢酸エチルで抽出する。デカンテーションにより有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。得られた固形の残渣をイソプロピルエーテルに溶解し、濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させる。赤色の固体 ２１０ｍｇが得られる。
【０１２７】
収率：８１％
融点：２４４℃。
【０１２８】
（実施例１９）
メチル［８−メトキシ−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボキシレート
アセトン １０ｍｌ中の実施例２で得られたメチル［８−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート ７０５ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム ３３０ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）との混合物に、硫酸ジメチル ０．１９ｍｌ（２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、その液を６０℃にて６時間加熱する。
【０１２９】
この液を蒸発させる。得られた油状物質を酢酸エチル及び水に溶解する。
【０１３０】
デカンテーションにより有機相を分離し、水、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた固体をイソプロピルエーテルに溶解し、濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させる。黄色の固体 ６４９ｍｇを回収する。
【０１３１】
収率：８８％
融点：７３℃。
【０１３２】
（実施例２０及び２１）
上述の調製に従う手段を遂行して、適切なハロゲン化アルキルで様々に置換されたインドリジンの８−位置でのヒドロキシルのＯ−アルキル化を行うことにより、下記表ＩＩに記載の式Ｉｉの化合物を合成する。
【０１３３】
【表２】
【０１３４】
（実施例２２）
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］−メタノン
段階Ａ
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（２−メチルインドリジン−３−イル）メタノン
この化合物は、実施例１で述べられている調製に従う手段を遂行して、３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリドで２−メチルインドリジンをベンゾイル化（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ；（１９８０），ｖｏｌ３５（４），ｐｐ．２０３−２０４に記載。）することにより得られる。橙色の固体 ６．５２ｇを得る。
【０１３５】
収率：９２％
融点：１６１℃。
【０１３６】
段階Ｂ
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−イル）メタノン
反応液を室温に維持しながら、ジオキサン ５６ｍｌ中の上記段階Ａで得られた（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（２−メチルインドリジン−３−イル）メタノン ５．４７ｇ（１７．６３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン ３５ｍｌ中の臭素 ９９３μｌ（１９．３９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加する。添加が終了したら、その液を同じ温度でさらに１時間撹拌する。
【０１３７】
その反応液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。デカンテーションにより有機相を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。
【０１３８】
その残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのベッドでの濾過によりその生成物を精製する。
【０１３９】
蒸発後、黄色の固体 ６．７５ｇを回収する。
【０１４０】
収率：９８％
融点：１６６℃。
【０１４１】
段階Ｃ
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］−メタノン
アルゴン雰囲気下、１Ｎ 炭酸ナトリウム水溶液 ３ｍｌの存在下で、ジメトキシエタン ４．３ｍｌ中の先行する段階Ｂで得られた（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−イル）メタノン ５００ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ５９．４ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４−メトキシフェニルボロン酸 ２３８ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、その液を還流下で２時間加熱する。
【０１４２】
その反応液を水の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相をデカンテーションにより分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。
【０１４３】
その生成物をシリカゲル上トルエンと酢酸エチルとの混合液（９２−８）により溶出するクロマトグラフィーにより精製する。
【０１４４】
蒸発後、橙色の固体 ５００ｍｇを回収する。
【０１４５】
収率：９３．５％
融点：１６９℃。
【０１４６】
（実施例２３から実施例２９）
上述の調製（実施例２２、段階Ｂ）に従う手段を遂行して、式Ｉの化合物（Ｒ１＝Ｈ）を臭素で臭素化することにより、下記表ＩＩＩに記載の式Ｉｋの化合物を合成する。
【０１４７】
【表３】
【０１４８】
（実施例３０から実施例４６）
実施例２２、段階Ｃに記載の調製に従う手段を遂行して、得るべき化合物により実験条件（触媒、リガンド、塩基）を変化させながら、臭素化した一般式Ｉｋの化合物の、フェニルボロン酸誘導体又はヘテロアリールボロン酸誘導体とのＳｕｚｕｋｉ型カップリングを行うことにより、下記表ＩＶに記載の式Ｉｌの化合物を合成する。
【０１４９】
【表４】
【０１５０】
（実施例４７）
ベンジル［７−｛Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート
段階Ａ
４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］−ピリジニウムブロミド
アセトニトリル １０ｍｌ及びアセトン ２０ｍｌ中の懸濁液中の４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；（２００１），ｖｏｌ５７（４３），ｐｐ９０３３−９０４４に記載。］２．０７ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）に、２−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−エタノン［Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，（１９６２），ｐｐ２２５５−２２６１に記載。］２．９０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を分割添加する。室温にて撹拌することによりその反応液が均一になり、次いで、沈殿が生じる。その液を室温にて１時間撹拌する。形成された沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させる。白色の粉末 ４．６ｇを得る。
【０１５１】
収率：９３％
融点：２２４℃。
【０１５２】
段階Ｂ
ジメチルホルムアミド ４０ｍｌ中の４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］ピリジニウムブロミド ５．０ｇ（１０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルクロトネート ９．４ｇ（５３．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン １．８ｍｌ（１２．８ｍｍｏｌ）及び酸化マンガン ３．７ｇ（４２．６８ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。次に、９０℃にて４時間、この反応混合物を加熱し、次にシリカベッドで濾過し、酢酸エチルで溶出する。濾過液を水の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。デカンテーション後、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮する。その生成物をシリカゲル上トルエン／酢酸エチル（９５／５から７０／３０）混合液で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。橙色の粉末 ２．６ｇを得る。
【０１５３】
収率：４４％
融点：９５℃。
【０１５４】
（実施例４８）
ベンジル［７−｛Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノ｝−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチル−インドリジン−１−イル］カルボキシレート
段階Ａ
４−［Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノ］−１−［２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］−ピリジニウムブロミド
実施例４７、段階Ａに記載のものと同様の方法に従い、ジクロロメタン中の２−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−エタノンを用いてエチル４−ピリジニル−カルバメート １．２１ｇ（７．３３ｍｍｏｌ）の四級化を行うことにより［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；（１９６２），２３７９−２３８１に記載。］、この化合物を調製する。白色の沈殿物 ３．２４ｇを得る。
【０１５５】
収率：１００％
マススペクトロメトリー（ＥＳ＋ｍｏｄｅ）ＭＨ＋＝３６０．３。
【０１５６】
段階Ｂ
実施例４７、段階Ｂに記載したものと同様の方法に従い、酸化剤として酸化マンガン存在下で、ベンジルクロトネートとともに、４−［Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノ］−１−［２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］ピリジニウムブロミド １．８ｇ（４．１ｍｍｏｌ）から、この化合物を調製する。黄色の粉末 ５７３ｍｇを得る。
【０１５７】
収率：２６％
融点：１８２℃。
【０１５８】
（実施例４９）
ベンジル［７−アミノ−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボキシレート
ジクロロメタン４０ｍｌ中の溶液中のベンジル［７−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート ８．３４ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸 ２６ｍｌを添加する。その溶液を室温にて２時間撹拌し、その反応液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液の上に注ぐ。得られた黄味がかった赤色の固体を濾過し、水で十分に洗浄し、乾燥させる。その生成物をシリカに吸着させ、シリカゲル上ジクロロメタン−メタノール（９７−３）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。赤色の固体 ６．３ｇを得る。
【０１５９】
収率：９２％
融点：２６０℃から２７４℃（分解）。
【０１６０】
（実施例５０）
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）［６−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチルインドリジン−６−イル］カルバメートをトリフルオロ酢酸でブロック解除することにより、実施例４９に記載したものと同様の方法に従い、この化合物を調製する。黄色の固体 ３１７ｍｇを得る。
【０１６１】
収率：定量的
融点：１８２℃。
【０１６２】
（実施例５１）
ベンジル［７−（アセチルアミノ）−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート
無水酢酸 １０ｍｌ中のベンジル［７−アミノ−３−（３−メトキシ−４−ニトロ−ベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート １．５ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃にて１５分間加熱する。
【０１６３】
混合物が均一になる。その反応混合物を冷却し、次に形成された沈殿物を濾過する。
【０１６４】
得られた固体をジクロロメタン及びイソプロピルエーテルで洗浄し、次に、シリカに吸着させ、シリカゲル上トルエンと酢酸エチルとの混合液（１００／０から５０／５０）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。
【０１６５】
橙色の固体 ９９４ｍｇを得る。
【０１６６】
収率：６１％
融点：２２７℃。
【０１６７】
（実施例５２）
ベンジル［３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチル−７−［（メチルスルホニル）アミノ）］−インドリジン−１−イル］カルボキシレート
ピリジン １５ｍｌ中のベンジル［７−アミノ−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート １．２２ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）に、塩化メシル ４１０μｌ（５．３２ｍｍｏｌ）を添加する。その反応混合物を７０℃にて２．５時間加熱し、次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。
【０１６８】
得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、塩酸のモル溶液で洗浄する。
【０１６９】
デカンテーション後、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。
【０１７０】
その生成物をシリカに吸着させ、シリカゲル上ジクロロメタンとメタノールとの混合液（９／１）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。褐色の粉末 ３４８ｍｇを得る。
【０１７１】
収率：２４％
融点：２２１℃。
【０１７２】
（実施例５３）
ベンジル［７−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（Ｎ−メチル）アミノ］−３−（３−メトキシ−４−ニトロ−ベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート
テトラヒドロフラン１０ｍｌ中のベンジル［７−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボキシレート １．３３ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）に、室温の水素化ナトリウム １５４ｍｇ（３．５４ｍｍｏｌ）（油中分散液として６０％）を分割添加する。
【０１７３】
１５分後、ヨウ化メチル ２２０μｌ（３．５４ｍｍｏｌ）をその溶液に添加する。その反応混合物を４０℃にて２時間撹拌し、次に冷却し、塩酸のモル溶液に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出する。
【０１７４】
有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。その生成物をシリカに吸着させ、シリカゲル上ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。橙色の固体 ５０５ｍｇを得る。
【０１７５】
収率：６４％
融点：１１７℃。
【０１７６】
（実施例５４）
ベンジル［３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチル−７−（メチルアミノ）インドリジン−１−イル］−カルボキシレート
ベンジル［７−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（Ｎ−メチル）アミノ］−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート ８４９ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）のアミノ官能基をトリフルオロ酢酸で脱保護化することにより、実施例４９の化合物と同様の方法に従い、この化合物を調製する。橙色の粉末 ５４９ｍｇを得る。
【０１７７】
収率：７８％
融点：２２８℃。
【０１７８】
（実施例５５）
ベンジル［７−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボキシレート
ジメチルホルムアミド １０ｍｌの溶液中のベンジル［３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチル−７−メチルアミノインドリジン−１−イル］カルボキシレート ５２５ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）に、室温の水素化ナトリウム ８０ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）（油中分散液として６０％）を分割添加する。１０分後、ヨウ化メチル １３８μｌ（２．２２ｍｍｏｌ）をその溶液に添加する。その液を４０℃にて２時間撹拌し、塩酸のモル溶液に注ぎ、次に、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた固体をジクロロメタンで溶解し、濾過する。淡橙色の固体 ４３９ｍｇを得る。
【０１７９】
収率：８１％
融点：１６７℃。
【０１８０】
（実施例５６）
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］−メタノン
エタノール ９ｍｌ中の、実施例２２の化合物、（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］メタノン ４６０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）に、１０％ Ｐｄ／Ｃ ９２ｍｇを添加し、次いで、シクロヘキサン １．１２ｍｌ（１０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その液を還流下で４時間加熱する。その反応液を冷却し、タルクで濾過し、触媒をジクロロメタンで洗浄する。濾過液を減圧下で濃縮する。その生成物をシリカゲル上トルエンと酢酸エチルとの混合液（９−１及び次に８−２）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。
【０１８１】
黄色の粉末 ４００ｍｇを得る。
【０１８２】
ジオキサン中で既に得られたその粉末を溶解し、次に、エチルエーテル中の１Ｎ塩酸 １．１８ｍｌ（１．２等量）を添加することにより、その粉末を塩化する。エチルエーテル添加後、得られた沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。塩酸塩の形態で黄色の粉末 ４００ｍｇを回収する。
【０１８３】
収率：９４％
融点：２２２．５℃。
【０１８４】
（実施例５７から実施例６６）
上述の調製に従う手段を遂行して、触媒として１０％ Ｐｄ／Ｃ存在下でシクロヘキサンを用いて式Ｉａの化合物のニトロ官能基を還元することにより、下記表Ｖに記載の化合物を合成する。
【０１８５】
【表５】
【０１８６】
（実施例６７）
メチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−（ベンジルオキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボキシレート
水 ４ｍｌとエタノール ８ｍｌとの混合液中の溶液中のメチル［６−（ベンジルオキシ）−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート ４４１ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）に、酢酸 ０．４ｍｌ及び鉄 ２００ｍｇを添加する。
【０１８７】
その液を７０℃にて３時間加熱し、次に、室温に戻し、その後、水の上にその反応液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。
【０１８８】
有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮する。黄色の固体 ４１０ｍｇを塩酸塩の形態に塩化する。
【０１８９】
黄色の固体（塩酸塩）を得る。
【０１９０】
収率：８０％
融点：２０４℃。
【０１９１】
（実施例６８及び実施例６９）
上述の調製に従う手段を遂行して、式Ｉａの化合物のニトロ官能基をエタノール中の鉄及び酢酸を用いて還元することにより、下記表ＶＩに記載の化合物を合成する。
【０１９２】
【表６】
【０１９３】
（実施例７０）
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルインドリジン−６−イル］−カルボキサミド
メタノール１５ｍｌ及びジクロロメタン １３ｍｌ中の［３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−インドリジン−６−イル］カルボキサミド ８８０ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）に、メタノール４ｍｌ中の懸濁液中の１０％ Ｐｄ／Ｃ １８４ｍｇを最初に全て添加し、次いで、ヒドラジン水和物 ４７０μｌ（９．６０ｍｍｏｌ）を添加し、その液を室温にて一晩撹拌する。その反応液をタルクで濾過し、触媒をメタノールで洗浄する。
【０１９４】
濾過液を減圧下で濃縮する。シリカカラム上ジクロロメタン−メタノール（９８−２）及び、次に（９５−５）混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。純粋な分画を減圧下で濃縮し、黄色の粉末 ６１０ｍｇを回収する。
【０１９５】
エチルエーテル中の１Ｎ塩酸を添加することにより、その生成物を塩化する。エチルエーテルを添加した後、得られた沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、次に乾燥させる。塩酸水和物（１．３５ Ｈ２Ｏ）の形態で黄色の固体を回収する。
【０１９６】
収率：７４％
融点：２１３℃。
【０１９７】
（実施例７１から実施例７７）
実施例７０に記載の調製に従う手段を遂行して、触媒として１０％ Ｐｄ／Ｃ存在下でヒドラジン水和物を用いて式Ｉａの化合物のニトロ官能基を還元することにより、下記表ＶＩＩに記載の化合物を合成する。
【０１９８】
【表７】
【０１９９】
（実施例７８）
メチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−ヒドロキシ−２−メチルインドリイジン−１−イル］−カルボキシレート
ジメチルホルムアミド ３０ｍｌ及びテトラヒドロフラン ３０ｍｌ中の懸濁液中のメチル［６−（ベンジルオキシ）−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート １．０ｇ（２．１７ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％） １００ｍｇを添加する。その反応混合液を水素 １０ｂａｒで４８時間撹拌する。
【０２００】
限外濾過を行い（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＴＭフィルター ５μＭ）、触媒をジメチルホルムアミドで洗浄する。
【０２０１】
濾過液を減圧下で濃縮し、黄色の固体 ７８０ｍｇを得る。
【０２０２】
収率：９１％
融点：１８４℃。
【０２０３】
（実施例７９）
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−ヒドロキシ−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボン酸
実施例９７の化合物の加圧下での接触水素化によりに、ヒドロキシル官能基をジベンジル化し、ニトロ官能基を還元することにより、上記実施例７８の化合物と同様の方法に従い、この化合物を得る。
【０２０４】
黄色の固体を得て、それをナトリウム塩の形態に塩化する。
【０２０５】
黄色の固体を得る（Ｎａ塩、１．５ Ｈ２Ｏ）。
【０２０６】
収率：７０％
融点：２１４℃。
【０２０７】
（実施例８０）
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−８−｛２−（ジメチルアミノ）エトキシ｝−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボン酸
実施例９８の化合物の加圧下での接触水素化により、ニトロ官能基を還元することによって、上記実施例７８の化合物と同様の方法に従い、この化合物を得る。
【０２０８】
黄色の固体を得て、それをリチウム塩水和物（２．３Ｈ２Ｏ）の形態に塩化する。
【０２０９】
収率：７６％
融点：１７８℃。
【０２１０】
（実施例８１）
メチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−メトキシ−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボキシレート
アセトン ２０ｍｌ中の懸濁液中のメチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−ヒドロキシ−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート ４６０ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム ５０３ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）及び硫酸ジメチル １２３μｌ（１．２９ｍｍｏｌ）を添加する。
【０２１１】
その反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、次に、水の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
【０２１２】
有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮する。
【０２１３】
シリカゲル上ジクロロメタンとメタノールとの混合液（１００／０から９８／２）で溶出するクロマトグラフィーによりこの生成物を精製する。
【０２１４】
黄色の固体 ４７０ｍｇを得る。
【０２１５】
収率：９８％
融点：９５℃。
【０２１６】
（実施例８２）
メチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート
上記の実施例で述べた調製に従う手段を行うことで、メチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−ヒドロキシ−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボキシレートをブロモ酢酸エチルでアルキル化することにより、この化合物を得る。黄色の粉末を得る。
【０２１７】
収率：８４％
融点：１９２℃。
【０２１８】
（実施例８３）
［７−（アセチルアミノ）−３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボン酸
ジメチルホルムアミド ９ｍｌ中の懸濁液中のベンジル［７−（アセチルアミノ）−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート ８５５ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％） ４５０ｍｇを添加する。
【０２１９】
その反応混合液を水素 １０ｂａｒで、５時間撹拌する。
【０２２０】
その液をシリカベッドで濾過し、ジクロロメタンとメタノールとの混合液（９−１）で溶出し、次に、その濾過液を濃縮し、黄色の固体を得て、エタノールに溶解し、次に濾過して乾燥させる。
【０２２１】
黄色の粉末 ５６１ｍｇを得て、それをメタノール ６ｍｌに懸濁し、次に、１Ｎ 水酸化ナトリウム １．４０ｍｌ（１等量）を添加する。
【０２２２】
その溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体をアセトンで洗浄する。
【０２２３】
乾燥させた後、緑色の固体 ５９６ｍｇを得る（Ｎａ塩、３．７Ｈ２Ｏ）。
【０２２４】
収率：８４％
融点：２８８℃から２９１℃（分解）。
【０２２５】
（実施例８４から実施例８８）
上記に記載の手段に従う手段を遂行して、Ｒ１のベンジルエステルを加圧下で水素添加し、Ｒ３又はＲ４のニトロを還元することにより、下記表ＶＩＩＩに記載の化合物を合成する。
【０２２６】
【表８】
【０２２７】
（実施例８９）
２−｛［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−１−（メトキシカルボニル）−２−メチル−インドリジン−６−イル］−オキシ｝酢酸
ジオキサン ２０ｍｌ中の溶液中のメチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−メチル−インドリジン−１−イル］オキシ｝アセテート ６００ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウムペレット ２７２ｍｇ（６．８１ｍｍｏｌ）を添加し、その液を還流下で１時間加熱する。その反応液を減圧下で濃縮する。その残渣を水に溶解し、得られた溶液を１０％ 硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ３から４に酸性化し、次に、酢酸エチルで抽出する。
【０２２８】
デカンテーションにより有機相を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。
【０２２９】
次に、得られた黄色の固体 ３９８ｍｇをナトリウム塩の形態に塩化する。黄色の固体を得る（Ｎａ塩、１．５ Ｈ２Ｏ）。
【０２３０】
収率：６８％
融点：１８２℃。
【０２３１】
（実施例９０）
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−６−イル］カルボン酸
メタノール−ジオキサン（１−１）２０ｍｌの混合液中のメチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−６−イル］−カルボキシレート ２２５ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）に、１Ｎ 水酸化トリウム ２．０１ｍｌ（２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、その液を５０℃にて６時間加熱する。
【０２３２】
その反応液を真空下で濃縮し、残渣を水及び酢酸エチルに溶解する。デカンテーションにより水相を分離し、酢酸エチルで洗浄し、次に１Ｎ 塩酸 ２ｍｌで酸性化する。
【０２３３】
形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。
【０２３４】
次に、得られた橙色の固体 １８９ｍｇをナトリウム塩の形態で塩化する。
【０２３５】
橙色の固体（Ｎａ塩）を得る。
【０２３６】
収率：８７％
融点：２９０℃。
【０２３７】
（実施例９１）
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−（ベンジルオキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボン酸
ジオキサン ３０ｍｌ及びメタノール １０ｍｌ中の溶液中のメチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−（ベンジルオキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボキシレート ８００ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウムペレット ３５８ｍｇ（８．９５ｍｍｏｌ）を添加し、その液を還流下で１６時間加熱する。
【０２３８】
その反応液を減圧下で濃縮する。その残渣を水に溶解し、得られた溶液を１０％ 硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ５に酸性化する。
【０２３９】
形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次に乾燥させる。次いで、得られた黄色の固体 ７６０ｍｇをナトリウム塩の形態に塩化する。黄色の固体を得る（Ｎａ塩）。
【０２４０】
収率：９８％
融点：２５８℃。
【０２４１】
（実施例９２及び実施例９３）
上記に記載の調製に従う手段を遂行して、式Ｉｂの化合物の置換基Ｒ１に含有されるエステル官能基を水酸化ナトリウムを用いて鹸化することにより、下記表ＩＸに記載の式Ｉｊの化合物を合成する。
【０２４２】
【表９】
【０２４３】
（実施例９４）
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−（カルボメトキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボン酸
ジオキサン ４０ｍｌ及びメタノール ２０ｍｌ中の溶液中のメチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート ８００ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウムペレット １．８１ｇ（４５．４０ｍｍｏｌ）を添加し、その液を還流下で７２時間加熱する。その反応液を冷却し、１０％ 硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ５に酸性化する。
【０２４４】
形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次に乾燥させる。得られた黄色の固体 ３９０ｍｇをナトリウム塩の形態に塩化する。黄色の固体を得る（ジＮａ塩、４Ｈ２Ｏ）。
【０２４５】
収率：５４％
融点：２７３℃。
【０２４６】
（実施例９５）
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−８−（カルボメトキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボン酸
上記の実施例９４で述べた調製に従う手段を行うことで、化合物メチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−８−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレートの２つのエステル官能基を水酸化ナトリウムで鹸化することにより、この化合物を得る。
【０２４７】
鹸化後に、黄色の粉末を得る（ジＮａ塩、３Ｈ２Ｏ）。
【０２４８】
収率：４５％
融点：２６８℃。
【０２４９】
（実施例９６）
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−（メトキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボン酸
ジオキサン １２ｍｌに溶解させたメチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−（メトキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート ４２０ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム ４８ｍｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を添加する。
【０２５０】
この反応混合液を７０℃にて１３時間加熱し、次に室温に冷却し、水の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。１０％ 硫酸水素ナトリウム水溶液を添加することによりこの水溶液をｐＨ５に酸性化する。この液を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮する。次に、黄色の固体 ２３２ｍｇをナトリウム塩、１．５Ｈ２Ｏの形態に塩化する。
【０２５１】
収率：８０％
融点：２４２℃。
【０２５２】
（実施例９７及び実施例９８）
上記に記載の手段に従う手段を遂行して、式Ｉａの化合物の置換基Ｒ１に含有されるエステル官能基を水酸化ナトリウムを用いて鹸化することにより、下記表Ｘに記載の式Ｉｊの化合物を合成する。
【０２５３】
【表１０】
【０２５４】
（実施例９９）
２−アミノ−５−（｛１−メトキシ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］インドリジン−３−イル｝−カルボニル）安息香酸
ジオキサン １２ｍｌ中の溶液中のメチル５−（｛１−メトキシ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］インドリジン−３−イル｝カルボニル）−２−［２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾエート ７１０ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）に、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液 ３．０３ｍｌを添加する。この反応液を６０℃にて１６時間加熱し、次に、室温に戻し、減圧下で濃縮する。この残渣を水に溶解し、エチルエーテルで洗浄する。デカンテーション後、水相を塩酸のモル溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。デカンテーションにより有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。次に、黄色の固体 ４００ｍｇをナトリウム塩２水和物（２Ｈ２Ｏ）の形態に塩化する。
【０２５５】
収率：７３％
融点：３１１℃。
【０２５６】
（実施例１００及び実施例１０１）
上記に記載の手段に従う手段を遂行して、水酸化ナトリウムを用いて、式Ｉｃの化合物の置換基Ｒ３及び／又はＲ４に含有されるエステル官能基を塩基性加水分解し、アミノ官能基を脱保護することにより、下記表ＸＩに記載の式Ｉｅの化合物を合成する。
【０２５７】
【表１１】
【０２５８】
（実施例１０２）
２−アミノ−５−｛［２−メチル−１−（２−チエニル）インドリジン−３−イル］−カルボニル｝安息香酸
ジオキサン−メタノール（１−１） １６ｍｌの混合液中のメチル２−アミノ−５−｛［２−メチル−１−（２−チエニル）インドリジン−３−イル］カルボニル｝ベンゾエート ０．２９ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）に、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液 ２．３４ｍｌ（２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、この液を７０℃にて６時間加熱する。この反応液を乾燥するまで蒸発させる。残渣を１Ｎ 塩酸に溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。シリカゲル上ジクロロメタン−メタノール（９８−２）混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによりこの生成物を精製する。次に、得られた黄色の固体 ２８０ｍｇをナトリウム塩の形態、１．２５Ｈ２Ｏ、に塩化する。
【０２５９】
収率：定量的
融点：２９４℃。
【０２６０】
（実施例１０３から実施例１０９）
上記に記載のプロトコールに従う手段を遂行して、１Ｎ 水酸化ナトリウムを用いて、式Ｉｂの化合物の置換基Ｒ３又はＲ４に含有されるエステル官能基を鹸化し、場合によっては、置換基Ｒのエステル官能基を鹸化することによって、下記表ＸＩＩに記載の式Ｉｅ化合物を合成する。
【０２６１】
【表１２】
【０２６２】
（実施例１１０）
２−アミノ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド ８ｍｌ中のナトリウム２−アミノ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエート ５００ｍｇ（１４．４ｍｍｏｌ）に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ） ７０２．４ｍｇ（１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、その液を室温にて１時間撹拌し、次にアンモニウム気流を反応液に５分間、泡立てて通気し、その液を室温にて一晩撹拌し続ける。
【０２６３】
水を添加し、その液を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上ジクロロメタンとメタノールとの混合液（９９−１及び次に９８−２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによりその生成物を精製する。
【０２６４】
蒸発後、生成物をエチルエーテルから結晶化する。黄色の粉末 ３１０ｍｇを得る。
【０２６５】
収率：６７％
融点：１５６℃。
【０２６６】
（実施例１１１）
２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンズアミド
上記の実施例１１０に記載の調製に従う手段を行うことで、ＢＯＰによる活性化後に化合物ナトリウム２−アミノ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエートの酸性官能基にヒドロキシルアミンをカップリングさせることにより、この化合物を得る。
【０２６７】
黄色の粉末を得る。
【０２６８】
収率：７１％
融点：２０５℃。
【０２６９】
（実施例１１２）
近接シンチレーション法による精製受容体ＦＧＦＲαＩＩＩｃに対する１２５Ｉ−ｂ−ＦＧＦの結合実験
ウェル当たり０．１％ゼラチン １００μｌを用いて、ＮＢＳプレート（ＮＢＳプレート９６ウェルソリッド白色 ＣＯＲＮＩＮＧ３６００）を、３７℃で２時間コーティングする。インキュベーション終了時に、コーティングを除去してプレートをリンスし、完全に乾燥させる。結合緩衝液（４０ｍＭ Ｂｉｓ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．０）１００μｌをプレートに分配する。
【０２７０】
本発明の化合物の希釈物を、１０μｌ／ウェルの量でウェルに分配する。次いで、そこにｂ−ＦＧＦ（ＡＭＥＲＳＨＡＭ ＡＲＭ３５０５０）１０μｌ／ウェル及びＦＧＦＲαＩＩＩｃ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ６５８ ＦＲ）１０μｌ／ウェルを分配する。次に、１２５Ｉ−ｂ−ＦＧＦ（Ｄｕｐｏｎｔ ＮＥＮ ＮＥＸ２６８−特異的活性＞７０μＣｉ）１０μｌ／ウェル及びＳＰＡビーズ（ＡＭＥＲＳＨＡＭ ＲＰＱＮ ０００１９）５０μｌ／ウェルを添加する。プレートを数秒間振盪し、光が当たらないようにして３７℃で６０分間インキュベーションする。
【０２７１】
インキュベーション終了時に、ＭＩＢＲＯＢＥＴＡ ＴＲＩＬＵＸ放射能カウンター（ＷＡＬＬＡＣ−ＰＥＲＫＩＮＥＬＭＥＲ）でプレートを読む。
【０２７２】
本発明の化合物は、１０−６Ｍから１０−９Ｍの間の特異的活性を示した。
【０２７３】
（実施例１１３）
ｂ−ＦＧＦ ３０ｎｇ／ｍｌ又はａ−ＦＧＦ １０ｎｇ／ｍｌに対する、ＨＵＶＥＣの増殖における式Ｉの化合物の効果
フィブロネクチン溶液（ＰＢＳ中で５０μｇ／ｍｌに調製）２００μｌ／ウェルを用いて２４ウェルプレート（ＦＡＬＣＯＮ ＰＲＩＭＡＲＩＡ）をコーティングする。
【０２７４】
ＲＰＭＩ １６４０培地＋１０％ ＦＣＳ＋１％グルタミン＋ヘパリン−ＥＣＧＦ（ＨＥ）混合液中、３００００細胞／ｍｌ／ウェルの量で播種する。
【０２７５】
３７℃にて、５％ＣＯ２で、細胞が接着するために要する時間インキュベーションを行う。
【０２７６】
本生成物及び調製溶液を、１μＭの最終濃度のＤＮＳＯ／反応培地に最終１０−７Ｍで溶解する。
【０２７７】
５％ＣＯ２の存在下、３７℃にて６時間、細胞を接着させた後に、培地をＲＰＭＩ １６４０ ０．１％ ＦＣＳ＋グルタミン＋ＨＥで置き換える。
【０２７８】
誘導体化のために、ネガティブ対照として０．１％ ＦＣＳを、ポジティブ対照として０％ ＦＣＳを、対照として０．１％ ＦＣＳ＋ｂ−ＦＧＦ ３０ｎｇ／ｍｌ又はａ−ＦＧＦ １０ｎｇ／ｍｌを用いる。次いで、５％ＣＯ２の存在下で３７℃にて２４時間、インキュベーションを行う。
【０２７９】
２日目に、細胞をＰＢＳ １ｍｌ及びトリプシン ２００μｌでリンスし、次いでそれらをアイソトーン中で回収する。カウントを行う（ｎ＞９μｍ）。
【０２８０】
ｂ−ＦＧＦ又はａ−ＦＧＦにより誘導される内皮細胞の増殖のこの試験において、本発明の化合物は、１０−５Ｍと１０−９Ｍとの間の特異的活性を示した。
【０２８１】
（実施例１１４）
インビトロでの血管形成モデル
各チャンバースライドウェル（Ｂｉｏｃｏａｔ Ｃｅｌｌｗａｒｅ ラット尾コラーゲン、タイプＩ、８−ウェル培養スライド：Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５４６３０）に、コラーゲン（ラット尾コラーゲン、タイプＩ：Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５４２３６）中で１／６希釈したマトリゲル（増殖因子低減マトリゲル：Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５６２３０）１６０μｌを分配することによりゲルを調製する。３７℃にて１時間ゲル化させる。
【０２８２】
ヒト静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ ｒｅｆ：Ｃ−０１５−１０Ｃ−ｃａｓｃａｄｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，ＩＮＣ）又はブタ動脈内皮細胞（ＰＡＥＣ）を、ＨＵＶＥＣについてはＥＢＭ培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃ３１２１）＋２％ ＦＧＳ＋ｈＥＧＦ １０μｇ／ｍｌ ４００μｌ中、ＰＡＥＣについては、ＤＭＥＭ＋３％ ＦＣＳ＋２ｍＭ グルタミン＋１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム＋１％ 非必須アミノ酸（ＧＩＢＣＯ）４００μｌ中、１５・１０３細胞／ウェルとなるように播種する。
【０２８３】
本発明の生成物の存在下又は非存在下において、ｂ−ＦＧＦ（ＴＥＢＵ／Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）１０ｎｇ／ｍｌ又はａ−ＦＧＦ（ＴＥＢＵ／Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）１０ｎｇ／ｍｌで、３７℃にて、５％ＣＯ２の存在下で、２４時間刺激を行う。
【０２８４】
２４時間後、細胞を固定し、そのスライドをマッソントリクロームで染色し、その後、４倍レンズの顕微鏡下で検査及び画像解析を行う（ＢＩＯＣＯＭ−Ｖｉｓｉｏｌａｂ ２０００ソフトウェア）。
【０２８５】
ｂ−ＦＧＦ又はａ−ＦＧＦにより誘導されるインビトロでの血管形成試験に対して、本発明の化合物は、１０−７Ｍと１０−１１Ｍとの間の特異的活性を示した。
【０２８６】
（実施例１１５）
マウスにおける炎症性血管形成モデル
血管形成は、関節リウマチ、ＩＢＤなどの慢性炎症性疾患の発生だけでなく、充実性腫瘍の発生にも必要である。新しい血管の形成により、病的組織の潅流だけでなく、疾患の慢性化を確立する一因となるサイトカインの輸送も起こるようになる。
【０２８７】
Ｃｏｌｖｉｌｌ−Ｎａｓｈ Ｐ．ら（Ｄ．ＪＰＥＴ．，１９９５，Ｖｏｌ．２７４ Ｎｏ．３，ｐｐ．１４６３−１４７２）により記載されているモデルによって、血管形成の発生を調節することが可能な薬理作用のある物質の研究が可能となる。
【０２８８】
腹腔内注射によりペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ；Ｓａｎｏｆｉ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｓａｎｔｅ Ａｎｉｍａｌｅ）で動物（約２５ｇの非血縁の白色マウス）を麻酔する。
【０２８９】
皮下に空気 ３ｍｌを注入することにより、マウスの背に空気嚢を作る。
【０２９０】
覚醒後、動物に対して、通常、強制給餌投与により処置を行い、０．１％クロトン油（Ｓｉｇｍａ）が入ったフロイントアジュバント（Ｓｉｇｍａ） ０．５ｍＬを嚢中に注入する。
【０２９１】
７日後に、マウスに再び麻酔をかけ、４０℃の加熱プレート上に置く。カルミンレッド（１０％ ゼラチン中に５％−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）１ｍｌを尾静脈内に注射する。次に、動物を４℃に２時間から３時間置く。
【０２９２】
次いで、皮膚を除去し、５６℃のオーブンで４８時間乾燥させる。乾燥組織を秤量し、消化緩衝液（２ｍＭ ジチオスレイトール、２ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１２Ｕ／ｍｌ パパイン）１．８ｍｌ中に２４時間置く。
【０２９３】
次に、５Ｍ ＮａＯＨ ０．２ｍｌ中に染色物を溶解させる。２０００ｇで１０分間、皮膚を遠心分離する。０．２μｍのセルロースアセテート膜で上清を濾過する。分光光度計で、一連のカルミンレッド較正試料に対して、４９２ｎｍで濾過液の読み取りを行う。
【０２９４】
肉芽腫の乾燥重量及びその組織消化後の染色量の２つのパラメータを測定する。
【０２９５】
結果は、平均値（±ＳＥＭ）として表す。群間の差は、ＡＮＯＶＡと、それに続く、参照群が「溶媒対象」群であるＤｕｎｎｅｔ検定を用いて検定する。
【０２９６】
本発明の化合物は、経口経路により、０．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの用量で活性を示す。
【０２９７】
（実施例１１６）
マウスにおけるＭＡＴＲＩＧＥＬ血管形成モデル
Ｐａｓｓａｎｉｔｉら、（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（１９９２）６７（４）ｐｐ．５１９−５２４）により記載されているモデルにより、ｂ−ＦＧＦで特異的に誘導される血管形成の出現を調節することができる薬理作用物質の研究が可能となる。４℃で液体の形態に保たれているマトリゲル（Ｂｅｃｋｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に、３００ｎｇ／ｍｌの量でＦＧＦ２（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を添加する。均質化後、予め腹膜内経路によりペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ；Ｓａｎｏｆｉ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｓａｎｔｅ Ａｎｉｍａｌｅ）で麻酔をかけた約２０ｇの雌の黒色マウス（Ｃ５７／Ｂ１６）の背中下部に、その混合物（０．５ｍｌ）を皮下注射する。動物を強制給餌により処理する。５日後、マウスに再び麻酔をかけ、背中下部の皮膚を除去する；この段階で、肉芽腫の血管形成における質的な違いを評価し（獲得スコア）、肉芽腫を撮影する。次に、その細胞充実度を定量するために、肉芽腫中のＤＮＡのアッセイを行う。そのために、３７℃において一晩、分離した肉芽腫をコラゲナーゼ（３ｍｇ／ｍｌ）を用いて消化する。８５０ｇで１０分間遠心分離を行った後、上清を捨て、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２及び５ｍＭ グルコースを含むＰＢＳ緩衝液 １．２ｍｌ中でペレットを再溶解する。キット（Ｃｙｑｕａｎｔ−ＧＲ（Ｒ），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｂｅ）を用いて、供給業者の使用説明書に従い、存在するＤＮＡ量を測定する。
【０２９８】
結果は、平均値（±ＳＥＭ）として表す。群間の差は、ＡＮＯＶＡと、それに続く、参照群が「溶媒対象」群であるＤｕｎｎｅｔ検定を用いて検定する。
【０２９９】
組織学的研究のために、筋肉及び皮膚と共に肉芽腫を除去し、一晩、１０％ ホルムアルデヒド溶液中で固定し、パラフィン（Ｅｍｂｅｄｄｅｒ Ｌｅｉｃａ（Ｒ））中に包埋する。次に、肉芽腫をマイクロトーム（Ｌｅｉｃａ）を用いて薄切し、マッソントリクローム染色剤で染色する。次いで、肉芽腫の血管新生を評価する。血管形成のレベルは、０と５の値の間である。
【０３００】
本発明の化合物は、経口経路により、０．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの用量で活性を示す。
【０３０１】
（実施例１１７）
マウスにおける腫瘍血管形成モデル
このモデルにより、腫瘍の発生で特異的に誘導される血管形成の出現を調節し得る薬理学的作用物質の研究が可能となる。腹腔内注射によりペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ；Ｓａｎｏｆｉ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｓａｎｔｅ Ａｎｉｍａｌｅ）を用いて約２０ｇのＣ５６／Ｂ１６マウスを麻酔する。マウスルイス肺細胞をマウス１匹あたり２・１０５細胞の量で背中に皮下注射することにより、腫瘍を確立する。
【０３０２】
５日後、マウスを強制給餌により毎日処置する。２１日間、１週間当たり２回、腫瘍のサイズを測定し、腫瘍体積を式：［π／６（ω１ｘω２ｘω２）］（式中、ω１は最大径を表し、ω２は最小径を表す。）を用いて計算する。
【０３０３】
結果は、平均値（±ＳＥＭ）として表す。群間の差は、ＡＮＯＶＡと、それに続く、参照群が「溶媒対象」群であるＤｕｎｎｅｔ検定を用いて検定する。
【０３０４】
本発明の化合物は、経口経路により、０．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの用量で活性を示す。
【０３０５】
（実施例１１８）
血小板減少症における影響
血小板減少症は、今だ、濃縮血小板及びトロンボポエチンの注入を除いて効果的な治療があまりない疾患である（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ，Ｋ．Ｎｅｗ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ（１９９８），３３９，ｐｐ７４６−７５４）。
【０３０６】
抗癌化学療法は、血小板減少症の主な原因の１つである。化学療法のための薬剤の１つ、カルボプラチンは、マウスにおいて血小板減少症を誘発するために広く使用されており、従って、例えばトロンボポエチンなどの血小板レベルを向上させることができる化合物の影響を明らかにできるようにするために使用されている（Ｈｏｋｏｍ ＭＭら、Ｂｌｏｏｄ（１９９５），８６，ｐｐ４４８６−４４９２）。
【０３０７】
腹腔内投与によりカルボプラチン １５０ｍｇ／ｋｇを体重２０ｇのｂａｌｂＣマウスに投与した。後眼窩穿刺により定期的に血液試料を回収し、自動血液検査装置（ＭＳ９ＴＭ Ｍｅｌｅｔ−Ｓｃｈｌｏｅｓｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｅｒｇｙ−Ｐｏｎｔｏｉｓｅ，Ｆｒａｎｃｅ）により循環血小板レベルを測定する。これらの条件下で、カルボプラチン投与後９日から１０日に最低となる可逆性血小板減少症が見られる（循環血小板レベルは、５０％から６０％低下する。）。
【０３０８】
カルボプラチン投与７日前に処置を開始することにより、５日間、本発明による化合物又はそれらの溶媒（ブランク−対照）を経口投与する。この実験は、１０匹から１２匹のマウスからなる群において行い、その結果は、平均±標準誤差として表す。これらの条件下で、本発明の化合物は、０．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの用量で、循環血小板レベルを向上させる。
【０３０９】
（実施例１１９）
マウスにおいてアルゴンレーザーにより誘発されるＣＮＶ（脈絡膜血管新生）モデル
眼の透明性の喪失の主な特性は、血管新生及びその結果として起こる出血であり、これにより、眼において著しい機能的障害が起こり、その結果、早期に失明することとなる。近年、眼の血管新生現象に関与するメカニズムの研究により、これらの病態での血管形成促進因子の関与を明らかにすることができた。Ｒａｋｉｃ ＪＭら（Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．（２００３）Ｊｕｌ；４４（７），ｐｐ３１８６−３１９３）により述べられているレーザー誘発性脈絡膜血管新生のモデルにより、脈絡膜の血管新生を調節し得る薬理学的作用物質の研究を行うことができるようになっている。
【０３１０】
ＡｖｅｒｔｉｎＴＭの腹腔内注入によりマウスに麻酔をかける。局所適用により１％ トロピカミド溶液を用いて２個の瞳孔を拡張させ、アルゴンレーザー（５３２ｎｍ；「スポットサイズ」直径５０μｍ；持続時間 ０．０５秒；４００ｍＷ）を用いて、視神経円板の周囲に３個の傷を付ける。次に視神経円板をレンズで覆う。
【０３１１】
１４日後、そのマウスを屠殺し、眼を摘出し、３．５％ ＦｏｒｍａｌｉｎＴＭを含有する緩衝液で固定し、ｔｉｓｓｕｅ ＴｅＫＴＭ（Ｍｉｌｅｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）中に包埋し、クライオスタットを用いて切片を作製することができるように液体窒素中で凍結させる。
【０３１２】
コンピュータを利用した画像解析システム（Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｍｉｃｒｏ Ｉｍａｇｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０、Ｗｉｎｄｏｗｓ９５／ＮＴ用、Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｏｐｔｉｃａｌ ＣＯ．Ｅｕｒｏｐｅ ＧｍＢＨ）を用いて脈絡膜に存在する新生血管のネットワークの厚さを評価できるようにする定量的形態計測実験により、脈絡膜血管新生の定量を行った。
【０３１３】
血管新生は、損傷のレベルにおける脈絡膜の色素上皮層の厚さ（Ｂ）の、その損傷に隣接する領域の同じ色素上皮層の厚さ（Ｃ）に対する比（Ｂ／Ｃ）により評価する。結果は、平均値（±ｓｅｍ）として表す。処置群と対照群との間の差は、ＡＮＯＶＡとそれに続く、参照群が「対象溶媒」群であるＤｕｎｎｅｔ検定を用いて検定する。
【０３１４】
本発明の化合物は、０．１から１００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口経路により活性を示す。
【図面の簡単な説明】
【０３１５】
【図１】生成物ＩａからＩｌ及びＩｐの合成に対する概略図である。
【図２】生成物ＩａからＩｌ及びＩｐの合成に対する概略図である。
【図３】生成物ＩａからＩｌ及びＩｐの合成に対する概略図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、ＦＧＦ（繊維芽細胞増殖因子）の阻害剤である、新規１，２，３，６，７，８−置換インドリジン誘導体、それらを調製するための方法及びそれらを含有する医薬組成物である。
【背景技術】
【０００２】
ＦＧＦは、胚発生中に多数の細胞により、及び様々な病態下で成体組織の細胞により合成されるポリペプチドのファミリーである。
【０００３】
ナフチリジンジアミンの誘導体及び関連尿素の中には、ＦＧＦ−１の選択的阻害剤であることが知られているものがある（Ｂａｔｌｅｙ Ｂ．ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１９９８），Ｖｏｌ．６２ Ｎｏ．２，ｐｐ．１４３−１５０；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２０００），Ｖｏｌ．４３，ｐｐ．４２００−４２１１）。
【０００４】
特許明細書及び特許、ＵＳ ４ ３７８ ３６２、ＦＲ ２ ３４１ ５７８、ＧＢ ２ ０６４ ５３６、ＥＰ ０ ０９７ ６３６、ＥＰ ３０２ ７９２、ＥＰ ０ ３８２ ６２８及びＥＰ ０ ２３５ １１１において、いくつかのインドリジン誘導体が記載されている。これらの化合物は、狭心症及び不整脈の治療に有用である。これらの化合物のうちいくつかに対してカルシウム移動阻害特性が記載されている。
【０００５】
特許明細書ＥＰ ０ ０２２ ７６２もまた、キサンチンオキシダーゼ及びアデノシンデアミナーゼ阻害活性及び尿酸排泄活性を有するいくつかのインドリジン誘導体について記載している。これらの化合物は、尿酸の過剰、免疫系の混乱に続いて起こる生理的障害の治療において、及び寄生虫薬として使用し得る。
【０００６】
インドリジン由来のいくつかの化合物が、ＦＧＦのそれらの受容体への結合の有力なアンタゴニストであることが現在分かっている。
【発明の開示】
【０００７】
従って、本発明の主題は、式Ｉ、
【０００８】
【化１９】
（式中、
インドリジンの６−、７−又は８−位置のＲは、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、ヒドロキシル基、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、カルボキシル基、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又は式：
−ＮＲ５Ｒ６
−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｌｋ、
−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、
−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋ、
−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７、
−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ、
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
の基（式中、
Ａｌｋは、１個から５個の炭素原子のアルキル基又は直鎖もしくは分枝鎖アルキレン基を表し、
ｎは、０から５の整数を表し、
Ｒ５及びＲ６は、同一であるか又は異なり、それぞれが、水素原子、１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基又はベンジル基を表し、
Ｒ７は、水素原子又は１個から５個の炭素原子のアルキル基を表し、
Ｐｈは、１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されているフェニル基を表す。）を表し、
Ｒ１は、
１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基、
カルボキシル基、
２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、
１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されているフェニル基、
イオウ原子、酸素原子又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を含有し、場合によっては第二の窒素原子を含有し、１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されている、５員のへテロアリール基、
又は、１又は２の窒素原子を含有し、１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換され得る、６員のへテロアリール基
を表し、
Ｒ２は、１個から５個の炭素原子のアルキル基、３個から６個の炭素原子のシクロアルキル基又は場合によっては１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、同一であるか又は異なり、それぞれが、ヒドロキシル基、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、ニトロ基又は式：
−ＮＲ５Ｒ６
−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ
−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ３
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
−ＣＯ−ＮＨＯＨ
の基（式中、Ａｌｋ、Ｒ５及びＲ６は、Ｒに対して上記で与えた意味を有する。）を表すが、
但し、Ｒが水素原子を表す時、Ｒ３又はＲ４が基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６又は基−ＣＯ−ＮＨＯＨを表す場合を除き、Ｒ１は、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、カルボキシル基又は２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基を表さない。）の、場合によってはそれらの医薬的に許容される塩の１つの形態である、新規インドリジン誘導体である。
【０００９】
式Ｉの化合物は、
インドリジンの６−、７−又は８−位置のＲが、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、カルボキシル基、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又は式：
−ＮＲ５Ｒ６
−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｌｋ、
−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、
−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋ、
−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７、
−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
の基（式中、
Ａｌｋは、１個から５個の炭素原子のアルキル基又は直鎖もしくは分枝鎖アルキレン基を表し、
Ｒ５及びＲ６は、同一であるか又は異なり、それぞれが、水素原子、１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基又はベンジル基を表し、
Ｒ７は、水素原子又は１個から５個の炭素原子のアルキル基を表す。）を表し、
Ｒ１は、
１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基、
カルボキシル基、
２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、
１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されているフェニル基、
イオウ原子、酸素原子又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を含有し、場合によっては第二の窒素原子を含有し、場合によっては１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で置換されている、５員のへテロアリール基、
又は、１個もしくは２個の窒素原子を含有し、１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換され得る、６員のへテロアリール基
を表し、
Ｒ２は、１個から５個の炭素原子のアルキル基、３個から６個の炭素原子のシクロアルキル基又は、場合によっては１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基で置換されている、フェニル基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、同一であるか又は異なり、それぞれが、ヒドロキシル基、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、ニトロ基又は式：
−ＮＲ５Ｒ６
−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＯ−ＮＨＯＨ
の基（式中、Ａｌｋ、Ｒ５及びＲ６は、Ｒに対して上記で与えた意味を有する。）を表すが、
但し、Ｒが水素原子を表す時、Ｒ３又はＲ４が基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６又は基−ＣＯ−ＮＨＯＨを表す場合を除き、Ｒ１は、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、カルボキシル基又は２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基を表さない、場合によってはそれらの医薬的に許容される塩の１つの形態であるものが好ましい。
【００１０】
式Ｉの化合物は、
インドリジンの６−、７−又は８−位置のＲが、水素原子、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又は式：
−ＮＲ５Ｒ６
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
の基（式中、
Ｒ５及びＲ６は、同一であるか又は異なり、それぞれが、水素原子、１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基又はベンジル基を表す。）を表し、
Ｒ１は、
１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基、
カルボキシル基、
１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されているフェニル基、
イオウ原子、酸素原子又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を含有し、場合によっては１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で置換されている、５員のへテロアリール基、
又は、１個もしくは２個の窒素原子を含有し、１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換され得る、６員のへテロアリール基
を表し、
Ｒ２は、１個から５個の炭素原子のアルキル基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、同一であるか又は異なり、それぞれが、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基又は式ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６の基（式中、Ｒ５及びＲ６は、Ｒに対して上記で与えた意味を有する。）を表すが、
但し、Ｒが水素原子を表す時、Ｒ３又はＲ４が基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６を表す場合を除き、Ｒ１は、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基又はカルボキシル基を表さない、場合によってはそれらの医薬的に許容される塩の１つの形態であるものが特に好ましい。
【００１１】
本発明の化合物の中で、特に好ましい化合物は、場合によってはその医薬的に許容される塩の１つの形態である、次のものである：
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−メトキシ−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボン酸、
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］−メタノン、
３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−（１−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルインドリジン−６−イル）−カルボキサミド、
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−７−（メチルアミノ）インドリジン−１−イル］−カルボン酸、
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−７−（ジメチルアミノ）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボン酸、
２−アミノ−５−（｛１−メトキシ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］インドリジン−３−イル｝カルボニル）安息香酸、
２−アミノ−５−［（１，６−ジメトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸、
２−アミノ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンズアミド
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルインドリジン−６−イル］カルボキサミド、
２−アミノ−５−｛［２−メチル−１−（２−チエニル）インドリジン−３−イル］カルボニル｝安息香酸、
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）［２−メチル−１−（２−チエニル）インドリジン−３−イル］メタノン。
【００１２】
本発明はまた、
Ａ）式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物：
【００１３】
【化２０】
を得るために、式ＩＩのインドリジン誘導体
【００１４】
【化２１】
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉに対して与えられる意味を有するが、Ｒ１が、アルコキシカルボニル基を表す場合、Ｒは、７−位置で、基−ＮＲ５Ｒ６、基−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、基−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋ又は基−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｌｋを表さない。）が、式ＩＩＩ：
【００１５】
【化２２】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ３又はＲ４は、同等に、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、ニトロ基又は２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又はトリフルオロアセトアミド基を表す。）の誘導体と縮合され、次に、
ａ）式Ｉｄ：
【００１６】
【化２３】
（式中、Ｒ３又はＲ４は、アミノ基を表す。）の化合物を得るために、式Ｉａの化合物が還元に供され、
次に、式Ｉｄの化合物が、
Ｒがヒドロキシル基を表さない場合、Ｒ４又はＲ３が基−ＮＲ５Ｒ６を表す（Ｒ５は、水素原子を表し、Ｒ６は、１個から５個の炭素原子のアルキル基を表す。）式Ｉｆの化合物を得るために、ハロゲン化アルキルの作用に供されるか、もしくは、
Ｒがヒドロキシル基を表さない場合、式Ｉｆ（Ｒ４又はＲ３が基−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋを表す。）の化合物を得るために、アシル化に供され、
もしくは、
ｂ）Ｒ及び／又はＲ３及び／又はＲ４がカルボキシル基を表す式Ｉｅの化合物を得るために、Ｒ及び／又はＲ３及び／又はＲ４がアルコキシカルボニル基を表す式Ｉｂの化合物が鹸化に供され、
もしくは、
ｃ）Ｒがベンジルオキシ基を表す場合、式Ｉｇ：
【００１７】
【化２４】
の化合物を得るために、式Ｉａの化合物が、加圧下で接触水素化に供され、次に、式Ｉｈ：
【００１８】
【化２５】
の化合物を得るために、これらの式Ｉｇの化合物が選択的Ｏ−アルキル化に供されるか、又は、Ｒがアルコキシ基もしくは式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７の基を表し、これを場合によっては式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＨの基を得るために鹸化することができ、
もしくは、
ｄ）Ｒがヒドロキシル基を表す場合、式Ｉｉ
【００１９】
【化２６】
（式中、
Ｒ３又はＲ４は、Ｉａに対して与えられる意味を有し、Ｒは、アルコキシ基、式−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６の基又は式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７の基を表し、それらは、続いて、式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＨの基を得るために、場合によっては鹸化することができる。）の化合物を得るために、式Ｉａの化合物がＯ−アルキル化に供され、
もしくは、
（ｅ）Ｒ１がアルコキシカルボニル基を表す場合、式Ｉｊ
【００２０】
【化２７】
（式中、Ｒ３又はＲ４は、上記で与えられる意味を有する。）の化合物を得るために、式Ｉの化合物が鹸化に供され、
もしくは、
（ｆ）Ｒ１が水素を表す場合、式Ｉｋ：
【００２１】
【化２８】
の化合物を得るために、式Ｉの化合物が臭素化に供され、次に、その化合物が、Ｒが臭素又はヨウ素などのハロゲンを表さない場合、式Ｉｌ：
【００２２】
【化２９】
（式中、Ｒは、臭素又はヨウ素などのハロゲンを表さず、Ｒ２及びＲ３又はＲ４は、上記で与えられる意味を有し、Ｒ１は、置換フェニル基又は場合によっては置換されている５もしくは６員のへテロアリールを表す。）の化合物を得るために、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．；（１９８１），ｖｏｌ １１．ｐ５１３に記載のＳＵＺＵＫＩ反応の条件に従い、フェニルボロン酸又はヘテロアリールボロン酸誘導体とのカップリングに供され、
もしくは、
ｇ）Ｒがヒドロキシル又はアミノ又はカルボキシル基を表さず、Ｒ３又はＲ４がカルボキシル官能基を表す場合、式Ｉｐ：
【００２３】
【化３０】
（式中、Ｒ３又はＲ４は、基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６又は−ＣＯ−ＮＨＯＨを表す。）の化合物を得るために、カルボキシル官能基の活性化後に、式Ｉｅの化合物が、式ＨＮＲ５Ｒ６のアミン又はヒドロキシルアミンのアミンとのカップリングに供され、
又は、
Ｂ）Ｒ１が電子求引性基を表し、Ｒが基７−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋを表す場合、式ＶＩ：
【化３１】
【００２４】
の化合物を得るために、式ＩＶ
【００２５】
【化３２】
のピリジンを、式Ｖ
【００２６】
【化３３】
のブロモアセトフェノンと反応させ、次に、式Ｉａの化合物（式中、Ｒ１は、ベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｒは、７−位置において、式−ＮＨ−ＣＯＯ−Ａｌｋの基を表す。）を得るために、酸化剤の存在下で、該式ＶＩの化合物がベンジルアクリレートとの１，３−双極付加環化に供され、
又は、
Ｃ）Ｒが基−ＮＨ−ＣＯ２ｔブチルを表す場合、式Ｉａの化合物が、
式Ｉｍ：
【００２７】
【化３４】
の化合物を得るために、アルキル化と、それに続く脱保護化及び場合によって第二のアルキル化に供されるか、
もしくは、式Ｉｎ：
【００２８】
【化３５】
の化合物を得るために、脱保護化とそれに続くアシル化に供されるか、
もしくは、式Ｉｏ：
【００２９】
【化３６】
の化合物を得るために、脱保護化とそれに続くスルホニル化に供されるかのいずれかであり、図１、２及び３が、生成物ＩａからＩｌ及びＩｐの合成に対する概略図を与えることを特徴とする、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００３０】
本発明による化合物は、Ｒ３又はＲ４がニトロ基を表す場合、式ＩＩのインドリジン誘導体及び式ＩＩＩのニトロベンゾイルクロリド誘導体からの公知のベンゾイル化法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ，（１９８３），１８（４），ｐｐ３３９−３４６）により調製される。このようにして式Ｉａの化合物が得られる。
【００３１】
Ｒ３又はＲ４がアミノ基を表す式Ｉｄ又はＩｇの化合物は、ニトロ官能基を還元することにより式Ｉａの化合物から得られる。式Ｉｄの化合物をハロゲン化アルキルの作用に供することにより、Ｒ３又はＲ４が基−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子を表し、Ｒ６は、上記で与えられる意味を有する。）を表す式Ｉｆの化合物が得られる。
【００３２】
式Ｉｄの化合物をアシル化することにより、Ｒ３又はＲ４が基−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋを表す式Ｉｆの化合物が得られる。
【００３３】
式ＩＩのインドリジン誘導体を式ＩＩＩのアルコキシカルボニルベンゾイルクロリド誘導体と反応させることにより、Ｒ３又はＲ４がアルコキシカルボニル基を表す式Ｉｂの化合物が得られる。後者の化合物を鹸化に供することにより、Ｒ３又はＲ４がカルボキシル基を表す式Ｉｅの化合物が得られる。Ｒが場合によってはエステル官能基を含有する時、後者はまた、対応する酸を得るために鹸化され得る。
【００３４】
カップリング剤の存在下で、式Ｉｅの化合物を式ＨＮＲ５Ｒ６又はヒドロキシルアミンのアミンとカップリングさせることにより、Ｒ３又はＲ４が基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６又は−ＣＯ−ＮＨＯＨを表す、式Ｉｐの化合物が得られる。
【００３５】
式ＩＩのインドリジン誘導体を式ＩＩＩのトリフルオロアセトアミドベンゾイルクロリド誘導体と反応させることにより、Ｒ３又はＲ４がトリフルオロアセトアミド基を表す式Ｉｃの化合物が得られる。後者の化合物を塩基性加水分解に供することにより、Ｒ３及び／又はＲ４がカルボキシル基及び／又はアミノ基を表す式Ｉｄの化合物が得られる。
【００３６】
図２で表されるように、Ｒがベンジルオキシ基を表し、Ｒ３又はＲ４がニトロ基を表す式Ｉａの化合物で出発し、これらの化合物を加圧下で接触水素化に供することにより、Ｒがヒドロキシル基を表し、Ｒ３又はＲ４がアミノ基を表す式Ｉｇの化合物が得られる。
【００３７】
式Ｉｇの化合物を選択的Ｏ−アルキル化に供することにより、Ｒが１個から５個の炭素原子の直鎖アルコキシ基又は基−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７を表す、式Ｉｈの化合物が得られる。この後者の基は、それに続いて、式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＨの基を得るために、場合によっては鹸化を行うことができる。
【００３８】
図２で表されるように、Ｒがヒドロキシル基を表し、Ｒ３又はＲ４がニトロ基を表す式Ｉａの化合物で出発し、これらの化合物をＯ−アルキル化に供することにより、Ｒが１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７の基（次に、式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＨの基を得るために、場合によっては鹸化を行うことができる。）又は式−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６の基を表し、Ｒ３又はＲ４がニトロ基を表す式Ｉｉの化合物が得られる。
【００３９】
Ｒ１がカルボキシル基である式Ｉｊの化合物を得るために、Ｒ１がアルコキシカルボニル基である式Ｉの化合物を鹸化に供する。
【００４０】
図３で表されるように、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ、Ｒ３又はＲ４が一般式で与えられる意味を有する式Ｉの化合物を用いて出発すると、臭素化により、Ｒ１が臭素原子を表し、Ｒ、Ｒ３又はＲ４が一般式で与えられる意味を有する式Ｉｋの化合物が得られる。後者の化合物Ｉｋは、フェニルボロン酸又はヘテロアリールボロン酸誘導体とのＳｕｚｕｋｉ型のカップリングに供した場合（Ｒは臭素又はヨウ素原子を表さない場合）、Ｒ１が、様々に置換されたフェニル基又は５もしくは６員のへテロアリールであり、Ｒ３又はＲ４が一般式で与えられる意味を有し、Ｒが臭素又はヨウ素原子を表さない、式Ｉｌの誘導体を導く。
【００４１】
使用した式ＩＩの化合物は、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２がメチル基を表し、Ｒが基−ＣＯＮＨ２又はＣＯ２ＣＨ３を表す場合、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ；（１９６９），９０１で述べられている。
【００４２】
式ＩＩの化合物は、Ｒ１がメトキシ基を表し、Ｒ２がメチル基を表し、Ｒが、６−位置において基−ＣＯＮＣＨ３を表すか、又は６−位置において−ＣＯＮ（ＣＨ３）２を表す場合、インドリジンを調製するために、Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９７５），ｐ２０９）を用いて、次の反応スキームに従い調製される。
【００４３】
【化３７】
式ＩＩの化合物は、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２がメチル基を表し、Ｒが６−位置の基−ＣＯＮＨＣＨ３又は６−位置の基−ＮＨＣＯＯｔＢｕのいずれかを表す場合、上記のようにＴｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９７５），ｐ２０９）を用いて、次の反応スキームに従い調製される。
【００４４】
【化３８】
式ＩＩの化合物は、また、Ｒ１が基−ＣＯ２ＣＨ３を表し、Ｒ２がメチル基を表し、Ｒが６−位置のベンジルオキシ基又は８−位置のベンジルオキシ基のいずれかである場合、次の反応スキームに従いＴｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ反応を用いて調製される。
【００４５】
【化３９】
Ｒが７−位置の式−ＮＨ−ＣＯＯ−Ａｌｋの基を表し、Ｒ１が、ベンジルオキシカルボニルなどの電子求引性基である式Ｉａの化合物は、公知の付加環化法に従い調製される［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，（２００１），３８，８５３−８５７］。
【００４６】
【化４０】
式Ｖの適切な置換ブロモアセトフェノンを用いた式ＩＶのピリジンの四級化により、式ＶＩのピリジニウムが得られる。後者の１，３−双極付加環化は、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で、二酸化マンガンなどの酸化剤存在下にて遂行される。
【００４７】
式Ｉの化合物は、ＦＧＦ１及び２の強力なアンタゴニストである。それらの、分化した内皮細胞からの新しい血管形成両方の阻害能及びＣＤ３４＋ＣＤ１３３＋成人骨髄細胞の内皮細胞への分化の遮断能がインビトロで示された。さらに、それらの、病的血管形成の阻害能がインビボで示された。さらに、式Ｉの化合物がＦＧＦ−１受容体の強力なアンタゴニストであることが明らかになった。
【００４８】
一般に、ＦＧＦは、自己分泌、傍分泌又はジャクスタクリン分泌を介して、癌細胞の
成長刺激の脱制御現象に大きく関与する。さらにＦＧＦ受容体は、腫瘍成長と、また転移現象の両方において主要な役割を果たす腫瘍血管形成に影響を与える。
【００４９】
血管形成は、既存の血管からの、又は骨髄細胞の移行及び分化による、新しい毛細血管生成のプロセスである。したがって、腫瘍血管新生プロセスでは、内皮細胞の制御されない増殖及び骨髄からの血管芽細胞の移行が観察される。インビトロ及びインビボで、いくつかの増殖因子、特にＦＧＦ１又はａ−ＦＧＦ及びＦＧＦ２又はｂ−ＦＧＦ、が内皮増殖を刺激することが示されている。これらの２つの因子は、培養及びインビボの血管新生において、増殖、移動及び内皮細胞によるプロテアーゼ産生を誘導する。ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦ受容体は、２種類のクラスの受容体、チロシンキナーゼ活性（ＦＧＦ）との高親和性受容体及び細胞表面及び細胞外マトリクスに存在するヘパリン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）型の低親和性受容体、を介して内皮細胞と相互作用する。内皮細胞におけるこれらの２つの因子の傍分泌の役割については広く記載されているが、一方で、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦはまた、自己分泌プロセスを介して、これらの細胞において作用し得る。したがって、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦ及びそれらの受容体は、血管形成プロセスを阻害することを目的とする治療のための非常に適したターゲットを提供する（Ｋｅｓｈｅｔ Ｅ．，Ｂｅｎ−Ｓａｓｓｏｎ Ｓ．Ａ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，（１９９９），Ｖｏｌ．５０１，ｐｐ．１０４−１４９７；Ｐｒｅｓｔａ Ｍ．，Ｒｕｓｎａｔｉ Ｍ．，Ｄｅｌｌ’Ｅｒａ Ｐ．，Ｔａｎｇｈｅｔｔｉ Ｅ．，Ｕｒｂｉｎａｔｉ Ｃ．，Ｇｉｕｌｉａｎｉ Ｒ．ら、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（２０００），ｐｐ．７−３４，Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔ Ｃ．，Ｊａｎｊｉ Ｂ．，Ｔｈｉｅｒｙ Ｊ．Ｐ．，Ｊｏｕａｎｎｅａｕ Ｊ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，（２００２），Ｖｏｌ．２１，ｐｐ．８１２８−８１３９）。
【００５０】
さらに、様々なタイプの腫瘍細胞におけるａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦ及びそれらの受容体（ＦＧＦ）による発現を調べることを目的とする体系的な研究から、これらの２つの因子に対する細胞性応答が、研究を行ったヒト腫瘍細胞株の大多数で機能的であることが示されている。これらの結果により、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦのアンタゴニストもまた、腫瘍細胞の増殖を阻害し得るという仮説が支持される（Ｃｈａｎｄｌｅｒ Ｌ．Ａ．，Ｓｏｓｎｏｗｓｋｉ Ｂ．Ａ．，Ｇｒｅｅｎｌｅｅｓ Ｌ．，Ａｕｋｅｒｍａｎ Ｓ．Ｌ．，Ｂａｉｒｄ Ａ．， Ｐｉｅｒｃｅ Ｇ．Ｆ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，（１９９９），Ｖｏｌ．５８，ｐｐ．８１−４５１）。
【００５１】
前立腺細胞の増殖及び維持において、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦは、重要な役割を果たす。動物モデル及びヒトの両方で、これらの因子に対する細胞性応答の変化は、前立腺癌の進行において非常に重要な役割を果たす。実際にこれらの病態において、腫瘍に存在する繊維芽細胞及び内皮細胞によるａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦ産生の増加及び、腫瘍細胞におけるＦＧＦ受容体の発現上昇の両方が報告されている。したがって、前立腺癌細胞の傍分泌刺激が起こり、このプロセスがこの病態の主要な要素となり得る。本発明の化合物などの、ＦＧＦ受容体拮抗活性を有する化合物は、これらの病態において、最適な治療を示し得る（Ｇｉｒｉ Ｄ．，Ｒｏｐｉｑｕｅｔ Ｆ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，（１９９９），Ｖｏｌ．７１，ｐｐ．５−１０６３；Ｄｏｌｌ Ｊ．Ａ．，Ｒｅｉｈｅｒ Ｆ．Ｋ．，Ｃｒａｗｆｏｒｄ Ｓ．Ｅ．，Ｐｉｎｓ Ｍ．Ｒ．，Ｃａｍｐｂｅｌｌ Ｓ．Ｃ．，Ｂｏｕｃｋ Ｎ．Ｐ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ，（２００１），Ｖｏｌ．３０５，ｐｐ．４９−２９３）。
【００５２】
いくつかの研究で、ヒト乳癌株（特にＭＣＦ７）及び腫瘍の生検の両方における、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦの存在及びそれらのＦＧＦＲ受容体の存在が示されている。これらの因子は、この病態において、高転移性を誘導する非常に悪性度の高い表現形の出現に関与している可能性がある。したがって、式Ｉの化合物など、ＦＧＦＲ受容体拮抗活性を有する化合物は、これらの病態において最適な治療を示し得る（Ｖｅｒｃｏｕｔｔｅｒ−Ｅｄｏｕａｒｔ Ａ−Ｓ．，Ｃｚｅｓｚａｋ Ｘ．，Ｃｒｅｐｉｎ Ｍ．，Ｌｅｍｏｉｎｅ Ｊ．，Ｂｏｉｌｌｙ Ｂ．，Ｌｅ Ｂｏｕｒｈｉｓ Ｘら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．，（２００１），Ｖｏｌ．２６２，ｐｐ．５９−６８）。
【００５３】
癌性のメラノーマは、高頻度で転移を誘発し、様々な化学療法に対して非常に高い耐性を示す腫瘍である。血管形成プロセスは、癌性メラノーマの進行において主要な役割を果たす。さらに、原発腫瘍の血管形成が増加すると、転移発生の可能性が非常に高まることが分かっている。メラノーマ細胞は、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦを含む様々な血管形成因子を産生し分泌する。さらに、可溶性ＦＧＦＲ１受容体によるこれらの２つの因子の細胞効果を阻害することにより、インビトロで、メラノーマ腫瘍細胞の増殖及び生存が阻止され、インビボで腫瘍進行が阻止されることが明らかとなっている。したがって、本発明の化合物など、ＦＧＦＲ受容体拮抗活性を有する化合物は、これらの病態において最適な治療を示し得る（Ｒｏｆｓｔａｄ Ｅ．Ｋ．，Ｈａｌｓｏｒ Ｅ．Ｆ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，（２０００）；Ｙａｙｏｎ Ａ．，Ｍａ Ｙ−Ｓ．，Ｓａｆｒａｎ Ｍ．，Ｋｌａｇｓｂｕｒｎ Ｍ．，Ｈａｌａｂａｎ Ｒ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，（１９９７），Ｖｏｌ．１４，ｐｐ．２９９９−３００９）。
【００５４】
神経膠腫細胞は、インビトロ及びインビボにおいて、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦを産生し、その表面に様々なＦＧＦ受容体を有する。したがって、これにより、これらの２つの因子が、自己分泌及び傍分泌効果を介して、このタイプの腫瘍の進行において極めて重要な役割を果たすことが示唆される。さらに、固形癌の大多数のように、神経膠腫の進行及びそれらの転移誘導能は、原発腫瘍における血管形成プロセスに大きく依存する。ＦＧＦ−１受容体アンチセンスは、ヒト星状細胞腫の増殖を阻止することもまた分かっている。さらに、ナフタレンスルホネート誘導体が、インビトロにおけるａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦの細胞性効果及びインビボにおけるこれらの増殖因子により誘導される血管形成を阻害することが述べられている。これらの化合物の大脳内注入により、非常に顕著なアポトーシスの増加及び血管形成の大幅な減少が誘発され、その結果、ラットにおいて神経膠腫がかなり退縮する。したがって、本発明の化合物など、ａ−ＦＧＦ及び／又はｂ−ＦＧＦ及び／又はＦＧＦ受容体に対するアンタゴニスト活性を有する化合物は、これらの病態において最適な治療を示し得る（Ｙａｍａｄａ Ｓ．Ｍ．，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｆ．，Ｂｒｏｗｎ Ｒ．，Ｂｅｒｇｅｒ Ｍ．Ｓ．，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ Ｒ．Ｓ．，Ｇｌｉａ，（１９９９），Ｖｏｌ．７６，ｐｐ．２８−６６；Ａｕｇｕｓｔｅ Ｐ．，Ｇｕｅｒｓｅｌ Ｄ．Ｂ．，Ｌｅｍｉｅｒｅ Ｓ．，Ｒｅｉｍｅｒｓ Ｄ．，Ｃｕｅｖａｓ Ｐ．，Ｃａｒｃｅｌｌｅｒ Ｆ．，ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，（２００１），Ｖｏｌ．２６，ｐｐ．６１−１７１７）。
【００５５】
最近になって、白血病及びリンパ腫における血管形成促進物質の潜在的な役割が実証された。実際に、一般に、これらの病態における細胞クローンが、免疫系により自然に破壊され得るか、又は、それらの生存及び、次いで増殖を促進する血管形成性の表現型に転換し得る。この表現型の変化は、特にマクロファージによる血管形成因子の過剰発現、及び／又は細胞外マトリクスからのこれらの因子の移行により誘導される（Ｔｈｏｍａｓ Ｄ．Ａ．，Ｇｉｌｅｓ Ｆ．Ｊ．，Ｃｏｒｔｅｓ Ｊ．，Ａｌｂｉｔａｒ Ｍ．，Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ Ｈ．Ｍ．，Ａｃｔａ Ｈａｅｍａｔｏｌ，（２００１），Ｖｏｌ．２０７，ｐｐ．１０６−１９０）。血管形成因子の中で、ｂ−ＦＧＦは、多数のリンパ芽球性及び造血系腫瘍細胞株において検出されている。ＦＧＦ受容体はまた、これらの株の大多数において存在し、このことから、これらの細胞の増殖を誘導する、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦの自己分泌性の細胞効果の可能性が示唆される。さらに、傍分泌作用による骨髄の血管形成がこれらの病態の一部の進行と相関したことが報告されている。
【００５６】
特に、ＣＬＬ（慢性リンパ性白血病）細胞において、ｂ−ＦＧＦが抗アポトーシスタンパク質（Ｂｃ１２）の発現増加を誘導し、それにより、これらの細胞の生存率が向上し、したがって、それらの癌化に大きく関与することが示されている。さらに、これらの細胞で測定されるｂ−ＦＧＦレベルは、これらの疾病の臨床的進展のステージ及びこの病態に適用される化学療法（フルダラビン）に対する耐性と、よく相関する。このように、本発明の化合物など、ＦＧＦ受容体拮抗活性を有する化合物は、この病態において、あるいはフルダラビン又は他の活性剤と組み合わせて、最適な治療を示し得る（Ｔｈｏｍａｓ Ｄ．Ａ．，Ｇｉｌｅｓ Ｆ．Ｊ．，Ｃｏｒｔｅｓ Ｊ．，Ａｌｂｉｔａｒ Ｍ．，Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ Ｈ．Ｍ．，Ａｃｔａ Ｈａｅｍａｔｏｌ，（２００１），Ｖｏｌ．２０７，ｐｐ．１０６−１９０；Ｇａｂｒｉｌｏｖｅ Ｊ．Ｌ．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，（２００１），Ｖｏｌ．６，ｐｐ．４−７）。
【００５７】
骨髄血管形成のプロセスとＣＭＬ（慢性骨髄単球白血病）における髄外疾患との間に相関関係が存在する。様々な研究により、血管形成の阻害、特にＦＧＦ受容体の拮抗活性を有する化合物によるもの、が、この病態において最適な治療を示し得ることが明らかとなっている。
【００５８】
血管平滑筋細胞の増殖及び移動は、動脈の血管内膜肥大に寄与し、したがって、アテローム性動脈硬化症において、及び血管形成術及び動脈内膜切除後の再狭窄において主要な役割を果たす。インビボでの研究により、バルーン傷害による頸動脈の損傷後、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦの局所産生が示されている。この同じモデルにおいて、抗−ＦＧＦ２中和抗体が、血管平滑筋細胞の増殖を阻害し、したがって、血管内膜肥大を低下させる。
【００５９】
サポニンなどの分子に結合したキメラタンパク質ＦＧＦ２は、インビトロにおける血管平滑筋細胞の増殖及びインビボでの血管内膜肥大を抑制する（Ｅｐｓｔｅｉｎ Ｃ．Ｅ．，Ｓｉｅｇａｌｌ Ｃ．Ｂ．，Ｂｉｒｏ Ｓ．，Ｆｕ Ｙ．Ｍ．，ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ Ｄ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，（１９９１），Ｖｏｌ．８７，ｐｐ．８４−７７８；Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｊ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，（１９９７），ｐｐ．９６−４０８３）。
【００６０】
したがって、本発明の化合物などの、ＦＧＦ受容体のアンタゴニストは、単独で、又はＰＤＧＦなどのこれらの病態に関与するその他の増殖因子に対するアンタゴニスト化合物との組み合わせて、のいずれかで、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄もしくは血管内人工挿入物（ステント）のフィッティング後もしくは大動脈−冠動脈バイパス手術中など、血管平滑筋細胞の増殖に関与する病態の治療において、最適な治療を示し得る。
【００６１】
心肥大は、圧力又は量の点での過負荷により誘発される心室壁のストレスに応答して起こる。この過負荷は、高血圧、ＡＣ（大動脈縮窄）、心筋梗塞及び様々な血管性疾患などの多くの生理病理学的状態の結果であり得る。この病態の結果、心筋細胞の肥大、マトリックスタンパク質の蓄積及び胎児性遺伝子の再発現などの、形態的、分子的及び機能的変化が起こる。ｂ−ＦＧＦはこの病態に関与する。実際に、新生ラット由来の心筋細胞の培養に対してｂ−ＦＧＦを添加することにより、収縮タンパク質に対応する遺伝子プロファイルが変化し、胎児型の遺伝子プロファイルを導く。さらに、成体ラットの筋細胞は、ｂ−ＦＧＦの影響下で肥大性の応答を示し、この応答は、抗−ｂ−ＦＧＦ中和抗体により遮断される。ｂ−ＦＧＦに関してインビボにおいてトランスジェニックノックアウトマウスで行われた実験から、ｂ−ＦＧＦがこの病態において心筋細胞肥大に対する主要な刺激因子であることが示されている（Ｓｃｈｕｌｔｚ ＪｅＪ．，Ｗｉｔｔ Ｓ．Ａ．，Ｎｉｅｍａｎ Ｍ．Ｌ．，Ｒｅｉｓｅｒ Ｐ．Ｊ．，Ｅｎｇｌｅ Ｓ．Ｊ．，Ｚｈｏｕ Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，（１９９９），Ｖｏｌ．１９，ｐｐ．１０４−７０９）。
【００６２】
したがって、本発明の化合物などのＦＧＦ受容体拮抗活性を有する化合物は、心不全及び心臓組織の変性に関連するあらゆるその他の病態の治療において、最適な治療を示す。この治療は、単独で、又は現在の治療（β−ブロッカー、利尿薬、アンジオテンシンアンタゴニスト、抗不整脈薬、抗-カルシウム薬、抗血栓薬など）と組み合わせて行うことができる。
【００６３】
糖尿病により起こる血管障害は、血管の反応性及び血流の変化、過透過性、増殖応答の悪化及びマトリックスタンパク質沈着の増加を特徴とする。より正確に言えば、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦは、糖尿病性網膜症の患者の網膜前膜、増殖性網膜症患者の下層の毛細管の膜及び硝子体液に存在する。ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦの両方に結合することができる可溶性ＦＧＦ受容体は、糖尿病に関連する血管障害において開発されている（Ｔｉｌｔｏｎ Ｒ．Ｇ．， Ｄｉｘｏｎ Ｒ．Ａ．Ｆ．，Ｂｒｏｃｋ Ｔ．Ａ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，（１９９７），Ｖｏｌ．８４，ｐｐ．６−１６７１）。したがって、ＦＧＦ受容体拮抗活性を有する式Ｉの化合物などの化合物は、単独で、又はＶＥＧＦなどのこれらの病態に関与するその他の増殖因子に対するアンタゴニスト化合物と組み合わせて、のいずれかで、最適な治療を示し得る。
【００６４】
関節リウマチ（ＲＡ）は、病因不明の慢性疾患である。それが多数の器官に影響を及ぼすと同時に、ＲＡの最も重篤な形態は、破壊へと至る、関節の進行性滑膜炎である。血管形成は、この病態の進行に大きく影響を及ぼすと思われる。このように、ａ−ＦＧＦ及びｂ−ＦＧＦは、ＲＡ患者の滑膜組織中及び関節液中で検出されており、このことから、この増殖因子がこの病態の発症及び／又は進行に関与することが示される。ラットのＡＩＡモデル（関節炎のアジュバント誘発モデル）において、ｂ−ＦＧＦの過剰発現により疾患の重篤度が上昇するが、一方、抗−ｂ−ＦＧＦ中和抗体はＲＡの進行を抑えることが示されている（Ｙａｍａｓｈｉｔａ Ａ．，Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ Ｙ．，Ｏｋａｎｏ Ｓ．，Ｎａｋａｇａｗａ Ｋ．，Ｎａｋａｓｈｉｍａ Ｙ．，Ｉｒｉｓａ Ｔ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００２），Ｖｏｌ．５７，ｐｐ．１６８−４５０；Ｍａｎａｂｅ Ｎ．，Ｏｄａ Ｈ．，Ｎａｋａｍｕｒａ Ｋ．，Ｋｕｇａ Ｙ．，Ｕｃｈｉｄａ Ｓ．，Ｋａｗａｇｕｃｈｉ Ｈ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，（１９９９），Ｖｏｌ．２０，ｐｐ．３８−７１４）。したがって、本発明による化合物は、この病態における最適な治療を示す。
【００６５】
ＩＢＤ（炎症性腸疾患）には、腸の慢性炎症性疾患の２つの形態：ＵＣ（潰瘍性大腸炎）及びクローン病（ＣＤ）が含まれる。ＩＢＤは、免疫機能障害を特徴とし、結果として、炎症性サイトカインの産生が不適当になり、これにより局所的な微小血管系の確立が誘発される。この炎症性起源の血管形成の結果、血管収縮により腸の虚血が誘発される。これらの病態の患者において測定を行うと、ｂ−ＦＧＦレベルは、循環及び局所において高いレベルとなっている（Ｋａｎａｚａｗａ Ｓ．，Ｔｓｕｎｏｄａ Ｔ．，Ｏｎｕｍａ Ｅ．，Ｍａｊｉｍａ Ｔ．，Ｋａｇｉｙａｍａ Ｍ．，Ｋｋｕｃｈｉ Ｋ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２００１），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．９６−８２２；Ｔｈｏｒｎ Ｍ．，Ｒａａｂ Ｙ．，Ｌａｒｓｓｏｎ Ａ．，Ｇｅｒｄｉｎ Ｂ．， Ｈａｌｌｇｒｅｎ Ｒ．，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０００），Ｖｏｌ．１２，ｐｐ．３５−４０８）。炎症性血管形成モデルにおいて高い抗血管形成活性を有する本発明の化合物は、これらの病態において最適な治療を示す。
【００６６】
ＦＧＦ−１、２及び３受容体は、クロノジェネシス（Ｃｈｒｏｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）及び骨形成のプロセスに関与する。ＦＧＦＲ発現の持続的活性化を誘導する突然変異は、多数のヒト遺伝病に関連しており、その結果、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ、Ｃｒｏｕｚｏｎ、Ａｐｅｒｔ、Ｊａｃｋｓｏｎ−Ｗｅｉｓｓ及びＢｅａｒ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ 回転状皮膚症候群（ｃｕｔｉｓ ｇｙｒａｔａ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）などの骨格の先天性異常をもたらす。特にＦＧＦ３受容体に影響するこれらの変異の中には、特に軟骨形成不全（ＡＣＨ）、軟骨低形成症（ＨＣＨ）及びＴＤ（致死性骨異形成症）をもたらすものがあるが、ＡＣＨは小人症の最も一般的な型である。生化学的観点から、これらの受容体の持続的活性化は、リガンド不在での受容体の二量体化を介して起こる（Ｃｈｅｎ．Ｌ．，Ａｄａｒ Ｒ．，Ｙａｎｇ Ｘ．，Ｍｏｎｓｏｎｅｇｏ Ｅ．Ｏ．，ＬＩ Ｃ．，Ｈａｕｓｃｈｋａ Ｐ．Ｖ．，Ｙａｇｏｎ Ａ．及びＤｅｎｇ Ｃ．Ｘ．，（１９９９），Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖｏｌ．１０４，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１５１７−１５２５）。したがって、ｂ−ＦＧＦ及びＦＧＦＲの結合に対してアンタゴニスト活性を示し、それにより受容体の二量体化を阻害する本発明の化合物は、これらの病態における最適な治療を示す。
【００６７】
さらに、脂肪組織が、成体において、発生又は退行可能な稀な組織の１つであることが知られている。この組織は、非常に血管が発達しており、微小血管の非常に密なネットワークが各脂肪細胞を取り囲んでいる。これらの観察から、成体の脂肪組織の発達における抗血管形成薬の影響を試験した。このように、ｏｂ／ｏｂマウスにおける薬理学的モデルにおいて、血管形成の阻害の結果、マウスの体重が著しく低下するようである（Ｒｕｐｎｉｃｋ Ｍ．Ａ．及びａｌ，（２００２），ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．９９，Ｎｏ．１６，ｐｐ．１０７３０−１０７３５）。したがって、強力な抗血管形成活性を有するＦＧＦ受容体に対するアンタゴニスト化合物は、肥満関連病態において最適な治療を示し得る。
【００６８】
本発明の化合物は、その低い毒性ならびにその薬理学的及び生物学的特性のために、血管形成が高度に起こる（肺、乳房、前立腺、食道)、又は転移を誘導する（結腸、胃、メラノーマ）、又は自己分泌様式においてａ−ＦＧＦもしくはｂ−ＦＧＦに対して感受性を有するあらゆる癌、又は、最後に、リンパ腫及び白血病型の病態における治療において用途がある。これらの化合物は、単独で、又は適切な化学療法と組み合わせて、最適な治療を示す。本発明による化合物はまた、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄などの心血管系疾患の治療において、血管内人工挿入物のフィッティングもしくは冠動脈バイパスもしくは他の血管移植後に現れる合併症及び心肥大又は糖尿病性網膜症などの糖尿病の血管性合併症と関連する疾患の治療においても用途がある。本発明による化合物はまた、関節リウマチ又はＩＢＤなどの慢性炎症性疾患の治療においても用途がある。最後に、本発明による化合物は、軟骨形成不全（ＡＣＨ）、軟骨低形成症（ＨＣＨ）及びＴＤ（致死性骨異形成症）の治療、及び肥満の治療にも使用され得る。
【００６９】
本発明による生成物はまた、黄斑変性の治療においても用途がある。成体における視力低下の主要な特徴は、血管新生及びそれによる出血であり、これは、眼における重大な機能的障害を引き起こし、その結果、早期に失明することとなる。近年、眼の血管新生現象に関与するメカニズムの研究により、これらの病態にける血管形成促進因子の関与を明らかにすることができた。レーザーにより誘発した脈絡膜血管新生のモデルを用いることにより、本発明による生成物がまた、脈絡膜の血管新生も調節可能であることを確認することができた。
【００７０】
さらに、本発明の生成物は、特に抗癌化学療法による血小板減少症の治療又は予防において使用し得る。実際に、本発明の生成物が化学療法中に循環血小板のレベルを向上させ得ることが示されている。
【００７１】
この特性の別のものによると、本発明の主題は、場合によっては１又は複数の不活性及び適切な賦形剤と組み合わせて、活性成分として、本発明による式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を含有する、医薬組成物である。
【００７２】
前記賦形剤は、医薬剤形及び所望する投与形態、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、経粘膜、局所又は直腸、に従い選択される。
【００７３】
本発明による医薬組成物は、好ましくは経口経路により投与される。
【００７４】
経口投与のための本発明の医薬組成物において、活性成分は、従来の医薬担体との混合物として単回投与形態において投与され得る。適当な単回投与形態は、例えば錠剤（場合によっては分割するための刻み目付き）、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒及び経口溶液又は懸濁液を含む。
【００７５】
錠剤の形態である固体組成物を製造する場合、主要活性成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの医薬ビヒクルと混合する。
【００７６】
スクロース又はその他の適切な材料で錠剤を被覆することが可能であり、又は、その代わりに、活性が延長もしくは遅延され、活性成分の予め決められた量が連続的に放出されるようにそれらを処理することが可能である。
【００７７】
ゼラチンカプセルの形態である製剤は、本活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟又は硬ゼラチンカプセルに注ぐことにより得られる。
【００７８】
シロップ又はエリキシル形態の製剤は、甘味料（好ましくはカロリー不含）、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、風味剤及び適切な着色剤と共に本活性成分を含有し得る。
【００７９】
水分散性の粉末又は顆粒は、ポリビニルピロリドンなど、分散剤、湿潤剤もしくは懸濁剤との、及び甘味料もしくは香味剤との混合物として本活性成分を含有し得る。
【００８０】
本活性成分はまた、場合によっては１又は複数の担体もしくは添加剤とともに、マイクロカプセルの形態に処方することもできる。
【００８１】
本発明による医薬組成物において、活性成分は、シクロデキストリン、それらのエーテル又はそれらのエステル中の包接錯体の形態も取り得る。
【００８２】
投与される活性成分の量は、通常のように、疾患の進行の程度ならびに患者の年齢及び体重に依存する。
【００８３】
したがって、経口投与のための本発明による組成物は、０．０１ｍｇから７００ｍｇの推奨用量を含有する。
【実施例】
【００８４】
限定することなく与えられる次の実施例は、本発明を説明するものである。
【００８５】
調製
調製Ｉ及びＩＩ
６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド及び６−（メトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドの合成
ジメチルホルムアミド ９０ｍｌ中の６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド［Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．；（１９８８），６１（８），２８３７−２８４６に記載されている。］の３．２１ｇ（２１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて、ジメチルホルムアミド ２３ｍｌ中の油中分散液として６５％の水素化ナトリウム １．５６ｇ（４２．１９ｍｍｏｌ）に滴下添加し、その液を０℃にて０．５時間撹拌する。次に、同じ温度で、ジメチルホルムアミド ７ｍｌ中のヨウ化メチル ２．６３ｍｌ（４２．１９ｍｍｏｌ）を滴下添加する。添加が終了したら、温度を室温に戻し、その液を２時間撹拌する。
【００８６】
反応液を水及び酢酸エチル上に注ぐ。
【００８７】
有機相をデカンテーションにより分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。
【００８８】
この２つの所望する生成物を含有する混合物を回収し、シリカゲル上ジクロロメタンとメタノールとの混合液（９５−５及び、次に９−１）で溶出するクロマトグラフィーにより分離する。
【００８９】
この２つの分画を回収し、次に蒸発させる。
【００９０】
Ａ）第１の分画：調製Ｉ
６−（メトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
黄色の油状物質 １．２７ｇを得る。
【００９１】
収率：３１％
マススペクトロメトリー（ＥＳ＋ｍｏｄｅ）ＭＨ＋＝１９５．３。
【００９２】
Ｂ）第２の分画：調製ＩＩ
６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
黄色の油状物質 １．０６ｇを得る。
【００９３】
収率：２８％
マススペクトロメトリー（ＥＳ＋ｍｏｄｅ）ＭＨ＋＝１８１．２。
【００９４】
調製ＩＩＩ
［１−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルインドリジン−６−イル］カルボキサミドの合成
クロロアセトン ５０１μｌ（６．２９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル １０ｍＬ中の臭化リチウム５４７ｍｇ（６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その液を室温にて１５分間撹拌し、次に、アセトニトリル １０ｍｌ中で溶解させた調製Ｉで得た６−（メトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド ０．９４ｇ（４．８４ｍｍｏｌ）を添加し、その液を還流下で２４時間加熱する。
【００９５】
その反応液を乾燥するまで蒸発させる。その残渣を水 ２０ｍｌに溶解し、エチルエーテルで洗浄する。
【００９６】
デカンテーション後、水相を回収し、炭酸カリウム１．３４ｇ（９．７１ｍｍｏｌ）を添加し、その液を８０℃にて２時間加熱する。酢酸エチルを添加し、その液をデカンテーションにより分離し、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。
【００９７】
その残渣をシリカゲル上ジクロロメタンとメタノールとの混合液（９５−５）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。
【００９８】
蒸発後、黄色の固体 ９６０ｍｇを回収する。
【００９９】
収率：６７％
融点：１１２．５℃。
【０１００】
調製ＩＶ
［１−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルインドリジン−６−イル］カルボキサミドの合成
Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ反応を用いて、調製ＩＩで得た６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド ７１０ｍｇ及びクロロアセトンで開始して、調製物ＩＩＩの化合物に対するものと同様の手段に従い、この化合物を得る。黄色の固体 １．０３ｇを得る。
【０１０１】
収率：８４％
融点：１２７℃。
【０１０２】
調製Ｖ
メチル［８−（ベンジルオキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレートの合成
Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ反応を用いて、メチル２−［３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］アセテート［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；（１９９６），３９（１９），３６３６−３６５８による。］２５．８２ｇ及びクロロアセトンで開始して、調製物ＩＩＩの化合物に対するものと同様の手段に従い、この化合物を得る。
【０１０３】
黄色の固体 １９．１１ｇを得る。
【０１０４】
収率：６５％
マススペクトロメトリー（ＥＳ＋ｍｏｄｅ）ＭＨ＋＝２９６。
【０１０５】
調製物ＶＩ
メチル［６−（ベンジルオキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレートの合成
Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ反応を用いて、メチル２−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］アセテート［Ｂｕｌｌ．Ｐｏｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｃｈｅｍ．；（１９９０），３８（１−１２），１７−２７による。］１９ｇ及びクロロアセトンで開始して、調製ＩＩＩの化合物に対するものと同様の手段に従い、この化合物を得る。橙色の固体 １５．０１ｇを得る。
【０１０６】
収率：６９％
融点：１４３℃。
【０１０７】
調製ＶＩＩ
［Ｎ，２−ジメチルインドリジン−６−イル］カルボキサミドの合成
Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ反応を用いて、６−メチル−Ｎ−メチルニコチンアミド［Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．；（１９５９），２４，１１８９−１１９１に記載。］５．４ｇ及びクロロアセトンで開始して、塩基としてジブチルアミンを用いて、調製物ＩＩＩの化合物に対するものと同様の手段に従い、この化合物を得る。黄色の固体 ２．０４ｇを得る。
【０１０８】
収率：３２％
マススペクトロメトリー（ＥＳ＋ｍｏｄｅ）ＭＨ＋＝１８９．４。
【０１０９】
調製ＶＩＩＩ
ｔｅｒｔ−ブチル［２−メチルインドリジン−６−イル］カルバメートの合成
Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ反応を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメート［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；（２０００），４３，５０１７−５０２９に記載。］５．７９ｇ及びクロロアセトンで開始して、調製ＩＩＩの化合物に対するものと同様の手段に従い、この化合物を得る。糊状の残渣１．９６ｇを得る。
【０１１０】
収率：３１％
マススペクトロメトリー（ＥＳ＋ｍｏｄｅ）ＭＨ＋＝２４７．１。
【０１１１】
調製ＩＸ
メチル［１−メトキシ−２−メチルインドリジン−６−イル］カルボキシレートの合成
段階Ａ
メチル６−（メトキシメチル）ニコチネート
メタノール６０ｍｌに溶解させたメチル６−（ブロモメチル）ニコチネート［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；（２００２），４５（２３），５００５−５０２２に記載。］５．１ｇ（０．０２２ｍｏｌ）を、室温にて、メタノール４０ｍｌにナトリウム １ｇ（０．０４４ａｔｏｍ／ｇ）を添加することにより得られたナトリウムメトキシドの溶液に添加しする。次に、その反応液を還流下で２時間加熱する。この反応液を真空下で濃縮し、残渣を硫酸水素カリウム水溶液及びジクロロメタンに溶解する。有機相をデカンテーションにより分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させる。黄色の固体 ３．４ｇを得る。
【０１１２】
収率：８５％
融点：３３℃。
【０１１３】
段階Ｂ
アセトン １０ｍｌ中の臭化リチウム １．５ｇ（０．０１７４ｍｏｌ）に、クロロアセトン １．４６ｍｌ（０．０１７４ｍｏｌ）を添加し、その液を室温にて１５分間撹拌し、次に、メチル６−（メトキシメチル）ニコチネート １．５ｇ（０．００８２８ｍｏｌ）を添加し、その液を還流下で一晩加熱する。臭化リチウム １．５ｇ（０．０１７４ｍｏｌ）及びクロロアセトン１．４６ｍｌ（０．０１７４ｍｏｌ）をその反応液に添加し、その液を還流下で５時間維持する。この液を乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタン−メタノール（９−１）混合液に溶解する。得られた不溶性物質を濾過し、次にトリエチルアミン ４．６２ｍｌ（０．０３３ｍｏｌ）をその濾過液に添加し、その液を室温にて１時間撹拌する。その反応液を濃縮する。得られた残渣をトルエンに溶解し、シリカベッドでの濾過によりその生成物を精製し、トルエンで溶出する。蒸発後、黄色の固体 ４５０ｍｇを得る。
【０１１４】
収率：２５％
融点：５１℃。
【０１１５】
実施例
（実施例１及び２）
メチル［８−（ベンジルオキシ）−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボキシレート（実施例１）及び
メチル［８−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボキシレート（実施例２）
３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリド １８．１ｇ（０．０８４１ｍｏｌ）を、１，２−ジクロロメタン １００ｍｌ中に溶解させたメチル［８−（ベンジルオキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート １９．１ｇ（０．０６４７ｍｏｌ）に添加し、その液を室温にて６０時間撹拌する。
【０１１６】
その反応液を乾燥するまで蒸発させる。２種類の生成物の混合物を回収し、シリカゲル上トルエン−酢酸エチル混合液（９−１）で溶出するクロマトグラフィーにより分離する。この分離の後、溶離剤としてジクロロメタンとメタノールとの混合液（９−１）を使用して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）にかける。
【０１１７】
次に２個の分画それぞれを蒸発させる。
【０１１８】
Ａ）第１の分画
メチル［８−（ベンジルオキシ）−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリイジン−１−イル］−カルボキシレート
橙色の固体 ８．７１ｇを得る。
【０１１９】
収率：２８％
融点：１２５℃。
【０１２０】
Ｂ）第２の分画
メチル［８−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリイジン−１−イル］−カルボキシレート
橙色の固体 ７．６８ｇを得る。
【０１２１】
収率：３１％
融点：１５０℃。
【０１２２】
（実施例３から実施例１７）
上述の調製による手段を遂行して、適切に置換された塩化ベンゾイルで１−、２−、６−７−及び８−位置で様々に置換されているインドリジンの３−位置のベンゾイル化により、下記の表１で述べる式Ｉの化合物を合成する。
【０１２３】
【表１】
【０１２４】
（実施例１８）
［１−メトキシ−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−６−イル］カルボキサミド
段階Ａ
［１−メトキシ−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−６−イル］カルボン酸
１Ｎ 水酸化ナトリウム １．２１ｍｌ（０．００１２１ｍｏｌ）を、メタノール １０ｍｌ中のメチル［１−メトキシ−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−６−イル］−カルボキシレート（実施例１０において得られる。）４４０ｍｇ（０．００１１ｍｏｌ）に添加し、その液を室温にて一晩撹拌する。その反応液を真空下で濃縮し、その残渣を水及び酢酸エチルに溶解させる。その水相をデカンテーションにより分離し、次に、１Ｎ 塩酸 １．２１ｍｌで酸性化する。形成される沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。橙色の固体 ２８０ｍｇを得る。
【０１２５】
収率：６６％
融点：２８７℃。
【０１２６】
段階Ｂ
トリエチルアミン １０４μｌ（０．７４ｍｍｏｌ）、次にベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）３３０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ５ｍｌ中の［１−メトキシ−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−６−イル］カルボン酸 ２６０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）に添加し、この液を室温にて１時間撹拌する。テトラヒドロフラン中のアンモニアの３Ｎ溶液 ０．９ｍｌ（２．７１ｍｍｏｌ）をこの反応液に添加し、この液を室温にて一晩撹拌し続ける。水及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加する。この液を数回、酢酸エチルで抽出する。デカンテーションにより有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。得られた固形の残渣をイソプロピルエーテルに溶解し、濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させる。赤色の固体 ２１０ｍｇが得られる。
【０１２７】
収率：８１％
融点：２４４℃。
【０１２８】
（実施例１９）
メチル［８−メトキシ−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボキシレート
アセトン １０ｍｌ中の実施例２で得られたメチル［８−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート ７０５ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム ３３０ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）との混合物に、硫酸ジメチル ０．１９ｍｌ（２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、その液を６０℃にて６時間加熱する。
【０１２９】
この液を蒸発させる。得られた油状物質を酢酸エチル及び水に溶解する。
【０１３０】
デカンテーションにより有機相を分離し、水、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた固体をイソプロピルエーテルに溶解し、濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させる。黄色の固体 ６４９ｍｇを回収する。
【０１３１】
収率：８８％
融点：７３℃。
【０１３２】
（実施例２０及び２１）
上述の調製に従う手段を遂行して、適切なハロゲン化アルキルで様々に置換されたインドリジンの８−位置でのヒドロキシルのＯ−アルキル化を行うことにより、下記表ＩＩに記載の式Ｉｉの化合物を合成する。
【０１３３】
【表２】
【０１３４】
（実施例２２）
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］−メタノン
段階Ａ
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（２−メチルインドリジン−３−イル）メタノン
この化合物は、実施例１で述べられている調製に従う手段を遂行して、３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリドで２−メチルインドリジンをベンゾイル化（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ；（１９８０），ｖｏｌ３５（４），ｐｐ．２０３−２０４に記載。）することにより得られる。橙色の固体 ６．５２ｇを得る。
【０１３５】
収率：９２％
融点：１６１℃。
【０１３６】
段階Ｂ
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−イル）メタノン
反応液を室温に維持しながら、ジオキサン ５６ｍｌ中の上記段階Ａで得られた（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（２−メチルインドリジン−３−イル）メタノン ５．４７ｇ（１７．６３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン ３５ｍｌ中の臭素 ９９３μｌ（１９．３９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加する。添加が終了したら、その液を同じ温度でさらに１時間撹拌する。
【０１３７】
その反応液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。デカンテーションにより有機相を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。
【０１３８】
その残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのベッドでの濾過によりその生成物を精製する。
【０１３９】
蒸発後、黄色の固体 ６．７５ｇを回収する。
【０１４０】
収率：９８％
融点：１６６℃。
【０１４１】
段階Ｃ
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］−メタノン
アルゴン雰囲気下、１Ｎ 炭酸ナトリウム水溶液 ３ｍｌの存在下で、ジメトキシエタン ４．３ｍｌ中の先行する段階Ｂで得られた（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−イル）メタノン ５００ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ５９．４ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４−メトキシフェニルボロン酸 ２３８ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、その液を還流下で２時間加熱する。
【０１４２】
その反応液を水の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相をデカンテーションにより分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。
【０１４３】
その生成物をシリカゲル上トルエンと酢酸エチルとの混合液（９２−８）により溶出するクロマトグラフィーにより精製する。
【０１４４】
蒸発後、橙色の固体 ５００ｍｇを回収する。
【０１４５】
収率：９３．５％
融点：１６９℃。
【０１４６】
（実施例２３から実施例２９）
上述の調製（実施例２２、段階Ｂ）に従う手段を遂行して、式Ｉの化合物（Ｒ１＝Ｈ）を臭素で臭素化することにより、下記表ＩＩＩに記載の式Ｉｋの化合物を合成する。
【０１４７】
【表３】
【０１４８】
（実施例３０から実施例４６）
実施例２２、段階Ｃに記載の調製に従う手段を遂行して、得るべき化合物により実験条件（触媒、リガンド、塩基）を変化させながら、臭素化した一般式Ｉｋの化合物の、フェニルボロン酸誘導体又はヘテロアリールボロン酸誘導体とのＳｕｚｕｋｉ型カップリングを行うことにより、下記表ＩＶに記載の式Ｉｌの化合物を合成する。
【０１４９】
【表４】
【０１５０】
（実施例４７）
ベンジル［７−｛Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート
段階Ａ
４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］−ピリジニウムブロミド
アセトニトリル １０ｍｌ及びアセトン ２０ｍｌ中の懸濁液中の４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；（２００１），ｖｏｌ５７（４３），ｐｐ９０３３−９０４４に記載。］２．０７ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）に、２−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−エタノン［Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，（１９６２），ｐｐ２２５５−２２６１に記載。］２．９０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を分割添加する。室温にて撹拌することによりその反応液が均一になり、次いで、沈殿が生じる。その液を室温にて１時間撹拌する。形成された沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させる。白色の粉末 ４．６ｇを得る。
【０１５１】
収率：９３％
融点：２２４℃。
【０１５２】
段階Ｂ
ジメチルホルムアミド ４０ｍｌ中の４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］ピリジニウムブロミド ５．０ｇ（１０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルクロトネート ９．４ｇ（５３．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン １．８ｍｌ（１２．８ｍｍｏｌ）及び酸化マンガン ３．７ｇ（４２．６８ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。次に、９０℃にて４時間、この反応混合物を加熱し、次にシリカベッドで濾過し、酢酸エチルで溶出する。濾過液を水の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。デカンテーション後、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮する。その生成物をシリカゲル上トルエン／酢酸エチル（９５／５から７０／３０）混合液で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。橙色の粉末 ２．６ｇを得る。
【０１５３】
収率：４４％
融点：９５℃。
【０１５４】
（実施例４８）
ベンジル［７−｛Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノ｝−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチル−インドリジン−１−イル］カルボキシレート
段階Ａ
４−［Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノ］−１−［２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］−ピリジニウムブロミド
実施例４７、段階Ａに記載のものと同様の方法に従い、ジクロロメタン中の２−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−エタノンを用いてエチル４−ピリジニル−カルバメート １．２１ｇ（７．３３ｍｍｏｌ）の四級化を行うことにより［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；（１９６２），２３７９−２３８１に記載。］、この化合物を調製する。白色の沈殿物 ３．２４ｇを得る。
【０１５５】
収率：１００％
マススペクトロメトリー（ＥＳ＋ｍｏｄｅ）ＭＨ＋＝３６０．３。
【０１５６】
段階Ｂ
実施例４７、段階Ｂに記載したものと同様の方法に従い、酸化剤として酸化マンガン存在下で、ベンジルクロトネートとともに、４−［Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノ］−１−［２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］ピリジニウムブロミド １．８ｇ（４．１ｍｍｏｌ）から、この化合物を調製する。黄色の粉末 ５７３ｍｇを得る。
【０１５７】
収率：２６％
融点：１８２℃。
【０１５８】
（実施例４９）
ベンジル［７−アミノ−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボキシレート
ジクロロメタン４０ｍｌ中の溶液中のベンジル［７−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート ８．３４ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸 ２６ｍｌを添加する。その溶液を室温にて２時間撹拌し、その反応液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液の上に注ぐ。得られた黄味がかった赤色の固体を濾過し、水で十分に洗浄し、乾燥させる。その生成物をシリカに吸着させ、シリカゲル上ジクロロメタン−メタノール（９７−３）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。赤色の固体 ６．３ｇを得る。
【０１５９】
収率：９２％
融点：２６０℃から２７４℃（分解）。
【０１６０】
（実施例５０）
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）［６−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチルインドリジン−６−イル］カルバメートをトリフルオロ酢酸でブロック解除することにより、実施例４９に記載したものと同様の方法に従い、この化合物を調製する。黄色の固体 ３１７ｍｇを得る。
【０１６１】
収率：定量的
融点：１８２℃。
【０１６２】
（実施例５１）
ベンジル［７−（アセチルアミノ）−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート
無水酢酸 １０ｍｌ中のベンジル［７−アミノ−３−（３−メトキシ−４−ニトロ−ベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート １．５ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃にて１５分間加熱する。
【０１６３】
混合物が均一になる。その反応混合物を冷却し、次に形成された沈殿物を濾過する。
【０１６４】
得られた固体をジクロロメタン及びイソプロピルエーテルで洗浄し、次に、シリカに吸着させ、シリカゲル上トルエンと酢酸エチルとの混合液（１００／０から５０／５０）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。
【０１６５】
橙色の固体 ９９４ｍｇを得る。
【０１６６】
収率：６１％
融点：２２７℃。
【０１６７】
（実施例５２）
ベンジル［３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチル−７−［（メチルスルホニル）アミノ）］−インドリジン−１−イル］カルボキシレート
ピリジン １５ｍｌ中のベンジル［７−アミノ−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート １．２２ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）に、塩化メシル ４１０μｌ（５．３２ｍｍｏｌ）を添加する。その反応混合物を７０℃にて２．５時間加熱し、次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。
【０１６８】
得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、塩酸のモル溶液で洗浄する。
【０１６９】
デカンテーション後、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。
【０１７０】
その生成物をシリカに吸着させ、シリカゲル上ジクロロメタンとメタノールとの混合液（９／１）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。褐色の粉末 ３４８ｍｇを得る。
【０１７１】
収率：２４％
融点：２２１℃。
【０１７２】
（実施例５３）
ベンジル［７−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（Ｎ−メチル）アミノ］−３−（３−メトキシ−４−ニトロ−ベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート
テトラヒドロフラン１０ｍｌ中のベンジル［７−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボキシレート １．３３ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）に、室温の水素化ナトリウム １５４ｍｇ（３．５４ｍｍｏｌ）（油中分散液として６０％）を分割添加する。
【０１７３】
１５分後、ヨウ化メチル ２２０μｌ（３．５４ｍｍｏｌ）をその溶液に添加する。その反応混合物を４０℃にて２時間撹拌し、次に冷却し、塩酸のモル溶液に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出する。
【０１７４】
有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。その生成物をシリカに吸着させ、シリカゲル上ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。橙色の固体 ５０５ｍｇを得る。
【０１７５】
収率：６４％
融点：１１７℃。
【０１７６】
（実施例５４）
ベンジル［３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチル−７−（メチルアミノ）インドリジン−１−イル］−カルボキシレート
ベンジル［７−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（Ｎ−メチル）アミノ］−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート ８４９ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）のアミノ官能基をトリフルオロ酢酸で脱保護化することにより、実施例４９の化合物と同様の方法に従い、この化合物を調製する。橙色の粉末 ５４９ｍｇを得る。
【０１７７】
収率：７８％
融点：２２８℃。
【０１７８】
（実施例５５）
ベンジル［７−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボキシレート
ジメチルホルムアミド １０ｍｌの溶液中のベンジル［３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチル−７−メチルアミノインドリジン−１−イル］カルボキシレート ５２５ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）に、室温の水素化ナトリウム ８０ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）（油中分散液として６０％）を分割添加する。１０分後、ヨウ化メチル １３８μｌ（２．２２ｍｍｏｌ）をその溶液に添加する。その液を４０℃にて２時間撹拌し、塩酸のモル溶液に注ぎ、次に、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた固体をジクロロメタンで溶解し、濾過する。淡橙色の固体 ４３９ｍｇを得る。
【０１７９】
収率：８１％
融点：１６７℃。
【０１８０】
（実施例５６）
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］−メタノン
エタノール ９ｍｌ中の、実施例２２の化合物、（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］メタノン ４６０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）に、１０％ Ｐｄ／Ｃ ９２ｍｇを添加し、次いで、シクロヘキサン １．１２ｍｌ（１０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その液を還流下で４時間加熱する。その反応液を冷却し、タルクで濾過し、触媒をジクロロメタンで洗浄する。濾過液を減圧下で濃縮する。その生成物をシリカゲル上トルエンと酢酸エチルとの混合液（９−１及び次に８−２）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。
【０１８１】
黄色の粉末 ４００ｍｇを得る。
【０１８２】
ジオキサン中で既に得られたその粉末を溶解し、次に、エチルエーテル中の１Ｎ塩酸 １．１８ｍｌ（１．２等量）を添加することにより、その粉末を塩化する。エチルエーテル添加後、得られた沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。塩酸塩の形態で黄色の粉末 ４００ｍｇを回収する。
【０１８３】
収率：９４％
融点：２２２．５℃。
【０１８４】
（実施例５７から実施例６６）
上述の調製に従う手段を遂行して、触媒として１０％ Ｐｄ／Ｃ存在下でシクロヘキサンを用いて式Ｉａの化合物のニトロ官能基を還元することにより、下記表Ｖに記載の化合物を合成する。
【０１８５】
【表５】
【０１８６】
（実施例６７）
メチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−（ベンジルオキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボキシレート
水 ４ｍｌとエタノール ８ｍｌとの混合液中の溶液中のメチル［６−（ベンジルオキシ）−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート ４４１ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）に、酢酸 ０．４ｍｌ及び鉄 ２００ｍｇを添加する。
【０１８７】
その液を７０℃にて３時間加熱し、次に、室温に戻し、その後、水の上にその反応液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。
【０１８８】
有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮する。黄色の固体 ４１０ｍｇを塩酸塩の形態に塩化する。
【０１８９】
黄色の固体（塩酸塩）を得る。
【０１９０】
収率：８０％
融点：２０４℃。
【０１９１】
（実施例６８及び実施例６９）
上述の調製に従う手段を遂行して、式Ｉａの化合物のニトロ官能基をエタノール中の鉄及び酢酸を用いて還元することにより、下記表ＶＩに記載の化合物を合成する。
【０１９２】
【表６】
【０１９３】
（実施例７０）
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルインドリジン−６−イル］−カルボキサミド
メタノール１５ｍｌ及びジクロロメタン １３ｍｌ中の［３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−インドリジン−６−イル］カルボキサミド ８８０ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）に、メタノール４ｍｌ中の懸濁液中の１０％ Ｐｄ／Ｃ １８４ｍｇを最初に全て添加し、次いで、ヒドラジン水和物 ４７０μｌ（９．６０ｍｍｏｌ）を添加し、その液を室温にて一晩撹拌する。その反応液をタルクで濾過し、触媒をメタノールで洗浄する。
【０１９４】
濾過液を減圧下で濃縮する。シリカカラム上ジクロロメタン−メタノール（９８−２）及び、次に（９５−５）混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。純粋な分画を減圧下で濃縮し、黄色の粉末 ６１０ｍｇを回収する。
【０１９５】
エチルエーテル中の１Ｎ塩酸を添加することにより、その生成物を塩化する。エチルエーテルを添加した後、得られた沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、次に乾燥させる。塩酸水和物（１．３５ Ｈ２Ｏ）の形態で黄色の固体を回収する。
【０１９６】
収率：７４％
融点：２１３℃。
【０１９７】
（実施例７１から実施例７７）
実施例７０に記載の調製に従う手段を遂行して、触媒として１０％ Ｐｄ／Ｃ存在下でヒドラジン水和物を用いて式Ｉａの化合物のニトロ官能基を還元することにより、下記表ＶＩＩに記載の化合物を合成する。
【０１９８】
【表７】
【０１９９】
（実施例７８）
メチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−ヒドロキシ−２−メチルインドリイジン−１−イル］−カルボキシレート
ジメチルホルムアミド ３０ｍｌ及びテトラヒドロフラン ３０ｍｌ中の懸濁液中のメチル［６−（ベンジルオキシ）−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート １．０ｇ（２．１７ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％） １００ｍｇを添加する。その反応混合液を水素 １０ｂａｒで４８時間撹拌する。
【０２００】
限外濾過を行い（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＴＭフィルター ５μＭ）、触媒をジメチルホルムアミドで洗浄する。
【０２０１】
濾過液を減圧下で濃縮し、黄色の固体 ７８０ｍｇを得る。
【０２０２】
収率：９１％
融点：１８４℃。
【０２０３】
（実施例７９）
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−ヒドロキシ−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボン酸
実施例９７の化合物の加圧下での接触水素化によりに、ヒドロキシル官能基をジベンジル化し、ニトロ官能基を還元することにより、上記実施例７８の化合物と同様の方法に従い、この化合物を得る。
【０２０４】
黄色の固体を得て、それをナトリウム塩の形態に塩化する。
【０２０５】
黄色の固体を得る（Ｎａ塩、１．５ Ｈ２Ｏ）。
【０２０６】
収率：７０％
融点：２１４℃。
【０２０７】
（実施例８０）
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−８−｛２−（ジメチルアミノ）エトキシ｝−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボン酸
実施例９８の化合物の加圧下での接触水素化により、ニトロ官能基を還元することによって、上記実施例７８の化合物と同様の方法に従い、この化合物を得る。
【０２０８】
黄色の固体を得て、それをリチウム塩水和物（２．３Ｈ２Ｏ）の形態に塩化する。
【０２０９】
収率：７６％
融点：１７８℃。
【０２１０】
（実施例８１）
メチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−メトキシ−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボキシレート
アセトン ２０ｍｌ中の懸濁液中のメチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−ヒドロキシ−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート ４６０ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム ５０３ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）及び硫酸ジメチル １２３μｌ（１．２９ｍｍｏｌ）を添加する。
【０２１１】
その反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、次に、水の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
【０２１２】
有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮する。
【０２１３】
シリカゲル上ジクロロメタンとメタノールとの混合液（１００／０から９８／２）で溶出するクロマトグラフィーによりこの生成物を精製する。
【０２１４】
黄色の固体 ４７０ｍｇを得る。
【０２１５】
収率：９８％
融点：９５℃。
【０２１６】
（実施例８２）
メチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート
上記の実施例で述べた調製に従う手段を行うことで、メチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−ヒドロキシ−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボキシレートをブロモ酢酸エチルでアルキル化することにより、この化合物を得る。黄色の粉末を得る。
【０２１７】
収率：８４％
融点：１９２℃。
【０２１８】
（実施例８３）
［７−（アセチルアミノ）−３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボン酸
ジメチルホルムアミド ９ｍｌ中の懸濁液中のベンジル［７−（アセチルアミノ）−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート ８５５ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％） ４５０ｍｇを添加する。
【０２１９】
その反応混合液を水素 １０ｂａｒで、５時間撹拌する。
【０２２０】
その液をシリカベッドで濾過し、ジクロロメタンとメタノールとの混合液（９−１）で溶出し、次に、その濾過液を濃縮し、黄色の固体を得て、エタノールに溶解し、次に濾過して乾燥させる。
【０２２１】
黄色の粉末 ５６１ｍｇを得て、それをメタノール ６ｍｌに懸濁し、次に、１Ｎ 水酸化ナトリウム １．４０ｍｌ（１等量）を添加する。
【０２２２】
その溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体をアセトンで洗浄する。
【０２２３】
乾燥させた後、緑色の固体 ５９６ｍｇを得る（Ｎａ塩、３．７Ｈ２Ｏ）。
【０２２４】
収率：８４％
融点：２８８℃から２９１℃（分解）。
【０２２５】
（実施例８４から実施例８８）
上記に記載の手段に従う手段を遂行して、Ｒ１のベンジルエステルを加圧下で水素添加し、Ｒ３又はＲ４のニトロを還元することにより、下記表ＶＩＩＩに記載の化合物を合成する。
【０２２６】
【表８】
【０２２７】
（実施例８９）
２−｛［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−１−（メトキシカルボニル）−２−メチル−インドリジン−６−イル］−オキシ｝酢酸
ジオキサン ２０ｍｌ中の溶液中のメチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−メチル−インドリジン−１−イル］オキシ｝アセテート ６００ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウムペレット ２７２ｍｇ（６．８１ｍｍｏｌ）を添加し、その液を還流下で１時間加熱する。その反応液を減圧下で濃縮する。その残渣を水に溶解し、得られた溶液を１０％ 硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ３から４に酸性化し、次に、酢酸エチルで抽出する。
【０２２８】
デカンテーションにより有機相を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。
【０２２９】
次に、得られた黄色の固体 ３９８ｍｇをナトリウム塩の形態に塩化する。黄色の固体を得る（Ｎａ塩、１．５ Ｈ２Ｏ）。
【０２３０】
収率：６８％
融点：１８２℃。
【０２３１】
（実施例９０）
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−６−イル］カルボン酸
メタノール−ジオキサン（１−１）２０ｍｌの混合液中のメチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−１−メトキシ−２−メチルインドリジン−６−イル］−カルボキシレート ２２５ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）に、１Ｎ 水酸化トリウム ２．０１ｍｌ（２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、その液を５０℃にて６時間加熱する。
【０２３２】
その反応液を真空下で濃縮し、残渣を水及び酢酸エチルに溶解する。デカンテーションにより水相を分離し、酢酸エチルで洗浄し、次に１Ｎ 塩酸 ２ｍｌで酸性化する。
【０２３３】
形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。
【０２３４】
次に、得られた橙色の固体 １８９ｍｇをナトリウム塩の形態で塩化する。
【０２３５】
橙色の固体（Ｎａ塩）を得る。
【０２３６】
収率：８７％
融点：２９０℃。
【０２３７】
（実施例９１）
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−（ベンジルオキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボン酸
ジオキサン ３０ｍｌ及びメタノール １０ｍｌ中の溶液中のメチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−（ベンジルオキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボキシレート ８００ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウムペレット ３５８ｍｇ（８．９５ｍｍｏｌ）を添加し、その液を還流下で１６時間加熱する。
【０２３８】
その反応液を減圧下で濃縮する。その残渣を水に溶解し、得られた溶液を１０％ 硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ５に酸性化する。
【０２３９】
形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次に乾燥させる。次いで、得られた黄色の固体 ７６０ｍｇをナトリウム塩の形態に塩化する。黄色の固体を得る（Ｎａ塩）。
【０２４０】
収率：９８％
融点：２５８℃。
【０２４１】
（実施例９２及び実施例９３）
上記に記載の調製に従う手段を遂行して、式Ｉｂの化合物の置換基Ｒ１に含有されるエステル官能基を水酸化ナトリウムを用いて鹸化することにより、下記表ＩＸに記載の式Ｉｊの化合物を合成する。
【０２４２】
【表９】
【０２４３】
（実施例９４）
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−（カルボメトキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボン酸
ジオキサン ４０ｍｌ及びメタノール ２０ｍｌ中の溶液中のメチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート ８００ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウムペレット １．８１ｇ（４５．４０ｍｍｏｌ）を添加し、その液を還流下で７２時間加熱する。その反応液を冷却し、１０％ 硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ５に酸性化する。
【０２４４】
形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次に乾燥させる。得られた黄色の固体 ３９０ｍｇをナトリウム塩の形態に塩化する。黄色の固体を得る（ジＮａ塩、４Ｈ２Ｏ）。
【０２４５】
収率：５４％
融点：２７３℃。
【０２４６】
（実施例９５）
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−８−（カルボメトキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］−カルボン酸
上記の実施例９４で述べた調製に従う手段を行うことで、化合物メチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−８−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレートの２つのエステル官能基を水酸化ナトリウムで鹸化することにより、この化合物を得る。
【０２４７】
鹸化後に、黄色の粉末を得る（ジＮａ塩、３Ｈ２Ｏ）。
【０２４８】
収率：４５％
融点：２６８℃。
【０２４９】
（実施例９６）
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−（メトキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボン酸
ジオキサン １２ｍｌに溶解させたメチル［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−（メトキシ）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボキシレート ４２０ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム ４８ｍｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を添加する。
【０２５０】
この反応混合液を７０℃にて１３時間加熱し、次に室温に冷却し、水の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。１０％ 硫酸水素ナトリウム水溶液を添加することによりこの水溶液をｐＨ５に酸性化する。この液を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮する。次に、黄色の固体 ２３２ｍｇをナトリウム塩、１．５Ｈ２Ｏの形態に塩化する。
【０２５１】
収率：８０％
融点：２４２℃。
【０２５２】
（実施例９７及び実施例９８）
上記に記載の手段に従う手段を遂行して、式Ｉａの化合物の置換基Ｒ１に含有されるエステル官能基を水酸化ナトリウムを用いて鹸化することにより、下記表Ｘに記載の式Ｉｊの化合物を合成する。
【０２５３】
【表１０】
【０２５４】
（実施例９９）
２−アミノ−５−（｛１−メトキシ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］インドリジン−３−イル｝−カルボニル）安息香酸
ジオキサン １２ｍｌ中の溶液中のメチル５−（｛１−メトキシ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］インドリジン−３−イル｝カルボニル）−２−［２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾエート ７１０ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）に、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液 ３．０３ｍｌを添加する。この反応液を６０℃にて１６時間加熱し、次に、室温に戻し、減圧下で濃縮する。この残渣を水に溶解し、エチルエーテルで洗浄する。デカンテーション後、水相を塩酸のモル溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。デカンテーションにより有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。次に、黄色の固体 ４００ｍｇをナトリウム塩２水和物（２Ｈ２Ｏ）の形態に塩化する。
【０２５５】
収率：７３％
融点：３１１℃。
【０２５６】
（実施例１００及び実施例１０１）
上記に記載の手段に従う手段を遂行して、水酸化ナトリウムを用いて、式Ｉｃの化合物の置換基Ｒ３及び／又はＲ４に含有されるエステル官能基を塩基性加水分解し、アミノ官能基を脱保護することにより、下記表ＸＩに記載の式Ｉｅの化合物を合成する。
【０２５７】
【表１１】
【０２５８】
（実施例１０２）
２−アミノ−５−｛［２−メチル−１−（２−チエニル）インドリジン−３−イル］−カルボニル｝安息香酸
ジオキサン−メタノール（１−１） １６ｍｌの混合液中のメチル２−アミノ−５−｛［２−メチル−１−（２−チエニル）インドリジン−３−イル］カルボニル｝ベンゾエート ０．２９ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）に、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液 ２．３４ｍｌ（２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、この液を７０℃にて６時間加熱する。この反応液を乾燥するまで蒸発させる。残渣を１Ｎ 塩酸に溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。シリカゲル上ジクロロメタン−メタノール（９８−２）混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによりこの生成物を精製する。次に、得られた黄色の固体 ２８０ｍｇをナトリウム塩の形態、１．２５Ｈ２Ｏ、に塩化する。
【０２５９】
収率：定量的
融点：２９４℃。
【０２６０】
（実施例１０３から実施例１０９）
上記に記載のプロトコールに従う手段を遂行して、１Ｎ 水酸化ナトリウムを用いて、式Ｉｂの化合物の置換基Ｒ３又はＲ４に含有されるエステル官能基を鹸化し、場合によっては、置換基Ｒのエステル官能基を鹸化することによって、下記表ＸＩＩに記載の式Ｉｅ化合物を合成する。
【０２６１】
【表１２】
【０２６２】
（実施例１１０）
２−アミノ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド ８ｍｌ中のナトリウム２−アミノ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエート ５００ｍｇ（１４．４ｍｍｏｌ）に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ） ７０２．４ｍｇ（１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、その液を室温にて１時間撹拌し、次にアンモニウム気流を反応液に５分間、泡立てて通気し、その液を室温にて一晩撹拌し続ける。
【０２６３】
水を添加し、その液を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上ジクロロメタンとメタノールとの混合液（９９−１及び次に９８−２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによりその生成物を精製する。
【０２６４】
蒸発後、生成物をエチルエーテルから結晶化する。黄色の粉末 ３１０ｍｇを得る。
【０２６５】
収率：６７％
融点：１５６℃。
【０２６６】
（実施例１１１）
２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンズアミド
上記の実施例１１０に記載の調製に従う手段を行うことで、ＢＯＰによる活性化後に化合物ナトリウム２−アミノ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエートの酸性官能基にヒドロキシルアミンをカップリングさせることにより、この化合物を得る。
【０２６７】
黄色の粉末を得る。
【０２６８】
収率：７１％
融点：２０５℃。
【０２６９】
（実施例１１２）
近接シンチレーション法による精製受容体ＦＧＦＲαＩＩＩｃに対する１２５Ｉ−ｂ−ＦＧＦの結合実験
ウェル当たり０．１％ゼラチン １００μｌを用いて、ＮＢＳプレート（ＮＢＳプレート９６ウェルソリッド白色 ＣＯＲＮＩＮＧ３６００）を、３７℃で２時間コーティングする。インキュベーション終了時に、コーティングを除去してプレートをリンスし、完全に乾燥させる。結合緩衝液（４０ｍＭ Ｂｉｓ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．０）１００μｌをプレートに分配する。
【０２７０】
本発明の化合物の希釈物を、１０μｌ／ウェルの量でウェルに分配する。次いで、そこにｂ−ＦＧＦ（ＡＭＥＲＳＨＡＭ ＡＲＭ３５０５０）１０μｌ／ウェル及びＦＧＦＲαＩＩＩｃ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ６５８ ＦＲ）１０μｌ／ウェルを分配する。次に、１２５Ｉ−ｂ−ＦＧＦ（Ｄｕｐｏｎｔ ＮＥＮ ＮＥＸ２６８−特異的活性＞７０μＣｉ）１０μｌ／ウェル及びＳＰＡビーズ（ＡＭＥＲＳＨＡＭ ＲＰＱＮ ０００１９）５０μｌ／ウェルを添加する。プレートを数秒間振盪し、光が当たらないようにして３７℃で６０分間インキュベーションする。
【０２７１】
インキュベーション終了時に、ＭＩＢＲＯＢＥＴＡ ＴＲＩＬＵＸ放射能カウンター（ＷＡＬＬＡＣ−ＰＥＲＫＩＮＥＬＭＥＲ）でプレートを読む。
【０２７２】
本発明の化合物は、１０−６Ｍから１０−９Ｍの間の特異的活性を示した。
【０２７３】
（実施例１１３）
ｂ−ＦＧＦ ３０ｎｇ／ｍｌ又はａ−ＦＧＦ １０ｎｇ／ｍｌに対する、ＨＵＶＥＣの増殖における式Ｉの化合物の効果
フィブロネクチン溶液（ＰＢＳ中で５０μｇ／ｍｌに調製）２００μｌ／ウェルを用いて２４ウェルプレート（ＦＡＬＣＯＮ ＰＲＩＭＡＲＩＡ）をコーティングする。
【０２７４】
ＲＰＭＩ １６４０培地＋１０％ ＦＣＳ＋１％グルタミン＋ヘパリン−ＥＣＧＦ（ＨＥ）混合液中、３００００細胞／ｍｌ／ウェルの量で播種する。
【０２７５】
３７℃にて、５％ＣＯ２で、細胞が接着するために要する時間インキュベーションを行う。
【０２７６】
本生成物及び調製溶液を、１μＭの最終濃度のＤＮＳＯ／反応培地に最終１０−７Ｍで溶解する。
【０２７７】
５％ＣＯ２の存在下、３７℃にて６時間、細胞を接着させた後に、培地をＲＰＭＩ １６４０ ０．１％ ＦＣＳ＋グルタミン＋ＨＥで置き換える。
【０２７８】
誘導体化のために、ネガティブ対照として０．１％ ＦＣＳを、ポジティブ対照として０％ ＦＣＳを、対照として０．１％ ＦＣＳ＋ｂ−ＦＧＦ ３０ｎｇ／ｍｌ又はａ−ＦＧＦ １０ｎｇ／ｍｌを用いる。次いで、５％ＣＯ２の存在下で３７℃にて２４時間、インキュベーションを行う。
【０２７９】
２日目に、細胞をＰＢＳ １ｍｌ及びトリプシン ２００μｌでリンスし、次いでそれらをアイソトーン中で回収する。カウントを行う（ｎ＞９μｍ）。
【０２８０】
ｂ−ＦＧＦ又はａ−ＦＧＦにより誘導される内皮細胞の増殖のこの試験において、本発明の化合物は、１０−５Ｍと１０−９Ｍとの間の特異的活性を示した。
【０２８１】
（実施例１１４）
インビトロでの血管形成モデル
各チャンバースライドウェル（Ｂｉｏｃｏａｔ Ｃｅｌｌｗａｒｅ ラット尾コラーゲン、タイプＩ、８−ウェル培養スライド：Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５４６３０）に、コラーゲン（ラット尾コラーゲン、タイプＩ：Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５４２３６）中で１／６希釈したマトリゲル（増殖因子低減マトリゲル：Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５６２３０）１６０μｌを分配することによりゲルを調製する。３７℃にて１時間ゲル化させる。
【０２８２】
ヒト静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ ｒｅｆ：Ｃ−０１５−１０Ｃ−ｃａｓｃａｄｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，ＩＮＣ）又はブタ動脈内皮細胞（ＰＡＥＣ）を、ＨＵＶＥＣについてはＥＢＭ培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃ３１２１）＋２％ ＦＧＳ＋ｈＥＧＦ １０μｇ／ｍｌ ４００μｌ中、ＰＡＥＣについては、ＤＭＥＭ＋３％ ＦＣＳ＋２ｍＭ グルタミン＋１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム＋１％ 非必須アミノ酸（ＧＩＢＣＯ）４００μｌ中、１５・１０３細胞／ウェルとなるように播種する。
【０２８３】
本発明の生成物の存在下又は非存在下において、ｂ−ＦＧＦ（ＴＥＢＵ／Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）１０ｎｇ／ｍｌ又はａ−ＦＧＦ（ＴＥＢＵ／Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）１０ｎｇ／ｍｌで、３７℃にて、５％ＣＯ２の存在下で、２４時間刺激を行う。
【０２８４】
２４時間後、細胞を固定し、そのスライドをマッソントリクロームで染色し、その後、４倍レンズの顕微鏡下で検査及び画像解析を行う（ＢＩＯＣＯＭ−Ｖｉｓｉｏｌａｂ ２０００ソフトウェア）。
【０２８５】
ｂ−ＦＧＦ又はａ−ＦＧＦにより誘導されるインビトロでの血管形成試験に対して、本発明の化合物は、１０−７Ｍと１０−１１Ｍとの間の特異的活性を示した。
【０２８６】
（実施例１１５）
マウスにおける炎症性血管形成モデル
血管形成は、関節リウマチ、ＩＢＤなどの慢性炎症性疾患の発生だけでなく、充実性腫瘍の発生にも必要である。新しい血管の形成により、病的組織の潅流だけでなく、疾患の慢性化を確立する一因となるサイトカインの輸送も起こるようになる。
【０２８７】
Ｃｏｌｖｉｌｌ−Ｎａｓｈ Ｐ．ら（Ｄ．ＪＰＥＴ．，１９９５，Ｖｏｌ．２７４ Ｎｏ．３，ｐｐ．１４６３−１４７２）により記載されているモデルによって、血管形成の発生を調節することが可能な薬理作用のある物質の研究が可能となる。
【０２８８】
腹腔内注射によりペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ；Ｓａｎｏｆｉ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｓａｎｔｅ Ａｎｉｍａｌｅ）で動物（約２５ｇの非血縁の白色マウス）を麻酔する。
【０２８９】
皮下に空気 ３ｍｌを注入することにより、マウスの背に空気嚢を作る。
【０２９０】
覚醒後、動物に対して、通常、強制給餌投与により処置を行い、０．１％クロトン油（Ｓｉｇｍａ）が入ったフロイントアジュバント（Ｓｉｇｍａ） ０．５ｍＬを嚢中に注入する。
【０２９１】
７日後に、マウスに再び麻酔をかけ、４０℃の加熱プレート上に置く。カルミンレッド（１０％ ゼラチン中に５％−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）１ｍｌを尾静脈内に注射する。次に、動物を４℃に２時間から３時間置く。
【０２９２】
次いで、皮膚を除去し、５６℃のオーブンで４８時間乾燥させる。乾燥組織を秤量し、消化緩衝液（２ｍＭ ジチオスレイトール、２ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１２Ｕ／ｍｌ パパイン）１．８ｍｌ中に２４時間置く。
【０２９３】
次に、５Ｍ ＮａＯＨ ０．２ｍｌ中に染色物を溶解させる。２０００ｇで１０分間、皮膚を遠心分離する。０．２μｍのセルロースアセテート膜で上清を濾過する。分光光度計で、一連のカルミンレッド較正試料に対して、４９２ｎｍで濾過液の読み取りを行う。
【０２９４】
肉芽腫の乾燥重量及びその組織消化後の染色量の２つのパラメータを測定する。
【０２９５】
結果は、平均値（±ＳＥＭ）として表す。群間の差は、ＡＮＯＶＡと、それに続く、参照群が「溶媒対象」群であるＤｕｎｎｅｔ検定を用いて検定する。
【０２９６】
本発明の化合物は、経口経路により、０．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの用量で活性を示す。
【０２９７】
（実施例１１６）
マウスにおけるＭＡＴＲＩＧＥＬ血管形成モデル
Ｐａｓｓａｎｉｔｉら、（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（１９９２）６７（４）ｐｐ．５１９−５２４）により記載されているモデルにより、ｂ−ＦＧＦで特異的に誘導される血管形成の出現を調節することができる薬理作用物質の研究が可能となる。４℃で液体の形態に保たれているマトリゲル（Ｂｅｃｋｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に、３００ｎｇ／ｍｌの量でＦＧＦ２（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を添加する。均質化後、予め腹膜内経路によりペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ；Ｓａｎｏｆｉ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｓａｎｔｅ Ａｎｉｍａｌｅ）で麻酔をかけた約２０ｇの雌の黒色マウス（Ｃ５７／Ｂ１６）の背中下部に、その混合物（０．５ｍｌ）を皮下注射する。動物を強制給餌により処理する。５日後、マウスに再び麻酔をかけ、背中下部の皮膚を除去する；この段階で、肉芽腫の血管形成における質的な違いを評価し（獲得スコア）、肉芽腫を撮影する。次に、その細胞充実度を定量するために、肉芽腫中のＤＮＡのアッセイを行う。そのために、３７℃において一晩、分離した肉芽腫をコラゲナーゼ（３ｍｇ／ｍｌ）を用いて消化する。８５０ｇで１０分間遠心分離を行った後、上清を捨て、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２及び５ｍＭ グルコースを含むＰＢＳ緩衝液 １．２ｍｌ中でペレットを再溶解する。キット（Ｃｙｑｕａｎｔ−ＧＲ（Ｒ），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｂｅ）を用いて、供給業者の使用説明書に従い、存在するＤＮＡ量を測定する。
【０２９８】
結果は、平均値（±ＳＥＭ）として表す。群間の差は、ＡＮＯＶＡと、それに続く、参照群が「溶媒対象」群であるＤｕｎｎｅｔ検定を用いて検定する。
【０２９９】
組織学的研究のために、筋肉及び皮膚と共に肉芽腫を除去し、一晩、１０％ ホルムアルデヒド溶液中で固定し、パラフィン（Ｅｍｂｅｄｄｅｒ Ｌｅｉｃａ（Ｒ））中に包埋する。次に、肉芽腫をマイクロトーム（Ｌｅｉｃａ）を用いて薄切し、マッソントリクローム染色剤で染色する。次いで、肉芽腫の血管新生を評価する。血管形成のレベルは、０と５の値の間である。
【０３００】
本発明の化合物は、経口経路により、０．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの用量で活性を示す。
【０３０１】
（実施例１１７）
マウスにおける腫瘍血管形成モデル
このモデルにより、腫瘍の発生で特異的に誘導される血管形成の出現を調節し得る薬理学的作用物質の研究が可能となる。腹腔内注射によりペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ；Ｓａｎｏｆｉ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｓａｎｔｅ Ａｎｉｍａｌｅ）を用いて約２０ｇのＣ５６／Ｂ１６マウスを麻酔する。マウスルイス肺細胞をマウス１匹あたり２・１０５細胞の量で背中に皮下注射することにより、腫瘍を確立する。
【０３０２】
５日後、マウスを強制給餌により毎日処置する。２１日間、１週間当たり２回、腫瘍のサイズを測定し、腫瘍体積を式：［π／６（ω１ｘω２ｘω２）］（式中、ω１は最大径を表し、ω２は最小径を表す。）を用いて計算する。
【０３０３】
結果は、平均値（±ＳＥＭ）として表す。群間の差は、ＡＮＯＶＡと、それに続く、参照群が「溶媒対象」群であるＤｕｎｎｅｔ検定を用いて検定する。
【０３０４】
本発明の化合物は、経口経路により、０．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの用量で活性を示す。
【０３０５】
（実施例１１８）
血小板減少症における影響
血小板減少症は、今だ、濃縮血小板及びトロンボポエチンの注入を除いて効果的な治療があまりない疾患である（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ，Ｋ．Ｎｅｗ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ（１９９８），３３９，ｐｐ７４６−７５４）。
【０３０６】
抗癌化学療法は、血小板減少症の主な原因の１つである。化学療法のための薬剤の１つ、カルボプラチンは、マウスにおいて血小板減少症を誘発するために広く使用されており、従って、例えばトロンボポエチンなどの血小板レベルを向上させることができる化合物の影響を明らかにできるようにするために使用されている（Ｈｏｋｏｍ ＭＭら、Ｂｌｏｏｄ（１９９５），８６，ｐｐ４４８６−４４９２）。
【０３０７】
腹腔内投与によりカルボプラチン １５０ｍｇ／ｋｇを体重２０ｇのｂａｌｂＣマウスに投与した。後眼窩穿刺により定期的に血液試料を回収し、自動血液検査装置（ＭＳ９ＴＭ Ｍｅｌｅｔ−Ｓｃｈｌｏｅｓｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｅｒｇｙ−Ｐｏｎｔｏｉｓｅ，Ｆｒａｎｃｅ）により循環血小板レベルを測定する。これらの条件下で、カルボプラチン投与後９日から１０日に最低となる可逆性血小板減少症が見られる（循環血小板レベルは、５０％から６０％低下する。）。
【０３０８】
カルボプラチン投与７日前に処置を開始することにより、５日間、本発明による化合物又はそれらの溶媒（ブランク−対照）を経口投与する。この実験は、１０匹から１２匹のマウスからなる群において行い、その結果は、平均±標準誤差として表す。これらの条件下で、本発明の化合物は、０．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの用量で、循環血小板レベルを向上させる。
【０３０９】
（実施例１１９）
マウスにおいてアルゴンレーザーにより誘発されるＣＮＶ（脈絡膜血管新生）モデル
眼の透明性の喪失の主な特性は、血管新生及びその結果として起こる出血であり、これにより、眼において著しい機能的障害が起こり、その結果、早期に失明することとなる。近年、眼の血管新生現象に関与するメカニズムの研究により、これらの病態での血管形成促進因子の関与を明らかにすることができた。Ｒａｋｉｃ ＪＭら（Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．（２００３）Ｊｕｌ；４４（７），ｐｐ３１８６−３１９３）により述べられているレーザー誘発性脈絡膜血管新生のモデルにより、脈絡膜の血管新生を調節し得る薬理学的作用物質の研究を行うことができるようになっている。
【０３１０】
ＡｖｅｒｔｉｎＴＭの腹腔内注入によりマウスに麻酔をかける。局所適用により１％ トロピカミド溶液を用いて２個の瞳孔を拡張させ、アルゴンレーザー（５３２ｎｍ；「スポットサイズ」直径５０μｍ；持続時間 ０．０５秒；４００ｍＷ）を用いて、視神経円板の周囲に３個の傷を付ける。次に視神経円板をレンズで覆う。
【０３１１】
１４日後、そのマウスを屠殺し、眼を摘出し、３．５％ ＦｏｒｍａｌｉｎＴＭを含有する緩衝液で固定し、ｔｉｓｓｕｅ ＴｅＫＴＭ（Ｍｉｌｅｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）中に包埋し、クライオスタットを用いて切片を作製することができるように液体窒素中で凍結させる。
【０３１２】
コンピュータを利用した画像解析システム（Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｍｉｃｒｏ Ｉｍａｇｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０、Ｗｉｎｄｏｗｓ９５／ＮＴ用、Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｏｐｔｉｃａｌ ＣＯ．Ｅｕｒｏｐｅ ＧｍＢＨ）を用いて脈絡膜に存在する新生血管のネットワークの厚さを評価できるようにする定量的形態計測実験により、脈絡膜血管新生の定量を行った。
【０３１３】
血管新生は、損傷のレベルにおける脈絡膜の色素上皮層の厚さ（Ｂ）の、その損傷に隣接する領域の同じ色素上皮層の厚さ（Ｃ）に対する比（Ｂ／Ｃ）により評価する。結果は、平均値（±ｓｅｍ）として表す。処置群と対照群との間の差は、ＡＮＯＶＡとそれに続く、参照群が「対象溶媒」群であるＤｕｎｎｅｔ検定を用いて検定する。
【０３１４】
本発明の化合物は、０．１から１００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口経路により活性を示す。
【図面の簡単な説明】
【０３１５】
【図１】生成物ＩａからＩｌ及びＩｐの合成に対する概略図である。
【図２】生成物ＩａからＩｌ及びＩｐの合成に対する概略図である。
【図３】生成物ＩａからＩｌ及びＩｐの合成に対する概略図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
（式中、
インドリジンの６−、７−又は８−位置のＲは、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、ヒドロキシル基、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、カルボキシル基、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又は式：
−ＮＲ５Ｒ６
−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｌｋ、
−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、
−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋ、
−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７、
−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ、
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
の基
（式中、
Ａｌｋは、１個から５個の炭素原子のアルキル基又は直鎖もしくは分枝鎖アルキレン基を表し、
ｎは、０から５の整数を表し、
Ｒ５及びＲ６は、同一であるか又は異なり、それぞれが、水素原子、１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基又はベンジル基を表し、
Ｒ７は、水素原子又は１個から５個の炭素原子のアルキル基を表し、
Ｐｈは、１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されているフェニル基を表す。）を表し、
Ｒ１は、
１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基、
カルボキシル基、
２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、
１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されているフェニル基、
イオウ原子、酸素原子又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を含有し、場合によっては第二の窒素原子を含有し、１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されている、５員のへテロアリール基、
又は、１又は２の窒素原子を含有し、１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換され得る、６員のへテロアリール基
を表し、
Ｒ２は、１個から５個の炭素原子のアルキル基、３個から６個の炭素原子のシクロアルキル基又は場合によっては１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基で置換されている、フェニル基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、同一であるか又は異なり、それぞれが、ヒドロキシル基、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、ニトロ基又は式：
−ＮＲ５Ｒ６
−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、
−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ３、
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＯ−ＮＨＯＨ
の基（式中、Ａｌｋ、Ｒ５及びＲ６は、Ｒに対して上記で与えた意味を有する。）を表すが、
但し、Ｒが水素原子を表す時、Ｒ３又はＲ４が基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６又は基−ＣＯ−ＮＨＯＨを表す場合を除き、Ｒ１は、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、カルボキシル基又は２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基を表さない。）の、場合によってはそれらの医薬的に許容される塩の１つの形態である、インドリジン誘導体。
【請求項２】
インドリジンの６−、７−又は８−位置のＲが、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、カルボキシル基、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又は式：
−ＮＲ５Ｒ６
−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｌｋ、
−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、
−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋ、
−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７、
−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
の基
（式中、
Ａｌｋは、１個から５個の炭素原子のアルキル基又は直鎖もしくは分枝鎖アルキレン基を表し、
Ｒ５及びＲ６は、同一であるか又は異なり、それぞれが、水素原子、１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基又はベンジル基を表し、
Ｒ７は、水素原子又は１個から５個の炭素原子のアルキル基を表す。）を表し、
Ｒ１は、
１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基、
カルボキシル基、
２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、
１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されているフェニル基、
イオウ原子、酸素原子又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を含有し、場合によっては第二の窒素原子を含有し、場合によっては１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で置換されている、５員のへテロアリール基、
又は、１個もしくは２個の窒素原子を含有し、１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換され得る、６員のへテロアリール基
を表し、
Ｒ２は、１個から５個の炭素原子のアルキル基、３個から６個の炭素原子のシクロアルキル基又は場合によっては１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、同一であるか又は異なり、それぞれが、ヒドロキシル基、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、ニトロ基又は式：
−ＮＲ５Ｒ６
−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＯ−ＮＨＯＨ
の基
（式中、Ａｌｋ、Ｒ５及びＲ６は、Ｒに対して上記で与えた意味を有する。）を表すが、
但し、Ｒが水素原子を表す時、Ｒ３又はＲ４が基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６又は基−ＣＯ−ＮＨＯＨを表す場合を除き、Ｒ１は、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、カルボキシル基又は２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基を表さない、場合によってはそれらの医薬的に許容される塩の１つの形態である、請求項１に記載の、式Ｉのインドリジン誘導体。
【請求項３】
インドリジンの６−、７−又は８−位置のＲが、水素原子、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又は式：
−ＮＲ５Ｒ６
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
の基（式中、
Ｒ５及びＲ６は、同一であるか又は異なり、それぞれが、水素原子、１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基又はベンジル基を表す。）を表し、
Ｒ１は、
１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基、
カルボキシル基、
１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されているフェニル基、
イオウ原子、酸素原子又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を含有し、場合によっては１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で置換されている、５員のへテロアリール基、
又は、１個もしくは２個の窒素原子を含有し、１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換され得る、６員のへテロアリール基
を表し、
Ｒ２は、１個から５個の炭素原子のアルキル基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、同一であるか又は異なり、それぞれが、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基又は式ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６の基（式中、Ｒ５及びＲ６は、Ｒに対して上記で与えた意味を有する。）を表すが、
但し、Ｒが水素原子を表す時、Ｒ３又はＲ４が基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６を表す場合を除き、Ｒ１は、１個から５個の炭素原子の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基、又はカルボキシル基を表さない、場合によってはそれらの医薬的に許容される塩の１つの形態である、請求項１又は請求項２に記載の、式Ｉのインドリジン誘導体。
【請求項４】
次の化合物：
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−メトキシ−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボン酸、
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］−メタノン、
３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−（１−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルインドリジン−６−イル）−カルボキサミド、
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−７−（メチルアミノ）インドリジン−１−イル］−カルボン酸、
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−７−（ジメチルアミノ）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボン酸、
２−アミノ−５−（｛１−メトキシ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］インドリジン−３−イル｝カルボニル）安息香酸、
２−アミノ−５−［（１，６−ジメトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸、
２−アミノ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンズアミド
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルインドリジン−６−イル］カルボキサミド、
２−アミノ−５−｛［２−メチル−１−（２−チエニル）インドリジン−３−イル］カルボニル｝安息香酸、
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）［２−メチル−１−（２−チエニル）インドリジン−３−イル］メタノン
から選択され、場合によってはその医薬的に許容される塩の１つの形態を取る、請求項１から３の１項に記載の、式Ｉのインドリジン誘導体。
【請求項５】
Ａ）式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物：
【化２】
を得るために、式ＩＩ：
【化３】
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉに対して与えられる意味を有するが、Ｒ１が、アルコキシカルボニル基を表す場合、Ｒは、７−位置で、基−ＮＲ５Ｒ６、基−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、基−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋ又は基−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｌｋを表さない。）のインドリジン誘導体が、式ＩＩＩ：
【化４】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ３又はＲ４は、同等に、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、ニトロ基又は２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又はトリフルオロアセトアミド基を表す。）の誘導体と縮合され、次に、
ａ）式Ｉｄ：
【化５】
（式中、Ｒ３又はＲ４は、アミノ基を表す。）の化合物を得るために、式Ｉａの化合物が還元に供され、
次に、式Ｉｄの化合物が、
Ｒがヒドロキシル基を表さない場合、Ｒ４又はＲ３が基−ＮＲ５Ｒ６を表す（Ｒ５は、水素原子を表し、Ｒ６は、１個から５個の炭素原子のアルキル基を表す。）式Ｉｆの化合物を得るために、ハロゲン化アルキルの作用に供されるか、もしくは、
Ｒがヒドロキシル基を表さない場合、式Ｉｆ（Ｒ４又はＲ３が基−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋを表す。）の化合物を得るために、アシル化に供され、
もしくは、
ｂ）Ｒ及び／又はＲ３及び／又はＲ４がカルボキシル基を表す式Ｉｅの化合物を得るために、Ｒ及び／又はＲ３及び／又はＲ４がアルコキシカルボニル基を表す式Ｉｂの化合物が鹸化に供され、
もしくは、
ｃ）Ｒがベンジルオキシ基を表す場合、式Ｉｇ：
【化６】
の化合物を得るために、式Ｉａの化合物が、加圧下で接触水素化に供され、次に、式Ｉｈ：
【化７】
の化合物を得るために、これらの式Ｉｇの化合物が選択的Ｏ−アルキル化に供されるか、又は、Ｒがアルコキシ基もしくは式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７の基を表す場合、これを場合によっては式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＨの基を得るために鹸化することができ、
もしくは、
ｄ）Ｒがヒドロキシル基を表す場合、式Ｉｉ：
【化８】
（式中、
Ｒ３又はＲ４は、Ｉａに対して与えられる意味を有し、Ｒは、アルコキシ基、式−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６の基又は式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７の基を表し、それらは、続いて、式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＨの基を得るために、場合によっては鹸化することができる。）の化合物を得るために、式Ｉａの化合物がＯ−アルキル化に供され、
もしくは、
（ｅ）Ｒ１がアルコキシカルボニル基を表す場合、式Ｉｊ：
【化９】
（式中、Ｒ３又はＲ４は、上記で与えられる意味を有する。）の化合物を得るために、式Ｉの化合物が鹸化に供され、
もしくは、
（ｆ）Ｒ１が水素を表す場合、式Ｉｋ：
【化１０】
の化合物を得るために、式Ｉの化合物が臭素化に供され、次に、該化合物が、Ｒが臭素又はヨウ素などのハロゲンを表さない場合、式Ｉｌ：
【化１１】
（式中、Ｒは、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子を表さず、Ｒ２及びＲ３又はＲ４は、上記で与えられる意味を有し、Ｒ１は、置換フェニル基又は場合によっては置換されている５もしくは６員のへテロアリールを表す。）の化合物を得るために、ＳＵＺＵＫＩ反応の条件に従い、フェニルボロン酸又はヘテロアリールボロン酸誘導体とのカップリングに供され、
もしくは、
ｇ）Ｒがヒドロキシルもしくはアミノもしくはカルボキシル基を表さず、Ｒ３又はＲ４がカルボキシル官能基を表す場合、式Ｉｐ：
【化１２】
（式中、Ｒ３又はＲ４は、基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６又は−ＣＯ−ＮＨＯＨを表す。）の化合物を得るために、カルボキシル官能基の活性化後に式Ｉｅの化合物が、式ＨＮＲ５Ｒ６のアミン又はヒドロキシルアミンとのカップリングに供され、
又は、
Ｂ）Ｒ１が電子求引性基を表し、Ｒが基７−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋを表す場合、式ＶＩ：
【化１３】
の化合物を得るために、式ＩＶ
【化１４】
のピリジンを、式Ｖ：
【化１５】
のブロモアセトフェノンと反応させ、次に、式Ｉａの化合物（式中、Ｒ１は、ベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｒは、７−位置において、式−ＮＨ−ＣＯＯ−Ａｌｋの基を表す。）を得るために、該式ＶＩの化合物が、酸化剤の存在下で、ベンジルアクリレートとの１，３−双極付加環化に供され、
又は、
Ｃ）Ｒが基−ＮＨ−ＣＯ２ｔブチルを表す場合、式Ｉａの化合物が、
式Ｉｍ：
【化１６】
の化合物を得るために、アルキル化と、それに続く脱保護化及び場合によって第二のアルキル化に供されるか、
もしくは、式Ｉｎ：
【化１７】
の化合物を得るために、脱保護化とそれに続くアシル化に供されるか、
もしくは、式Ｉｏ：
【化１８】
の化合物を得るために、脱保護化とそれに続くスルホニル化に供されるかのいずれかであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法。
【請求項６】
場合によっては１又は複数の不活性であり適切な賦形剤と組み合わせて、活性成分として請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項７】
肺癌、乳癌、前立腺癌及び食道癌などの、血管形成が高度に起こっている癌腫、結腸癌及び胃癌などの転移を誘発する癌、メラノーマ、神経膠腫、リンパ腫及び白血病の治療において有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
アテローム性動脈硬化症などの心血管系の疾患、血管形成術後再狭窄、血管内人工挿入物のフィッティング及び／又は大動脈−冠動脈バイパス術後もしくは他の血管移植後に現れる合併症に関する疾患、心肥大又は糖尿病性網膜症などの糖尿病の血管合併症の治療において有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
関節リウマチ又はＩＢＤなどの慢性炎症性疾患の治療において有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
軟骨形成不全（ＡＣＨ）、軟骨低形成症（ＨＣＨ）及びＴＤ（致死性骨異形成症）の治療に有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
肥満の治療に有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
黄斑変性の治療に有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
（式中、
インドリジンの６−、７−又は８−位置のＲは、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、ヒドロキシル基、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、カルボキシル基、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又は式：
−ＮＲ５Ｒ６
−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｌｋ、
−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、
−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋ、
−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７、
−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ、
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
の基
（式中、
Ａｌｋは、１個から５個の炭素原子のアルキル基又は直鎖もしくは分枝鎖アルキレン基を表し、
ｎは、０から５の整数を表し、
Ｒ５及びＲ６は、同一であるか又は異なり、それぞれが、水素原子、１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基又はベンジル基を表し、
Ｒ７は、水素原子又は１個から５個の炭素原子のアルキル基を表し、
Ｐｈは、１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されているフェニル基を表す。）を表し、
Ｒ１は、
１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基、
カルボキシル基、
２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、
１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されているフェニル基、
イオウ原子、酸素原子又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を含有し、場合によっては第二の窒素原子を含有し、１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されている、５員のへテロアリール基、
又は、１又は２の窒素原子を含有し、１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換され得る、６員のへテロアリール基
を表し、
Ｒ２は、１個から５個の炭素原子のアルキル基、３個から６個の炭素原子のシクロアルキル基又は場合によっては１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基で置換されている、フェニル基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、同一であるか又は異なり、それぞれが、ヒドロキシル基、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、ニトロ基又は式：
−ＮＲ５Ｒ６
−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、
−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ３、
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＯ−ＮＨＯＨ
の基（式中、Ａｌｋ、Ｒ５及びＲ６は、Ｒに対して上記で与えた意味を有する。）を表すが、
但し、Ｒが水素原子を表す時、Ｒ３又はＲ４が基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６又は基−ＣＯ−ＮＨＯＨを表す場合を除き、Ｒ１は、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、カルボキシル基又は２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基を表さない。）の、場合によってはそれらの医薬的に許容される塩の１つの形態である、インドリジン誘導体。
【請求項２】
インドリジンの６−、７−又は８−位置のＲが、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、カルボキシル基、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又は式：
−ＮＲ５Ｒ６
−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｌｋ、
−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、
−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋ、
−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７、
−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
の基
（式中、
Ａｌｋは、１個から５個の炭素原子のアルキル基又は直鎖もしくは分枝鎖アルキレン基を表し、
Ｒ５及びＲ６は、同一であるか又は異なり、それぞれが、水素原子、１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基又はベンジル基を表し、
Ｒ７は、水素原子又は１個から５個の炭素原子のアルキル基を表す。）を表し、
Ｒ１は、
１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基、
カルボキシル基、
２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、
１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されているフェニル基、
イオウ原子、酸素原子又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を含有し、場合によっては第二の窒素原子を含有し、場合によっては１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で置換されている、５員のへテロアリール基、
又は、１個もしくは２個の窒素原子を含有し、１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換され得る、６員のへテロアリール基
を表し、
Ｒ２は、１個から５個の炭素原子のアルキル基、３個から６個の炭素原子のシクロアルキル基又は場合によっては１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、同一であるか又は異なり、それぞれが、ヒドロキシル基、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、ニトロ基又は式：
−ＮＲ５Ｒ６
−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＯ−ＮＨＯＨ
の基
（式中、Ａｌｋ、Ｒ５及びＲ６は、Ｒに対して上記で与えた意味を有する。）を表すが、
但し、Ｒが水素原子を表す時、Ｒ３又はＲ４が基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６又は基−ＣＯ−ＮＨＯＨを表す場合を除き、Ｒ１は、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、カルボキシル基又は２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基を表さない、場合によってはそれらの医薬的に許容される塩の１つの形態である、請求項１に記載の、式Ｉのインドリジン誘導体。
【請求項３】
インドリジンの６−、７−又は８−位置のＲが、水素原子、１個から５個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又は式：
−ＮＲ５Ｒ６
−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
の基（式中、
Ｒ５及びＲ６は、同一であるか又は異なり、それぞれが、水素原子、１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基又はベンジル基を表す。）を表し、
Ｒ１は、
１個から５個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基、
カルボキシル基、
１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されているフェニル基、
イオウ原子、酸素原子又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を含有し、場合によっては１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で置換されている、５員のへテロアリール基、
又は、１個もしくは２個の窒素原子を含有し、１もしくは複数のハロゲン原子、１もしくは複数の、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、１もしくは複数のカルボキシル基又は１もしくは複数の、２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換され得る、６員のへテロアリール基
を表し、
Ｒ２は、１個から５個の炭素原子のアルキル基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、同一であるか又は異なり、それぞれが、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基又は式ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６の基（式中、Ｒ５及びＲ６は、Ｒに対して上記で与えた意味を有する。）を表すが、
但し、Ｒが水素原子を表す時、Ｒ３又はＲ４が基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６を表す場合を除き、Ｒ１は、１個から５個の炭素原子の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基、又はカルボキシル基を表さない、場合によってはそれらの医薬的に許容される塩の１つの形態である、請求項１又は請求項２に記載の、式Ｉのインドリジン誘導体。
【請求項４】
次の化合物：
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−６−メトキシ−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボン酸、
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］−メタノン、
３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−（１−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルインドリジン−６−イル）−カルボキサミド、
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−７−（メチルアミノ）インドリジン−１−イル］−カルボン酸、
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−７−（ジメチルアミノ）−２−メチルインドリジン−１−イル］カルボン酸、
２−アミノ−５−（｛１−メトキシ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］インドリジン−３−イル｝カルボニル）安息香酸、
２−アミノ−５−［（１，６−ジメトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸、
２−アミノ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］ベンズアミド
［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルインドリジン−６−イル］カルボキサミド、
２−アミノ−５−｛［２−メチル−１−（２−チエニル）インドリジン−３−イル］カルボニル｝安息香酸、
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）［２−メチル−１−（２−チエニル）インドリジン−３−イル］メタノン
から選択され、場合によってはその医薬的に許容される塩の１つの形態を取る、請求項１から３の１項に記載の、式Ｉのインドリジン誘導体。
【請求項５】
Ａ）式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物：
【化２】
を得るために、式ＩＩ：
【化３】
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉに対して与えられる意味を有するが、Ｒ１が、アルコキシカルボニル基を表す場合、Ｒは、７−位置で、基−ＮＲ５Ｒ６、基−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、基−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋ又は基−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｌｋを表さない。）のインドリジン誘導体が、式ＩＩＩ：
【化４】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ３又はＲ４は、同等に、１個から５個の炭素原子のアルコキシ基、ニトロ基又は２個から６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又はトリフルオロアセトアミド基を表す。）の誘導体と縮合され、次に、
ａ）式Ｉｄ：
【化５】
（式中、Ｒ３又はＲ４は、アミノ基を表す。）の化合物を得るために、式Ｉａの化合物が還元に供され、
次に、式Ｉｄの化合物が、
Ｒがヒドロキシル基を表さない場合、Ｒ４又はＲ３が基−ＮＲ５Ｒ６を表す（Ｒ５は、水素原子を表し、Ｒ６は、１個から５個の炭素原子のアルキル基を表す。）式Ｉｆの化合物を得るために、ハロゲン化アルキルの作用に供されるか、もしくは、
Ｒがヒドロキシル基を表さない場合、式Ｉｆ（Ｒ４又はＲ３が基−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋを表す。）の化合物を得るために、アシル化に供され、
もしくは、
ｂ）Ｒ及び／又はＲ３及び／又はＲ４がカルボキシル基を表す式Ｉｅの化合物を得るために、Ｒ及び／又はＲ３及び／又はＲ４がアルコキシカルボニル基を表す式Ｉｂの化合物が鹸化に供され、
もしくは、
ｃ）Ｒがベンジルオキシ基を表す場合、式Ｉｇ：
【化６】
の化合物を得るために、式Ｉａの化合物が、加圧下で接触水素化に供され、次に、式Ｉｈ：
【化７】
の化合物を得るために、これらの式Ｉｇの化合物が選択的Ｏ−アルキル化に供されるか、又は、Ｒがアルコキシ基もしくは式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７の基を表す場合、これを場合によっては式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＨの基を得るために鹸化することができ、
もしくは、
ｄ）Ｒがヒドロキシル基を表す場合、式Ｉｉ：
【化８】
（式中、
Ｒ３又はＲ４は、Ｉａに対して与えられる意味を有し、Ｒは、アルコキシ基、式−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６の基又は式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７の基を表し、それらは、続いて、式−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＨの基を得るために、場合によっては鹸化することができる。）の化合物を得るために、式Ｉａの化合物がＯ−アルキル化に供され、
もしくは、
（ｅ）Ｒ１がアルコキシカルボニル基を表す場合、式Ｉｊ：
【化９】
（式中、Ｒ３又はＲ４は、上記で与えられる意味を有する。）の化合物を得るために、式Ｉの化合物が鹸化に供され、
もしくは、
（ｆ）Ｒ１が水素を表す場合、式Ｉｋ：
【化１０】
の化合物を得るために、式Ｉの化合物が臭素化に供され、次に、該化合物が、Ｒが臭素又はヨウ素などのハロゲンを表さない場合、式Ｉｌ：
【化１１】
（式中、Ｒは、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子を表さず、Ｒ２及びＲ３又はＲ４は、上記で与えられる意味を有し、Ｒ１は、置換フェニル基又は場合によっては置換されている５もしくは６員のへテロアリールを表す。）の化合物を得るために、ＳＵＺＵＫＩ反応の条件に従い、フェニルボロン酸又はヘテロアリールボロン酸誘導体とのカップリングに供され、
もしくは、
ｇ）Ｒがヒドロキシルもしくはアミノもしくはカルボキシル基を表さず、Ｒ３又はＲ４がカルボキシル官能基を表す場合、式Ｉｐ：
【化１２】
（式中、Ｒ３又はＲ４は、基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６又は−ＣＯ−ＮＨＯＨを表す。）の化合物を得るために、カルボキシル官能基の活性化後に式Ｉｅの化合物が、式ＨＮＲ５Ｒ６のアミン又はヒドロキシルアミンとのカップリングに供され、
又は、
Ｂ）Ｒ１が電子求引性基を表し、Ｒが基７−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋを表す場合、式ＶＩ：
【化１３】
の化合物を得るために、式ＩＶ
【化１４】
のピリジンを、式Ｖ：
【化１５】
のブロモアセトフェノンと反応させ、次に、式Ｉａの化合物（式中、Ｒ１は、ベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｒは、７−位置において、式−ＮＨ−ＣＯＯ−Ａｌｋの基を表す。）を得るために、該式ＶＩの化合物が、酸化剤の存在下で、ベンジルアクリレートとの１，３−双極付加環化に供され、
又は、
Ｃ）Ｒが基−ＮＨ−ＣＯ２ｔブチルを表す場合、式Ｉａの化合物が、
式Ｉｍ：
【化１６】
の化合物を得るために、アルキル化と、それに続く脱保護化及び場合によって第二のアルキル化に供されるか、
もしくは、式Ｉｎ：
【化１７】
の化合物を得るために、脱保護化とそれに続くアシル化に供されるか、
もしくは、式Ｉｏ：
【化１８】
の化合物を得るために、脱保護化とそれに続くスルホニル化に供されるかのいずれかであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法。
【請求項６】
場合によっては１又は複数の不活性であり適切な賦形剤と組み合わせて、活性成分として請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項７】
肺癌、乳癌、前立腺癌及び食道癌などの、血管形成が高度に起こっている癌腫、結腸癌及び胃癌などの転移を誘発する癌、メラノーマ、神経膠腫、リンパ腫及び白血病の治療において有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
アテローム性動脈硬化症などの心血管系の疾患、血管形成術後再狭窄、血管内人工挿入物のフィッティング及び／又は大動脈−冠動脈バイパス術後もしくは他の血管移植後に現れる合併症に関する疾患、心肥大又は糖尿病性網膜症などの糖尿病の血管合併症の治療において有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
関節リウマチ又はＩＢＤなどの慢性炎症性疾患の治療において有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
軟骨形成不全（ＡＣＨ）、軟骨低形成症（ＨＣＨ）及びＴＤ（致死性骨異形成症）の治療に有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
肥満の治療に有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
黄斑変性の治療に有用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２００７−５０５８６７（Ｐ２００７−５０５８６７Ａ）
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２６６６４（Ｐ２００６−５２６６６４）
【出願日】平成１６年９月１６日（２００４．９．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００２３４７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２８４７６
【国際公開日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＷＩＮＤＯＷＳ
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月１６日（２００４．９．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００２３４７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２８４７６
【国際公開日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＷＩＮＤＯＷＳ
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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