置換シクロヘキセノン
本発明は、式（Ｉ） ＯＲ1Ｒ2＊Ｒ1（前記Ｒ1およびＲ2は有機残基である）の光学活性なシクロヘキセノン誘導体の製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は有機合成の分野に関し、より特定には式
【化１】
［式中、
Ｒ1およびＲ2は下記で定義される通りである］
の光学活性シクロヘキセノン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
従来技術
光学活性なシクロヘキセノン誘導体は、様々なより複雑な化合物、例えばステロイド、またはムスクの臭気物質として有用であることが知られるいくつかの大環式ケトン、例えばＣ14、Ｃ15、またはＣ16 ３−メチルシクロアルケノンのいくつかの合成のための中間生成物または構成要素として有用である。
【０００３】
この事実にもかかわらず、我々の知る限り、従来技術は、アキラル、ジケトン、またはアルドール付加物から光学活性なシクロヘキセノン誘導体を製造するためのほんのわずかな方法しか報告していない。
【０００４】
特許出願ＷＯ２００５／０７７８７５号およびＷＯ２００７０１０４８３号において、キラルアミノアルコール塩の使用およびアキラルジケトンまたはアキラルアルドール付加物のいずれかを出発材料として用いる使用について記載されている。
【０００５】
他の文献（Ｃ． Ａｇａｍｉ ｅｔ ａｌ．、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ、１９８７、３５８を参照）において、本発明の１つと類似して、触媒作用量のＬ−プロリン（第二級アミノ酸）を、シクロヘキセノンを得るために用いる使用が報告されている。しかしながら、さらに以下の例において示される通り、前記の方法は、本発明の基材に適用される場合、効果的ではない。
【０００６】
従って、本発明の課題は、より重い式（Ｉ）の光学活性なシクロヘキセノンを製造するための、代替的且つ効果的な方法を提供することである。
【０００７】
発明の詳細な説明
我々は今回、光学活性な化合物（Ｉ）が、いくつかのアミノ酸誘導体を使用して触媒性の方法で反応を促進させて製造できることを見出した。
【０００８】
従って、本発明の第一の課題は、式
【化２】
［式中、
星印は前記の化合物（Ｉ）が光学活性な形態であることを意味し；
Ｒ1はそれぞれ、同一であり、且つ、随意に置換されたアキラルＣ1〜7−直鎖、分子鎖または環式のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を表すか、または選択的に、前記の２つのＲ1が一緒になって、随意に置換された直鎖のＣ2〜Ｃ12−アルカンジイル、アルケンジイル、またはアルキンジイル基を表し、
Ｒ2は随意に置換されたアキラルＣ1〜7−直鎖、分子鎖または環式アルキルまたはアルケニル基、または随意に置換されたフェニルまたはベンジル基を表す］
の化合物の製造方法であって、式
【化３】
［式中、
星印、Ｒ1およびＲ2は上で示された意味を有し、且つ、化合物（ＩＩ）は任意の１つの立体異性体、ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）、またはそれらの混合物の形態であってよい］
の１つのケトンで処理することにより、
反応系が
・ 光学活性な第一級アミノ酸の少なくとも１つの塩、または
・ 少なくとも１つの光学活性な第一級アミノ酸、または
それらの混合物を含む、製造方法である。
【０００９】
本発明の特定の実施態様によれば、２つのＲ1は一緒になって、且つ、随意に置換された直鎖のＣ6〜Ｃ12−アルカンジイルまたはアルケンジイル基を表す。
【００１０】
本発明の特定の実施態様によれば、Ｒ2はアキラルＣ1〜3−の直鎖または分枝鎖、またはＣ5〜6−の環式アルキルまたはアルケニル基またはフェニルまたはベンジル基を表す。より特定には、前記のＲ2はメチルまたはフェニル基を表してもよい。
【００１１】
上述の通り、Ｒ1およびＲ2を、例えば１つまたは２つの基によって置換できる。限定されない例として、前記の基はＣ1〜5−アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基である。
【００１２】
上記の実施態様によれば、相応するケトン（ＩＩ）または（ＩＩＩ）はＲ1およびＲ2について同一の意味を有するものであると理解される。
【００１３】
しかしながら、出発材料としてケトン（ＩＩ）が使用される場合、本発明のさらなる実施態様によれば、前記の化合物は式（ＩＩ’）または（ＩＩ’’）
【化４】
［式中、
ＯＨおよびＲ2置換基はトランス型の相対配置であり、且つ、星印は前記の化合物（ＩＩ’）が光学活性な形態であることを意味する］
のものである。
【００１４】
前記の化合物（Ｉ）の特定の実施態様の例は、（Ｓ）−１４−メチル−ビシクロ［９．４．０］ペンタデカ−１（１１）−エン−１２−オン、または（Ｒ）−１４−メチル−ビシクロ［９．４．０］ペンタデカ−１（１１）−エン−１２−オン、または前記の立体異性体の光学活性な混合物であり、且つ、出発するケトンは３−メチル−１，５−シクロペンタデカンジオンである。他の実施態様において、前記の化合物（Ｉ）は１５−メチルビシクロ［１０．４．０］ヘキサデカ−１（１２）−エン−１３−オンであり、且つ、出発するケトンは３−メチル−１，５−シクロヘキサデカンジオンである。
【００１５】
本発明の方法は、公知のムスク成分 ３−メチル−５−シクロテトラデセン−１−オン、または３−メチル−５−シクロヘキサデセン−１−オンの製造のためのそれぞれの中間生成物である光学活性な１３−メチルビシクロ［８．４．０］テトラデカ−１（１０）−エン−１１−オン、または１５−メチルビシクロ［１０．４．０］ヘキサデカ−１（１２）−エン−１３−オンの製造のためにも有用である。
【００１６】
本発明の方法を実施するために必要な反応系は、上記で予想されている通り、塩の形態の光学活性な第一級アミノ酸または光学活性な第一級アミノ酸のいずれか、またはそれらの混合物を含む。
【００１７】
"光学活性な第一級アミノ酸"とは、ここで、アミノ基がＮＨ2基であるα−アミノ酸を意味し、且つ、前記のアミノ酸は１００％〜５％の間に含まれる光学異性体過剰率（ｅ．ｅ．）を有する。
【００１８】
一般に、より高いｅ．ｅ．を有する光学活性な第一級アミノ酸または塩が、より高いｅ．ｅを有する化合物（Ｉ）を提供した。従って、本発明の特定の実施態様によれば、前記の本発明の方法において、少なくとも５０％または少なくとも９０％のｅ．ｅ．さえも有する光学活性な第一級アミノ酸が使用される。
【００１９】
光学活性な第一級アミノ酸の前記の塩はカルボン酸塩またはアンモニウム塩の形態であってよい。特に、前記の塩は式
【化５】
［式中、
Ｒ3は３〜７個の窒素および／または酸素原子を含むＣ6〜Ｃ11−炭化水素基、または随意に１〜４個のヘテロ原子、例えば酸素、窒素、硫黄、燐、ハロゲンおよび／またはセレンを含むＣ1〜Ｃ16−炭化水素基を表す；且つ
Ｍは
・ アルカリ金属のカチオンまたはＣ4〜Ｃ15−第四級アンモニウムを表し、且つｎが１である、
・ アルカリ土類のカチオンを表し、且つｎが２である、または
・ ランタノイドまたは（ＩＩＩ）族（即ちＹ、Ｓｃ、Ｌａ）カチオンを表し、且つｎが３である］
の化合物であってよい。
【００２０】
特に、前記の基Ｒ3は自然由来のアミノ酸またはそれらの誘導体の残基であってよく、言い換えれば、前記の塩は天然アミノ酸から誘導される。
【００２１】
本発明の特定の実施態様によれば、Ｒ3は随意に１つ、２つまたは３つの酸素、窒素および／または硫黄原子を含むＣ1〜Ｃ10−炭化水素基を表してもよい。本発明の特定の実施態様によれば、Ｒ3は以下の基の１つを表してもよい：
・ 式（Ｃ6Ｈ3（ＮＯ2）2）ＮＨ（ＣＨ2）4の基；
・ 直鎖、分枝鎖、または環式のＣ1〜Ｃ7−アルキルまたはアルケニル基；
・ （ＣＨ2）cＲ4基 （前記ｃは１または２であり、且つＲ4はＣＯＯＲ5またはＣＯＮ（Ｒ5）2を表し、Ｒ5は水素原子またはベンジル基、またはＣ1〜Ｃ5−アルキルまたはアリル基を表す）；
・ ＣＨ2Ｒ6基 （前記Ｒ6は３つのヘテロ原子、例えば酸素、窒素および／または硫黄を含むＣ3〜Ｃ9−複素環式化合物を表す）；
・ ＣＨ2ＯＲ5またはＣＨ（ＯＲ5）ＣＨ3基 （前記Ｒ5は上記の意味を有する）；
・ ＣＨ2（ＣＨ2）cＲ7 （前記Ｒ7はＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2、Ｎ（Ｒ5）2またはＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＲ5基であり、ｃおよびＲ5は上記の意味を有する）；
・ （ＣＨ2）cＣ6Ｈ5-vＲ5'v基 （前記Ｒ5'はＲ5基、ニトロ基、ＮＲ52基、またはＯＲ5基またはハライドを表し、ｖは０、１または２であり、且つ、ｃおよびＲ5は上記の意味を有する）；または
・ （ＣＨ2）cＳ（Ｏ）a（Ｑ）bＲ8基 （前記ａおよびｂは０または１を表し、ＱはＯまたはＮＨであり、Ｒ8は水素原子、Ｒ5基、トリチル基、または（ＣＨ2）d（Ｃ6Ｈ5-vＲ5'v）基を表し、ｄは０または１であり、且つ、前記ｖ、ｃおよびＲ5'は上記の意味を有する）。
【００２２】
本発明の特定の実施態様によれば、前記のＲ3基は、
・ 直鎖、分枝鎖、または環式のＣ3〜Ｃ7−アルキル基、例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはシクロヘキシルメチル；
・ （ＣＨ2）cＲ4基 （前記ｃは１または２であり、且つ、Ｒ4はＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ2を表す）；
・ ＣＨ2Ｒ6基 （前記Ｒ6はＣ3Ｈ3Ｎ2またはＣ8Ｈ6Ｎ複素環式基である）；
・ ＣＨ2（ＣＨ2）cＲ7 （前記Ｒ7はＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2基、前記ｃは上記の意味を有する）；
・ （ＣＨ2）cＣ6Ｈ5-vＲ5'v基 （前記Ｒ5'はＲ5基、ニトロ基、またはＯＲ5基を表し、ｖは０、１または２であり、Ｒ5は水素原子またはメチルまたはベンジル基を表し、且つ、ｃは上記の意味を有する）；
・ （ＣＨ2）2Ｓ（Ｏ）2Ｒ9または（ＣＨ2）2Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ9 （前記Ｒ9はＣ1〜Ｃ5−アルキル基を表す）；または
・ （ＣＨ2）cＳＲ8基 （前記Ｒ8は水素原子、メチル基、またはＣＨ2（Ｃ6Ｈ5-vＲ5'v）基を表し、前記ｖ、ｃおよびＲ5は上記の意味を有する）
を表す。
【００２３】
本発明の特定の実施態様によれば、Ｍはアルカリ金属のカチオン、Ｂａ2+、Ｃ6〜Ｃ10−の第四級アンモニウム、Ｌａ3+である。
【００２４】
他の実施態様によれば、前記のＭは有利にはＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｒｂ+、Ｃｓ+、Ｂａ2+、Ｌａ3+、または（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2）（Ｍｅ）3Ｎ+の中から選択される。
【００２５】
選択的に、前記の塩は式
【化６】
［式中、
Ｒ3は式（ＩＩＩ）内と同一の意味を有し、且つ
Ｘは
・ ニトレート、硫酸水素イオン（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏ ｓｕｌｆａｔｅ）、炭酸水素イオン（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ハライド、Ｃ0〜Ｃ18−スルホネート、Ｃ0〜Ｃ24−ボレート、Ｃ2〜Ｃ18−ホスホネートまたはホスフェートまたはホスフィネート、またはＣ1〜Ｃ12−モノカルボキシレートを表し、且つｍが１である；または
・ スルフェート、カーボネートまたはＣ2〜Ｃ12−ジカルボキシレートを表し、且つｍが２である、
・ または、式ＨvＰＯ3(3-v)-のアニオンを表し、前記ｖは０、１または２であり、且つｍが１、２または３である］
の化合物であってよい。
【００２６】
本発明の特定の実施態様によれば、ＸはＣｌ-、Ｃ0〜Ｃ7−スルホネート、ＢＦ4-、Ｂ（Ｃ6Ｈ5）4-、（Ｒ4Ｏ）2Ｐ（Ｏ）Ｏ-、Ｒ42Ｐ（Ｏ）Ｏ-、またはＲ4Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ- （前記Ｒ4はＣ1〜Ｃ7−炭化水素基、Ｃ1〜Ｃ6−モノカルボキシレート、Ｃ2〜Ｃ6−ジカルボキシレート、またはＨＰＯ32-を表す）である。
【００２７】
他の実施態様によれば、前記のＸは有利にも、ＣＦ3ＳＯ3-、ｎＣ18Ｈ30ＳＯ3-、ＨＳＯ4-、ＣＨ3ＣＯ2-、ＣｌＣＨ2ＣＯ2-、カンファースルホネート、Ｃ6Ｈ5ＳＯ3-、ＭｅＣ6Ｈ5ＳＯ3-、ＢＦ4-、（Ｃ6Ｈ5Ｏ）2Ｐ（Ｏ）Ｏ-、（ＢｕＯ）2Ｐ（Ｏ）Ｏ-、（Ｃ6Ｈ5）2Ｐ（Ｏ）Ｏ-、（ｔＢｕ）Ｐ（ＯＨ）2Ｏ-、（Ｃ6Ｈ5）Ｐ（ＯＨ）2Ｏ-、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルカルボキシレート、ＣＦ3ＣＯＯ-、（ＣＦ3ＳＯ3）2Ｎ-、オキサレートまたはフタレートの中から選択される。
【００２８】
アミノ酸塩を予め形成された塩の形態で使用するか、あるいは使用に先だってインサイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）で、例えば第一級アミノ酸とカチオンＭまたはアニオンＸの適切な塩、例えばＭの塩基性塩またはＸの酸性塩とを予め混合することによって形成してもよい。カチオンＭまたはＸの前記の塩の典型的な例は、下記の例において提供される。
【００２９】
反応系は光学活性な第一級アミノ酸、即ち式Ｒ3ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ （前記Ｒ3は好ましくは上記と同一の意味を有する）の化合物を含んでもよい。
【００３０】
上記の通り、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の塩を式Ｒ3ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨの化合物から得ることができる。式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の塩を生成するために使用される前記の光学活性な第一級アミノ酸の限定されない例として、または反応系の成分として、限定されない例として以下を挙げることができる：
フェニルアラニン、システインおよびそのＳ−置換誘導体−例えばフェニルシステイン、ベンジルシステインまたはトリチルシステイン− チロシンおよびそのＯ置換誘導体−例えばＯ−メチルチロシンまたはＯ−ベンジルチロシン− ジメトキシフェニルアラニン、ｐ−ＮＯ2フェニルアラニン、トリプトファン、バリン、メチオニン、メチオニンスルホン／スルホキシド、またはさらにブチオニンスルホキシイミン、アルパラギンまたはリシン； 前記のアミノ酸は光学活性な形態である。
【００３１】
本発明の特定の実施態様によれば、該反応系は
・ 光学活性な第一級アミノ酸の少なくとも１つの塩、および
・ 随意に少なくとも１つの光学活性な第一級アミノ酸
を含む。
【００３２】
本発明の特定の実施態様によれば、光学活性な第一級アミノ酸の塩を、光学活性な第一級アミノ酸と共に使用し、そこで、前記の酸は同じ、例えば両方の化合物についてＲ3基が同一である。
【００３３】
本発明の特定の実施態様によれば、１つの型のアミノ酸塩のみ、および随意に１つの型のアミノ酸のみが使用される。
【００３４】
本発明の方法の特定の実施態様によれば、式（ＩＩＩ）のアミノ酸塩を使用する。
【００３５】
光学活性な第一級アミノ酸の塩（アミノ酸塩）、または光学活性な第一級アミノ酸（アミノ酸）を、出発材料（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に対して広範な濃度で、反応媒体に添加してよい。前記の量は化学量論組成量であるか、あるいは化学量論組成よりも上、または触媒量、即ち化学量論組成量よりも下であってもよい。
【００３６】
限定されない例として、アミノ酸塩として、出発するケトン（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に対して０〜３モル等量にわたる総量の値を挙げることができる。好ましくは、光学活性な第一級アミノ酸塩の総濃度は、０．０５〜１．５モル等量に含まれる。さらにより詳細には、本発明のいくつかの実施態様によれば、アミノ酸塩の総濃度は０．１〜１．０モル等量に含まれる。言うまでもなく、前記のアミノ酸塩の最適な濃度は、その性質および所望の反応時間に依存する。
【００３７】
同様に、限定されない例として、出発するケトン（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に対して０．０〜３モル等量にわたるアミノ酸の総濃度値を挙げることができる。好ましくは、光学活性な第一級アミノ酸の総濃度は、０．０５〜１．０モル等量に含まれる。
【００３８】
さらにより厳密には、本発明のいくつかの実施態様によれば、アミノ酸の総濃度は、アミノ酸塩の総濃度に対して０．１〜１０モル等量に含まれる。
【００３９】
ここでもまた、言うまでもなく、前記のアミノ酸の最適な濃度は、その性質および所望の反応時間に依存する。
【００４０】
本発明の方法の副生成物は水である。本発明の特定の実施態様によれば、本方法を水除去手段の存在中で実施してよい。本発明の好ましい実施態様によれば、本方法を前記の水除去手段の存在中で実施する。
【００４１】
"水除去手段"は、ここでは、反応の間に形成される水を捕らえることのできる化合物または物質（化学的な手段）、または反応媒体から水を除去できる実験条件（物理的な手段）を意味する。言い換えれば、前記の手段は、反応の間に形成された水を反応媒体から、化学的な機構（例えば吸着機構、または化学反応）によって、あるいは物理的な機構（例えば通常の蒸留または共沸）によってのいずれかで除去することができる。
【００４２】
有用な化学的な手段の、典型的な限定されない例は、
ｉ） アルカリまたはアルカリ土類金属の水素化物、例えばＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ2、ＬｉＨ、ＭｇＨ2；
ｉｉ） 水でクラスレートを形成できる、反応媒体の不溶な無機材料、例えば無水ゼオライト、好ましくは４または５Å型、または無水ＭｇＳＯ4、Ｎａ2ＳＯ4、Ｎａ2Ｏ、ＣａＣｌ2またはＭｇＣｌ2；または
ｉｉｉ） 水と反応して非酸性の化合物を形成できる有機材料、例えばオルトエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−トリフルオロアセトアミド、または１−トリメチル−シリルイミダゾールである。
【００４３】
化学的な水除去手段を、その水除去手段の正確な性質に依存する広範な量で反応媒体に添加できる。一般に、用いられる水除去手段の量がより多いほど、あるいはより効果的であるほど、本方法に対してより良好であることが観察されている。しかしながら、理論上、形成される全ての水を捕らえるために理論上必要とされる量の３倍を超える量での添加は、はっきりとしたさらなる利点をもたらささない。同様の理論は、水を除去するために物理的な手段を使用した場合にもあてはまる。
【００４４】
本発明の方法を溶剤の存在中で実施してもよい。前記の溶剤は、反応と化学的に適合する必要があり、且つ、触媒系を失活しない。
【００４５】
適した溶剤は、実験条件と適合する沸点を有する有機のプロトン性または非プロトン性溶剤であるものである。かかる溶剤の限定されない例は、Ｃ3〜Ｃ9−エーテル、エステル、アミド、芳香族炭化水素、直鎖または分枝鎖または環式の炭化水素、塩素化溶剤、およびそれらの混合物である。より好ましくは、該溶剤はＣ4〜Ｃ6−エーテル、例えばＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、またはジオキサン、Ｃ3〜Ｃ6−アミド、例えばＤＭＦ、またはＮ−メチルピロリドン、塩化メチレン、トルエン、ｐ−キシレン、Ｎ−メチルモルホリン、テトロン（ｔｅｔｒｏｎｉｃ）、スルホラン、ＤＭＳＯ、テトラグリムおよびそれらの混合物である。
【００４６】
本発明の方法を実施できる温度は、どの実施態様においても、１０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃に含まれる。もちろん、当業者は、出発物質および最終生成物および／または可能性のある溶剤の融点および沸点と関連して好ましい温度を選択することもできる。
【００４７】
実施例
ここで全ての実施態様において、本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明し、その際、省略形は当該技術分野で通常の意味を有し、温度は摂氏度（℃）で示され、ＮＭＲスペクトルのデータは３６０ＭＨｚまたは１００ＭＨｚ機を用いて、それぞれ1Ｈまたは13ＣについてＣＤＣｌ2で記録され、化学的シフトδは標準としてのＴＭＳについてｐｐｍで示され、結合定数ＪはＨｚで表現される。
【００４８】
実施例１
光学活性な１４−メチル−ビシクロ［９．４．０］ペンタデカ−１（１１）−エン−１２−オンの製造
【化７】
【００４９】
ａ） 一般的な手順：
反応容器内で、光学活性な第一級アミノ酸をカチオンＭまたはアニオンＸの適切な塩と共に、６０〜７０℃、０．５ｍｌのＤＭＳＯ中、真空（８ｍｂａｒ）下で１８時間、攪拌することによって、触媒系をインサイチューで形成した。その後、２５０ｍｇの３−メチル−１，５−シクロペンタデカンジオンを０．７ｍｌのＤＭＳＯに導入した。存在するＤＭＳＯの総量を計算して、反応開始時に出発するジケトンの濃度を０．１〜１Ｍの間に保った。反応混合物を真空（８ｍｂａｒ）下、６０℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。真空下で溶剤を除去し、且つ、その残りをフラッシュクロマトグラフィー、あるいはバルブ・ツー・バルブ（ｂｕｌｂ ｔｏ ｂｕｌｂ）蒸留のいずれかによって精製して所望の生成物、即ち、（Ｓ）−１４−メチル−ビシクロ［９．４．０］ペンタデカ−１（１１）−エン−１２−オン、または（Ｒ）−１４−メチル−ビシクロ［９．４．０］ペンタデカ−１（１１）−エン−１２−オン、またはアミノ酸の立体配置に依存する前記の立体異性体の光学活性な混合物を生成した。
【００５０】
【００５１】
得られた結果を表１に示す。
【００５２】
【表１−１】
【００５３】
【表１−２】
【００５４】
【表１−３】
*：アミノ酸、カチオンＭまたはアニオンＸの塩、および出発するジケトンを、真空下、ＤＭＳＯ中、６０℃で直接反応させた。
ａ） 塩の形態の光学活性な第一級アミノ酸と、光学活性なアミノ酸との混合物を含む触媒系。
ｂ） 光学活性な第一級アミノ酸。
１） 出発するジケトンに対して、導入されたモル等量の数。
２） 反応の持続時間（日）。
３） ＧＣによって測定。
４） 最終生成物と過剰なＬｉＡｌＨ4とを乾燥ＴＨＦ中で反応させることによって測定。加水分解、ろ過、およびＥｔ2Ｏ中での抽出後、得られるアリルアルコールの光学異性体過剰率を測定するために、得られたアリルアルコールをＧＣによってキラルカラム（ＣＨＩＲＡＳＩＬ ＤＥＸ ＤＢ）を用いて分析した。
５） 反応を２．４ｍｌのＤＭＳＯ中で実施した。
６） 反応をＮＭＰ中で実施した。
７） 触媒系のインサイチュー形成後（真空下、６０℃にて）、反応を大気圧で実施した。
８） アミノ酸、カチオンＭの塩、および出発するジケトンを、ＤＭＳＯ中、６０℃で直接反応させた。
９） 反応をＡｇａｍｉ ｅｔ ａｌ．によって記載された条件（Bｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ、１９８７、３５８を参照）を用いたが、しかし、ＤＭＦ中、室温で実施した。
１０） 第一級ではないアミノ酸を使用して、本発明の方法を用いて反応を実施した。
【００５５】
実施例２
光学活性な１５−メチルビシクロ［１０．４．０］ヘキサデカ−１（１２）−エン−１３−オンの製造
【化８】
【００５６】
ａ） 一般的な手順：
反応容器内で、光学活性な第一級アミノ酸をカチオンＭまたはアニオンＸの適切な塩と共に、６０℃で、０．１３ｍｌのＤＭＳＯ中、真空（８ｍｂａｒ）下で１８時間、攪拌することによって、触媒系をインサイチューで形成した。４０℃への冷却後、５０ｍｇの３−メチル−１，５−シクロヘキサデカンジオンを０．１ｍｌのＤＭＳＯ中に導入した。存在するＤＭＳＯの総量を計算して、反応開始時に出発するジケトンの濃度を０．１〜１Ｍの間に保った。反応混合物を真空（８ｍｂａｒ）下、４０℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。真空下で溶剤を除去し、且つ、その残りをフラッシュクロマトグラフィー、あるいはバルブ・ツー・バルブ蒸留のいずれかによって精製して、所望の生成物、即ち、（Ｓ）−１５−メチル−ビシクロ［１０．４．０］ヘキサデカ−１（１２）−エン−１３−オン、または（Ｒ）−１５−メチル−ビシクロ［１０．４．０］ヘキサデカ−１（１２）−エン−１３−オン、またはアミノ酸の立体配置に依存する前記の立体異性体の光学活性な混合物を生成した。
【００５７】
【００５８】
得られた結果を表２に示す。
【００５９】
【表２】
*：アミノ酸、カチオンＭまたはアニオンＸの塩、および出発するジケトンを、真空下、ＤＭＳＯ中、６０℃で直接反応させた。
**： アミノ酸、カチオンＭまたはアニオンＸの塩、および出発するジケトンを、真空下、ＤＭＳＯ中、４０℃で直接反応させた。
ａ）、ｂ）、１）、２）、３）および４）は実施例１で説明された通りである。
【００６０】
実施例３
光学活性な１４−メチル−ビシクロ［９．４．０］ペンタデカ−１（１１）−エン−１２−オンの製造
【化９】
【００６１】
ａ） 一般的な手順：
反応容器内で、光学活性な第一級アミノ酸をアニオンＸの適切な塩と共に、６０℃で１６ｍｌのＤＭＳＯ中で攪拌することによって、触媒系をインサイチューで形成した。その後、４ｇの（１１ＲＳ，１４ＲＳ）−１−ヒドロキシ−１４−メチル−ビシクロ［９．４．０］ペンタデカン−１２−オンを１０ｍｌのＤＭＳＯ中に導入した。存在するＤＭＳＯの総量を計算して、反応開始時に出発するケトンの濃度を０．１〜１Ｍの間に保った。該反応混合物を６０℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。真空下で溶剤を除去し、且つ、その残りをフラッシュクロマトグラフィー、あるいはバルブ・ツー・バルブ蒸留のいずれかによって精製して所望の生成物、即ち、（Ｓ）−１４−メチル−ビシクロ［９．４．０］ペンタデカ−１（１１）−エン−１２−オン、または（Ｒ）−１４−メチル−ビシクロ［９．４．０］ペンタデカ−１（１１）−エン−１２−オン、またはアミノ酸の立体配置に依存する前記の立体異性体の光学活性な混合物を生成した。
【００６２】
【００６３】
得られた結果を表３に示す。
【００６４】
【表３】
ａ）、ｂ）、１）、２）、３）および４）は実施例１で説明された通りである。
【００６５】
実施例４
光学活性な３−ブチル−５−メチル−２−プロピル−２−シクロヘキセン−１−オンの製造
【化１０】
【００６６】
反応容器内で、光学活性な第一級アミノ酸をアニオンＸまたはカチオンＭの適切な塩と共に、０．３ｍｌのＤＭＳＯ中で攪拌することによって、触媒系をインサイチューで形成した。その後、５０ｍｇの７−メチル−５，９−トリデカンジオンを０．３ｍｌのＤＭＳＯ中に導入した。存在するＤＭＳＯの総量を計算して、反応開始時に出発するジケトンの濃度を０．１〜１モル／Ｌの間に保った。該反応混合物を２５℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。溶剤を真空下で除去し、そしてその残りをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物、即ち、（Ｓ）−３−ブチル−５−メチル−２−プロピル−２−シクロヘキセン−１−オン、または（Ｒ）−３−ブチル−５−メチル−２−プロピル−２−シクロヘキセン−１−オン、またはアミノ酸の立体配置に依存する前記の立体異性体の光学活性な混合物を生成した。
【００６７】
【００６８】
得られた結果を表４に示す。
【００６９】
【表４】
ａ）、ｂ）、１）、２）、３）および４）は実施例１で説明された通りである。
５） 反応をＡｇａｍｉ ｅｔ ａｌ．によって記載された条件（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ、１９８７、３５８を参照）を用いたが、しかし、ＤＭＦ中、室温で実施した。
ＣＳＡ＝カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｌｅｎｉｃ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）。
【００７０】
実施例５
光学活性な１３−メチル−ビシクロ［８．４．０］テトラデカ−１（１０）−エン−１１−オンの製造
【化１１】
【００７１】
ａ） 一般的な手順：
反応容器内で、光学活性な第一級アミノ酸をカチオンＭまたはアニオンＸの適切な塩と共に、６０℃で、０．１５ｍｌのＤＭＳＯ中、真空（８ｍｂａｒ）下で１８時間、攪拌することによって、触媒系をインサイチューで形成した。その後、５０ｍｇの３−メチル−１，５−シクロテトラデカンジオンを０．１５ｍｌのＤＭＳＯ中に導入した。存在するＤＭＳＯの総量を計算して、反応開始時に出発するジケトンの濃度を０．１〜１Ｍの間に保った。反応混合物を真空（８ｍｂａｒ）下、６０℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。真空下で溶剤を除去し、且つ、その残りをフラッシュクロマトグラフィー、あるいはバルブ・ツー・バルブ蒸留のいずれかによって精製して所望の生成物、即ち、（Ｓ）−１３−メチル−ビシクロ［８．４．０］テトラデカ−１（１０）−エン−１１−オン、または（Ｒ）−１３−メチル−ビシクロ［８．４．０］テトラデカ−１（１０）−エン−１１−オン、またはアミノ酸の立体配置に依存する前記の立体異性体の光学活性な混合物を生成した。
【００７２】
【００７３】
得られた結果を表５に示す。
【００７４】
【表５】
ａ）、ｂ）、１）、２）、３）および４）は実施例１で説明された通りである
実施例６
光学活性な３−ブチル−５−フェニル−２−プロピル−２−シクロヘキセン−１−オンの製造
【化１２】
【００７５】
反応容器内で、光学活性な第一級アミノ酸をアニオンＸまたはカチオンＭの適切な塩と共に、０．３ｍｌのＤＭＳＯ中で攪拌することによって、触媒系をインサイチューで形成した。その後、５０ｍｇの７−フェニル−５，９−トリデカンジオンを０．３ｍｌのＤＭＳＯ中に導入した。存在するＤＭＳＯの総量を計算して、反応開始時に出発するジケトンの濃度を０．１〜１モル／Ｌの間に保った。該反応混合物を２５℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。溶剤を真空下で除去し、そしてその残りをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物、即ち、（Ｓ）−３−ブチル−５−フェニル−２−プロピル−２−シクロヘキセン−１−オン、または（Ｒ）−３−ブチル−５−フェニル−２−プロピル−２−シクロヘキセン−１−オン、またはアミノ酸の立体配置に依存する前記の立体異性体の光学活性な混合物を生成した。
【００７６】
【００７７】
得られた結果を表６に示す。
【００７８】
【表６】
ａ）、ｂ）、１）、２）、３）および４）は実施例１で説明された通りである。
【００７９】
実施例７
光学活性な２−エチル−５−メチル−３−プロピル−２−シクロヘキセン−１−オンの製造
【化１３】
【００８０】
反応容器内で、光学活性な第一級アミノ酸をアニオンＸまたはカチオンＭの適切な塩と共に、０．３ｍｌのＤＭＳＯ中で攪拌することによって、触媒系をインサイチューで形成した。その後、５０ｍｇの６−メチル−４，８−ウンデカンジオンを０．３ｍｌのＤＭＳＯ中に導入した。存在するＤＭＳＯの総量を計算して、反応開始時に出発するジケトンの濃度を０．１〜１モル／Ｌの間に保った。該反応混合物を２５℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。溶剤を真空下で除去し、そしてその残りをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物、即ち、（Ｓ）−２−エチル−５−メチル−３−プロピル−２−シクロヘキセン−１−オン、または（Ｒ）−２−エチル−５−メチル−３−プロピル−２−シクロヘキセン−１−オン、またはアミノ酸の立体配置に依存する前記の立体異性体の光学活性な混合物を生成した。
【００８１】
【００８２】
得られた結果を表７に示す。
【００８３】
【表７】
ａ）、ｂ）、１）、２）、３）および４）は実施例１で説明された通りである。
【００８４】
実施例８
光学活性な（−）−（３Ｓ，９Ｚ）−３−メチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３−デカヒドロ−１Ｈ−ベンゾシクロウンデセン−１−オンの製造
【化１４】
【００８５】
ａ） 一般的な手順：
反応容器内で、アミノ酸、カチオンＭまたはアニオンＸの塩、および出発するジケトン（１０Ｚ）−３−メチル−１０−シクロペンタデセン−１，５−ジオンを、真空下、０．５ｍｌのＤＭＳＯ中、６０℃で直接反応させた。反応混合物を真空（８ｍｂａｒ）下、６０℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。溶剤を真空下で除去し、そしてその残りをフラッシュクロマトグラフィーまたはバルブ・ツー・バルブ蒸留によって精製して、所望の生成物、即ち、シス−（Ｓ）−３−メチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３−デカヒドロ−１Ｈ−ベンゾシクロウンデセン−１−オン、またはアミノ酸の立体配置に依存する前記の立体異性体の光学活性な混合物を生成した。
【００８６】
シス−：
【００８７】
得られた結果を表８に示す。
【００８８】
【表８】
ａ）、ｂ）、１）、２）、３）および４）は実施例１で説明された通りである。
【００８９】
実施例９
光学活性な（３Ｒまたは３Ｓ，９Ｅ）−３−メチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３−デカヒドロ−１Ｈ−ベンゾシクロウンデセン−１−オンの製造
【化１５】
【００９０】
ａ） 一般的な手順：
反応容器内で、アミノ酸、カチオンＭまたはアニオンＸの塩、および出発するジケトン（１０Ｅ）−３−メチル−１０−シクロペンタデセン−１，５−ジオンを、真空下、０．５ｍｌのＤＭＳＯ中、６０℃で直接反応させた。反応混合物を真空（８ｍｂａｒ）下、６０℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。溶剤を真空下で除去し、そしてその残りをフラッシュクロマトグラフィーまたはバルブ・ツー・バルブ蒸留によって精製して、所望の生成物、即ち、トランス−（Ｓ）−３−メチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３−デカヒドロ−１Ｈ−ベンゾシクロウンデセン−１−オン、またはトランスー（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３−デカヒドロ−１Ｈ−ベンゾシクロウンデセン−１−オン、またはアミノ酸の立体配置に依存する前記の立体異性体の光学活性な混合物を生成した。
【００９１】
トランス−：
【００９２】
得られた結果を表９に示す。
【００９３】
【表９】
ａ）、ｂ）、１）、２）、３）および４）は実施例１で説明された通りである。
【００９４】
実施例１０
光学活性な３−（ヘキ−５−エニル）−５−メチル−２−（ペント−４−エニル）−２−シクロヘキセン−１−オンの製造
【化１６】
【００９５】
反応容器内で、光学活性な第一級アミノ酸をアニオンＸの適切な塩と共に、０．３ｍｌのＤＭＳＯ中で攪拌することによって、触媒系をインサイチューで形成した。その後、５０ｍｇの９−メチル−１，１６−ヘプタデカジエン−７，１１−ジオンを０．３ｍｌのＤＭＳＯ中に導入した。存在するＤＭＳＯの総量を計算して、反応開始時に出発するジケトンの濃度を０．１〜１モル／Ｌの間に保った。該反応混合物を２５℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。溶剤を真空下で除去し、そしてその残りをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物、即ち、（Ｓ）−３−（ヘキ−５−エニル）−５−メチル−２−（ペント−４−エニル）−２−シクロヘキセン−１−オン、または（Ｒ）−３−（ヘキ−５−エニル）−５−メチル−２−（ペント−４−エニル）−２−シクロヘキセン−１−オン、またはアミノ酸の立体配置に依存する前記の立体異性体の光学活性な混合物を生成した。
【００９６】
【００９７】
得られた結果を表１０に示す。
【００９８】
【表１０】
ａ）、ｂ）、１）、２）、３）および４）は実施例１で説明された通りである。
【００９９】
実施例１１
光学活性な１３−メチル−ビシクロ［８．４．０］テトラデカ−１（１０）−エン−１１−オンの製造
【化１７】
【０１００】
ａ） 一般的な手順：
反応容器内で、光学活性な第一級アミノ酸をアニオンＸの適切な塩と共に、６０℃で０．２ｍｌのＤＭＳＯ中で攪拌することによって、触媒系をインサイチューで形成した。その後、５０ｍｇの（１０ＲＳ，１３ＲＳ）−１−ヒドロキシ−１３−メチル−ビシクロ［８．４．０］テトラデカン−１１−オンを導入した。存在するＤＭＳＯの総量を計算して、反応開始時に出発するケトンの濃度を０．１〜１Ｍの間に保った。該反応混合物を６０℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。溶剤を真空下で除去し、そしてその残りをフラッシュクロマトグラフィーによって、またはバルブ・ツー・バルブ蒸留のいずれかによって精製して、所望の生成物を生成した。
【０１０１】
【０１０２】
得られた結果を表１１に示す。
【０１０３】
【表１１】
ａ）、ｂ）、１）、２）、３）および４）は実施例１で説明された通りである。
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は有機合成の分野に関し、より特定には式
【化１】
［式中、
Ｒ1およびＲ2は下記で定義される通りである］
の光学活性シクロヘキセノン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
従来技術
光学活性なシクロヘキセノン誘導体は、様々なより複雑な化合物、例えばステロイド、またはムスクの臭気物質として有用であることが知られるいくつかの大環式ケトン、例えばＣ14、Ｃ15、またはＣ16 ３−メチルシクロアルケノンのいくつかの合成のための中間生成物または構成要素として有用である。
【０００３】
この事実にもかかわらず、我々の知る限り、従来技術は、アキラル、ジケトン、またはアルドール付加物から光学活性なシクロヘキセノン誘導体を製造するためのほんのわずかな方法しか報告していない。
【０００４】
特許出願ＷＯ２００５／０７７８７５号およびＷＯ２００７０１０４８３号において、キラルアミノアルコール塩の使用およびアキラルジケトンまたはアキラルアルドール付加物のいずれかを出発材料として用いる使用について記載されている。
【０００５】
他の文献（Ｃ． Ａｇａｍｉ ｅｔ ａｌ．、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ、１９８７、３５８を参照）において、本発明の１つと類似して、触媒作用量のＬ−プロリン（第二級アミノ酸）を、シクロヘキセノンを得るために用いる使用が報告されている。しかしながら、さらに以下の例において示される通り、前記の方法は、本発明の基材に適用される場合、効果的ではない。
【０００６】
従って、本発明の課題は、より重い式（Ｉ）の光学活性なシクロヘキセノンを製造するための、代替的且つ効果的な方法を提供することである。
【０００７】
発明の詳細な説明
我々は今回、光学活性な化合物（Ｉ）が、いくつかのアミノ酸誘導体を使用して触媒性の方法で反応を促進させて製造できることを見出した。
【０００８】
従って、本発明の第一の課題は、式
【化２】
［式中、
星印は前記の化合物（Ｉ）が光学活性な形態であることを意味し；
Ｒ1はそれぞれ、同一であり、且つ、随意に置換されたアキラルＣ1〜7−直鎖、分子鎖または環式のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を表すか、または選択的に、前記の２つのＲ1が一緒になって、随意に置換された直鎖のＣ2〜Ｃ12−アルカンジイル、アルケンジイル、またはアルキンジイル基を表し、
Ｒ2は随意に置換されたアキラルＣ1〜7−直鎖、分子鎖または環式アルキルまたはアルケニル基、または随意に置換されたフェニルまたはベンジル基を表す］
の化合物の製造方法であって、式
【化３】
［式中、
星印、Ｒ1およびＲ2は上で示された意味を有し、且つ、化合物（ＩＩ）は任意の１つの立体異性体、ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）、またはそれらの混合物の形態であってよい］
の１つのケトンで処理することにより、
反応系が
・ 光学活性な第一級アミノ酸の少なくとも１つの塩、または
・ 少なくとも１つの光学活性な第一級アミノ酸、または
それらの混合物を含む、製造方法である。
【０００９】
本発明の特定の実施態様によれば、２つのＲ1は一緒になって、且つ、随意に置換された直鎖のＣ6〜Ｃ12−アルカンジイルまたはアルケンジイル基を表す。
【００１０】
本発明の特定の実施態様によれば、Ｒ2はアキラルＣ1〜3−の直鎖または分枝鎖、またはＣ5〜6−の環式アルキルまたはアルケニル基またはフェニルまたはベンジル基を表す。より特定には、前記のＲ2はメチルまたはフェニル基を表してもよい。
【００１１】
上述の通り、Ｒ1およびＲ2を、例えば１つまたは２つの基によって置換できる。限定されない例として、前記の基はＣ1〜5−アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基である。
【００１２】
上記の実施態様によれば、相応するケトン（ＩＩ）または（ＩＩＩ）はＲ1およびＲ2について同一の意味を有するものであると理解される。
【００１３】
しかしながら、出発材料としてケトン（ＩＩ）が使用される場合、本発明のさらなる実施態様によれば、前記の化合物は式（ＩＩ’）または（ＩＩ’’）
【化４】
［式中、
ＯＨおよびＲ2置換基はトランス型の相対配置であり、且つ、星印は前記の化合物（ＩＩ’）が光学活性な形態であることを意味する］
のものである。
【００１４】
前記の化合物（Ｉ）の特定の実施態様の例は、（Ｓ）−１４−メチル−ビシクロ［９．４．０］ペンタデカ−１（１１）−エン−１２−オン、または（Ｒ）−１４−メチル−ビシクロ［９．４．０］ペンタデカ−１（１１）−エン−１２−オン、または前記の立体異性体の光学活性な混合物であり、且つ、出発するケトンは３−メチル−１，５−シクロペンタデカンジオンである。他の実施態様において、前記の化合物（Ｉ）は１５−メチルビシクロ［１０．４．０］ヘキサデカ−１（１２）−エン−１３−オンであり、且つ、出発するケトンは３−メチル−１，５−シクロヘキサデカンジオンである。
【００１５】
本発明の方法は、公知のムスク成分 ３−メチル−５−シクロテトラデセン−１−オン、または３−メチル−５−シクロヘキサデセン−１−オンの製造のためのそれぞれの中間生成物である光学活性な１３−メチルビシクロ［８．４．０］テトラデカ−１（１０）−エン−１１−オン、または１５−メチルビシクロ［１０．４．０］ヘキサデカ−１（１２）−エン−１３−オンの製造のためにも有用である。
【００１６】
本発明の方法を実施するために必要な反応系は、上記で予想されている通り、塩の形態の光学活性な第一級アミノ酸または光学活性な第一級アミノ酸のいずれか、またはそれらの混合物を含む。
【００１７】
"光学活性な第一級アミノ酸"とは、ここで、アミノ基がＮＨ2基であるα−アミノ酸を意味し、且つ、前記のアミノ酸は１００％〜５％の間に含まれる光学異性体過剰率（ｅ．ｅ．）を有する。
【００１８】
一般に、より高いｅ．ｅ．を有する光学活性な第一級アミノ酸または塩が、より高いｅ．ｅを有する化合物（Ｉ）を提供した。従って、本発明の特定の実施態様によれば、前記の本発明の方法において、少なくとも５０％または少なくとも９０％のｅ．ｅ．さえも有する光学活性な第一級アミノ酸が使用される。
【００１９】
光学活性な第一級アミノ酸の前記の塩はカルボン酸塩またはアンモニウム塩の形態であってよい。特に、前記の塩は式
【化５】
［式中、
Ｒ3は３〜７個の窒素および／または酸素原子を含むＣ6〜Ｃ11−炭化水素基、または随意に１〜４個のヘテロ原子、例えば酸素、窒素、硫黄、燐、ハロゲンおよび／またはセレンを含むＣ1〜Ｃ16−炭化水素基を表す；且つ
Ｍは
・ アルカリ金属のカチオンまたはＣ4〜Ｃ15−第四級アンモニウムを表し、且つｎが１である、
・ アルカリ土類のカチオンを表し、且つｎが２である、または
・ ランタノイドまたは（ＩＩＩ）族（即ちＹ、Ｓｃ、Ｌａ）カチオンを表し、且つｎが３である］
の化合物であってよい。
【００２０】
特に、前記の基Ｒ3は自然由来のアミノ酸またはそれらの誘導体の残基であってよく、言い換えれば、前記の塩は天然アミノ酸から誘導される。
【００２１】
本発明の特定の実施態様によれば、Ｒ3は随意に１つ、２つまたは３つの酸素、窒素および／または硫黄原子を含むＣ1〜Ｃ10−炭化水素基を表してもよい。本発明の特定の実施態様によれば、Ｒ3は以下の基の１つを表してもよい：
・ 式（Ｃ6Ｈ3（ＮＯ2）2）ＮＨ（ＣＨ2）4の基；
・ 直鎖、分枝鎖、または環式のＣ1〜Ｃ7−アルキルまたはアルケニル基；
・ （ＣＨ2）cＲ4基 （前記ｃは１または２であり、且つＲ4はＣＯＯＲ5またはＣＯＮ（Ｒ5）2を表し、Ｒ5は水素原子またはベンジル基、またはＣ1〜Ｃ5−アルキルまたはアリル基を表す）；
・ ＣＨ2Ｒ6基 （前記Ｒ6は３つのヘテロ原子、例えば酸素、窒素および／または硫黄を含むＣ3〜Ｃ9−複素環式化合物を表す）；
・ ＣＨ2ＯＲ5またはＣＨ（ＯＲ5）ＣＨ3基 （前記Ｒ5は上記の意味を有する）；
・ ＣＨ2（ＣＨ2）cＲ7 （前記Ｒ7はＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2、Ｎ（Ｒ5）2またはＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＲ5基であり、ｃおよびＲ5は上記の意味を有する）；
・ （ＣＨ2）cＣ6Ｈ5-vＲ5'v基 （前記Ｒ5'はＲ5基、ニトロ基、ＮＲ52基、またはＯＲ5基またはハライドを表し、ｖは０、１または２であり、且つ、ｃおよびＲ5は上記の意味を有する）；または
・ （ＣＨ2）cＳ（Ｏ）a（Ｑ）bＲ8基 （前記ａおよびｂは０または１を表し、ＱはＯまたはＮＨであり、Ｒ8は水素原子、Ｒ5基、トリチル基、または（ＣＨ2）d（Ｃ6Ｈ5-vＲ5'v）基を表し、ｄは０または１であり、且つ、前記ｖ、ｃおよびＲ5'は上記の意味を有する）。
【００２２】
本発明の特定の実施態様によれば、前記のＲ3基は、
・ 直鎖、分枝鎖、または環式のＣ3〜Ｃ7−アルキル基、例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはシクロヘキシルメチル；
・ （ＣＨ2）cＲ4基 （前記ｃは１または２であり、且つ、Ｒ4はＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ2を表す）；
・ ＣＨ2Ｒ6基 （前記Ｒ6はＣ3Ｈ3Ｎ2またはＣ8Ｈ6Ｎ複素環式基である）；
・ ＣＨ2（ＣＨ2）cＲ7 （前記Ｒ7はＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2基、前記ｃは上記の意味を有する）；
・ （ＣＨ2）cＣ6Ｈ5-vＲ5'v基 （前記Ｒ5'はＲ5基、ニトロ基、またはＯＲ5基を表し、ｖは０、１または２であり、Ｒ5は水素原子またはメチルまたはベンジル基を表し、且つ、ｃは上記の意味を有する）；
・ （ＣＨ2）2Ｓ（Ｏ）2Ｒ9または（ＣＨ2）2Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ9 （前記Ｒ9はＣ1〜Ｃ5−アルキル基を表す）；または
・ （ＣＨ2）cＳＲ8基 （前記Ｒ8は水素原子、メチル基、またはＣＨ2（Ｃ6Ｈ5-vＲ5'v）基を表し、前記ｖ、ｃおよびＲ5は上記の意味を有する）
を表す。
【００２３】
本発明の特定の実施態様によれば、Ｍはアルカリ金属のカチオン、Ｂａ2+、Ｃ6〜Ｃ10−の第四級アンモニウム、Ｌａ3+である。
【００２４】
他の実施態様によれば、前記のＭは有利にはＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｒｂ+、Ｃｓ+、Ｂａ2+、Ｌａ3+、または（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2）（Ｍｅ）3Ｎ+の中から選択される。
【００２５】
選択的に、前記の塩は式
【化６】
［式中、
Ｒ3は式（ＩＩＩ）内と同一の意味を有し、且つ
Ｘは
・ ニトレート、硫酸水素イオン（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏ ｓｕｌｆａｔｅ）、炭酸水素イオン（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ハライド、Ｃ0〜Ｃ18−スルホネート、Ｃ0〜Ｃ24−ボレート、Ｃ2〜Ｃ18−ホスホネートまたはホスフェートまたはホスフィネート、またはＣ1〜Ｃ12−モノカルボキシレートを表し、且つｍが１である；または
・ スルフェート、カーボネートまたはＣ2〜Ｃ12−ジカルボキシレートを表し、且つｍが２である、
・ または、式ＨvＰＯ3(3-v)-のアニオンを表し、前記ｖは０、１または２であり、且つｍが１、２または３である］
の化合物であってよい。
【００２６】
本発明の特定の実施態様によれば、ＸはＣｌ-、Ｃ0〜Ｃ7−スルホネート、ＢＦ4-、Ｂ（Ｃ6Ｈ5）4-、（Ｒ4Ｏ）2Ｐ（Ｏ）Ｏ-、Ｒ42Ｐ（Ｏ）Ｏ-、またはＲ4Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ- （前記Ｒ4はＣ1〜Ｃ7−炭化水素基、Ｃ1〜Ｃ6−モノカルボキシレート、Ｃ2〜Ｃ6−ジカルボキシレート、またはＨＰＯ32-を表す）である。
【００２７】
他の実施態様によれば、前記のＸは有利にも、ＣＦ3ＳＯ3-、ｎＣ18Ｈ30ＳＯ3-、ＨＳＯ4-、ＣＨ3ＣＯ2-、ＣｌＣＨ2ＣＯ2-、カンファースルホネート、Ｃ6Ｈ5ＳＯ3-、ＭｅＣ6Ｈ5ＳＯ3-、ＢＦ4-、（Ｃ6Ｈ5Ｏ）2Ｐ（Ｏ）Ｏ-、（ＢｕＯ）2Ｐ（Ｏ）Ｏ-、（Ｃ6Ｈ5）2Ｐ（Ｏ）Ｏ-、（ｔＢｕ）Ｐ（ＯＨ）2Ｏ-、（Ｃ6Ｈ5）Ｐ（ＯＨ）2Ｏ-、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルカルボキシレート、ＣＦ3ＣＯＯ-、（ＣＦ3ＳＯ3）2Ｎ-、オキサレートまたはフタレートの中から選択される。
【００２８】
アミノ酸塩を予め形成された塩の形態で使用するか、あるいは使用に先だってインサイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）で、例えば第一級アミノ酸とカチオンＭまたはアニオンＸの適切な塩、例えばＭの塩基性塩またはＸの酸性塩とを予め混合することによって形成してもよい。カチオンＭまたはＸの前記の塩の典型的な例は、下記の例において提供される。
【００２９】
反応系は光学活性な第一級アミノ酸、即ち式Ｒ3ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ （前記Ｒ3は好ましくは上記と同一の意味を有する）の化合物を含んでもよい。
【００３０】
上記の通り、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の塩を式Ｒ3ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨの化合物から得ることができる。式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の塩を生成するために使用される前記の光学活性な第一級アミノ酸の限定されない例として、または反応系の成分として、限定されない例として以下を挙げることができる：
フェニルアラニン、システインおよびそのＳ−置換誘導体−例えばフェニルシステイン、ベンジルシステインまたはトリチルシステイン− チロシンおよびそのＯ置換誘導体−例えばＯ−メチルチロシンまたはＯ−ベンジルチロシン− ジメトキシフェニルアラニン、ｐ−ＮＯ2フェニルアラニン、トリプトファン、バリン、メチオニン、メチオニンスルホン／スルホキシド、またはさらにブチオニンスルホキシイミン、アルパラギンまたはリシン； 前記のアミノ酸は光学活性な形態である。
【００３１】
本発明の特定の実施態様によれば、該反応系は
・ 光学活性な第一級アミノ酸の少なくとも１つの塩、および
・ 随意に少なくとも１つの光学活性な第一級アミノ酸
を含む。
【００３２】
本発明の特定の実施態様によれば、光学活性な第一級アミノ酸の塩を、光学活性な第一級アミノ酸と共に使用し、そこで、前記の酸は同じ、例えば両方の化合物についてＲ3基が同一である。
【００３３】
本発明の特定の実施態様によれば、１つの型のアミノ酸塩のみ、および随意に１つの型のアミノ酸のみが使用される。
【００３４】
本発明の方法の特定の実施態様によれば、式（ＩＩＩ）のアミノ酸塩を使用する。
【００３５】
光学活性な第一級アミノ酸の塩（アミノ酸塩）、または光学活性な第一級アミノ酸（アミノ酸）を、出発材料（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に対して広範な濃度で、反応媒体に添加してよい。前記の量は化学量論組成量であるか、あるいは化学量論組成よりも上、または触媒量、即ち化学量論組成量よりも下であってもよい。
【００３６】
限定されない例として、アミノ酸塩として、出発するケトン（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に対して０〜３モル等量にわたる総量の値を挙げることができる。好ましくは、光学活性な第一級アミノ酸塩の総濃度は、０．０５〜１．５モル等量に含まれる。さらにより詳細には、本発明のいくつかの実施態様によれば、アミノ酸塩の総濃度は０．１〜１．０モル等量に含まれる。言うまでもなく、前記のアミノ酸塩の最適な濃度は、その性質および所望の反応時間に依存する。
【００３７】
同様に、限定されない例として、出発するケトン（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に対して０．０〜３モル等量にわたるアミノ酸の総濃度値を挙げることができる。好ましくは、光学活性な第一級アミノ酸の総濃度は、０．０５〜１．０モル等量に含まれる。
【００３８】
さらにより厳密には、本発明のいくつかの実施態様によれば、アミノ酸の総濃度は、アミノ酸塩の総濃度に対して０．１〜１０モル等量に含まれる。
【００３９】
ここでもまた、言うまでもなく、前記のアミノ酸の最適な濃度は、その性質および所望の反応時間に依存する。
【００４０】
本発明の方法の副生成物は水である。本発明の特定の実施態様によれば、本方法を水除去手段の存在中で実施してよい。本発明の好ましい実施態様によれば、本方法を前記の水除去手段の存在中で実施する。
【００４１】
"水除去手段"は、ここでは、反応の間に形成される水を捕らえることのできる化合物または物質（化学的な手段）、または反応媒体から水を除去できる実験条件（物理的な手段）を意味する。言い換えれば、前記の手段は、反応の間に形成された水を反応媒体から、化学的な機構（例えば吸着機構、または化学反応）によって、あるいは物理的な機構（例えば通常の蒸留または共沸）によってのいずれかで除去することができる。
【００４２】
有用な化学的な手段の、典型的な限定されない例は、
ｉ） アルカリまたはアルカリ土類金属の水素化物、例えばＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ2、ＬｉＨ、ＭｇＨ2；
ｉｉ） 水でクラスレートを形成できる、反応媒体の不溶な無機材料、例えば無水ゼオライト、好ましくは４または５Å型、または無水ＭｇＳＯ4、Ｎａ2ＳＯ4、Ｎａ2Ｏ、ＣａＣｌ2またはＭｇＣｌ2；または
ｉｉｉ） 水と反応して非酸性の化合物を形成できる有機材料、例えばオルトエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−トリフルオロアセトアミド、または１−トリメチル−シリルイミダゾールである。
【００４３】
化学的な水除去手段を、その水除去手段の正確な性質に依存する広範な量で反応媒体に添加できる。一般に、用いられる水除去手段の量がより多いほど、あるいはより効果的であるほど、本方法に対してより良好であることが観察されている。しかしながら、理論上、形成される全ての水を捕らえるために理論上必要とされる量の３倍を超える量での添加は、はっきりとしたさらなる利点をもたらささない。同様の理論は、水を除去するために物理的な手段を使用した場合にもあてはまる。
【００４４】
本発明の方法を溶剤の存在中で実施してもよい。前記の溶剤は、反応と化学的に適合する必要があり、且つ、触媒系を失活しない。
【００４５】
適した溶剤は、実験条件と適合する沸点を有する有機のプロトン性または非プロトン性溶剤であるものである。かかる溶剤の限定されない例は、Ｃ3〜Ｃ9−エーテル、エステル、アミド、芳香族炭化水素、直鎖または分枝鎖または環式の炭化水素、塩素化溶剤、およびそれらの混合物である。より好ましくは、該溶剤はＣ4〜Ｃ6−エーテル、例えばＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、またはジオキサン、Ｃ3〜Ｃ6−アミド、例えばＤＭＦ、またはＮ−メチルピロリドン、塩化メチレン、トルエン、ｐ−キシレン、Ｎ−メチルモルホリン、テトロン（ｔｅｔｒｏｎｉｃ）、スルホラン、ＤＭＳＯ、テトラグリムおよびそれらの混合物である。
【００４６】
本発明の方法を実施できる温度は、どの実施態様においても、１０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃に含まれる。もちろん、当業者は、出発物質および最終生成物および／または可能性のある溶剤の融点および沸点と関連して好ましい温度を選択することもできる。
【００４７】
実施例
ここで全ての実施態様において、本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明し、その際、省略形は当該技術分野で通常の意味を有し、温度は摂氏度（℃）で示され、ＮＭＲスペクトルのデータは３６０ＭＨｚまたは１００ＭＨｚ機を用いて、それぞれ1Ｈまたは13ＣについてＣＤＣｌ2で記録され、化学的シフトδは標準としてのＴＭＳについてｐｐｍで示され、結合定数ＪはＨｚで表現される。
【００４８】
実施例１
光学活性な１４−メチル−ビシクロ［９．４．０］ペンタデカ−１（１１）−エン−１２−オンの製造
【化７】
【００４９】
ａ） 一般的な手順：
反応容器内で、光学活性な第一級アミノ酸をカチオンＭまたはアニオンＸの適切な塩と共に、６０〜７０℃、０．５ｍｌのＤＭＳＯ中、真空（８ｍｂａｒ）下で１８時間、攪拌することによって、触媒系をインサイチューで形成した。その後、２５０ｍｇの３−メチル−１，５−シクロペンタデカンジオンを０．７ｍｌのＤＭＳＯに導入した。存在するＤＭＳＯの総量を計算して、反応開始時に出発するジケトンの濃度を０．１〜１Ｍの間に保った。反応混合物を真空（８ｍｂａｒ）下、６０℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。真空下で溶剤を除去し、且つ、その残りをフラッシュクロマトグラフィー、あるいはバルブ・ツー・バルブ（ｂｕｌｂ ｔｏ ｂｕｌｂ）蒸留のいずれかによって精製して所望の生成物、即ち、（Ｓ）−１４−メチル−ビシクロ［９．４．０］ペンタデカ−１（１１）−エン−１２−オン、または（Ｒ）−１４−メチル−ビシクロ［９．４．０］ペンタデカ−１（１１）−エン−１２−オン、またはアミノ酸の立体配置に依存する前記の立体異性体の光学活性な混合物を生成した。
【００５０】
【００５１】
得られた結果を表１に示す。
【００５２】
【表１−１】
【００５３】
【表１−２】
【００５４】
【表１−３】
*：アミノ酸、カチオンＭまたはアニオンＸの塩、および出発するジケトンを、真空下、ＤＭＳＯ中、６０℃で直接反応させた。
ａ） 塩の形態の光学活性な第一級アミノ酸と、光学活性なアミノ酸との混合物を含む触媒系。
ｂ） 光学活性な第一級アミノ酸。
１） 出発するジケトンに対して、導入されたモル等量の数。
２） 反応の持続時間（日）。
３） ＧＣによって測定。
４） 最終生成物と過剰なＬｉＡｌＨ4とを乾燥ＴＨＦ中で反応させることによって測定。加水分解、ろ過、およびＥｔ2Ｏ中での抽出後、得られるアリルアルコールの光学異性体過剰率を測定するために、得られたアリルアルコールをＧＣによってキラルカラム（ＣＨＩＲＡＳＩＬ ＤＥＸ ＤＢ）を用いて分析した。
５） 反応を２．４ｍｌのＤＭＳＯ中で実施した。
６） 反応をＮＭＰ中で実施した。
７） 触媒系のインサイチュー形成後（真空下、６０℃にて）、反応を大気圧で実施した。
８） アミノ酸、カチオンＭの塩、および出発するジケトンを、ＤＭＳＯ中、６０℃で直接反応させた。
９） 反応をＡｇａｍｉ ｅｔ ａｌ．によって記載された条件（Bｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ、１９８７、３５８を参照）を用いたが、しかし、ＤＭＦ中、室温で実施した。
１０） 第一級ではないアミノ酸を使用して、本発明の方法を用いて反応を実施した。
【００５５】
実施例２
光学活性な１５−メチルビシクロ［１０．４．０］ヘキサデカ−１（１２）−エン−１３−オンの製造
【化８】
【００５６】
ａ） 一般的な手順：
反応容器内で、光学活性な第一級アミノ酸をカチオンＭまたはアニオンＸの適切な塩と共に、６０℃で、０．１３ｍｌのＤＭＳＯ中、真空（８ｍｂａｒ）下で１８時間、攪拌することによって、触媒系をインサイチューで形成した。４０℃への冷却後、５０ｍｇの３−メチル−１，５−シクロヘキサデカンジオンを０．１ｍｌのＤＭＳＯ中に導入した。存在するＤＭＳＯの総量を計算して、反応開始時に出発するジケトンの濃度を０．１〜１Ｍの間に保った。反応混合物を真空（８ｍｂａｒ）下、４０℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。真空下で溶剤を除去し、且つ、その残りをフラッシュクロマトグラフィー、あるいはバルブ・ツー・バルブ蒸留のいずれかによって精製して、所望の生成物、即ち、（Ｓ）−１５−メチル−ビシクロ［１０．４．０］ヘキサデカ−１（１２）−エン−１３−オン、または（Ｒ）−１５−メチル−ビシクロ［１０．４．０］ヘキサデカ−１（１２）−エン−１３−オン、またはアミノ酸の立体配置に依存する前記の立体異性体の光学活性な混合物を生成した。
【００５７】
【００５８】
得られた結果を表２に示す。
【００５９】
【表２】
*：アミノ酸、カチオンＭまたはアニオンＸの塩、および出発するジケトンを、真空下、ＤＭＳＯ中、６０℃で直接反応させた。
**： アミノ酸、カチオンＭまたはアニオンＸの塩、および出発するジケトンを、真空下、ＤＭＳＯ中、４０℃で直接反応させた。
ａ）、ｂ）、１）、２）、３）および４）は実施例１で説明された通りである。
【００６０】
実施例３
光学活性な１４−メチル−ビシクロ［９．４．０］ペンタデカ−１（１１）−エン−１２−オンの製造
【化９】
【００６１】
ａ） 一般的な手順：
反応容器内で、光学活性な第一級アミノ酸をアニオンＸの適切な塩と共に、６０℃で１６ｍｌのＤＭＳＯ中で攪拌することによって、触媒系をインサイチューで形成した。その後、４ｇの（１１ＲＳ，１４ＲＳ）−１−ヒドロキシ−１４−メチル−ビシクロ［９．４．０］ペンタデカン−１２−オンを１０ｍｌのＤＭＳＯ中に導入した。存在するＤＭＳＯの総量を計算して、反応開始時に出発するケトンの濃度を０．１〜１Ｍの間に保った。該反応混合物を６０℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。真空下で溶剤を除去し、且つ、その残りをフラッシュクロマトグラフィー、あるいはバルブ・ツー・バルブ蒸留のいずれかによって精製して所望の生成物、即ち、（Ｓ）−１４−メチル−ビシクロ［９．４．０］ペンタデカ−１（１１）−エン−１２−オン、または（Ｒ）−１４−メチル−ビシクロ［９．４．０］ペンタデカ−１（１１）−エン−１２−オン、またはアミノ酸の立体配置に依存する前記の立体異性体の光学活性な混合物を生成した。
【００６２】
【００６３】
得られた結果を表３に示す。
【００６４】
【表３】
ａ）、ｂ）、１）、２）、３）および４）は実施例１で説明された通りである。
【００６５】
実施例４
光学活性な３−ブチル−５−メチル−２−プロピル−２−シクロヘキセン−１−オンの製造
【化１０】
【００６６】
反応容器内で、光学活性な第一級アミノ酸をアニオンＸまたはカチオンＭの適切な塩と共に、０．３ｍｌのＤＭＳＯ中で攪拌することによって、触媒系をインサイチューで形成した。その後、５０ｍｇの７−メチル−５，９−トリデカンジオンを０．３ｍｌのＤＭＳＯ中に導入した。存在するＤＭＳＯの総量を計算して、反応開始時に出発するジケトンの濃度を０．１〜１モル／Ｌの間に保った。該反応混合物を２５℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。溶剤を真空下で除去し、そしてその残りをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物、即ち、（Ｓ）−３−ブチル−５−メチル−２−プロピル−２−シクロヘキセン−１−オン、または（Ｒ）−３−ブチル−５−メチル−２−プロピル−２−シクロヘキセン−１−オン、またはアミノ酸の立体配置に依存する前記の立体異性体の光学活性な混合物を生成した。
【００６７】
【００６８】
得られた結果を表４に示す。
【００６９】
【表４】
ａ）、ｂ）、１）、２）、３）および４）は実施例１で説明された通りである。
５） 反応をＡｇａｍｉ ｅｔ ａｌ．によって記載された条件（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ、１９８７、３５８を参照）を用いたが、しかし、ＤＭＦ中、室温で実施した。
ＣＳＡ＝カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｌｅｎｉｃ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）。
【００７０】
実施例５
光学活性な１３−メチル−ビシクロ［８．４．０］テトラデカ−１（１０）−エン−１１−オンの製造
【化１１】
【００７１】
ａ） 一般的な手順：
反応容器内で、光学活性な第一級アミノ酸をカチオンＭまたはアニオンＸの適切な塩と共に、６０℃で、０．１５ｍｌのＤＭＳＯ中、真空（８ｍｂａｒ）下で１８時間、攪拌することによって、触媒系をインサイチューで形成した。その後、５０ｍｇの３−メチル−１，５−シクロテトラデカンジオンを０．１５ｍｌのＤＭＳＯ中に導入した。存在するＤＭＳＯの総量を計算して、反応開始時に出発するジケトンの濃度を０．１〜１Ｍの間に保った。反応混合物を真空（８ｍｂａｒ）下、６０℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。真空下で溶剤を除去し、且つ、その残りをフラッシュクロマトグラフィー、あるいはバルブ・ツー・バルブ蒸留のいずれかによって精製して所望の生成物、即ち、（Ｓ）−１３−メチル−ビシクロ［８．４．０］テトラデカ−１（１０）−エン−１１−オン、または（Ｒ）−１３−メチル−ビシクロ［８．４．０］テトラデカ−１（１０）−エン−１１−オン、またはアミノ酸の立体配置に依存する前記の立体異性体の光学活性な混合物を生成した。
【００７２】
【００７３】
得られた結果を表５に示す。
【００７４】
【表５】
ａ）、ｂ）、１）、２）、３）および４）は実施例１で説明された通りである
実施例６
光学活性な３−ブチル−５−フェニル−２−プロピル−２−シクロヘキセン−１−オンの製造
【化１２】
【００７５】
反応容器内で、光学活性な第一級アミノ酸をアニオンＸまたはカチオンＭの適切な塩と共に、０．３ｍｌのＤＭＳＯ中で攪拌することによって、触媒系をインサイチューで形成した。その後、５０ｍｇの７−フェニル−５，９−トリデカンジオンを０．３ｍｌのＤＭＳＯ中に導入した。存在するＤＭＳＯの総量を計算して、反応開始時に出発するジケトンの濃度を０．１〜１モル／Ｌの間に保った。該反応混合物を２５℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。溶剤を真空下で除去し、そしてその残りをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物、即ち、（Ｓ）−３−ブチル−５−フェニル−２−プロピル−２−シクロヘキセン−１−オン、または（Ｒ）−３−ブチル−５−フェニル−２−プロピル−２−シクロヘキセン−１−オン、またはアミノ酸の立体配置に依存する前記の立体異性体の光学活性な混合物を生成した。
【００７６】
【００７７】
得られた結果を表６に示す。
【００７８】
【表６】
ａ）、ｂ）、１）、２）、３）および４）は実施例１で説明された通りである。
【００７９】
実施例７
光学活性な２−エチル−５−メチル−３−プロピル−２−シクロヘキセン−１−オンの製造
【化１３】
【００８０】
反応容器内で、光学活性な第一級アミノ酸をアニオンＸまたはカチオンＭの適切な塩と共に、０．３ｍｌのＤＭＳＯ中で攪拌することによって、触媒系をインサイチューで形成した。その後、５０ｍｇの６−メチル−４，８−ウンデカンジオンを０．３ｍｌのＤＭＳＯ中に導入した。存在するＤＭＳＯの総量を計算して、反応開始時に出発するジケトンの濃度を０．１〜１モル／Ｌの間に保った。該反応混合物を２５℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。溶剤を真空下で除去し、そしてその残りをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物、即ち、（Ｓ）−２−エチル−５−メチル−３−プロピル−２−シクロヘキセン−１−オン、または（Ｒ）−２−エチル−５−メチル−３−プロピル−２−シクロヘキセン−１−オン、またはアミノ酸の立体配置に依存する前記の立体異性体の光学活性な混合物を生成した。
【００８１】
【００８２】
得られた結果を表７に示す。
【００８３】
【表７】
ａ）、ｂ）、１）、２）、３）および４）は実施例１で説明された通りである。
【００８４】
実施例８
光学活性な（−）−（３Ｓ，９Ｚ）−３−メチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３−デカヒドロ−１Ｈ−ベンゾシクロウンデセン−１−オンの製造
【化１４】
【００８５】
ａ） 一般的な手順：
反応容器内で、アミノ酸、カチオンＭまたはアニオンＸの塩、および出発するジケトン（１０Ｚ）−３−メチル−１０−シクロペンタデセン−１，５−ジオンを、真空下、０．５ｍｌのＤＭＳＯ中、６０℃で直接反応させた。反応混合物を真空（８ｍｂａｒ）下、６０℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。溶剤を真空下で除去し、そしてその残りをフラッシュクロマトグラフィーまたはバルブ・ツー・バルブ蒸留によって精製して、所望の生成物、即ち、シス−（Ｓ）−３−メチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３−デカヒドロ−１Ｈ−ベンゾシクロウンデセン−１−オン、またはアミノ酸の立体配置に依存する前記の立体異性体の光学活性な混合物を生成した。
【００８６】
シス−：
【００８７】
得られた結果を表８に示す。
【００８８】
【表８】
ａ）、ｂ）、１）、２）、３）および４）は実施例１で説明された通りである。
【００８９】
実施例９
光学活性な（３Ｒまたは３Ｓ，９Ｅ）−３−メチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３−デカヒドロ−１Ｈ−ベンゾシクロウンデセン−１−オンの製造
【化１５】
【００９０】
ａ） 一般的な手順：
反応容器内で、アミノ酸、カチオンＭまたはアニオンＸの塩、および出発するジケトン（１０Ｅ）−３−メチル−１０−シクロペンタデセン−１，５−ジオンを、真空下、０．５ｍｌのＤＭＳＯ中、６０℃で直接反応させた。反応混合物を真空（８ｍｂａｒ）下、６０℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。溶剤を真空下で除去し、そしてその残りをフラッシュクロマトグラフィーまたはバルブ・ツー・バルブ蒸留によって精製して、所望の生成物、即ち、トランス−（Ｓ）−３−メチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３−デカヒドロ−１Ｈ−ベンゾシクロウンデセン−１−オン、またはトランスー（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３−デカヒドロ−１Ｈ−ベンゾシクロウンデセン−１−オン、またはアミノ酸の立体配置に依存する前記の立体異性体の光学活性な混合物を生成した。
【００９１】
トランス−：
【００９２】
得られた結果を表９に示す。
【００９３】
【表９】
ａ）、ｂ）、１）、２）、３）および４）は実施例１で説明された通りである。
【００９４】
実施例１０
光学活性な３−（ヘキ−５−エニル）−５−メチル−２−（ペント−４−エニル）−２−シクロヘキセン−１−オンの製造
【化１６】
【００９５】
反応容器内で、光学活性な第一級アミノ酸をアニオンＸの適切な塩と共に、０．３ｍｌのＤＭＳＯ中で攪拌することによって、触媒系をインサイチューで形成した。その後、５０ｍｇの９−メチル−１，１６−ヘプタデカジエン−７，１１−ジオンを０．３ｍｌのＤＭＳＯ中に導入した。存在するＤＭＳＯの総量を計算して、反応開始時に出発するジケトンの濃度を０．１〜１モル／Ｌの間に保った。該反応混合物を２５℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。溶剤を真空下で除去し、そしてその残りをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物、即ち、（Ｓ）−３−（ヘキ−５−エニル）−５−メチル−２−（ペント−４−エニル）−２−シクロヘキセン−１−オン、または（Ｒ）−３−（ヘキ−５−エニル）−５−メチル−２−（ペント−４−エニル）−２−シクロヘキセン−１−オン、またはアミノ酸の立体配置に依存する前記の立体異性体の光学活性な混合物を生成した。
【００９６】
【００９７】
得られた結果を表１０に示す。
【００９８】
【表１０】
ａ）、ｂ）、１）、２）、３）および４）は実施例１で説明された通りである。
【００９９】
実施例１１
光学活性な１３−メチル−ビシクロ［８．４．０］テトラデカ−１（１０）−エン−１１−オンの製造
【化１７】
【０１００】
ａ） 一般的な手順：
反応容器内で、光学活性な第一級アミノ酸をアニオンＸの適切な塩と共に、６０℃で０．２ｍｌのＤＭＳＯ中で攪拌することによって、触媒系をインサイチューで形成した。その後、５０ｍｇの（１０ＲＳ，１３ＲＳ）−１−ヒドロキシ−１３−メチル−ビシクロ［８．４．０］テトラデカン−１１−オンを導入した。存在するＤＭＳＯの総量を計算して、反応開始時に出発するケトンの濃度を０．１〜１Ｍの間に保った。該反応混合物を６０℃で攪拌し、その後、ＧＣを行った。反応を停止するために、該混合物を水または飽和したＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルを用いた水相の抽出後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてろ過した。溶剤を真空下で除去し、そしてその残りをフラッシュクロマトグラフィーによって、またはバルブ・ツー・バルブ蒸留のいずれかによって精製して、所望の生成物を生成した。
【０１０１】
【０１０２】
得られた結果を表１１に示す。
【０１０３】
【表１１】
ａ）、ｂ）、１）、２）、３）および４）は実施例１で説明された通りである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
星印は前記の化合物（Ｉ）が光学活性な形態であることを意味し、
Ｒ1はそれぞれ同一であり、且つ、随意に置換されたアキラルＣ1〜7−直鎖、分子鎖または環式のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を表すか、または選択的に、前記の２つのＲ1が一緒になって、随意に置換された直鎖のＣ2〜Ｃ12−アルカンジイル、アルケンジイル、またはアルキンジイル基を表し、
Ｒ2は随意に置換されたアキラルＣ1〜7−直鎖、分枝鎖または環式のアルキル、アルケニル基、または随意に置換されたフェニルまたはベンジル基を表す］
の化合物の製造方法であって、式
【化２】
［式中、
星印、Ｒ1およびＲ2は上で示された意味を有し、且つ、化合物（ＩＩ）は任意の１つの立体異性体、ジアステレオ異性体、またはそれらの混合物の形態であってよい］
のケトンの１つで処理することにより、
反応系が
・ 光学活性な第一級アミノ酸の少なくとも１つの塩、または
・ 少なくとも１つの光学活性な第一級アミノ酸、または
それらの混合物
を含む、製造方法。
【請求項２】
前記の化合物（Ｉ）が、（Ｓ）−１４−メチル−ビシクロ［９．４．０］ペンタデカ−１（１１）−エン−１２−オンまたは（Ｒ）−１４−メチルビシクロ［９．４．０］ペンタデカ−１（１１）−エン−１２−オン、または前記の立体異性体の光学活性な混合物であり、且つ出発するケトンが３−メチル−１，５−シクペンタデカンジオンであるか、または前記の化合物（Ｉ）が１５−メチルビシクロ［１０．４．０］ヘキサデカ−１（１２）−エン−１３−オンであり、且つ出発するケトンが３−メチル−１，５−シクロヘキサデカンジオンであるか、または前記の化合物（Ｉ）が（Ｒ）−１３−メチルビシクロ［８．４．０］テトラデカ−１（１０）−エン−１１−オンまたは（Ｓ）−１３−メチルビシクロ［８．４．０］テトラデカ−１（１０）−エン−１１−オンまたは前記の立体異性体の光学活性な混合物であり、且つ出発するケトンが３−メチル−１，５−シクロテトラデカンジオンであるか、または前記の化合物（Ｉ）が（Ｒ）−１５−メチルビシクロ［１０．４．０］ヘキサデカ−１（１２）−エン−１３−オンまたは（Ｓ）−１５−メチルビシクロ［１０．４．０］ヘキサデカ−１（１２）−エン−１３−オンまたは前記の立体異性体の光学活性な混合物であり、且つ出発するケトンが３−メチル−１，５−シクロヘキサデカンジオンであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
光学活性な第一級アミノ酸の前記の塩が式
【化３】
［式中、
Ｒ3は３〜７個の窒素および／または酸素原子を含むＣ6〜Ｃ11−炭化水素基、または随意に１〜４個のヘテロ原子、例えば酸素、窒素、硫黄、燐、ハロゲンおよび／またはセレンを含むＣ1〜Ｃ6−炭化水素基を表し、且つ
Ｍは
・ アルカリ金属のカチオン、またはＣ4〜Ｃ15−第四級アンモニウムを表し、且つｎが１である
・ アルカリ土類金属のカチオンを表し、且つｎが２である、
・ ランタノイドまたは（ＩＩＩ）族のカチオンを表し、且つｎが３である］
の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記のＭがアルカリ金属のカチオン、Ｂａ2+、Ｃ6〜Ｃ10の第四級アンモニウム、Ｌａ3+であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
光学活性な第一級アミノ酸の前記の塩が、式
【化４】
［式中、
Ｒ3は式（ＩＩＩ）内と同一の意味を有し、且つ
Ｘは
・ ニトレート、硫酸水素イオン、炭酸水素イオン、ハライド、Ｃ0〜Ｃ18−スルホネート、Ｃ0〜Ｃ24−ボレート、Ｃ2〜Ｃ18−ホスホネートもしくはホスフェートもしくはホスフィネート、またはＣ1〜Ｃ12−モノカルボキシレートを表し、且つ、ｍが１である；または
・ スルフェート、カーボネートまたはＣ2〜Ｃ12−ジカルボキシレートを表し、且つｍが２である、
・ または、式ＨvＰＯ3(3-v)-のアニオンを表し、前記ｖは０、１または２であり、且つｍが１、２または３である］
の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
反応系が
・ 光学活性な第一級アミノ酸の少なくとも１つの塩、および
・ 随意に少なくとも１つの光学活性な第一級アミノ酸
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
光学活性な第一級アミノ酸を、光学活性な第一級アミノ酸塩の総濃度に対して０．０１〜１０モル等量におよぶ総濃度で反応媒体に添加することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
光学活性な第一級アミノ酸塩を、少なくとも１つの光学活性な第一級アミノ酸とカチオンＭまたはアニオンＸの適切な塩とを反応させることによってインサイチューで形成することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記の方法を、水除去手段の存在下で実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
星印は前記の化合物（Ｉ）が光学活性な形態であることを意味し、
Ｒ1はそれぞれ同一であり、且つ、随意に置換されたアキラルＣ1〜7−直鎖、分子鎖または環式のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を表すか、または選択的に、前記の２つのＲ1が一緒になって、随意に置換された直鎖のＣ2〜Ｃ12−アルカンジイル、アルケンジイル、またはアルキンジイル基を表し、
Ｒ2は随意に置換されたアキラルＣ1〜7−直鎖、分枝鎖または環式のアルキル、アルケニル基、または随意に置換されたフェニルまたはベンジル基を表す］
の化合物の製造方法であって、式
【化２】
［式中、
星印、Ｒ1およびＲ2は上で示された意味を有し、且つ、化合物（ＩＩ）は任意の１つの立体異性体、ジアステレオ異性体、またはそれらの混合物の形態であってよい］
のケトンの１つで処理することにより、
反応系が
・ 光学活性な第一級アミノ酸の少なくとも１つの塩、または
・ 少なくとも１つの光学活性な第一級アミノ酸、または
それらの混合物
を含む、製造方法。
【請求項２】
前記の化合物（Ｉ）が、（Ｓ）−１４−メチル−ビシクロ［９．４．０］ペンタデカ−１（１１）−エン−１２−オンまたは（Ｒ）−１４−メチルビシクロ［９．４．０］ペンタデカ−１（１１）−エン−１２−オン、または前記の立体異性体の光学活性な混合物であり、且つ出発するケトンが３−メチル−１，５−シクペンタデカンジオンであるか、または前記の化合物（Ｉ）が１５−メチルビシクロ［１０．４．０］ヘキサデカ−１（１２）−エン−１３−オンであり、且つ出発するケトンが３−メチル−１，５−シクロヘキサデカンジオンであるか、または前記の化合物（Ｉ）が（Ｒ）−１３−メチルビシクロ［８．４．０］テトラデカ−１（１０）−エン−１１−オンまたは（Ｓ）−１３−メチルビシクロ［８．４．０］テトラデカ−１（１０）−エン−１１−オンまたは前記の立体異性体の光学活性な混合物であり、且つ出発するケトンが３−メチル−１，５−シクロテトラデカンジオンであるか、または前記の化合物（Ｉ）が（Ｒ）−１５−メチルビシクロ［１０．４．０］ヘキサデカ−１（１２）−エン−１３−オンまたは（Ｓ）−１５−メチルビシクロ［１０．４．０］ヘキサデカ−１（１２）−エン−１３−オンまたは前記の立体異性体の光学活性な混合物であり、且つ出発するケトンが３−メチル−１，５−シクロヘキサデカンジオンであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
光学活性な第一級アミノ酸の前記の塩が式
【化３】
［式中、
Ｒ3は３〜７個の窒素および／または酸素原子を含むＣ6〜Ｃ11−炭化水素基、または随意に１〜４個のヘテロ原子、例えば酸素、窒素、硫黄、燐、ハロゲンおよび／またはセレンを含むＣ1〜Ｃ6−炭化水素基を表し、且つ
Ｍは
・ アルカリ金属のカチオン、またはＣ4〜Ｃ15−第四級アンモニウムを表し、且つｎが１である
・ アルカリ土類金属のカチオンを表し、且つｎが２である、
・ ランタノイドまたは（ＩＩＩ）族のカチオンを表し、且つｎが３である］
の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記のＭがアルカリ金属のカチオン、Ｂａ2+、Ｃ6〜Ｃ10の第四級アンモニウム、Ｌａ3+であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
光学活性な第一級アミノ酸の前記の塩が、式
【化４】
［式中、
Ｒ3は式（ＩＩＩ）内と同一の意味を有し、且つ
Ｘは
・ ニトレート、硫酸水素イオン、炭酸水素イオン、ハライド、Ｃ0〜Ｃ18−スルホネート、Ｃ0〜Ｃ24−ボレート、Ｃ2〜Ｃ18−ホスホネートもしくはホスフェートもしくはホスフィネート、またはＣ1〜Ｃ12−モノカルボキシレートを表し、且つ、ｍが１である；または
・ スルフェート、カーボネートまたはＣ2〜Ｃ12−ジカルボキシレートを表し、且つｍが２である、
・ または、式ＨvＰＯ3(3-v)-のアニオンを表し、前記ｖは０、１または２であり、且つｍが１、２または３である］
の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
反応系が
・ 光学活性な第一級アミノ酸の少なくとも１つの塩、および
・ 随意に少なくとも１つの光学活性な第一級アミノ酸
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
光学活性な第一級アミノ酸を、光学活性な第一級アミノ酸塩の総濃度に対して０．０１〜１０モル等量におよぶ総濃度で反応媒体に添加することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
光学活性な第一級アミノ酸塩を、少なくとも１つの光学活性な第一級アミノ酸とカチオンＭまたはアニオンＸの適切な塩とを反応させることによってインサイチューで形成することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記の方法を、水除去手段の存在下で実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５１０９７３（Ｐ２０１１−５１０９７３Ａ）
【公表日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４４８１９（Ｐ２０１０−５４４８１９）
【出願日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５００７０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９５８０４
【国際公開日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【出願人】（３９０００９２８７）フイルメニツヒ ソシエテ アノニム (146)
【氏名又は名称原語表記】ＦＩＲＭＥＮＩＣＨ ＳＡ
【住所又は居所原語表記】１，ｒｏｕｔｅ ｄｅｓ Ｊｅｕｎｅｓ， ＣＨ−１２１１ Ｇｅｎｅｖｅ ８， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５００７０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９５８０４
【国際公開日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【出願人】（３９０００９２８７）フイルメニツヒ ソシエテ アノニム (146)
【氏名又は名称原語表記】ＦＩＲＭＥＮＩＣＨ ＳＡ
【住所又は居所原語表記】１，ｒｏｕｔｅ ｄｅｓ Ｊｅｕｎｅｓ， ＣＨ−１２１１ Ｇｅｎｅｖｅ ８， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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