置換ピリミジン
式Ｉの置換ピリミジンをベースとするエンドセリンモジュレータ、その製造方法、その医薬組成物、およびその使用の方法を本明細書において開示する。
式Ｉ
式Ｉ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
（Ｉ）
[式中、
Ｒ１は、Ｘまたは−ＯＸであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、独立して水素または重水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸのうちの少なくとも１つは、重水素であり、
Ｒ１がＨであるとき、
ｉ）Ｒ１４およびＲ２２が、重水素である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９のうちの少なくとも１つは、重水素であり、
ｉｉ）Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が重水素である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９のうちの少なくとも１つは、重水素である]
の化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約９８％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約９０％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約５０％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約２０％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約１０％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約５％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約１％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、以下のものから選択される、
【化２】
【化３】
【化４】
化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９８％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも２０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、以下のものから選択される
【化５】
化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９８％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも２０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物、および１つもしくは複数の医薬上許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
１つもしくは複数の放出制御賦形剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
１つもしくは複数の非放出制御賦形剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物は、経口、非経口、または静脈内注射投与に好適である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記経口剤形は、錠剤またはカプセルである、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物は、約０．５ミリグラムから約１，０００ミリグラムの用量で投与される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
別の治療薬をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記治療薬は、エンドセリン拮抗薬、鬱血性心不全治療、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、トロンボキサン酵素拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、トロンビン阻害剤、成長因子阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、抗血小板剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、胆汁酸捕捉剤、抗アテローム硬化症薬、ＭＴＰ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化薬、αＰＤＥ５薬剤、βＰＤＥ５薬剤、抗不整脈剤、利尿薬、抗糖尿病剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ミネラルコルチコイド酵素拮抗薬、ａＰ２阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症薬、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性薬、代謝拮抗薬、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤、ホルモン剤、微小管破壊剤、微小管安定剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、シクロスポリン、ＴＮＦ−アルファ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、金化合物および白金配位複合体から成る群から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記治療薬は、エンドセリン拮抗薬である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記エンドセリン拮抗薬は、環状ペンタペプチド、アシルトリペプチド、ヘキサペプチド類似体、アントラキノン誘導体、インダンカルボン酸、Ｎ−ピリミニルベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ナフタレンスルホンアミド、ＢＥ−１８２５７Ｂ、ＢＱ−１２３、ＰＤ １５６７０７、Ｌ−７５４，１４２、ＳＢ ２０９６７０、ＳＢ ２１７２４２、Ａ−１２７７２２、ＴＡＫ−０４４、アンブリセンタン、ボセンタン、およびシタクセンタンから成る群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記エンドセリン拮抗薬は、独国特許第４３４１６６３号、欧州特許第７４３３０７号、欧州特許第７３３６２６号、欧州特許第７１３８７５号、欧州特許第６８２０１６号、欧州特許第６５８５４８号、欧州特許第６３３２５９号、欧州特許第６２８５６９号、欧州特許第６１７００１号、欧州特許第６０１３８６号、欧州特許第５５５５３７号、欧州特許第５５２４１７号、欧州特許第５２６７０８号、欧州特許第５１０５２６号、欧州特許第４９６４５２号、欧州特許第４３６１８９号、英国特許第２２９５６１６号、英国特許第２２７７４４６号、英国特許第２２７６３８３号、英国特許第２２７５９２６号、英国特許第２２６６８９０号、日本国特許第８０５９６３５号、日本国特許第７３３０６２２号、日本国特許第７３１６１８８号、日本国特許第７２５８０９８号、日本国特許第７１３３２５４号、日本国特許第６２５６２６１号、日本国特許第６１２２６２５号、米国特許第６，９５３，７８０号、米国特許第６，９４６，４８１号、米国特許第６，６８６，３８２号、米国特許第６，６８３，１０３号、米国特許第６，８５２，７４５号、米国特許第６，８３５，７４１号、米国特許第６，６７３，８２４号、米国特許第６，６７０，３６７号、米国特許第６，６７０，３６２号、米国特許第６，４３２，９９４号、米国特許第６，２４８，７６７号、米国特許第５，９６２，４９０号、米国特許第５，７８３，７０５号、米国特許第５，５９４，０２１号、米国特許第５，５９１，７６１号、米国特許第５，５７１８２１号、米国特許第５，５１４，６９１号、米国特許第５，３５２，８００号、米国特許第５，３５２，６５９号、米国特許第５，３３４，５９８号、米国特許第５，２４８，８０７号、米国特許第５，２４０，９１０号、米国特許第５，１９８，５４８号、米国特許第５，１８７，１９５号、米国特許第５，０８２，８３８号、米国特許第６，０８０，７７４号、米国特許第５，７８０，４７３号、米国特許第５，５４３，５２１号、米国特許第５，９６５，７３２号、米国特許第５，５７１，８２１号、米国特許第５，５５９，１０５号、米国特許第５，５４１，１８６号、米国特許第５，４８２，９６０号、米国特許第５，４２０，１２３号、米国特許第５，３８９，６２０号、米国特許第５，２９２，７４０号、国際公開第ＷＯ９６／３３１９０号、国際公開第ＷＯ９６／３３１７０号、国際公開第ＷＯ９６／３１４９２号、国際公開第ＷＯ９６／３０３５８号、国際公開第ＷＯ９６／２３７７３号、国際公開第ＷＯ９６／２２９７８号、国際公開第ＷＯ９６／２０１７７号、国際公開第ＷＯ９６／１９４５９号、国際公開第ＷＯ９６／１９４５５号、国際公開第ＷＯ９６／１５１０９号、国際公開第ＷＯ９６／１２７０６号、国際公開第ＷＯ９６／１１９２７号、国際公開第ＷＯ９６／１１９１４号、国際公開第ＷＯ９６／０９８１８号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８７号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８３号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８６号、国際公開第ＷＯ９６／０７６５３号、国際公開第ＷＯ９６／０６０９５号、国際公開第ＷＯ９６／０４９０５号、国際公開第ＷＯ９５／３５１０７号、国際公開第ＷＯ９５／３３７５２号、国際公開第ＷＯ９５／３３７４８号、国際公開第ＷＯ９５／２６９５７号、国際公開第ＷＯ９５／２６７１６号、国際公開第ＷＯ９５／２６３６０号、国際公開第ＷＯ９５／１５９６３号、国際公開第ＷＯ９５／１５９４４号、国際公開第ＷＯ９５／１３２６２号、国際公開第ＷＯ９５／１２６１１号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７６号、国際公開第ＷＯ９５／０８９８９号、国際公開第ＷＯ９５／０８５５０号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７４号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７２号、国際公開第ＷＯ９５／０４５３４号、国際公開第ＷＯ９５／０４５３０号、国際公開第ＷＯ９５／０３２９５号、国際公開第ＷＯ９５／０３０４４号、国際公開第ＷＯ９４／２５０１３号、国際公開第ＷＯ９４／２４０８４号、国際公開第ＷＯ９４／２１５９０号、国際公開第ＷＯ９４／２１２５９号、国際公開第ＷＯ９４／１４４３４号、国際公開第ＷＯ９４／０３４８３号、国際公開第ＷＯ９４／０２４７４号、国際公開第ＷＯ９３／２５５８０号、国際公開第ＷＯ９３／２３４０４号、国際公開第ＷＯ９３／２１２１９号、および国際公開第ＷＯ９３／０８７９９号から成る群において特定されるエンドセリン拮抗薬から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記治療薬は、鬱血性心不全治療である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記鬱血性心不全治療は、ブメタニド、フロセミド、トルセミド、クロルタリドン、ＨＣＴＺ、アミロリド、スピロノラクトン、三硝酸グリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン四硝酸ペンタエリスリトール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ソタロール、ナドロール、メピンドロール、カルテオロール、テルタトロール、ボピンドロール、ブプラノロール、ペンブトロール、クロラノロール、プラクトロール、メトプロロール、アテノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、エパノロール、アテノロール、ネビボロール、タリノロール、ラベタロール、カルベジロール、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、レルカニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ミベフラジル、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジン、パーヘキシリン、アリスキレン、レミキレン、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セラナプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、スピロノラクトン、およびエプレレノンから成る群から選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１９に記載の化合物、および１つもしくは複数の医薬上許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
１つもしくは複数の放出制御賦形剤をさらに含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
１つもしくは複数の非放出制御賦形剤をさらに含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記組成物は、経口、非経口、または静脈内注射投与に好適である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記経口剤形は、錠剤またはカプセルである、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記化合物は、約０．５ミリグラムから約１，０００ミリグラムの用量で投与される、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
別の治療薬をさらに含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記治療薬は、エンドセリン拮抗薬、鬱血性心不全治療、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、トロンボキサン酵素拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、トロンビン阻害剤、成長因子阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、抗血小板剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、胆汁酸捕捉剤、抗アテローム硬化症薬、ＭＴＰ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化薬、αＰＤＥ５薬剤、βＰＤＥ５薬剤、抗不整脈剤、利尿薬、抗糖尿病剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ミネラルコルチコイド酵素拮抗薬、ａＰ２阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症薬、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性薬、代謝拮抗薬、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤、ホルモン剤、微小管破壊剤、微小管安定剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、シクロスポリン、ＴＮＦ−アルファ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、金化合物および白金配位複合体から成る群から選択される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記治療薬は、エンドセリン拮抗薬である、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記エンドセリン拮抗薬は、環状ペンタペプチド、アシルトリペプチド、ヘキサペプチド類似体、アントラキノン誘導体、インダンカルボン酸、Ｎ−ピリミニルベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ナフタレンスルホンアミド、ＢＥ−１８２５７Ｂ、ＢＱ−１２３、ＰＤ １５６７０７、Ｌ−７５４，１４２、ＳＢ ２０９６７０、ＳＢ ２１７２４２、Ａ−１２７７２２、ＴＡＫ−０４４、アンブリセンタン、ボセンタン、およびシタクセンタンから成る群から選択される、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記エンドセリン拮抗薬は、独国特許第４３４１６６３号、欧州特許第７４３３０７号、欧州特許第７３３６２６号、欧州特許第７１３８７５号、欧州特許第６８２０１６号、欧州特許第６５８５４８号、欧州特許第６３３２５９号、欧州特許第６２８５６９号、欧州特許第６１７００１号、欧州特許第６０１３８６号、欧州特許第５５５５３７号、欧州特許第５５２４１７号、欧州特許第５２６７０８号、欧州特許第５１０５２６号、欧州特許第４９６４５２号、欧州特許第４３６１８９号、英国特許第２２９５６１６号、英国特許第２２７７４４６号、英国特許第２２７６３８３号、英国特許第２２７５９２６号、英国特許第２２６６８９０号、日本国特許第８０５９６３５号、日本国特許第７３３０６２２号、日本国特許第７３１６１８８号、日本国特許第７２５８０９８号、日本国特許第７１３３２５４号、日本国特許第６２５６２６１号、日本国特許第６１２２６２５号、米国特許第６，９５３，７８０号、米国特許第６，９４６，４８１号、米国特許第６，６８６，３８２号、米国特許第６，６８３，１０３号、米国特許第６，８５２，７４５号、米国特許第６，８３５，７４１号、米国特許第６，６７３，８２４号、米国特許第６，６７０，３６７号、米国特許第６，６７０，３６２号、米国特許第６，４３２，９９４号、米国特許第６，２４８，７６７号、米国特許第５，９６２，４９０号、米国特許第５，７８３，７０５号、米国特許第５，５９４，０２１号、米国特許第５，５９１，７６１号、米国特許第５，５７１８２１号、米国特許第５，５１４，６９１号、米国特許第５，３５２，８００号、米国特許第５，３５２，６５９号、米国特許第５，３３４，５９８号、米国特許第５，２４８，８０７号、米国特許第５，２４０，９１０号、米国特許第５，１９８，５４８号、米国特許第５，１８７，１９５号、米国特許第５，０８２，８３８号、米国特許第６，０８０，７７４号、米国特許第５，７８０，４７３号、米国特許第５，５４３，５２１号、米国特許第５，９６５，７３２号、米国特許第５，５７１，８２１号、米国特許第５，５５９，１０５号、米国特許第５，５４１，１８６号、米国特許第５，４８２，９６０号、米国特許第５，４２０，１２３号、米国特許第５，３８９，６２０号、米国特許第５，２９２，７４０号、国際公開第ＷＯ９６／３３１９０号、国際公開第ＷＯ９６／３３１７０号、国際公開第ＷＯ９６／３１４９２号、国際公開第ＷＯ９６／３０３５８号、国際公開第ＷＯ９６／２３７７３号、国際公開第ＷＯ９６／２２９７８号、国際公開第ＷＯ９６／２０１７７号、国際公開第ＷＯ９６／１９４５９号、国際公開第ＷＯ９６／１９４５５号、国際公開第ＷＯ９６／１５１０９号、国際公開第ＷＯ９６／１２７０６号、国際公開第ＷＯ９６／１１９２７号、国際公開第ＷＯ９６／１１９１４号、国際公開第ＷＯ９６／０９８１８号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８７号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８３号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８６号、国際公開第ＷＯ９６／０７６５３号、国際公開第ＷＯ９６／０６０９５号、国際公開第ＷＯ９６／０４９０５号、国際公開第ＷＯ９５／３５１０７号、国際公開第ＷＯ９５／３３７５２号、国際公開第ＷＯ９５／３３７４８号、国際公開第ＷＯ９５／２６９５７号、国際公開第ＷＯ９５／２６７１６号、国際公開第ＷＯ９５／２６３６０号、国際公開第ＷＯ９５／１５９６３号、国際公開第ＷＯ９５／１５９４４号、国際公開第ＷＯ９５／１３２６２号、国際公開第ＷＯ９５／１２６１１号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７６号、国際公開第ＷＯ９５／０８９８９号、国際公開第ＷＯ９５／０８５５０号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７４号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７２号、国際公開第ＷＯ９５／０４５３４号、国際公開第ＷＯ９５／０４５３０号、国際公開第ＷＯ９５／０３２９５号、国際公開第ＷＯ９５／０３０４４号、国際公開第ＷＯ９４／２５０１３号、国際公開第ＷＯ９４／２４０８４号、国際公開第ＷＯ９４／２１５９０号、国際公開第ＷＯ９４／２１２５９号、国際公開第ＷＯ９４／１４４３４号、国際公開第ＷＯ９４／０３４８３号、国際公開第ＷＯ９４／０２４７４号、国際公開第ＷＯ９３／２５５８０号、国際公開第ＷＯ９３／２３４０４号、国際公開第ＷＯ９３／２１２１９号、および国際公開第ＷＯ９３／０８７９９号から成る群において同定されるエンドセリン拮抗薬から選択される、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記治療薬は、鬱血性心不全治療である、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記鬱血性心不全治療は、ブメタニド、フロセミド、トルセミド、クロルタリドン、ＨＣＴＺ、アミロリド、スピロノラクトン、三硝酸グリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン四硝酸ペンタエリスリトール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ソタロール、ナドロール、メピンドロール、カルテオロール、テルタトロール、ボピンドロール、ブプラノロール、ペンブトロール、クロラノロール、プラクトロール、メトプロロール、アテノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、エパノロール、s-アテノロール、ネビボロール、タリノロール、ラベタロール、カルベジロール、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、レルカニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ミベフラジル、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジン、パーヘキシリン、アリスキレン、レミキレン、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セラナプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、スピロノラクトン、およびエプレレノンから成る群から選択される、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することによって、被験体におけるエンドセリン媒介疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法。
【請求項５５】
前記エンドセリン媒介疾患は、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、および免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮から成る群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記エンドセリン媒介疾患は、肺高血圧である、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記エンドセリン媒介疾患は、鬱血性心不全である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記エンドセリン媒介疾患は、エンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防され得る、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物は、以下の特性のうちの少なくとも２つを有する、請求項５４に記載の方法。
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【請求項６０】
前記化合物は、以下の特性のうちの少なくとも２つを有する、請求項５４に記載の方法。
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【請求項６１】
前記方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、前記被験体において、少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームによって、前記化合物のその投与単位あたりの代謝の減少に影響を与える、請求項５４に記載の方法。
【請求項６２】
前記チトクロームＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６から成る群から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物は、非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、前記被検体における少なくとも１つのチトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少により特徴付けられる、請求項５４に記載の方法。
【請求項６４】
前記チトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢから成る群から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、診断用肝胆機能エンドポイントにおける悪化を軽減または排除しながら前記疾患の治療に影響を与える、請求項５４に記載の方法。
【請求項６６】
前記診断用肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノ基転移酵素（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニア濃度、ビリルビン、ガンマグルタミントランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質から成る群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
治療上有効な量の、以下のものから成る群から選択される化合物を投与することによって、被験体において、エンドセリン媒介疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法。
【化６】
【請求項６８】
前記エンドセリン媒介疾患は、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、および免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮から成る群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記エンドセリン媒介疾患は、肺高血圧である、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
前記エンドセリン媒介疾患は、鬱血性心不全である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記エンドセリン媒介疾患は、エンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができる、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
前記化合物は、以下の特性のうちの少なくとも１つを有する、請求項６７に記載の方法。
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血 漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【請求項７３】
前記化合物は、以下の特性のうちの少なくとも２つを有する、請求項６７に記載の方法。
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【請求項７４】
前記方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、前記被験体において、少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームによって、前記化合物のその投与単位あたりの代謝の減少に影響を与える、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
前記チトクロームＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６から成る群から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記化合物は、非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、前記被検体における少なくとも１つのチトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少により特徴付けられる、請求項６７に記載の方法。
【請求項７７】
前記チトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢから成る群から選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、診断用肝胆機能エンドポイントにおける悪化を軽減または排除しながら前記疾患の治療に影響を与える、請求項６７に記載の方法。
【請求項７９】
前記診断用肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノ基転移酵素（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニア濃度、ビリルビン、ガンマグルタミントランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質から成る群から選択される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
エンドセリンの、ＥＴＡもしくはＥＴＢ受容体への結合を阻害するための方法であって、前記受容体を請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８１】
前記エンドセリンは、エンドセリン−１、エンドセリン−２、またはエンドセリン−３である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
エンドセリンの、ＥＴＡもしくはＥＴＢ受容体への結合を阻害するための方法であって、前記受容体を請求項１０に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８３】
前記エンドセリンは、エンドセリン−１、エンドセリン−２、またはエンドセリン−３である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
エンドセリンの、ＥＴＡもしくはＥＴＢ受容体への結合を阻害するための方法であって、前記受容体を請求項１９に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８５】
前記エンドセリンは、エンドセリン−１、エンドセリン−２、またはエンドセリン−３である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
エンドセリン受容体媒介活性を調節するための方法であって、エンドセリン受容体を請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８７】
エンドセリン受容体媒介活性を調節するための方法であって、エンドセリン受容体を請求項１０に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８８】
エンドセリン受容体媒介活性を調節するための方法であって、エンドセリン受容体を請求項１９に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
（Ｉ）
[式中、
Ｒ１は、Ｘまたは−ＯＸであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、独立して水素または重水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸのうちの少なくとも１つは、重水素であり、
Ｒ１がＨであるとき、
ｉ）Ｒ１４およびＲ２２が、重水素である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９のうちの少なくとも１つは、重水素であり、
ｉｉ）Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が重水素である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９のうちの少なくとも１つは、重水素である]
の化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約９８％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約９０％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約５０％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約２０％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約１０％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約５％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約１％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、以下のものから選択される、
【化２】
【化３】
【化４】
化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９８％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも２０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、以下のものから選択される
【化５】
化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９８％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも２０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物、および１つもしくは複数の医薬上許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
１つもしくは複数の放出制御賦形剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
１つもしくは複数の非放出制御賦形剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物は、経口、非経口、または静脈内注射投与に好適である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記経口剤形は、錠剤またはカプセルである、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物は、約０．５ミリグラムから約１，０００ミリグラムの用量で投与される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
別の治療薬をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記治療薬は、エンドセリン拮抗薬、鬱血性心不全治療、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、トロンボキサン酵素拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、トロンビン阻害剤、成長因子阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、抗血小板剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、胆汁酸捕捉剤、抗アテローム硬化症薬、ＭＴＰ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化薬、αＰＤＥ５薬剤、βＰＤＥ５薬剤、抗不整脈剤、利尿薬、抗糖尿病剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ミネラルコルチコイド酵素拮抗薬、ａＰ２阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症薬、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性薬、代謝拮抗薬、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤、ホルモン剤、微小管破壊剤、微小管安定剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、シクロスポリン、ＴＮＦ−アルファ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、金化合物および白金配位複合体から成る群から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記治療薬は、エンドセリン拮抗薬である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記エンドセリン拮抗薬は、環状ペンタペプチド、アシルトリペプチド、ヘキサペプチド類似体、アントラキノン誘導体、インダンカルボン酸、Ｎ−ピリミニルベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ナフタレンスルホンアミド、ＢＥ−１８２５７Ｂ、ＢＱ−１２３、ＰＤ １５６７０７、Ｌ−７５４，１４２、ＳＢ ２０９６７０、ＳＢ ２１７２４２、Ａ−１２７７２２、ＴＡＫ−０４４、アンブリセンタン、ボセンタン、およびシタクセンタンから成る群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記エンドセリン拮抗薬は、独国特許第４３４１６６３号、欧州特許第７４３３０７号、欧州特許第７３３６２６号、欧州特許第７１３８７５号、欧州特許第６８２０１６号、欧州特許第６５８５４８号、欧州特許第６３３２５９号、欧州特許第６２８５６９号、欧州特許第６１７００１号、欧州特許第６０１３８６号、欧州特許第５５５５３７号、欧州特許第５５２４１７号、欧州特許第５２６７０８号、欧州特許第５１０５２６号、欧州特許第４９６４５２号、欧州特許第４３６１８９号、英国特許第２２９５６１６号、英国特許第２２７７４４６号、英国特許第２２７６３８３号、英国特許第２２７５９２６号、英国特許第２２６６８９０号、日本国特許第８０５９６３５号、日本国特許第７３３０６２２号、日本国特許第７３１６１８８号、日本国特許第７２５８０９８号、日本国特許第７１３３２５４号、日本国特許第６２５６２６１号、日本国特許第６１２２６２５号、米国特許第６，９５３，７８０号、米国特許第６，９４６，４８１号、米国特許第６，６８６，３８２号、米国特許第６，６８３，１０３号、米国特許第６，８５２，７４５号、米国特許第６，８３５，７４１号、米国特許第６，６７３，８２４号、米国特許第６，６７０，３６７号、米国特許第６，６７０，３６２号、米国特許第６，４３２，９９４号、米国特許第６，２４８，７６７号、米国特許第５，９６２，４９０号、米国特許第５，７８３，７０５号、米国特許第５，５９４，０２１号、米国特許第５，５９１，７６１号、米国特許第５，５７１８２１号、米国特許第５，５１４，６９１号、米国特許第５，３５２，８００号、米国特許第５，３５２，６５９号、米国特許第５，３３４，５９８号、米国特許第５，２４８，８０７号、米国特許第５，２４０，９１０号、米国特許第５，１９８，５４８号、米国特許第５，１８７，１９５号、米国特許第５，０８２，８３８号、米国特許第６，０８０，７７４号、米国特許第５，７８０，４７３号、米国特許第５，５４３，５２１号、米国特許第５，９６５，７３２号、米国特許第５，５７１，８２１号、米国特許第５，５５９，１０５号、米国特許第５，５４１，１８６号、米国特許第５，４８２，９６０号、米国特許第５，４２０，１２３号、米国特許第５，３８９，６２０号、米国特許第５，２９２，７４０号、国際公開第ＷＯ９６／３３１９０号、国際公開第ＷＯ９６／３３１７０号、国際公開第ＷＯ９６／３１４９２号、国際公開第ＷＯ９６／３０３５８号、国際公開第ＷＯ９６／２３７７３号、国際公開第ＷＯ９６／２２９７８号、国際公開第ＷＯ９６／２０１７７号、国際公開第ＷＯ９６／１９４５９号、国際公開第ＷＯ９６／１９４５５号、国際公開第ＷＯ９６／１５１０９号、国際公開第ＷＯ９６／１２７０６号、国際公開第ＷＯ９６／１１９２７号、国際公開第ＷＯ９６／１１９１４号、国際公開第ＷＯ９６／０９８１８号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８７号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８３号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８６号、国際公開第ＷＯ９６／０７６５３号、国際公開第ＷＯ９６／０６０９５号、国際公開第ＷＯ９６／０４９０５号、国際公開第ＷＯ９５／３５１０７号、国際公開第ＷＯ９５／３３７５２号、国際公開第ＷＯ９５／３３７４８号、国際公開第ＷＯ９５／２６９５７号、国際公開第ＷＯ９５／２６７１６号、国際公開第ＷＯ９５／２６３６０号、国際公開第ＷＯ９５／１５９６３号、国際公開第ＷＯ９５／１５９４４号、国際公開第ＷＯ９５／１３２６２号、国際公開第ＷＯ９５／１２６１１号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７６号、国際公開第ＷＯ９５／０８９８９号、国際公開第ＷＯ９５／０８５５０号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７４号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７２号、国際公開第ＷＯ９５／０４５３４号、国際公開第ＷＯ９５／０４５３０号、国際公開第ＷＯ９５／０３２９５号、国際公開第ＷＯ９５／０３０４４号、国際公開第ＷＯ９４／２５０１３号、国際公開第ＷＯ９４／２４０８４号、国際公開第ＷＯ９４／２１５９０号、国際公開第ＷＯ９４／２１２５９号、国際公開第ＷＯ９４／１４４３４号、国際公開第ＷＯ９４／０３４８３号、国際公開第ＷＯ９４／０２４７４号、国際公開第ＷＯ９３／２５５８０号、国際公開第ＷＯ９３／２３４０４号、国際公開第ＷＯ９３／２１２１９号、および国際公開第ＷＯ９３／０８７９９号から成る群において特定されるエンドセリン拮抗薬から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記治療薬は、鬱血性心不全治療である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記鬱血性心不全治療は、ブメタニド、フロセミド、トルセミド、クロルタリドン、ＨＣＴＺ、アミロリド、スピロノラクトン、三硝酸グリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン四硝酸ペンタエリスリトール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ソタロール、ナドロール、メピンドロール、カルテオロール、テルタトロール、ボピンドロール、ブプラノロール、ペンブトロール、クロラノロール、プラクトロール、メトプロロール、アテノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、エパノロール、アテノロール、ネビボロール、タリノロール、ラベタロール、カルベジロール、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、レルカニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ミベフラジル、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジン、パーヘキシリン、アリスキレン、レミキレン、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セラナプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、スピロノラクトン、およびエプレレノンから成る群から選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１９に記載の化合物、および１つもしくは複数の医薬上許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
１つもしくは複数の放出制御賦形剤をさらに含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
１つもしくは複数の非放出制御賦形剤をさらに含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記組成物は、経口、非経口、または静脈内注射投与に好適である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記経口剤形は、錠剤またはカプセルである、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記化合物は、約０．５ミリグラムから約１，０００ミリグラムの用量で投与される、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
別の治療薬をさらに含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記治療薬は、エンドセリン拮抗薬、鬱血性心不全治療、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、トロンボキサン酵素拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、トロンビン阻害剤、成長因子阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、抗血小板剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、胆汁酸捕捉剤、抗アテローム硬化症薬、ＭＴＰ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化薬、αＰＤＥ５薬剤、βＰＤＥ５薬剤、抗不整脈剤、利尿薬、抗糖尿病剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ミネラルコルチコイド酵素拮抗薬、ａＰ２阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症薬、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性薬、代謝拮抗薬、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤、ホルモン剤、微小管破壊剤、微小管安定剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、シクロスポリン、ＴＮＦ−アルファ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、金化合物および白金配位複合体から成る群から選択される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記治療薬は、エンドセリン拮抗薬である、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記エンドセリン拮抗薬は、環状ペンタペプチド、アシルトリペプチド、ヘキサペプチド類似体、アントラキノン誘導体、インダンカルボン酸、Ｎ−ピリミニルベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ナフタレンスルホンアミド、ＢＥ−１８２５７Ｂ、ＢＱ−１２３、ＰＤ １５６７０７、Ｌ−７５４，１４２、ＳＢ ２０９６７０、ＳＢ ２１７２４２、Ａ−１２７７２２、ＴＡＫ−０４４、アンブリセンタン、ボセンタン、およびシタクセンタンから成る群から選択される、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記エンドセリン拮抗薬は、独国特許第４３４１６６３号、欧州特許第７４３３０７号、欧州特許第７３３６２６号、欧州特許第７１３８７５号、欧州特許第６８２０１６号、欧州特許第６５８５４８号、欧州特許第６３３２５９号、欧州特許第６２８５６９号、欧州特許第６１７００１号、欧州特許第６０１３８６号、欧州特許第５５５５３７号、欧州特許第５５２４１７号、欧州特許第５２６７０８号、欧州特許第５１０５２６号、欧州特許第４９６４５２号、欧州特許第４３６１８９号、英国特許第２２９５６１６号、英国特許第２２７７４４６号、英国特許第２２７６３８３号、英国特許第２２７５９２６号、英国特許第２２６６８９０号、日本国特許第８０５９６３５号、日本国特許第７３３０６２２号、日本国特許第７３１６１８８号、日本国特許第７２５８０９８号、日本国特許第７１３３２５４号、日本国特許第６２５６２６１号、日本国特許第６１２２６２５号、米国特許第６，９５３，７８０号、米国特許第６，９４６，４８１号、米国特許第６，６８６，３８２号、米国特許第６，６８３，１０３号、米国特許第６，８５２，７４５号、米国特許第６，８３５，７４１号、米国特許第６，６７３，８２４号、米国特許第６，６７０，３６７号、米国特許第６，６７０，３６２号、米国特許第６，４３２，９９４号、米国特許第６，２４８，７６７号、米国特許第５，９６２，４９０号、米国特許第５，７８３，７０５号、米国特許第５，５９４，０２１号、米国特許第５，５９１，７６１号、米国特許第５，５７１８２１号、米国特許第５，５１４，６９１号、米国特許第５，３５２，８００号、米国特許第５，３５２，６５９号、米国特許第５，３３４，５９８号、米国特許第５，２４８，８０７号、米国特許第５，２４０，９１０号、米国特許第５，１９８，５４８号、米国特許第５，１８７，１９５号、米国特許第５，０８２，８３８号、米国特許第６，０８０，７７４号、米国特許第５，７８０，４７３号、米国特許第５，５４３，５２１号、米国特許第５，９６５，７３２号、米国特許第５，５７１，８２１号、米国特許第５，５５９，１０５号、米国特許第５，５４１，１８６号、米国特許第５，４８２，９６０号、米国特許第５，４２０，１２３号、米国特許第５，３８９，６２０号、米国特許第５，２９２，７４０号、国際公開第ＷＯ９６／３３１９０号、国際公開第ＷＯ９６／３３１７０号、国際公開第ＷＯ９６／３１４９２号、国際公開第ＷＯ９６／３０３５８号、国際公開第ＷＯ９６／２３７７３号、国際公開第ＷＯ９６／２２９７８号、国際公開第ＷＯ９６／２０１７７号、国際公開第ＷＯ９６／１９４５９号、国際公開第ＷＯ９６／１９４５５号、国際公開第ＷＯ９６／１５１０９号、国際公開第ＷＯ９６／１２７０６号、国際公開第ＷＯ９６／１１９２７号、国際公開第ＷＯ９６／１１９１４号、国際公開第ＷＯ９６／０９８１８号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８７号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８３号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８６号、国際公開第ＷＯ９６／０７６５３号、国際公開第ＷＯ９６／０６０９５号、国際公開第ＷＯ９６／０４９０５号、国際公開第ＷＯ９５／３５１０７号、国際公開第ＷＯ９５／３３７５２号、国際公開第ＷＯ９５／３３７４８号、国際公開第ＷＯ９５／２６９５７号、国際公開第ＷＯ９５／２６７１６号、国際公開第ＷＯ９５／２６３６０号、国際公開第ＷＯ９５／１５９６３号、国際公開第ＷＯ９５／１５９４４号、国際公開第ＷＯ９５／１３２６２号、国際公開第ＷＯ９５／１２６１１号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７６号、国際公開第ＷＯ９５／０８９８９号、国際公開第ＷＯ９５／０８５５０号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７４号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７２号、国際公開第ＷＯ９５／０４５３４号、国際公開第ＷＯ９５／０４５３０号、国際公開第ＷＯ９５／０３２９５号、国際公開第ＷＯ９５／０３０４４号、国際公開第ＷＯ９４／２５０１３号、国際公開第ＷＯ９４／２４０８４号、国際公開第ＷＯ９４／２１５９０号、国際公開第ＷＯ９４／２１２５９号、国際公開第ＷＯ９４／１４４３４号、国際公開第ＷＯ９４／０３４８３号、国際公開第ＷＯ９４／０２４７４号、国際公開第ＷＯ９３／２５５８０号、国際公開第ＷＯ９３／２３４０４号、国際公開第ＷＯ９３／２１２１９号、および国際公開第ＷＯ９３／０８７９９号から成る群において同定されるエンドセリン拮抗薬から選択される、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記治療薬は、鬱血性心不全治療である、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記鬱血性心不全治療は、ブメタニド、フロセミド、トルセミド、クロルタリドン、ＨＣＴＺ、アミロリド、スピロノラクトン、三硝酸グリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン四硝酸ペンタエリスリトール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ソタロール、ナドロール、メピンドロール、カルテオロール、テルタトロール、ボピンドロール、ブプラノロール、ペンブトロール、クロラノロール、プラクトロール、メトプロロール、アテノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、エパノロール、s-アテノロール、ネビボロール、タリノロール、ラベタロール、カルベジロール、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、レルカニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ミベフラジル、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジン、パーヘキシリン、アリスキレン、レミキレン、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セラナプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、スピロノラクトン、およびエプレレノンから成る群から選択される、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することによって、被験体におけるエンドセリン媒介疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法。
【請求項５５】
前記エンドセリン媒介疾患は、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、および免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮から成る群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記エンドセリン媒介疾患は、肺高血圧である、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記エンドセリン媒介疾患は、鬱血性心不全である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記エンドセリン媒介疾患は、エンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防され得る、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物は、以下の特性のうちの少なくとも２つを有する、請求項５４に記載の方法。
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【請求項６０】
前記化合物は、以下の特性のうちの少なくとも２つを有する、請求項５４に記載の方法。
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【請求項６１】
前記方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、前記被験体において、少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームによって、前記化合物のその投与単位あたりの代謝の減少に影響を与える、請求項５４に記載の方法。
【請求項６２】
前記チトクロームＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６から成る群から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物は、非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、前記被検体における少なくとも１つのチトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少により特徴付けられる、請求項５４に記載の方法。
【請求項６４】
前記チトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢから成る群から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、診断用肝胆機能エンドポイントにおける悪化を軽減または排除しながら前記疾患の治療に影響を与える、請求項５４に記載の方法。
【請求項６６】
前記診断用肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノ基転移酵素（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニア濃度、ビリルビン、ガンマグルタミントランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質から成る群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
治療上有効な量の、以下のものから成る群から選択される化合物を投与することによって、被験体において、エンドセリン媒介疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法。
【化６】
【請求項６８】
前記エンドセリン媒介疾患は、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、および免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮から成る群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記エンドセリン媒介疾患は、肺高血圧である、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
前記エンドセリン媒介疾患は、鬱血性心不全である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記エンドセリン媒介疾患は、エンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができる、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
前記化合物は、以下の特性のうちの少なくとも１つを有する、請求項６７に記載の方法。
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血 漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【請求項７３】
前記化合物は、以下の特性のうちの少なくとも２つを有する、請求項６７に記載の方法。
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【請求項７４】
前記方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、前記被験体において、少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームによって、前記化合物のその投与単位あたりの代謝の減少に影響を与える、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
前記チトクロームＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６から成る群から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記化合物は、非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、前記被検体における少なくとも１つのチトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少により特徴付けられる、請求項６７に記載の方法。
【請求項７７】
前記チトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢから成る群から選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、診断用肝胆機能エンドポイントにおける悪化を軽減または排除しながら前記疾患の治療に影響を与える、請求項６７に記載の方法。
【請求項７９】
前記診断用肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノ基転移酵素（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニア濃度、ビリルビン、ガンマグルタミントランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質から成る群から選択される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
エンドセリンの、ＥＴＡもしくはＥＴＢ受容体への結合を阻害するための方法であって、前記受容体を請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８１】
前記エンドセリンは、エンドセリン−１、エンドセリン−２、またはエンドセリン−３である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
エンドセリンの、ＥＴＡもしくはＥＴＢ受容体への結合を阻害するための方法であって、前記受容体を請求項１０に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８３】
前記エンドセリンは、エンドセリン−１、エンドセリン−２、またはエンドセリン−３である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
エンドセリンの、ＥＴＡもしくはＥＴＢ受容体への結合を阻害するための方法であって、前記受容体を請求項１９に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８５】
前記エンドセリンは、エンドセリン−１、エンドセリン−２、またはエンドセリン−３である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
エンドセリン受容体媒介活性を調節するための方法であって、エンドセリン受容体を請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８７】
エンドセリン受容体媒介活性を調節するための方法であって、エンドセリン受容体を請求項１０に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８８】
エンドセリン受容体媒介活性を調節するための方法であって、エンドセリン受容体を請求項１９に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【公表番号】特表２０１０−５２３５８４（Ｐ２０１０−５２３５８４Ａ）
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０２２４９（Ｐ２０１０−５０２２４９）
【出願日】平成２０年４月１日（２００８．４．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５９０６３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２２０２０
【国際公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【出願人】（５０８１０５７２８）オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (17)
【氏名又は名称原語表記】ＡＵＳＰＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月１日（２００８．４．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５９０６３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２２０２０
【国際公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【出願人】（５０８１０５７２８）オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (17)
【氏名又は名称原語表記】ＡＵＳＰＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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