肥満、糖尿病、うつ病及び不安を治療するためのＭＣＨＲ１アンタゴニストとしての３−（４−アミノフェニル）チエノピリミド−４−オン誘導体
本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨ Ｒ１）のアンタゴニストである新規アリールアミン、前記化合物を含有する医薬組成物、その製造方法、及び肥満、糖尿病、うつ病及び／または不安の治療用薬剤におけるその使用に関する。本発明の化合物は下記式を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体１（通常、ＭＣＨ Ｒ１、ＭＣＨ１及びＭＣＨ−１Ｒと略記）におけるアンタゴニストである新規アリールアミン、前記化合物を含有する医薬組成物、その製造方法及び治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満の有病率は、世界中の先進国及び後進国の両方において驚くほどの速さで拡大しつつある。肥満は、非致命的な衰弱状態（例えば、変形性関節症）から命を脅かす慢性疾患（例えば、冠状動脈性心疾患、糖尿病及び特定の癌）までの多数の健康合併症を伴っている。肥満の精神的因果関係は自尊心の低さから臨床的うつ病までに及び得る。
【０００３】
過食及び肥満は一般の住民において上記問題となるので、多くの人が現在減量及び／または健康的な体重及び所望のライフスタイルの維持に興味を持っている。
【０００４】
特に、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）及びＭＣＨ Ｒ１が体重の重要なメディエーターであることを示す重要な証拠がある。この証拠には、
１）ＭＣＨが摂食に関わる視床下部域において主にニューロンにより産生される；
２）ＭＣＨ ｍＲＮＡは栄養シグナル（絶食、授乳及び低血糖により上昇）及びレプチン欠乏（ｏｂ／ｏｂマウスで上昇）に応答する；
３）マウス及びラットにおいてＭＣＨを長期間中心静脈輸液すると過食症及び軽度の肥満が生ずる；
４）ＭＣＨを過剰発現するトランスジェニックマウスは肥満、過食、インスリン耐性であり、食事誘発性の肥満に対してより感受性である；
５）ＭＣＨペプチドを産生しないトランスジェニックマウスは痩せており、比較的高い安静時代謝速度で低食欲である；
６）ＭＣＨ Ｒ１遺伝子が欠失しているトランスジェニックマウスは高脂肪食誘導肥満に対して耐性であり、野生型対応マウスに比して軽い；及び
７）ＭＣＨペプチドのようにＭＣＨ Ｒ１は視床下部において高度に発現する；
ことが含まれている。
【０００５】
肥満並びに他の関係または関連疾患及び状態の治療において有用なＭＣＨ Ｒ１アンタゴニストの開発が今も要望されている。
【０００６】
従って、本発明者らは、Nature, Vol.400, p.261−265(1999)に開示されているメラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨ Ｒ１）のアンタゴニストとしての有用な活性プロフィールを発揮する新規なアリールアミン類を知見した。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
【０００８】
［式中、
環Ｑは３〜７員ヘテロ環式環または７〜１１員二環式ヘテロ環式環であり、前記した３〜７員ヘテロ環式環及び７〜１１員二環式ヘテロ環式環は描かれている窒素原子を含有し、場合によりＯ及びＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、前記したヘテロ環式環及び二環式ヘテロ環式環は場合によりフェニル、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、オキソ、ハロ及び−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６（ここで、ｑは０〜２であり、Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びアリールからなる群から選択される）からなる群から独立して選択される少なくとも１個の置換基で１〜４回置換されていてもよく；
各Ｒ３は独立してＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、Ｃ１−６アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、ｎは０〜４であり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−３アルキルチオからなる群から選択され；
各Ｒ５は独立してＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、Ｃ１−６アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、ｒは０〜５であり；ただしｒが０のとき、環Ｑはフェニル、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ及びハロからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で１〜４回置換されている］
を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を提供する。
【０００９】
１実施形態において、式（Ｉ）を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を提供する。
【００１０】
本発明の別の実施形態において、本明細書に記載されている１つ以上の状態または適応症の治療（予防を含む）に使用するための式（Ｉ）を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を製薬上許容される担体または賦形剤と共に含有する医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明の１実施形態において、哺乳動物に対して式（Ｉ）を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における肥満、糖尿病、うつ病または不安の治療方法を提供する。
【００１２】
本発明の別の実施形態において、哺乳動物に対して式（Ｉ）を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を製薬上許容される担体または賦形剤と共に含有する医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における肥満、糖尿病、うつ病または不安の治療方法を提供する。
【００１３】
本発明の別の実施形態において、肥満、糖尿病、うつ病（主要及び／または二極性）または不安の治療用薬剤の製造における式（Ｉ）を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体の使用を提供する。更に別の実施形態において、肥満、糖尿病、うつ病（主要及び／または二極性）及び不安の治療のための式（Ｉ）を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を提供する。
【００１４】
本発明の更なる実施形態において、式（Ｉ）を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体の製造方法を提供する。
【００１５】
薬剤、特に哺乳動物（好ましくは、ヒト）において肥満、糖尿病、うつ病または不安を治療するための薬剤の調製または製造における式（Ｉ）を有する化合物、その塩、溶媒和物または生理的誘導体の使用をも提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本明細書中で使用される場合、「本発明の化合物」または「式（Ｉ）を有する化合物」は式（Ｉ）を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体（例えば、プロドラッグ）を意味する。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、別段の記載がない限り、用語「アルキル」及び「アルキレン」は１〜６個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖を指す。本明細書中で使用される「アルキル」の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル及びヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される「アルキレン」の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン及びイソブチレンが含まれるが、これらに限定されない。「アルキル」は置換アルキルも含む。「アルキレン」は置換アルキレンも含む。アルキル及びアルキレン基は、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、チオ及びシアノからなる群から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。ハロ、Ｃ１−３アルコキシ及びヒドロキシが特に好ましい。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、別段の記載がない限り、用語「シクロアルキル」は３〜８個の炭素原子（別段の記載がない限り）を有し、炭素−炭素二重結合がない非芳香族炭素環式環を指す。「シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘブチル及びシクロオクチルが含まれる。「シクロアルキル」は置換シクロアルキルも含む。シクロアルキルは、場合によりヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ及びアルキルからなる群から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。ハロ、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシが好ましい。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、別段の記載がない限り、用語「アルケニル」は２〜８個の炭素原子及び少なくとも１個〜最高３個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖を指す。本明細書中で使用される「アルケニル」の例には、エテニル及びプロペニルが含まれるが、これらに限定されない。「アルケニル」は置換アルケニルも含む。アルケニル基は、場合によりアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６ アルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。ハロ、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシが好ましい。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、別段の記載がない限り、用語「シクロアルケニル」は３〜８個の炭素原子（別段の記載がない限り）及び最高３個の炭素−炭素二重結合を有する非芳香族炭素環式環を指す。「シクロアルケニル」の例には、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。「シクロアルケニル」は置換シクロアルケニルも含む。この環は、場合によりシアノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−３アルコキシ）及びＣ１−３アルキル（ハロアルキルを含む）からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。これらの中で、塩素（すなわち、クロロ）及びフッ素（すなわち、フルオロ）が好ましい。
【００２２】
別段の記載がない限り、用語「アリール」（及び「芳香族」）は６〜１２個の炭素原子及び少なくとも１個の芳香族環を有する単環式炭素環基及び縮合二環式炭素環基を指す。特定アリール基の例には、フェニル及びナフチルが含まれるが、これらに限定されない。「アリール」は置換アリール、特に置換フェニルも含む。アリール環は、場合によりハロ、アルキル（ハロアルキルを含む）、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ１−６アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−３アルコキシ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、ヘテロアリール（「Ｈｅｔ」と略記）、アミジン、シアノ及びニトロからなる群から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。本発明に従って好ましいアリール基には、フェニル及び置換フェニルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換フェニルは、１個以上のハロ基、特にクロロ基及びフルオロ基で置換されているフェニルである。
【００２３】
用語「ヘテロ環」及び「ヘテロ環式」はＣと少なくとも１個のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される他の原子から構成される環系を指す。ヘテロ環は下記するヘテロ芳香族であってもなくてもよい。換言すると、ヘテロ芳香族はヘテロ環であるが、全てのヘテロ環がヘテロ芳香族ではない（及び／または、ヘテロシクリルとも称され得る）。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロ芳香族」はＣと少なくとも１個のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される他の原子から構成される単環式または二環式芳香族環系を指す。
【００２５】
ヘテロ環式、ヘテロアリール（別名：ヘテロ芳香族）及びアリール（別名：芳香族）基に関連する用語「員」（及びその類似語、例えば「員の」）は環を形成する全ての原子、炭素及びヘテロ原子（Ｎ、Ｏ及び／またはＳ）を指す。よって、６員ヘテロ環式環の例はピペリジンであり、６員ヘテロアリール（別名：ヘテロ芳香族）環の例はピリジンであり、６員アリール（別名：芳香族）環の例はベンゼンである。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「場合により」は、それに続いて記載されている事象が起こっていても起こっていなくてもよいことを意味し、起こっている事象及び起こっていない事象の両方が含まれる。
【００２７】
本発明の式（Ｉ）を以下に詳記する。
【化２】
【００２８】
環Ｑは３〜７員ヘテロ環式環または７〜１１員二環式ヘテロ環式環である。環Ｑの３〜７員ヘテロ環式環及び７〜１１員二環式ヘテロ環式環の各々は描かれている窒素原子を含有し、場合によりＯ及びＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい。前記したヘテロ環式環及び二環式ヘテロ環式環は、場合によりフェニル、Ｃ１−６アルキル（好ましくは、Ｃ１−３アルキル）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−３アルコキシ）、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、オキソ、ハロ及び−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６（ここで、ｑは０〜２であり、Ｒ６はＣ１−６アルキル（好ましくは、Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−６アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−３アルコキシ）及びアリールからなる群から選択される）からなる群から独立して選択される少なくとも１個の置換基で１〜４回置換されている。
【００２９】
好ましくは、環Ｑは５〜６員ヘテロ環式環または７〜１０員二環式ヘテロ環式環であり、前記したヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環は場合によりＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、ハロ及び−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６（ここで、ｑは０〜１であり、Ｒ６はＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ及びアリールなる群から選択される）からなる群から独立して選択される少なくとも１個の置換基で１〜４回置換されている。より好ましくは、環Ｑは１回置換されている５員ヘテロ環式環である。最も好ましくは環Ｑは３−ヒドロキシピロリジンである。
【００３０】
各Ｒ３は独立してＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、Ｃ１−６アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、ｎは０〜４である。好ましくは、Ｒ３はＣ１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリハロメチル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、シアノ、アセチル、Ｃ１−３アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、ｎは０〜２である。最も好ましくは、Ｒ３はメトキシであり、ｎは１である。
【００３１】
Ｒ４は水素、Ｃ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−３アルキルチオからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ４は水素及びＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００３２】
各Ｒ５は独立してＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、Ｃ１−６アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、ｒは０〜５であり；ただしｒが０のとき、環Ｑはフェニル、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、オキソ及びハロからなる群から独立して選択される少なくとも１個の置換基で１〜４回置換されている。好ましくは、各Ｒ５はＣ１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリハロメチル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、シアノ、アセチル、Ｃ１−３アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、ｒは１または２である。最も好ましくは、Ｒ５はハロ（例えば、クロロ）であり、ｒは１である。
【００３３】
本発明の好ましい化合物は以下の通りである：
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；及び
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン。
【００３４】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが最も好ましい。
【００３５】
式（Ｉ）を有する特定化合物は立体異性体形態で存在し得る（例えば、化合物は１個以上の不斉炭素原子を含み得、またはシス−トランス異性を示し得る）。各立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びその混合物も本発明の範囲に包含される。本発明はまた、１個以上のキラル中心が反転しているその異性体との混合物としての式（Ｉ）で表される化合物の個々の異性体も包含される。式（Ｉ）を有する特定化合物は位置異性体として製造され得る。本発明は位置異性体の混合物または個別の化合物を包含する。また、式（Ｉ）を有する化合物は式に示した以外の互変異性形態で存在し得、これらも本発明の範囲に含まれると理解される。本発明は上記した特定基の全ての組み合わせ及び部分集合を含むと理解される。
【００３６】
当業者が認識しているように、本発明の化合物はその製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体（例えば、プロドラッグ）の形態でも利用され得る。
【００３７】
式（Ｉ）を有する化合物の製薬上許容される塩には製薬上許容される無機または有機酸または塩基から形成される慣用の塩及び４級アンモニウム塩が含まれる。適当な酸塩の具体例には、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フミン酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、アレン酸(aleic)、酒石酸、クエン酸、パルモン酸(palmoic)、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ナフタリエン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロン酸(steroic)、タンニン酸の塩等が含まれる。
【００３８】
それ自体製薬上許容されない他の酸（例えば、シュウ酸）も本発明の化合物及びその製薬上許容される塩を得るための中間体として有用な塩を製造する際に使用され得る。適当な塩基性塩の具体例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカイン塩が含まれる。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、用語「溶媒和物」は溶質（式（Ｉ）を有する化合物）及び溶媒から形成される各種化学量論を有する複合体を指す。溶媒の例には、水、メタノール、エタノール及び酢酸が含まれる。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、用語「生理学的機能性誘導体」は動物、特に哺乳動物（例えば、ヒト）に投与したときに（直接または間接的に）本発明の化合物またはその活性代謝物を与えることができる本発明の化合物の製薬上許容される誘導体、例えば式（Ｉ）を有する化合物のエステルまたはアミドを指す。例えば、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 第5版, 1巻: Principles and Practiceを参照されたい。
【００４１】
式（Ｉ）を有する化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体の製造方法は当業界で慣用されている。例えば、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 第5版, 1巻: Principles and Practicを参照されたい。
【００４２】
式（Ｉ）を有する具体的化合物には表Ｉに記載されている化合物及び／または本明細書中の実施例で製造した化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【表１】
【００４３】
【００４４】
【００４５】
本発明では、式（Ｉ）を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体はうつ病、不安、肥満及び／または糖尿病の治療において役割を有すると考えられている。本発明の化合物はＭＣＨ Ｒ１アンタゴニストであり、メラニン凝集ホルモンに起因または帰因する疾患を治療するために使用され得る。肥満の疾患及び／または状態に関して、本発明の化合物は空腹を減らす、食欲を抑える、摂食をコントロールする及び／またはエネルギー消費を増やすことができる。
【００４６】
従って、本発明は、肥満、糖尿病、うつ病（例えば、主要うつ病及び／または双極性異常）及び／または不安のような幾つかの状態または疾患の治療方法を提供する。前記治療は、哺乳動物、好ましくはヒトに対して式（Ｉ）を有する化合物、その塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を治療有効量投与するステップを含む。前記治療はまた、哺乳動物、好ましくはヒトに対して式（Ｉ）を有する化合物、その塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を含有する医薬組成物を治療有効量投与するステップを含み得る。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、用語「治療」は、既に罹患または診断されている患者または被験者における特定状態の緩和、その状態の１つ以上の症状の解消または軽減、その状態の進行の減速または解消、及びその状態の再発の防止または遅延を指す。
【００４８】
本明細書中で使用される場合、用語「治療有効量」は、例えば研究者または臨床医が求めている投与を受けた被験者において細胞培養物、組織、系、動物（ヒトを含む）の生物学的または医学的応答を誘発させるのに十分な式（Ｉ）を有する化合物の量を意味する。
【００４９】
治療に使用するためには、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物、その塩、溶媒和物または機能性誘導体はそのまま化学品として投与され得るが、典型的には医薬組成物（または、製剤）の活性成分として存在させてもよい。従って、本発明は更に、式（Ｉ）を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を含有する医薬組成物を提供する。この医薬組成物は更に、１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤及び／または賦形剤を含み得る。これらの担体、希釈剤及び／または賦形剤は組成物の他の成分との適合性及びレシピエントに非有害性の点で許容されるものでなければならない。
【００５０】
医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位用量形態で提供され得る。前記単位は、治療有効用量の式（Ｉ）を有する化合物（その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を含む）を含んでいてもよく、あるいは、マルチプルユニット剤形を所定の時間に投与することにより所望の治療有効用量を達成できるような治療有効用量の一部分(すなわちサブ用量)を含んでいてもよい。好ましい単位剤形は、活性成分を上記した１日用量またはそのサブ用量、或いはその適当な画分を含有するものである。更に、前記医薬組成物は製薬業界で公知の方法により製造され得る。
【００５１】
式（Ｉ）を有する化合物、並びにその塩、溶媒和物及び機能性誘導体の正確な治療有効量は複数の要因（これらの要因には治療対象の被験者の年齢及び体重、治療を要する正確な疾患及びその重篤度、製剤の種類及び投与ルートが含まれるが、これらに限定されない）に依存し、最終的には担当医または獣医師の裁量である。式（Ｉ）を有する化合物（或いは、その塩、溶媒和物または機能性誘導体）は、一般的には約０．００１〜約３０ｍｇ／ｋｇ−レシピエント（動物）体重／日、より一般的には約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で治療のために投与される。一般的に、許容される単位用量は約０．１〜約３０００ｍｇ／日、好ましくは約０．１〜約２０００ｍｇ／日であり得る。単位用量は通常１日１回以上、好ましくは１日約１〜約４回に分けて投与される。
【００５２】
医薬組成物は適当なルートにより、例えば経口（口腔内または舌下を含む）、経腸、経鼻、局所（口腔内、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内）ルートにより投与するために改造され得る。前記組成物は製薬業界で公知の方法により、例えば活性成分を担体、希釈剤及び／または賦形剤と混合することにより製造され得る。経口投与が最も好ましい。
【００５３】
医薬組成物を形成するために、１種以上の本発明の化合物を１種以上の非毒性製薬上許容される成分及び場合により他の活性抗増殖剤と一緒に存在させ得る。前記組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences（第１４版），編集長John E. Hoover, Mack Publishing Co.(1970年)発行またはPharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems (第6版), Anselら編，Williams & Wilkins(1995年)発行に教示されているような当業界で公知の技術を適用することにより製造され得る。
【００５４】
意図する投与ルート用組成物を製造するために適当として使用され得る慣用の製薬成分には、以下のものが含まれる：
酸性化剤、その例には酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸及び硝酸が含まれるが、これらに限定されない；
アルカリ化剤、その例にはアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン及びトロラミンが含まれるが、これらに限定されない；
吸着剤、その例には粉末セルロース及び活性炭が含まれるが、これらに限定されない；
エアゾール噴射剤、その例には二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３が含まれるが、これらに限定されない；
空気置換剤、その例には窒素及びアルゴンが含まれるが、これらに限定されない；
抗真菌性保存剤、その例には安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン及び安息香酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない；
抗微生物性保存剤、その例には塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールが含まれるが、これらに限定されない；
抗酸化剤、その例にはアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート及びメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない；
結合剤、その例にはブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン及びスチレン−ブタジエンコポリマーが含まれるが、これらに限定されない；
緩衝剤、その例にはメタリン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物が含まれるが、これらに限定されない；
担体、その例にはアカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、落花生油、ゴマ油、静菌性注射用塩化ナトリウム及び静菌性注射用水が含まれるが、これらに限定されない；
キレート化剤、その例にはエデト酸ジナトリウム及びエデト酸が含まれるが、これらに限定されない；
着色剤、その例には食用赤色３号、食用赤色２０号、食用黄色６号、食用青色２号、食用緑色５号、食用橙色５号、食用赤色８号、カラメル及び赤色酸化第二鉄が含まれるが、これらに限定されない；
清澄剤、その例にはベントナイトが含まれるが、これに限定されない；
乳化剤、その例にはアカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン及びポリエチレングリコール５０ステアレートが含まれるが、これらに限定されない；
カプセル化剤、その例にはゼラチン及びフタル酸酢酸セルロースが含まれるが、これらに限定されない；
着香料、その例にはアニス油、ケイ皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油及びバニリンが含まれるが、これらに限定されない；
保湿剤、その例にはグリセリン、プロピレングリコール及びソルビトールが含まれるが、これらに限定されない；
研和剤、その例には鉱油及びグリセリンが含まれるが、これらに限定されない；
油、その例にはラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ゴマ油及び植物油が含まれるが、これらに限定されない；
軟膏基剤、その例にはラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びローズ水軟膏が含まれるが、これらに限定されない；
浸透強化剤（経皮デリバリー）、その例にはモノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、飽和または不飽和脂肪族アルコール、飽和または不飽和脂肪族エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及び尿素が含まれるが、これらに限定されない；
可塑剤、その例にはフタル酸ジエチル及びグリセリンが含まれるが、これらに限定されない；
溶媒、その例にはアルコール、コーン油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用蒸留水、注射用滅菌水及び洗浄用滅菌水が含まれるが、これらに限定されない；
補強剤、その例にはセチルアルコール、セチルエステルロウ、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋及び黄蝋が含まれるが、これらに限定されない；
座剤基剤、その例にはカカオ脂及びポリエチレングリコール（混合物）が含まれるが、これらに限定されない；
界面活性剤、その例には塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びモノパルミチン酸ソルビタンが含まれるが、これらに限定されない；
懸濁剤、その例には寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーガムが含まれるが、これらに限定されない；
甘味剤、その例にはアスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースが含まれるが、これらに限定されない；
錠剤付着防止剤、その例にはステアリン酸マグネシウム及びタルクが含まれるが、これらに限定されない；
錠剤結合剤、その例にはアカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン及び予ゼラチン化デンプンが含まれるが、これらに限定されない；
錠剤及びカプセル剤賦形剤、その例には二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが含まれるが、これらに限定されない；
錠剤コーティング剤、その例には液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、フタル酸酢酸セルロース及びセラックが含まれるが、これらに限定されない；
錠剤直接圧縮賦形剤、その例には二塩基性リン酸カルシウムが含まれるが、これに限定されない；
錠剤崩壊剤、その例にはアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びデンプンが含まれるが、これらに限定されない；
錠剤流動促進剤、その例にはコロイド状シリカ、コーンスターチ及びタルクが含まれるが、これらに限定されない；
錠剤滑沢剤、その例にはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が含まれるが、これらに限定されない；
錠剤／カプセル剤不透明化剤、その例には二酸化チタンが含まれるが、これに限定されない；
錠剤研磨剤、その例にはカルナウバ蝋及び白蝋が含まれるが、これらに限定されない；
シックナー、その例には蜜ろう、セチルアルコール及びパラフィンが含まれるが、これらに限定されない；
等張化剤、その例にはデキストロース及び塩化ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない；
増粘剤、その例にはアルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントが含まれるが、これらに限定されない；及び
湿潤剤、その例にはヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート及びポリオキシエチレンステアレートが含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
投与ルートに応じて、組成物は、エアゾール剤、クリーム剤、エリキシル剤、エマルジョン剤、泡剤、ホイップ剤、ゲル剤、顆粒剤、カシェ剤、キャンデー、吸入剤、ローション剤、マグマ剤、軟膏剤、経口的固体、迅速溶解舌テープ（または、シート）、散剤、スプレー剤、シロップ剤、座剤、懸濁液剤、錠剤、カプセル剤及びチンキ剤のような個別単位の形態をとり得る。錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び散剤が好ましい。錠剤及びカプセル剤が最も好ましい。これらの個別単位の製造方法は製薬業界で公知である。
【００５６】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）を有する化合物、その塩、溶媒和物または機能性誘導体を１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤及び／または賦形剤と混合することを含む医薬組成物の製造方法も提供する。
【００５７】
経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤（軟ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセル、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのような他のポリマーから作成したカプセルを含む）または錠剤；散剤及び顆粒剤；溶液剤、エマルジョン剤、または水性または非水性液体中の懸濁液剤；食用泡剤またはホイップ剤；水中油型液体エマルジョン剤または油中水型エマルジョン剤のような個別単位として与えられ得る。例えば、錠剤またはカプセル剤（例えば、硬質、軟質、弾性、ゼラチン質及び／または非ゼランチン質）の形態で投与するためには、活性薬物成分を経口用非毒性の製薬上許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水等と混合され得る。散剤は、化合物を適当な微小サイズに粉砕し、同様に粉砕した医薬用担体（例えば、デンプンまたはマンニトールような食用炭水化物）と混合することにより製造される。着香料、保存剤、不透明化剤、分散剤及び着色剤または染料も存在させ得る。
【００５８】
カプセル剤は、上記した粉末混合物を作成し、形成されているゼラチン及び／または非ゼラチン質鞘に充填することにより製造される。充填操作前に粉末混合物に流動促進剤及び滑沢剤（例えば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコール）を添加してもよい。カプセル剤を服用するときに薬物のアベイラビリティーを改善するために崩壊剤または可溶化剤（例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）も添加され得る。
【００５９】
更に、所望または所要により、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に配合し得る。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、コーン甘味料、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、セルロースポリマー（例えば、ヒドロゲル（ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＰＶＡ）等）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ、ポリビニルピロリドン等が含まれる。上記剤形中に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
錠剤は、例えば粉末混合物を作成し、顆粒化またはスラッグし、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、錠剤に圧縮することにより製造され得る。粉末混合物は、適当に粉砕した化合物を上記した希釈剤または基剤、場合により結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、再吸収促進剤（例えば、４級塩）及び／または吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸ジカルシウム）と混合することにより作成される。この粉末混合物を結合剤（例えば、シロップ、デンプンペースト、アカシア漿剤、またはセルロースまたはポリマー材料の溶液）で湿らし、篩いにかけることにより顆粒化してもよい。顆粒化する代わりに、粉末混合物を錠剤機にかけると、顆粒に崩壊された不完全に形成されたスラッグが生ずる。錠剤形成ダイに粘着するのを防止するためにステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することにより顆粒を滑沢化してもよい。その後、滑沢化した混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を自由流動性不活性担体と混合し、顆粒化またはスラッグステップを経ることなく直接錠剤に圧縮することもできる。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料（例えば、ＨＰＭＣ）のコーティング及びロウの研磨コーティングからなる透明または不透明保護コーティングを設けてもよい。異なる１回量を区別するために前記コーティングに染料を添加することができる。
【００６１】
薬物を揮発性液体（例えば、水またはエタノール）に溶解乃至分散させ、ノンパレルビーズに噴霧することができる。結合剤（例えば、スクロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）を使用してもよい。少なくとも１コーティング後、ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の保護コートを施しても及び／または徐放性または遅延放出性コーティングを施してもよい。このようにコーティングを施したビーズは場合により錠剤に圧縮するかまたはカプセルに充填され得る。
【００６２】
経口流体（例えば、溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤）は、所与量が所定量の活性成分を含有するような１回量剤形で製造され得る。シロップ剤は化合物を適当に着香させた水溶液中に溶解させることにより製造され得、エリキシル剤は非毒性アルコールビヒクルを用いて製造される。懸濁液剤は、化合物を非毒性ビヒクル中に分散させることにより調製され得る。可溶化剤及び乳化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、着香料（例えば、ペパーミント油）、天然甘味料、サッカリンまたは他の人口甘味料等を添加してもよい。
【００６３】
適当な場合、経口投与用１回量組成物をマイクロカプセル化してもよい。この組成物は、放出を延長または持続するために例えば粒状材料をポリマー、ワックス等でコーティングまたはその中に埋め込むことによっても製造され得る。「迅速溶解」薬剤として投与するために、式（Ｉ）を有する化合物をキャンデー、カシェ剤及び／または舌テープ製剤に配合することもできる。経口投与製剤は水と共にまたは水なしで服用され得る。
【００６４】
更に、本発明は、肥満、糖尿病（例えば、ロシグリタゾン及び／またはメトホルミン）、高血圧及び動脈硬化症を治療するための少なくとも１種の物質または薬物からなる群から選択される少なくとも１種の他の成分と組み合わせた式（Ｉ）を有する化合物、その塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を含む。特に、式（Ｉ）を有する化合物、その塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体は、肥満を治療するためのヒト毛様体神経栄養因子、ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（例えば、リモナバント）、神経伝達物質再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン、ブプロピオンまたはブプロピオンＨＣｌ）、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）、ＭＣ４Ｒアゴニスト、５−ＨＴ２ｃアゴニスト、グリレン受容体アンタゴニスト、ＣＣＫ−Ａ受容体アゴニスト、ＮＰＹ Ｙ１アンタゴニスト、ＰＹＹ３−３６及びＰＰＡＲアクチベーターからなる群から選択される少なくとも１種の成分と組み合わされ得る。
【００６５】
式（Ｉ）を有する化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体は、有利には本明細書に概説または記載されている反応スキーム及び／または方法に従って製造される。
【００６６】
当業者に自明のように、下記する式（Ｉ）を有する化合物の製造方法において、特定の中間体は化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体の形態であり得る。式（Ｉ）を有する化合物の製造方法において使用される中間体に関して、用語または識別子は式（Ｉ）を有する化合物に関して上記したと同一の意味を有する。通常、中間体の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体の製造方法は公知であり、式（Ｉ）を有する化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体の製造方法は同様であり、下記する。別段の記載がない限り、本明細書に列挙した全ての方法に関する環Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｑ及びｒは式（Ｉ）に定義した通りである。
【００６７】
すなわち、式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素である）を有する化合物は、式（ＩＩ）のアニリンを式（ＩＩＩ）のホルムアミジンエステルと反応させることにより製造され得る。
【化３】
【００６８】
上記式中、ＲはＣ１−４アルキルである。
【００６９】
式（Ｉ）を有する化合物は、対応のアミノ酸（式ＩＶ）及び所望のアニリン（式ＩＩ）を溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、アミドカップリング剤（例えば、ＥＤＣＩ（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩））とアミドカップリングさせた後、還流カルボン酸（ＩＶａ）（例えば、ギ酸）中で環化することによっても製造され得る。
【化４】
【００７０】
式（Ｉ）を有する化合物は、式（Ｖａ）：
【化５】
【００７１】
（式中、Ｔは離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード及びトリフレート（−ＯＳＯ２ＣＦ３）である）
の化合物を基：
【化６】
【００７２】
を導入できる化合物と反応させることによっても製造され得る。
【００７３】
式（Ｉ）を有する化合物は、式（Ｖａ）の化合物からスズキカップリング反応に従ってボロン酸及びパラジウム触媒を用いるか、またはスティルカップリング反応に従って有機スタンナン(organostannane)試薬及びパラジウム触媒を用いて製造され得る。
【００７４】
式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素である）を有する化合物は、式（ＩＩＩ）（式中、ＲはＣ１−４アルキルである）のアミノエステルと式（ＩＩ）のアニリンを溶媒（例えば、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン）中、トリメチルアルミニウムの存在下で反応させて式（Ｖｂ）の化合物を生成し、この式（Ｖｂ）の化合物を環化することによっても製造され得る。
【化７】
【００７５】
式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素である）を有する化合物は、式（ＶＩ）のような硫黄含有化合物を溶媒（例えば、エタノール）中で還元剤（例えば、ラネーニッケル）と反応させることによっても製造され得る。
【化８】
【００７６】
式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素である）を有する化合物は、式（ＩＩ）のアミンを強塩基（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン）で処理し、式（ＩＩＩ）（式中、ＲはＣ１−４アルキルである）のエステルと溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で反応させて式（Ｖｂ）の化合物を生成し、この式（Ｖｂ）の化合物を環化することによっても製造され得る。
【化９】
【００７７】
式（ＩＩ）を有する化合物は、対応のニトロ芳香族（式ＶＩＩ）
【化１０】
【００７８】
（式中、ｎ、環Ｑ及びＲ３は式（Ｉ）に定義した通りであるか、これに変換され得る基である）
を水素及び触媒（例えば、炭素担持１０％ Ｐｄ、塩化第１スズまたは亜ジチオン酸ナトリウム）を用いて還元することによって製造され得る。
【００７９】
式（ＶＩＩ）を有する化合物は、式（ＶＩＩＩ）のアミンをハロ芳香族（式ＩＸ）と反応させることにより製造され得る。
【化１１】
【００８０】
上記式中、Ｘはハロであり、ｎ、環Ｑ及びＲ３は式（Ｉ）に定義した通りであるか、これに変換され得る基である。
【００８１】
式（ＩＩＩ）（式中、ＲはＣ１−４アルキルである）のホルムアミジンエステルは、対応アミノエステル（式Ｘ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（式ＸＩ）と溶媒（例えば、エタノール）中で反応させることにより製造され得る。
【化１２】
【００８２】
上記式中、ｒ及びＲ５は式（Ｉ）に定義した通りであるか、これに変換され得る基である。
【００８３】
下記実施例は例示の目的のみで、本発明の範囲を限定するものと決して意図されない。本発明は請求の範囲により規定される。
【００８４】
実施例
試薬は市販されているかまたは文献記載の手順に従って調製される。
【実施例１】
【００８５】
【化１３】
【００８６】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１４】
【００８７】
ステップＡ：（３Ｒ）−１−［２−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−３−ピロリジノール
１−クロロ−２−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゼン（９．３５ｇ，０．０５０モル）及び（３Ｒ）−３−ピロリジノール（８．７ｇ，０．１００モル）の混合物を１００℃に一晩加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（１Ｎ，２００ｍｌ）で希釈し、ブラインで３回抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して、（３Ｒ）−１−［２−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−３−ピロリジノール（１０．８ｇ，０．０４５モル，９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．８０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋Ｈ）。
【化１５】
【００８８】
ステップＢ：５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル
エタノール（３５０ｍｌ）中に３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（３７．３ミリモル，１０．０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７４．７ミリモル，８．９ｇ）を含む混合物を３時間還流加熱した。ロータリーエバポレータにより溶媒を除去した。残渣にトルエン（１５ｍｌ）を添加し、ロータリーエバポレータにより溶媒を除去した。この手順を３回繰り返した。生じた粘着性残渣にヘキサン（２０ｍｌ）を添加した後、生成物が固化するまで０℃で酢酸エチルを徐々に添加した。生じた固体を濾過により集めて、所望中間体（１１．９ｇ，９８．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ３．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）。
【化１６】
【００８９】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（３Ｒ）−１−［２−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−３−ピロリジノール（ステップＡの生成物，１．１９ｇ，０．００５モル）を含むジオキサン（３５ｍｌ）溶液をＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ｇ）と共にパール振とう装置において４５ｐｓｉ水素圧下で２時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気から外し、セライトを介して濾過し、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｚ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（ステップＢの生成物，１．６１ｇ，０．００５モル）にジオキサン溶液（４５ｍｌ）として添加した。この溶液をフェノール（４ｇ）と共に濃縮した後、１３０℃に１時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルと摩砕して、標記化合物を黄色固体（１．３ｇ，０．００７モル，４８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２】
【００９０】
【化１７】
【００９１】
酢酸（３Ｒ）−１−｛４−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−２−メトキシフェニル｝ピロリジン−３−イル
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１からの標記化合物，０．１０ｇ，０．２ミリモル）をピリジン（２ｍｌ）中に含む溶液を塩化アセチル（１００ｍｇ，０．８ミリモル）と共に１５分間撹拌し、水で希釈した後、濾過して、標記化合物を白色固体（０．０９７ｇ，９８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３】
【００９２】
【化１８】
【００９３】
安息香酸（３Ｒ）−１−｛４−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−２−メトキシフェニル｝ピロリジン−３−イル
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１からの標記化合物，０．１０ｇ，０．２ミリモル）をピリジン（２ｍｌ）中に含む溶液を塩化ベンゾイル（１００ｍｇ，０．７ミリモル）と一緒に１５分間撹拌した後、水で希釈し、濾過して、標記化合物を白色固体（０．０９７ｇ，９８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４】
【００９４】
【化１９】
【００９５】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（３Ｓ）−３−ピロリジノールを出発物質とし、実施例１に詳記されている方法を用いて、標記化合物を淡褐色粉末（０．４５ｇ，２２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５】
【００９６】
【化２０】
【００９７】
６−（４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルから実施例１のステップＢに詳記されている方法を用いて製造）を出発物質とし、実施例１のステップＡ及びＣに詳記されている技術を用いて、標記化合物を淡褐色粉末（０．６０ｇ，６７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６】
【００９８】
【化２１】
【００９９】
６−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に詳記されている方法においてピロリジン及び３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルから実施例１のステップＢに詳記されている方法を用いて製造）を用いて、標記化合物を黄色粉末（０．２１ｇ，５０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．５５（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７】
【０１００】
【化２２】
【０１０１】
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ピロリジンを出発物質とし、実施例１に詳記されている方法を用いて、標記化合物を黄色粉末（０．１７５ｇ，５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．５５（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８】
【０１０２】
【化２３】
【０１０３】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（２Ｓ）−２−ピロリジニルメタノールを出発物質とし、実施例１に詳記されている方法を用いて、標記化合物を黄色粉末（０．２０ｇ，４２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１，９０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９】
【０１０４】
【化２４】
【０１０５】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ピロリジンジオールを出発物質とし、実施例１に詳記されている方法を用いて、標記化合物を黄色固体（０．２２ｇ，２３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０】
【０１０６】
【化２５】
【０１０７】
６−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メトキシフェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に詳記されている方法において４−ピペリジノール及び３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルから実施例１のステップＢに詳記されている方法を用いて製造）を用いて、標記化合物を淡褐色粉末（０．２２ｇ，１２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１】
【０１０８】
【化２６】
【０１０９】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−メトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］フェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化２７】
【０１１０】
ステップＡ：（３Ｒ）−３−（メチルオキシ）−１−［２−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピロリジン
（３Ｒ）−１−［２−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−３−ピロリジノール（実施例１のステップＡの生成物，２．２ｇ，０．００９モル）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）及びＮａＨ（０．４０ｇ，鉱油中６０％，０．０１０モル）の混合物を窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．４９ｇ，０．０１０モル）を添加し、更に３０分間撹拌し続けた。酢酸エチルと水の混合物（４０ｍｌ，５０％ｖ／ｖ）を添加し、反応物を水で３回抽出し、乾燥し、濾過し、次いで淡褐色固体（２．２０ｇ，９７％）に濃縮した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）。
【化２８】
【０１１１】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−メトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］フェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（３Ｒ）−３−（メチルオキシ）−１−［２−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−ピロリジン（ステップＡの生成物）を出発物質とし、実施例１のステップＣに詳記されている方法を用いて、標記化合物を灰色粉末（０．５５ｇ，１４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１２】
【０１１２】
【化２９】
【０１１３】
［（（３Ｒ）−１−｛４−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−２−メトキシフェニル｝ピロリジン−３−イル）オキシ］酢酸エチル
【化３０】
【０１１４】
ステップＡ：（｛（３Ｒ）−１−［２−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−３−ピロリジニル｝オキシ）酢酸エチル
ブロモ酢酸エチルを出発物質とし、実施例１１のステップＡに詳記されている方法を用いて上記中間体を淡褐色固体（０．６５ｇ，２０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）。
【化３１】
【０１１５】
ステップＢ：（｛（３Ｒ）−１−［４−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピロリジニル｝オキシ）酢酸エチル
実施例１のステップＣに詳記されている方法において（｛（３Ｒ）−１−［２−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−３−ピロリジニル｝オキシ）酢酸エチル（ステップＡの生成物）を用いて、標記化合物を褐色粉末（０．０５８ｇ，１１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１３】
【０１１６】
【化３２】
【０１１７】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３３】
【０１１８】
ステップＡ：（３Ｒ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ニトロフェニル］ピロリジン−３−オール
実施例１のステップＡに詳記されている方法において（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メタノールを用いて、（３Ｒ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ニトロフェニル］ピロリジン−３−オールを褐色粉末（０．４５ｇ，２２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｔ，１Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋Ｈ）。
【化３４】
【０１１９】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１のステップＣに詳記されている方法において（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メタノール（ステップＡの生成物）を用いて、標記化合物を淡褐色粉末（１．４８ｇ，３９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｔ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１４】
【０１２０】
【化３５】
【０１２１】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メチルフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３６】
【０１２２】
ステップＡ：（３Ｒ）−１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−ピロリジノール
１−クロロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン及び実施例１のステップＡに記載されている方法を用いて、標記化合物を淡褐色粉末（１．２３ｇ，５５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋Ｈ）。
【化３７】
【０１２３】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−３−メチルフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１のステップＣに詳記されている方法において（３Ｒ）−１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−ピロリジノール（ステップＡの生成物）を用いて、標記化合物を淡褐色粉末（０．３５ｇ，４０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１５】
【０１２４】
【化３８】
【０１２５】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−フルオロ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３９】
【０１２６】
ステップＡ：（３Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−ピロリジノール
１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン及び実施例１のステップＡに詳記されている方法を用いて上記中間体を淡褐色粉末（１．５２ｇ，６９％）として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）。
【化４０】
【０１２７】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−フルオロ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（３Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−ピロリジノール（ステップＡの生成物，２２６ｍｇ，１ミリモル）、塩化第一スズ（０．９ｇ，４ミリモル）、無水エタノール（１５ｍｌ）及び水性ＨＣｌ（５ｍｌ，１Ｎ）の混合物を７時間還流加熱した。反応物を水性水酸化ナトリウム（５ｍｌ，６Ｎ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を水で３回抽出し、乾燥し、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｚ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（実施例１のステップＢの生成物，３２２ｍｇ，１ミリモル）及びフェノール（０．６ｇ）と混合し、濃縮し、１３０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、生じた固体を濾過し、酢酸エチルと摩砕して、標記化合物をオリーブ色粉末（１７１ｍｇ，３９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１６】
【０１２８】
【化４１】
【０１２９】
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例１のステップＢの生成物，０．５４ミリモル）をエタノール（１．５ｍｌ）中に溶解し、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）マイクロ波化学装置を用いてバイアル中で４−モルホリン−４−イルアニリンと１６０℃、１５０ｐｓｉで２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、生じた固体を集めて、標記化合物（３０ｍｇ，１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２４（ｍ＋Ｈ）。
【実施例１７】
【０１３０】
【化４２】
【０１３１】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
３−ヒドロキシメチルピペリジン及び１−クロロ−４−ニトロベンゼンを出発物質とし、実施例１に記載されている方法により標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）。．
【実施例１８】
【０１３２】
【化４３】
【０１３３】
６−（４−クロロフェニル）−３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
４−ヒドロキシピペリジン及び１−クロロ−４−ニトロベンゼンを出発物質とし、実施例１に記載されている方法により標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．６６（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
本発明で使用される化合物の活性は下記するようにＭＣＨ Ｒ１の機能性アッセイで評価され得る。
【０１３５】
（材料）
ブラックの９６ウェル組織培養物処理プレート（＃３９０４）はマサチューセッツ州ケンブリッジに所在のＣｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒから入手した。ＬｕｃＰｌｕｓ（商品名）ルシフェラーゼリポーター遺伝子アッセイキット（＃６０１６９６９）はコネチカット州メリデンに所在のＰａｃｋａｒｄから入手した。プレートシール（＃０９７−０５−００００６）はカリフォルニア州フラートンに所在のＢｅｃｋｍａｎ／Ｓａｇｉａｎから入手した。ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（＃１１０３９−０２１）、ウシ胎児血清（＃１６１４０−０７１）、Ｌ−グルタミン（＃２５０３０−０８１）、０．０５％トリプシン（＃２５３００−０５４）、Ｇ４１８（＃１０１３１−０３５）及びｄＰＢＳ（＃４１９０−１４４）はメリーランド州ゲイサーズバーグに所在のＧｉｂｃｏ ＢＲＬから入手した。トロンビン（Ｔ７００９）はミズーリ州セントルイスに所在のＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏから入手した。ＭＣＨペプチド（Ｈ−１４８２）はカリフォルニア州トーランスに所在のＢａＣｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手した。チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞はメリーランド州ロックビルに所在のアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入手した。
【０１３６】
方法
ｅｌｋｇａｌ４−ｌｕｃ＋リポーター遺伝子を安定的に発現するＣＨＯ細胞（宿主）にヒトメラニン凝集ホルモン１受容体をエレクトロポレーションすることによりトランスフェクトした。機能的アンタゴニストアッセイのために安定なクローンをＧ４１８を用いて選択した。ＭＣＨ１Ｒ−ｅｌｋｇａｌ４−ｌｕｃ＋ ＣＨＯ細胞をＴ２２５フラスコ中の完全培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、５％ ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン）において増殖させた。アッセイの４８時間前に、細胞を０．０５％トリプシン（２ｍｌ）を用いて収集し、完全培地で洗浄し、ブラックの９６ウェルプレート中の完全培地において１０，０００細胞／ウェルの濃度で平板培養した。アッセイの１８時間前に、細胞から培地を吸引により除き、９０μｌ／ウェルの無血清ＤＭＥＭ／Ｆ１２と交換した。アッセイ時に、１０ポイント濃度曲線としてのアンタゴニスト（１μｌ，１００％ ＤＭＳＯ）を培地にピペットで加え、プレートを細胞培養インキュベータにおいて３７℃で４５分間インキュベートした。このインキュベート後、ＥＣ８０濃度のＭＣＨ（１０ｕＬ）を培地に添加し、プレートを細胞培養インキュベータにおいて３７℃で５時間インキュベートした。培地を真空により吸引した後、ＬｕｃＰｌｕｓ（商品名）とｄＰＢＳ／１ｍＭ ＣａＣｌ２／１ｍＭ ＭｇＣｌ２の１：１混合物（５０μｌ）を添加した。ルシフェラーゼ活性を阻害もしくは刺激し得る化合物または光シグナルを阻害し得る化合物による潜在的アッセイ干渉を避けるために吸引ステップを実施した。プレートをシールし、室温で１０分間暗順応にかけた後、ルシフェラーゼ活性を３秒／ウェルのカウント時間を用いてＴｏｐＣｏｕｎｔ（商品名）マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で定量した。ＭＣＨ ＥＣ８０応答を阻害するアンタゴニストの能力は、マイクロソフト・エクセルに配備されている曲線の当てはめプログラムを用いて非線形回帰分析により定量化した。ＭＣＨ Ｒ１応答の特異性は、前記アンタゴニストが宿主細胞においてＥＣ８０トロンビン応答（内因性）を阻害する能力を測定することにより同一プロトコルを用いて測定した。
【０１３７】
実施例に記載されている化合物は７以上のｐＩＣ５０値を有する。例えば、実施例１及び４の化合物はそれぞれ以下に示すＭＣＨ Ｒ１ ｐＩＣ５０値を有する。
【表Ａ】
比較研究：
本発明の化合物と国際特許出願公開第０３／０３３４７６号（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）に記載されている化合物の１つの相違点は、本発明の化合物には該出願の式（Ｉａ）中のＭ----Ｌに相当する置換基がないことである。加えて、本発明の化合物は、ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）カリウムイオンチャネルの阻害に関して国際特許出願公開第０３／０３３４７６号に開示されている化合物と比較して好ましい特性を示した。ｈＥＲＧカリウムチャネルは、心筋活動電位の再分極化に関与し、このチャネルを阻害すると心電図のＱＴ間隔が延長する恐れがある。ＱＴ間隔延長は、心室細動及び突然心臓死に進行し得る心室性不整脈、多形性心室頻脈に関連している。ｈＥＲＧ阻害のための新しい化学物質を試験することは臨床試験前にＱＴ間隔延長傾向を早期に検出する戦略である。比較試験の結果は、ｈＥＲＧ阻害の減少、よって望ましくない心血管合併症の可能性を低下させる点で驚くほど予期せぬ結果を示している。
【０１３８】
比較例１〜３（国際特許出願公開第０３／０３３４７６号に記載されている）を本発明の実施例１〜４と比較した。比較のための国際特許出願公開第０３／０３３４７６号に記載されている化合物は以下の通りであった：
【化４４】
【０１３９】
比較のために使用した本発明の化合物は以下の通りであった：
【化４５】
【０１４０】
比較は次のように実施した。ｈＥＲＧカリウムチヤネルを、Ｂａｃｍａｍウイルス発現系（Kostら, 2000；Pfohら, 2001）を用いてＨＥＫ−２９３細胞において一時的に発現させた。ＨＥＫ−２９３細胞は、Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ１２、１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌのペニシリンＧナトリウム及び１００μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシンから構成されている細胞培地において維持した。細胞をフラスコにおいて集密的に増殖し、経代させる前にＰＢＳで１回洗浄した。フラスコから細胞を分離するためにフラスコを３７℃でＶＥＲＳＥＮＥ（ＥＤＴＡ）１：５０００と５分間インキュベートした。電気生理学的実験に使用する細胞をカバーガラスに載せ、２４〜７２時間トランスフェクトした後使用した。
【０１４１】
ｈＥＲＧチャネルは、パッチクランプ法（Hamillら, 1981）の全細胞モードを用いて研究した。ピペット溶液は、１４５ｍＭ Ｋ＋アスパルテート、１１ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＡＴＰ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含んでおり、バス溶液は１４５ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ｄ−グルコース（ｐＨ７．４）を含んでいた。薬物効果を調べるために、細胞を−８０ｍＶで保持し、その後４００ミリ秒間で＋２０ｍＶまで上昇させ、その後−４０ｍＶまでの第２パルスを加えてｈＥＲＧの外側テール電流特性の測定が可能なようにした。ｈＥＲＧテール電流を−４０ｍＶで測定した。というのは、非トランスフェクト細胞では他のテール電流がこの電位で存在しなかったからである。このパルスプロトコルを、バス溶液で希釈した試験物質の灌流中１０秒間隔で繰り返した。ｈＥＲＧの阻害は、化合物の適用前及び適用後の−４０ｍＶでのテール電流のピーク振幅を測定することにより調べた。最大半減阻害濃度（ＩＣ５０）は、Ｈｉｌｌ式のデータポイントへの曲線当てはめから求めた。結果を表２に詳記する。全ての実験は室温（約２５℃）で実施した。
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体１（通常、ＭＣＨ Ｒ１、ＭＣＨ１及びＭＣＨ−１Ｒと略記）におけるアンタゴニストである新規アリールアミン、前記化合物を含有する医薬組成物、その製造方法及び治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満の有病率は、世界中の先進国及び後進国の両方において驚くほどの速さで拡大しつつある。肥満は、非致命的な衰弱状態（例えば、変形性関節症）から命を脅かす慢性疾患（例えば、冠状動脈性心疾患、糖尿病及び特定の癌）までの多数の健康合併症を伴っている。肥満の精神的因果関係は自尊心の低さから臨床的うつ病までに及び得る。
【０００３】
過食及び肥満は一般の住民において上記問題となるので、多くの人が現在減量及び／または健康的な体重及び所望のライフスタイルの維持に興味を持っている。
【０００４】
特に、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）及びＭＣＨ Ｒ１が体重の重要なメディエーターであることを示す重要な証拠がある。この証拠には、
１）ＭＣＨが摂食に関わる視床下部域において主にニューロンにより産生される；
２）ＭＣＨ ｍＲＮＡは栄養シグナル（絶食、授乳及び低血糖により上昇）及びレプチン欠乏（ｏｂ／ｏｂマウスで上昇）に応答する；
３）マウス及びラットにおいてＭＣＨを長期間中心静脈輸液すると過食症及び軽度の肥満が生ずる；
４）ＭＣＨを過剰発現するトランスジェニックマウスは肥満、過食、インスリン耐性であり、食事誘発性の肥満に対してより感受性である；
５）ＭＣＨペプチドを産生しないトランスジェニックマウスは痩せており、比較的高い安静時代謝速度で低食欲である；
６）ＭＣＨ Ｒ１遺伝子が欠失しているトランスジェニックマウスは高脂肪食誘導肥満に対して耐性であり、野生型対応マウスに比して軽い；及び
７）ＭＣＨペプチドのようにＭＣＨ Ｒ１は視床下部において高度に発現する；
ことが含まれている。
【０００５】
肥満並びに他の関係または関連疾患及び状態の治療において有用なＭＣＨ Ｒ１アンタゴニストの開発が今も要望されている。
【０００６】
従って、本発明者らは、Nature, Vol.400, p.261−265(1999)に開示されているメラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨ Ｒ１）のアンタゴニストとしての有用な活性プロフィールを発揮する新規なアリールアミン類を知見した。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
【０００８】
［式中、
環Ｑは３〜７員ヘテロ環式環または７〜１１員二環式ヘテロ環式環であり、前記した３〜７員ヘテロ環式環及び７〜１１員二環式ヘテロ環式環は描かれている窒素原子を含有し、場合によりＯ及びＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、前記したヘテロ環式環及び二環式ヘテロ環式環は場合によりフェニル、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、オキソ、ハロ及び−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６（ここで、ｑは０〜２であり、Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びアリールからなる群から選択される）からなる群から独立して選択される少なくとも１個の置換基で１〜４回置換されていてもよく；
各Ｒ３は独立してＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、Ｃ１−６アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、ｎは０〜４であり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−３アルキルチオからなる群から選択され；
各Ｒ５は独立してＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、Ｃ１−６アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、ｒは０〜５であり；ただしｒが０のとき、環Ｑはフェニル、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ及びハロからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で１〜４回置換されている］
を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を提供する。
【０００９】
１実施形態において、式（Ｉ）を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を提供する。
【００１０】
本発明の別の実施形態において、本明細書に記載されている１つ以上の状態または適応症の治療（予防を含む）に使用するための式（Ｉ）を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を製薬上許容される担体または賦形剤と共に含有する医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明の１実施形態において、哺乳動物に対して式（Ｉ）を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における肥満、糖尿病、うつ病または不安の治療方法を提供する。
【００１２】
本発明の別の実施形態において、哺乳動物に対して式（Ｉ）を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を製薬上許容される担体または賦形剤と共に含有する医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における肥満、糖尿病、うつ病または不安の治療方法を提供する。
【００１３】
本発明の別の実施形態において、肥満、糖尿病、うつ病（主要及び／または二極性）または不安の治療用薬剤の製造における式（Ｉ）を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体の使用を提供する。更に別の実施形態において、肥満、糖尿病、うつ病（主要及び／または二極性）及び不安の治療のための式（Ｉ）を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を提供する。
【００１４】
本発明の更なる実施形態において、式（Ｉ）を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体の製造方法を提供する。
【００１５】
薬剤、特に哺乳動物（好ましくは、ヒト）において肥満、糖尿病、うつ病または不安を治療するための薬剤の調製または製造における式（Ｉ）を有する化合物、その塩、溶媒和物または生理的誘導体の使用をも提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本明細書中で使用される場合、「本発明の化合物」または「式（Ｉ）を有する化合物」は式（Ｉ）を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体（例えば、プロドラッグ）を意味する。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、別段の記載がない限り、用語「アルキル」及び「アルキレン」は１〜６個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖を指す。本明細書中で使用される「アルキル」の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル及びヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される「アルキレン」の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン及びイソブチレンが含まれるが、これらに限定されない。「アルキル」は置換アルキルも含む。「アルキレン」は置換アルキレンも含む。アルキル及びアルキレン基は、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、チオ及びシアノからなる群から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。ハロ、Ｃ１−３アルコキシ及びヒドロキシが特に好ましい。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、別段の記載がない限り、用語「シクロアルキル」は３〜８個の炭素原子（別段の記載がない限り）を有し、炭素−炭素二重結合がない非芳香族炭素環式環を指す。「シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘブチル及びシクロオクチルが含まれる。「シクロアルキル」は置換シクロアルキルも含む。シクロアルキルは、場合によりヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ及びアルキルからなる群から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。ハロ、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシが好ましい。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、別段の記載がない限り、用語「アルケニル」は２〜８個の炭素原子及び少なくとも１個〜最高３個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖を指す。本明細書中で使用される「アルケニル」の例には、エテニル及びプロペニルが含まれるが、これらに限定されない。「アルケニル」は置換アルケニルも含む。アルケニル基は、場合によりアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６ アルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。ハロ、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシが好ましい。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、別段の記載がない限り、用語「シクロアルケニル」は３〜８個の炭素原子（別段の記載がない限り）及び最高３個の炭素−炭素二重結合を有する非芳香族炭素環式環を指す。「シクロアルケニル」の例には、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。「シクロアルケニル」は置換シクロアルケニルも含む。この環は、場合によりシアノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−３アルコキシ）及びＣ１−３アルキル（ハロアルキルを含む）からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。これらの中で、塩素（すなわち、クロロ）及びフッ素（すなわち、フルオロ）が好ましい。
【００２２】
別段の記載がない限り、用語「アリール」（及び「芳香族」）は６〜１２個の炭素原子及び少なくとも１個の芳香族環を有する単環式炭素環基及び縮合二環式炭素環基を指す。特定アリール基の例には、フェニル及びナフチルが含まれるが、これらに限定されない。「アリール」は置換アリール、特に置換フェニルも含む。アリール環は、場合によりハロ、アルキル（ハロアルキルを含む）、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ１−６アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−３アルコキシ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、ヘテロアリール（「Ｈｅｔ」と略記）、アミジン、シアノ及びニトロからなる群から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。本発明に従って好ましいアリール基には、フェニル及び置換フェニルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換フェニルは、１個以上のハロ基、特にクロロ基及びフルオロ基で置換されているフェニルである。
【００２３】
用語「ヘテロ環」及び「ヘテロ環式」はＣと少なくとも１個のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される他の原子から構成される環系を指す。ヘテロ環は下記するヘテロ芳香族であってもなくてもよい。換言すると、ヘテロ芳香族はヘテロ環であるが、全てのヘテロ環がヘテロ芳香族ではない（及び／または、ヘテロシクリルとも称され得る）。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロ芳香族」はＣと少なくとも１個のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される他の原子から構成される単環式または二環式芳香族環系を指す。
【００２５】
ヘテロ環式、ヘテロアリール（別名：ヘテロ芳香族）及びアリール（別名：芳香族）基に関連する用語「員」（及びその類似語、例えば「員の」）は環を形成する全ての原子、炭素及びヘテロ原子（Ｎ、Ｏ及び／またはＳ）を指す。よって、６員ヘテロ環式環の例はピペリジンであり、６員ヘテロアリール（別名：ヘテロ芳香族）環の例はピリジンであり、６員アリール（別名：芳香族）環の例はベンゼンである。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「場合により」は、それに続いて記載されている事象が起こっていても起こっていなくてもよいことを意味し、起こっている事象及び起こっていない事象の両方が含まれる。
【００２７】
本発明の式（Ｉ）を以下に詳記する。
【化２】
【００２８】
環Ｑは３〜７員ヘテロ環式環または７〜１１員二環式ヘテロ環式環である。環Ｑの３〜７員ヘテロ環式環及び７〜１１員二環式ヘテロ環式環の各々は描かれている窒素原子を含有し、場合によりＯ及びＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい。前記したヘテロ環式環及び二環式ヘテロ環式環は、場合によりフェニル、Ｃ１−６アルキル（好ましくは、Ｃ１−３アルキル）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−３アルコキシ）、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、オキソ、ハロ及び−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６（ここで、ｑは０〜２であり、Ｒ６はＣ１−６アルキル（好ましくは、Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−６アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−３アルコキシ）及びアリールからなる群から選択される）からなる群から独立して選択される少なくとも１個の置換基で１〜４回置換されている。
【００２９】
好ましくは、環Ｑは５〜６員ヘテロ環式環または７〜１０員二環式ヘテロ環式環であり、前記したヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環は場合によりＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、ハロ及び−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６（ここで、ｑは０〜１であり、Ｒ６はＣ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ及びアリールなる群から選択される）からなる群から独立して選択される少なくとも１個の置換基で１〜４回置換されている。より好ましくは、環Ｑは１回置換されている５員ヘテロ環式環である。最も好ましくは環Ｑは３−ヒドロキシピロリジンである。
【００３０】
各Ｒ３は独立してＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、Ｃ１−６アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、ｎは０〜４である。好ましくは、Ｒ３はＣ１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリハロメチル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、シアノ、アセチル、Ｃ１−３アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、ｎは０〜２である。最も好ましくは、Ｒ３はメトキシであり、ｎは１である。
【００３１】
Ｒ４は水素、Ｃ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−３アルキルチオからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ４は水素及びＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００３２】
各Ｒ５は独立してＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、Ｃ１−６アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、ｒは０〜５であり；ただしｒが０のとき、環Ｑはフェニル、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、オキソ及びハロからなる群から独立して選択される少なくとも１個の置換基で１〜４回置換されている。好ましくは、各Ｒ５はＣ１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリハロメチル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、シアノ、アセチル、Ｃ１−３アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、ｒは１または２である。最も好ましくは、Ｒ５はハロ（例えば、クロロ）であり、ｒは１である。
【００３３】
本発明の好ましい化合物は以下の通りである：
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；及び
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン。
【００３４】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが最も好ましい。
【００３５】
式（Ｉ）を有する特定化合物は立体異性体形態で存在し得る（例えば、化合物は１個以上の不斉炭素原子を含み得、またはシス−トランス異性を示し得る）。各立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びその混合物も本発明の範囲に包含される。本発明はまた、１個以上のキラル中心が反転しているその異性体との混合物としての式（Ｉ）で表される化合物の個々の異性体も包含される。式（Ｉ）を有する特定化合物は位置異性体として製造され得る。本発明は位置異性体の混合物または個別の化合物を包含する。また、式（Ｉ）を有する化合物は式に示した以外の互変異性形態で存在し得、これらも本発明の範囲に含まれると理解される。本発明は上記した特定基の全ての組み合わせ及び部分集合を含むと理解される。
【００３６】
当業者が認識しているように、本発明の化合物はその製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体（例えば、プロドラッグ）の形態でも利用され得る。
【００３７】
式（Ｉ）を有する化合物の製薬上許容される塩には製薬上許容される無機または有機酸または塩基から形成される慣用の塩及び４級アンモニウム塩が含まれる。適当な酸塩の具体例には、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フミン酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、アレン酸(aleic)、酒石酸、クエン酸、パルモン酸(palmoic)、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ナフタリエン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロン酸(steroic)、タンニン酸の塩等が含まれる。
【００３８】
それ自体製薬上許容されない他の酸（例えば、シュウ酸）も本発明の化合物及びその製薬上許容される塩を得るための中間体として有用な塩を製造する際に使用され得る。適当な塩基性塩の具体例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカイン塩が含まれる。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、用語「溶媒和物」は溶質（式（Ｉ）を有する化合物）及び溶媒から形成される各種化学量論を有する複合体を指す。溶媒の例には、水、メタノール、エタノール及び酢酸が含まれる。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、用語「生理学的機能性誘導体」は動物、特に哺乳動物（例えば、ヒト）に投与したときに（直接または間接的に）本発明の化合物またはその活性代謝物を与えることができる本発明の化合物の製薬上許容される誘導体、例えば式（Ｉ）を有する化合物のエステルまたはアミドを指す。例えば、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 第5版, 1巻: Principles and Practiceを参照されたい。
【００４１】
式（Ｉ）を有する化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体の製造方法は当業界で慣用されている。例えば、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 第5版, 1巻: Principles and Practicを参照されたい。
【００４２】
式（Ｉ）を有する具体的化合物には表Ｉに記載されている化合物及び／または本明細書中の実施例で製造した化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【表１】
【００４３】
【００４４】
【００４５】
本発明では、式（Ｉ）を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体はうつ病、不安、肥満及び／または糖尿病の治療において役割を有すると考えられている。本発明の化合物はＭＣＨ Ｒ１アンタゴニストであり、メラニン凝集ホルモンに起因または帰因する疾患を治療するために使用され得る。肥満の疾患及び／または状態に関して、本発明の化合物は空腹を減らす、食欲を抑える、摂食をコントロールする及び／またはエネルギー消費を増やすことができる。
【００４６】
従って、本発明は、肥満、糖尿病、うつ病（例えば、主要うつ病及び／または双極性異常）及び／または不安のような幾つかの状態または疾患の治療方法を提供する。前記治療は、哺乳動物、好ましくはヒトに対して式（Ｉ）を有する化合物、その塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を治療有効量投与するステップを含む。前記治療はまた、哺乳動物、好ましくはヒトに対して式（Ｉ）を有する化合物、その塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を含有する医薬組成物を治療有効量投与するステップを含み得る。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、用語「治療」は、既に罹患または診断されている患者または被験者における特定状態の緩和、その状態の１つ以上の症状の解消または軽減、その状態の進行の減速または解消、及びその状態の再発の防止または遅延を指す。
【００４８】
本明細書中で使用される場合、用語「治療有効量」は、例えば研究者または臨床医が求めている投与を受けた被験者において細胞培養物、組織、系、動物（ヒトを含む）の生物学的または医学的応答を誘発させるのに十分な式（Ｉ）を有する化合物の量を意味する。
【００４９】
治療に使用するためには、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物、その塩、溶媒和物または機能性誘導体はそのまま化学品として投与され得るが、典型的には医薬組成物（または、製剤）の活性成分として存在させてもよい。従って、本発明は更に、式（Ｉ）を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を含有する医薬組成物を提供する。この医薬組成物は更に、１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤及び／または賦形剤を含み得る。これらの担体、希釈剤及び／または賦形剤は組成物の他の成分との適合性及びレシピエントに非有害性の点で許容されるものでなければならない。
【００５０】
医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位用量形態で提供され得る。前記単位は、治療有効用量の式（Ｉ）を有する化合物（その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を含む）を含んでいてもよく、あるいは、マルチプルユニット剤形を所定の時間に投与することにより所望の治療有効用量を達成できるような治療有効用量の一部分(すなわちサブ用量)を含んでいてもよい。好ましい単位剤形は、活性成分を上記した１日用量またはそのサブ用量、或いはその適当な画分を含有するものである。更に、前記医薬組成物は製薬業界で公知の方法により製造され得る。
【００５１】
式（Ｉ）を有する化合物、並びにその塩、溶媒和物及び機能性誘導体の正確な治療有効量は複数の要因（これらの要因には治療対象の被験者の年齢及び体重、治療を要する正確な疾患及びその重篤度、製剤の種類及び投与ルートが含まれるが、これらに限定されない）に依存し、最終的には担当医または獣医師の裁量である。式（Ｉ）を有する化合物（或いは、その塩、溶媒和物または機能性誘導体）は、一般的には約０．００１〜約３０ｍｇ／ｋｇ−レシピエント（動物）体重／日、より一般的には約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で治療のために投与される。一般的に、許容される単位用量は約０．１〜約３０００ｍｇ／日、好ましくは約０．１〜約２０００ｍｇ／日であり得る。単位用量は通常１日１回以上、好ましくは１日約１〜約４回に分けて投与される。
【００５２】
医薬組成物は適当なルートにより、例えば経口（口腔内または舌下を含む）、経腸、経鼻、局所（口腔内、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内）ルートにより投与するために改造され得る。前記組成物は製薬業界で公知の方法により、例えば活性成分を担体、希釈剤及び／または賦形剤と混合することにより製造され得る。経口投与が最も好ましい。
【００５３】
医薬組成物を形成するために、１種以上の本発明の化合物を１種以上の非毒性製薬上許容される成分及び場合により他の活性抗増殖剤と一緒に存在させ得る。前記組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences（第１４版），編集長John E. Hoover, Mack Publishing Co.(1970年)発行またはPharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems (第6版), Anselら編，Williams & Wilkins(1995年)発行に教示されているような当業界で公知の技術を適用することにより製造され得る。
【００５４】
意図する投与ルート用組成物を製造するために適当として使用され得る慣用の製薬成分には、以下のものが含まれる：
酸性化剤、その例には酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸及び硝酸が含まれるが、これらに限定されない；
アルカリ化剤、その例にはアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン及びトロラミンが含まれるが、これらに限定されない；
吸着剤、その例には粉末セルロース及び活性炭が含まれるが、これらに限定されない；
エアゾール噴射剤、その例には二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３が含まれるが、これらに限定されない；
空気置換剤、その例には窒素及びアルゴンが含まれるが、これらに限定されない；
抗真菌性保存剤、その例には安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン及び安息香酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない；
抗微生物性保存剤、その例には塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールが含まれるが、これらに限定されない；
抗酸化剤、その例にはアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート及びメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない；
結合剤、その例にはブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン及びスチレン−ブタジエンコポリマーが含まれるが、これらに限定されない；
緩衝剤、その例にはメタリン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物が含まれるが、これらに限定されない；
担体、その例にはアカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、落花生油、ゴマ油、静菌性注射用塩化ナトリウム及び静菌性注射用水が含まれるが、これらに限定されない；
キレート化剤、その例にはエデト酸ジナトリウム及びエデト酸が含まれるが、これらに限定されない；
着色剤、その例には食用赤色３号、食用赤色２０号、食用黄色６号、食用青色２号、食用緑色５号、食用橙色５号、食用赤色８号、カラメル及び赤色酸化第二鉄が含まれるが、これらに限定されない；
清澄剤、その例にはベントナイトが含まれるが、これに限定されない；
乳化剤、その例にはアカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン及びポリエチレングリコール５０ステアレートが含まれるが、これらに限定されない；
カプセル化剤、その例にはゼラチン及びフタル酸酢酸セルロースが含まれるが、これらに限定されない；
着香料、その例にはアニス油、ケイ皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油及びバニリンが含まれるが、これらに限定されない；
保湿剤、その例にはグリセリン、プロピレングリコール及びソルビトールが含まれるが、これらに限定されない；
研和剤、その例には鉱油及びグリセリンが含まれるが、これらに限定されない；
油、その例にはラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ゴマ油及び植物油が含まれるが、これらに限定されない；
軟膏基剤、その例にはラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びローズ水軟膏が含まれるが、これらに限定されない；
浸透強化剤（経皮デリバリー）、その例にはモノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、飽和または不飽和脂肪族アルコール、飽和または不飽和脂肪族エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及び尿素が含まれるが、これらに限定されない；
可塑剤、その例にはフタル酸ジエチル及びグリセリンが含まれるが、これらに限定されない；
溶媒、その例にはアルコール、コーン油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用蒸留水、注射用滅菌水及び洗浄用滅菌水が含まれるが、これらに限定されない；
補強剤、その例にはセチルアルコール、セチルエステルロウ、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋及び黄蝋が含まれるが、これらに限定されない；
座剤基剤、その例にはカカオ脂及びポリエチレングリコール（混合物）が含まれるが、これらに限定されない；
界面活性剤、その例には塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びモノパルミチン酸ソルビタンが含まれるが、これらに限定されない；
懸濁剤、その例には寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーガムが含まれるが、これらに限定されない；
甘味剤、その例にはアスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースが含まれるが、これらに限定されない；
錠剤付着防止剤、その例にはステアリン酸マグネシウム及びタルクが含まれるが、これらに限定されない；
錠剤結合剤、その例にはアカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン及び予ゼラチン化デンプンが含まれるが、これらに限定されない；
錠剤及びカプセル剤賦形剤、その例には二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが含まれるが、これらに限定されない；
錠剤コーティング剤、その例には液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、フタル酸酢酸セルロース及びセラックが含まれるが、これらに限定されない；
錠剤直接圧縮賦形剤、その例には二塩基性リン酸カルシウムが含まれるが、これに限定されない；
錠剤崩壊剤、その例にはアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びデンプンが含まれるが、これらに限定されない；
錠剤流動促進剤、その例にはコロイド状シリカ、コーンスターチ及びタルクが含まれるが、これらに限定されない；
錠剤滑沢剤、その例にはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が含まれるが、これらに限定されない；
錠剤／カプセル剤不透明化剤、その例には二酸化チタンが含まれるが、これに限定されない；
錠剤研磨剤、その例にはカルナウバ蝋及び白蝋が含まれるが、これらに限定されない；
シックナー、その例には蜜ろう、セチルアルコール及びパラフィンが含まれるが、これらに限定されない；
等張化剤、その例にはデキストロース及び塩化ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない；
増粘剤、その例にはアルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントが含まれるが、これらに限定されない；及び
湿潤剤、その例にはヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート及びポリオキシエチレンステアレートが含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
投与ルートに応じて、組成物は、エアゾール剤、クリーム剤、エリキシル剤、エマルジョン剤、泡剤、ホイップ剤、ゲル剤、顆粒剤、カシェ剤、キャンデー、吸入剤、ローション剤、マグマ剤、軟膏剤、経口的固体、迅速溶解舌テープ（または、シート）、散剤、スプレー剤、シロップ剤、座剤、懸濁液剤、錠剤、カプセル剤及びチンキ剤のような個別単位の形態をとり得る。錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び散剤が好ましい。錠剤及びカプセル剤が最も好ましい。これらの個別単位の製造方法は製薬業界で公知である。
【００５６】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）を有する化合物、その塩、溶媒和物または機能性誘導体を１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤及び／または賦形剤と混合することを含む医薬組成物の製造方法も提供する。
【００５７】
経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤（軟ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセル、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのような他のポリマーから作成したカプセルを含む）または錠剤；散剤及び顆粒剤；溶液剤、エマルジョン剤、または水性または非水性液体中の懸濁液剤；食用泡剤またはホイップ剤；水中油型液体エマルジョン剤または油中水型エマルジョン剤のような個別単位として与えられ得る。例えば、錠剤またはカプセル剤（例えば、硬質、軟質、弾性、ゼラチン質及び／または非ゼランチン質）の形態で投与するためには、活性薬物成分を経口用非毒性の製薬上許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水等と混合され得る。散剤は、化合物を適当な微小サイズに粉砕し、同様に粉砕した医薬用担体（例えば、デンプンまたはマンニトールような食用炭水化物）と混合することにより製造される。着香料、保存剤、不透明化剤、分散剤及び着色剤または染料も存在させ得る。
【００５８】
カプセル剤は、上記した粉末混合物を作成し、形成されているゼラチン及び／または非ゼラチン質鞘に充填することにより製造される。充填操作前に粉末混合物に流動促進剤及び滑沢剤（例えば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコール）を添加してもよい。カプセル剤を服用するときに薬物のアベイラビリティーを改善するために崩壊剤または可溶化剤（例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）も添加され得る。
【００５９】
更に、所望または所要により、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に配合し得る。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、コーン甘味料、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、セルロースポリマー（例えば、ヒドロゲル（ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＰＶＡ）等）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ、ポリビニルピロリドン等が含まれる。上記剤形中に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
錠剤は、例えば粉末混合物を作成し、顆粒化またはスラッグし、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、錠剤に圧縮することにより製造され得る。粉末混合物は、適当に粉砕した化合物を上記した希釈剤または基剤、場合により結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、再吸収促進剤（例えば、４級塩）及び／または吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸ジカルシウム）と混合することにより作成される。この粉末混合物を結合剤（例えば、シロップ、デンプンペースト、アカシア漿剤、またはセルロースまたはポリマー材料の溶液）で湿らし、篩いにかけることにより顆粒化してもよい。顆粒化する代わりに、粉末混合物を錠剤機にかけると、顆粒に崩壊された不完全に形成されたスラッグが生ずる。錠剤形成ダイに粘着するのを防止するためにステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することにより顆粒を滑沢化してもよい。その後、滑沢化した混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を自由流動性不活性担体と混合し、顆粒化またはスラッグステップを経ることなく直接錠剤に圧縮することもできる。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料（例えば、ＨＰＭＣ）のコーティング及びロウの研磨コーティングからなる透明または不透明保護コーティングを設けてもよい。異なる１回量を区別するために前記コーティングに染料を添加することができる。
【００６１】
薬物を揮発性液体（例えば、水またはエタノール）に溶解乃至分散させ、ノンパレルビーズに噴霧することができる。結合剤（例えば、スクロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）を使用してもよい。少なくとも１コーティング後、ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の保護コートを施しても及び／または徐放性または遅延放出性コーティングを施してもよい。このようにコーティングを施したビーズは場合により錠剤に圧縮するかまたはカプセルに充填され得る。
【００６２】
経口流体（例えば、溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤）は、所与量が所定量の活性成分を含有するような１回量剤形で製造され得る。シロップ剤は化合物を適当に着香させた水溶液中に溶解させることにより製造され得、エリキシル剤は非毒性アルコールビヒクルを用いて製造される。懸濁液剤は、化合物を非毒性ビヒクル中に分散させることにより調製され得る。可溶化剤及び乳化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、着香料（例えば、ペパーミント油）、天然甘味料、サッカリンまたは他の人口甘味料等を添加してもよい。
【００６３】
適当な場合、経口投与用１回量組成物をマイクロカプセル化してもよい。この組成物は、放出を延長または持続するために例えば粒状材料をポリマー、ワックス等でコーティングまたはその中に埋め込むことによっても製造され得る。「迅速溶解」薬剤として投与するために、式（Ｉ）を有する化合物をキャンデー、カシェ剤及び／または舌テープ製剤に配合することもできる。経口投与製剤は水と共にまたは水なしで服用され得る。
【００６４】
更に、本発明は、肥満、糖尿病（例えば、ロシグリタゾン及び／またはメトホルミン）、高血圧及び動脈硬化症を治療するための少なくとも１種の物質または薬物からなる群から選択される少なくとも１種の他の成分と組み合わせた式（Ｉ）を有する化合物、その塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を含む。特に、式（Ｉ）を有する化合物、その塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体は、肥満を治療するためのヒト毛様体神経栄養因子、ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（例えば、リモナバント）、神経伝達物質再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン、ブプロピオンまたはブプロピオンＨＣｌ）、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）、ＭＣ４Ｒアゴニスト、５−ＨＴ２ｃアゴニスト、グリレン受容体アンタゴニスト、ＣＣＫ−Ａ受容体アゴニスト、ＮＰＹ Ｙ１アンタゴニスト、ＰＹＹ３−３６及びＰＰＡＲアクチベーターからなる群から選択される少なくとも１種の成分と組み合わされ得る。
【００６５】
式（Ｉ）を有する化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体は、有利には本明細書に概説または記載されている反応スキーム及び／または方法に従って製造される。
【００６６】
当業者に自明のように、下記する式（Ｉ）を有する化合物の製造方法において、特定の中間体は化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体の形態であり得る。式（Ｉ）を有する化合物の製造方法において使用される中間体に関して、用語または識別子は式（Ｉ）を有する化合物に関して上記したと同一の意味を有する。通常、中間体の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体の製造方法は公知であり、式（Ｉ）を有する化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体の製造方法は同様であり、下記する。別段の記載がない限り、本明細書に列挙した全ての方法に関する環Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｑ及びｒは式（Ｉ）に定義した通りである。
【００６７】
すなわち、式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素である）を有する化合物は、式（ＩＩ）のアニリンを式（ＩＩＩ）のホルムアミジンエステルと反応させることにより製造され得る。
【化３】
【００６８】
上記式中、ＲはＣ１−４アルキルである。
【００６９】
式（Ｉ）を有する化合物は、対応のアミノ酸（式ＩＶ）及び所望のアニリン（式ＩＩ）を溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、アミドカップリング剤（例えば、ＥＤＣＩ（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩））とアミドカップリングさせた後、還流カルボン酸（ＩＶａ）（例えば、ギ酸）中で環化することによっても製造され得る。
【化４】
【００７０】
式（Ｉ）を有する化合物は、式（Ｖａ）：
【化５】
【００７１】
（式中、Ｔは離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード及びトリフレート（−ＯＳＯ２ＣＦ３）である）
の化合物を基：
【化６】
【００７２】
を導入できる化合物と反応させることによっても製造され得る。
【００７３】
式（Ｉ）を有する化合物は、式（Ｖａ）の化合物からスズキカップリング反応に従ってボロン酸及びパラジウム触媒を用いるか、またはスティルカップリング反応に従って有機スタンナン(organostannane)試薬及びパラジウム触媒を用いて製造され得る。
【００７４】
式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素である）を有する化合物は、式（ＩＩＩ）（式中、ＲはＣ１−４アルキルである）のアミノエステルと式（ＩＩ）のアニリンを溶媒（例えば、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン）中、トリメチルアルミニウムの存在下で反応させて式（Ｖｂ）の化合物を生成し、この式（Ｖｂ）の化合物を環化することによっても製造され得る。
【化７】
【００７５】
式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素である）を有する化合物は、式（ＶＩ）のような硫黄含有化合物を溶媒（例えば、エタノール）中で還元剤（例えば、ラネーニッケル）と反応させることによっても製造され得る。
【化８】
【００７６】
式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素である）を有する化合物は、式（ＩＩ）のアミンを強塩基（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン）で処理し、式（ＩＩＩ）（式中、ＲはＣ１−４アルキルである）のエステルと溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で反応させて式（Ｖｂ）の化合物を生成し、この式（Ｖｂ）の化合物を環化することによっても製造され得る。
【化９】
【００７７】
式（ＩＩ）を有する化合物は、対応のニトロ芳香族（式ＶＩＩ）
【化１０】
【００７８】
（式中、ｎ、環Ｑ及びＲ３は式（Ｉ）に定義した通りであるか、これに変換され得る基である）
を水素及び触媒（例えば、炭素担持１０％ Ｐｄ、塩化第１スズまたは亜ジチオン酸ナトリウム）を用いて還元することによって製造され得る。
【００７９】
式（ＶＩＩ）を有する化合物は、式（ＶＩＩＩ）のアミンをハロ芳香族（式ＩＸ）と反応させることにより製造され得る。
【化１１】
【００８０】
上記式中、Ｘはハロであり、ｎ、環Ｑ及びＲ３は式（Ｉ）に定義した通りであるか、これに変換され得る基である。
【００８１】
式（ＩＩＩ）（式中、ＲはＣ１−４アルキルである）のホルムアミジンエステルは、対応アミノエステル（式Ｘ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（式ＸＩ）と溶媒（例えば、エタノール）中で反応させることにより製造され得る。
【化１２】
【００８２】
上記式中、ｒ及びＲ５は式（Ｉ）に定義した通りであるか、これに変換され得る基である。
【００８３】
下記実施例は例示の目的のみで、本発明の範囲を限定するものと決して意図されない。本発明は請求の範囲により規定される。
【００８４】
実施例
試薬は市販されているかまたは文献記載の手順に従って調製される。
【実施例１】
【００８５】
【化１３】
【００８６】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１４】
【００８７】
ステップＡ：（３Ｒ）−１−［２−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−３−ピロリジノール
１−クロロ−２−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゼン（９．３５ｇ，０．０５０モル）及び（３Ｒ）−３−ピロリジノール（８．７ｇ，０．１００モル）の混合物を１００℃に一晩加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（１Ｎ，２００ｍｌ）で希釈し、ブラインで３回抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して、（３Ｒ）−１−［２−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−３−ピロリジノール（１０．８ｇ，０．０４５モル，９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．８０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋Ｈ）。
【化１５】
【００８８】
ステップＢ：５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル
エタノール（３５０ｍｌ）中に３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（３７．３ミリモル，１０．０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７４．７ミリモル，８．９ｇ）を含む混合物を３時間還流加熱した。ロータリーエバポレータにより溶媒を除去した。残渣にトルエン（１５ｍｌ）を添加し、ロータリーエバポレータにより溶媒を除去した。この手順を３回繰り返した。生じた粘着性残渣にヘキサン（２０ｍｌ）を添加した後、生成物が固化するまで０℃で酢酸エチルを徐々に添加した。生じた固体を濾過により集めて、所望中間体（１１．９ｇ，９８．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ３．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）。
【化１６】
【００８９】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（３Ｒ）−１−［２−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−３−ピロリジノール（ステップＡの生成物，１．１９ｇ，０．００５モル）を含むジオキサン（３５ｍｌ）溶液をＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ｇ）と共にパール振とう装置において４５ｐｓｉ水素圧下で２時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気から外し、セライトを介して濾過し、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｚ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（ステップＢの生成物，１．６１ｇ，０．００５モル）にジオキサン溶液（４５ｍｌ）として添加した。この溶液をフェノール（４ｇ）と共に濃縮した後、１３０℃に１時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルと摩砕して、標記化合物を黄色固体（１．３ｇ，０．００７モル，４８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２】
【００９０】
【化１７】
【００９１】
酢酸（３Ｒ）−１−｛４−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−２−メトキシフェニル｝ピロリジン−３−イル
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１からの標記化合物，０．１０ｇ，０．２ミリモル）をピリジン（２ｍｌ）中に含む溶液を塩化アセチル（１００ｍｇ，０．８ミリモル）と共に１５分間撹拌し、水で希釈した後、濾過して、標記化合物を白色固体（０．０９７ｇ，９８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３】
【００９２】
【化１８】
【００９３】
安息香酸（３Ｒ）−１−｛４−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−２−メトキシフェニル｝ピロリジン−３−イル
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１からの標記化合物，０．１０ｇ，０．２ミリモル）をピリジン（２ｍｌ）中に含む溶液を塩化ベンゾイル（１００ｍｇ，０．７ミリモル）と一緒に１５分間撹拌した後、水で希釈し、濾過して、標記化合物を白色固体（０．０９７ｇ，９８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４】
【００９４】
【化１９】
【００９５】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（３Ｓ）−３−ピロリジノールを出発物質とし、実施例１に詳記されている方法を用いて、標記化合物を淡褐色粉末（０．４５ｇ，２２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５】
【００９６】
【化２０】
【００９７】
６−（４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルから実施例１のステップＢに詳記されている方法を用いて製造）を出発物質とし、実施例１のステップＡ及びＣに詳記されている技術を用いて、標記化合物を淡褐色粉末（０．６０ｇ，６７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６】
【００９８】
【化２１】
【００９９】
６−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に詳記されている方法においてピロリジン及び３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルから実施例１のステップＢに詳記されている方法を用いて製造）を用いて、標記化合物を黄色粉末（０．２１ｇ，５０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．５５（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７】
【０１００】
【化２２】
【０１０１】
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ピロリジンを出発物質とし、実施例１に詳記されている方法を用いて、標記化合物を黄色粉末（０．１７５ｇ，５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．５５（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８】
【０１０２】
【化２３】
【０１０３】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（２Ｓ）−２−ピロリジニルメタノールを出発物質とし、実施例１に詳記されている方法を用いて、標記化合物を黄色粉末（０．２０ｇ，４２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１，９０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９】
【０１０４】
【化２４】
【０１０５】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ピロリジンジオールを出発物質とし、実施例１に詳記されている方法を用いて、標記化合物を黄色固体（０．２２ｇ，２３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０】
【０１０６】
【化２５】
【０１０７】
６−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メトキシフェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に詳記されている方法において４−ピペリジノール及び３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルから実施例１のステップＢに詳記されている方法を用いて製造）を用いて、標記化合物を淡褐色粉末（０．２２ｇ，１２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１】
【０１０８】
【化２６】
【０１０９】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−メトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］フェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化２７】
【０１１０】
ステップＡ：（３Ｒ）−３−（メチルオキシ）−１−［２−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピロリジン
（３Ｒ）−１−［２−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−３−ピロリジノール（実施例１のステップＡの生成物，２．２ｇ，０．００９モル）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）及びＮａＨ（０．４０ｇ，鉱油中６０％，０．０１０モル）の混合物を窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．４９ｇ，０．０１０モル）を添加し、更に３０分間撹拌し続けた。酢酸エチルと水の混合物（４０ｍｌ，５０％ｖ／ｖ）を添加し、反応物を水で３回抽出し、乾燥し、濾過し、次いで淡褐色固体（２．２０ｇ，９７％）に濃縮した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）。
【化２８】
【０１１１】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−メトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］フェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（３Ｒ）−３−（メチルオキシ）−１−［２−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−ピロリジン（ステップＡの生成物）を出発物質とし、実施例１のステップＣに詳記されている方法を用いて、標記化合物を灰色粉末（０．５５ｇ，１４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１２】
【０１１２】
【化２９】
【０１１３】
［（（３Ｒ）−１−｛４−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−２−メトキシフェニル｝ピロリジン−３−イル）オキシ］酢酸エチル
【化３０】
【０１１４】
ステップＡ：（｛（３Ｒ）−１−［２−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−３−ピロリジニル｝オキシ）酢酸エチル
ブロモ酢酸エチルを出発物質とし、実施例１１のステップＡに詳記されている方法を用いて上記中間体を淡褐色固体（０．６５ｇ，２０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）。
【化３１】
【０１１５】
ステップＢ：（｛（３Ｒ）−１−［４−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピロリジニル｝オキシ）酢酸エチル
実施例１のステップＣに詳記されている方法において（｛（３Ｒ）−１−［２−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−３−ピロリジニル｝オキシ）酢酸エチル（ステップＡの生成物）を用いて、標記化合物を褐色粉末（０．０５８ｇ，１１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１３】
【０１１６】
【化３２】
【０１１７】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３３】
【０１１８】
ステップＡ：（３Ｒ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ニトロフェニル］ピロリジン−３−オール
実施例１のステップＡに詳記されている方法において（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メタノールを用いて、（３Ｒ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ニトロフェニル］ピロリジン−３−オールを褐色粉末（０．４５ｇ，２２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｔ，１Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋Ｈ）。
【化３４】
【０１１９】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１のステップＣに詳記されている方法において（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メタノール（ステップＡの生成物）を用いて、標記化合物を淡褐色粉末（１．４８ｇ，３９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｔ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１４】
【０１２０】
【化３５】
【０１２１】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メチルフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３６】
【０１２２】
ステップＡ：（３Ｒ）−１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−ピロリジノール
１−クロロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン及び実施例１のステップＡに記載されている方法を用いて、標記化合物を淡褐色粉末（１．２３ｇ，５５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋Ｈ）。
【化３７】
【０１２３】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−３−メチルフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１のステップＣに詳記されている方法において（３Ｒ）−１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−ピロリジノール（ステップＡの生成物）を用いて、標記化合物を淡褐色粉末（０．３５ｇ，４０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１５】
【０１２４】
【化３８】
【０１２５】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−フルオロ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３９】
【０１２６】
ステップＡ：（３Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−ピロリジノール
１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン及び実施例１のステップＡに詳記されている方法を用いて上記中間体を淡褐色粉末（１．５２ｇ，６９％）として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）。
【化４０】
【０１２７】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−フルオロ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（３Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−ピロリジノール（ステップＡの生成物，２２６ｍｇ，１ミリモル）、塩化第一スズ（０．９ｇ，４ミリモル）、無水エタノール（１５ｍｌ）及び水性ＨＣｌ（５ｍｌ，１Ｎ）の混合物を７時間還流加熱した。反応物を水性水酸化ナトリウム（５ｍｌ，６Ｎ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を水で３回抽出し、乾燥し、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｚ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（実施例１のステップＢの生成物，３２２ｍｇ，１ミリモル）及びフェノール（０．６ｇ）と混合し、濃縮し、１３０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、生じた固体を濾過し、酢酸エチルと摩砕して、標記化合物をオリーブ色粉末（１７１ｍｇ，３９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１６】
【０１２８】
【化４１】
【０１２９】
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例１のステップＢの生成物，０．５４ミリモル）をエタノール（１．５ｍｌ）中に溶解し、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）マイクロ波化学装置を用いてバイアル中で４−モルホリン−４−イルアニリンと１６０℃、１５０ｐｓｉで２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、生じた固体を集めて、標記化合物（３０ｍｇ，１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２４（ｍ＋Ｈ）。
【実施例１７】
【０１３０】
【化４２】
【０１３１】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
３−ヒドロキシメチルピペリジン及び１−クロロ−４−ニトロベンゼンを出発物質とし、実施例１に記載されている方法により標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）。．
【実施例１８】
【０１３２】
【化４３】
【０１３３】
６−（４−クロロフェニル）−３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
４−ヒドロキシピペリジン及び１−クロロ−４−ニトロベンゼンを出発物質とし、実施例１に記載されている方法により標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．６６（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
本発明で使用される化合物の活性は下記するようにＭＣＨ Ｒ１の機能性アッセイで評価され得る。
【０１３５】
（材料）
ブラックの９６ウェル組織培養物処理プレート（＃３９０４）はマサチューセッツ州ケンブリッジに所在のＣｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒから入手した。ＬｕｃＰｌｕｓ（商品名）ルシフェラーゼリポーター遺伝子アッセイキット（＃６０１６９６９）はコネチカット州メリデンに所在のＰａｃｋａｒｄから入手した。プレートシール（＃０９７−０５−００００６）はカリフォルニア州フラートンに所在のＢｅｃｋｍａｎ／Ｓａｇｉａｎから入手した。ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（＃１１０３９−０２１）、ウシ胎児血清（＃１６１４０−０７１）、Ｌ−グルタミン（＃２５０３０−０８１）、０．０５％トリプシン（＃２５３００−０５４）、Ｇ４１８（＃１０１３１−０３５）及びｄＰＢＳ（＃４１９０−１４４）はメリーランド州ゲイサーズバーグに所在のＧｉｂｃｏ ＢＲＬから入手した。トロンビン（Ｔ７００９）はミズーリ州セントルイスに所在のＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏから入手した。ＭＣＨペプチド（Ｈ−１４８２）はカリフォルニア州トーランスに所在のＢａＣｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手した。チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞はメリーランド州ロックビルに所在のアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入手した。
【０１３６】
方法
ｅｌｋｇａｌ４−ｌｕｃ＋リポーター遺伝子を安定的に発現するＣＨＯ細胞（宿主）にヒトメラニン凝集ホルモン１受容体をエレクトロポレーションすることによりトランスフェクトした。機能的アンタゴニストアッセイのために安定なクローンをＧ４１８を用いて選択した。ＭＣＨ１Ｒ−ｅｌｋｇａｌ４−ｌｕｃ＋ ＣＨＯ細胞をＴ２２５フラスコ中の完全培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、５％ ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン）において増殖させた。アッセイの４８時間前に、細胞を０．０５％トリプシン（２ｍｌ）を用いて収集し、完全培地で洗浄し、ブラックの９６ウェルプレート中の完全培地において１０，０００細胞／ウェルの濃度で平板培養した。アッセイの１８時間前に、細胞から培地を吸引により除き、９０μｌ／ウェルの無血清ＤＭＥＭ／Ｆ１２と交換した。アッセイ時に、１０ポイント濃度曲線としてのアンタゴニスト（１μｌ，１００％ ＤＭＳＯ）を培地にピペットで加え、プレートを細胞培養インキュベータにおいて３７℃で４５分間インキュベートした。このインキュベート後、ＥＣ８０濃度のＭＣＨ（１０ｕＬ）を培地に添加し、プレートを細胞培養インキュベータにおいて３７℃で５時間インキュベートした。培地を真空により吸引した後、ＬｕｃＰｌｕｓ（商品名）とｄＰＢＳ／１ｍＭ ＣａＣｌ２／１ｍＭ ＭｇＣｌ２の１：１混合物（５０μｌ）を添加した。ルシフェラーゼ活性を阻害もしくは刺激し得る化合物または光シグナルを阻害し得る化合物による潜在的アッセイ干渉を避けるために吸引ステップを実施した。プレートをシールし、室温で１０分間暗順応にかけた後、ルシフェラーゼ活性を３秒／ウェルのカウント時間を用いてＴｏｐＣｏｕｎｔ（商品名）マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で定量した。ＭＣＨ ＥＣ８０応答を阻害するアンタゴニストの能力は、マイクロソフト・エクセルに配備されている曲線の当てはめプログラムを用いて非線形回帰分析により定量化した。ＭＣＨ Ｒ１応答の特異性は、前記アンタゴニストが宿主細胞においてＥＣ８０トロンビン応答（内因性）を阻害する能力を測定することにより同一プロトコルを用いて測定した。
【０１３７】
実施例に記載されている化合物は７以上のｐＩＣ５０値を有する。例えば、実施例１及び４の化合物はそれぞれ以下に示すＭＣＨ Ｒ１ ｐＩＣ５０値を有する。
【表Ａ】
比較研究：
本発明の化合物と国際特許出願公開第０３／０３３４７６号（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）に記載されている化合物の１つの相違点は、本発明の化合物には該出願の式（Ｉａ）中のＭ----Ｌに相当する置換基がないことである。加えて、本発明の化合物は、ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）カリウムイオンチャネルの阻害に関して国際特許出願公開第０３／０３３４７６号に開示されている化合物と比較して好ましい特性を示した。ｈＥＲＧカリウムチャネルは、心筋活動電位の再分極化に関与し、このチャネルを阻害すると心電図のＱＴ間隔が延長する恐れがある。ＱＴ間隔延長は、心室細動及び突然心臓死に進行し得る心室性不整脈、多形性心室頻脈に関連している。ｈＥＲＧ阻害のための新しい化学物質を試験することは臨床試験前にＱＴ間隔延長傾向を早期に検出する戦略である。比較試験の結果は、ｈＥＲＧ阻害の減少、よって望ましくない心血管合併症の可能性を低下させる点で驚くほど予期せぬ結果を示している。
【０１３８】
比較例１〜３（国際特許出願公開第０３／０３３４７６号に記載されている）を本発明の実施例１〜４と比較した。比較のための国際特許出願公開第０３／０３３４７６号に記載されている化合物は以下の通りであった：
【化４４】
【０１３９】
比較のために使用した本発明の化合物は以下の通りであった：
【化４５】
【０１４０】
比較は次のように実施した。ｈＥＲＧカリウムチヤネルを、Ｂａｃｍａｍウイルス発現系（Kostら, 2000；Pfohら, 2001）を用いてＨＥＫ−２９３細胞において一時的に発現させた。ＨＥＫ−２９３細胞は、Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ１２、１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌのペニシリンＧナトリウム及び１００μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシンから構成されている細胞培地において維持した。細胞をフラスコにおいて集密的に増殖し、経代させる前にＰＢＳで１回洗浄した。フラスコから細胞を分離するためにフラスコを３７℃でＶＥＲＳＥＮＥ（ＥＤＴＡ）１：５０００と５分間インキュベートした。電気生理学的実験に使用する細胞をカバーガラスに載せ、２４〜７２時間トランスフェクトした後使用した。
【０１４１】
ｈＥＲＧチャネルは、パッチクランプ法（Hamillら, 1981）の全細胞モードを用いて研究した。ピペット溶液は、１４５ｍＭ Ｋ＋アスパルテート、１１ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＡＴＰ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含んでおり、バス溶液は１４５ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ｄ−グルコース（ｐＨ７．４）を含んでいた。薬物効果を調べるために、細胞を−８０ｍＶで保持し、その後４００ミリ秒間で＋２０ｍＶまで上昇させ、その後−４０ｍＶまでの第２パルスを加えてｈＥＲＧの外側テール電流特性の測定が可能なようにした。ｈＥＲＧテール電流を−４０ｍＶで測定した。というのは、非トランスフェクト細胞では他のテール電流がこの電位で存在しなかったからである。このパルスプロトコルを、バス溶液で希釈した試験物質の灌流中１０秒間隔で繰り返した。ｈＥＲＧの阻害は、化合物の適用前及び適用後の−４０ｍＶでのテール電流のピーク振幅を測定することにより調べた。最大半減阻害濃度（ＩＣ５０）は、Ｈｉｌｌ式のデータポイントへの曲線当てはめから求めた。結果を表２に詳記する。全ての実験は室温（約２５℃）で実施した。
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
環Ｑは３〜７員ヘテロ環式環または７〜１１員二環式ヘテロ環式環であり、前記した３〜７員ヘテロ環式環及び７〜１１員二環式ヘテロ環式環は描かれている窒素原子を含有し、場合によりＯ及びＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、前記したヘテロ環式環及び二環式ヘテロ環式環の各々は場合によりフェニル、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、オキソ、ハロ及び−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６（ここで、ｑは０〜２であり、Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びアリールからなる群から選択される）からなる群から独立して選択される少なくとも１個の置換基で１〜４回置換されていてもよく；
各Ｒ３は独立してＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、Ｃ１−６アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、ｎは０〜４であり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−３アルキルチオからなる群から選択され；
各Ｒ５は独立してＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、Ｃ１−６アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、ｒは０〜５であり；ただしｒが０のとき、環Ｑはフェニル、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、オキソ及びハロからなる群から独立して選択される少なくとも１個の置換基で１〜４回置換されている］
を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
【請求項２】
環Ｑが５〜６員ヘテロ環式環または７〜１０員二環式ヘテロ環式環であり、前記したヘテロ環式環及び二環式ヘテロ環式環は場合によりＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、ハロ及び−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６（ここで、ｑは０〜１であり、Ｒ６はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはアリールからなる群から選択される）からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で１〜４回置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｑが１回置換されている５員ヘテロ環式環である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｑが３−ヒドロキシピロリジンである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０〜２である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ３がＣ１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリハロメチル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、シアノ、アセチル、Ｃ１−３アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、ｎが１である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がメトキシである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が水素及びＣ１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が水素である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ５がＣ１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリハロメチル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、シアノ、アセチル、Ｃ１−３アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、ｒが１または２である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がハロであり、ｒが１である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がクロロである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；及び
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
糖尿病治療薬、高血圧治療薬及び動脈硬化症治療薬からなる群から選択される少なくとも１種と組み合わせた請求項１に記載の化合物、その塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
【請求項１６】
（ｉ）ヒト毛様体神経栄養因子、（ｉｉ）ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、（ｉｉｉ）神経伝達物質再取り込み阻害剤、（ｉｖ）リパーゼ阻害剤、（ｖ）ＭＣ４Ｒアゴニスト、（ｖｉ）５−ＨＴ２ｃアゴニスト、（ｖｉｉ）グリレン受容体アンタゴニスト、（ｖｉｉｉ）ＣＣＫ−Ａ受容体アゴニスト、（ｉｘ）ＮＰＹ Ｙ１アンタゴニスト、（ｘ）ＰＹＹ３−３６及び（ｘｉ）ＰＰＡＲアクチベーターからなる群から選択される少なくとも１種の肥満治療薬と組み合わせた請求項１に記載の化合物、その塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
【請求項１７】
哺乳動物に対して請求項１に記載の化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を有効量投与することを含む前記哺乳動物における肥満、糖尿病、うつ病または不安の治療方法。
【請求項１８】
哺乳動物がヒトである請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
哺乳動物に対して請求項１に記載の化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体及び製薬上許容される賦形剤を含有する医薬組成物を有効量投与することを含む前記哺乳動物における肥満、糖尿病、うつ病または不安の治療方法。
【請求項２０】
哺乳動物がヒトである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（ＩＩ）：
【化２】
を有するアニリンを式（ＩＩＩ）
【化３】
（式中、環Ｑ，、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｒは式（Ｉ）に定義した通りであり、ＲはＣ１−４アルキルであり、Ｒ４はＨである）
を有する化合物と溶媒中で加熱しながら反応させることを含む請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物の製造方法。
【請求項２２】
式（ＩＶ）：
【化４】
を有するアミノ酸を溶媒中、少なくとも１種のカップリング剤の存在下で式（ＩＩ）：
【化５】
を有するアニリンとカップリングさせて、式（Ｖ）
【化６】
を有する化合物を生成し、この式（Ｖ）を有する化合物を式（ＩＶａ）：
【化７】
（式中、Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｒは式（Ｉ）に定義した通りである）
を有する酸を用いて環化して、式（Ｉ）を有する化合物を形成することを含む請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物の製造方法。
【請求項２３】
式（Ｖａ）：
【化８】
（式中、環Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｒは式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｔは離脱基である）
を有する化合物を（ｉ）スズキカップリングを用いてボロン酸及びパラジウム触媒と反応させ、または（ｉｉ）スティルカップリング反応を用いて有機スタンナン試薬及びパラジウム触媒と反応させることを含む請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物の製造方法。
【請求項２４】
式（ＩＩＩ）：
【化９】
（式中、ＲはＣ１−４アルキルである）
を有するアミノエステルを式（ＩＩ）：
【化１０】
を有するアニリンと溶媒中、トリメチルアルミニウムの存在下でカップリングさせて、式（Ｖｂ）：
【化１１】
（式中、環Ｑ、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｒは式（Ｉ）に定義した通りである）
を有する化合物を生成し、この式（Ｖｂ）を有する化合物を環化して、式（Ｉ）を有する化合物を形成することを含む請求項１に記載の式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素である）を有する化合物の製造方法。
【請求項２５】
式（ＶＩ）：
【化１２】
（式中、環Ｑ、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｒは式（Ｉ）に定義した通りである）
を有する硫黄含有化合物を溶媒の存在下でラネーニッケル還元剤と反応させることを含む請求項１に記載の式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素である）を有する化合物の製造方法。
【請求項２６】
式（ＩＩ）：
【化１３】
を有するアミンを強塩基（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン）で処理し、式（ＩＩＩ）：
【化１４】
（式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルである）
を有するエステルと溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で反応させて、式（Ｖｂ）：
【化１５】
（式中、環Ｑ、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｒは式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒ４は水素である）
を有する化合物を生成し、この式（Ｖｂ）を有する化合物を環化して、式（Ｉ）を有する化合物を形成することを含む請求項１に記載の式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素である）を有する化合物の製造方法。
【請求項２７】
薬剤、特に哺乳動物、好ましくはヒトにおいて肥満、糖尿病、うつ病または不安を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）を有する化合物、その塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
環Ｑは３〜７員ヘテロ環式環または７〜１１員二環式ヘテロ環式環であり、前記した３〜７員ヘテロ環式環及び７〜１１員二環式ヘテロ環式環は描かれている窒素原子を含有し、場合によりＯ及びＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、前記したヘテロ環式環及び二環式ヘテロ環式環の各々は場合によりフェニル、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、オキソ、ハロ及び−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６（ここで、ｑは０〜２であり、Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びアリールからなる群から選択される）からなる群から独立して選択される少なくとも１個の置換基で１〜４回置換されていてもよく；
各Ｒ３は独立してＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、Ｃ１−６アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、ｎは０〜４であり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−３アルキルチオからなる群から選択され；
各Ｒ５は独立してＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、Ｃ１−６アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、ｒは０〜５であり；ただしｒが０のとき、環Ｑはフェニル、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、オキソ及びハロからなる群から独立して選択される少なくとも１個の置換基で１〜４回置換されている］
を有する化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
【請求項２】
環Ｑが５〜６員ヘテロ環式環または７〜１０員二環式ヘテロ環式環であり、前記したヘテロ環式環及び二環式ヘテロ環式環は場合によりＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、ハロ及び−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ６（ここで、ｑは０〜１であり、Ｒ６はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはアリールからなる群から選択される）からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で１〜４回置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｑが１回置換されている５員ヘテロ環式環である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｑが３−ヒドロキシピロリジンである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０〜２である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ３がＣ１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリハロメチル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、シアノ、アセチル、Ｃ１−３アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、ｎが１である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がメトキシである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が水素及びＣ１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が水素である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ５がＣ１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリハロメチル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、シアノ、アセチル、Ｃ１−３アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、ｒが１または２である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がハロであり、ｒが１である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がクロロである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；及び
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
糖尿病治療薬、高血圧治療薬及び動脈硬化症治療薬からなる群から選択される少なくとも１種と組み合わせた請求項１に記載の化合物、その塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
【請求項１６】
（ｉ）ヒト毛様体神経栄養因子、（ｉｉ）ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、（ｉｉｉ）神経伝達物質再取り込み阻害剤、（ｉｖ）リパーゼ阻害剤、（ｖ）ＭＣ４Ｒアゴニスト、（ｖｉ）５−ＨＴ２ｃアゴニスト、（ｖｉｉ）グリレン受容体アンタゴニスト、（ｖｉｉｉ）ＣＣＫ−Ａ受容体アゴニスト、（ｉｘ）ＮＰＹ Ｙ１アンタゴニスト、（ｘ）ＰＹＹ３−３６及び（ｘｉ）ＰＰＡＲアクチベーターからなる群から選択される少なくとも１種の肥満治療薬と組み合わせた請求項１に記載の化合物、その塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
【請求項１７】
哺乳動物に対して請求項１に記載の化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を有効量投与することを含む前記哺乳動物における肥満、糖尿病、うつ病または不安の治療方法。
【請求項１８】
哺乳動物がヒトである請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
哺乳動物に対して請求項１に記載の化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体及び製薬上許容される賦形剤を含有する医薬組成物を有効量投与することを含む前記哺乳動物における肥満、糖尿病、うつ病または不安の治療方法。
【請求項２０】
哺乳動物がヒトである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（ＩＩ）：
【化２】
を有するアニリンを式（ＩＩＩ）
【化３】
（式中、環Ｑ，、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｒは式（Ｉ）に定義した通りであり、ＲはＣ１−４アルキルであり、Ｒ４はＨである）
を有する化合物と溶媒中で加熱しながら反応させることを含む請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物の製造方法。
【請求項２２】
式（ＩＶ）：
【化４】
を有するアミノ酸を溶媒中、少なくとも１種のカップリング剤の存在下で式（ＩＩ）：
【化５】
を有するアニリンとカップリングさせて、式（Ｖ）
【化６】
を有する化合物を生成し、この式（Ｖ）を有する化合物を式（ＩＶａ）：
【化７】
（式中、Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｒは式（Ｉ）に定義した通りである）
を有する酸を用いて環化して、式（Ｉ）を有する化合物を形成することを含む請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物の製造方法。
【請求項２３】
式（Ｖａ）：
【化８】
（式中、環Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｒは式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｔは離脱基である）
を有する化合物を（ｉ）スズキカップリングを用いてボロン酸及びパラジウム触媒と反応させ、または（ｉｉ）スティルカップリング反応を用いて有機スタンナン試薬及びパラジウム触媒と反応させることを含む請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物の製造方法。
【請求項２４】
式（ＩＩＩ）：
【化９】
（式中、ＲはＣ１−４アルキルである）
を有するアミノエステルを式（ＩＩ）：
【化１０】
を有するアニリンと溶媒中、トリメチルアルミニウムの存在下でカップリングさせて、式（Ｖｂ）：
【化１１】
（式中、環Ｑ、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｒは式（Ｉ）に定義した通りである）
を有する化合物を生成し、この式（Ｖｂ）を有する化合物を環化して、式（Ｉ）を有する化合物を形成することを含む請求項１に記載の式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素である）を有する化合物の製造方法。
【請求項２５】
式（ＶＩ）：
【化１２】
（式中、環Ｑ、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｒは式（Ｉ）に定義した通りである）
を有する硫黄含有化合物を溶媒の存在下でラネーニッケル還元剤と反応させることを含む請求項１に記載の式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素である）を有する化合物の製造方法。
【請求項２６】
式（ＩＩ）：
【化１３】
を有するアミンを強塩基（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン）で処理し、式（ＩＩＩ）：
【化１４】
（式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルである）
を有するエステルと溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で反応させて、式（Ｖｂ）：
【化１５】
（式中、環Ｑ、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｒは式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒ４は水素である）
を有する化合物を生成し、この式（Ｖｂ）を有する化合物を環化して、式（Ｉ）を有する化合物を形成することを含む請求項１に記載の式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素である）を有する化合物の製造方法。
【請求項２７】
薬剤、特に哺乳動物、好ましくはヒトにおいて肥満、糖尿病、うつ病または不安を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）を有する化合物、その塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体の使用。
【公表番号】特表２００７−５０９１５８（Ｐ２００７−５０９１５８Ａ）
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３６７７９（Ｐ２００６−５３６７７９）
【出願日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３４８４６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４２５４１
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３４８４６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４２５４１
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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