肥満治療のためのＭＴＰ阻害剤の固体非晶性分散体
組成物は、(Ｓ)−Ｎ−｛２−[ベンジル(メチル)アミノ]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−[４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−カルボキサミド]−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドおよびポリマーを含んでなる固体非晶性分散体からなる。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、肥満治療のためのミクロソームトリグリセリド転送タンパク阻害剤(ＭＴＰ阻害剤)を含んでなる固体非晶性分散体に関する。
【０００２】
肥満は、有病率や関連する健康リスクを高めるため、多くの人々にとって健康における関心事である。肥満および過体重は、一般にボディマス指数(ＢＭＩ)によって定義され、これは全身脂肪と相関関係があり、疾患の相対リスクが推定される。ＢＭＩは、体重(キログラム)を身長(メートル)の二乗で割って算出する。過体重は、典型的にＢＭＩ２５〜２９.９ｋｇ／ｍ2として定義され、肥満は典型的にＢＭＩ３０ｋｇ／ｍ2またはそれ以上として定義される。例えば、National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication No. 98-4083 (1998)参照。
【０００３】
肥満の増加は、冠状動脈性心疾患、卒中、高血圧、２型糖尿病、異脂肪血症、睡眠時無呼吸、骨関節炎、胆嚢疾患、うつ病、および特定の形態の癌(例えば、子宮内膜、乳房、前立腺および結腸)を含む肥満と関連する過剰の健康リスクのために関心事である。健康についての肥満のマイナスの影響として、これが、米国における防止しうる死亡の第２の主要因であるということであり、そして社会における重大な経済的および心理・社会的影響を与えている。McGinnis M, Foege WH., “Actual Causes of Death in the United States," JAMA, 270, 2207-12 (1993)参照。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
肥満は、現在、それに関連する健康リスクを減らすための治療が必要である慢性疾患として認識されている。体重の減少は重要な治療結果であるが、肥満治療の主な目標の１つは、心臓血管および代謝値を改善して肥満関連の罹病率および死亡率を減らすことである。体重の５〜１０％を減量すると血糖、血圧および脂質濃度といったような代謝値を実質的に改善できることがわかった。したがって、体重の５〜１０％を意図的に減らすと罹病率および死亡率を低下させることができると考えられる。
【０００５】
肥満治療のために現在入手できる処方箋調剤薬は、一般に、飽満感を誘発させるかまたは食事の脂肪吸収を低下させることによって体重を減らす。飽満感は、ノルエピネフリン、セロトニンまたは両方のシナプスレベルを高めることによって達せられる。例えば、セロトニン受容体サブタイプ１Ｂ、１Ｄおよび２Ｃ並びに１−および２−アドレナリン受容体を刺激すると、飽満感が制御されて食物摂取が減少する。Bray GA, “The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium Overview," Obes Res., 3(suppl 4), 415s-7s (1995)参照。アドレナリン作動薬(例えばジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、マジンドールおよびフェンテルミン)は、カテコールアミン分泌の促進を通して中枢神経のノルエピネフリンおよびドーパミン受容体を調節することによって作用する。より古いアドレナリン作動性減量薬(例えばアンフェタミン、メタンフェタミンおよびフェンメトラジン)は、ドーパミン経路に強く関与しており、濫用の危険性があるため、現在は推奨されていない。フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミンは、いずれも食欲を制御するために使用されるセロトニン作動剤であるが、もはや使用するために入手することができない。
【０００６】
ＭＴＰの阻害では、脂肪吸収および食物摂取の両方を低下させる独特なアプローチが提供される。ＭＴＰ阻害剤の例は、(Ｓ)−Ｎ−｛２−[ベンジル(メチル)アミノ]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−[４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−カルボキシアミド]−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド(本明細書では「薬物Ａ」と称する)である。ＭＴＰ阻害剤は、食物摂取を減少させ、腸の脂肪吸収を阻害することによって体重を減少させる。しかしながら、結晶性薬物Ａでは高い多様性および限られた有効性がみられ、これはその低い水溶性のためであると考えられてきた。
【０００７】
研究は続けられているが、体重増加を減らすまたは予防するためのより有効かつ安全な治療処置がさらに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
固体非晶性分散体は、(Ｓ)−Ｎ−｛２−[ベンジル(メチル)アミノ]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−[４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−カルボキシアミド]−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド(薬物Ａ)およびポリマーを含んでなり、その際、薬物Ａの少なくとも主要部分は、非晶性形態であり、そして薬物Ａは、固体非晶性分散体の少なくとも約４０質量％の量で固体非晶性分散体中に存在する。
【０００９】
本発明の前述のおよび他の目的、特徴および利点は、本発明の以下の詳細な説明を考察することでさらに容易に理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
薬物Ａは、式(Ｉ)：
【化１】
を有する(Ｓ)−Ｎ−｛２−[ベンジル(メチル)アミノ]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−[４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−カルボキシアミド]−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドである。薬物Ａは、２００１年６月２８日に出願され、同一出願人による米国仮特許出願第６０／３０１,６４４号に開示されており、現在の米国特許第６,７２０,３５１号は、ここに参照により本明細書に組み込まれている。薬物Ａは、約６７４.７１の分子量を有する。薬物Ａは、その医薬上許容しうる形態のすべてを含むことを理解すべきである。「医薬上許容しうる形態」とは、立体異性体、立体異性体混合物、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、仮像、中性形態、塩形態およびプロドラッグを含めたすべての医薬上許容しうる誘導体または変種を意味する。
【００１１】
薬物Ａは、肥満治療を目的とするＭＴＰ阻害剤である。現在知られている薬物Ａで最も低いエネルギー結晶形態の水中の溶解度は、０.６μｇ／ｍｌ未満である。薬物Ａはイオン化できず、ｃＬｏｇＰ約７.８を有する。これらの特徴は水不溶性の性質の原因となっている。
【００１２】
濃度増大
本発明の薬物Ａの固体非晶性分散体を含んでなる組成物は、水性使用環境に投薬した時に濃度増大をもたらし、それは、以下の状態の少なくとも１つ、好ましくは両方を満たすことを意味する。第１の状態は、水性使用環境中でその最も低いエネルギー形態の結晶性薬物Ａ単独の同等量を含んでなる対照組成物と比較して組成物が薬物Ａの最大薬物濃度(ＭＤＣ)を高める状態である。対照組成物は、可溶化剤または水溶液中の薬物Ａの溶解度に実質的に影響を及ぼす他の成分を含まないことを理解すべきである。対照組成物は、現在知られているその最も低いエネルギーの最も低い溶解度の形態における薬物Ａ単独の結晶形態である。薬物Ａの非晶性分散体を含んでなる組成物は、水性使用環境で、対照組成物の少なくとも１.２５倍、より好ましくは少なくとも２倍、そして最も好ましくは対照組成物の少なくとも３倍のＭＤＣの薬物Ａを供給することが好ましい。
【００１３】
第２の状態は、薬物Ａの固体非晶性分散体を含んでなる組成物が、水性使用環境中で現在知られているその最も低いエネルギーの形態の結晶性薬物Ａ単独の同等量からなる対照組成物と比較して薬物Ａの濃度対時間曲線(ＡＵＣ)下の溶解領域を高める状態である。より詳しくは、使用環境において、組成物は、使用環境に導入した後、約０〜約２７０分の期間のいずれか９０分の間に上記の対照組成物の少なくとも１.２５倍のＡＵＣが得られる。組成物によって得られるＡＵＣは、対照組成物の少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも３倍であることが好ましい。
【００１４】
「水性使用環境」は、in vivo環境、例えば動物、特にヒトの消化管、または試験溶液のin vitro環境、例えばリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)溶液またはModel Fasted Duodenal(ＭＦＤ)溶液であってもよい。適当なＰＢＳ溶液は、２０ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、４７ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、８７ｍＭ ＮａＣｌおよび０.２ｍＭ ＫＣｌを含み、ＮａＯＨでｐＨ６.５に調整された水溶液である。適当なＭＦＤ溶液は、７.３ｍＭナトリウムタウロコール酸および１.４ｍＭ １−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンが存在している同様のＰＢＳ溶液である。ＭＦＤ溶液は、２９０ミリオスモル(ｍＯｓｍ)／ｋｇの浸透圧に調整することができる。特に、本発明の方法によって形成される組成物は、それをＭＦＤまたはＰＢＳ溶液に加え、撹拌して溶解を促進することによって溶解試験することができる。本発明者らは、in vitro溶解試験が、in vivo性質の良好な予測因子であり、従って、in vitroおよびin vivo使用環境のいずれかまたは両方において濃度増大が得られる場合、組成物は本発明の範囲内にあることを見出した。使用環境は、動物の消化管である場合、溶解した薬物濃度は、患者に管を挿入し、直接消化管の試料を定期的に採取することによって測定することができる。
【００１５】
水溶液中の高められた薬物Ａ濃度を評価するin vitro試験は、(１)十分な量の対照組成物、典型的に結晶性薬物Ａ単独を、in vitro試験媒体、例えばＭＦＤまたはＰＢＳ溶液に撹拌しながら加え、薬物Ａを平衡濃度にし；(２)個々の試験において、全ての薬物Ａが溶解した場合、薬物Ａの理論上の濃度が薬物Ａの平衡濃度の少なくとも２倍、そして好ましくは少なくとも１０倍となるように同じ試験媒体中の十分な量の試験組成物(例えば非晶性薬物Ａを含む組成物)撹拌しながら加え；そして(３)試験媒体中の試験組成物の測定されたＭＤＣおよび／または水性ＡＵＣを、平衡濃度および／または対照組成物の水性ＡＵＣと比較する：ことによって実施することができる。ＭＤＣにおける最も大きい増大を定量化するには、使用した試験組成物および対照組成物の量は、試験組成物の少なくとも一部が、ＭＤＣ時に試験媒体中に未溶解のまま残るようでなければならない。
【００１６】
溶解した薬物Ａの濃度は、典型的に試験媒体を採取し、ＭＤＣを確認することができるように試験媒体中の薬物Ａの濃度対時間にプロットすることによって時間の関数として測定される。ＭＤＣは、試験期間中にわたって測定された溶解した薬物Ａの最大値ととるべきである。 水性ＡＵＣは、水性使用環境中に組成物を導入した時間(時間がゼロの時)
および使用環境に導入後２７０分(時間が２７０分の時)の間のいずれか９０分の期間にわたる濃度対時間曲線を積分することによって算出される。典型的に、組成物が急速に、すなわち約６０分未満のうちにそのＭＤＣに到達した場合、ＡＵＣを算出するために用いる時間の間隔は、０から９０分までの時間である。しかしながら、上記のいずれか９０分の時間にわたる組成物のＡＵＣが本発明の基準を満たす場合、形成された組成物は、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００１７】
測定を誤る大きな薬物微粒子を取り除くため、試験溶液を濾過または遠心分離する。「溶解した薬物」は、典型的に０.４５μｍシリンジフィルタを通過する物質、またはそれとは別に遠心分離後の上澄み中に残る物質のいずれかである。濾過は、商標TITAN(R)の下でScientific Resourcesによって販売された１３ｍｍ、０.４５μｍポリビニリジンジフルオリドシリンジフィルタを用いて実施することができる。遠心分離は、典型的にポリプロピレンマイクロ遠心分離管中、１３,０００Ｇで６０秒間遠心分離することによって実施される。他の同様の濾過または遠心分離方法を使用することができ、有用な結果が得られる。例えば、別のタイプのミクロフィルターを使用すると、上記のフィルタで得るよりいくらか高いまたは低い値(±１０〜４０％)を得ることができるが、好ましい分散体の確認は依然として可能である。「溶解した薬物」のこの定義は、単量体の溶媒和された薬物分子だけでなく、また、広範囲にわたる種類、例えばサブミクロンの寸法を有するポリマー／薬物集合体、例えば薬物凝集体、ポリマーおよび薬物の混合物の凝集体、ミセル、ポリマーミセル、コロイド粒子またはナノクリスタル、ポリマー／薬物複合体およびその他、明記された溶解試験において濾液または上澄み中に存在するこのような薬物を含む種類を包含することを認識すべきである。
【００１８】
消化管中で少なくとも一時的に薬物Ａの溶解度を改善することが望ましいが、薬物の有効性を維持しながら薬物Ａへの全身性曝露を制限することも望ましい。脂肪吸収の阻害は、腸管の腸細胞で起こる。ＭＴＰ阻害剤の全身性曝露(すなわち血液中へのＭＴＰ阻害剤の吸収)は、必要ではなく、また望まれない。従って、消化管中の溶解した薬物の濃度は、有効性(すなわち食物摂取および脂肪吸収を減らす)を得るのに十分高いが、血液中への薬物Ａの吸収を制限するのに十分に低いレベルで維持するのが好ましい。従って、好ましい実施態様において、本発明は、患者の体重を減らす際に有効となるように、消化管のような水性使用環境において、結晶性薬物と比較して、溶解した薬物Ａの濃度がより高くなるが、消化管中で溶解した薬物の濃度が血液中への吸収が制限されるように十分に低い、非晶性薬物Ａを含んでなる組成物に関する。
【００１９】
固体非晶性分散体
組成物は、薬物Ａおよびポリマーの固体非晶性分散体を含んでなる。「非晶性」は、薬物Ａが「結晶性」ではないことを意味する。「結晶性」は、薬物が、三次元の各次元において少なくともの１００個の繰り返し単位の長い範囲の秩序を示すことを意味する。従って、非晶性なる用語は、本質的に秩序を有しない物質だけでなく、また、いくらか小規模の秩序を有しうるが、その秩序が三次元より少ないおよび／または短い距離しかない物質も含まれるものとする。非晶性物質は、当分野で知られている技術、例えば粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)結晶学、固体ＮＭＲ、または熱技術、例えば示差走査熱量測定法(ＤＳＣ)によって特徴付けることができる。本発明の組成物は、非晶性および結晶性の薬物Ａの両方を含むことができるが、組成物中の薬物Ａの少なくとも主要部分は非晶性形態であることが好ましい。「主要部分」とは、少なくとも６０質量％を意味する。組成物中の薬物Ａの少なくとも７５質量％は、非晶性形態であることが好ましく、そして薬物Ａの少なくとも９０質量％が非晶性形態であることがより好ましい。固体非晶性分散体が結晶性薬物Ａを実質的に含まないことは最も好ましい。結晶性薬物Ａの量は、粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)、走査型電子顕微鏡(ＳＥＭ)分析、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)、または他のいずれかの標準定量的測定法によって測定することができる。
【００２０】
ポリマーは、固体非晶性分散体の中で、比較的純粋なドメインまたは領域中に、非晶性薬物Ａの中で均質に分散されたポリマーの固体溶液またはこれら状態のいずれかの組み合わせもしくはそれらの間の中間の状態として存在することができる。固体非晶性分散体は、実質的に均質であって、非晶性薬物Ａおよびポリマーが、互いにできるだけ均質に分散されていることが好ましい。本明細書に使用されているように、「実質的に均質である」は、固体非晶性分散体中の比較的純粋な非晶性薬物ドメインまたは領域中に存在する薬物Ａの画分は、２０質量％またはそれ未満であることを意味する。固体非晶性分散体は、ほとんど完全に均質であることが好ましく、これは純粋な薬物ドメイン中に存在する薬物の画分が薬物の総量の１０質量％またはそれ未満であることを意味する。少なくとも実質的に均質である固体非晶性分散体は、非均質な分散体と比較して一般に物理的により安定であり、改善された濃度増大性を有し、そしてさらに改善された生物学的利用能を有する。好ましい実施態様において、固体非晶性分散体は、薬物およびポリマーのガラス転移温度の中間に少なくとも１つのガラス転移温度を有し、それは薬物およびポリマーの少なくとも一部が、分子的に分散されていることを表す。より好ましい実施態様において、固体非晶性分散体は、薬物およびポリマーのガラス転移温度の間の中間に単一のガラス転移温度を有し、それは固体非晶性分散体が完全に均質である(すなわち固溶体)ことを表す。
【００２１】
ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣＡＳ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(ＨＰＭＣＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、セルロースアセテートトリメリテート(ＣＡＴ)、カルボキシメチルエチルセルロース(ＣＭＥＣ)、およびそれらの混合物からなる群より選ぶことができる。
【００２２】
好ましい実施態様において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(すなわち「ＨＰＭＣＡＳ」)である。本明細書および特許請求の範囲に使用されているように、「ＨＰＭＣＡＳ」とは、２−ヒドロキシプロポキシ基(−ＯＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ、以下ヒドロキシプロポキシ基と称する)、メトキシ基(−ＯＣＨ3)、アセチル基(−ＣＯＣＨ3)、およびスクシノイル基(−ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ)を含むセルロース誘導体のポリマーを意味する。他の置換基は、ＨＰＭＣＡＳの性能および性質に実質的に影響を及ぼさなければ、ポリマー上に少量含むことができる。
【００２３】
一般に、それぞれの置換基の置換度は、ポリマーの他の基準を満たしている限り０.１〜２.９の範囲であることができる。ＨＰＭＣＡＳ上の置換基または基の「置換度」とは、セルロース鎖上の糖類反復単位上で置換されたその置換基の平均数を意味する。置換基は、糖類反復単位上の３つのヒドロキシルのいずれかを置換することによって糖類反復単位に直接結合することができ、または、それらはヒドロキシプロポキシ置換基を通して結合することができ、ヒドロキシプロポキシ置換基は、糖類反復単位上の３つのヒドロキシルのいずれかを置換することによって糖類反復単位に結合している。例えば、糖類反復単位上の３つのヒドロキシルのうちの２つがメトキシ基で置換されている場合、メトキシ基の置換度は、２.０である。
【００２４】
ＨＰＭＣＡＳは、信越化学工業(東京、日本)から商業的に入手可能であり、商品名「ＡＱＯＡＴ」で知られている。信越化学工業は、種々のｐＨレベルで腸保護するために異なる置換パターンを有する３種のグレードのＡＱＯＡＴを製造している。ＡＳ−ＬＦおよびＡＳ−ＬＧグレード(「Ｆ」は微細を表し、そして「Ｇ」は粒状を表す)は、ｐＨ約５.５まで腸保護する。ＡＳ−ＭＦおよびＡＳ−ＭＧグレードは、ｐＨ約６.０まで腸保護をもたらすが、一方ＡＳ−ＨＦおよびＡＳ−ＨＧグレードは、ｐＨ約６.８まで腸保護をもたらす。しかしながら、本発明の分散体中にＨＰＭＣＡＳを用いる目的は、腸保護をもたらすことではなく、薬物Ａの水性濃度を高めることに留意する必要がある。
【００２５】
信越化学工業は、これらの３種のグレードのＡＱＯＡＴポリマーについて以下の仕様を記載している：
【表１】
【００２６】
好ましいポリマーは、ＨグレードのＨＰＭＣＡＳである。
【００２７】
薬物Ａは、固体非晶性分散体の少なくとも約４０質量％の量(または薬物対ポリマーの比率が少なくとも約０.６６)で固体非晶性分散体中に存在する。薬物Ａは、より多い量で存在することができ、そして少なくとも約５０質量％の量(または薬物対ポリマーの比率が少なくとも約１)で、少なくとも約６０質量％の量(または薬物対ポリマーの比率が少なくとも約１.５)で、またはさらに少なくとも約７５質量％の量(または薬物対ポリマーの比率が少なくとも約３)で固体非晶性分散体中に存在することができる。好ましい実施態様において、薬物Ａは、固体非晶性分散体の少なくとも約８５質量％の量(または薬物対ポリマーの比率が少なくとも約５.７)で固体非晶性分散体中に存在する。薬物充填量の高い分散体は、薬物充填量の低い固体非晶性分散体と比較して溶解した薬物濃度がより低い傾向がある。薬物装填量の高い分散体は、結晶性薬物と比べて、水性使用環境中でより高い溶解した薬物濃度を達成することができるが、また、薬物充填量の低い分散体と比較して全身性曝露が制限される。固体非晶性分散体は、薬物Ａ少なくとも約９０質量％またはさらに少なくとも約９５質量％を含むことができる。従って、例えば、固体非晶性分散体は、薬物対ポリマーの比率が少なくとも約９、またはさらに少なくとも約１９であることができる。
【００２８】
一実施態様において、固体非晶性分散体は、薬物Ａ約８５質量％〜約９８質量％およびポリマー約１５質量％〜約２質量％を含んでなる。好ましい実施態様において、固体非晶性分散体は、薬物Ａ約９０質量％〜約９７質量％、およびポリマー約１０質量％から約３質量％を含んでなる。より好ましい実施態様において、固体非晶性分散体は、薬物Ａ約９２質量％〜約９６質量％およびポリマー約８質量％〜約４質量％を含んでなる。
【００２９】
固体非晶性分散体の製造
薬物Ａの固体非晶性分散体は、薬物Ａの少なくとも主要部分(少なくとも６０％)が非晶性状態となるようないずれかの慣用の方法に従って製造することができる。このようなプロセスには、機械的、熱的および溶媒を用いるプロセスがある。典型的な機械的プロセスには、ミル処理および押出；高温融合、溶媒変性された融合および溶融凝固法を含めた溶融プロセス；および非溶媒沈殿、スプレーコーティングおよび噴霧乾燥を含めた溶媒プロセスがある。多くの場合、プロセスは、２つまたはそれ以上のタイプのプロセスを組み合わせて分散体を形成することができる。例えば、押出プロセスを用いる場合、高められた温度で押出機は運転すると、機械的(剪断)および熱的手段(加熱)の両方を用いて分散体を形成することができる。典型的な方法の例は、以下の米国特許に開示されており、これらの適切な開示は、参照により本明細書に組み込まれている：米国特許第５,４５６,９２３号および同第５,９３９,０９９号、これらは押出プロセスによる分散体の形成を記載しており；同第５,３４０,５９１号および同第４,６７３,５６４号、これらはミル処理プロセスによる分散体の形成を記載しており；および同第５,７０７,６４６号および同第４,８９４,２３５号、これらは溶融凝固プロセスによる分散体の形成を記載している。
【００３０】
分散体を形成する好ましい方法は、「溶媒処理」であり、これは、薬物の少なくとも一部およびポリマーのすくなくとも一部を共通の溶媒に溶解することからなる。用語「溶媒」は広く使用され、溶媒の混合物が含まれる。ここで、「共通の」は、薬物およびポリマーの少なくとも一部を溶解する溶媒を意味し、これは化合物の混合物であってもよい。薬物およびポリマーは、共通の溶媒中に完全に溶解することが好ましい。
【００３１】
薬物およびポリマーのそれぞれの少なくとも一部が溶解した後、蒸発によってまたは非溶媒と混合することによって溶媒を急速に除去する。典型的なプロセスは、噴霧乾燥、スプレーコーティング(パンコーティング、流動層コーティング、等)、および薬物およびポリマーの溶液をＣＯ2、ヘキサン、ヘプタン、適当なｐＨの水または他のいくつかの非溶媒と急速に混合することによる沈殿である。溶媒を除去して実質的に均質な固体分散体を得ることが好ましい。この目的を達成するために、例えば溶液を霧化して薬物およびポリマーを急速に凝固するプロセスのように、溶液から溶媒を急速に除去することが一般に望ましい。
【００３２】
生成した固体非晶性分散体は、相が分離していてもよく、これは、薬物およびポリマーが、それぞれ先に述べたような分散体内の別々のドメイン中にあるか、または互いに均質に分散して単一の相を形成していることを意味する。溶媒を除去して、実質的に均質な固体非晶性分散体を形成することが好ましい。このような分散体では、薬物Ａおよびポリマーは、互いに可能な限り均質に分散されており、薬物Ａ中に分散されたポリマーの固溶体とみなすことができ、その際、固体非晶性分散体は、熱力学的に安定であり、これは薬物Ａ中のポリマー濃度がその平衡値であるかまたはそれ未満であることを意味し、または、それは過飽和固溶体とみなすことができ、その際、薬物Ａ中のポリマー濃度はその平衡値より上にある。
【００３３】
溶媒は、噴霧乾燥によって除去することができる。用語「噴霧乾燥」は、慣用的に使用され、そして大まかに言えば、液滴から溶媒を蒸発させるための強い推進力がある噴霧乾燥装置中で、液体混合物を小さな液滴に分割し(微粒化)、そして混合物から急速に溶媒を除去することを含むプロセスのことである。噴霧乾燥プロセスおよび噴霧乾燥装置は、一般にPerry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57 (Sixth Edition 1984)に記載されている。噴霧乾燥プロセスおよび装置のさらなる詳細は、Marshall, “Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954), and Masters, Spray Drying Handbook (Fourth Edition 1985).によって概説されている。溶媒蒸発のための強い推進力は、一般に、噴霧乾燥装置中で溶媒の分圧を、乾燥する液滴の温度で溶媒の蒸気圧より十分に下に維持することによって得られる。これは、(１)噴霧乾燥装置中で圧力を不完全な真空(例えば０.０１〜０.５０気圧)に維持する；または(２)液滴を暖かい乾燥ガスと混合する；または(３)(１)および(２)の両方によって達成される。さらに、溶媒の蒸発に必要な熱の少なくとも一部は、噴霧溶液を加熱することによって得ることができる。
【００３４】
噴霧乾燥に適切な溶媒は、薬物Ａおよびポリマーが相互に可溶性であるすべての化合物であることができる。また、溶媒は１５０℃またはそれ未満の沸点を有し、揮発性であることが好ましい。さらに、溶媒は、比較的低い毒性を有し、固体非晶性分散体からThe International Committee on Harmonization(ＩＣＨ)のガイドラインに従って許容しうるレベルまで除去されなければならない。このレベルまで溶媒を除去するには、トレー乾燥のような後の処理工程が必要となることがある。好ましい溶媒としては、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノールおよびブタノール；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソ−ブチルケトン；エステル、例えば酢酸エチルおよび酢酸プロピル；および種々の他の溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、１,１,１−トリクロロエタンおよびテトラヒドロフランが含まれる。また、溶媒の混合物を使用することもできる。
【００３５】
噴霧溶液中の薬物Ａおよびポリマーの量は、噴霧溶液中それぞれの溶解度および生成する固体非晶性分散体中の薬物対ポリマーの所望の比率に左右される。好ましくは、噴霧溶液は、溶解した固体を少なくとも約１質量％、より好ましくは少なくとも３質量％、そしてより好ましくは少なくとも約１０質量％含む。
【００３６】
溶媒を有する供給物は、様々な条件下で噴霧乾燥することができるが、それでも許容しうる性質を有する非晶性薬物または固体非晶性分散体が得られる。例えば、種々のタイプのノズルを使用して噴霧溶液を霧化し、それによって噴霧溶液を小さな液滴の集まりとして噴霧乾燥室に導入することができる。形成された液滴が十分に小さく、十分に乾燥(溶媒の蒸発により)して、噴霧乾燥室の壁に固着しなければ、すなわちコーティングされなければ、本質的にすべてのタイプのノズルを使用して溶液を噴霧することができる。
【００３７】
最大液滴サイズは、噴霧乾燥器内でサイズ、形状およびフローパターンの関数として広く変化するが、一般に、液滴はノズルから出る時に直径約５００μｍ未満でなければならない。固体非晶性分散体を形成するために使用することができるノズルのタイプの例としては、二流体ノズル、噴水型ノズル、フラットファン型ノズル、加圧ノズルおよびロータリーアトマイザーがある。好ましい実施態様において、加圧ノズルを使用することができ、これは、２００２年２月１日に出願された米国仮出願第６０／３５３,９８６号に対して優先権を主張する、同一出願人による同時係属中の米国特許出願第１０／３５１,５６８号に詳細に開示されており、この開示は参照により本明細書に組み込まれている。
【００３８】
噴霧溶液は、広範囲にわたる温度および流速で噴霧ノズルまたはノズルに供給することができる。一般に、噴霧溶液温度は、溶媒の凝固点のすぐ上から周囲圧力の沸点より約２０℃上(溶液に加圧することによって)、そしていくつかの場合、より高いいずれかの範囲であることができる。噴霧ノズルへの噴霧溶液の流速は、ノズルのタイプ、噴霧乾燥機のサイズおよび噴霧乾燥条件、例えば乾燥ガスの入口温度および流速に応じて広い範囲で変化することができる。一般に、噴霧乾燥プロセスにおける噴霧溶液から溶媒を蒸発させるエネルギーは、主として乾燥ガスから生じる。
【００３９】
乾燥ガスは、原則として、本質的にすべてのガスであることができるが、安全性の理由のため、そして固体非晶性分散体中で薬物Ａまたは他の物質の望ましくない酸化を最小限にするため、窒素のような不活性ガス、窒素の豊富な空気またはアルゴンが使用される。乾燥ガスは、典型的に約６０℃〜約３００℃、そして好ましくは約８０℃〜約２４０℃の温度で乾燥室に導入される。
【００４０】
液滴の比表面積が大きく、溶媒蒸発の推進力が大きいと、液滴の凝固時間が早くなる。凝固時間は、約２０秒未満、好ましくは約１０秒未満、そしてさらに好ましくは１秒未満でなければならない。この急速な凝固は、多くの場合、粒子が、薬物Ａの豊富な相およびポリマーの豊富な相に分離しないで均一で均質な分散体を維持するのに重要である。好ましい実施態様において、噴霧乾燥器の高さおよび容積は、液滴が、噴霧乾燥機の内側面に衝突する前に乾燥するのに十分な時間が得られるように調整され、これは、２００２年２月１日に出願された米国仮出願第６０／３５４,０８０号、現在米国特許第６,７６３,６０７号に対して優先権を主張する、同一出願人による同時継続中の米国特許出願第１０／３５３,７４６号に詳述されており、それは参照により本明細書に組み込まれている。
【００４１】
凝固した後、固体粉末は、典型的に約５〜６０秒間、噴霧乾燥室中にとどまり、さらに固体粉末から溶媒を蒸発させる。固体分散体の最終的な溶媒含量は、乾燥機を出る時には低くなければならず、その理由は、これによって固体非晶性分散体中での薬物Ａ分子の易動度が低減され、そのため安定性が改善されるからである。一般に、固体非晶性分散体の溶媒含量は、噴霧乾燥室から出る時には、１０質量％未満、そして好ましくは２質量％未満でなければならない。
【００４２】
形成した後、適切な乾燥プロセス、例えばトレー乾燥、真空乾燥、流動層乾燥、高周波乾燥、ベルト乾燥、回転乾燥および当分野で知られている他の乾燥プロセスを用いて固体非晶性分散体を乾燥させて残留溶媒を除去することができる。好ましい二次的な乾燥方法としては、真空乾燥または周囲条件下でのトレー乾燥がある。乾燥中の化学分解を最小限にするには、乾燥を不活性ガス、例えば窒素下で行うかまたは真空下で行うことができる。
【００４３】
固体非晶性分散体は、通常、小さな粒子の形態である。粒子の平均サイズは、直径５００μｍ未満、直径２００μｍ未満、直径１００μｍ未満または直径５０μｍ未満であることができる。一実施態様において、粒子は、１〜１００ミクロン、好ましくは１〜５０ミクロンの範囲の平均直径を有する。固体非晶性分散体を噴霧乾燥によって形成する場合、生成した分散体は、このような小さな粒子の形態である。固体非晶性分散体を溶融凝固または押出プロセスのような別の方法によって形成する場合、生成した分散体を、ふるいにかけ、粉砕され、または別のやり方で処理して多くの小さな粒子を得ることができる。
【００４４】
処理を容易にするには、乾燥した粒子は、一定の密度およびサイズの特徴を有することになる。一実施態様において、生成した固体非晶性分散体粒子は、噴霧乾燥によって形成され、嵩比容約４ｃｃ／ｇまたはそれ未満、そしてより好ましくは約３.５ｃｃ／ｇまたはそれ未満を有することができる。粒子は、タップ比容約３ｃｃ／ｇまたはそれ未満、そしてより好ましくは約２ｃｃ／ｇまたはそれ未満を有することができる。粒子は、Hausner比(嵩比容対タップ比容の比率)約３またはそれ未満、そしてより好ましくは約２またはそれ未満を有する。粒子は、スパン３またはそれ未満、そしてより好ましくは約２.５またはそれ未満を有することができる。本明細書に使用されているように、「スパン」は、
【数１】
として定義され、ここで、Ｄ10は、直径が等しいまたはより小さい粒子を含んでなる、総体積の１０％を占める粒子の直径に対応する直径であり、Ｄ50は、直径が等しいまたはより小さい粒子を含んでなる、総体積の５０％を占める粒子の直径に相当する直径であり、そしてＤ90は、直径が等しいまたはより小さい直径の粒子を含んでなる、総体積の９０％を占める粒子の直径に対応する直径である。
【００４５】
剤形
組成物は、薬物の投与のための様々な剤形で使用することができる。典型的な剤形は、乾燥しているかまたは水または他の液体を添加して再構成してペースト、スラリー、懸濁液または溶液を形成する、経口的に服用することができる散剤または顆粒剤；錠剤；カプセル剤；多微粒子；および丸剤である。種々の添加剤を、本発明の組成物と共に混合、粉砕または造粒して上記の剤形に適した物質を形成することができる。
【００４６】
本発明の組成物は、種々の形態で処方することができ、液体ビヒクル中の粒子の懸濁液として供給される。このような懸濁液は、製造時に液体またはペーストとして処方することができ、または乾燥粉末として処方してあとで経口投与の前に、液体、典型的に水を加えることができる。懸濁液中に構成されるこのような粉末は、しばしばサシェまたは構成用経口粉末(ＯＰＣ)製剤と称する。このような剤形は、いずれかの知られている方法によって処方および再構成することができる。最も単純なアプローチは、単に水を加えて撹拌することによって再構成される乾燥粉末として剤形を処方することである。別法として、剤形は、液体としておよび合わせて撹拌して経口懸濁液を形成する乾燥粉末として処方することができる。さらに別の実施態様において、剤形は、２種の粉末として処方することができ、これは、最初に１つの粉末に水を加え、溶液を形成し、これに第２の粉末を撹拌しながら合わせて懸濁液を形成することによって再構成される。
【００４７】
一実施態様において、剤形は、即時放出錠剤である。錠剤の製剤は、固体非晶性分散体、希釈剤、例えば微結晶性セルロース(Avicel(R)PH102)、およびラクトース一水和物(Fast Flo 316(R))、崩壊剤、例えばナトリウムデンプングリコレート(Explotab(R))、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムからなる。典型的な錠剤は、固体非晶性分散体約５質量％、微結晶性セルロース５９質量％、ラクトース一水和物３２質量％、およびナトリウムスターチグリコレート３質量％を混合することによって形成することができる。次いで、潤滑剤ステアリン酸マグネシウム０.５質量％を加え、混合物を再び混合する。次いで、ローラーコンパクターを用いて混合物を造粒し、それからミル処理する。さらに潤滑剤ステアリン酸マグネシウム０.５質量％を加え、混合物を再び混合する。次いで、生成した混合物を錠剤成形機に置き、圧縮する。
【００４８】
本発明の他の特徴および実施態様は、以下の実施例から明らかとなり、これらは本発明を説明するものであってその意図する範囲を制限するものではない。
【００４９】
実施例１
本実施例は、噴霧乾燥によって薬物Ａ９５質量％とポリマー５質量％との固体非晶性分散体を形成した。最初に、薬物Ａ９.５質量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣＡＳ)(商品名ＡＱＯＡＴ−ＨＧの下で販売されている，信越化学工業，東京，日本から入手可能)０.５質量％、およびアセトン９０質量％を含む噴霧溶液を以下の通り形成した。ＨＰＭＣＡＳおよびアセトンを容器中で合わせ、約２時間混合し、ＨＰＭＣＡＳを溶解させた。ポリマーの全量を加えた後、生成した混合物は、わずかなくもりがあった。次に、薬物Ａを直接この混合物に加え、混合物をさらに４時間撹拌した。次いで、この混合物をスクリーンサイズ２００μｍのフィルタを通過させることによって濾過し、混合物からすべての大きな不溶性物質を除去し、このようにして噴霧溶液を形成した。
【００５０】
次いで、以下の方法を用いて固体非晶性分散体を形成した。高圧ポンプを用いて噴霧溶液を、加圧ノズル(Spraying Systems Pressure Nozzle and Body) (SK 78-21)を備えた噴霧乾燥器(Liquid-Feed Process Vesselを有するNiro type XP Portable Spray-Dryer(ＰＳＤ−１))にポンピングした。ＰＳＤ−１は、５フィート９インチの室延長部を備えていた。室延長部を噴霧乾燥機に付け加え、乾燥機の縦の長さを延ばした。長さを延ばして、乾燥機内の滞留時間を増加させ、これによって生成物を噴霧乾燥器の曲がった部分に到達する前に乾燥させることができる。また、噴霧乾燥機は、３１６ＳＳサーキュラーディフューザープレートを備えており、１／１６インチのドリル穴があって１％の開口領域を有する。この小さな開口領域は、乾燥ガスの流れが噴霧乾燥器内で生成物の再循環を最小限にすることを目的としている。ノズルは、操作中にディフューザープレートと同一平面上にした。噴霧溶液を約１６３ｇ／分、圧力１００psigでノズルに供給した。ポンプの後にパルセイション緩衝装置があり、ノズルでのパルセイションを最小限にする。乾燥ガス(例えば窒素)を、流速２１００ｇ／分および入口温度１１０℃でディフューザープレートを通して供給した。蒸発した溶媒および湿った乾燥ガスは、噴霧乾燥機から５０℃の温度で出る。このプロセスによって形成された噴霧乾燥した分散体(３４４ｇ)をサイクロン中に集め、次いで、Gruenberg単路対流トレー乾燥器を用いて５０℃で２４時間操作して後乾燥させた。乾燥させた後、次いで分散体を周囲空気および湿度(２１℃／４５％ＲＨ)で２時間平衡させた。二次乾燥後の分散体の性質は、以下の通りであった：
【００５１】
【表２】
【００５２】
対照１
対照１は、融点１１９℃の結晶性薬物Ａ(Ｃ１)単独からなる。
【００５３】
濃度増大
In Vitro溶解試験
実施例１を用いてIn vitro溶解試験を実施し、結晶性薬物と比較して固体非晶性分散体では薬物Ａの濃度増大が得られることを示す。実施例１および対照Ｃ１の試料を、全く同一にそれぞれマイクロ遠心分離管に加えた。これらの試験では、薬物の全てが溶解した場合、薬物の最大理論濃度(ＭＴＣ)が５００μｇ／ｍＬとなるように十分な量の物質を加えた。管を３７℃温度に制御された室中に置き、そして絶食モデルの十二指腸溶液(model fasted duodenal solution)すなわち「ＭＦＤＳ」１.８ｍＬをそれぞれ個々の管に加えた。ＭＦＤＳは、ｐＨ６.５で０.５質量％ナトリウムタウロコール酸および１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン(ＮａＴＣ／ＰＯＰＣ、４／１質量比)を含むＰＢＳ１.８ｍＬからなり、ＮａＣｌ：ＫＣｌ(２０.４：１質量／質量)で２９０mOsm ／kgに調整されている。渦動混合機を用いて試料を約６０秒間急速に混合した。１３,０００Ｇ、３７℃で１分間試料を遠心分離した。次いで、生成した上澄液から試料採取し、メタノールで１:６(体積)に希釈し、それから、Phenomenex Luna(フェニル−ヘキシル５μｍカラム)を用いてアセトニトリル：水７０:３０(体積：体積)からなる移動相を用いて１ｍｌ／分の流速で高性能液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によって分析した。薬物濃度は、ＵＶ吸光度を用いて２４１ｎｍで測定した。それぞれ個々の管の内容物を渦動混合機で混合し、次の試料を摂取するまで３７℃で静かに放置した。試料を、４、１０、２０、４０および９０分で集めた。 結果を表２に示した。
【００５４】
【表３】
【００５５】
これらの試料で得られた薬物の濃度を用いて、９０分での溶解した薬物の最大濃度(ＭＤＣ90)および初期の９０分間の溶解した薬物濃度対時間曲線(ＡＵＣ90)の下の領域を決定した。結果を表３に示した。
【００５６】
【表４】
【００５７】
データから分かるように、固体非晶性分散体では、結晶性薬物単独のものよりも濃度増大が得られる。実施例１のＭＤＣ90は、結晶性対照Ｃ１のそれの２.３倍であり、そして
ＡＵＣ90(実施例１)は、結晶性対照Ｃ１のそれの２.８倍であった。
【００５８】
実施例２
In Vivo試験−イヌ
これらの試験は、薬物Ａ９５質量％およびＨＰＭＣＡＳ５質量％からなる固体非晶性分散体は、イヌにおいて薬物Ａの有効性が得られることを示した。薬物Ａ９５質量％およびＨＰＭＣＡＳ５質量％からなる固体非晶性分散体を、実施例１(信越化学工業、東京、日本で販売されたＨＭＰＣＡＳのＡＱＯＡＴ−ＨＧグレード)のようにして製造した。
【００５９】
治療期間の開始時に体重１５〜１９ｋｇの健康な若い成体(２〜４歳)の雄および雌のビーグル犬を試験の被験者として用いた。本研究は、それぞれ３匹の雄および３匹の雌イヌを含んでなる２つの動物のグループから構成される。６匹の動物の各グループを結晶性薬物または固体非晶性分散体を摂取するようにランダムに割り当てた。試験化合物は、散剤として提供した。経口強制飼養によって投与する投薬懸濁剤は、試験ビヒクルとして０.５％メチルセルロース／０.１％Tween 80水溶液を使用して得た。投薬懸濁剤は、０.４ｍｇ／ｋｇの用量でｋｇ体重当たり５ｍｌ供給されるように０.０８ｍｇ／ｍｌの活性で製造した。７日のベースライン順化期間の後、７日の評価研究を実施した。研究の日０〜６に、それぞれのイヌに、各投薬日の時間０に一用量として供給管を通して投与した投薬懸濁剤を摂取させた。この後、水リンス０.２５ｍｇ／ｋｇを与え、投薬溶液の全供給量を確保した。それぞれの試験動物は、研究中は毎日、服用後、約０.５〜１時間、水およびIAMS Mini-Chunks(R) (The lams Company, P.O. Box 14597, Dayton, OH)ドライフードに自由にアクセスできるようにした。
【００６０】
食物摂取における減少を、順化期間の間、そして再び治療評価期間の間、摂食前およびそれぞれ２４時間の消費期間の終わりに毎日個々の食物のボウルの重さを測定することによって数量化した。摂食前のボウル全部の重さとボウル重さおよび２４時間の消費期間の終わりに残っている食物の量との間の差は、食物摂取における減少を表す。
【００６１】
体重における減少は、投薬を開始する２日前（日２）および評価研究の日７の個々のイヌの体重を測定することによって数量化した。日２の体重と日７の体重との間の差は、体重における減少を表す。
【００６２】
糞便の脂肪パーセンテージの増加は、日０〜７に投薬懸濁剤を投与する前に２４時間毎に個々のイヌから全糞便排出物を集め、脂肪であった糞便の湿潤質量パーセンテージを測定することによって数量化した。日５〜７における糞便脂肪の平均湿潤質量パーセンテージと日０における糞便脂肪の湿潤質量パーセンテージとの間の差は、糞便脂肪における増加を表す。糞便脂肪の湿潤質量パーセンテージは、以下の通り測定した。それぞれの糞便試料を、採集後に凍結し、次いで室温で一夜かけて解凍し、それから等しい体積の水を添加した後完全に混合して均質した。全試料からアリコート(約５ｇ)を採取し、風袋を計った５０ｍＬの遠心分離管へ移し、計量した(０.０１ｇの精度で)。次いで、無水エタノール中のガラスビーズ約１０ｇおよび０.４％アミルアルコール１０ｍＬをそれぞれの管に加え、平床型振盪機で高速で１２分間、管を水平に振盪した。試料を２Ｎ ＨＣｌ３ｍＬで酸性化し、石油エーテル３０ｍＬを加えた。管を上記のように２分間振盪し、次いで１,０００rpmで５分間遠心分離して相を分離した。各管からの石油エーテル層のアリコート２５ｍＬを、予め計量した結晶皿に移した。さらに石油エーテル２５ｍＬを各管に加え、管を１〜２分振盪し、上記のように遠心分離した。再び、石油エーテル層２５ｍＬを、適当な結晶皿へ移した。この工程を繰り返した。結晶皿を薄葉紙で覆い、フード中に一夜放置し、蒸発させた。翌朝、結晶皿を再び計量し、採取した糞便脂肪の量を測定した。次いで、それぞれの試料から回収した糞便脂肪のパーセンテージを算出した。
【００６３】
血清コレステロール濃度の減少は、投薬の前日(「日１」)〜日８の服用後０時間に相当する時間に、静脈穿刺によって血液３ｍＬを集めることによって数量化した。日１〜０の平均血清コレステロール濃度と日７の血清コレステロール濃度との差は、血清コレステロールにおける減少を表す。
【００６４】
結果から、固体非晶性分散体では、おそらく、結晶性薬物と比較して消化管中で溶解したin vivo薬物濃度がより高いため、結晶性薬物単独と比較して改善された有効性が得られることがわかった。固体非晶性分散体は、食物摂取および体重の両方を減少させた。さらに、糞便脂肪含量を増加させた。固体非晶性分散体では、食物摂取の減少において２.１倍改善され、体重減少において１.５倍改善され、糞便脂肪の増加において１.７倍改善され、そして血清コレステロールの減少において１.７倍改善された。
【００６５】
実施例３〜４
「ミニ」噴霧乾燥装置を用いて、薬物対濃度増大ポリマーの種々の比率、および種々の濃度増大ポリマーで薬物Ａの固体非晶性分散体を製造した。表４は、それぞれの分散体中の薬物の濃度および使用した濃度増大ポリマーを記載する。
【００６６】
【表５】
【００６７】
以下のポリマーを用いて分散体を形成した。ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ(ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート)は、ＡＱＯＡＴ−ＭＦ(「中間、微細」)(中間表示は、相対的な溶解ｐＨのことであり、そして微細の表示は、粉末の形態のことである)として信越化学工業(東京、日本)から得た。また、ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５(ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート)は、信越化学工業から得た。
【００６８】
ミニ噴霧乾燥機を用いて分散体を製造するには、薬物Ａをアセトン中でポリマーと共に混合して噴霧溶液を形成した。Cole Parmer 74900シリーズの速度制御シリンジポンプを経て１.３ｍＬ／分の速度でそれぞれの溶液を「ミニ」噴霧乾燥装置にポンピングした。窒素の加熱された流れ(７０℃)を用いてSpraying Systems Co.の二流体ノズルモデル番号ＳＵ１Ａを通して薬物／ポリマー溶液を霧化した。噴霧溶液を直径１１ｃｍのステンレス鋼室中に噴霧した。生成した固体非晶性分散体をろ紙上に集め、真空下で乾燥させ、そしてデシケータ中に保存した。噴霧溶液組成物は、表５に示した。
【００６９】
【表６】
【００７０】
In Vitro溶解試験
これらの試験は、本発明の非晶性分散体では、薬物Ａの in vitro濃度増大が得られることを示す。それぞれの試験では、分散体を、全く同一にマイクロ遠心分離管に加えた。これらの試験では、薬物の全てが溶解した場合、最大理論上の濃度(ＭＴＣ)が５００μｇ／ｍＬとなるように十分な量の物質を加えた。 管を、３７℃の温度に制御された室中に置き、０.５質量％ナトリウムタウロコール酸および１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３ホスホコリン(ＮａＴＣ／ＰＯＰＣ、４／１質量比)含んでなるＰＢＳ１.８ｍＬをｐＨ６.５および２９０mOsm／kg(絶食モデルの十二指腸溶液，model fasted duodenal solution「ＭＦＤＳ」)で、それぞれ個々の管に加えた。渦動混合機を用いて約６０秒間、試料を急速に混合した。試料を１３,０００Ｇ、３７℃で１分間遠心分離した。次いで、生成した上澄液から試料を採取し、メタノールで１：６(体積)に希釈し、それから、先に述べたようにＨＰＬＣによって分析した。それぞれ個々の管の内容物を渦動混合機で混合し、そして次の試料を採取するまで３７℃で静かに放置した。試料を、４、１０、２０、４０および９０分で集めた。結果を表６に示した。
【００７１】
【表７】
【００７２】
これらの試料で得られた薬物の濃度を用いて初期の９０分間のＭＤＣ90およびＡＵＣ90を測定した。結果を表７に示した。
【００７３】
【表８】
【００７４】
データから分かるように、本発明の分散体は、結晶性薬物単独のものよりも濃度増大が得られる。
【００７５】
前記明細書に使用した用語および表現は、明細書において説明の用語として用いられ、制限されるものではなく、このような用語および表現の使用において、示したおよび記載した特徴と同等のものまたはその一部を排除する意図はなく、本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ定義され制限されることが認識される。
【背景技術】
【０００１】
本発明は、肥満治療のためのミクロソームトリグリセリド転送タンパク阻害剤(ＭＴＰ阻害剤)を含んでなる固体非晶性分散体に関する。
【０００２】
肥満は、有病率や関連する健康リスクを高めるため、多くの人々にとって健康における関心事である。肥満および過体重は、一般にボディマス指数(ＢＭＩ)によって定義され、これは全身脂肪と相関関係があり、疾患の相対リスクが推定される。ＢＭＩは、体重(キログラム)を身長(メートル)の二乗で割って算出する。過体重は、典型的にＢＭＩ２５〜２９.９ｋｇ／ｍ2として定義され、肥満は典型的にＢＭＩ３０ｋｇ／ｍ2またはそれ以上として定義される。例えば、National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication No. 98-4083 (1998)参照。
【０００３】
肥満の増加は、冠状動脈性心疾患、卒中、高血圧、２型糖尿病、異脂肪血症、睡眠時無呼吸、骨関節炎、胆嚢疾患、うつ病、および特定の形態の癌(例えば、子宮内膜、乳房、前立腺および結腸)を含む肥満と関連する過剰の健康リスクのために関心事である。健康についての肥満のマイナスの影響として、これが、米国における防止しうる死亡の第２の主要因であるということであり、そして社会における重大な経済的および心理・社会的影響を与えている。McGinnis M, Foege WH., “Actual Causes of Death in the United States," JAMA, 270, 2207-12 (1993)参照。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
肥満は、現在、それに関連する健康リスクを減らすための治療が必要である慢性疾患として認識されている。体重の減少は重要な治療結果であるが、肥満治療の主な目標の１つは、心臓血管および代謝値を改善して肥満関連の罹病率および死亡率を減らすことである。体重の５〜１０％を減量すると血糖、血圧および脂質濃度といったような代謝値を実質的に改善できることがわかった。したがって、体重の５〜１０％を意図的に減らすと罹病率および死亡率を低下させることができると考えられる。
【０００５】
肥満治療のために現在入手できる処方箋調剤薬は、一般に、飽満感を誘発させるかまたは食事の脂肪吸収を低下させることによって体重を減らす。飽満感は、ノルエピネフリン、セロトニンまたは両方のシナプスレベルを高めることによって達せられる。例えば、セロトニン受容体サブタイプ１Ｂ、１Ｄおよび２Ｃ並びに１−および２−アドレナリン受容体を刺激すると、飽満感が制御されて食物摂取が減少する。Bray GA, “The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium Overview," Obes Res., 3(suppl 4), 415s-7s (1995)参照。アドレナリン作動薬(例えばジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、マジンドールおよびフェンテルミン)は、カテコールアミン分泌の促進を通して中枢神経のノルエピネフリンおよびドーパミン受容体を調節することによって作用する。より古いアドレナリン作動性減量薬(例えばアンフェタミン、メタンフェタミンおよびフェンメトラジン)は、ドーパミン経路に強く関与しており、濫用の危険性があるため、現在は推奨されていない。フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミンは、いずれも食欲を制御するために使用されるセロトニン作動剤であるが、もはや使用するために入手することができない。
【０００６】
ＭＴＰの阻害では、脂肪吸収および食物摂取の両方を低下させる独特なアプローチが提供される。ＭＴＰ阻害剤の例は、(Ｓ)−Ｎ−｛２−[ベンジル(メチル)アミノ]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−[４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−カルボキシアミド]−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド(本明細書では「薬物Ａ」と称する)である。ＭＴＰ阻害剤は、食物摂取を減少させ、腸の脂肪吸収を阻害することによって体重を減少させる。しかしながら、結晶性薬物Ａでは高い多様性および限られた有効性がみられ、これはその低い水溶性のためであると考えられてきた。
【０００７】
研究は続けられているが、体重増加を減らすまたは予防するためのより有効かつ安全な治療処置がさらに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
固体非晶性分散体は、(Ｓ)−Ｎ−｛２−[ベンジル(メチル)アミノ]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−[４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−カルボキシアミド]−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド(薬物Ａ)およびポリマーを含んでなり、その際、薬物Ａの少なくとも主要部分は、非晶性形態であり、そして薬物Ａは、固体非晶性分散体の少なくとも約４０質量％の量で固体非晶性分散体中に存在する。
【０００９】
本発明の前述のおよび他の目的、特徴および利点は、本発明の以下の詳細な説明を考察することでさらに容易に理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
薬物Ａは、式(Ｉ)：
【化１】
を有する(Ｓ)−Ｎ−｛２−[ベンジル(メチル)アミノ]−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−[４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−カルボキシアミド]−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドである。薬物Ａは、２００１年６月２８日に出願され、同一出願人による米国仮特許出願第６０／３０１,６４４号に開示されており、現在の米国特許第６,７２０,３５１号は、ここに参照により本明細書に組み込まれている。薬物Ａは、約６７４.７１の分子量を有する。薬物Ａは、その医薬上許容しうる形態のすべてを含むことを理解すべきである。「医薬上許容しうる形態」とは、立体異性体、立体異性体混合物、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、仮像、中性形態、塩形態およびプロドラッグを含めたすべての医薬上許容しうる誘導体または変種を意味する。
【００１１】
薬物Ａは、肥満治療を目的とするＭＴＰ阻害剤である。現在知られている薬物Ａで最も低いエネルギー結晶形態の水中の溶解度は、０.６μｇ／ｍｌ未満である。薬物Ａはイオン化できず、ｃＬｏｇＰ約７.８を有する。これらの特徴は水不溶性の性質の原因となっている。
【００１２】
濃度増大
本発明の薬物Ａの固体非晶性分散体を含んでなる組成物は、水性使用環境に投薬した時に濃度増大をもたらし、それは、以下の状態の少なくとも１つ、好ましくは両方を満たすことを意味する。第１の状態は、水性使用環境中でその最も低いエネルギー形態の結晶性薬物Ａ単独の同等量を含んでなる対照組成物と比較して組成物が薬物Ａの最大薬物濃度(ＭＤＣ)を高める状態である。対照組成物は、可溶化剤または水溶液中の薬物Ａの溶解度に実質的に影響を及ぼす他の成分を含まないことを理解すべきである。対照組成物は、現在知られているその最も低いエネルギーの最も低い溶解度の形態における薬物Ａ単独の結晶形態である。薬物Ａの非晶性分散体を含んでなる組成物は、水性使用環境で、対照組成物の少なくとも１.２５倍、より好ましくは少なくとも２倍、そして最も好ましくは対照組成物の少なくとも３倍のＭＤＣの薬物Ａを供給することが好ましい。
【００１３】
第２の状態は、薬物Ａの固体非晶性分散体を含んでなる組成物が、水性使用環境中で現在知られているその最も低いエネルギーの形態の結晶性薬物Ａ単独の同等量からなる対照組成物と比較して薬物Ａの濃度対時間曲線(ＡＵＣ)下の溶解領域を高める状態である。より詳しくは、使用環境において、組成物は、使用環境に導入した後、約０〜約２７０分の期間のいずれか９０分の間に上記の対照組成物の少なくとも１.２５倍のＡＵＣが得られる。組成物によって得られるＡＵＣは、対照組成物の少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも３倍であることが好ましい。
【００１４】
「水性使用環境」は、in vivo環境、例えば動物、特にヒトの消化管、または試験溶液のin vitro環境、例えばリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)溶液またはModel Fasted Duodenal(ＭＦＤ)溶液であってもよい。適当なＰＢＳ溶液は、２０ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、４７ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、８７ｍＭ ＮａＣｌおよび０.２ｍＭ ＫＣｌを含み、ＮａＯＨでｐＨ６.５に調整された水溶液である。適当なＭＦＤ溶液は、７.３ｍＭナトリウムタウロコール酸および１.４ｍＭ １−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンが存在している同様のＰＢＳ溶液である。ＭＦＤ溶液は、２９０ミリオスモル(ｍＯｓｍ)／ｋｇの浸透圧に調整することができる。特に、本発明の方法によって形成される組成物は、それをＭＦＤまたはＰＢＳ溶液に加え、撹拌して溶解を促進することによって溶解試験することができる。本発明者らは、in vitro溶解試験が、in vivo性質の良好な予測因子であり、従って、in vitroおよびin vivo使用環境のいずれかまたは両方において濃度増大が得られる場合、組成物は本発明の範囲内にあることを見出した。使用環境は、動物の消化管である場合、溶解した薬物濃度は、患者に管を挿入し、直接消化管の試料を定期的に採取することによって測定することができる。
【００１５】
水溶液中の高められた薬物Ａ濃度を評価するin vitro試験は、(１)十分な量の対照組成物、典型的に結晶性薬物Ａ単独を、in vitro試験媒体、例えばＭＦＤまたはＰＢＳ溶液に撹拌しながら加え、薬物Ａを平衡濃度にし；(２)個々の試験において、全ての薬物Ａが溶解した場合、薬物Ａの理論上の濃度が薬物Ａの平衡濃度の少なくとも２倍、そして好ましくは少なくとも１０倍となるように同じ試験媒体中の十分な量の試験組成物(例えば非晶性薬物Ａを含む組成物)撹拌しながら加え；そして(３)試験媒体中の試験組成物の測定されたＭＤＣおよび／または水性ＡＵＣを、平衡濃度および／または対照組成物の水性ＡＵＣと比較する：ことによって実施することができる。ＭＤＣにおける最も大きい増大を定量化するには、使用した試験組成物および対照組成物の量は、試験組成物の少なくとも一部が、ＭＤＣ時に試験媒体中に未溶解のまま残るようでなければならない。
【００１６】
溶解した薬物Ａの濃度は、典型的に試験媒体を採取し、ＭＤＣを確認することができるように試験媒体中の薬物Ａの濃度対時間にプロットすることによって時間の関数として測定される。ＭＤＣは、試験期間中にわたって測定された溶解した薬物Ａの最大値ととるべきである。 水性ＡＵＣは、水性使用環境中に組成物を導入した時間(時間がゼロの時)
および使用環境に導入後２７０分(時間が２７０分の時)の間のいずれか９０分の期間にわたる濃度対時間曲線を積分することによって算出される。典型的に、組成物が急速に、すなわち約６０分未満のうちにそのＭＤＣに到達した場合、ＡＵＣを算出するために用いる時間の間隔は、０から９０分までの時間である。しかしながら、上記のいずれか９０分の時間にわたる組成物のＡＵＣが本発明の基準を満たす場合、形成された組成物は、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００１７】
測定を誤る大きな薬物微粒子を取り除くため、試験溶液を濾過または遠心分離する。「溶解した薬物」は、典型的に０.４５μｍシリンジフィルタを通過する物質、またはそれとは別に遠心分離後の上澄み中に残る物質のいずれかである。濾過は、商標TITAN(R)の下でScientific Resourcesによって販売された１３ｍｍ、０.４５μｍポリビニリジンジフルオリドシリンジフィルタを用いて実施することができる。遠心分離は、典型的にポリプロピレンマイクロ遠心分離管中、１３,０００Ｇで６０秒間遠心分離することによって実施される。他の同様の濾過または遠心分離方法を使用することができ、有用な結果が得られる。例えば、別のタイプのミクロフィルターを使用すると、上記のフィルタで得るよりいくらか高いまたは低い値(±１０〜４０％)を得ることができるが、好ましい分散体の確認は依然として可能である。「溶解した薬物」のこの定義は、単量体の溶媒和された薬物分子だけでなく、また、広範囲にわたる種類、例えばサブミクロンの寸法を有するポリマー／薬物集合体、例えば薬物凝集体、ポリマーおよび薬物の混合物の凝集体、ミセル、ポリマーミセル、コロイド粒子またはナノクリスタル、ポリマー／薬物複合体およびその他、明記された溶解試験において濾液または上澄み中に存在するこのような薬物を含む種類を包含することを認識すべきである。
【００１８】
消化管中で少なくとも一時的に薬物Ａの溶解度を改善することが望ましいが、薬物の有効性を維持しながら薬物Ａへの全身性曝露を制限することも望ましい。脂肪吸収の阻害は、腸管の腸細胞で起こる。ＭＴＰ阻害剤の全身性曝露(すなわち血液中へのＭＴＰ阻害剤の吸収)は、必要ではなく、また望まれない。従って、消化管中の溶解した薬物の濃度は、有効性(すなわち食物摂取および脂肪吸収を減らす)を得るのに十分高いが、血液中への薬物Ａの吸収を制限するのに十分に低いレベルで維持するのが好ましい。従って、好ましい実施態様において、本発明は、患者の体重を減らす際に有効となるように、消化管のような水性使用環境において、結晶性薬物と比較して、溶解した薬物Ａの濃度がより高くなるが、消化管中で溶解した薬物の濃度が血液中への吸収が制限されるように十分に低い、非晶性薬物Ａを含んでなる組成物に関する。
【００１９】
固体非晶性分散体
組成物は、薬物Ａおよびポリマーの固体非晶性分散体を含んでなる。「非晶性」は、薬物Ａが「結晶性」ではないことを意味する。「結晶性」は、薬物が、三次元の各次元において少なくともの１００個の繰り返し単位の長い範囲の秩序を示すことを意味する。従って、非晶性なる用語は、本質的に秩序を有しない物質だけでなく、また、いくらか小規模の秩序を有しうるが、その秩序が三次元より少ないおよび／または短い距離しかない物質も含まれるものとする。非晶性物質は、当分野で知られている技術、例えば粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)結晶学、固体ＮＭＲ、または熱技術、例えば示差走査熱量測定法(ＤＳＣ)によって特徴付けることができる。本発明の組成物は、非晶性および結晶性の薬物Ａの両方を含むことができるが、組成物中の薬物Ａの少なくとも主要部分は非晶性形態であることが好ましい。「主要部分」とは、少なくとも６０質量％を意味する。組成物中の薬物Ａの少なくとも７５質量％は、非晶性形態であることが好ましく、そして薬物Ａの少なくとも９０質量％が非晶性形態であることがより好ましい。固体非晶性分散体が結晶性薬物Ａを実質的に含まないことは最も好ましい。結晶性薬物Ａの量は、粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)、走査型電子顕微鏡(ＳＥＭ)分析、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)、または他のいずれかの標準定量的測定法によって測定することができる。
【００２０】
ポリマーは、固体非晶性分散体の中で、比較的純粋なドメインまたは領域中に、非晶性薬物Ａの中で均質に分散されたポリマーの固体溶液またはこれら状態のいずれかの組み合わせもしくはそれらの間の中間の状態として存在することができる。固体非晶性分散体は、実質的に均質であって、非晶性薬物Ａおよびポリマーが、互いにできるだけ均質に分散されていることが好ましい。本明細書に使用されているように、「実質的に均質である」は、固体非晶性分散体中の比較的純粋な非晶性薬物ドメインまたは領域中に存在する薬物Ａの画分は、２０質量％またはそれ未満であることを意味する。固体非晶性分散体は、ほとんど完全に均質であることが好ましく、これは純粋な薬物ドメイン中に存在する薬物の画分が薬物の総量の１０質量％またはそれ未満であることを意味する。少なくとも実質的に均質である固体非晶性分散体は、非均質な分散体と比較して一般に物理的により安定であり、改善された濃度増大性を有し、そしてさらに改善された生物学的利用能を有する。好ましい実施態様において、固体非晶性分散体は、薬物およびポリマーのガラス転移温度の中間に少なくとも１つのガラス転移温度を有し、それは薬物およびポリマーの少なくとも一部が、分子的に分散されていることを表す。より好ましい実施態様において、固体非晶性分散体は、薬物およびポリマーのガラス転移温度の間の中間に単一のガラス転移温度を有し、それは固体非晶性分散体が完全に均質である(すなわち固溶体)ことを表す。
【００２１】
ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣＡＳ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(ＨＰＭＣＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、セルロースアセテートトリメリテート(ＣＡＴ)、カルボキシメチルエチルセルロース(ＣＭＥＣ)、およびそれらの混合物からなる群より選ぶことができる。
【００２２】
好ましい実施態様において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(すなわち「ＨＰＭＣＡＳ」)である。本明細書および特許請求の範囲に使用されているように、「ＨＰＭＣＡＳ」とは、２−ヒドロキシプロポキシ基(−ＯＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ、以下ヒドロキシプロポキシ基と称する)、メトキシ基(−ＯＣＨ3)、アセチル基(−ＣＯＣＨ3)、およびスクシノイル基(−ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ)を含むセルロース誘導体のポリマーを意味する。他の置換基は、ＨＰＭＣＡＳの性能および性質に実質的に影響を及ぼさなければ、ポリマー上に少量含むことができる。
【００２３】
一般に、それぞれの置換基の置換度は、ポリマーの他の基準を満たしている限り０.１〜２.９の範囲であることができる。ＨＰＭＣＡＳ上の置換基または基の「置換度」とは、セルロース鎖上の糖類反復単位上で置換されたその置換基の平均数を意味する。置換基は、糖類反復単位上の３つのヒドロキシルのいずれかを置換することによって糖類反復単位に直接結合することができ、または、それらはヒドロキシプロポキシ置換基を通して結合することができ、ヒドロキシプロポキシ置換基は、糖類反復単位上の３つのヒドロキシルのいずれかを置換することによって糖類反復単位に結合している。例えば、糖類反復単位上の３つのヒドロキシルのうちの２つがメトキシ基で置換されている場合、メトキシ基の置換度は、２.０である。
【００２４】
ＨＰＭＣＡＳは、信越化学工業(東京、日本)から商業的に入手可能であり、商品名「ＡＱＯＡＴ」で知られている。信越化学工業は、種々のｐＨレベルで腸保護するために異なる置換パターンを有する３種のグレードのＡＱＯＡＴを製造している。ＡＳ−ＬＦおよびＡＳ−ＬＧグレード(「Ｆ」は微細を表し、そして「Ｇ」は粒状を表す)は、ｐＨ約５.５まで腸保護する。ＡＳ−ＭＦおよびＡＳ−ＭＧグレードは、ｐＨ約６.０まで腸保護をもたらすが、一方ＡＳ−ＨＦおよびＡＳ−ＨＧグレードは、ｐＨ約６.８まで腸保護をもたらす。しかしながら、本発明の分散体中にＨＰＭＣＡＳを用いる目的は、腸保護をもたらすことではなく、薬物Ａの水性濃度を高めることに留意する必要がある。
【００２５】
信越化学工業は、これらの３種のグレードのＡＱＯＡＴポリマーについて以下の仕様を記載している：
【表１】
【００２６】
好ましいポリマーは、ＨグレードのＨＰＭＣＡＳである。
【００２７】
薬物Ａは、固体非晶性分散体の少なくとも約４０質量％の量(または薬物対ポリマーの比率が少なくとも約０.６６)で固体非晶性分散体中に存在する。薬物Ａは、より多い量で存在することができ、そして少なくとも約５０質量％の量(または薬物対ポリマーの比率が少なくとも約１)で、少なくとも約６０質量％の量(または薬物対ポリマーの比率が少なくとも約１.５)で、またはさらに少なくとも約７５質量％の量(または薬物対ポリマーの比率が少なくとも約３)で固体非晶性分散体中に存在することができる。好ましい実施態様において、薬物Ａは、固体非晶性分散体の少なくとも約８５質量％の量(または薬物対ポリマーの比率が少なくとも約５.７)で固体非晶性分散体中に存在する。薬物充填量の高い分散体は、薬物充填量の低い固体非晶性分散体と比較して溶解した薬物濃度がより低い傾向がある。薬物装填量の高い分散体は、結晶性薬物と比べて、水性使用環境中でより高い溶解した薬物濃度を達成することができるが、また、薬物充填量の低い分散体と比較して全身性曝露が制限される。固体非晶性分散体は、薬物Ａ少なくとも約９０質量％またはさらに少なくとも約９５質量％を含むことができる。従って、例えば、固体非晶性分散体は、薬物対ポリマーの比率が少なくとも約９、またはさらに少なくとも約１９であることができる。
【００２８】
一実施態様において、固体非晶性分散体は、薬物Ａ約８５質量％〜約９８質量％およびポリマー約１５質量％〜約２質量％を含んでなる。好ましい実施態様において、固体非晶性分散体は、薬物Ａ約９０質量％〜約９７質量％、およびポリマー約１０質量％から約３質量％を含んでなる。より好ましい実施態様において、固体非晶性分散体は、薬物Ａ約９２質量％〜約９６質量％およびポリマー約８質量％〜約４質量％を含んでなる。
【００２９】
固体非晶性分散体の製造
薬物Ａの固体非晶性分散体は、薬物Ａの少なくとも主要部分(少なくとも６０％)が非晶性状態となるようないずれかの慣用の方法に従って製造することができる。このようなプロセスには、機械的、熱的および溶媒を用いるプロセスがある。典型的な機械的プロセスには、ミル処理および押出；高温融合、溶媒変性された融合および溶融凝固法を含めた溶融プロセス；および非溶媒沈殿、スプレーコーティングおよび噴霧乾燥を含めた溶媒プロセスがある。多くの場合、プロセスは、２つまたはそれ以上のタイプのプロセスを組み合わせて分散体を形成することができる。例えば、押出プロセスを用いる場合、高められた温度で押出機は運転すると、機械的(剪断)および熱的手段(加熱)の両方を用いて分散体を形成することができる。典型的な方法の例は、以下の米国特許に開示されており、これらの適切な開示は、参照により本明細書に組み込まれている：米国特許第５,４５６,９２３号および同第５,９３９,０９９号、これらは押出プロセスによる分散体の形成を記載しており；同第５,３４０,５９１号および同第４,６７３,５６４号、これらはミル処理プロセスによる分散体の形成を記載しており；および同第５,７０７,６４６号および同第４,８９４,２３５号、これらは溶融凝固プロセスによる分散体の形成を記載している。
【００３０】
分散体を形成する好ましい方法は、「溶媒処理」であり、これは、薬物の少なくとも一部およびポリマーのすくなくとも一部を共通の溶媒に溶解することからなる。用語「溶媒」は広く使用され、溶媒の混合物が含まれる。ここで、「共通の」は、薬物およびポリマーの少なくとも一部を溶解する溶媒を意味し、これは化合物の混合物であってもよい。薬物およびポリマーは、共通の溶媒中に完全に溶解することが好ましい。
【００３１】
薬物およびポリマーのそれぞれの少なくとも一部が溶解した後、蒸発によってまたは非溶媒と混合することによって溶媒を急速に除去する。典型的なプロセスは、噴霧乾燥、スプレーコーティング(パンコーティング、流動層コーティング、等)、および薬物およびポリマーの溶液をＣＯ2、ヘキサン、ヘプタン、適当なｐＨの水または他のいくつかの非溶媒と急速に混合することによる沈殿である。溶媒を除去して実質的に均質な固体分散体を得ることが好ましい。この目的を達成するために、例えば溶液を霧化して薬物およびポリマーを急速に凝固するプロセスのように、溶液から溶媒を急速に除去することが一般に望ましい。
【００３２】
生成した固体非晶性分散体は、相が分離していてもよく、これは、薬物およびポリマーが、それぞれ先に述べたような分散体内の別々のドメイン中にあるか、または互いに均質に分散して単一の相を形成していることを意味する。溶媒を除去して、実質的に均質な固体非晶性分散体を形成することが好ましい。このような分散体では、薬物Ａおよびポリマーは、互いに可能な限り均質に分散されており、薬物Ａ中に分散されたポリマーの固溶体とみなすことができ、その際、固体非晶性分散体は、熱力学的に安定であり、これは薬物Ａ中のポリマー濃度がその平衡値であるかまたはそれ未満であることを意味し、または、それは過飽和固溶体とみなすことができ、その際、薬物Ａ中のポリマー濃度はその平衡値より上にある。
【００３３】
溶媒は、噴霧乾燥によって除去することができる。用語「噴霧乾燥」は、慣用的に使用され、そして大まかに言えば、液滴から溶媒を蒸発させるための強い推進力がある噴霧乾燥装置中で、液体混合物を小さな液滴に分割し(微粒化)、そして混合物から急速に溶媒を除去することを含むプロセスのことである。噴霧乾燥プロセスおよび噴霧乾燥装置は、一般にPerry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57 (Sixth Edition 1984)に記載されている。噴霧乾燥プロセスおよび装置のさらなる詳細は、Marshall, “Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954), and Masters, Spray Drying Handbook (Fourth Edition 1985).によって概説されている。溶媒蒸発のための強い推進力は、一般に、噴霧乾燥装置中で溶媒の分圧を、乾燥する液滴の温度で溶媒の蒸気圧より十分に下に維持することによって得られる。これは、(１)噴霧乾燥装置中で圧力を不完全な真空(例えば０.０１〜０.５０気圧)に維持する；または(２)液滴を暖かい乾燥ガスと混合する；または(３)(１)および(２)の両方によって達成される。さらに、溶媒の蒸発に必要な熱の少なくとも一部は、噴霧溶液を加熱することによって得ることができる。
【００３４】
噴霧乾燥に適切な溶媒は、薬物Ａおよびポリマーが相互に可溶性であるすべての化合物であることができる。また、溶媒は１５０℃またはそれ未満の沸点を有し、揮発性であることが好ましい。さらに、溶媒は、比較的低い毒性を有し、固体非晶性分散体からThe International Committee on Harmonization(ＩＣＨ)のガイドラインに従って許容しうるレベルまで除去されなければならない。このレベルまで溶媒を除去するには、トレー乾燥のような後の処理工程が必要となることがある。好ましい溶媒としては、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノールおよびブタノール；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソ−ブチルケトン；エステル、例えば酢酸エチルおよび酢酸プロピル；および種々の他の溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、１,１,１−トリクロロエタンおよびテトラヒドロフランが含まれる。また、溶媒の混合物を使用することもできる。
【００３５】
噴霧溶液中の薬物Ａおよびポリマーの量は、噴霧溶液中それぞれの溶解度および生成する固体非晶性分散体中の薬物対ポリマーの所望の比率に左右される。好ましくは、噴霧溶液は、溶解した固体を少なくとも約１質量％、より好ましくは少なくとも３質量％、そしてより好ましくは少なくとも約１０質量％含む。
【００３６】
溶媒を有する供給物は、様々な条件下で噴霧乾燥することができるが、それでも許容しうる性質を有する非晶性薬物または固体非晶性分散体が得られる。例えば、種々のタイプのノズルを使用して噴霧溶液を霧化し、それによって噴霧溶液を小さな液滴の集まりとして噴霧乾燥室に導入することができる。形成された液滴が十分に小さく、十分に乾燥(溶媒の蒸発により)して、噴霧乾燥室の壁に固着しなければ、すなわちコーティングされなければ、本質的にすべてのタイプのノズルを使用して溶液を噴霧することができる。
【００３７】
最大液滴サイズは、噴霧乾燥器内でサイズ、形状およびフローパターンの関数として広く変化するが、一般に、液滴はノズルから出る時に直径約５００μｍ未満でなければならない。固体非晶性分散体を形成するために使用することができるノズルのタイプの例としては、二流体ノズル、噴水型ノズル、フラットファン型ノズル、加圧ノズルおよびロータリーアトマイザーがある。好ましい実施態様において、加圧ノズルを使用することができ、これは、２００２年２月１日に出願された米国仮出願第６０／３５３,９８６号に対して優先権を主張する、同一出願人による同時係属中の米国特許出願第１０／３５１,５６８号に詳細に開示されており、この開示は参照により本明細書に組み込まれている。
【００３８】
噴霧溶液は、広範囲にわたる温度および流速で噴霧ノズルまたはノズルに供給することができる。一般に、噴霧溶液温度は、溶媒の凝固点のすぐ上から周囲圧力の沸点より約２０℃上(溶液に加圧することによって)、そしていくつかの場合、より高いいずれかの範囲であることができる。噴霧ノズルへの噴霧溶液の流速は、ノズルのタイプ、噴霧乾燥機のサイズおよび噴霧乾燥条件、例えば乾燥ガスの入口温度および流速に応じて広い範囲で変化することができる。一般に、噴霧乾燥プロセスにおける噴霧溶液から溶媒を蒸発させるエネルギーは、主として乾燥ガスから生じる。
【００３９】
乾燥ガスは、原則として、本質的にすべてのガスであることができるが、安全性の理由のため、そして固体非晶性分散体中で薬物Ａまたは他の物質の望ましくない酸化を最小限にするため、窒素のような不活性ガス、窒素の豊富な空気またはアルゴンが使用される。乾燥ガスは、典型的に約６０℃〜約３００℃、そして好ましくは約８０℃〜約２４０℃の温度で乾燥室に導入される。
【００４０】
液滴の比表面積が大きく、溶媒蒸発の推進力が大きいと、液滴の凝固時間が早くなる。凝固時間は、約２０秒未満、好ましくは約１０秒未満、そしてさらに好ましくは１秒未満でなければならない。この急速な凝固は、多くの場合、粒子が、薬物Ａの豊富な相およびポリマーの豊富な相に分離しないで均一で均質な分散体を維持するのに重要である。好ましい実施態様において、噴霧乾燥器の高さおよび容積は、液滴が、噴霧乾燥機の内側面に衝突する前に乾燥するのに十分な時間が得られるように調整され、これは、２００２年２月１日に出願された米国仮出願第６０／３５４,０８０号、現在米国特許第６,７６３,６０７号に対して優先権を主張する、同一出願人による同時継続中の米国特許出願第１０／３５３,７４６号に詳述されており、それは参照により本明細書に組み込まれている。
【００４１】
凝固した後、固体粉末は、典型的に約５〜６０秒間、噴霧乾燥室中にとどまり、さらに固体粉末から溶媒を蒸発させる。固体分散体の最終的な溶媒含量は、乾燥機を出る時には低くなければならず、その理由は、これによって固体非晶性分散体中での薬物Ａ分子の易動度が低減され、そのため安定性が改善されるからである。一般に、固体非晶性分散体の溶媒含量は、噴霧乾燥室から出る時には、１０質量％未満、そして好ましくは２質量％未満でなければならない。
【００４２】
形成した後、適切な乾燥プロセス、例えばトレー乾燥、真空乾燥、流動層乾燥、高周波乾燥、ベルト乾燥、回転乾燥および当分野で知られている他の乾燥プロセスを用いて固体非晶性分散体を乾燥させて残留溶媒を除去することができる。好ましい二次的な乾燥方法としては、真空乾燥または周囲条件下でのトレー乾燥がある。乾燥中の化学分解を最小限にするには、乾燥を不活性ガス、例えば窒素下で行うかまたは真空下で行うことができる。
【００４３】
固体非晶性分散体は、通常、小さな粒子の形態である。粒子の平均サイズは、直径５００μｍ未満、直径２００μｍ未満、直径１００μｍ未満または直径５０μｍ未満であることができる。一実施態様において、粒子は、１〜１００ミクロン、好ましくは１〜５０ミクロンの範囲の平均直径を有する。固体非晶性分散体を噴霧乾燥によって形成する場合、生成した分散体は、このような小さな粒子の形態である。固体非晶性分散体を溶融凝固または押出プロセスのような別の方法によって形成する場合、生成した分散体を、ふるいにかけ、粉砕され、または別のやり方で処理して多くの小さな粒子を得ることができる。
【００４４】
処理を容易にするには、乾燥した粒子は、一定の密度およびサイズの特徴を有することになる。一実施態様において、生成した固体非晶性分散体粒子は、噴霧乾燥によって形成され、嵩比容約４ｃｃ／ｇまたはそれ未満、そしてより好ましくは約３.５ｃｃ／ｇまたはそれ未満を有することができる。粒子は、タップ比容約３ｃｃ／ｇまたはそれ未満、そしてより好ましくは約２ｃｃ／ｇまたはそれ未満を有することができる。粒子は、Hausner比(嵩比容対タップ比容の比率)約３またはそれ未満、そしてより好ましくは約２またはそれ未満を有する。粒子は、スパン３またはそれ未満、そしてより好ましくは約２.５またはそれ未満を有することができる。本明細書に使用されているように、「スパン」は、
【数１】
として定義され、ここで、Ｄ10は、直径が等しいまたはより小さい粒子を含んでなる、総体積の１０％を占める粒子の直径に対応する直径であり、Ｄ50は、直径が等しいまたはより小さい粒子を含んでなる、総体積の５０％を占める粒子の直径に相当する直径であり、そしてＤ90は、直径が等しいまたはより小さい直径の粒子を含んでなる、総体積の９０％を占める粒子の直径に対応する直径である。
【００４５】
剤形
組成物は、薬物の投与のための様々な剤形で使用することができる。典型的な剤形は、乾燥しているかまたは水または他の液体を添加して再構成してペースト、スラリー、懸濁液または溶液を形成する、経口的に服用することができる散剤または顆粒剤；錠剤；カプセル剤；多微粒子；および丸剤である。種々の添加剤を、本発明の組成物と共に混合、粉砕または造粒して上記の剤形に適した物質を形成することができる。
【００４６】
本発明の組成物は、種々の形態で処方することができ、液体ビヒクル中の粒子の懸濁液として供給される。このような懸濁液は、製造時に液体またはペーストとして処方することができ、または乾燥粉末として処方してあとで経口投与の前に、液体、典型的に水を加えることができる。懸濁液中に構成されるこのような粉末は、しばしばサシェまたは構成用経口粉末(ＯＰＣ)製剤と称する。このような剤形は、いずれかの知られている方法によって処方および再構成することができる。最も単純なアプローチは、単に水を加えて撹拌することによって再構成される乾燥粉末として剤形を処方することである。別法として、剤形は、液体としておよび合わせて撹拌して経口懸濁液を形成する乾燥粉末として処方することができる。さらに別の実施態様において、剤形は、２種の粉末として処方することができ、これは、最初に１つの粉末に水を加え、溶液を形成し、これに第２の粉末を撹拌しながら合わせて懸濁液を形成することによって再構成される。
【００４７】
一実施態様において、剤形は、即時放出錠剤である。錠剤の製剤は、固体非晶性分散体、希釈剤、例えば微結晶性セルロース(Avicel(R)PH102)、およびラクトース一水和物(Fast Flo 316(R))、崩壊剤、例えばナトリウムデンプングリコレート(Explotab(R))、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムからなる。典型的な錠剤は、固体非晶性分散体約５質量％、微結晶性セルロース５９質量％、ラクトース一水和物３２質量％、およびナトリウムスターチグリコレート３質量％を混合することによって形成することができる。次いで、潤滑剤ステアリン酸マグネシウム０.５質量％を加え、混合物を再び混合する。次いで、ローラーコンパクターを用いて混合物を造粒し、それからミル処理する。さらに潤滑剤ステアリン酸マグネシウム０.５質量％を加え、混合物を再び混合する。次いで、生成した混合物を錠剤成形機に置き、圧縮する。
【００４８】
本発明の他の特徴および実施態様は、以下の実施例から明らかとなり、これらは本発明を説明するものであってその意図する範囲を制限するものではない。
【００４９】
実施例１
本実施例は、噴霧乾燥によって薬物Ａ９５質量％とポリマー５質量％との固体非晶性分散体を形成した。最初に、薬物Ａ９.５質量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣＡＳ)(商品名ＡＱＯＡＴ−ＨＧの下で販売されている，信越化学工業，東京，日本から入手可能)０.５質量％、およびアセトン９０質量％を含む噴霧溶液を以下の通り形成した。ＨＰＭＣＡＳおよびアセトンを容器中で合わせ、約２時間混合し、ＨＰＭＣＡＳを溶解させた。ポリマーの全量を加えた後、生成した混合物は、わずかなくもりがあった。次に、薬物Ａを直接この混合物に加え、混合物をさらに４時間撹拌した。次いで、この混合物をスクリーンサイズ２００μｍのフィルタを通過させることによって濾過し、混合物からすべての大きな不溶性物質を除去し、このようにして噴霧溶液を形成した。
【００５０】
次いで、以下の方法を用いて固体非晶性分散体を形成した。高圧ポンプを用いて噴霧溶液を、加圧ノズル(Spraying Systems Pressure Nozzle and Body) (SK 78-21)を備えた噴霧乾燥器(Liquid-Feed Process Vesselを有するNiro type XP Portable Spray-Dryer(ＰＳＤ−１))にポンピングした。ＰＳＤ−１は、５フィート９インチの室延長部を備えていた。室延長部を噴霧乾燥機に付け加え、乾燥機の縦の長さを延ばした。長さを延ばして、乾燥機内の滞留時間を増加させ、これによって生成物を噴霧乾燥器の曲がった部分に到達する前に乾燥させることができる。また、噴霧乾燥機は、３１６ＳＳサーキュラーディフューザープレートを備えており、１／１６インチのドリル穴があって１％の開口領域を有する。この小さな開口領域は、乾燥ガスの流れが噴霧乾燥器内で生成物の再循環を最小限にすることを目的としている。ノズルは、操作中にディフューザープレートと同一平面上にした。噴霧溶液を約１６３ｇ／分、圧力１００psigでノズルに供給した。ポンプの後にパルセイション緩衝装置があり、ノズルでのパルセイションを最小限にする。乾燥ガス(例えば窒素)を、流速２１００ｇ／分および入口温度１１０℃でディフューザープレートを通して供給した。蒸発した溶媒および湿った乾燥ガスは、噴霧乾燥機から５０℃の温度で出る。このプロセスによって形成された噴霧乾燥した分散体(３４４ｇ)をサイクロン中に集め、次いで、Gruenberg単路対流トレー乾燥器を用いて５０℃で２４時間操作して後乾燥させた。乾燥させた後、次いで分散体を周囲空気および湿度(２１℃／４５％ＲＨ)で２時間平衡させた。二次乾燥後の分散体の性質は、以下の通りであった：
【００５１】
【表２】
【００５２】
対照１
対照１は、融点１１９℃の結晶性薬物Ａ(Ｃ１)単独からなる。
【００５３】
濃度増大
In Vitro溶解試験
実施例１を用いてIn vitro溶解試験を実施し、結晶性薬物と比較して固体非晶性分散体では薬物Ａの濃度増大が得られることを示す。実施例１および対照Ｃ１の試料を、全く同一にそれぞれマイクロ遠心分離管に加えた。これらの試験では、薬物の全てが溶解した場合、薬物の最大理論濃度(ＭＴＣ)が５００μｇ／ｍＬとなるように十分な量の物質を加えた。管を３７℃温度に制御された室中に置き、そして絶食モデルの十二指腸溶液(model fasted duodenal solution)すなわち「ＭＦＤＳ」１.８ｍＬをそれぞれ個々の管に加えた。ＭＦＤＳは、ｐＨ６.５で０.５質量％ナトリウムタウロコール酸および１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン(ＮａＴＣ／ＰＯＰＣ、４／１質量比)を含むＰＢＳ１.８ｍＬからなり、ＮａＣｌ：ＫＣｌ(２０.４：１質量／質量)で２９０mOsm ／kgに調整されている。渦動混合機を用いて試料を約６０秒間急速に混合した。１３,０００Ｇ、３７℃で１分間試料を遠心分離した。次いで、生成した上澄液から試料採取し、メタノールで１:６(体積)に希釈し、それから、Phenomenex Luna(フェニル−ヘキシル５μｍカラム)を用いてアセトニトリル：水７０:３０(体積：体積)からなる移動相を用いて１ｍｌ／分の流速で高性能液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によって分析した。薬物濃度は、ＵＶ吸光度を用いて２４１ｎｍで測定した。それぞれ個々の管の内容物を渦動混合機で混合し、次の試料を摂取するまで３７℃で静かに放置した。試料を、４、１０、２０、４０および９０分で集めた。 結果を表２に示した。
【００５４】
【表３】
【００５５】
これらの試料で得られた薬物の濃度を用いて、９０分での溶解した薬物の最大濃度(ＭＤＣ90)および初期の９０分間の溶解した薬物濃度対時間曲線(ＡＵＣ90)の下の領域を決定した。結果を表３に示した。
【００５６】
【表４】
【００５７】
データから分かるように、固体非晶性分散体では、結晶性薬物単独のものよりも濃度増大が得られる。実施例１のＭＤＣ90は、結晶性対照Ｃ１のそれの２.３倍であり、そして
ＡＵＣ90(実施例１)は、結晶性対照Ｃ１のそれの２.８倍であった。
【００５８】
実施例２
In Vivo試験−イヌ
これらの試験は、薬物Ａ９５質量％およびＨＰＭＣＡＳ５質量％からなる固体非晶性分散体は、イヌにおいて薬物Ａの有効性が得られることを示した。薬物Ａ９５質量％およびＨＰＭＣＡＳ５質量％からなる固体非晶性分散体を、実施例１(信越化学工業、東京、日本で販売されたＨＭＰＣＡＳのＡＱＯＡＴ−ＨＧグレード)のようにして製造した。
【００５９】
治療期間の開始時に体重１５〜１９ｋｇの健康な若い成体(２〜４歳)の雄および雌のビーグル犬を試験の被験者として用いた。本研究は、それぞれ３匹の雄および３匹の雌イヌを含んでなる２つの動物のグループから構成される。６匹の動物の各グループを結晶性薬物または固体非晶性分散体を摂取するようにランダムに割り当てた。試験化合物は、散剤として提供した。経口強制飼養によって投与する投薬懸濁剤は、試験ビヒクルとして０.５％メチルセルロース／０.１％Tween 80水溶液を使用して得た。投薬懸濁剤は、０.４ｍｇ／ｋｇの用量でｋｇ体重当たり５ｍｌ供給されるように０.０８ｍｇ／ｍｌの活性で製造した。７日のベースライン順化期間の後、７日の評価研究を実施した。研究の日０〜６に、それぞれのイヌに、各投薬日の時間０に一用量として供給管を通して投与した投薬懸濁剤を摂取させた。この後、水リンス０.２５ｍｇ／ｋｇを与え、投薬溶液の全供給量を確保した。それぞれの試験動物は、研究中は毎日、服用後、約０.５〜１時間、水およびIAMS Mini-Chunks(R) (The lams Company, P.O. Box 14597, Dayton, OH)ドライフードに自由にアクセスできるようにした。
【００６０】
食物摂取における減少を、順化期間の間、そして再び治療評価期間の間、摂食前およびそれぞれ２４時間の消費期間の終わりに毎日個々の食物のボウルの重さを測定することによって数量化した。摂食前のボウル全部の重さとボウル重さおよび２４時間の消費期間の終わりに残っている食物の量との間の差は、食物摂取における減少を表す。
【００６１】
体重における減少は、投薬を開始する２日前（日２）および評価研究の日７の個々のイヌの体重を測定することによって数量化した。日２の体重と日７の体重との間の差は、体重における減少を表す。
【００６２】
糞便の脂肪パーセンテージの増加は、日０〜７に投薬懸濁剤を投与する前に２４時間毎に個々のイヌから全糞便排出物を集め、脂肪であった糞便の湿潤質量パーセンテージを測定することによって数量化した。日５〜７における糞便脂肪の平均湿潤質量パーセンテージと日０における糞便脂肪の湿潤質量パーセンテージとの間の差は、糞便脂肪における増加を表す。糞便脂肪の湿潤質量パーセンテージは、以下の通り測定した。それぞれの糞便試料を、採集後に凍結し、次いで室温で一夜かけて解凍し、それから等しい体積の水を添加した後完全に混合して均質した。全試料からアリコート(約５ｇ)を採取し、風袋を計った５０ｍＬの遠心分離管へ移し、計量した(０.０１ｇの精度で)。次いで、無水エタノール中のガラスビーズ約１０ｇおよび０.４％アミルアルコール１０ｍＬをそれぞれの管に加え、平床型振盪機で高速で１２分間、管を水平に振盪した。試料を２Ｎ ＨＣｌ３ｍＬで酸性化し、石油エーテル３０ｍＬを加えた。管を上記のように２分間振盪し、次いで１,０００rpmで５分間遠心分離して相を分離した。各管からの石油エーテル層のアリコート２５ｍＬを、予め計量した結晶皿に移した。さらに石油エーテル２５ｍＬを各管に加え、管を１〜２分振盪し、上記のように遠心分離した。再び、石油エーテル層２５ｍＬを、適当な結晶皿へ移した。この工程を繰り返した。結晶皿を薄葉紙で覆い、フード中に一夜放置し、蒸発させた。翌朝、結晶皿を再び計量し、採取した糞便脂肪の量を測定した。次いで、それぞれの試料から回収した糞便脂肪のパーセンテージを算出した。
【００６３】
血清コレステロール濃度の減少は、投薬の前日(「日１」)〜日８の服用後０時間に相当する時間に、静脈穿刺によって血液３ｍＬを集めることによって数量化した。日１〜０の平均血清コレステロール濃度と日７の血清コレステロール濃度との差は、血清コレステロールにおける減少を表す。
【００６４】
結果から、固体非晶性分散体では、おそらく、結晶性薬物と比較して消化管中で溶解したin vivo薬物濃度がより高いため、結晶性薬物単独と比較して改善された有効性が得られることがわかった。固体非晶性分散体は、食物摂取および体重の両方を減少させた。さらに、糞便脂肪含量を増加させた。固体非晶性分散体では、食物摂取の減少において２.１倍改善され、体重減少において１.５倍改善され、糞便脂肪の増加において１.７倍改善され、そして血清コレステロールの減少において１.７倍改善された。
【００６５】
実施例３〜４
「ミニ」噴霧乾燥装置を用いて、薬物対濃度増大ポリマーの種々の比率、および種々の濃度増大ポリマーで薬物Ａの固体非晶性分散体を製造した。表４は、それぞれの分散体中の薬物の濃度および使用した濃度増大ポリマーを記載する。
【００６６】
【表５】
【００６７】
以下のポリマーを用いて分散体を形成した。ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ(ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート)は、ＡＱＯＡＴ−ＭＦ(「中間、微細」)(中間表示は、相対的な溶解ｐＨのことであり、そして微細の表示は、粉末の形態のことである)として信越化学工業(東京、日本)から得た。また、ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５(ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート)は、信越化学工業から得た。
【００６８】
ミニ噴霧乾燥機を用いて分散体を製造するには、薬物Ａをアセトン中でポリマーと共に混合して噴霧溶液を形成した。Cole Parmer 74900シリーズの速度制御シリンジポンプを経て１.３ｍＬ／分の速度でそれぞれの溶液を「ミニ」噴霧乾燥装置にポンピングした。窒素の加熱された流れ(７０℃)を用いてSpraying Systems Co.の二流体ノズルモデル番号ＳＵ１Ａを通して薬物／ポリマー溶液を霧化した。噴霧溶液を直径１１ｃｍのステンレス鋼室中に噴霧した。生成した固体非晶性分散体をろ紙上に集め、真空下で乾燥させ、そしてデシケータ中に保存した。噴霧溶液組成物は、表５に示した。
【００６９】
【表６】
【００７０】
In Vitro溶解試験
これらの試験は、本発明の非晶性分散体では、薬物Ａの in vitro濃度増大が得られることを示す。それぞれの試験では、分散体を、全く同一にマイクロ遠心分離管に加えた。これらの試験では、薬物の全てが溶解した場合、最大理論上の濃度(ＭＴＣ)が５００μｇ／ｍＬとなるように十分な量の物質を加えた。 管を、３７℃の温度に制御された室中に置き、０.５質量％ナトリウムタウロコール酸および１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３ホスホコリン(ＮａＴＣ／ＰＯＰＣ、４／１質量比)含んでなるＰＢＳ１.８ｍＬをｐＨ６.５および２９０mOsm／kg(絶食モデルの十二指腸溶液，model fasted duodenal solution「ＭＦＤＳ」)で、それぞれ個々の管に加えた。渦動混合機を用いて約６０秒間、試料を急速に混合した。試料を１３,０００Ｇ、３７℃で１分間遠心分離した。次いで、生成した上澄液から試料を採取し、メタノールで１：６(体積)に希釈し、それから、先に述べたようにＨＰＬＣによって分析した。それぞれ個々の管の内容物を渦動混合機で混合し、そして次の試料を採取するまで３７℃で静かに放置した。試料を、４、１０、２０、４０および９０分で集めた。結果を表６に示した。
【００７１】
【表７】
【００７２】
これらの試料で得られた薬物の濃度を用いて初期の９０分間のＭＤＣ90およびＡＵＣ90を測定した。結果を表７に示した。
【００７３】
【表８】
【００７４】
データから分かるように、本発明の分散体は、結晶性薬物単独のものよりも濃度増大が得られる。
【００７５】
前記明細書に使用した用語および表現は、明細書において説明の用語として用いられ、制限されるものではなく、このような用語および表現の使用において、示したおよび記載した特徴と同等のものまたはその一部を排除する意図はなく、本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ定義され制限されることが認識される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
を有する化合物およびポリマーを含む固体非晶性分散体であって、該化合物は該固体非晶性分散体の量の少なくとも約４０質量％で存在する、該固体非晶性分散体。
【請求項２】
化合物は、分散体の少なくとも約５０質量％の量で存在する、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項３】
化合物は、分散体の少なくとも約７５質量％の量で存在する、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項４】
化合物は、分散体の少なくとも約８５質量％の量で存在する、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項５】
化合物は、分散体の少なくとも約９０質量％の量で存在する、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項６】
化合物は、分散体の約９５質量％の量で存在する、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項７】
化合物は、分散体の約８５質量％〜約９８質量％の量で存在する、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項８】
化合物は、分散体の約９０質量％〜約９７質量％の量で存在する、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項９】
ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣＡＳ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(ＨＰＭＣＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、セルロースアセテートトリメリテート(ＣＡＴ)およびカルボキシメチルエチルセルロース(ＣＭＥＣ)およびそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項１０】
ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項１１】
ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートのＨグレードである、請求項８に記載の固体非晶性分散体。
【請求項１２】
水性使用環境において結晶性形態の化合物の等量から本質的になる対照組成物の少なくとも１.２５倍である化合物の最大濃度が得られる、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項１３】
水性使用環境において使用環境への導入時と使用環境へ導入後の約２７０分との間の少なくともいずれか９０分間についての濃度対時間曲線の下の面積が、結晶性形態の化合物の等量から本質的になる対照組成物の少なくとも約１.２５倍である、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項１４】
固体非晶性分散体は、約１００ミクロン未満の平均粒子直径を有する、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項１５】
錠剤に組み込まれた請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項１６】
(ａ) 化合物およびポリマーを溶媒中に溶解して噴霧溶液を形成させ、
(ｂ) 噴霧溶液から溶媒を急速に蒸発させて固体非晶性分散体を形成する；
ことからなり、その際、該化合物は、式Ｉ
【化２】
を有する、固体非晶性分散体の形成方法。
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
を有する化合物およびポリマーを含む固体非晶性分散体であって、該化合物は該固体非晶性分散体の量の少なくとも約４０質量％で存在する、該固体非晶性分散体。
【請求項２】
化合物は、分散体の少なくとも約５０質量％の量で存在する、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項３】
化合物は、分散体の少なくとも約７５質量％の量で存在する、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項４】
化合物は、分散体の少なくとも約８５質量％の量で存在する、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項５】
化合物は、分散体の少なくとも約９０質量％の量で存在する、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項６】
化合物は、分散体の約９５質量％の量で存在する、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項７】
化合物は、分散体の約８５質量％〜約９８質量％の量で存在する、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項８】
化合物は、分散体の約９０質量％〜約９７質量％の量で存在する、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項９】
ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣＡＳ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(ＨＰＭＣＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、セルロースアセテートトリメリテート(ＣＡＴ)およびカルボキシメチルエチルセルロース(ＣＭＥＣ)およびそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項１０】
ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項１１】
ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートのＨグレードである、請求項８に記載の固体非晶性分散体。
【請求項１２】
水性使用環境において結晶性形態の化合物の等量から本質的になる対照組成物の少なくとも１.２５倍である化合物の最大濃度が得られる、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項１３】
水性使用環境において使用環境への導入時と使用環境へ導入後の約２７０分との間の少なくともいずれか９０分間についての濃度対時間曲線の下の面積が、結晶性形態の化合物の等量から本質的になる対照組成物の少なくとも約１.２５倍である、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項１４】
固体非晶性分散体は、約１００ミクロン未満の平均粒子直径を有する、請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項１５】
錠剤に組み込まれた請求項１に記載の固体非晶性分散体。
【請求項１６】
(ａ) 化合物およびポリマーを溶媒中に溶解して噴霧溶液を形成させ、
(ｂ) 噴霧溶液から溶媒を急速に蒸発させて固体非晶性分散体を形成する；
ことからなり、その際、該化合物は、式Ｉ
【化２】
を有する、固体非晶性分散体の形成方法。
【公表番号】特表２００７−５１１５００（Ｐ２００７−５１１５００Ａ）
【公表日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３８９７７（Ｐ２００６−５３８９７７）
【出願日】平成１６年１１月１日（２００４．１１．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００３５８１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４６６４４
【国際公開日】平成１７年５月２６日（２００５．５．２６）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月１日（２００４．１１．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００３５８１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４６６４４
【国際公開日】平成１７年５月２６日（２００５．５．２６）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
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