胃腸の運動障害疾患の治療のためのモチリン受容体の大環状アンタゴニスト
本発明は、そのサブタイプ、イソ型、および／または変異体を含む、モチリン受容体の機能モジュレーターに結合する、および／またはモチリン受容体の機能モジュレーターである、配座的に定義される大環状化合物を提供する。これらの大環状化合物は、最低でも、一連の疾病の兆候に対する治療法として有用である十分な薬理学的特性を有する。特に、これらの化合物は、下痢、癌治療関連の下痢、癌誘発性の下痢、化学療法誘発性の下痢、放射線腸炎、放射線誘発性の下痢、ストレス誘発性の下痢、慢性下痢、ＡＩＤＳ関連の下痢、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ関連下痢症、旅行者下痢症、移植片対宿主病誘発性の下痢、他種の下痢、消化不良、過敏性腸症候群、化学療法誘発性の嘔気嘔吐（催吐）および術後嘔気嘔吐症、ならびに機能性胃腸疾患等が挙げられるが、これらに限定されず、高モチリン血症（ｈｙｐｅｒｍｏｔｉｌｉｎｅｍｉａ）および／または胃腸の運動過剰を特徴とする疾患の治療および予防に有用である。さらに、該化合物には、短腸症候群、セリアック病、および悪液質等の胃または腸内吸収の低下を特徴とする疾病および疾患の治療の有用性がある。また、該化合物には、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、または膵炎等の胃腸管の炎症性の疾病および疾患の治療の用途がある。従って、このような疾患の治療方法、および本発明の化合物を含む医薬組成物も、提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
、その薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物である化合物であって、
式中、Ｙは、
【化２】
であり、式中、（Ｌ５）および（Ｌ６）は、それぞれ式ＩのＬ５およびＬ６への結合を示し、
Ａｒは、
【化３】
からなる群から選択され、
Ｒ１は、低アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、低アルキル、置換低アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、低アルキル、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択され、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるが、ただし、環中の窒素の総数は、０、１、２、または３でなければならず、
Ｌ５およびＬ６は独立して、Ｏ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、およびＮＲ９からなる群から選択され、ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立して、水素および低アルキルからなる群から選択され、Ｒ９は、水素、低アルキル、ホルミル、アシル、およびスルホニルからなる群から選択される化合物。
【請求項２】
前記Ａｒが、
【化４】
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ２が、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、（ＣＨ２）ｎ１Ｒ１１、ＣＨ２Ｎ３、（ＣＨ２）ｎ２ＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｎ３Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１５Ｒ１６、（ＣＨ２）ｎ４ＮＲ１７Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ１９Ｒ２０、および（ＣＨ２）ｎ５ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２からなる群から選択され、式中、ｍは、０、１、２、または３であり、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、およびｎ５は独立して、１、２、３または４であり、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２は独立して、水素および低アルキルからなる群から選択され、Ｒ１２、Ｒ１５、およびＲ１９は独立して、水素、低アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、およびスルホニルからなる群から選択され、Ｒ１４およびＲ１８は独立して、水素、低アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、スルホニル、およびシアノからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ２が、
【化５】
からなる群から選択され、
式中、Ｍは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、およびＮＣＨ３からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４が、それぞれＣＨであり、前記Ｌ５がＯであり、前記Ｌ６がＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素である、または、前記Ｒ３がメチルであり、前記Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素である、または、前記Ｒ３がヒドロキシメチルであり、前記Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素である、または、前記Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、それぞれ水素であり、前記Ｒ５がメチルである、または、前記Ｒ３およびＲ５が、それぞれメチルであり、前記Ｒ４およびＲ６が、それぞれ水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｙが、
【化６】
であり、
式中、（Ｌ５）および（Ｌ６）は、それぞれ前記Ｌ５およびＬ６への結合を示す請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下の構造
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
またはそれらの光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは、立体化学的混合物の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の構造
【化１６】
またはその光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体化学的混合物の構造を有する化合物であって、
式中、Ｒ２５は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２６は、水素、アルキル、アリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、スルホニル、およびアミノ酸に使用される標準的な保護基からなる群から選択され、Ｒ２７は、水素およびアルキルからなる群から選択され、Ｒ２８は、
【化１７】
からなる群から選択され、
式中、Ｍは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＨ３からなる群から選択される化合物。
【請求項１１】
以下の構造
【化１８】
またはその光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体化学的混合物の構造を有する化合物であって、
式中、Ｘ１０およびＸ１１は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３は独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４４は、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、スルホニル、およびアミン官能基の標準的な保護基からなる群から選択され、
Ｒ４５は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４６は、水素、アルキル、アシル、スルホニル、およびヒドロキシル官能基の標準的な保護基からなる群から選択され、
Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３、およびＬ１４は独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるが、ただし、環中の窒素の総数は、０、１、２、または３でなければならず、
Ｌ１５およびＬ１６は独立して、Ｏ、ＣＲ４７Ｒ４８、およびＮＲ４９からなる群から選択され、式中、Ｒ４７およびＲ４８は独立して、水素および低アルキルからなる群から選択され、Ｒ４９は、水素、低アルキル、ホルミル、アシル、およびスルホニルからなる群から選択される化合物。
【請求項１２】
以下の構造
【化１９】
またはそれらの光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体化学的混合物の構造を有し、
式中、ＰＧ１は、水素およびアミン官能基の保護基からなる群から選択され、ＰＧ２は、水素およびヒドロキシ官能基の保護基からなる群から選択される請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
（ａ）ビルディングブロック構造と、
（ｂ）請求項１に記載の式Ｉの化合物と
を含む大環状化合物。
【請求項１４】
式Ｉの化合物を合成するための請求項１１に記載の化合物の使用方法。
【請求項１５】
（ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と、
（ｂ）薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と
を含む医薬組成物。
【請求項１６】
（ａ）請求項９に記載の化合物と、
（ｂ）薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と
を含む医薬組成物。
【請求項１７】
（ａ）請求項１３に記載の化合物と、
（ｂ）薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と
を含む医薬組成物。
【請求項１８】
胃腸の運動過剰または高モチリン血症（ｈｙｐｅｒｍｏｔｉｌｉｎｅｍｉａ）により引き起こされる１つ以上の疾患に罹患する対象に、有効量の式Ｉ
【化２０】
の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を投与するステップを含む、胃腸の運動を抑制する方法であって、
式中、Ｙは、
【化２１】
であり、式中、（Ｌ５）および（Ｌ６）は、それぞれ式ＩのＬ５およびＬ６への結合を示し、
Ａｒは、
【化２２】
からなる群から選択され、
Ｒ１は、低アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、低アルキル、置換低アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、低アルキル、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択され、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるが、ただし、環中の窒素の総数は、０、１、２または３でなければならず、
Ｌ５およびＬ６は独立して、Ｏ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、およびＮＲ９からなる群から選択され、式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立して、水素および低アルキルからなる群から選択され、Ｒ９は、水素、低アルキル、ホルミル、アシル、およびスルホニルからなる群から選択される方法。
【請求項１９】
前記化合物が、以下の構造
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
のうちのいずれか、
またはそれらの光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体化学的混合物の構造を有する請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、経口的に投与される請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、非経口的に投与される請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象が、哺乳動物である請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象が、ヒトである請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、胃腸の運動を抑制するために有用である追加の薬剤と併用投与される請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記胃腸疾患が、下痢、癌治療関連の下痢、癌誘発性の下痢、化学療法誘発性の下痢、放射線腸炎、放射線誘発性の下痢、ストレス誘発性の下痢、慢性下痢、ＡＩＤＳ関連の下痢、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ関連下痢症、旅行者下痢症、移植片対宿主病誘発性の下痢、消化不良、過敏性腸症候群、化学療法誘発性の嘔気嘔吐（催吐）および術後嘔気嘔吐症、ならびに機能性胃腸疾患から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
治療有効量の式Ｉ
【化３２】
の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を投与するステップを含む、対象における異常胃または腸内吸収と関連する疾患を治療する方法であって、
式中、Ｙは、
【化３３】
であり、式中、（Ｌ５）および（Ｌ６）は、それぞれ式ＩのＬ５およびＬ６への結合を示し、
Ａｒは、
【化３４】
からなる群から選択され、
Ｒ１は、低アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、低アルキル、置換低アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、低アルキル、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択され、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるが、ただし、環中の窒素の総数は、０、１、２または３でなければならず、
Ｌ５およびＬ６は独立して、Ｏ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、およびＮＲ９からなる群から選択され、式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立して、水素および低アルキルからなる群から選択され、Ｒ９は、水素、低アルキル、ホルミル、アシル、およびスルホニルからなる群から選択される方法。
【請求項２７】
前記化合物が、以下の構造
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
のうちのいずれか、
またはそれらの光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体化学的混合物の構造を有する請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患が、短腸症候群またはセリアック病である請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患が、悪液質である請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患が、癌による悪液質、ＡＩＤＳによる悪液質、または腎臓病による悪液質である請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象が、哺乳動物である請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象が、ヒトである請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象が、胃または腸内吸収を調節する追加の化合物で治療される請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
治療有効量の式Ｉ
【化４４】
の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を投与するステップを含む、対象における胃腸管の炎症と関連する疾患を治療する方法であって、
式中、Ｙは、
【化４５】
であり、式中、（Ｌ５）および（Ｌ６）は、それぞれ式ＩのＬ５およびＬ６への結合を示し、
Ａｒは、
【化４６】
からなる群から選択され、
Ｒ１は、低アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、低アルキル、置換低アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、低アルキル、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択され、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるが、ただし、環中の窒素の総数は、０、１、２または３でなければならず、
Ｌ５およびＬ６は独立して、Ｏ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、およびＮＲ９からなる群から選択され、式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立して、水素および低アルキルからなる群から選択され、Ｒ９は、水素、低アルキル、ホルミル、アシル、およびスルホニルからなる群から選択される方法。
【請求項３５】
前記化合物が、以下の構造
【化４７】
【化４８】
【化４９】
【化５０】
【化５１】
【化５２】
【化５３】
【化５４】
【化５５】
のうちのいずれか、
またはそれらの光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは、立体化学的混合物の構造を有する請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患が、胃または腸にある請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記疾患が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、または膵炎である請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象が、哺乳動物である請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象が、ヒトである請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象が、炎症を調節する追加の化合物で治療される請求項３４に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
、その薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物である化合物であって、
式中、Ｙは、
【化２】
であり、式中、（Ｌ５）および（Ｌ６）は、それぞれ式ＩのＬ５およびＬ６への結合を示し、
Ａｒは、
【化３】
からなる群から選択され、
Ｒ１は、低アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、低アルキル、置換低アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、低アルキル、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択され、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるが、ただし、環中の窒素の総数は、０、１、２、または３でなければならず、
Ｌ５およびＬ６は独立して、Ｏ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、およびＮＲ９からなる群から選択され、ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立して、水素および低アルキルからなる群から選択され、Ｒ９は、水素、低アルキル、ホルミル、アシル、およびスルホニルからなる群から選択される化合物。
【請求項２】
前記Ａｒが、
【化４】
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ２が、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、（ＣＨ２）ｎ１Ｒ１１、ＣＨ２Ｎ３、（ＣＨ２）ｎ２ＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｎ３Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１５Ｒ１６、（ＣＨ２）ｎ４ＮＲ１７Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ１９Ｒ２０、および（ＣＨ２）ｎ５ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２からなる群から選択され、式中、ｍは、０、１、２、または３であり、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、およびｎ５は独立して、１、２、３または４であり、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２は独立して、水素および低アルキルからなる群から選択され、Ｒ１２、Ｒ１５、およびＲ１９は独立して、水素、低アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、およびスルホニルからなる群から選択され、Ｒ１４およびＲ１８は独立して、水素、低アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、スルホニル、およびシアノからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ２が、
【化５】
からなる群から選択され、
式中、Ｍは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、およびＮＣＨ３からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４が、それぞれＣＨであり、前記Ｌ５がＯであり、前記Ｌ６がＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素である、または、前記Ｒ３がメチルであり、前記Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素である、または、前記Ｒ３がヒドロキシメチルであり、前記Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素である、または、前記Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、それぞれ水素であり、前記Ｒ５がメチルである、または、前記Ｒ３およびＲ５が、それぞれメチルであり、前記Ｒ４およびＲ６が、それぞれ水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｙが、
【化６】
であり、
式中、（Ｌ５）および（Ｌ６）は、それぞれ前記Ｌ５およびＬ６への結合を示す請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下の構造
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
またはそれらの光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは、立体化学的混合物の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の構造
【化１６】
またはその光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体化学的混合物の構造を有する化合物であって、
式中、Ｒ２５は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２６は、水素、アルキル、アリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、スルホニル、およびアミノ酸に使用される標準的な保護基からなる群から選択され、Ｒ２７は、水素およびアルキルからなる群から選択され、Ｒ２８は、
【化１７】
からなる群から選択され、
式中、Ｍは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＨ３からなる群から選択される化合物。
【請求項１１】
以下の構造
【化１８】
またはその光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体化学的混合物の構造を有する化合物であって、
式中、Ｘ１０およびＸ１１は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３は独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４４は、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、スルホニル、およびアミン官能基の標準的な保護基からなる群から選択され、
Ｒ４５は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４６は、水素、アルキル、アシル、スルホニル、およびヒドロキシル官能基の標準的な保護基からなる群から選択され、
Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３、およびＬ１４は独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるが、ただし、環中の窒素の総数は、０、１、２、または３でなければならず、
Ｌ１５およびＬ１６は独立して、Ｏ、ＣＲ４７Ｒ４８、およびＮＲ４９からなる群から選択され、式中、Ｒ４７およびＲ４８は独立して、水素および低アルキルからなる群から選択され、Ｒ４９は、水素、低アルキル、ホルミル、アシル、およびスルホニルからなる群から選択される化合物。
【請求項１２】
以下の構造
【化１９】
またはそれらの光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体化学的混合物の構造を有し、
式中、ＰＧ１は、水素およびアミン官能基の保護基からなる群から選択され、ＰＧ２は、水素およびヒドロキシ官能基の保護基からなる群から選択される請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
（ａ）ビルディングブロック構造と、
（ｂ）請求項１に記載の式Ｉの化合物と
を含む大環状化合物。
【請求項１４】
式Ｉの化合物を合成するための請求項１１に記載の化合物の使用方法。
【請求項１５】
（ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と、
（ｂ）薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と
を含む医薬組成物。
【請求項１６】
（ａ）請求項９に記載の化合物と、
（ｂ）薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と
を含む医薬組成物。
【請求項１７】
（ａ）請求項１３に記載の化合物と、
（ｂ）薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と
を含む医薬組成物。
【請求項１８】
胃腸の運動過剰または高モチリン血症（ｈｙｐｅｒｍｏｔｉｌｉｎｅｍｉａ）により引き起こされる１つ以上の疾患に罹患する対象に、有効量の式Ｉ
【化２０】
の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を投与するステップを含む、胃腸の運動を抑制する方法であって、
式中、Ｙは、
【化２１】
であり、式中、（Ｌ５）および（Ｌ６）は、それぞれ式ＩのＬ５およびＬ６への結合を示し、
Ａｒは、
【化２２】
からなる群から選択され、
Ｒ１は、低アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、低アルキル、置換低アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、低アルキル、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択され、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるが、ただし、環中の窒素の総数は、０、１、２または３でなければならず、
Ｌ５およびＬ６は独立して、Ｏ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、およびＮＲ９からなる群から選択され、式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立して、水素および低アルキルからなる群から選択され、Ｒ９は、水素、低アルキル、ホルミル、アシル、およびスルホニルからなる群から選択される方法。
【請求項１９】
前記化合物が、以下の構造
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
のうちのいずれか、
またはそれらの光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体化学的混合物の構造を有する請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、経口的に投与される請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、非経口的に投与される請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象が、哺乳動物である請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象が、ヒトである請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、胃腸の運動を抑制するために有用である追加の薬剤と併用投与される請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記胃腸疾患が、下痢、癌治療関連の下痢、癌誘発性の下痢、化学療法誘発性の下痢、放射線腸炎、放射線誘発性の下痢、ストレス誘発性の下痢、慢性下痢、ＡＩＤＳ関連の下痢、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ関連下痢症、旅行者下痢症、移植片対宿主病誘発性の下痢、消化不良、過敏性腸症候群、化学療法誘発性の嘔気嘔吐（催吐）および術後嘔気嘔吐症、ならびに機能性胃腸疾患から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
治療有効量の式Ｉ
【化３２】
の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を投与するステップを含む、対象における異常胃または腸内吸収と関連する疾患を治療する方法であって、
式中、Ｙは、
【化３３】
であり、式中、（Ｌ５）および（Ｌ６）は、それぞれ式ＩのＬ５およびＬ６への結合を示し、
Ａｒは、
【化３４】
からなる群から選択され、
Ｒ１は、低アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、低アルキル、置換低アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、低アルキル、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択され、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるが、ただし、環中の窒素の総数は、０、１、２または３でなければならず、
Ｌ５およびＬ６は独立して、Ｏ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、およびＮＲ９からなる群から選択され、式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立して、水素および低アルキルからなる群から選択され、Ｒ９は、水素、低アルキル、ホルミル、アシル、およびスルホニルからなる群から選択される方法。
【請求項２７】
前記化合物が、以下の構造
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
のうちのいずれか、
またはそれらの光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体化学的混合物の構造を有する請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患が、短腸症候群またはセリアック病である請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患が、悪液質である請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患が、癌による悪液質、ＡＩＤＳによる悪液質、または腎臓病による悪液質である請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象が、哺乳動物である請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象が、ヒトである請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象が、胃または腸内吸収を調節する追加の化合物で治療される請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
治療有効量の式Ｉ
【化４４】
の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を投与するステップを含む、対象における胃腸管の炎症と関連する疾患を治療する方法であって、
式中、Ｙは、
【化４５】
であり、式中、（Ｌ５）および（Ｌ６）は、それぞれ式ＩのＬ５およびＬ６への結合を示し、
Ａｒは、
【化４６】
からなる群から選択され、
Ｒ１は、低アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、低アルキル、置換低アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、低アルキル、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択され、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるが、ただし、環中の窒素の総数は、０、１、２または３でなければならず、
Ｌ５およびＬ６は独立して、Ｏ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、およびＮＲ９からなる群から選択され、式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立して、水素および低アルキルからなる群から選択され、Ｒ９は、水素、低アルキル、ホルミル、アシル、およびスルホニルからなる群から選択される方法。
【請求項３５】
前記化合物が、以下の構造
【化４７】
【化４８】
【化４９】
【化５０】
【化５１】
【化５２】
【化５３】
【化５４】
【化５５】
のうちのいずれか、
またはそれらの光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは、立体化学的混合物の構造を有する請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患が、胃または腸にある請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記疾患が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、または膵炎である請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象が、哺乳動物である請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象が、ヒトである請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象が、炎症を調節する追加の化合物で治療される請求項３４に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ−８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図９】
【図１０Ａ−１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１２】
【図１３Ａ−１３Ｂ】
【図１３Ｃ−１３Ｄ】
【図１３Ｅ】
【図１３Ｆ−１３Ｇ】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１１】
【図１４】
【図１８】
【図１９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ−８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図９】
【図１０Ａ−１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１２】
【図１３Ａ−１３Ｂ】
【図１３Ｃ−１３Ｄ】
【図１３Ｅ】
【図１３Ｆ−１３Ｇ】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１１】
【図１４】
【図１８】
【図１９】
【公表番号】特表２０１０−５０３６２０（Ｐ２０１０−５０３６２０Ａ）
【公表日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２７４５５（Ｐ２００９−５２７４５５）
【出願日】平成１９年９月１１日（２００７．９．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１９７０５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３３３２８
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（５０６４１９４８９）トランザイム・ファーマ，インコーポレイテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月１１日（２００７．９．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１９７０５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３３３２８
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（５０６４１９４８９）トランザイム・ファーマ，インコーポレイテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
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