薬物嗜癖および行動嗜癖を治療するためのイブジラストの使用
本発明は、薬物嗜癖および行動嗜癖を含めた嗜癖を治療するためのイブジラストの使用を対象とする。特にイブジラストは、嗜癖と関連するドーパミンが媒介する報酬を減少させ、嗜癖性薬物使用または嗜癖的行動を中止した後の離脱症候群を治療するために、使用される。本発明の１つの実施形態において、対象の側坐核のドーパミン放出を抑制する方法であって、イブジラストの有効量を対象に投与するステップを含む方法が、提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（連邦政府の支援を受けた研究もしくは開発に関する宣言）
本発明は、ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｄｒｕｇ ＡｂｕｓｅからのＮＩＨ助成金ＤＡ０１７６７０およびＤＡ０１５６４２の下で支援を受けて行われた。したがって、米国政府は、本発明に対し一定の権利を有する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は一般に、薬物嗜癖および行動嗜癖を治療する方法に関する。特に、本発明は、嗜癖性薬物および嗜癖的行動に反応して、対象が体験する報酬感と関連する側坐核におけるドーパミンの放出を抑制するために、オピエート依存などの嗜癖を、（本明細書においてＡＶ４１１とも称する）イブジラストで治療する方法に関する。さらに、嗜癖性薬物使用または嗜癖的行動を中止した後の離脱症候群を治療するために、イブジラストを使用することができる。イブジラストは、オピエート離脱症候群を軽減し、オピエート耐性および離脱現象と関連している可能性があるオピエート誘発性の脳グリア細胞活性化を減弱させることが特に示されている。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
特定の薬物および強迫的行動の嗜癖性は、中枢神経系におけるドーパミンが媒介する強化／報酬経路の興奮と関連している（非特許文献１；非特許文献２）。通常ドーパミンは、哺乳動物が摂食およびセックスなどの生存に重要な行動を行うように動機付けるように機能する。しかし嗜癖を有する対象においては、ドーパミンは不適応行動を誘発させる。嗜癖を有する対象は、悪影響を経験するにも関わらず、ある物質を使用するか、ある行動を繰り返し行わざるを得ないように感じる。事実上全ての依存性薬物および強迫的行動は、哺乳動物の側坐核における細胞外ドーパミン濃度を増加させることが示されてきた。
【０００４】
依存性薬物は、強迫的な薬物欲求および薬物探索行動によって特徴付けられるドーパミンが媒介する依存症を誘発する。世界保健機構（ＷＨＯ）は、嗜癖性薬物を９つのグループに分類した。１．アルコール、２．アンフェタミン、３．バルビツレート、４．マリファナ、５．コカイン、６．幻覚剤、７．カート、８．オピエート、および９．有機溶剤である。ドーパミン経路の調節不全もまた、過度の食事、飲酒、喫煙、買い物、ギャンブル、セックス、およびコンピュータ使用などの強迫的行動嗜癖と関連している（非特許文献３；Ｃｏｍｉｎｇｓら（１９９７年）２号：４４〜５６頁；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；および非特許文献１２）。
【０００５】
さらに、離脱症候群に伴う身体的および精神的依存は、嗜癖性薬物の使用および強迫的行動と関連する場合が多い。離脱は、薬物使用または強迫的行動の減少または中止による身体および行動上の症状の出現と定義される。行動の強化および報酬を媒介する通常の機序を侵害する、物質の連続使用または嗜癖的行動の繰返しに応答して中枢神経系で起きている変化を離脱は反映し、耽溺している個人が、重大な社会的、法律的、身体的および職業的影響にもかかわらず、薬物摂取または強迫的行動の繰返しを続けることの動機を与える。離脱の身体症状には、激しい欲求、被刺激性、不安、神経不安、不穏状態、集中力欠如、意識朦朧、不眠、振戦、空腹感の増大および体重増加、あくび、発汗、流涙、鼻漏、瞳孔散大、骨、背中および筋肉の痛み、立毛、ホットフラッシュおよびコールドフラッシュ、悪心、嘔吐、下痢、体重減少、熱、ならびに血圧、脈拍および呼吸数の増加が含まれ得る。
【０００６】
オピオイド離脱症候群の管理は、未だ対処されていない臨床上の必要性として長い間認識されてきた。慢性疼痛は、世界中で３人に１人を超える成人を苦しめている。モルヒネなどのオピオイド化合物は、慢性疼痛の管理のための最前線の治療法である。慢性疼痛は、定義上何ヶ月（および患者の生命の残りまで）も持続するため、モルヒネおよび同様の化合物は、その上慢性的に与えられる場合がある。オピオイドは反復投与によって依存性を誘発するため、これは恐ろしい問題であり、患者が通常に機能するためにオピオイドの継続的投与が必要であることを意味する。オピオイドが中断された場合、およびオピオイドの連続的用量の間に一時的な遅れがあった場合も、患者は離脱に陥る。
【０００７】
オピオイドは幅広い脳、脊髄および体組織に作用するため、オピオイドの作用および結果として起こる離脱の総体症状は様々である。離脱の兆候は一般に、オピオイドの作用の反対である。例えば、モルヒネは便秘をもたらし、離脱は下痢をもたらす。モルヒネは深部体温を下げ、離脱はそれを上げる。モルヒネは鎮静作用をもたらし、離脱は動揺をもたらす。離脱のさらなる兆候には、疼痛の増加、瞳孔散大、鳥肌、あくび、痙攣、筋肉痛、不穏状態、極めて強い不安、不眠、悪心および嘔吐、発汗、流涙、頻脈、ならびに血圧の上昇が挙げられる。
【０００８】
あいにくにも、疼痛の減少はオピオイドが投与される理由であるが、本来の疼痛愁訴の領域において疼痛がオピオイドによって制御されないだけでなく、触覚刺激および温度刺激に対して全身が今や非常に敏感になり、通常の痛くない刺激を痛いと誤って解釈するように、離脱の間に疼痛は劇的に元に戻る。軽く触れることが痛みを伴う。暖かさおよび冷たさが痛みを伴う。（他の離脱の総体症状と共に）このように日常の感覚が、脅かすような疼痛に変わることによって、米国のみで何百万人もの人の生活が日常的に破壊されている。これによって、慢性的なオピオイド摂取者、オピオイドを中止する必要のある患者、および非合法な薬物使用から脱することを妨げ得る離脱症候群を避けることが望みである回復中の麻薬常用者において多大な苦痛が生じている。
【０００９】
オピオイドのさらなる用量が不足する離脱の治療法が現在のところないという事実により問題は複雑となる。常用者は承知しているが、薬物のさらなる用量は問題を何ら解決せず、薬物の効果がまた再び減少するまでむしろ問題を隠すだけである。患者および常用者を離脱から切り抜けさせる現在のアプローチは、「禁断症状」、鎮静、および鎮痛を含めて悲惨なものである。「解毒」は、集中治療などの厳密な監視下にある環境において、全身麻酔またはベンゾジアゼピン鎮静作用下でナルトレキソン（オピオイド受容体アンタゴニスト）によって誘発される場合が多い。ナルトレキソンは、約６日間続く症状を伴う急性離脱を誘発する。健康な患者にのみ考慮される。ヒトを離脱から救い出す他の現在用いられている方法には、パラセタモールなどの非ステロイド性抗炎症薬、メトクロプラミドなどの制吐剤、ロペラミドなどの止瀉薬、不安および動揺を減少させるためのジアゼパム、不安、発汗、ならびに心拍数および血圧の変化を減少させるためのクロニジンの投与が含まれる。
【００１０】
オピオイド離脱のための改善された治療の開発において、モルヒネを含めたオピオイドは、ニューロンのみに影響を与えるのではないことを考慮することが重要である。様々な脳および脊髄領域におけるオピオイド反応性ニューロンは、疼痛を抑え、深部体温を下げ、ホルモン放出を変化させ、その他（オピオイドの古典的作用）である一方、オピオイドは、グリアと称される非神経細胞タイプ（ミクログリア、星状細胞、オリゴデンドロサイト）にも影響を与えることが最近見出された。モルヒネおよび他のオピオイドは、グリアを活性化する。グリア特異的活性化マーカーの上方制御からも明らかなように、この活性化は繰り返されるオピオイド投与に伴って増大する。このようなグリア活性化がモルヒネ耐性の一因となることは、グリア阻害剤をモルヒネと共に同時投与することによりモルヒネ耐性の進行を乱すという知見によって裏付けられる。グリア活性化の減少は、モルヒネ耐性の進行を乱すための治療的なアプローチとして有用であり得るという結果になる。非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９。
【００１１】
オピオイドが誘導する進行性グリア活性化によって、グリアによる炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、およびインターロイキン−６（ＩＬ−６）を含めた神経興奮性物質の放出をもたらす。炎症誘発性または抗炎症性物質のモルヒネとの同時投与を伴う実験によって示されるように、これらの神経興奮性物質は、モルヒネなどのオピオイドの鎮痛作用を打ち消し、離脱の総体症状を促進する。例えば、それ自体では行動への影響がない用量で、ＩＬ−１をマウスの脳脊髄液に注入すると、全身性モルヒネの鎮痛効果を遮断する。同様に、モルヒネおよび（ＩＬ−１が作用を発揮するのを妨げる）ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、またはモルヒネおよび（炎症誘発性サイトカインの産生、放出および効力を下方制御する）抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の脊髄送達は、モルヒネ鎮痛の程度および期間を増加させる。実際、モルヒネ鎮痛が確立し、次いでそれが消失すると、ＩＬ−１受容体アンタゴニストを注入することによって強力な鎮痛を急速に回復させることができる。これは、鎮痛の消失が、モルヒネの鎮痛効果の消失によるよりはむしろ疼痛を増大させる炎症誘発性サイトカインの活性によってもたらされることを示している。
【００１２】
他のオピオイドの活性もまた、グリア活性化によって妨げられ得る。グリアおよび炎症誘発性サイトカインは、少なくとも部分的に非古典的オピオイド受容体を介して、メタドンの鎮痛効果を損なうことが研究により示されている（非特許文献２０）。これらの結果は、グリアおよび炎症誘発性サイトカインは、メタドン離脱、およびおそらく同様に他のオピオイドからの離脱に関与していることを示唆する。オピオイド間の交差耐性は、オピオイドで慢性疼痛を治療する全ての試みを妨げるグリアの疼痛促進系の活性化によって説明し得るため、これらのデータはまた、グリア活性化の臨床上の意義を拡大させる。
【非特許文献１】Ａｂｂｏｔｔ（２００２年）Ｎａｔｕｒｅ４１９号：８７２〜８７４頁
【非特許文献２】Ｍｏｎｔａｇｕｅら（２００４年）Ｎａｔｕｒｅ４３１号：７６０〜７６７頁
【非特許文献３】Ｃｏｍｉｎｇｓら（２０００年）Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１２６号：３２５〜３４１頁
【非特許文献４】Ｂｌｕｍら（２０００年）Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ３２号ｓｕｐｐｌ：ｉ〜ｉｖ、１〜１１２頁
【非特許文献５】Ｐｏｔｅｎｚａ（２００１年）Ｓｅｍｉｎ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ６号：２１７〜２２６頁
【非特許文献６】Ｇｉａｎｏｕｌａｋｉｓ（１９９８年）Ａｌｃｏｈｏｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓ．Ｗｏｒｌｄ２２号：２０２〜２１０頁
【非特許文献７】Ｂｏｗｉｒｒａｔら（２００５年）Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．Ｂ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｇｅｎｅｔ．１３２号：２９〜３７頁
【非特許文献８】Ｄｉ Ｃｈｉａｒａ（２００５年）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．８６号：９〜１０頁
【非特許文献９】Ｆｒａｎｋｅｎら（２００５年）Ａｐｐｅｔｉｔｅ４５号：１９８〜２０１頁
【非特許文献１０】Ｗａｎｇら（２００４年）Ｊ．Ａｄｄｉｃｔ Ｄｉｓ．２３号：３９〜５３頁
【非特許文献１１】Ａａｍｏｄｔ（１９９８年）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．４号：６６０頁
【非特許文献１２】Ｋｏｅｐｐら（１９９８年）Ｎａｔｕｒｅ３９３号：２６６〜２６８頁
【非特許文献１３】Ｗａｔｋｉｎｓ， Ｌ．Ｒ．ら（２００５年）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ２８号：６６１〜６６９頁
【非特許文献１４】Ｇｕｌ， Ｈ．ら（２０００年）Ｐａｉｎ８９号：３９〜４５頁
【非特許文献１５】Ｊｏｈｎｓｔｏｎ， Ｉ．Ｎ．ら（２００４年）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２４号：７３５３〜６５頁
【非特許文献１６】Ｒａｇｈａｖｅｎｄｒａ， Ｖ．ら（２００２年）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ２２（２２）号：９９８０〜８９頁
【非特許文献１７】Ｒａｇｈａｖｅｎｄｒａ， Ｖ．ら（２００４年）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２９（２）号：３２７〜３４頁
【非特許文献１８】Ｓｈａｖｉｔ， Ｙ．ら（２００５年）Ｐａｉｎ１１５号：５０〜５９頁
【非特許文献１９】Ｓｏｎｇ， Ｐ．およびＺｈａｏ， Ｚ．Ｑ．（２００１年）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．３９号：２８１〜８６頁
【非特許文献２０】Ｗａｔｋｉｎｓ， Ｌ．Ｒ．ら（２００５年）Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２８号：６６１〜６６９頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
要約すれば、オピオイドはグリアを興奮させ、それは次にオピオイドの作用に対抗する（炎症誘発性サイトカインなどの）神経興奮性物質を放出し、オピオイド処置の中止に伴う離脱症候群を生じさせる。このようなグリア活性化を抑制する化合物は、オピオイド離脱を治療する有益で新規な治療法であろう。
【００１４】
薬物嗜癖および行動嗜癖を治療する改良された化合物、組成物、および方法に対する必要性が存在する。特に、常用者の欲求と関連するドーパミンが媒介する「報酬」を減弱させまたは止め、薬物使用または強迫的行動の中止後の離脱症候群の症状を軽減する薬物が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
１つの態様によれば、本発明は、イブジラストの有効量を対象に投与するステップを含む、対象の側坐核のドーパミン放出を抑制する方法を提供する。
【００１６】
特定の実施形態では、対象は嗜癖を有する。特定の実施形態では、嗜癖は薬物嗜癖、例えば、オピエート、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、カンナビノイド、アルコール、またはニコチン嗜癖である。他の実施形態では、嗜癖は行動嗜癖、例えば、摂食、飲酒、喫煙、買い物、ギャンブル、セックス、またはコンピュータ使用嗜癖である。
【００１７】
特定の実施形態では、対象はヒトである。特定の実施形態では、イブジラストは、例えば、静脈内、皮下、経口、鼻腔内、舌下または他の全身的経路によって全身的に投与される。他の実施形態では、イブジラストは中枢に、例えば、くも膜下腔内に投与される。特定の実施形態では、イブジラストの複数回の治療有効用量が対象に投与される。特定の実施形態では、イブジラストは毎日の投与計画に従って投与される。特定の実施形態では、イブジラストは１日２回投与される。特定の実施形態では、イブジラストは間欠的に投与される。
【００１８】
他の態様では、本発明は、それを必要としている対象にイブジラストの治療有効量を投与するステップを含む、嗜癖を治療する方法を提供する。
【００１９】
特定の実施形態では、本発明は、対象の嗜癖関連行動を減少させ、または解消する方法を提供する。
【００２０】
特定の実施形態では、本発明は、対象における薬物への嗜癖と関連する欲求を減少させ、または解消する方法を提供する。
【００２１】
特定の実施形態では、本発明は、対象における薬物への耐性を減少させ、または解消する方法を提供する。
【００２２】
特定の実施形態では、本発明は、対象における薬物または嗜癖的行動に関連する刺激の誘因突出（ｉｎｃｅｎｔｉｖｅ ｓａｌｉｅｎｃｅ）を減少させ、または解消する方法を提供する。
【００２３】
特定の実施形態では、本発明は、対象における離脱症候群の症状を減少させ、または解消する方法を提供する。
【００２４】
特定の実施形態では、本発明は、対象における体重減少を緩和し、または解消する方法を提供する。
【００２５】
特定の実施形態では、本発明は、対象におけるグリア細胞活性化を減少させ、または解消する方法を提供する。特定の実施形態では、ミクログリア活性化は、対象において減少し、または解消する。特定の実施形態では、星状細胞活性化は、対象において減少し、または解消する。特定の実施形態では、対象の脳において、例えば、対象の脳の中脳水道周囲灰白質または三叉神経核領域において、薬物誘発性のＣＤ１１ｂ増加が減少する。
【００２６】
特定の実施形態では、本発明は、対象における炎症誘発性サイトカイン発現の薬物誘発性の増加を減少させ、または解消する方法を提供する。特定の実施形態では、炎症誘発性サイトカインは、インターロイキン−１である。特定の実施形態では、炎症誘発性サイトカイン発現は、対象の脳内で減少する。特定の実施形態では、インターロイキン−１発現は、対象の脳の中脳水道周囲灰白質の背側領域において減少する。
【００２７】
特定の実施形態では、対象はヒトである。特定の実施形態では、イブジラストは全身的に、例えば、静脈内、皮下、経口、鼻腔内、舌下または他の全身的経路によって投与される。他の実施形態では、イブジラストは中枢に、例えば、くも膜下腔内に投与される。特定の実施形態では、イブジラストの複数回の治療有効用量が対象に投与される。特定の実施形態では、イブジラストは毎日の投与計画に従って投与される。特定の実施形態では、イブジラストは１日２回投与される。特定の実施形態では、イブジラストは間欠的に投与される。
【００２８】
特定の実施形態では、嗜癖は、薬物嗜癖、例えば、オピエート、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、カンナビノイド、アルコール、またはニコチン嗜癖である。他の実施形態では、嗜癖は、行動嗜癖、例えば、摂食、飲酒、喫煙、買い物、ギャンブル、セックス、またはコンピュータ使用嗜癖である。
【００２９】
特定の実施形態では、イブジラストは、嗜癖を治療するための１種またはそれより多くの他の薬剤との併用療法において使用される。いくつかの実施形態では、１種またはそれより多くの薬剤は、鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、制吐剤、止瀉薬、α−２−アンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、抗痙攣剤、抗うつ剤、および不眠治療剤からなる群から選択される。様々な実施形態において、１種またはそれより多くの薬剤は、ブプレノルフィン、ナロキソン、メタドン、酢酸レボメタジル、Ｌ−αアセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、ヒドロキシジン、ジフェノキシレート、アトロピン、クロルジアゼポキシド、カルバマゼピン、ミアンセリン、ベンゾジアゼピン、フェノジアジン、ジスルフィラム、アカンプロサート、トピラメート、オンダンセトロン、セルトラリン、ブプロピオン、アマンタジン、アミロリド、イスラジピン、チアギャビン、バクロフェン、プロプラノロール、デシプラミン、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリギン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、モクロベミド、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリン、トリプトファン、ベンラファキシン、トラゾドン、クエチアピン、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、ガバペンチン、ナルトレキソン、パラセタモール、メトクロプラミド、ロペラミド、クロニジン、ロフェキシジン、およびジアゼパムからなる群から選択される。
【００３０】
他の態様では、本発明は、１回またはそれより多くの用量のイブジラストを投与することによる、哺乳動物対象においてオピオイド離脱症候群を治療する方法に関する。一実施形態では対象はヒトである。
【００３１】
他の実施形態では、オピオイドは、モルヒネ、メタドン、およびフェンタニルからなる群から選択される。一実施形態では、オピオイドはモルヒネである。いくつかの実施形態では、オピオイド離脱症候群は、対象におけるオピオイド投与の減少または中止によってもたらされる。他の実施形態では、オピオイド離脱症候群は、ナロキソンまたはナルトレキソンなどのオピオイドアンタゴニストの投与によってもたらされる。
【００３２】
一実施形態では、イブジラストは、全身的に、例えば、静脈内、皮下、経口、鼻腔内、舌下または他の全身的経路によって投与される。他の実施形態では、イブジラストは、中枢に、例えばくも膜下腔内に投与される。
【００３３】
他の実施形態では、イブジラストは、オピオイド離脱の治療のための１種またはそれより多くの他の薬剤と共に併用療法において使用される。いくつかの実施形態では、１種またはそれより多くの薬剤は、鎮痛剤、ＮＳＡＩＤ、制吐剤、止瀉薬、α−２−アンタゴニスト、およびベンゾジアゼピンからなる群から選択される。様々な実施形態において、１種またはそれより多くの薬剤は、ナルトレキソン、パラセタモール、メトクロプラミド、ロペラミド、クロニジン、ロフェキシジン、およびジアゼパムからなる群から選択される。
【００３４】
本発明のこれらおよび他の実施形態は、本明細書における開示に鑑みて、当業者であれば容易に想定し得るであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
（発明の詳細な説明）
本発明の実施は、別段の指示がない限り、当分野の技術の範囲内の、化学、生化学、および薬理学の従来の方法を用いる。このような技術は、文献に十分に説明されている。例えば、Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．、現版）；ＭｏｒｒｉｓｏｎおよびＢｏｙｄ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｌｌｙｎ ａｎｄ Ｂａｃｏｎ， Ｉｎｃ．、現版）；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、現版）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｅｄ．、２０版；Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｊ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈ Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌ．Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ、Ａ．Ｇｉｌｍａｎ、１０版を参照されたい。
【００３６】
Ｉ 定義
本発明を説明し、特許請求することにおいて、下記の定義による下記の用語法を使用する。
【００３７】
本明細書および意図する特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにその他のことを指示しない限り、複数の指示物を含むことに留意しなくてはならない。したがって、例えば、「薬物（ａ ｄｒｕｇ）」という言及は、単独の薬物、および同じまたは異なる薬物の２種以上を含み、「任意選択の賦形剤（ａｎ ｏｐｔｉｏｎａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」という言及は、単独の任意選択の賦形剤、および同じまたは異なる任意選択の賦形剤の２種以上を意味する、などである。
【００３８】
「医薬として許容される賦形剤または担体」とは、本発明の組成物中に任意選択に含まれてもよく、患者に重大な有害な毒性学的影響をもたらさない賦形剤を意味する。
【００３９】
「医薬として許容される塩」には、これらだけに限らないが、アミノ酸塩；塩化物、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、および硝酸塩などの無機酸で調製される塩；またはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、パルモ酸塩、サリチル酸およびステアリン酸などの有機酸で調製される塩；ならびにエストレート塩、グルセプテート塩およびラクトビオン酸塩が挙げられる。同様に、医薬として許容されるカチオンを含有する塩には、それだけに限らないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、および（置換アンモニウムを含めた）アンモニウムが挙げられる。
【００４０】
本明細書に記載される「活性分子」または「活性剤」には、ｉｎ−ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで示すことができる有益な場合が多い何らかの薬理効果を提供する任意の薬剤、薬物、化合物、組成物または混合物が含まれる。これには、食物、栄養剤、栄養素、栄養補助食品、薬物、ワクチン、抗体、ビタミン、および他の有益な薬剤が含まれる。本明細書で使用する場合、この用語には、患者において局所的または全身作用を生じさせる任意の生理的または薬理学的活性物質がさらに含まれる。
【００４１】
「実質的に」または「本質的に」とは、ほぼ全くまたは完全、例えば、ある一定量の９５％以上を意味する。
【００４２】
「任意選択の」または「任意選択に」とは、説明した状況が、その後に起こる場合があり、または起こらない場合があり、その結果、説明には、その状況が起こる場合の例、およびその状況が起こらない場合の例が含まれることを意味する。
【００４３】
「中枢神経系」または「ＣＮＳ」という用語には、脊椎動物の脳および脊髄の全ての細胞および組織が含まれる。したがって、この用語には、これらだけに限らないが、神経細胞、グリア細胞（星状細胞、ミクログリア、オリゴデンドロサイト）、脳脊髄液（ＣＳＦ）、間質腔などが含まれる。
【００４４】
「対象」、「個人」または「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用され、脊椎動物、好ましくは哺乳動物を意味する。哺乳動物には、それだけに限らないが、ネズミ、げっ歯類、サル、ヒト、家畜、運動競技用動物およびペットが挙げられる。
【００４５】
「約」という用語は、特に一定量に関して、プラスまたはマイナス５％の偏差を包含することを意味する。
【００４６】
「嗜癖」という用語は、側坐核中の細胞外ドーパミン濃度を増加させる、強迫的な薬物の使用または繰返し行動と本明細書において定義される。嗜癖は、それだけに限らないが、覚醒剤、麻薬性鎮痛薬、アルコールおよびニコチンなどの嗜癖性のアルカロイド、カンナビノイド、またはこれらの組合せが挙げられる、薬物に対するものであり得る。例示的な覚醒剤には、それだけに限らないが、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、メチルフェニデート、コカイン、フェンシクリジン、メチレンジオキシメタンフェタミンおよび医薬として許容されるその塩が挙げられる。例示的な麻薬性鎮痛薬には、それだけに限らないが、アルフェンタニル、α−プロジン、アニレリジン、ベジトラミド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、イソメタドン、レボメソルファン、レボルファノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、アヘン抽出物、アヘン液体抽出物、粉末アヘン、顆粒状アヘン、生アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメソルファン、ラセモルファン、テバインおよび医薬として許容されるその塩が挙げられる。嗜癖性薬物にはまた、バルビツレートなどの中枢神経系抑制薬、クロルジアゼポキシド、ならびにエタノール、メタノール、およびイソプロピルアルコールなどのアルコールも挙げられる。嗜癖という用語にはまた、行動嗜癖、例えば、強迫的摂食、飲酒、喫煙、買い物、ギャンブル、セックス、およびコンピュータ使用が挙げられる。
【００４７】
嗜癖を患っている対象は、嗜癖関連行動；薬物嗜癖の場合は、物質を使用する欲求、または行動嗜癖の場合は、行動を繰り返すという抗し難い衝動；望ましくない結果（例えば、健康、人間関係、および経済状態への悪影響、失業、または収監）にも関わらず薬物使用または強迫的行動を止めることができないこと；ドーパミン放出と関連する報酬／誘因作用；薬物または行動に関連する刺激の突出；依存性；耐性；またはそれらの任意の組合せを経験する。
【００４８】
薬物嗜癖に関する嗜癖関連行動には、物質への依存性によって特徴付けられる、薬物の強迫的使用からもたらされる行動が含まれる。その行動の症候は、（ｉ）薬物の使用への抗し難い関わり、（ｉｉ）その供給の確保、および（ｉｉｉ）離脱後の再発の高い確率である。
【００４９】
組成物または薬剤の「有効量」または「医薬有効量」という用語は、本明細書において提供する場合、対象の側坐核のドーパミン放出抑制または対象におけるグリア活性化抑制、および任意選択で対応する治療効果などの、所望の反応を実現する無毒性ではあるが十分な量の組成物を意味する。必要な正確な量は、対象の種、年齢および全身状態、治療される状態の重篤度、用いられる特定の薬物または複数の薬物、投与方法など次第で、対象毎に異なるであろう。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、通常の実験を使用して当業者によって決定し得る。
【００５０】
イブジラストの「治療有効用量または量」とは、イブジラストが本明細書に記載するように投与された場合、薬物または行動嗜癖の治療において、対象の嗜癖関連行動を減少または解消し、対象における薬物または行動への嗜癖と関連する欲求を減少または解消し、対象における薬物への耐性を減少または解消し、対象における薬物または行動に関連する刺激の誘因突出を減少または解消し、および／あるいは対象による嗜癖性薬物使用または嗜癖的行動の減少または中止による離脱の症状を減少または解消するような、肯定的な治療反応をもたらす量を意図する。
【００５１】
ＩＩ 本発明を実施するモード
本発明を詳細に説明する前に、本発明は、特定の製剤またはそれ自体が当然ながら変わり得るプロセスパラメーターに限定されることを意図しないことを理解すべきである。本明細書において使用する用語は、本発明の特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、限定的なものではないことも理解される。
【００５２】
本明細書に記載するものと類似または同等のいくつかの方法および材料を本発明の実施において使用することができるが、好ましい材料および方法を本明細書に記載する。
【００５３】
本発明は、イブジラストで安全および効果的に嗜癖を治療する新規な治療方法の発見に基づいている。本発明の方法は、常用者における欲求および強迫的行動と関連する、側坐核におけるドーパミン放出を減少させる。本発明の方法は、対象において嗜癖関連行動を減少させまたは解消し、離脱症候群の症状を軽減するのに特に有用である。
【００５４】
本発明の理解を深めるために、イブジラストで嗜癖を治療する方法に関してより詳細な議論を下記に提供する。
【００５５】
イブジラストによる嗜癖の治療
側坐核におけるドーパミン放出は、嗜癖と関連する薬物使用および強迫的行動を動機付ける「報酬」を媒介すると考えられる。１つの態様によれば、本発明は、イブジラストの有効量を含む組成物を対象に投与するステップを含む、対象の側坐核のドーパミン放出を抑制する方法を提供する。
【００５６】
本出願において、イブジラストが側坐核のドーパミン放出を抑制することを示した。実施例３に示すように、ｉｎ ｖｉｖｏ微小透析によって測定した場合、イブジラストは、モルヒネで処置したラットの側坐核においてドーパミン放出を抑制する。さらに、イブジラストは、ラットにおけるナロキソン誘発性のモルヒネ離脱行動サインを抑制する。
【００５７】
したがって、本発明は、嗜癖を治療するためのイブジラストの使用に関し、ならびに特に、嗜癖と関連するドーパミンが媒介する「報酬」を減弱させ、または止め、したがって対象の嗜癖と関連する欲求、ならびにそれに伴う嗜癖関連行動および離脱症候群を減少させ、または解消するためのイブジラストの使用に関する。
【００５８】
特定の実施形態では、イブジラストの治療有効量を、薬物嗜癖を治療するために対象に投与することができる。対象は、それだけに限らないが、覚醒剤、麻薬性鎮痛薬、アルコールおよびニコチンなどの嗜癖性のアルカロイド、カンナビノイド、またはこれらの組合せが挙げられる１種またはそれより多くの薬物を常習している場合がある。例示的な覚醒剤には、それだけに限らないが、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、メチルフェニデート、コカイン、フェンシクリジン、メチレンジオキシメタンフェタミンおよび医薬として許容されるその塩が挙げられる。例示的な麻薬性鎮痛薬には、それだけに限らないが、アルフェンタニル、α−プロジン、アニレリジン、ベジトラミド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、イソメタドン、レボメソルファン、レボルファノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、アヘン抽出物、アヘン液体抽出物、粉末アヘン、顆粒状アヘン、生アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメソルファン、ラセモルファン、テバインおよび医薬として許容されるその塩が挙げられる。嗜癖性薬物にはまた、それだけに限らないが、バルビツレート、クロルジアゼポキシド、ならびにエタノール、メタノール、およびイソプロピルアルコールなどのアルコールが挙げられる中枢神経系抑制薬も含まれる。
【００５９】
他の実施形態では、イブジラストの治療有効量を、行動嗜癖を治療するために対象に投与することができる。行動嗜癖には、それだけに限らないが、強迫的摂食、飲酒、喫煙、買い物、ギャンブル、セックス、およびコンピュータ使用を挙げることができる。
【００６０】
特定の実施形態では、イブジラストは、嗜癖を治療するために１種またはそれより多くの他の薬剤と共に併用療法において使用される。このような薬剤には、それだけに限らないが、鎮痛剤、ＮＳＡＩＤ、制吐剤、止瀉薬、α−２−アンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、抗痙攣剤、抗うつ剤、および不眠治療剤が挙げられる。例示的な薬剤には、それだけに限らないが、ブプレノルフィン、ナロキソン、メタドン、酢酸レボメタジル、Ｌ−αアセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、ヒドロキシジン、ジフェノキシレート、アトロピン、クロルジアゼポキシド、カルバマゼピン、ミアンセリン、ベンゾジアゼピン、フェノジアジン、ジスルフィラム、アカンプロサート、トピラメート、オンダンセトロン、セルトラリン、ブプロピオン、アマンタジン、アミロリド、イスラジピン、チアギャビン、バクロフェン、プロプラノロール、デシプラミン、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリギン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、モクロベミド、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリン、トリプトファン、ベンラファキシン、トラゾドン、クエチアピン、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、ガバペンチン、ナルトレキソン、パラセタモール、メトクロプラミド、ロペラミド、クロニジン、ロフェキシジン、およびジアゼパムが挙げられる。
【００６１】
イブジラストによるオピエート離脱の治療
本発明はまた、オピオイド依存症および離脱を治療するための新規な抗炎症的アプローチにも関し、特に、モルヒネ離脱の有効な治療上の処置としてのイブジラストの使用に関する。モルヒネ離脱の臨床症状は、部分的に、中枢神経系におけるグリア活性化からもたらされると考えられている（Ｎａｒｉｔａら（２００６年）Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１〜１３頁）。イブジラストは、グリア細胞活性化を下方制御する能力を有する抗炎症剤である。Ｍｉｚｕｎｏら（２００４年）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４６号：４０４〜４１１頁；Ｓｕｚｕｍｕｒａら（１９９９年）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８３７号：２０３〜２１２頁；Ｗａｋｉｔａら；（２００３年）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．９９２号：５３〜５９頁。イブジラストの全身（例えば、経口）または中枢（例えば、くも膜下腔内）投与は、モルヒネ離脱を減弱させ、それによって良好な治療法の選択肢があまりない状態の有効な治療を提供する新規なアプローチを提供する。
【００６２】
イブジラストは、炎症性細胞（例えば、グリア細胞）の作用を介して炎症を抑制するように作用し、炎症誘発性メディエーターおよび向神経活性メディエーター両方の放出の抑制をもたらす。（全身投与された）イブジラストについて、いくつかの他の臨床適応症において広範囲に亘って調査されてきたが、これまでにモルヒネ離脱の緩和には提案されてこなかった。
【００６３】
益々多くの文献が、繰り返されるモルヒネ処置は、グリア細胞（ミクログリア、星状細胞）活性化をもたらす場合があり、このような活性化はモルヒネ耐性および離脱と関連するイベントの続発症の一因となり得ることを示唆する。
【００６４】
いくつかの刺激は、グリアを活性化する。それらは、免疫攻撃、感染症および／または末梢性炎症、持続性のニューロンからニューロンへの伝達の間に放出される物質（例えば、神経伝達物質、一酸化窒素、プロスタグランジン、サブスタンスＰ、フラクタルカインなど）、ニューロン損傷（例えば、フラクタルカイン、熱ショックタンパク質、細胞壁構成成分）などである。グリア機能は活性化によって劇的に変化し、神経活性物質の放出増加をもたらす。このようなイベントは、神経機能の変化をもたらすと考えられており、その徴候は、神経変性から、疼痛促進、モルヒネ依存性の増感およびその後の離脱症候群に亘る。ＷａｔｋｉｎｓおよびＭａｉｅｒ（２００２年）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８２号：９８１〜１０１１頁；ＷａｔｋｉｎｓおよびＭａｉｅｒ（２００４年）Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒ．Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ１（１）号：８３〜８８頁など。
【００６５】
本発明によれば、この望ましくないグリア活性化を減少させるためにイブジラストを使用することができる。イブジラストは、全身投与される場合、血液脳関門を越え（Ｓｕｇｉｙａｍａら（１９９３年）Ｎｏ Ｔｏ Ｓｈｉｎｋｅｉ４５（２）号：１３９〜４２頁、本明細書の図２も参照されたい）、モルヒネ依存性および離脱の病因に関与する炎症の中枢部位に到達するために、より侵襲的な投与方法の必要性がなくなる。ミノサイクリンおよびフルオロクエン酸などの特定の薬剤は、グリア活性化を妨げる活性を有し得るが、ヒトの治療には許容できない。フルオロクエン酸は、正常なＣＮＳ恒常性の維持におけるグリアの本質的な機能である興奮性アミノ酸のグリア取り込みを遮断する可能性があり（Ｂｅｒｇ−Ｊｏｈｎｓｅｎら（１９９３年）Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．９６（２）号：２４１〜６頁）、フルオロクエン酸の長期または増加した用量は発作の原因となるため許容できない。Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ Ｊ．Ｏ．ら（２００３年）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．７４（１）号：１６０〜６６頁；Ｈｏｒｎｆｅｌｄｔ， Ｃ．Ｓ．およびＬａｒｓｏｎ， Ａ．Ａ．（１９９０年）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１７９（３）号：３０７〜１３頁。ミノサイクリンは、グリア活性化の防止に有用であり得るが、現存する状態を逆行させることができないようである。Ｒａｇｈａｖｅｎｄｒａら（２００３年）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ａｎｄ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ３０６号：６２４〜３０頁；Ｌｅｄｅｂｏｅｒ， Ａ．ら（２００５年）Ｐａｉｎ１１５号：７１〜８３頁。
【００６６】
総合すれば、グリアおよびその炎症誘発性または神経調節性産物は、モルヒネ離脱を制御するための新しい戦略の機会を提供し得る。本発明の一実施形態では、イブジラストは、炎症誘発性サイトカインおよび神経調節性物質の放出を遮断するために使用される。イブジラストは、グリア活性化の強力なサプレッサーである。Ｍｉｚｕｎｏら（２００４年）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ４６号：４０４〜１１頁。イブジラストは用量依存的に、一酸化窒素（ＮＯ）、反応性酸素種、インターロイキン（ＩＬ）−１β、ＩＬ−６、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を抑制し、阻害性サイトカインであるＩＬ−１０、ならびに神経成長因子（ＮＧＦ）、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、および活性化ミクログリア中のニューロトロフィン（ＮＴ）−４を含めた、さらなる神経栄養因子の産生を高める。
【００６７】
本発明の一実施形態では、イブジラストは、モルヒネ離脱症候群の治療のために、ヒト対象において全身的にまたはくも膜下腔内に投与される。
【００６８】
他の実施形態では、イブジラストは、モルヒネ離脱の神経病理的な要素を減弱させるために、全身（例えば、経口）または中枢（例えば、くも膜下腔内）経路で投与される。
【００６９】
さらなる情報は、下記の刊行物において入手可能である。Ｏｂｅｒｎｏｌｔｅ， Ｒ．ら（１９９３年）Ｇｅｎｅ１２９号：２３９〜４７頁；Ｒｉｌｅ， Ｇ．ら（２００１年）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．１０２号：２３９〜４６頁；Ｓｏｕｎｅｓｓ， Ｊ．Ｅ．ら（１９９４年）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１１号：１０８１〜８８；Ｓｕｚｕｍｕｒａ， Ａ．ら（１９９９年）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８３７号：２０３〜１２頁；Ｔａｋｕｍａ， Ｋ．ら（２００１年）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３３号：８４１〜８４８頁。
【００７０】
イブジラストはまた、包括的なオピオイド離脱治療プロトコルの一部として、１種またはそれより多くの他の薬剤と組み合わせても投与し得る。このような薬剤には、それだけに限らないが、下記の薬剤が挙げられる。
【００７１】
ナルトレキソン（１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６−オン、ＣＡＳ番号１６６７６−２９−２（ＨＣｌ））は、分子式Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ４および分子量３４１．４を有する。
【００７２】
メトクロプラミド（４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メトキシベンズアミド、ＣＡＳ番号３６４−６２−５）は、分子式Ｃ１４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２および分子量２９９．８を有する。
【００７３】
ロペラミド（４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブタンアミド、ＣＡＳ番号５３１７９−１１−６）は、分子式Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ２および分子量４７７．０４を有する。
【００７４】
ジアゼパム（１０−クロロ−６−メチル−２−フェニル−３，６−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−２，８，１０，１２−テトラエン−５−オン、ＣＡＳ番号４３９−１４−５）は、分子式Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏおよび分子量２８４．７４を有する。
【００７５】
クロニジン（２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−２−イミダゾリン塩酸塩、ＣＡＳ番号４２０５−９０−７）は、分子式Ｃ９Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３ＨＣｌおよび分子量２６６．５６を有する。
【００７６】
アセトアミノフェンとも称されるパラセタモール（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）エタンアミド、ＣＡＳ番号１０３−９０−２）は、分子式Ｃ８Ｈ９ＮＯ２および分子量１５１．２を有する。
【００７７】
嗜癖治療用医薬組成物
イブジラスト
イブジラストは、下記に示される構造を有する小分子薬物（分子量２３０．３）である。
【００７８】
【化１】
イブジラストはまた、ＣｈｅｍＢａｎｋ ＩＤ３２２７、ＣＡＳ＃５０８４７−１１−５、およびＢｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｎｏ．５−２４−０３−００３９６でも見出される。その分子式は、［Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ］に相当する。イブジラストはまた、２−メチル−１−（２−（１−メチルエチル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリジン−３−イル）１−プロパノン；３−イソブチリル−２−イソプロピルピラゾロ（１，５−ａ）ピリジン］；および１−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−オンを含めた様々な化学名によっても知られている。イブジラストの他の異名には、Ｉｂｕｄｉｌａｓｔｕｍ（ラテン語）、ＢＲＮ０６５６５７９、ＫＣ−４０４、およびブランド名Ｋｅｔａｓ（登録商標）が挙げられる。本明細書において言及する場合、イブジラストは、投与のためのその意図した製剤における使用に適した、任意および全ての医薬として許容されるその塩の形態、プロドラッグ形態（例えば、対応するケタール）などが含まれることが意図されている。
【００７９】
イブジラストは、非選択的ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（ＰＤＥ−３、ＰＤＥ−４、ＰＤＥ−１０、およびＰＤＥ−ｌ１に対して最も活性を有し（Ｇｉｂｓｏｎら（２００６年）Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ５３８号：３９〜４２頁））、ＬＴＤ４およびＰＡＦアンタゴニスト活性を有することもまた報告されてきた。そのプロファイルは、他のＰＤＥ阻害剤および抗炎症剤と比較して、効果的に抗炎症性で独特であると思われる。ＰＤＥは、３’−炭素でのリン酸エステル結合の加水分解を触媒して、対応する５’−ヌクレオチド一リン酸を生じさせる。したがって、それらは環状ヌクレオチドの細胞内濃度を調節する。多くのホルモンおよび神経伝達物質の細胞外受容体は、環状ヌクレオチドをセカンドメッセンジャーとして使用するため、ＰＤＥもまた、これらの細胞外シグナルへの細胞応答を制御する。１１のＰＤＥファミリーが存在する。Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性ＰＤＥ（ＰＤＥ１）、ｃＧＭＰ刺激ＰＤＥ（ＰＤＥ２）、ｃＧＭＰ阻害ＰＤＥ（ＰＤＥ３）、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４）、ｃＧＭＰ結合ＰＤＥ（ＰＤＥ５）、光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）、高親和性ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ７）、特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ８）、高親和性ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ９）、ならびにｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ混合ＰＤＥ（ＰＤＥ１０、ＰＤＥ１１）である。
【００８０】
前述したように、任意の１種またはそれより多くの本明細書に記載される薬物、特にイブジラストに対する参照は、適用可能な場合は、エナンチオマー、ラセミ混合物を含めたエナンチオマーの混合物、プロドラッグ、医薬として許容される塩の形態、水和物（例えば、一水和物、二水和物など）、異なる物理的形態（例えば、結晶性固体、アモルファス固体）、代謝物などのいずれかおよび全てを包含することを意味する。
【００８１】
製剤成分
賦形剤／担体
本発明の組成物は、イブジラストに加えて、１種またはそれより多くの医薬として許容される賦形剤または担体をさらに任意選択で含み得る。例示的な賦形剤には、これらだけに限定されないが、炭水化物、デンプン（例えば、コーンスターチ）、無機塩、抗菌剤、抗酸化剤、結合剤／充填剤、界面活性剤、滑沢剤（例えば、カルシウムまたはステアリン酸マグネシウム）、タルクなどの流動促進剤、崩壊剤、希釈剤、緩衝液、酸、塩基、フィルムコーティング、これらの組合せなどが挙げられる。
【００８２】
本発明の組成物には、１種またはそれより多くの炭水化物（糖、アルジトールなどの誘導体化糖、アルドン酸、エステル化糖、および／または糖ポリマーなど）を含み得る。特定の炭水化物賦形剤には、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなどの単糖類；ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類；ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなどの多糖類；ならびにマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。
【００８３】
また本発明の組成物における使用に適したものは、ジャガイモおよびトウモロコシをベースとするデンプン（デンプングリコール酸ナトリウムなど）、および直接圧縮可能な変性デンプンである。
【００８４】
さらなる代表的な賦形剤には、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびこれらの組合せなどの無機塩または緩衝液が挙げられる。
【００８５】
本発明のイブジラストを含有する組成物にはまた、例えば、微生物増殖を防止または阻止するための抗菌剤も挙げられ得る。本発明に適した抗菌剤の非限定的実施例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、およびこれらの組合せが挙げられる。
【００８６】
本発明の組成物にはまた、１種またはそれより多くの抗酸化剤も含有し得る。抗酸化剤は、酸化を防止し、それによって薬物、または調製物の他の成分の劣化を防止するために使用される。本発明において使用される適切な抗酸化剤には、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびこれらの組合せが挙げられる。
【００８７】
さらなる賦形剤には、ポリソルベート、例えば、「Ｔｗｅｅｎ２０」および「Ｔｗｅｅｎ８０」などの界面活性剤、ならびにＦ６８およびＦ８８などの（両方ともＢＡＳＦ、Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）プルロニック、ソルビタンエステル、脂質（例えば、レシチンおよび他のホスファチジルコリン、およびホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質）、脂肪酸および脂肪エステル、コレステロールなどのステロイド、ならびにＥＤＴＡ、亜鉛および他のこのような適当なカチオンなどのキレート剤が挙げられる。
【００８８】
さらに、本発明の組成物には、１種またはそれより多くの酸または塩基が任意選択で含まれ得る。使用することができる酸の非限定的実施例には、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびこれらの組合せからなる群から選択されるそれらの酸が挙げられる。適切な塩基の例には、これらだけに限定されないが、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびこれらの組合せからなる群から選択される塩基が挙げられる。
【００８９】
組成物中の任意の個々の賦形剤の量は、賦形剤の役割、活性剤成分の投与量要件、および組成物の特定の必要性によって変化するであろう。通常、任意の個々の賦形剤の最適量は、通常の実験によって、すなわち、異なる量の賦形剤（低量から高量の範囲）を含有する組成物を調製し、安定性および他のパラメーターを調べた後、有意な有害作用がなく最適な性能が得られる範囲を決定することによって決定される。
【００９０】
しかし一般に、賦形剤は、組成物中に賦形剤の約１％〜約９９重量％、好ましくは約５％〜約９８重量％、さらに好ましくは約１５〜約９５重量％の量で存在するであろう。一般に、本発明のイブジラスト組成物中に存在する賦形剤の量は、下記から選択される。少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、またはさらに９５重量％である。
【００９１】
これらの上記の医薬賦形剤は、他の賦形剤と共に、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ、（１９９５年）、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、５２版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ（１９９８年）、およびＫｉｂｂｅ，Ａ．Ｈ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、３版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．、２０００年に記載されている。
【００９２】
他の活性物質
本発明による製剤（またはキット）は、イブジラストに加えて、嗜癖の治療に有効な１種またはそれより多くのさらなる活性剤を含有し得る。好ましくは、活性剤はイブジラストの作用機序とは異なる作用機序を有するものである。このような活性物質には、ナルトレキソン、メトクロプラミド、ロペラミド、ジアゼパム、クロニジン、ロフェキシジン、およびパラセタモールが挙げられる。
【００９３】
持続送達製剤
組成物は、イブジラストの安定性を向上させ、半減期を延長するために製剤されることが好ましい。例えば、イブジラストは、持続放出製剤中で送達され得る。制御放出製剤または持続放出製剤は、リポソーム；エチレン酢酸ビニルコポリマーおよびＨｙｔｒｅｌ（登録商標）コポリマーなどの非吸収性不透過性ポリマー；ヒドロゲルなどの膨潤性ポリマー；またはコラーゲンおよび特定のポリ酸などの吸収性ポリマー；または吸収性縫合糸を作製するために使用されるものなどのポリエステルなどの、担体あるいはビヒクルに、イブジラストを組み込むことによって調製される。さらに、イブジラストは、特定の担体にカプセル化し、吸収させ、または結合させることができる。特定の担体の例には、ポリメチルメタクリレートポリマーから誘導される担体、およびポリ（ラクチド）およびＰＬＧとして知られるポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）から誘導される微粒子が含まれる。例えば、Ｊｅｆｆｅｒｙら、Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ．（１９９３年）１０号：３６２〜３６８頁；およびＭｃＧｅｅら、Ｊ Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐ．（１９９６年）を参照されたい。
【００９４】
送達形態
本明細書に記載するイブジラスト組成物は、全てのタイプの製剤、特に、全身投与またはくも膜下腔内投与に適しているものを包含する。経口剤形には、錠剤、ロゼンジ、カプセル剤、シロップ剤、経口懸濁剤、乳剤、顆粒剤、および小丸剤が挙げられる。別の製剤には、エアロゾル剤、経皮パッチ、ゲル剤、クリーム剤、軟膏、坐薬、再構成できる散剤または凍結乾燥剤、および溶剤が挙げられる。例えば、注入の前に固体組成物を再構成するのに適した希釈剤の例には、注入用静菌性水、水中の５％デキストロース、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、生理食塩水、滅菌水、脱イオン水、およびこれらの組合せが挙げられる。液体医薬組成物に関しては、溶剤および懸濁剤が考慮される。
【００９５】
ここで経口送達製剤に移ると、錠剤は、任意選択で１種またはそれより多くの補助成分または添加剤と共に、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）および／または界面活性剤または分散剤と任意選択に混合した、散剤または顆粒剤などの易流動性形態の活性成分を、例えば、適切な打錠機で圧縮することによって調製される。
【００９６】
成形錠剤は、例えば、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な打錠機で成形することにより作製される。錠剤は、任意選択にコーティング、または刻み目を付けてもよく、例えば、所望の放出プロファイルを実現するため様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、活性成分の持続放出または制御放出を実現するように製剤してもよい。錠剤は、薄膜、糖衣、または腸溶性コーティングなどのコーティングを任意選択で施し、胃以外の消化管の部分での放出をもたらすようにしてもよい。錠剤およびカプセル剤製造のための方法、装置、および委託製造者は、当技術分野において周知である。
【００９７】
口腔内への局所投与用製剤には、一般にスクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性な基剤中の活性成分を含む香錠が含まれる。
【００９８】
局所投与のための医薬組成物はまた、軟膏、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤としても製剤し得る。
【００９９】
あるいは、製剤は、パッチ（例えば、経皮パッチ）、あるいは活性成分および任意選択で１種もしくは複数の賦形剤または希釈剤を含浸させた包帯または絆創膏などの包帯剤の形態でよい。局所用製剤には、２〜３例を挙げると、ジメチルスルホキシド、ビサボロール、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、およびＤ−リモネンなどの、皮膚または他の患部を通しての成分の吸収または浸透を高める化合物がさらに挙げられる。
【０１００】
乳剤では、油相は、公知の方法により公知の成分から構成される。この相は、単に乳化剤を含み得る（他の場合では、エマルジェントとしても知られる）が、少なくとも１種類乳化剤と、脂肪および／または油との混合物を含むことが望ましい。親水性乳化剤は、安定剤の機能を果たす親油性乳化剤と共に含まれることが好ましい。合わせて、安定剤の有無に関係なく、乳化剤はいわゆる乳化ろうを構成し、そのろうは油および／または脂肪と組み合わせて、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これがクリーム製剤の油分散相を形成する。例示的なエマルジェントおよびエマルジョン安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１０１】
直腸内投与用製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチラートを含む適切な基剤を有する、通常坐剤の形態である。
【０１０２】
膣内投与に適した製剤は一般に、坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤の形態をとる。
【０１０３】
担体が固体である経鼻投与に適した製剤には、例えば、約２０〜約５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗末が挙げられる。このような製剤は通常、例えば、鼻の近くに掲げた粉末の容器からの、鼻腔を通しての迅速な吸入により投与される。あるいは、経鼻送達のための製剤は、液体形態、例えば、スプレー式点鼻薬または点鼻薬であり得る。
【０１０４】
吸入用のエアロゾル化製剤は、（例えば、ドライパウダー吸入器による投与に適した）乾燥粉末形態でよく、またはあるいは、例えば、噴霧器での使用のための液体形態でよい。エアロゾル化溶液を送達するための噴霧器には、ＡＥＲｘ（商標）（Ａｒａｄｉｇｍ）、Ｕｌｔｒａｖｅｎｔ（登録商標）（Ｍａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ）、およびＡｃｏｒｎ ＩＩ（登録商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）が挙げられる。本発明の組成物はまた、医薬的に不活性な液体噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボンまたはフルオロカーボン中に、本明細書に記載する薬物の組合せの溶剤または懸濁剤を含有する、加圧定量吸入器（ＭＤＩ）、例えば、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）定量吸入器を使用しても送達され得る。
【０１０５】
非経口投与に適した製剤には、注入に適した水性および非水性の等張滅菌溶剤、ならびに水性および非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。
【０１０６】
本発明の非経口製剤は、単位用量または複数用量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアルに任意選択に含有され、注入のために使用直前に、滅菌液体担体、例えば水の添加のみが必要であるフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時注入剤および懸濁剤は、前述のタイプの、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製し得る。
【０１０７】
本発明の製剤はまた、非持続放出製剤と比較した場合、薬物成分の各々が、時間と共にゆっくりと放出または吸収されるような持続放出製剤でもよい。持続放出製剤は、活性剤のプロドラッグ形態、リポソームまたはポリマーマトリックスなどの遅延放出薬物送達システム、ヒドロゲル、あるいはポリエチレングリコールなどのポリマーの活性剤への共有結合を使用し得る。
【０１０８】
特に上述の成分に加えて、本発明の製剤には、医薬分野において一般的なその他の薬剤が任意選択で含まれる場合があり、例えば経口投与形態では、特定の製剤のタイプが使用される場合があり、経口投与用組成物にはまた、甘味料、増粘剤または香味剤などのさらなる薬剤も含まれる場合がある。
【０１０９】
本発明の組成物はまた、獣医学の用途に適した形態で調製してもよい。
【０１１０】
投与方法
以上の説明から明らかなように、嗜癖を治療するイブジラストをベースとする治療製剤送達の好ましい方法には、全身送達および局所送達、すなわち、中枢神経系への直接の送達が含まれる。このような投与経路には、それだけに限らないが、経口、動脈内、くも膜下腔内、筋内、腹腔内、皮下、静脈内、鼻腔内、および吸入経路が挙げられる。
【０１１１】
より詳細には、本発明のイブジラストを含有する製剤は、これらだけに限らないが、経口、直腸内、経鼻、局所（経皮、エアロゾル、口腔および舌下を含めた）、膣内、非経口（皮下、筋内、静脈内および皮内を含めた）、くも膜下腔内、および肺を含めた、任意の適切な経路によって治療のために投与され得る。摂取者の状態と年齢、治療されている特定の神経痛関連症候群、および用いられる薬物の特定の組合せによって、好ましい経路は当然ながら異なるであろう。
【０１１２】
イブジラスト送達のための１つの好ましい投与方法は、定位注入によるなどの当技術分野で公知の神経外科技術を使用した、針、カテーテルまたは関連する装置による、例えば、脳室領域への、ならびに線条体（例えば、線条体の尾状核または被殻）、脊髄および神経筋接合部への注入によって、例えば、脊髄グリア細胞を標的とした、末梢神経、網膜、後根神経節、神経筋接合部などの神経組織、ならびにＣＮＳへの直接投与である（例えば、Ｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７３号：３４２４〜３４２９頁、１９９９年；Ｄａｖｉｄｓｏｎら、ＰＮＡＳ９７号：３４２８〜３４３２頁、２０００年；Ｄａｖｉｄｓｏｎら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３号：２１９〜２２３頁、１９９３年；およびＡｌｉｓｋｙおよびＤａｖｉｄｓｏｎ、Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．１１号：２３１５〜２３２９頁、２０００年を参照されたい）。
【０１１３】
脊髄グリアを標的にする特に好ましい方法は、髄組織自体への送達ではなく、くも膜下腔内送達による。
【０１１４】
本発明のイブジラストをベースとする組成物を投与する他の好ましい方法は、例えば、硬膜外腔への注入に続く後根神経節（ＤＲＧ）への拡散による、ＤＲＧニューロンへの送達である。例えば、イブジラストをベースとする組成物は、イブジラストがＤＲＧへ拡散する条件下で、くも膜下腔内カニューレ挿入によって送達することができる。例えば、Ｃｈｉａｎｇら、Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．Ｓｉｎ．（２０００年）３８号：３１〜３６頁；Ｊａｉｎ、Ｋ．Ｋ．、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２０００年）９号：２４０３〜２４１０頁を参照されたい。
【０１１５】
ＣＮＳへのさらに別の投与方法は、対流増加送達（ＣＥＤ）系を使用する。このようにして、イブジラストを、ＣＮＳの広い領域に亘って多くの細胞に送達することができる。任意の対流増加送達装置が、イブジラストの送達に適切となり得る。好ましい実施形態では、この装置は、浸透圧ポンプまたは注入ホンプである。浸透圧および注入ホンプの両方とも、種々の供給業者、例えば、Ａｌｚｅｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｌｚａ、Ｉｎｃ．（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から市販されている。通常、本発明のイブジラストをベースとする組成物は、ＣＥＤ装置を介して下記のように送達される。カテーテル、カニューレまたは他の注入装置を、選択した対象のＣＮＳ組織に挿入する。定位地図および位置決め装置は、例えばＡＳＩ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗａｒｒｅｎ、ＭＩから入手可能である。選択した標的に注入装置を誘導するのに役立つＣＴおよび／またはＭＲＩ画像により得られる解剖地図を使用することにより、位置決めがまた実施され得る。ＣＥＤ送達についての詳細な説明については、米国特許第６，３０９，６３４号を参照されたい。
【０１１６】
本発明のイブジラスト組成物は、複数の活性剤を含む場合は、イブジラスト、および嗜癖を治療するのに有効な少なくとも１種類のさらなる活性剤の組合せを含む、単一の複合組成物として投与し得る。患者の薬剤服用順守および投与の容易さの観点から、このようなアプローチが好ましいが、これは治療期間に亘って、複数の錠剤または剤形を、多くの場合は一日に複数回摂取することに患者が反対することが多いためである。あるいは、あまり好ましくないが、本発明の組合せが、個別の剤形として投与される。本発明の治療組成物を含む薬物が個別の剤形として投与され、同時投与が必要な場合は、イブジラストおよびさらなる各活性剤は、同時に、任意の順番で連続的に、または別々に投与され得る。
【０１１７】
キット
本明細書においてまた提供するのは、使用説明書が添付している、少なくとも１種類の本発明の複合組成物を含有するキットである。
【０１１８】
例えば、薬物自体の各々が個々または分離した剤形として投与される場合、キットは、使用説明書と共に、本発明の組成物を構成する薬物の各々に加えてイブジラストを含む。薬物成分の各々の投与方法が包装に明示されている限り、投与説明書と共に考慮すると、薬物成分は投与に適切な任意の方法で包装され得る。
【０１１９】
例えば、イブジラストおよびナルトレキソンを含む例示的なキットでは、キットは、任意の適切な期間、例えば１日単位で分類され得る。一例として、代表的なキットは、１日目として、イブジラストおよびナルトレキソンの各々の単位用量を含み得る。薬物の各々を１日２回投与する場合は、キットは、１日目に対応して、投与時期の説明と共に、イブジラストおよびナルトレキソン各々の２列の単位剤形を含み得る。あるいは、１種またはそれより多くの薬物が、組合せにおいて他の薬物の構成要素と比べて投与する単位剤形の時期または量が異なる場合、包装および説明にこのような内容が反映される。上記に従った様々な実施形態は、容易に想像することができ、当然ながら、イブジラストに加えて治療のために用いられる薬物の特定の組合せ、それらの対応する剤形、推奨用量、所期の患者集団などによるであろう。包装は医薬品の包装に一般に用いられる任意の形態でよく、様々な色、包装材、いたずら防止包装、ブリスターパック、乾燥剤などのいくつかの特徴のいずれかを利用し得る。
【０１２０】
投与量
治療量は、経験的に決定することができ、治療される特定の状態、対象、ならびに組成物中に含まれる活性剤の各々の効力および毒性によって変わるであろう。実際に投与される用量は、対象の年齢、体重および全身症状、ならびに治療される状態の重篤度、医療専門家の判断、ならびに投与される特定の組合せによって変わるであろう。
【０１２１】
治療有効量は当業者が決定することができ、各々の特定の事例の必要性によって調節されるであろう。一般に、イブジラストの治療有効量は、例えばヒトにおいては、約０．１〜５００ｍｇ／日、さらに好ましくは、１〜２００ｍｇ／日、１〜１００ｍｇ／日、１〜４０ｍｇ／日、または１〜２０ｍｇ／日の量の１日総投与量の範囲であろう。投与は、１日から数日、数週間、数カ月、およびさらに数年の時間経過に亘って、１日１〜３回の場合があり、患者の生涯に亘ることさえあり得る。
【０１２２】
事実上、本発明の任意の所与の組成物または活性剤の単位用量は、臨床医の判断、患者の必要性などによって、種々の投与スケジュールで投与することができる。特定の投与スケジュールは、当業者に公知であろうし、または通常の方法を用いて実験的に決定することができる。例示的な投与スケジュールには、これらだけに限らないが、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回の投与などが挙げられる。
【０１２３】
ＩＩＩ 実験
下記は、本発明を実施するための特定の実施形態の実施例である。実施例は例示の目的のみのために提示し、何ら本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０１２４】
使用する数字（例えば、量、温度など）について正確性を確保するための努力を行ってきたが、いくらかの実験誤差および偏差は、当然ながら許容すべきである。
【実施例】
【０１２５】
（実施例１）
ラットにおけるイブジラストの薬物動態および組織分布
イブジラストの薬物動態、ならびに血漿、筋肉、脳、および脊髄への分布を下記のように評価した。
【０１２６】
実験手順
ラットへの投与のためのイブジラストを、１５％エタノール／生理食塩水中で調製した。薬物安定性および濃度を、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって確認した。
【０１２７】
病原体のない成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２８０〜３５０ｇ、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｓ）を全ての実験で使用した。ラットを、自由に摂取できる標準のげっ歯類用飼料および水と共に、温度（２３＋／−３℃）および光（明：暗＝１２：１２、０７００時に点灯）を制御した部屋に収容した。明サイクルの間に行動試験を実施した。
【０１２８】
ラット（ｎ＝３／群）に、イブジラスト５ｍｇ／ｋｇをｉ．ｐ．投与し、血漿、筋肉、脳、および脊髄を、投与後５分、１５分、６０分、１８０分、および４２０分に回収した。組織試料中のイブジラスト濃度を下記の通り決定した。イブジラスト（Ｈａｏｒｕｉ）０．５ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ溶液を常用標準のストック溶液として使用した。各０．５ｍｇ／ｍｌストックを、ラット血漿で５０００ｎｇ／ｍｌ（５μｌ＋４９５μｌ）に１対１００に希釈し、次いで血漿による３倍段階希釈によって２．２９ｎｇ／ｍｌにさらに希釈することによって血漿中の校正標準を調製した。各々、低、中および高ＱＣ試料として標準を使用した。
【０１２９】
２５μｌの血漿を、内部標準としてジフェンヒドラミン５０ｎｇ／ｍｌおよびデキストロメトルファン１００ｎｇ／ｍｌを含有する３容（７５μｌ）の氷冷アセトニトリルで沈殿させることによって、ＨＰＬＣ注入のための、校正標準、ＱＣおよび血漿試験試料を調製した。組織１ｍｇ当たり１μｌの水、ならびに内部標準としてジフェンヒドラミン５０ｎｇ／ｍｌおよびデキストロメトルファン１００ｎｇ／ｍｌを含有する（水に対して）３容の氷冷アセトニトリルを加え、次いで電動ホモジナイザーでホモジナイズすることによって、ＨＰＬＣ注入のための、組織試験試料を調製した。３０分間の６１００ｇでの遠心分離に続いて、各々の上清４０μｌを、水中の０．２％ギ酸２００μｌで希釈し、下記のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ条件で分析した。
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰシステム
移動相：水中の０．２％ギ酸（Ａ）およびメタノール（Ｂ）
カラム：２×１０ｍｍ Ｐｅｅｋｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＤｕｒａＧｅｌ Ｇ Ｃ１８ガードカートリッジ
注入量：１００μｌ
グラジエント：０．７５分の洗浄の後、５〜９５％Ｂを２分間
流量：４００μｌ／分
質量分析計：Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＭＤＳ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ３０００
インターフェイス：ＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙ（ＥＳＩ）、４００℃
イオン化モード：陽イオン
Ｑ１／Ｑ３イオン：イブジラスト（ＩＢＵＤＩＬＡＳＴ）で２３１．２／１６１．２
結果
図１に示すように、イブジラストの腹腔内投与は、二相性にＣｍａｘから低下する良好な血漿濃度を生じた。イブジラストは、末梢（例えば、筋肉）および中枢（例えば、脳および脊髄）組織に十分に分布していた。血漿およびＣＮＳ組織における最大濃度（Ｃｍａｘ）は、記載されたように製剤されたイブジラスト〜５ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．投与後に、〜１μｇ／ｍｌであった。排出半減期は、全ての組織区画で１００〜１３９分の範囲であった。
【０１３０】
（実施例２）
モルヒネ離脱のラットモデルにおけるイブジラストの効力
約１週間続く試験を行って、モルヒネ離脱行動の程度および期間を減少させるためのイブジラスト併用療法の可能性を評価した。
【０１３１】
実験手順
イブジラストは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）またはＨａｏｒｕｉ Ｐｈａｒｍａ（Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ）から、純粋粉末として入手し、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与用溶液として毎日調製した。他の神経モデルにおける従前の範囲決定のための認容性および効力試験によって、イブジラストは、複数日に亘り１日２回（ｂｉｄ）１５ｍｇ／ｋｇまでの用量段階で腹腔内においてよく許容されることが示された。腹腔内投与後のイブジラストの効力は、経口治療などの他の全身投与経路を代表した。適切な量のイブジラストを、１００％ポリエチレン（ＰＥＧ）４００（Ｓｉｇｍａ）に溶解し、次いで滅菌した生理食塩水中で３５％ＰＥＧ４００の最終濃度まで希釈した（注入用に０．９％）。
【０１３２】
イブジラストを、２．５ｍｇ／ｋｇ（３５％ＰＥＧ／生理食塩水中で２．８ｍｇ／ｍｌを０．９ｍｌ／ｋｇ）、または７．５ｍｇ／ｋｇ（３５％ＰＥＧ／生理食塩水中で２．８ｍｇ／ｍｌを２．７ｍｌ／ｋｇ）、毎朝（通常午前９時）および毎午後（通常午後４時）に投与した。薬物安定性および濃度を、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって確認した。
【０１３３】
病原体がない成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２８０〜３５０ｇ、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｓ）を全ての実験において使用した。ラットを、自由に摂取できる標準のげっ歯類用飼料および水と共に、温度（２３＋／−３℃）および光（明：暗＝１２：１２、０７００時に点灯）を制御した部屋に収容した。明サイクルの間に行動試験を実施した。全ての手順について、コロラド大学の動物実験委員会の承認を得た。
【０１３４】
（皮下注射による）モルヒネ処置のスケジュールは以下の通りであった。１日目：１０００時に５ｍｇ／ｋｇ、１３００時に５ｍｇ／ｋｇ、１７００時に５ｍｇ／ｋｇ、２日目：１０００時に５ｍｇ／ｋｇ、１７００時に１２．５ｍｇ／ｋｇ、３日目：１０００時に１５ｍｇ／ｋｇ、４日目：１０００時に１７．５ｍｇ／ｋｇ、５日目：１０００時に５ｍｇ／ｋｇ、１２００時に１７．５ｍｇ／ｋｇ。
【０１３５】
ラットは、上記のスケジュールに従ってモルヒネ、さらに下記のスケジュールに従って、生理食塩水（ｎ＝４）、ＰＥＧビヒクル（ｎ＝５）、（「低用量」）イブジラスト２．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４）、または（「高用量」）イブジラスト７．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）のいずれかを与えられた。モルヒネ開始の２日前：毎日１０００時および１７００時；モルヒネ投与計画の１〜４日目：毎日１０００時および１７００時；モルヒネ投与計画の５日目：１０００時および１２００時。次いで、ラットは、５日目のモルヒネおよび／またはイブジラスト、生理食塩水、あるいはビヒクルの最後の投与後４５分の１２４５時に、ナロキソン５ｍｇ／ｋｇを与えられた。
【０１３６】
測定した離脱の徴候は、（１）異常な姿勢（動物は、その腹部および下顎をケージの床に押し付ける）、（２）探索（動物は、ケージの中を周り、その頭を色々な方向に押し付け、周囲を調べる）、（３）ジャンプ、（４）クリーニング（毛づくろい）、（５）立ち上がり（動物は、前足を上に上げて、後足で立つ）。１０分間の観察中の５種類の決まった行動全ての発生率を、下記のスケールに従ってスコア化した。０＝何も示さない、１＝１〜５の行動エピソード、２＝６〜１０の行動エピソード、３＝１１〜１５の行動エピソード、４＝１６〜２０の行動エピソード、５＝２１以上の行動エピソード。
【０１３７】
ナロキソン誘発性離脱が開始した直後に、６０分に亘り１０分間の区分で盲検観察者によって離脱スコアを測定した。各々の個々のラットについて、ナロキソン投与後１〜１０分、１１〜２０分、２１〜３０分、３１〜４０分、４１〜５０分、５１〜６０分で観察結果を集め、６つの時点とした。図２Ａ〜２Ｄにおいて、実験群内の全ての動物の（各時点での）平均スコアを、「総離脱スコア」として報告した。
【０１３８】
結果
図２Ａ〜２Ｄは、イブジラスト処置は、ナロキソン誘発性モルヒネ離脱症候群の伝統的な生理的徴候の程度および期間の両方を減少させるのに有効であったことを示す。生理食塩水対照（図２Ａ）と比較して、ＰＥＧビヒクルは、これらの行動への作用を有さなかったが、イブジラストは、これらの行動について用量依存的減少を示した（図２Ｂ〜２Ｄ）。生理食塩水対照（図２Ｃ）と比較して、低用量のイブジラスト（２．５ｍｇ／ｋｇ）は作用を示さなかったが、高用量のイブジラスト（７．５ｍｇ／ｋｇ）は、離脱の行動サインを著しく減弱させた（図２Ｂ、図２Ｄにおいては棒グラフとして示す）。
【０１３９】
（実施例３）
側坐核におけるドーパミン放出のイブジラストによる抑制
実験手順
側坐核におけるドーパミン放出は、依存性薬物と関連する「報酬」を媒介すると考えられている。ｉｎ ｖｉｖｏの微小透析によって測定すると、イブジラストは側坐核におけるドーパミン放出を抑制した。５日間に亘り、ラット（６ラット／群）に、実施例１に記載したモルヒネ投与計画を用いて、全身性イブジラスト（７．５ｍｇ／ｋｇ ｂ．ｉ．ｄ．）を全身性モルヒネと同時投与した。６日目の朝、ベースライン試料採取開始の１時間前に、ラットはイブジラストを与えられた。３回のベースライン試料採取の後（試料採取間の２０分の間隔）、モルヒネを全てのラットに投与した。１８０分の間２０分の間隔で透析試料を回収した。行動離脱およびモルヒネ誘発性ドーパミンの逆行を試験するために、６０分の試料採取時間が完了した後、全てのラットに、オピオイドアンタゴニストであるナロキソンを投与した。
【０１４０】
結果
図３に示すように、モルヒネに反応した側坐核へのドーパミンの放出抑制によって明らかなように、イブジラストで処置したラットは、有意に抑制された「報酬」の指標またはメディエーターを示した。イブジラストは、ドーパミンの基礎レベルを減少させなかった。オピオイドアンタゴニストであるナロキソンは、モルヒネ誘発性ドーパミン放出を逆行させた。これはドーパミン放出が実際にモルヒネの作用によっていたことを示す。イブジラストおよびモルヒネを連続して同時投与されたラットは、ＰＥＧ−生理食塩水ビヒクルおよびモルヒネを連続投与されたラットと比較して、ナロキソン誘発性行動離脱の徴候の抑制を示した（図４を参照されたい）。
【０１４１】
結論
脳内微小透析ドーパミン濃度および同時に起こるオピエート離脱行動反応の両方の結果は、ラットのイブジラスト処置によって、報酬または突出の神経化学的メディエーター（ドーパミン）、およびオピエート依存の行動的発現が有意に減少することを示す。このような結果は、イブジラストは、複数の形態の依存症の治療に有用であろうということを意味する。
【０１４２】
（実施例４）
イブジラストはモルヒネ依存症の進行および中枢のグリア細胞活性化を緩和する
実験手順
ラット（ｎ＝１０／群）は、実施例２において記載したスケジュールに従ってモルヒネ、さらに下記のスケジュールに従って、生理食塩水、ＰＥＧビヒクル、（「低用量」）イブジラスト２．５ｍｇ／ｋｇ、または（「高用量」）イブジラスト７．５ｍｇ／ｋｇのいずれかを与えられた。モルヒネ開始の２日前：毎日１０００時および１７００時、モルヒネ投与計画の１〜４日目：毎日１０００時および１７００時、モルヒネ投与計画の５日目：１０００時および１２００時。次いで、ラットは、５日目のモルヒネおよび／またはイブジラスト、生理食塩水、あるいはビヒクルの最後の投与後４５分の１２４５時に、ナロキソン５ｍｇ／ｋｇを与えられた。
【０１４３】
離脱行動のスコア化の後に、動物に５０ｍｇ／ｍｌのペントバルビタールナトリウム０．８ｍｌの腹腔内注射を与え、麻酔をかけると、動物を経心的に灌流した。各処置群の半分を生理食塩水で灌流し、半分を４％パラホルムアルデヒドで灌流した。脊髄および脳を回収した（タンパク質およびｍＲＮＡ定量化のための生理食塩水潅流、および免疫組織化学のためのパラホルムアルデヒド潅流）。生理食塩水で灌流した動物から回収した試料は、液体窒素中で急速冷凍し、−８０℃で保存した。パラホルムアルデヒドで灌流した試料は、４％パラホルムアルデヒド中で４８時間保存し、次いで組織切断まで３０％スクロース（０．１％アジド）に移した。
【０１４４】
ＯＸ−４２（補体受容体３、例えば、ＣＤ１１ｂを認識する抗体）および／またはグリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）の免疫活性、ミクログリアおよび星状細胞活性化マーカーを、各々評価した。切片（２０μｍ）をトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）中の０．３％Ｈ２Ｏ２によって２０分間室温で処理し、内因性ペルオキシダーゼ活性を抑制した。次いで切片を一晩４℃にて、２％正常ヤギ血清および０．５％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００と共に、ＴＢＳ中のモノクローナルマウス抗ラットＯＸ−４２（１：１００、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）またはモノクローナルマウス抗ラットＧＦＡＰ抗体（１：２００、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ、Ｔｅｍｅｃｕｌａ、ＣＡ）中でインキュベートした。引き続いて、切片を適切なビオチン化二次抗体（１：４００、Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ、ＰＡ）と室温で２時間インキュベートし、アビジン−ビオチン複合体溶液（ＡＢＣ、１：２００、Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）中で室温にて２時間インキュベートし、３，３’−ジアミノベンジジン四塩酸塩（ＤＡＢ、Ｓｉｇｍａ）０．５ｍｇ／ｍｌと反応させた。最後に、切片を乾燥、脱水し、Ｐｅｒｍｏｕｎｔを用いてカバーガラスをかけた。光学顕微鏡で染色を評価した。次いで、免疫組織化学染色のデンシトメトリーを、コンピュータソフトウェア（ＮＩＨ ｉｍａｇｅ）を使用して評価した。
【０１４５】
ＱＵＡＮＴＩＴＥＣＴ ＳＹＢＲ ＧＲＥＥＮ ＰＣＲキット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を使用して、ＭＹＩＱ単色リアルタイムＰＣＲ検出システム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）のＩＣＹＣＬＥＲ ＩＱ９６ウェルＰＣＲプレート（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）中で、ｃＤＮＡの増幅を行った。反応混合物（２６μｌ）は、１×ＱＵＡＮＴＩＴＥＣＴ ＳＹＢＲ ＧＲＥＥＮ ＰＣＲマスターミックス（蛍光色素ＳＹＢＲグリーンＩ、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、ｄＮＴＰミックス、およびＨＯＴＳＴＡＲＴ Ｔａｑ ＤＮＡポリメラーゼを含有）、１０ｎＭのフルオレセイン、各５００ｎＭのフォワードおよびリバースプライマー、２５ｎｇのｃＤＮＡおよびヌクレアーゼ非含有Ｈ２Ｏから構成された。反応を３通り行った（ｎ＝３〜６動物／群）。反応条件は、９５℃で最初１５分、次いで９４℃１５秒を４０サイクル、５５〜６０℃で３０秒、および７２℃で３０秒であった。融解曲線分析を行って、産物形成の均一性、プライマーダイマー形成、および非特異的産物の増幅を評価した。増加する量のｃＤＮＡによって生じた検量線を用いてＰＣＲ増幅の直線性および有効性を評価した。ＭＹＩＱ単色リアルタイムＰＣＲ検出システム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して、ＳＹＢＲグリーン１蛍光（ＰＣＲ産物形成）をリアルタイムでモニターした。ＰＣＲ産物検出の閾値を、増幅の対数線形相に設定し、閾値サイクル（ＣＴ、検出閾値に達するまでのサイクル数）を各反応について決定した。比較ＣＴ（ΔＣＴ）方法（ＬｉｖａｋおよびＳｃｈｍｉｔｔｇｅｎ、２００１年）を使用して、ハウスキーピング遺伝子グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）のレベルに対する標的ｍＲＮＡレベルを定量化した。ハウスキーピング遺伝子の発現は、実験的処置によって有意に変化しなかった。
【０１４６】
結果
Ａ 体重変化
イブジラストで処置された動物は、処置の最初の２日間において、ビヒクルで処置された動物と比較して体重減少の減少を示した（イブジラスト７．５ｍｇ／ｋｇで処置された動物は９．３±６．３ｇ、イブジラスト２．５ｍｇ／ｋｇで処置された動物は１０．４±５．６ｇ、ビヒクルで処置された動物は１±４．４ｇ）。したがって、データは動物のモルヒネ処置を開始した朝の体重で標準化した（したがって最初の２日間のイブジラストが誘発する体重減少を排除した）。７日目に、モルヒネが誘発する体重減少は、イブジラスト７．５ｍｇ／ｋｇで処置された動物で１３．３±７．１ｇ、イブジラスト２．５ｍｇ／ｋｇで処置された動物で１６．６±５．７ｇ、ビヒクルで処置された動物で１８．２±６．６ｇであった。体重減少は、ラットオピエートモデルにおいて離脱の古典的で客観的マーカーであり、高用量イブジラストによる減弱は、オピエート離脱の間の生理的利点を支持する。
【０１４７】
Ｂ 離脱行動
図５に示すように、２．５ｍｇ／ｋｇおよび７．５ｍｇ／ｋｇの投与量のイブジラストによる処置は、６０分間の観察期間におけるナロキソン誘発性離脱行動の劇的な減少をもたらした。個々の行動ベースでは、イブジラストによる処置は、立ち上がり、探索および激しい震えを除いて全ての行動で減少をもたらし、一方ビヒクルで処置された動物においては何の変化も観察されなかった。図５では、実験の全ての動物（ｎ＝１０／処置群）について各１０分間の区分で観察した総離脱行動の和としてデータを示す。
【０１４８】
Ｃ 脳免疫組織化学
パラホルムアルデヒド潅流後にラットから回収した脳試料で、免疫組織化学分析を行った。ミクログリア活性化マーカーＣＤ１１ｂおよび星状細胞マーカーＧＦＡＰを調査した。図６に見られるように、慢性的モルヒネ投与は、ミクログリア活性化マーカーＣＤ１１ｂの明らかな上方制御をもたらした。イブジラストによる処置は、ＣＤ１１ｂマーカーの増加を劇的に減少させた。デンシトメトリー分析（図７）によって、イブジラストは、２つの脳領域、すなわち中脳水道周囲灰白質、および脳における脊髄後角に相当する三叉神経核において、ミクログリア活性化マーカーＣＤ１１ｂの大幅な減少をもたらすことが明らかにされた。
【０１４９】
Ｄ 脳核のｍＲＮＡ分析
脳組織試料からのインターロイキン−１ｍＲＮＡを定量化した。モルヒネは、中脳水道周囲灰白質の背側領域においてインターロイキン−１ｍＲＮＡの劇的な増加をもたらすが、中脳水道周囲灰白質の腹側領域ではもたらさない（図８）。イブジラストは、モルヒネが誘発する中脳水道周囲灰白質の背側領域におけるインターロイキン−１ｍＲＮＡの増加を完全に遮断した。
【０１５０】
結論
モルヒネ処置の間のイブジラスト投与は、処置された動物の脳において、グリア細胞活性化および炎症誘発性サイトカイン産生の有意な減少をもたらす。ナロキソン誘発性離脱において、イブジラストを与えられた動物は、行動反応の有意な減少を示し、これはイブジラスト処置が、神経炎症およびオピエート離脱症候群と関連する行動上の症状を減弱させることを示した。
【０１５１】
（実施例５）
イブジラストは、モルヒネ依存症および自発性のオピオイド離脱を逆行させる
実験手順
病原体のない成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを全ての実験で使用した。ラット（到着時３５０〜３７５ｇ、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、自由に摂取できる標準のげっ歯類用飼料および水と共に、温度（２３±３℃）および光（明：暗＝１２：１２、０７００時に点灯）を制御した部屋に収容した。全ての手順について、コロラド大学（Ｂｏｕｌｄｅｒ）の動物実験委員会の承認を得た。到着すると、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜４００ｇ）を別個に収容し、動物コロニーの遠隔測定室に１週間順応させた。研究者による５回×９０分のセッションのハンドリングを次の週に行った。
【０１５２】
ラットにイソフルランで麻酔をかけ、深部体温を測定するエミッター（ＭｉｎｉＭｉｔｔｅｒ、Ｓｕｎ Ｒｉｖｅｒ、ＯＲ）を、腹膜腔内に埋め込んだ。深部体温を記録するために使用するのと同じエミッターを使用して、粗大運動を遠隔測定によって評価した。活動を計数するためにエミッターを除かなくてはならなかった。したがって、毛づくろいなどの静的動作は数えなかった。活動計測および深部体温を毎分測定し、１２０分に亘って平均化した動作を計算した（したがってデータを平準化した）。遠隔測定データの記録を実験全体に亘って行った。実験者が収容室に入った時間は、これが活動を増加させ、したがって誤差を生じさせるため分析から除外した。遠隔測定埋込みの時には、動物に２つの皮下の腰椎からの２ＭＬ２浸透圧ミニポンプ（Ａｌｚｅｔ、Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ、ＣＡ）を埋め込み、各々が１４日間に亘り１時間当たり約５μｌ（したがって合わせて１時間当たり計１０μｌ）を注入した。１つのポンプは、生理食塩水で予め満たしたＰＥ６０管のリード長を有し、モルヒネ送達を２日間遅らせた。したがって、ポンプは、１日目および２日目は１日当たりモルヒネ（または生理食塩水）６．２５ｍｇを、次いでそれ以降は１日当たり１２．５ｍｇを送達した。１２日目に、動物に、７日間の１日２回のイブジラスト投与計画（生理食塩水投与量２．５ｍｌ／ｋｇ中３５％ＰＥＧ中で７．５ｍｇ／ｋｇまたは２．５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（生理食塩水中３５％ＰＥＧ）を開始した（１８日目の午後に最後の投与を完了）。朝の注入を８：４５ＡＭ〜９：１５ＡＭに行い、午後の注入を４：４５ＰＭ〜５：１５ＰＭに行った。１４日目に、ポンプを除去し、（モルヒネを与えられた動物において）自発性のオピオイド離脱を誘発した。正確な用量計算を行い、オピオイドが誘発する体重減少を追跡記録するために、各投与セッションの前に体重を記録した（投与が行われない日にも行った）。
【０１５３】
結果
イブジラストは、自発性のオピオイド離脱が誘発する体重減少から動物を保護した。図９に示すように、体重変化の改善の傾向のみが低用量のイブジラストで観察されたが、高用量では、イブジラストは、実質的に体重減少を減弱させた。体重減少減弱のエンドポイントは、ラットにおける離脱緩和の重要な客観的測定結果と考えられる。
【０１５４】
（実施例６）
５日間のモルヒネおよびイブジラストによる処置後の側坐核ドーパミン微小透析
実験手順
病原体のない成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを全ての実験で使用した。ラット（到着時に３００〜３２５ｇ、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、自由に摂取できる標準のげっ歯類用飼料および水と共に、温度（２３±３℃）および光（明：暗＝１２：１２、０７００時に点灯）を制御した部屋に収容した。全ての手順について、コロラド大学（Ｂｏｕｌｄｅｒ）の動物実験委員会の承認を得た。到着すると、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜４００ｇ）を、ペアを組んで収容し、動物コロニーの遠隔測定室に１週間順応させた。研究者による５回×９０分のセッションのハンドリング、および微小透析環境への動物の順応を次の週に行った。
【０１５５】
ハロタン麻酔下で、微小透析ガイドカニューレ埋込みを行った。ＣＭＡ１２ガイドカニューレ（ＣＭＡ Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ）を、均衡するように右または左側坐核を狙った（ＡＰ＝＋１．７、ＬＭ＝±０．８、ＤＶ＝−６．０）。ＰａｘｉｎｏｓおよびＷａｔｓｏｎのアトラス（１９９８年）を使用して、座標はブレグマからであった。ガイドカニューレおよび係留ねじ（ＣＭＡ Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ）を、３つの宝石商ねじおよび歯科用セメントで頭蓋骨に固定した。ラットは手術後個々に収容され、１週間回復させた。
【０１５６】
動物に７日間の投与計画を開始した（１回につき６匹の動物の群、処置群当たりｎ＝１０）。７日間に亘り動物は、１日２回の、イブジラスト（生理食塩水投与量２．５ｍｌ／ｋｇ中３５％ＰＥＧ中で７．５ｍｇ／ｋｇまたは２．５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（生理食塩水中の３５％ＰＥＧ）の腹腔内注入を与えられた。朝の注入は、８：４５ＡＭ〜９：１５ＡＭに行い、午後の注入を４：４５ＰＭ〜５：１５ＰＭに行った。３日目に、動物に５日間のモルヒネまたはビヒクル（生理食塩水）（皮下注射１ｍｌ／ｋｇ）の依存性投与計画を開始した。モルヒネを朝または午後に投与する場合、イブジラスト注入の３０分後に行った。依存性投与計画は、３日目：ＡＭの投与５ｍｇ／ｋｇ、正午の投与５ｍｇ／ｋｇ、ＰＭの投与５ｍｇ／ｋｇ；４日目：ＡＭの投与７．５ｍｇ／ｋｇ、ＰＭの投与１２．５ｍｇ／ｋｇ；５日目：ＡＭの投与１５ｍｇ／ｋｇ；６日目：ＡＭの投与１７．５ｍｇ／ｋｇ；７日目：ＡＭの投与２２．５ｍｇ／ｋｇで構成された。正確な用量計算を行い、オピオイドが誘発する体重減少を追跡記録するために、各投与セッションの前に体重を記録した。
【０１５７】
微小透析前の午後に（モルヒネおよびイブジラスト投与後６日目）、ラットをコロニー室と同じ明暗サイクルの透析室に移した。微小透析プローブ（ＣＭＡ１２、ＭＷカットオフ２０，０００Ｄａ、２ｍｍ活性膜）をガイドカニューレに挿入し、ラットを、飼料および水を自由に摂取できる別々のプレキシグラス注入ボウル中に入れた。リンガー溶液（１４７ｍＭのＮａＣｌ、２．９７ｍＭのＣａＣｌ、４．０２ｍＭのＫＣｌ、Ｂａｘｔｅｒ）を、ＣＭＡ注入ポンプを使用してプローブを通して、一晩０．２μｌ／分の流量で灌流した。流量を翌朝１．５μｌ／分に増加させ、１時間の平衡期間の後、モルヒネの最終用量を投与し、試料回収を開始し、透析液を２０分毎に手作業で回収し、分析するまで即座に−８０℃中に置いた。一組の動物において、モルヒネ投与の６０分後に、１０ｍｇ／ｋｇ皮下投与の（投与量１ｍｌ／ｍｇ）ナロキソンによってオピオイド離脱を誘発した。回収チューブを、１％エタノール中の０．０２％ＥＤＴＡ（抗酸化剤）３μｌで予め満たした。３つのベースライン試料の回収後、上記と同様にモルヒネまたはビヒクルを投与した。回収の２週間以内に透析液をＨＰＬＣによって分析した。
【０１５８】
透析液中のドーパミンを、３０℃に維持したＥＳＡ ＨＲ８０カラム（Ｃ１８、３μｍ、８０×３ｍｍ）に連結した、ＥＳＡ５０１４Ｂ分析細胞およびＥＳＡ５０２０孔辺細胞を有するＥＳＡ５６００Ａ ＣＯＵＬＡＲＲＡＹ検出器を使用して決定した。移動相は、１５０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム一水和物、４．７６ｍＭのクエン酸一水和物、３ｍＭのドデシル硫酸ナトリウム、５０μＭのＥＤＴＡ、１０％メタノール、および１５％アセトニトリル（水酸化ナトリウムでｐＨ＝５．６）であった。電位は−７５および＋２２０ｍＶに設定し、および孔辺細胞電位を、＋２５０ｍＶに設定した。２７μｌの注入量でＥＳＡ５４２オートサンプラーによって注入を行った。毎日流す外部標準（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）によって定量的比較を行った。
【０１５９】
プローブの位置を確認するため、ｉｐのペントバルビタールナトリウム６５ｍｇ／ｋｇでラットを安楽死させた。脳を取り出し、冷却したイソペンタン中で凍らせ、−２０℃で低温槽中で切断した（４０μｍ）。切片をゼラチン処理したスライド上に載せ、クレシルバイオレットで染色し、カバースリップをした。プローブを側坐核内に入れられたラットのみを分析に含めた。
【０１６０】
結果
イブジラストによる処置は、モルヒネ依存症動物において、モルヒネ投与の間、およびナロキソン誘発性オピオイド離脱または自発性のオピオイド離脱の間に、モルヒネが誘発する側坐核ドーパミンの増加を劇的に減少させる結果となった（図１０および１１）。図１０は、モルヒネ依存症動物における、イブジラスト７．５ｍｇ／ｋｇで処置された動物において、ナロキソン誘発性オピオイド離脱（ナロキソン１０ｍｇ／ｋｇを、６０分間皮下投与した）の間の、イブジラストが減少させる側坐核ドーパミン濃度を示す。図１１は、モルヒネ依存症動物において、モルヒネ投与（０時において）後に、イブジラスト（７．５ｍｇ／ｋｇ）、またはイブジラストおよびモルヒネの組合せで処置された動物における自発性のオピオイド離脱の間に、イブジラストはまた、側坐核ドーパミン濃度を減少させたことを示す。
【０１６１】
結論
イブジラスト処置は、モルヒネ依存症のラットモデルにおいて、モルヒネ処置後の脳側坐核で観察されるドーパミン濃度の増加を有意に減少させることを示した。依存性薬物は、側坐核においてドーパミンの増加をもたらす（およびこの増加はこのような薬物と関連する「報酬」を媒介すると考えられている）ため、この結果は、イブジラスト治療が同様に、依存性を減少させ、任意の嗜癖障害の離脱を減弱し得ることを意味する。したがって、イブジラスト処置は、オピエートと関連する症候群だけではなく、覚醒剤（コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン）、カンナビノイド、およびアルコールなどの薬物の他のクラスの治療にも適応される。さらに、イブジラスト処置はまた、ギャンブルおよび過食などの「行動嗜癖」を減弱させ得るところまで拡大することもできる。
【０１６２】
本発明の好ましい実施形態を少し詳しく説明してきたが、ここで特許請求されているように、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、明らかな変形を行うことができることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１６３】
【図１】図１は、ラットにおけるイブジラストの薬物動態および組織分布を表す。
【図２】図２Ａ、２Ｂ、２Ｃおよび２Ｄは、モルヒネ離脱症候群のラットモデルにおける、様々な処置および対照プロトコルについての、離脱症候群の時間経過（分）（総離脱スコアにより測定）である。
【図３】図３は、イブジラスト（ＡＶ４１１）の存在下および非存在下での、モルヒネで処置したラットの側坐核（ＮＡｃ）におけるドーパミン（ＤＡ）濃度を示す。
【図４】図４は、イブジラスト（ＡＶ４１１）の存在下および非存在下での、モルヒネで処置したラットの微小透析の間の離脱行動を比較する。
【図５】図５は、モルヒネおよび低用量（２．５ｍｇ／ｋｇ）のイブジラスト、高用量（７．５ｍｇ／ｋｇ）のイブジラスト、またはビヒクル（ＰＥＧ）で処置したラットのナロキソン誘発性離脱行動を比較する。
【図６】図６Ａ〜６Ｃは、ラットから回収した脳試料の免疫組織化学解析を示す。図６Ａは、ビヒクルおよびモルヒネで処置された動物からの脳試料を示す。図６Ｂは、未処置動物からの脳試料を示す。図６Ｃは、イブジラストおよびモルヒネで処置された動物からの脳試料を示す。ＣＤ１１ｂ染色によって示されるように、モルヒネは、中脳水道周囲灰白質領域における重大なミクログリア活性化をもたらす（図６Ａ）。イブジラストによる処置は、慢性モルヒネ投与に起因するＣＤ１１ｂマーカーの上昇を劇的に減少させる（図６Ｃ）。
【図７】図７は、脳試料からのミクログリア活性化マーカーＣＤ１１ｂのデンシトメトリー分析を示す。イブジラストは、２つの脳領域すなわち、中脳水道周囲灰白質、および脳における脊髄後角に相当する三叉神経核において、ミクログリア活性化マーカーＣＤ１１ｂにおける大幅な減少をもたらす。
【図８】図８は、イブジラスト、イブジラストおよびモルヒネ、ならびにモルヒネおよびビヒクル（ＰＥＧ）で処置した動物から回収した脳組織のおけるＩＬ−１発現の比較を示す。モルヒネは、脳の中脳水道周囲灰白質の背側領域ではＩＬ−１ｍＲＮＡを増加させたが、中脳水道周囲灰白質の腹側領域では増加させなかった。イブジラストは、中脳水道周囲灰白質の背側領域におけるＩＬ−１ｍＲＮＡのモルヒネ誘発性増加を遮断した。
【図９】図９は、自発性のオピオイド離脱を経験している動物における、イブジラストによる体重減少の減弱を示す。
【図１０】図１０は、イブジラスト（７．５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（ＰＥＧ）で処置した動物における、モルヒネ投与（０時）後の、および（ナロキソン１０ｍｇ／ｋｇを６０分間皮下投与した）ナロキソンが引き起こすオピオイド離脱の間の、モルヒネ依存動物における側坐核ドーパミン濃度を示す。
【図１１】図１１は、イブジラスト（７．５ｍｇ／ｋｇ）、モルヒネ、またはイブジラストおよびモルヒネの組合せで処置した動物における、モルヒネ投与（０時）後の、モルヒネ依存動物における側坐核ドーパミン濃度を示す。
【技術分野】
【０００１】
（連邦政府の支援を受けた研究もしくは開発に関する宣言）
本発明は、ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｄｒｕｇ ＡｂｕｓｅからのＮＩＨ助成金ＤＡ０１７６７０およびＤＡ０１５６４２の下で支援を受けて行われた。したがって、米国政府は、本発明に対し一定の権利を有する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は一般に、薬物嗜癖および行動嗜癖を治療する方法に関する。特に、本発明は、嗜癖性薬物および嗜癖的行動に反応して、対象が体験する報酬感と関連する側坐核におけるドーパミンの放出を抑制するために、オピエート依存などの嗜癖を、（本明細書においてＡＶ４１１とも称する）イブジラストで治療する方法に関する。さらに、嗜癖性薬物使用または嗜癖的行動を中止した後の離脱症候群を治療するために、イブジラストを使用することができる。イブジラストは、オピエート離脱症候群を軽減し、オピエート耐性および離脱現象と関連している可能性があるオピエート誘発性の脳グリア細胞活性化を減弱させることが特に示されている。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
特定の薬物および強迫的行動の嗜癖性は、中枢神経系におけるドーパミンが媒介する強化／報酬経路の興奮と関連している（非特許文献１；非特許文献２）。通常ドーパミンは、哺乳動物が摂食およびセックスなどの生存に重要な行動を行うように動機付けるように機能する。しかし嗜癖を有する対象においては、ドーパミンは不適応行動を誘発させる。嗜癖を有する対象は、悪影響を経験するにも関わらず、ある物質を使用するか、ある行動を繰り返し行わざるを得ないように感じる。事実上全ての依存性薬物および強迫的行動は、哺乳動物の側坐核における細胞外ドーパミン濃度を増加させることが示されてきた。
【０００４】
依存性薬物は、強迫的な薬物欲求および薬物探索行動によって特徴付けられるドーパミンが媒介する依存症を誘発する。世界保健機構（ＷＨＯ）は、嗜癖性薬物を９つのグループに分類した。１．アルコール、２．アンフェタミン、３．バルビツレート、４．マリファナ、５．コカイン、６．幻覚剤、７．カート、８．オピエート、および９．有機溶剤である。ドーパミン経路の調節不全もまた、過度の食事、飲酒、喫煙、買い物、ギャンブル、セックス、およびコンピュータ使用などの強迫的行動嗜癖と関連している（非特許文献３；Ｃｏｍｉｎｇｓら（１９９７年）２号：４４〜５６頁；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；および非特許文献１２）。
【０００５】
さらに、離脱症候群に伴う身体的および精神的依存は、嗜癖性薬物の使用および強迫的行動と関連する場合が多い。離脱は、薬物使用または強迫的行動の減少または中止による身体および行動上の症状の出現と定義される。行動の強化および報酬を媒介する通常の機序を侵害する、物質の連続使用または嗜癖的行動の繰返しに応答して中枢神経系で起きている変化を離脱は反映し、耽溺している個人が、重大な社会的、法律的、身体的および職業的影響にもかかわらず、薬物摂取または強迫的行動の繰返しを続けることの動機を与える。離脱の身体症状には、激しい欲求、被刺激性、不安、神経不安、不穏状態、集中力欠如、意識朦朧、不眠、振戦、空腹感の増大および体重増加、あくび、発汗、流涙、鼻漏、瞳孔散大、骨、背中および筋肉の痛み、立毛、ホットフラッシュおよびコールドフラッシュ、悪心、嘔吐、下痢、体重減少、熱、ならびに血圧、脈拍および呼吸数の増加が含まれ得る。
【０００６】
オピオイド離脱症候群の管理は、未だ対処されていない臨床上の必要性として長い間認識されてきた。慢性疼痛は、世界中で３人に１人を超える成人を苦しめている。モルヒネなどのオピオイド化合物は、慢性疼痛の管理のための最前線の治療法である。慢性疼痛は、定義上何ヶ月（および患者の生命の残りまで）も持続するため、モルヒネおよび同様の化合物は、その上慢性的に与えられる場合がある。オピオイドは反復投与によって依存性を誘発するため、これは恐ろしい問題であり、患者が通常に機能するためにオピオイドの継続的投与が必要であることを意味する。オピオイドが中断された場合、およびオピオイドの連続的用量の間に一時的な遅れがあった場合も、患者は離脱に陥る。
【０００７】
オピオイドは幅広い脳、脊髄および体組織に作用するため、オピオイドの作用および結果として起こる離脱の総体症状は様々である。離脱の兆候は一般に、オピオイドの作用の反対である。例えば、モルヒネは便秘をもたらし、離脱は下痢をもたらす。モルヒネは深部体温を下げ、離脱はそれを上げる。モルヒネは鎮静作用をもたらし、離脱は動揺をもたらす。離脱のさらなる兆候には、疼痛の増加、瞳孔散大、鳥肌、あくび、痙攣、筋肉痛、不穏状態、極めて強い不安、不眠、悪心および嘔吐、発汗、流涙、頻脈、ならびに血圧の上昇が挙げられる。
【０００８】
あいにくにも、疼痛の減少はオピオイドが投与される理由であるが、本来の疼痛愁訴の領域において疼痛がオピオイドによって制御されないだけでなく、触覚刺激および温度刺激に対して全身が今や非常に敏感になり、通常の痛くない刺激を痛いと誤って解釈するように、離脱の間に疼痛は劇的に元に戻る。軽く触れることが痛みを伴う。暖かさおよび冷たさが痛みを伴う。（他の離脱の総体症状と共に）このように日常の感覚が、脅かすような疼痛に変わることによって、米国のみで何百万人もの人の生活が日常的に破壊されている。これによって、慢性的なオピオイド摂取者、オピオイドを中止する必要のある患者、および非合法な薬物使用から脱することを妨げ得る離脱症候群を避けることが望みである回復中の麻薬常用者において多大な苦痛が生じている。
【０００９】
オピオイドのさらなる用量が不足する離脱の治療法が現在のところないという事実により問題は複雑となる。常用者は承知しているが、薬物のさらなる用量は問題を何ら解決せず、薬物の効果がまた再び減少するまでむしろ問題を隠すだけである。患者および常用者を離脱から切り抜けさせる現在のアプローチは、「禁断症状」、鎮静、および鎮痛を含めて悲惨なものである。「解毒」は、集中治療などの厳密な監視下にある環境において、全身麻酔またはベンゾジアゼピン鎮静作用下でナルトレキソン（オピオイド受容体アンタゴニスト）によって誘発される場合が多い。ナルトレキソンは、約６日間続く症状を伴う急性離脱を誘発する。健康な患者にのみ考慮される。ヒトを離脱から救い出す他の現在用いられている方法には、パラセタモールなどの非ステロイド性抗炎症薬、メトクロプラミドなどの制吐剤、ロペラミドなどの止瀉薬、不安および動揺を減少させるためのジアゼパム、不安、発汗、ならびに心拍数および血圧の変化を減少させるためのクロニジンの投与が含まれる。
【００１０】
オピオイド離脱のための改善された治療の開発において、モルヒネを含めたオピオイドは、ニューロンのみに影響を与えるのではないことを考慮することが重要である。様々な脳および脊髄領域におけるオピオイド反応性ニューロンは、疼痛を抑え、深部体温を下げ、ホルモン放出を変化させ、その他（オピオイドの古典的作用）である一方、オピオイドは、グリアと称される非神経細胞タイプ（ミクログリア、星状細胞、オリゴデンドロサイト）にも影響を与えることが最近見出された。モルヒネおよび他のオピオイドは、グリアを活性化する。グリア特異的活性化マーカーの上方制御からも明らかなように、この活性化は繰り返されるオピオイド投与に伴って増大する。このようなグリア活性化がモルヒネ耐性の一因となることは、グリア阻害剤をモルヒネと共に同時投与することによりモルヒネ耐性の進行を乱すという知見によって裏付けられる。グリア活性化の減少は、モルヒネ耐性の進行を乱すための治療的なアプローチとして有用であり得るという結果になる。非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９。
【００１１】
オピオイドが誘導する進行性グリア活性化によって、グリアによる炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、およびインターロイキン−６（ＩＬ−６）を含めた神経興奮性物質の放出をもたらす。炎症誘発性または抗炎症性物質のモルヒネとの同時投与を伴う実験によって示されるように、これらの神経興奮性物質は、モルヒネなどのオピオイドの鎮痛作用を打ち消し、離脱の総体症状を促進する。例えば、それ自体では行動への影響がない用量で、ＩＬ−１をマウスの脳脊髄液に注入すると、全身性モルヒネの鎮痛効果を遮断する。同様に、モルヒネおよび（ＩＬ−１が作用を発揮するのを妨げる）ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、またはモルヒネおよび（炎症誘発性サイトカインの産生、放出および効力を下方制御する）抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の脊髄送達は、モルヒネ鎮痛の程度および期間を増加させる。実際、モルヒネ鎮痛が確立し、次いでそれが消失すると、ＩＬ−１受容体アンタゴニストを注入することによって強力な鎮痛を急速に回復させることができる。これは、鎮痛の消失が、モルヒネの鎮痛効果の消失によるよりはむしろ疼痛を増大させる炎症誘発性サイトカインの活性によってもたらされることを示している。
【００１２】
他のオピオイドの活性もまた、グリア活性化によって妨げられ得る。グリアおよび炎症誘発性サイトカインは、少なくとも部分的に非古典的オピオイド受容体を介して、メタドンの鎮痛効果を損なうことが研究により示されている（非特許文献２０）。これらの結果は、グリアおよび炎症誘発性サイトカインは、メタドン離脱、およびおそらく同様に他のオピオイドからの離脱に関与していることを示唆する。オピオイド間の交差耐性は、オピオイドで慢性疼痛を治療する全ての試みを妨げるグリアの疼痛促進系の活性化によって説明し得るため、これらのデータはまた、グリア活性化の臨床上の意義を拡大させる。
【非特許文献１】Ａｂｂｏｔｔ（２００２年）Ｎａｔｕｒｅ４１９号：８７２〜８７４頁
【非特許文献２】Ｍｏｎｔａｇｕｅら（２００４年）Ｎａｔｕｒｅ４３１号：７６０〜７６７頁
【非特許文献３】Ｃｏｍｉｎｇｓら（２０００年）Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１２６号：３２５〜３４１頁
【非特許文献４】Ｂｌｕｍら（２０００年）Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ３２号ｓｕｐｐｌ：ｉ〜ｉｖ、１〜１１２頁
【非特許文献５】Ｐｏｔｅｎｚａ（２００１年）Ｓｅｍｉｎ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ６号：２１７〜２２６頁
【非特許文献６】Ｇｉａｎｏｕｌａｋｉｓ（１９９８年）Ａｌｃｏｈｏｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓ．Ｗｏｒｌｄ２２号：２０２〜２１０頁
【非特許文献７】Ｂｏｗｉｒｒａｔら（２００５年）Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．Ｂ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｇｅｎｅｔ．１３２号：２９〜３７頁
【非特許文献８】Ｄｉ Ｃｈｉａｒａ（２００５年）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．８６号：９〜１０頁
【非特許文献９】Ｆｒａｎｋｅｎら（２００５年）Ａｐｐｅｔｉｔｅ４５号：１９８〜２０１頁
【非特許文献１０】Ｗａｎｇら（２００４年）Ｊ．Ａｄｄｉｃｔ Ｄｉｓ．２３号：３９〜５３頁
【非特許文献１１】Ａａｍｏｄｔ（１９９８年）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．４号：６６０頁
【非特許文献１２】Ｋｏｅｐｐら（１９９８年）Ｎａｔｕｒｅ３９３号：２６６〜２６８頁
【非特許文献１３】Ｗａｔｋｉｎｓ， Ｌ．Ｒ．ら（２００５年）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ２８号：６６１〜６６９頁
【非特許文献１４】Ｇｕｌ， Ｈ．ら（２０００年）Ｐａｉｎ８９号：３９〜４５頁
【非特許文献１５】Ｊｏｈｎｓｔｏｎ， Ｉ．Ｎ．ら（２００４年）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２４号：７３５３〜６５頁
【非特許文献１６】Ｒａｇｈａｖｅｎｄｒａ， Ｖ．ら（２００２年）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ２２（２２）号：９９８０〜８９頁
【非特許文献１７】Ｒａｇｈａｖｅｎｄｒａ， Ｖ．ら（２００４年）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２９（２）号：３２７〜３４頁
【非特許文献１８】Ｓｈａｖｉｔ， Ｙ．ら（２００５年）Ｐａｉｎ１１５号：５０〜５９頁
【非特許文献１９】Ｓｏｎｇ， Ｐ．およびＺｈａｏ， Ｚ．Ｑ．（２００１年）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．３９号：２８１〜８６頁
【非特許文献２０】Ｗａｔｋｉｎｓ， Ｌ．Ｒ．ら（２００５年）Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２８号：６６１〜６６９頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
要約すれば、オピオイドはグリアを興奮させ、それは次にオピオイドの作用に対抗する（炎症誘発性サイトカインなどの）神経興奮性物質を放出し、オピオイド処置の中止に伴う離脱症候群を生じさせる。このようなグリア活性化を抑制する化合物は、オピオイド離脱を治療する有益で新規な治療法であろう。
【００１４】
薬物嗜癖および行動嗜癖を治療する改良された化合物、組成物、および方法に対する必要性が存在する。特に、常用者の欲求と関連するドーパミンが媒介する「報酬」を減弱させまたは止め、薬物使用または強迫的行動の中止後の離脱症候群の症状を軽減する薬物が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
１つの態様によれば、本発明は、イブジラストの有効量を対象に投与するステップを含む、対象の側坐核のドーパミン放出を抑制する方法を提供する。
【００１６】
特定の実施形態では、対象は嗜癖を有する。特定の実施形態では、嗜癖は薬物嗜癖、例えば、オピエート、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、カンナビノイド、アルコール、またはニコチン嗜癖である。他の実施形態では、嗜癖は行動嗜癖、例えば、摂食、飲酒、喫煙、買い物、ギャンブル、セックス、またはコンピュータ使用嗜癖である。
【００１７】
特定の実施形態では、対象はヒトである。特定の実施形態では、イブジラストは、例えば、静脈内、皮下、経口、鼻腔内、舌下または他の全身的経路によって全身的に投与される。他の実施形態では、イブジラストは中枢に、例えば、くも膜下腔内に投与される。特定の実施形態では、イブジラストの複数回の治療有効用量が対象に投与される。特定の実施形態では、イブジラストは毎日の投与計画に従って投与される。特定の実施形態では、イブジラストは１日２回投与される。特定の実施形態では、イブジラストは間欠的に投与される。
【００１８】
他の態様では、本発明は、それを必要としている対象にイブジラストの治療有効量を投与するステップを含む、嗜癖を治療する方法を提供する。
【００１９】
特定の実施形態では、本発明は、対象の嗜癖関連行動を減少させ、または解消する方法を提供する。
【００２０】
特定の実施形態では、本発明は、対象における薬物への嗜癖と関連する欲求を減少させ、または解消する方法を提供する。
【００２１】
特定の実施形態では、本発明は、対象における薬物への耐性を減少させ、または解消する方法を提供する。
【００２２】
特定の実施形態では、本発明は、対象における薬物または嗜癖的行動に関連する刺激の誘因突出（ｉｎｃｅｎｔｉｖｅ ｓａｌｉｅｎｃｅ）を減少させ、または解消する方法を提供する。
【００２３】
特定の実施形態では、本発明は、対象における離脱症候群の症状を減少させ、または解消する方法を提供する。
【００２４】
特定の実施形態では、本発明は、対象における体重減少を緩和し、または解消する方法を提供する。
【００２５】
特定の実施形態では、本発明は、対象におけるグリア細胞活性化を減少させ、または解消する方法を提供する。特定の実施形態では、ミクログリア活性化は、対象において減少し、または解消する。特定の実施形態では、星状細胞活性化は、対象において減少し、または解消する。特定の実施形態では、対象の脳において、例えば、対象の脳の中脳水道周囲灰白質または三叉神経核領域において、薬物誘発性のＣＤ１１ｂ増加が減少する。
【００２６】
特定の実施形態では、本発明は、対象における炎症誘発性サイトカイン発現の薬物誘発性の増加を減少させ、または解消する方法を提供する。特定の実施形態では、炎症誘発性サイトカインは、インターロイキン−１である。特定の実施形態では、炎症誘発性サイトカイン発現は、対象の脳内で減少する。特定の実施形態では、インターロイキン−１発現は、対象の脳の中脳水道周囲灰白質の背側領域において減少する。
【００２７】
特定の実施形態では、対象はヒトである。特定の実施形態では、イブジラストは全身的に、例えば、静脈内、皮下、経口、鼻腔内、舌下または他の全身的経路によって投与される。他の実施形態では、イブジラストは中枢に、例えば、くも膜下腔内に投与される。特定の実施形態では、イブジラストの複数回の治療有効用量が対象に投与される。特定の実施形態では、イブジラストは毎日の投与計画に従って投与される。特定の実施形態では、イブジラストは１日２回投与される。特定の実施形態では、イブジラストは間欠的に投与される。
【００２８】
特定の実施形態では、嗜癖は、薬物嗜癖、例えば、オピエート、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、カンナビノイド、アルコール、またはニコチン嗜癖である。他の実施形態では、嗜癖は、行動嗜癖、例えば、摂食、飲酒、喫煙、買い物、ギャンブル、セックス、またはコンピュータ使用嗜癖である。
【００２９】
特定の実施形態では、イブジラストは、嗜癖を治療するための１種またはそれより多くの他の薬剤との併用療法において使用される。いくつかの実施形態では、１種またはそれより多くの薬剤は、鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、制吐剤、止瀉薬、α−２−アンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、抗痙攣剤、抗うつ剤、および不眠治療剤からなる群から選択される。様々な実施形態において、１種またはそれより多くの薬剤は、ブプレノルフィン、ナロキソン、メタドン、酢酸レボメタジル、Ｌ−αアセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、ヒドロキシジン、ジフェノキシレート、アトロピン、クロルジアゼポキシド、カルバマゼピン、ミアンセリン、ベンゾジアゼピン、フェノジアジン、ジスルフィラム、アカンプロサート、トピラメート、オンダンセトロン、セルトラリン、ブプロピオン、アマンタジン、アミロリド、イスラジピン、チアギャビン、バクロフェン、プロプラノロール、デシプラミン、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリギン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、モクロベミド、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリン、トリプトファン、ベンラファキシン、トラゾドン、クエチアピン、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、ガバペンチン、ナルトレキソン、パラセタモール、メトクロプラミド、ロペラミド、クロニジン、ロフェキシジン、およびジアゼパムからなる群から選択される。
【００３０】
他の態様では、本発明は、１回またはそれより多くの用量のイブジラストを投与することによる、哺乳動物対象においてオピオイド離脱症候群を治療する方法に関する。一実施形態では対象はヒトである。
【００３１】
他の実施形態では、オピオイドは、モルヒネ、メタドン、およびフェンタニルからなる群から選択される。一実施形態では、オピオイドはモルヒネである。いくつかの実施形態では、オピオイド離脱症候群は、対象におけるオピオイド投与の減少または中止によってもたらされる。他の実施形態では、オピオイド離脱症候群は、ナロキソンまたはナルトレキソンなどのオピオイドアンタゴニストの投与によってもたらされる。
【００３２】
一実施形態では、イブジラストは、全身的に、例えば、静脈内、皮下、経口、鼻腔内、舌下または他の全身的経路によって投与される。他の実施形態では、イブジラストは、中枢に、例えばくも膜下腔内に投与される。
【００３３】
他の実施形態では、イブジラストは、オピオイド離脱の治療のための１種またはそれより多くの他の薬剤と共に併用療法において使用される。いくつかの実施形態では、１種またはそれより多くの薬剤は、鎮痛剤、ＮＳＡＩＤ、制吐剤、止瀉薬、α−２−アンタゴニスト、およびベンゾジアゼピンからなる群から選択される。様々な実施形態において、１種またはそれより多くの薬剤は、ナルトレキソン、パラセタモール、メトクロプラミド、ロペラミド、クロニジン、ロフェキシジン、およびジアゼパムからなる群から選択される。
【００３４】
本発明のこれらおよび他の実施形態は、本明細書における開示に鑑みて、当業者であれば容易に想定し得るであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
（発明の詳細な説明）
本発明の実施は、別段の指示がない限り、当分野の技術の範囲内の、化学、生化学、および薬理学の従来の方法を用いる。このような技術は、文献に十分に説明されている。例えば、Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．、現版）；ＭｏｒｒｉｓｏｎおよびＢｏｙｄ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｌｌｙｎ ａｎｄ Ｂａｃｏｎ， Ｉｎｃ．、現版）；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、現版）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｅｄ．、２０版；Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｊ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈ Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌ．Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ、Ａ．Ｇｉｌｍａｎ、１０版を参照されたい。
【００３６】
Ｉ 定義
本発明を説明し、特許請求することにおいて、下記の定義による下記の用語法を使用する。
【００３７】
本明細書および意図する特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにその他のことを指示しない限り、複数の指示物を含むことに留意しなくてはならない。したがって、例えば、「薬物（ａ ｄｒｕｇ）」という言及は、単独の薬物、および同じまたは異なる薬物の２種以上を含み、「任意選択の賦形剤（ａｎ ｏｐｔｉｏｎａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」という言及は、単独の任意選択の賦形剤、および同じまたは異なる任意選択の賦形剤の２種以上を意味する、などである。
【００３８】
「医薬として許容される賦形剤または担体」とは、本発明の組成物中に任意選択に含まれてもよく、患者に重大な有害な毒性学的影響をもたらさない賦形剤を意味する。
【００３９】
「医薬として許容される塩」には、これらだけに限らないが、アミノ酸塩；塩化物、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、および硝酸塩などの無機酸で調製される塩；またはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、パルモ酸塩、サリチル酸およびステアリン酸などの有機酸で調製される塩；ならびにエストレート塩、グルセプテート塩およびラクトビオン酸塩が挙げられる。同様に、医薬として許容されるカチオンを含有する塩には、それだけに限らないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、および（置換アンモニウムを含めた）アンモニウムが挙げられる。
【００４０】
本明細書に記載される「活性分子」または「活性剤」には、ｉｎ−ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで示すことができる有益な場合が多い何らかの薬理効果を提供する任意の薬剤、薬物、化合物、組成物または混合物が含まれる。これには、食物、栄養剤、栄養素、栄養補助食品、薬物、ワクチン、抗体、ビタミン、および他の有益な薬剤が含まれる。本明細書で使用する場合、この用語には、患者において局所的または全身作用を生じさせる任意の生理的または薬理学的活性物質がさらに含まれる。
【００４１】
「実質的に」または「本質的に」とは、ほぼ全くまたは完全、例えば、ある一定量の９５％以上を意味する。
【００４２】
「任意選択の」または「任意選択に」とは、説明した状況が、その後に起こる場合があり、または起こらない場合があり、その結果、説明には、その状況が起こる場合の例、およびその状況が起こらない場合の例が含まれることを意味する。
【００４３】
「中枢神経系」または「ＣＮＳ」という用語には、脊椎動物の脳および脊髄の全ての細胞および組織が含まれる。したがって、この用語には、これらだけに限らないが、神経細胞、グリア細胞（星状細胞、ミクログリア、オリゴデンドロサイト）、脳脊髄液（ＣＳＦ）、間質腔などが含まれる。
【００４４】
「対象」、「個人」または「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用され、脊椎動物、好ましくは哺乳動物を意味する。哺乳動物には、それだけに限らないが、ネズミ、げっ歯類、サル、ヒト、家畜、運動競技用動物およびペットが挙げられる。
【００４５】
「約」という用語は、特に一定量に関して、プラスまたはマイナス５％の偏差を包含することを意味する。
【００４６】
「嗜癖」という用語は、側坐核中の細胞外ドーパミン濃度を増加させる、強迫的な薬物の使用または繰返し行動と本明細書において定義される。嗜癖は、それだけに限らないが、覚醒剤、麻薬性鎮痛薬、アルコールおよびニコチンなどの嗜癖性のアルカロイド、カンナビノイド、またはこれらの組合せが挙げられる、薬物に対するものであり得る。例示的な覚醒剤には、それだけに限らないが、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、メチルフェニデート、コカイン、フェンシクリジン、メチレンジオキシメタンフェタミンおよび医薬として許容されるその塩が挙げられる。例示的な麻薬性鎮痛薬には、それだけに限らないが、アルフェンタニル、α−プロジン、アニレリジン、ベジトラミド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、イソメタドン、レボメソルファン、レボルファノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、アヘン抽出物、アヘン液体抽出物、粉末アヘン、顆粒状アヘン、生アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメソルファン、ラセモルファン、テバインおよび医薬として許容されるその塩が挙げられる。嗜癖性薬物にはまた、バルビツレートなどの中枢神経系抑制薬、クロルジアゼポキシド、ならびにエタノール、メタノール、およびイソプロピルアルコールなどのアルコールも挙げられる。嗜癖という用語にはまた、行動嗜癖、例えば、強迫的摂食、飲酒、喫煙、買い物、ギャンブル、セックス、およびコンピュータ使用が挙げられる。
【００４７】
嗜癖を患っている対象は、嗜癖関連行動；薬物嗜癖の場合は、物質を使用する欲求、または行動嗜癖の場合は、行動を繰り返すという抗し難い衝動；望ましくない結果（例えば、健康、人間関係、および経済状態への悪影響、失業、または収監）にも関わらず薬物使用または強迫的行動を止めることができないこと；ドーパミン放出と関連する報酬／誘因作用；薬物または行動に関連する刺激の突出；依存性；耐性；またはそれらの任意の組合せを経験する。
【００４８】
薬物嗜癖に関する嗜癖関連行動には、物質への依存性によって特徴付けられる、薬物の強迫的使用からもたらされる行動が含まれる。その行動の症候は、（ｉ）薬物の使用への抗し難い関わり、（ｉｉ）その供給の確保、および（ｉｉｉ）離脱後の再発の高い確率である。
【００４９】
組成物または薬剤の「有効量」または「医薬有効量」という用語は、本明細書において提供する場合、対象の側坐核のドーパミン放出抑制または対象におけるグリア活性化抑制、および任意選択で対応する治療効果などの、所望の反応を実現する無毒性ではあるが十分な量の組成物を意味する。必要な正確な量は、対象の種、年齢および全身状態、治療される状態の重篤度、用いられる特定の薬物または複数の薬物、投与方法など次第で、対象毎に異なるであろう。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、通常の実験を使用して当業者によって決定し得る。
【００５０】
イブジラストの「治療有効用量または量」とは、イブジラストが本明細書に記載するように投与された場合、薬物または行動嗜癖の治療において、対象の嗜癖関連行動を減少または解消し、対象における薬物または行動への嗜癖と関連する欲求を減少または解消し、対象における薬物への耐性を減少または解消し、対象における薬物または行動に関連する刺激の誘因突出を減少または解消し、および／あるいは対象による嗜癖性薬物使用または嗜癖的行動の減少または中止による離脱の症状を減少または解消するような、肯定的な治療反応をもたらす量を意図する。
【００５１】
ＩＩ 本発明を実施するモード
本発明を詳細に説明する前に、本発明は、特定の製剤またはそれ自体が当然ながら変わり得るプロセスパラメーターに限定されることを意図しないことを理解すべきである。本明細書において使用する用語は、本発明の特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、限定的なものではないことも理解される。
【００５２】
本明細書に記載するものと類似または同等のいくつかの方法および材料を本発明の実施において使用することができるが、好ましい材料および方法を本明細書に記載する。
【００５３】
本発明は、イブジラストで安全および効果的に嗜癖を治療する新規な治療方法の発見に基づいている。本発明の方法は、常用者における欲求および強迫的行動と関連する、側坐核におけるドーパミン放出を減少させる。本発明の方法は、対象において嗜癖関連行動を減少させまたは解消し、離脱症候群の症状を軽減するのに特に有用である。
【００５４】
本発明の理解を深めるために、イブジラストで嗜癖を治療する方法に関してより詳細な議論を下記に提供する。
【００５５】
イブジラストによる嗜癖の治療
側坐核におけるドーパミン放出は、嗜癖と関連する薬物使用および強迫的行動を動機付ける「報酬」を媒介すると考えられる。１つの態様によれば、本発明は、イブジラストの有効量を含む組成物を対象に投与するステップを含む、対象の側坐核のドーパミン放出を抑制する方法を提供する。
【００５６】
本出願において、イブジラストが側坐核のドーパミン放出を抑制することを示した。実施例３に示すように、ｉｎ ｖｉｖｏ微小透析によって測定した場合、イブジラストは、モルヒネで処置したラットの側坐核においてドーパミン放出を抑制する。さらに、イブジラストは、ラットにおけるナロキソン誘発性のモルヒネ離脱行動サインを抑制する。
【００５７】
したがって、本発明は、嗜癖を治療するためのイブジラストの使用に関し、ならびに特に、嗜癖と関連するドーパミンが媒介する「報酬」を減弱させ、または止め、したがって対象の嗜癖と関連する欲求、ならびにそれに伴う嗜癖関連行動および離脱症候群を減少させ、または解消するためのイブジラストの使用に関する。
【００５８】
特定の実施形態では、イブジラストの治療有効量を、薬物嗜癖を治療するために対象に投与することができる。対象は、それだけに限らないが、覚醒剤、麻薬性鎮痛薬、アルコールおよびニコチンなどの嗜癖性のアルカロイド、カンナビノイド、またはこれらの組合せが挙げられる１種またはそれより多くの薬物を常習している場合がある。例示的な覚醒剤には、それだけに限らないが、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、メチルフェニデート、コカイン、フェンシクリジン、メチレンジオキシメタンフェタミンおよび医薬として許容されるその塩が挙げられる。例示的な麻薬性鎮痛薬には、それだけに限らないが、アルフェンタニル、α−プロジン、アニレリジン、ベジトラミド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、イソメタドン、レボメソルファン、レボルファノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、アヘン抽出物、アヘン液体抽出物、粉末アヘン、顆粒状アヘン、生アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメソルファン、ラセモルファン、テバインおよび医薬として許容されるその塩が挙げられる。嗜癖性薬物にはまた、それだけに限らないが、バルビツレート、クロルジアゼポキシド、ならびにエタノール、メタノール、およびイソプロピルアルコールなどのアルコールが挙げられる中枢神経系抑制薬も含まれる。
【００５９】
他の実施形態では、イブジラストの治療有効量を、行動嗜癖を治療するために対象に投与することができる。行動嗜癖には、それだけに限らないが、強迫的摂食、飲酒、喫煙、買い物、ギャンブル、セックス、およびコンピュータ使用を挙げることができる。
【００６０】
特定の実施形態では、イブジラストは、嗜癖を治療するために１種またはそれより多くの他の薬剤と共に併用療法において使用される。このような薬剤には、それだけに限らないが、鎮痛剤、ＮＳＡＩＤ、制吐剤、止瀉薬、α−２−アンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、抗痙攣剤、抗うつ剤、および不眠治療剤が挙げられる。例示的な薬剤には、それだけに限らないが、ブプレノルフィン、ナロキソン、メタドン、酢酸レボメタジル、Ｌ−αアセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、ヒドロキシジン、ジフェノキシレート、アトロピン、クロルジアゼポキシド、カルバマゼピン、ミアンセリン、ベンゾジアゼピン、フェノジアジン、ジスルフィラム、アカンプロサート、トピラメート、オンダンセトロン、セルトラリン、ブプロピオン、アマンタジン、アミロリド、イスラジピン、チアギャビン、バクロフェン、プロプラノロール、デシプラミン、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリギン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、モクロベミド、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリン、トリプトファン、ベンラファキシン、トラゾドン、クエチアピン、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、ガバペンチン、ナルトレキソン、パラセタモール、メトクロプラミド、ロペラミド、クロニジン、ロフェキシジン、およびジアゼパムが挙げられる。
【００６１】
イブジラストによるオピエート離脱の治療
本発明はまた、オピオイド依存症および離脱を治療するための新規な抗炎症的アプローチにも関し、特に、モルヒネ離脱の有効な治療上の処置としてのイブジラストの使用に関する。モルヒネ離脱の臨床症状は、部分的に、中枢神経系におけるグリア活性化からもたらされると考えられている（Ｎａｒｉｔａら（２００６年）Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１〜１３頁）。イブジラストは、グリア細胞活性化を下方制御する能力を有する抗炎症剤である。Ｍｉｚｕｎｏら（２００４年）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４６号：４０４〜４１１頁；Ｓｕｚｕｍｕｒａら（１９９９年）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８３７号：２０３〜２１２頁；Ｗａｋｉｔａら；（２００３年）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．９９２号：５３〜５９頁。イブジラストの全身（例えば、経口）または中枢（例えば、くも膜下腔内）投与は、モルヒネ離脱を減弱させ、それによって良好な治療法の選択肢があまりない状態の有効な治療を提供する新規なアプローチを提供する。
【００６２】
イブジラストは、炎症性細胞（例えば、グリア細胞）の作用を介して炎症を抑制するように作用し、炎症誘発性メディエーターおよび向神経活性メディエーター両方の放出の抑制をもたらす。（全身投与された）イブジラストについて、いくつかの他の臨床適応症において広範囲に亘って調査されてきたが、これまでにモルヒネ離脱の緩和には提案されてこなかった。
【００６３】
益々多くの文献が、繰り返されるモルヒネ処置は、グリア細胞（ミクログリア、星状細胞）活性化をもたらす場合があり、このような活性化はモルヒネ耐性および離脱と関連するイベントの続発症の一因となり得ることを示唆する。
【００６４】
いくつかの刺激は、グリアを活性化する。それらは、免疫攻撃、感染症および／または末梢性炎症、持続性のニューロンからニューロンへの伝達の間に放出される物質（例えば、神経伝達物質、一酸化窒素、プロスタグランジン、サブスタンスＰ、フラクタルカインなど）、ニューロン損傷（例えば、フラクタルカイン、熱ショックタンパク質、細胞壁構成成分）などである。グリア機能は活性化によって劇的に変化し、神経活性物質の放出増加をもたらす。このようなイベントは、神経機能の変化をもたらすと考えられており、その徴候は、神経変性から、疼痛促進、モルヒネ依存性の増感およびその後の離脱症候群に亘る。ＷａｔｋｉｎｓおよびＭａｉｅｒ（２００２年）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８２号：９８１〜１０１１頁；ＷａｔｋｉｎｓおよびＭａｉｅｒ（２００４年）Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒ．Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ１（１）号：８３〜８８頁など。
【００６５】
本発明によれば、この望ましくないグリア活性化を減少させるためにイブジラストを使用することができる。イブジラストは、全身投与される場合、血液脳関門を越え（Ｓｕｇｉｙａｍａら（１９９３年）Ｎｏ Ｔｏ Ｓｈｉｎｋｅｉ４５（２）号：１３９〜４２頁、本明細書の図２も参照されたい）、モルヒネ依存性および離脱の病因に関与する炎症の中枢部位に到達するために、より侵襲的な投与方法の必要性がなくなる。ミノサイクリンおよびフルオロクエン酸などの特定の薬剤は、グリア活性化を妨げる活性を有し得るが、ヒトの治療には許容できない。フルオロクエン酸は、正常なＣＮＳ恒常性の維持におけるグリアの本質的な機能である興奮性アミノ酸のグリア取り込みを遮断する可能性があり（Ｂｅｒｇ−Ｊｏｈｎｓｅｎら（１９９３年）Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．９６（２）号：２４１〜６頁）、フルオロクエン酸の長期または増加した用量は発作の原因となるため許容できない。Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ Ｊ．Ｏ．ら（２００３年）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．７４（１）号：１６０〜６６頁；Ｈｏｒｎｆｅｌｄｔ， Ｃ．Ｓ．およびＬａｒｓｏｎ， Ａ．Ａ．（１９９０年）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１７９（３）号：３０７〜１３頁。ミノサイクリンは、グリア活性化の防止に有用であり得るが、現存する状態を逆行させることができないようである。Ｒａｇｈａｖｅｎｄｒａら（２００３年）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ａｎｄ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ３０６号：６２４〜３０頁；Ｌｅｄｅｂｏｅｒ， Ａ．ら（２００５年）Ｐａｉｎ１１５号：７１〜８３頁。
【００６６】
総合すれば、グリアおよびその炎症誘発性または神経調節性産物は、モルヒネ離脱を制御するための新しい戦略の機会を提供し得る。本発明の一実施形態では、イブジラストは、炎症誘発性サイトカインおよび神経調節性物質の放出を遮断するために使用される。イブジラストは、グリア活性化の強力なサプレッサーである。Ｍｉｚｕｎｏら（２００４年）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ４６号：４０４〜１１頁。イブジラストは用量依存的に、一酸化窒素（ＮＯ）、反応性酸素種、インターロイキン（ＩＬ）−１β、ＩＬ−６、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を抑制し、阻害性サイトカインであるＩＬ−１０、ならびに神経成長因子（ＮＧＦ）、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、および活性化ミクログリア中のニューロトロフィン（ＮＴ）−４を含めた、さらなる神経栄養因子の産生を高める。
【００６７】
本発明の一実施形態では、イブジラストは、モルヒネ離脱症候群の治療のために、ヒト対象において全身的にまたはくも膜下腔内に投与される。
【００６８】
他の実施形態では、イブジラストは、モルヒネ離脱の神経病理的な要素を減弱させるために、全身（例えば、経口）または中枢（例えば、くも膜下腔内）経路で投与される。
【００６９】
さらなる情報は、下記の刊行物において入手可能である。Ｏｂｅｒｎｏｌｔｅ， Ｒ．ら（１９９３年）Ｇｅｎｅ１２９号：２３９〜４７頁；Ｒｉｌｅ， Ｇ．ら（２００１年）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．１０２号：２３９〜４６頁；Ｓｏｕｎｅｓｓ， Ｊ．Ｅ．ら（１９９４年）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１１号：１０８１〜８８；Ｓｕｚｕｍｕｒａ， Ａ．ら（１９９９年）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８３７号：２０３〜１２頁；Ｔａｋｕｍａ， Ｋ．ら（２００１年）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３３号：８４１〜８４８頁。
【００７０】
イブジラストはまた、包括的なオピオイド離脱治療プロトコルの一部として、１種またはそれより多くの他の薬剤と組み合わせても投与し得る。このような薬剤には、それだけに限らないが、下記の薬剤が挙げられる。
【００７１】
ナルトレキソン（１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６−オン、ＣＡＳ番号１６６７６−２９−２（ＨＣｌ））は、分子式Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ４および分子量３４１．４を有する。
【００７２】
メトクロプラミド（４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メトキシベンズアミド、ＣＡＳ番号３６４−６２−５）は、分子式Ｃ１４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２および分子量２９９．８を有する。
【００７３】
ロペラミド（４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブタンアミド、ＣＡＳ番号５３１７９−１１−６）は、分子式Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ２および分子量４７７．０４を有する。
【００７４】
ジアゼパム（１０−クロロ−６−メチル−２−フェニル−３，６−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−２，８，１０，１２−テトラエン−５−オン、ＣＡＳ番号４３９−１４−５）は、分子式Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏおよび分子量２８４．７４を有する。
【００７５】
クロニジン（２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−２−イミダゾリン塩酸塩、ＣＡＳ番号４２０５−９０−７）は、分子式Ｃ９Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３ＨＣｌおよび分子量２６６．５６を有する。
【００７６】
アセトアミノフェンとも称されるパラセタモール（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）エタンアミド、ＣＡＳ番号１０３−９０−２）は、分子式Ｃ８Ｈ９ＮＯ２および分子量１５１．２を有する。
【００７７】
嗜癖治療用医薬組成物
イブジラスト
イブジラストは、下記に示される構造を有する小分子薬物（分子量２３０．３）である。
【００７８】
【化１】
イブジラストはまた、ＣｈｅｍＢａｎｋ ＩＤ３２２７、ＣＡＳ＃５０８４７−１１−５、およびＢｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｎｏ．５−２４−０３−００３９６でも見出される。その分子式は、［Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ］に相当する。イブジラストはまた、２−メチル−１−（２−（１−メチルエチル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリジン−３−イル）１−プロパノン；３−イソブチリル−２−イソプロピルピラゾロ（１，５−ａ）ピリジン］；および１−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−オンを含めた様々な化学名によっても知られている。イブジラストの他の異名には、Ｉｂｕｄｉｌａｓｔｕｍ（ラテン語）、ＢＲＮ０６５６５７９、ＫＣ−４０４、およびブランド名Ｋｅｔａｓ（登録商標）が挙げられる。本明細書において言及する場合、イブジラストは、投与のためのその意図した製剤における使用に適した、任意および全ての医薬として許容されるその塩の形態、プロドラッグ形態（例えば、対応するケタール）などが含まれることが意図されている。
【００７９】
イブジラストは、非選択的ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（ＰＤＥ−３、ＰＤＥ−４、ＰＤＥ−１０、およびＰＤＥ−ｌ１に対して最も活性を有し（Ｇｉｂｓｏｎら（２００６年）Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ５３８号：３９〜４２頁））、ＬＴＤ４およびＰＡＦアンタゴニスト活性を有することもまた報告されてきた。そのプロファイルは、他のＰＤＥ阻害剤および抗炎症剤と比較して、効果的に抗炎症性で独特であると思われる。ＰＤＥは、３’−炭素でのリン酸エステル結合の加水分解を触媒して、対応する５’−ヌクレオチド一リン酸を生じさせる。したがって、それらは環状ヌクレオチドの細胞内濃度を調節する。多くのホルモンおよび神経伝達物質の細胞外受容体は、環状ヌクレオチドをセカンドメッセンジャーとして使用するため、ＰＤＥもまた、これらの細胞外シグナルへの細胞応答を制御する。１１のＰＤＥファミリーが存在する。Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性ＰＤＥ（ＰＤＥ１）、ｃＧＭＰ刺激ＰＤＥ（ＰＤＥ２）、ｃＧＭＰ阻害ＰＤＥ（ＰＤＥ３）、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４）、ｃＧＭＰ結合ＰＤＥ（ＰＤＥ５）、光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）、高親和性ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ７）、特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ８）、高親和性ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ９）、ならびにｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ混合ＰＤＥ（ＰＤＥ１０、ＰＤＥ１１）である。
【００８０】
前述したように、任意の１種またはそれより多くの本明細書に記載される薬物、特にイブジラストに対する参照は、適用可能な場合は、エナンチオマー、ラセミ混合物を含めたエナンチオマーの混合物、プロドラッグ、医薬として許容される塩の形態、水和物（例えば、一水和物、二水和物など）、異なる物理的形態（例えば、結晶性固体、アモルファス固体）、代謝物などのいずれかおよび全てを包含することを意味する。
【００８１】
製剤成分
賦形剤／担体
本発明の組成物は、イブジラストに加えて、１種またはそれより多くの医薬として許容される賦形剤または担体をさらに任意選択で含み得る。例示的な賦形剤には、これらだけに限定されないが、炭水化物、デンプン（例えば、コーンスターチ）、無機塩、抗菌剤、抗酸化剤、結合剤／充填剤、界面活性剤、滑沢剤（例えば、カルシウムまたはステアリン酸マグネシウム）、タルクなどの流動促進剤、崩壊剤、希釈剤、緩衝液、酸、塩基、フィルムコーティング、これらの組合せなどが挙げられる。
【００８２】
本発明の組成物には、１種またはそれより多くの炭水化物（糖、アルジトールなどの誘導体化糖、アルドン酸、エステル化糖、および／または糖ポリマーなど）を含み得る。特定の炭水化物賦形剤には、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなどの単糖類；ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類；ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなどの多糖類；ならびにマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。
【００８３】
また本発明の組成物における使用に適したものは、ジャガイモおよびトウモロコシをベースとするデンプン（デンプングリコール酸ナトリウムなど）、および直接圧縮可能な変性デンプンである。
【００８４】
さらなる代表的な賦形剤には、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびこれらの組合せなどの無機塩または緩衝液が挙げられる。
【００８５】
本発明のイブジラストを含有する組成物にはまた、例えば、微生物増殖を防止または阻止するための抗菌剤も挙げられ得る。本発明に適した抗菌剤の非限定的実施例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、およびこれらの組合せが挙げられる。
【００８６】
本発明の組成物にはまた、１種またはそれより多くの抗酸化剤も含有し得る。抗酸化剤は、酸化を防止し、それによって薬物、または調製物の他の成分の劣化を防止するために使用される。本発明において使用される適切な抗酸化剤には、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびこれらの組合せが挙げられる。
【００８７】
さらなる賦形剤には、ポリソルベート、例えば、「Ｔｗｅｅｎ２０」および「Ｔｗｅｅｎ８０」などの界面活性剤、ならびにＦ６８およびＦ８８などの（両方ともＢＡＳＦ、Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）プルロニック、ソルビタンエステル、脂質（例えば、レシチンおよび他のホスファチジルコリン、およびホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質）、脂肪酸および脂肪エステル、コレステロールなどのステロイド、ならびにＥＤＴＡ、亜鉛および他のこのような適当なカチオンなどのキレート剤が挙げられる。
【００８８】
さらに、本発明の組成物には、１種またはそれより多くの酸または塩基が任意選択で含まれ得る。使用することができる酸の非限定的実施例には、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびこれらの組合せからなる群から選択されるそれらの酸が挙げられる。適切な塩基の例には、これらだけに限定されないが、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびこれらの組合せからなる群から選択される塩基が挙げられる。
【００８９】
組成物中の任意の個々の賦形剤の量は、賦形剤の役割、活性剤成分の投与量要件、および組成物の特定の必要性によって変化するであろう。通常、任意の個々の賦形剤の最適量は、通常の実験によって、すなわち、異なる量の賦形剤（低量から高量の範囲）を含有する組成物を調製し、安定性および他のパラメーターを調べた後、有意な有害作用がなく最適な性能が得られる範囲を決定することによって決定される。
【００９０】
しかし一般に、賦形剤は、組成物中に賦形剤の約１％〜約９９重量％、好ましくは約５％〜約９８重量％、さらに好ましくは約１５〜約９５重量％の量で存在するであろう。一般に、本発明のイブジラスト組成物中に存在する賦形剤の量は、下記から選択される。少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、またはさらに９５重量％である。
【００９１】
これらの上記の医薬賦形剤は、他の賦形剤と共に、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ、（１９９５年）、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、５２版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ（１９９８年）、およびＫｉｂｂｅ，Ａ．Ｈ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、３版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．、２０００年に記載されている。
【００９２】
他の活性物質
本発明による製剤（またはキット）は、イブジラストに加えて、嗜癖の治療に有効な１種またはそれより多くのさらなる活性剤を含有し得る。好ましくは、活性剤はイブジラストの作用機序とは異なる作用機序を有するものである。このような活性物質には、ナルトレキソン、メトクロプラミド、ロペラミド、ジアゼパム、クロニジン、ロフェキシジン、およびパラセタモールが挙げられる。
【００９３】
持続送達製剤
組成物は、イブジラストの安定性を向上させ、半減期を延長するために製剤されることが好ましい。例えば、イブジラストは、持続放出製剤中で送達され得る。制御放出製剤または持続放出製剤は、リポソーム；エチレン酢酸ビニルコポリマーおよびＨｙｔｒｅｌ（登録商標）コポリマーなどの非吸収性不透過性ポリマー；ヒドロゲルなどの膨潤性ポリマー；またはコラーゲンおよび特定のポリ酸などの吸収性ポリマー；または吸収性縫合糸を作製するために使用されるものなどのポリエステルなどの、担体あるいはビヒクルに、イブジラストを組み込むことによって調製される。さらに、イブジラストは、特定の担体にカプセル化し、吸収させ、または結合させることができる。特定の担体の例には、ポリメチルメタクリレートポリマーから誘導される担体、およびポリ（ラクチド）およびＰＬＧとして知られるポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）から誘導される微粒子が含まれる。例えば、Ｊｅｆｆｅｒｙら、Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ．（１９９３年）１０号：３６２〜３６８頁；およびＭｃＧｅｅら、Ｊ Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐ．（１９９６年）を参照されたい。
【００９４】
送達形態
本明細書に記載するイブジラスト組成物は、全てのタイプの製剤、特に、全身投与またはくも膜下腔内投与に適しているものを包含する。経口剤形には、錠剤、ロゼンジ、カプセル剤、シロップ剤、経口懸濁剤、乳剤、顆粒剤、および小丸剤が挙げられる。別の製剤には、エアロゾル剤、経皮パッチ、ゲル剤、クリーム剤、軟膏、坐薬、再構成できる散剤または凍結乾燥剤、および溶剤が挙げられる。例えば、注入の前に固体組成物を再構成するのに適した希釈剤の例には、注入用静菌性水、水中の５％デキストロース、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、生理食塩水、滅菌水、脱イオン水、およびこれらの組合せが挙げられる。液体医薬組成物に関しては、溶剤および懸濁剤が考慮される。
【００９５】
ここで経口送達製剤に移ると、錠剤は、任意選択で１種またはそれより多くの補助成分または添加剤と共に、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）および／または界面活性剤または分散剤と任意選択に混合した、散剤または顆粒剤などの易流動性形態の活性成分を、例えば、適切な打錠機で圧縮することによって調製される。
【００９６】
成形錠剤は、例えば、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な打錠機で成形することにより作製される。錠剤は、任意選択にコーティング、または刻み目を付けてもよく、例えば、所望の放出プロファイルを実現するため様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、活性成分の持続放出または制御放出を実現するように製剤してもよい。錠剤は、薄膜、糖衣、または腸溶性コーティングなどのコーティングを任意選択で施し、胃以外の消化管の部分での放出をもたらすようにしてもよい。錠剤およびカプセル剤製造のための方法、装置、および委託製造者は、当技術分野において周知である。
【００９７】
口腔内への局所投与用製剤には、一般にスクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性な基剤中の活性成分を含む香錠が含まれる。
【００９８】
局所投与のための医薬組成物はまた、軟膏、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤としても製剤し得る。
【００９９】
あるいは、製剤は、パッチ（例えば、経皮パッチ）、あるいは活性成分および任意選択で１種もしくは複数の賦形剤または希釈剤を含浸させた包帯または絆創膏などの包帯剤の形態でよい。局所用製剤には、２〜３例を挙げると、ジメチルスルホキシド、ビサボロール、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、およびＤ−リモネンなどの、皮膚または他の患部を通しての成分の吸収または浸透を高める化合物がさらに挙げられる。
【０１００】
乳剤では、油相は、公知の方法により公知の成分から構成される。この相は、単に乳化剤を含み得る（他の場合では、エマルジェントとしても知られる）が、少なくとも１種類乳化剤と、脂肪および／または油との混合物を含むことが望ましい。親水性乳化剤は、安定剤の機能を果たす親油性乳化剤と共に含まれることが好ましい。合わせて、安定剤の有無に関係なく、乳化剤はいわゆる乳化ろうを構成し、そのろうは油および／または脂肪と組み合わせて、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これがクリーム製剤の油分散相を形成する。例示的なエマルジェントおよびエマルジョン安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１０１】
直腸内投与用製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチラートを含む適切な基剤を有する、通常坐剤の形態である。
【０１０２】
膣内投与に適した製剤は一般に、坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤の形態をとる。
【０１０３】
担体が固体である経鼻投与に適した製剤には、例えば、約２０〜約５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗末が挙げられる。このような製剤は通常、例えば、鼻の近くに掲げた粉末の容器からの、鼻腔を通しての迅速な吸入により投与される。あるいは、経鼻送達のための製剤は、液体形態、例えば、スプレー式点鼻薬または点鼻薬であり得る。
【０１０４】
吸入用のエアロゾル化製剤は、（例えば、ドライパウダー吸入器による投与に適した）乾燥粉末形態でよく、またはあるいは、例えば、噴霧器での使用のための液体形態でよい。エアロゾル化溶液を送達するための噴霧器には、ＡＥＲｘ（商標）（Ａｒａｄｉｇｍ）、Ｕｌｔｒａｖｅｎｔ（登録商標）（Ｍａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ）、およびＡｃｏｒｎ ＩＩ（登録商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）が挙げられる。本発明の組成物はまた、医薬的に不活性な液体噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボンまたはフルオロカーボン中に、本明細書に記載する薬物の組合せの溶剤または懸濁剤を含有する、加圧定量吸入器（ＭＤＩ）、例えば、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）定量吸入器を使用しても送達され得る。
【０１０５】
非経口投与に適した製剤には、注入に適した水性および非水性の等張滅菌溶剤、ならびに水性および非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。
【０１０６】
本発明の非経口製剤は、単位用量または複数用量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアルに任意選択に含有され、注入のために使用直前に、滅菌液体担体、例えば水の添加のみが必要であるフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時注入剤および懸濁剤は、前述のタイプの、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製し得る。
【０１０７】
本発明の製剤はまた、非持続放出製剤と比較した場合、薬物成分の各々が、時間と共にゆっくりと放出または吸収されるような持続放出製剤でもよい。持続放出製剤は、活性剤のプロドラッグ形態、リポソームまたはポリマーマトリックスなどの遅延放出薬物送達システム、ヒドロゲル、あるいはポリエチレングリコールなどのポリマーの活性剤への共有結合を使用し得る。
【０１０８】
特に上述の成分に加えて、本発明の製剤には、医薬分野において一般的なその他の薬剤が任意選択で含まれる場合があり、例えば経口投与形態では、特定の製剤のタイプが使用される場合があり、経口投与用組成物にはまた、甘味料、増粘剤または香味剤などのさらなる薬剤も含まれる場合がある。
【０１０９】
本発明の組成物はまた、獣医学の用途に適した形態で調製してもよい。
【０１１０】
投与方法
以上の説明から明らかなように、嗜癖を治療するイブジラストをベースとする治療製剤送達の好ましい方法には、全身送達および局所送達、すなわち、中枢神経系への直接の送達が含まれる。このような投与経路には、それだけに限らないが、経口、動脈内、くも膜下腔内、筋内、腹腔内、皮下、静脈内、鼻腔内、および吸入経路が挙げられる。
【０１１１】
より詳細には、本発明のイブジラストを含有する製剤は、これらだけに限らないが、経口、直腸内、経鼻、局所（経皮、エアロゾル、口腔および舌下を含めた）、膣内、非経口（皮下、筋内、静脈内および皮内を含めた）、くも膜下腔内、および肺を含めた、任意の適切な経路によって治療のために投与され得る。摂取者の状態と年齢、治療されている特定の神経痛関連症候群、および用いられる薬物の特定の組合せによって、好ましい経路は当然ながら異なるであろう。
【０１１２】
イブジラスト送達のための１つの好ましい投与方法は、定位注入によるなどの当技術分野で公知の神経外科技術を使用した、針、カテーテルまたは関連する装置による、例えば、脳室領域への、ならびに線条体（例えば、線条体の尾状核または被殻）、脊髄および神経筋接合部への注入によって、例えば、脊髄グリア細胞を標的とした、末梢神経、網膜、後根神経節、神経筋接合部などの神経組織、ならびにＣＮＳへの直接投与である（例えば、Ｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７３号：３４２４〜３４２９頁、１９９９年；Ｄａｖｉｄｓｏｎら、ＰＮＡＳ９７号：３４２８〜３４３２頁、２０００年；Ｄａｖｉｄｓｏｎら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３号：２１９〜２２３頁、１９９３年；およびＡｌｉｓｋｙおよびＤａｖｉｄｓｏｎ、Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．１１号：２３１５〜２３２９頁、２０００年を参照されたい）。
【０１１３】
脊髄グリアを標的にする特に好ましい方法は、髄組織自体への送達ではなく、くも膜下腔内送達による。
【０１１４】
本発明のイブジラストをベースとする組成物を投与する他の好ましい方法は、例えば、硬膜外腔への注入に続く後根神経節（ＤＲＧ）への拡散による、ＤＲＧニューロンへの送達である。例えば、イブジラストをベースとする組成物は、イブジラストがＤＲＧへ拡散する条件下で、くも膜下腔内カニューレ挿入によって送達することができる。例えば、Ｃｈｉａｎｇら、Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．Ｓｉｎ．（２０００年）３８号：３１〜３６頁；Ｊａｉｎ、Ｋ．Ｋ．、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２０００年）９号：２４０３〜２４１０頁を参照されたい。
【０１１５】
ＣＮＳへのさらに別の投与方法は、対流増加送達（ＣＥＤ）系を使用する。このようにして、イブジラストを、ＣＮＳの広い領域に亘って多くの細胞に送達することができる。任意の対流増加送達装置が、イブジラストの送達に適切となり得る。好ましい実施形態では、この装置は、浸透圧ポンプまたは注入ホンプである。浸透圧および注入ホンプの両方とも、種々の供給業者、例えば、Ａｌｚｅｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｌｚａ、Ｉｎｃ．（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から市販されている。通常、本発明のイブジラストをベースとする組成物は、ＣＥＤ装置を介して下記のように送達される。カテーテル、カニューレまたは他の注入装置を、選択した対象のＣＮＳ組織に挿入する。定位地図および位置決め装置は、例えばＡＳＩ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗａｒｒｅｎ、ＭＩから入手可能である。選択した標的に注入装置を誘導するのに役立つＣＴおよび／またはＭＲＩ画像により得られる解剖地図を使用することにより、位置決めがまた実施され得る。ＣＥＤ送達についての詳細な説明については、米国特許第６，３０９，６３４号を参照されたい。
【０１１６】
本発明のイブジラスト組成物は、複数の活性剤を含む場合は、イブジラスト、および嗜癖を治療するのに有効な少なくとも１種類のさらなる活性剤の組合せを含む、単一の複合組成物として投与し得る。患者の薬剤服用順守および投与の容易さの観点から、このようなアプローチが好ましいが、これは治療期間に亘って、複数の錠剤または剤形を、多くの場合は一日に複数回摂取することに患者が反対することが多いためである。あるいは、あまり好ましくないが、本発明の組合せが、個別の剤形として投与される。本発明の治療組成物を含む薬物が個別の剤形として投与され、同時投与が必要な場合は、イブジラストおよびさらなる各活性剤は、同時に、任意の順番で連続的に、または別々に投与され得る。
【０１１７】
キット
本明細書においてまた提供するのは、使用説明書が添付している、少なくとも１種類の本発明の複合組成物を含有するキットである。
【０１１８】
例えば、薬物自体の各々が個々または分離した剤形として投与される場合、キットは、使用説明書と共に、本発明の組成物を構成する薬物の各々に加えてイブジラストを含む。薬物成分の各々の投与方法が包装に明示されている限り、投与説明書と共に考慮すると、薬物成分は投与に適切な任意の方法で包装され得る。
【０１１９】
例えば、イブジラストおよびナルトレキソンを含む例示的なキットでは、キットは、任意の適切な期間、例えば１日単位で分類され得る。一例として、代表的なキットは、１日目として、イブジラストおよびナルトレキソンの各々の単位用量を含み得る。薬物の各々を１日２回投与する場合は、キットは、１日目に対応して、投与時期の説明と共に、イブジラストおよびナルトレキソン各々の２列の単位剤形を含み得る。あるいは、１種またはそれより多くの薬物が、組合せにおいて他の薬物の構成要素と比べて投与する単位剤形の時期または量が異なる場合、包装および説明にこのような内容が反映される。上記に従った様々な実施形態は、容易に想像することができ、当然ながら、イブジラストに加えて治療のために用いられる薬物の特定の組合せ、それらの対応する剤形、推奨用量、所期の患者集団などによるであろう。包装は医薬品の包装に一般に用いられる任意の形態でよく、様々な色、包装材、いたずら防止包装、ブリスターパック、乾燥剤などのいくつかの特徴のいずれかを利用し得る。
【０１２０】
投与量
治療量は、経験的に決定することができ、治療される特定の状態、対象、ならびに組成物中に含まれる活性剤の各々の効力および毒性によって変わるであろう。実際に投与される用量は、対象の年齢、体重および全身症状、ならびに治療される状態の重篤度、医療専門家の判断、ならびに投与される特定の組合せによって変わるであろう。
【０１２１】
治療有効量は当業者が決定することができ、各々の特定の事例の必要性によって調節されるであろう。一般に、イブジラストの治療有効量は、例えばヒトにおいては、約０．１〜５００ｍｇ／日、さらに好ましくは、１〜２００ｍｇ／日、１〜１００ｍｇ／日、１〜４０ｍｇ／日、または１〜２０ｍｇ／日の量の１日総投与量の範囲であろう。投与は、１日から数日、数週間、数カ月、およびさらに数年の時間経過に亘って、１日１〜３回の場合があり、患者の生涯に亘ることさえあり得る。
【０１２２】
事実上、本発明の任意の所与の組成物または活性剤の単位用量は、臨床医の判断、患者の必要性などによって、種々の投与スケジュールで投与することができる。特定の投与スケジュールは、当業者に公知であろうし、または通常の方法を用いて実験的に決定することができる。例示的な投与スケジュールには、これらだけに限らないが、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回の投与などが挙げられる。
【０１２３】
ＩＩＩ 実験
下記は、本発明を実施するための特定の実施形態の実施例である。実施例は例示の目的のみのために提示し、何ら本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０１２４】
使用する数字（例えば、量、温度など）について正確性を確保するための努力を行ってきたが、いくらかの実験誤差および偏差は、当然ながら許容すべきである。
【実施例】
【０１２５】
（実施例１）
ラットにおけるイブジラストの薬物動態および組織分布
イブジラストの薬物動態、ならびに血漿、筋肉、脳、および脊髄への分布を下記のように評価した。
【０１２６】
実験手順
ラットへの投与のためのイブジラストを、１５％エタノール／生理食塩水中で調製した。薬物安定性および濃度を、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって確認した。
【０１２７】
病原体のない成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２８０〜３５０ｇ、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｓ）を全ての実験で使用した。ラットを、自由に摂取できる標準のげっ歯類用飼料および水と共に、温度（２３＋／−３℃）および光（明：暗＝１２：１２、０７００時に点灯）を制御した部屋に収容した。明サイクルの間に行動試験を実施した。
【０１２８】
ラット（ｎ＝３／群）に、イブジラスト５ｍｇ／ｋｇをｉ．ｐ．投与し、血漿、筋肉、脳、および脊髄を、投与後５分、１５分、６０分、１８０分、および４２０分に回収した。組織試料中のイブジラスト濃度を下記の通り決定した。イブジラスト（Ｈａｏｒｕｉ）０．５ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ溶液を常用標準のストック溶液として使用した。各０．５ｍｇ／ｍｌストックを、ラット血漿で５０００ｎｇ／ｍｌ（５μｌ＋４９５μｌ）に１対１００に希釈し、次いで血漿による３倍段階希釈によって２．２９ｎｇ／ｍｌにさらに希釈することによって血漿中の校正標準を調製した。各々、低、中および高ＱＣ試料として標準を使用した。
【０１２９】
２５μｌの血漿を、内部標準としてジフェンヒドラミン５０ｎｇ／ｍｌおよびデキストロメトルファン１００ｎｇ／ｍｌを含有する３容（７５μｌ）の氷冷アセトニトリルで沈殿させることによって、ＨＰＬＣ注入のための、校正標準、ＱＣおよび血漿試験試料を調製した。組織１ｍｇ当たり１μｌの水、ならびに内部標準としてジフェンヒドラミン５０ｎｇ／ｍｌおよびデキストロメトルファン１００ｎｇ／ｍｌを含有する（水に対して）３容の氷冷アセトニトリルを加え、次いで電動ホモジナイザーでホモジナイズすることによって、ＨＰＬＣ注入のための、組織試験試料を調製した。３０分間の６１００ｇでの遠心分離に続いて、各々の上清４０μｌを、水中の０．２％ギ酸２００μｌで希釈し、下記のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ条件で分析した。
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰシステム
移動相：水中の０．２％ギ酸（Ａ）およびメタノール（Ｂ）
カラム：２×１０ｍｍ Ｐｅｅｋｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＤｕｒａＧｅｌ Ｇ Ｃ１８ガードカートリッジ
注入量：１００μｌ
グラジエント：０．７５分の洗浄の後、５〜９５％Ｂを２分間
流量：４００μｌ／分
質量分析計：Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＭＤＳ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ３０００
インターフェイス：ＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙ（ＥＳＩ）、４００℃
イオン化モード：陽イオン
Ｑ１／Ｑ３イオン：イブジラスト（ＩＢＵＤＩＬＡＳＴ）で２３１．２／１６１．２
結果
図１に示すように、イブジラストの腹腔内投与は、二相性にＣｍａｘから低下する良好な血漿濃度を生じた。イブジラストは、末梢（例えば、筋肉）および中枢（例えば、脳および脊髄）組織に十分に分布していた。血漿およびＣＮＳ組織における最大濃度（Ｃｍａｘ）は、記載されたように製剤されたイブジラスト〜５ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．投与後に、〜１μｇ／ｍｌであった。排出半減期は、全ての組織区画で１００〜１３９分の範囲であった。
【０１３０】
（実施例２）
モルヒネ離脱のラットモデルにおけるイブジラストの効力
約１週間続く試験を行って、モルヒネ離脱行動の程度および期間を減少させるためのイブジラスト併用療法の可能性を評価した。
【０１３１】
実験手順
イブジラストは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）またはＨａｏｒｕｉ Ｐｈａｒｍａ（Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ）から、純粋粉末として入手し、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与用溶液として毎日調製した。他の神経モデルにおける従前の範囲決定のための認容性および効力試験によって、イブジラストは、複数日に亘り１日２回（ｂｉｄ）１５ｍｇ／ｋｇまでの用量段階で腹腔内においてよく許容されることが示された。腹腔内投与後のイブジラストの効力は、経口治療などの他の全身投与経路を代表した。適切な量のイブジラストを、１００％ポリエチレン（ＰＥＧ）４００（Ｓｉｇｍａ）に溶解し、次いで滅菌した生理食塩水中で３５％ＰＥＧ４００の最終濃度まで希釈した（注入用に０．９％）。
【０１３２】
イブジラストを、２．５ｍｇ／ｋｇ（３５％ＰＥＧ／生理食塩水中で２．８ｍｇ／ｍｌを０．９ｍｌ／ｋｇ）、または７．５ｍｇ／ｋｇ（３５％ＰＥＧ／生理食塩水中で２．８ｍｇ／ｍｌを２．７ｍｌ／ｋｇ）、毎朝（通常午前９時）および毎午後（通常午後４時）に投与した。薬物安定性および濃度を、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって確認した。
【０１３３】
病原体がない成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２８０〜３５０ｇ、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｓ）を全ての実験において使用した。ラットを、自由に摂取できる標準のげっ歯類用飼料および水と共に、温度（２３＋／−３℃）および光（明：暗＝１２：１２、０７００時に点灯）を制御した部屋に収容した。明サイクルの間に行動試験を実施した。全ての手順について、コロラド大学の動物実験委員会の承認を得た。
【０１３４】
（皮下注射による）モルヒネ処置のスケジュールは以下の通りであった。１日目：１０００時に５ｍｇ／ｋｇ、１３００時に５ｍｇ／ｋｇ、１７００時に５ｍｇ／ｋｇ、２日目：１０００時に５ｍｇ／ｋｇ、１７００時に１２．５ｍｇ／ｋｇ、３日目：１０００時に１５ｍｇ／ｋｇ、４日目：１０００時に１７．５ｍｇ／ｋｇ、５日目：１０００時に５ｍｇ／ｋｇ、１２００時に１７．５ｍｇ／ｋｇ。
【０１３５】
ラットは、上記のスケジュールに従ってモルヒネ、さらに下記のスケジュールに従って、生理食塩水（ｎ＝４）、ＰＥＧビヒクル（ｎ＝５）、（「低用量」）イブジラスト２．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４）、または（「高用量」）イブジラスト７．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）のいずれかを与えられた。モルヒネ開始の２日前：毎日１０００時および１７００時；モルヒネ投与計画の１〜４日目：毎日１０００時および１７００時；モルヒネ投与計画の５日目：１０００時および１２００時。次いで、ラットは、５日目のモルヒネおよび／またはイブジラスト、生理食塩水、あるいはビヒクルの最後の投与後４５分の１２４５時に、ナロキソン５ｍｇ／ｋｇを与えられた。
【０１３６】
測定した離脱の徴候は、（１）異常な姿勢（動物は、その腹部および下顎をケージの床に押し付ける）、（２）探索（動物は、ケージの中を周り、その頭を色々な方向に押し付け、周囲を調べる）、（３）ジャンプ、（４）クリーニング（毛づくろい）、（５）立ち上がり（動物は、前足を上に上げて、後足で立つ）。１０分間の観察中の５種類の決まった行動全ての発生率を、下記のスケールに従ってスコア化した。０＝何も示さない、１＝１〜５の行動エピソード、２＝６〜１０の行動エピソード、３＝１１〜１５の行動エピソード、４＝１６〜２０の行動エピソード、５＝２１以上の行動エピソード。
【０１３７】
ナロキソン誘発性離脱が開始した直後に、６０分に亘り１０分間の区分で盲検観察者によって離脱スコアを測定した。各々の個々のラットについて、ナロキソン投与後１〜１０分、１１〜２０分、２１〜３０分、３１〜４０分、４１〜５０分、５１〜６０分で観察結果を集め、６つの時点とした。図２Ａ〜２Ｄにおいて、実験群内の全ての動物の（各時点での）平均スコアを、「総離脱スコア」として報告した。
【０１３８】
結果
図２Ａ〜２Ｄは、イブジラスト処置は、ナロキソン誘発性モルヒネ離脱症候群の伝統的な生理的徴候の程度および期間の両方を減少させるのに有効であったことを示す。生理食塩水対照（図２Ａ）と比較して、ＰＥＧビヒクルは、これらの行動への作用を有さなかったが、イブジラストは、これらの行動について用量依存的減少を示した（図２Ｂ〜２Ｄ）。生理食塩水対照（図２Ｃ）と比較して、低用量のイブジラスト（２．５ｍｇ／ｋｇ）は作用を示さなかったが、高用量のイブジラスト（７．５ｍｇ／ｋｇ）は、離脱の行動サインを著しく減弱させた（図２Ｂ、図２Ｄにおいては棒グラフとして示す）。
【０１３９】
（実施例３）
側坐核におけるドーパミン放出のイブジラストによる抑制
実験手順
側坐核におけるドーパミン放出は、依存性薬物と関連する「報酬」を媒介すると考えられている。ｉｎ ｖｉｖｏの微小透析によって測定すると、イブジラストは側坐核におけるドーパミン放出を抑制した。５日間に亘り、ラット（６ラット／群）に、実施例１に記載したモルヒネ投与計画を用いて、全身性イブジラスト（７．５ｍｇ／ｋｇ ｂ．ｉ．ｄ．）を全身性モルヒネと同時投与した。６日目の朝、ベースライン試料採取開始の１時間前に、ラットはイブジラストを与えられた。３回のベースライン試料採取の後（試料採取間の２０分の間隔）、モルヒネを全てのラットに投与した。１８０分の間２０分の間隔で透析試料を回収した。行動離脱およびモルヒネ誘発性ドーパミンの逆行を試験するために、６０分の試料採取時間が完了した後、全てのラットに、オピオイドアンタゴニストであるナロキソンを投与した。
【０１４０】
結果
図３に示すように、モルヒネに反応した側坐核へのドーパミンの放出抑制によって明らかなように、イブジラストで処置したラットは、有意に抑制された「報酬」の指標またはメディエーターを示した。イブジラストは、ドーパミンの基礎レベルを減少させなかった。オピオイドアンタゴニストであるナロキソンは、モルヒネ誘発性ドーパミン放出を逆行させた。これはドーパミン放出が実際にモルヒネの作用によっていたことを示す。イブジラストおよびモルヒネを連続して同時投与されたラットは、ＰＥＧ−生理食塩水ビヒクルおよびモルヒネを連続投与されたラットと比較して、ナロキソン誘発性行動離脱の徴候の抑制を示した（図４を参照されたい）。
【０１４１】
結論
脳内微小透析ドーパミン濃度および同時に起こるオピエート離脱行動反応の両方の結果は、ラットのイブジラスト処置によって、報酬または突出の神経化学的メディエーター（ドーパミン）、およびオピエート依存の行動的発現が有意に減少することを示す。このような結果は、イブジラストは、複数の形態の依存症の治療に有用であろうということを意味する。
【０１４２】
（実施例４）
イブジラストはモルヒネ依存症の進行および中枢のグリア細胞活性化を緩和する
実験手順
ラット（ｎ＝１０／群）は、実施例２において記載したスケジュールに従ってモルヒネ、さらに下記のスケジュールに従って、生理食塩水、ＰＥＧビヒクル、（「低用量」）イブジラスト２．５ｍｇ／ｋｇ、または（「高用量」）イブジラスト７．５ｍｇ／ｋｇのいずれかを与えられた。モルヒネ開始の２日前：毎日１０００時および１７００時、モルヒネ投与計画の１〜４日目：毎日１０００時および１７００時、モルヒネ投与計画の５日目：１０００時および１２００時。次いで、ラットは、５日目のモルヒネおよび／またはイブジラスト、生理食塩水、あるいはビヒクルの最後の投与後４５分の１２４５時に、ナロキソン５ｍｇ／ｋｇを与えられた。
【０１４３】
離脱行動のスコア化の後に、動物に５０ｍｇ／ｍｌのペントバルビタールナトリウム０．８ｍｌの腹腔内注射を与え、麻酔をかけると、動物を経心的に灌流した。各処置群の半分を生理食塩水で灌流し、半分を４％パラホルムアルデヒドで灌流した。脊髄および脳を回収した（タンパク質およびｍＲＮＡ定量化のための生理食塩水潅流、および免疫組織化学のためのパラホルムアルデヒド潅流）。生理食塩水で灌流した動物から回収した試料は、液体窒素中で急速冷凍し、−８０℃で保存した。パラホルムアルデヒドで灌流した試料は、４％パラホルムアルデヒド中で４８時間保存し、次いで組織切断まで３０％スクロース（０．１％アジド）に移した。
【０１４４】
ＯＸ−４２（補体受容体３、例えば、ＣＤ１１ｂを認識する抗体）および／またはグリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）の免疫活性、ミクログリアおよび星状細胞活性化マーカーを、各々評価した。切片（２０μｍ）をトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）中の０．３％Ｈ２Ｏ２によって２０分間室温で処理し、内因性ペルオキシダーゼ活性を抑制した。次いで切片を一晩４℃にて、２％正常ヤギ血清および０．５％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００と共に、ＴＢＳ中のモノクローナルマウス抗ラットＯＸ−４２（１：１００、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）またはモノクローナルマウス抗ラットＧＦＡＰ抗体（１：２００、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ、Ｔｅｍｅｃｕｌａ、ＣＡ）中でインキュベートした。引き続いて、切片を適切なビオチン化二次抗体（１：４００、Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ、ＰＡ）と室温で２時間インキュベートし、アビジン−ビオチン複合体溶液（ＡＢＣ、１：２００、Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）中で室温にて２時間インキュベートし、３，３’−ジアミノベンジジン四塩酸塩（ＤＡＢ、Ｓｉｇｍａ）０．５ｍｇ／ｍｌと反応させた。最後に、切片を乾燥、脱水し、Ｐｅｒｍｏｕｎｔを用いてカバーガラスをかけた。光学顕微鏡で染色を評価した。次いで、免疫組織化学染色のデンシトメトリーを、コンピュータソフトウェア（ＮＩＨ ｉｍａｇｅ）を使用して評価した。
【０１４５】
ＱＵＡＮＴＩＴＥＣＴ ＳＹＢＲ ＧＲＥＥＮ ＰＣＲキット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を使用して、ＭＹＩＱ単色リアルタイムＰＣＲ検出システム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）のＩＣＹＣＬＥＲ ＩＱ９６ウェルＰＣＲプレート（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）中で、ｃＤＮＡの増幅を行った。反応混合物（２６μｌ）は、１×ＱＵＡＮＴＩＴＥＣＴ ＳＹＢＲ ＧＲＥＥＮ ＰＣＲマスターミックス（蛍光色素ＳＹＢＲグリーンＩ、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、ｄＮＴＰミックス、およびＨＯＴＳＴＡＲＴ Ｔａｑ ＤＮＡポリメラーゼを含有）、１０ｎＭのフルオレセイン、各５００ｎＭのフォワードおよびリバースプライマー、２５ｎｇのｃＤＮＡおよびヌクレアーゼ非含有Ｈ２Ｏから構成された。反応を３通り行った（ｎ＝３〜６動物／群）。反応条件は、９５℃で最初１５分、次いで９４℃１５秒を４０サイクル、５５〜６０℃で３０秒、および７２℃で３０秒であった。融解曲線分析を行って、産物形成の均一性、プライマーダイマー形成、および非特異的産物の増幅を評価した。増加する量のｃＤＮＡによって生じた検量線を用いてＰＣＲ増幅の直線性および有効性を評価した。ＭＹＩＱ単色リアルタイムＰＣＲ検出システム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して、ＳＹＢＲグリーン１蛍光（ＰＣＲ産物形成）をリアルタイムでモニターした。ＰＣＲ産物検出の閾値を、増幅の対数線形相に設定し、閾値サイクル（ＣＴ、検出閾値に達するまでのサイクル数）を各反応について決定した。比較ＣＴ（ΔＣＴ）方法（ＬｉｖａｋおよびＳｃｈｍｉｔｔｇｅｎ、２００１年）を使用して、ハウスキーピング遺伝子グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）のレベルに対する標的ｍＲＮＡレベルを定量化した。ハウスキーピング遺伝子の発現は、実験的処置によって有意に変化しなかった。
【０１４６】
結果
Ａ 体重変化
イブジラストで処置された動物は、処置の最初の２日間において、ビヒクルで処置された動物と比較して体重減少の減少を示した（イブジラスト７．５ｍｇ／ｋｇで処置された動物は９．３±６．３ｇ、イブジラスト２．５ｍｇ／ｋｇで処置された動物は１０．４±５．６ｇ、ビヒクルで処置された動物は１±４．４ｇ）。したがって、データは動物のモルヒネ処置を開始した朝の体重で標準化した（したがって最初の２日間のイブジラストが誘発する体重減少を排除した）。７日目に、モルヒネが誘発する体重減少は、イブジラスト７．５ｍｇ／ｋｇで処置された動物で１３．３±７．１ｇ、イブジラスト２．５ｍｇ／ｋｇで処置された動物で１６．６±５．７ｇ、ビヒクルで処置された動物で１８．２±６．６ｇであった。体重減少は、ラットオピエートモデルにおいて離脱の古典的で客観的マーカーであり、高用量イブジラストによる減弱は、オピエート離脱の間の生理的利点を支持する。
【０１４７】
Ｂ 離脱行動
図５に示すように、２．５ｍｇ／ｋｇおよび７．５ｍｇ／ｋｇの投与量のイブジラストによる処置は、６０分間の観察期間におけるナロキソン誘発性離脱行動の劇的な減少をもたらした。個々の行動ベースでは、イブジラストによる処置は、立ち上がり、探索および激しい震えを除いて全ての行動で減少をもたらし、一方ビヒクルで処置された動物においては何の変化も観察されなかった。図５では、実験の全ての動物（ｎ＝１０／処置群）について各１０分間の区分で観察した総離脱行動の和としてデータを示す。
【０１４８】
Ｃ 脳免疫組織化学
パラホルムアルデヒド潅流後にラットから回収した脳試料で、免疫組織化学分析を行った。ミクログリア活性化マーカーＣＤ１１ｂおよび星状細胞マーカーＧＦＡＰを調査した。図６に見られるように、慢性的モルヒネ投与は、ミクログリア活性化マーカーＣＤ１１ｂの明らかな上方制御をもたらした。イブジラストによる処置は、ＣＤ１１ｂマーカーの増加を劇的に減少させた。デンシトメトリー分析（図７）によって、イブジラストは、２つの脳領域、すなわち中脳水道周囲灰白質、および脳における脊髄後角に相当する三叉神経核において、ミクログリア活性化マーカーＣＤ１１ｂの大幅な減少をもたらすことが明らかにされた。
【０１４９】
Ｄ 脳核のｍＲＮＡ分析
脳組織試料からのインターロイキン−１ｍＲＮＡを定量化した。モルヒネは、中脳水道周囲灰白質の背側領域においてインターロイキン−１ｍＲＮＡの劇的な増加をもたらすが、中脳水道周囲灰白質の腹側領域ではもたらさない（図８）。イブジラストは、モルヒネが誘発する中脳水道周囲灰白質の背側領域におけるインターロイキン−１ｍＲＮＡの増加を完全に遮断した。
【０１５０】
結論
モルヒネ処置の間のイブジラスト投与は、処置された動物の脳において、グリア細胞活性化および炎症誘発性サイトカイン産生の有意な減少をもたらす。ナロキソン誘発性離脱において、イブジラストを与えられた動物は、行動反応の有意な減少を示し、これはイブジラスト処置が、神経炎症およびオピエート離脱症候群と関連する行動上の症状を減弱させることを示した。
【０１５１】
（実施例５）
イブジラストは、モルヒネ依存症および自発性のオピオイド離脱を逆行させる
実験手順
病原体のない成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを全ての実験で使用した。ラット（到着時３５０〜３７５ｇ、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、自由に摂取できる標準のげっ歯類用飼料および水と共に、温度（２３±３℃）および光（明：暗＝１２：１２、０７００時に点灯）を制御した部屋に収容した。全ての手順について、コロラド大学（Ｂｏｕｌｄｅｒ）の動物実験委員会の承認を得た。到着すると、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜４００ｇ）を別個に収容し、動物コロニーの遠隔測定室に１週間順応させた。研究者による５回×９０分のセッションのハンドリングを次の週に行った。
【０１５２】
ラットにイソフルランで麻酔をかけ、深部体温を測定するエミッター（ＭｉｎｉＭｉｔｔｅｒ、Ｓｕｎ Ｒｉｖｅｒ、ＯＲ）を、腹膜腔内に埋め込んだ。深部体温を記録するために使用するのと同じエミッターを使用して、粗大運動を遠隔測定によって評価した。活動を計数するためにエミッターを除かなくてはならなかった。したがって、毛づくろいなどの静的動作は数えなかった。活動計測および深部体温を毎分測定し、１２０分に亘って平均化した動作を計算した（したがってデータを平準化した）。遠隔測定データの記録を実験全体に亘って行った。実験者が収容室に入った時間は、これが活動を増加させ、したがって誤差を生じさせるため分析から除外した。遠隔測定埋込みの時には、動物に２つの皮下の腰椎からの２ＭＬ２浸透圧ミニポンプ（Ａｌｚｅｔ、Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ、ＣＡ）を埋め込み、各々が１４日間に亘り１時間当たり約５μｌ（したがって合わせて１時間当たり計１０μｌ）を注入した。１つのポンプは、生理食塩水で予め満たしたＰＥ６０管のリード長を有し、モルヒネ送達を２日間遅らせた。したがって、ポンプは、１日目および２日目は１日当たりモルヒネ（または生理食塩水）６．２５ｍｇを、次いでそれ以降は１日当たり１２．５ｍｇを送達した。１２日目に、動物に、７日間の１日２回のイブジラスト投与計画（生理食塩水投与量２．５ｍｌ／ｋｇ中３５％ＰＥＧ中で７．５ｍｇ／ｋｇまたは２．５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（生理食塩水中３５％ＰＥＧ）を開始した（１８日目の午後に最後の投与を完了）。朝の注入を８：４５ＡＭ〜９：１５ＡＭに行い、午後の注入を４：４５ＰＭ〜５：１５ＰＭに行った。１４日目に、ポンプを除去し、（モルヒネを与えられた動物において）自発性のオピオイド離脱を誘発した。正確な用量計算を行い、オピオイドが誘発する体重減少を追跡記録するために、各投与セッションの前に体重を記録した（投与が行われない日にも行った）。
【０１５３】
結果
イブジラストは、自発性のオピオイド離脱が誘発する体重減少から動物を保護した。図９に示すように、体重変化の改善の傾向のみが低用量のイブジラストで観察されたが、高用量では、イブジラストは、実質的に体重減少を減弱させた。体重減少減弱のエンドポイントは、ラットにおける離脱緩和の重要な客観的測定結果と考えられる。
【０１５４】
（実施例６）
５日間のモルヒネおよびイブジラストによる処置後の側坐核ドーパミン微小透析
実験手順
病原体のない成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを全ての実験で使用した。ラット（到着時に３００〜３２５ｇ、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、自由に摂取できる標準のげっ歯類用飼料および水と共に、温度（２３±３℃）および光（明：暗＝１２：１２、０７００時に点灯）を制御した部屋に収容した。全ての手順について、コロラド大学（Ｂｏｕｌｄｅｒ）の動物実験委員会の承認を得た。到着すると、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜４００ｇ）を、ペアを組んで収容し、動物コロニーの遠隔測定室に１週間順応させた。研究者による５回×９０分のセッションのハンドリング、および微小透析環境への動物の順応を次の週に行った。
【０１５５】
ハロタン麻酔下で、微小透析ガイドカニューレ埋込みを行った。ＣＭＡ１２ガイドカニューレ（ＣＭＡ Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ）を、均衡するように右または左側坐核を狙った（ＡＰ＝＋１．７、ＬＭ＝±０．８、ＤＶ＝−６．０）。ＰａｘｉｎｏｓおよびＷａｔｓｏｎのアトラス（１９９８年）を使用して、座標はブレグマからであった。ガイドカニューレおよび係留ねじ（ＣＭＡ Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ）を、３つの宝石商ねじおよび歯科用セメントで頭蓋骨に固定した。ラットは手術後個々に収容され、１週間回復させた。
【０１５６】
動物に７日間の投与計画を開始した（１回につき６匹の動物の群、処置群当たりｎ＝１０）。７日間に亘り動物は、１日２回の、イブジラスト（生理食塩水投与量２．５ｍｌ／ｋｇ中３５％ＰＥＧ中で７．５ｍｇ／ｋｇまたは２．５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（生理食塩水中の３５％ＰＥＧ）の腹腔内注入を与えられた。朝の注入は、８：４５ＡＭ〜９：１５ＡＭに行い、午後の注入を４：４５ＰＭ〜５：１５ＰＭに行った。３日目に、動物に５日間のモルヒネまたはビヒクル（生理食塩水）（皮下注射１ｍｌ／ｋｇ）の依存性投与計画を開始した。モルヒネを朝または午後に投与する場合、イブジラスト注入の３０分後に行った。依存性投与計画は、３日目：ＡＭの投与５ｍｇ／ｋｇ、正午の投与５ｍｇ／ｋｇ、ＰＭの投与５ｍｇ／ｋｇ；４日目：ＡＭの投与７．５ｍｇ／ｋｇ、ＰＭの投与１２．５ｍｇ／ｋｇ；５日目：ＡＭの投与１５ｍｇ／ｋｇ；６日目：ＡＭの投与１７．５ｍｇ／ｋｇ；７日目：ＡＭの投与２２．５ｍｇ／ｋｇで構成された。正確な用量計算を行い、オピオイドが誘発する体重減少を追跡記録するために、各投与セッションの前に体重を記録した。
【０１５７】
微小透析前の午後に（モルヒネおよびイブジラスト投与後６日目）、ラットをコロニー室と同じ明暗サイクルの透析室に移した。微小透析プローブ（ＣＭＡ１２、ＭＷカットオフ２０，０００Ｄａ、２ｍｍ活性膜）をガイドカニューレに挿入し、ラットを、飼料および水を自由に摂取できる別々のプレキシグラス注入ボウル中に入れた。リンガー溶液（１４７ｍＭのＮａＣｌ、２．９７ｍＭのＣａＣｌ、４．０２ｍＭのＫＣｌ、Ｂａｘｔｅｒ）を、ＣＭＡ注入ポンプを使用してプローブを通して、一晩０．２μｌ／分の流量で灌流した。流量を翌朝１．５μｌ／分に増加させ、１時間の平衡期間の後、モルヒネの最終用量を投与し、試料回収を開始し、透析液を２０分毎に手作業で回収し、分析するまで即座に−８０℃中に置いた。一組の動物において、モルヒネ投与の６０分後に、１０ｍｇ／ｋｇ皮下投与の（投与量１ｍｌ／ｍｇ）ナロキソンによってオピオイド離脱を誘発した。回収チューブを、１％エタノール中の０．０２％ＥＤＴＡ（抗酸化剤）３μｌで予め満たした。３つのベースライン試料の回収後、上記と同様にモルヒネまたはビヒクルを投与した。回収の２週間以内に透析液をＨＰＬＣによって分析した。
【０１５８】
透析液中のドーパミンを、３０℃に維持したＥＳＡ ＨＲ８０カラム（Ｃ１８、３μｍ、８０×３ｍｍ）に連結した、ＥＳＡ５０１４Ｂ分析細胞およびＥＳＡ５０２０孔辺細胞を有するＥＳＡ５６００Ａ ＣＯＵＬＡＲＲＡＹ検出器を使用して決定した。移動相は、１５０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム一水和物、４．７６ｍＭのクエン酸一水和物、３ｍＭのドデシル硫酸ナトリウム、５０μＭのＥＤＴＡ、１０％メタノール、および１５％アセトニトリル（水酸化ナトリウムでｐＨ＝５．６）であった。電位は−７５および＋２２０ｍＶに設定し、および孔辺細胞電位を、＋２５０ｍＶに設定した。２７μｌの注入量でＥＳＡ５４２オートサンプラーによって注入を行った。毎日流す外部標準（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）によって定量的比較を行った。
【０１５９】
プローブの位置を確認するため、ｉｐのペントバルビタールナトリウム６５ｍｇ／ｋｇでラットを安楽死させた。脳を取り出し、冷却したイソペンタン中で凍らせ、−２０℃で低温槽中で切断した（４０μｍ）。切片をゼラチン処理したスライド上に載せ、クレシルバイオレットで染色し、カバースリップをした。プローブを側坐核内に入れられたラットのみを分析に含めた。
【０１６０】
結果
イブジラストによる処置は、モルヒネ依存症動物において、モルヒネ投与の間、およびナロキソン誘発性オピオイド離脱または自発性のオピオイド離脱の間に、モルヒネが誘発する側坐核ドーパミンの増加を劇的に減少させる結果となった（図１０および１１）。図１０は、モルヒネ依存症動物における、イブジラスト７．５ｍｇ／ｋｇで処置された動物において、ナロキソン誘発性オピオイド離脱（ナロキソン１０ｍｇ／ｋｇを、６０分間皮下投与した）の間の、イブジラストが減少させる側坐核ドーパミン濃度を示す。図１１は、モルヒネ依存症動物において、モルヒネ投与（０時において）後に、イブジラスト（７．５ｍｇ／ｋｇ）、またはイブジラストおよびモルヒネの組合せで処置された動物における自発性のオピオイド離脱の間に、イブジラストはまた、側坐核ドーパミン濃度を減少させたことを示す。
【０１６１】
結論
イブジラスト処置は、モルヒネ依存症のラットモデルにおいて、モルヒネ処置後の脳側坐核で観察されるドーパミン濃度の増加を有意に減少させることを示した。依存性薬物は、側坐核においてドーパミンの増加をもたらす（およびこの増加はこのような薬物と関連する「報酬」を媒介すると考えられている）ため、この結果は、イブジラスト治療が同様に、依存性を減少させ、任意の嗜癖障害の離脱を減弱し得ることを意味する。したがって、イブジラスト処置は、オピエートと関連する症候群だけではなく、覚醒剤（コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン）、カンナビノイド、およびアルコールなどの薬物の他のクラスの治療にも適応される。さらに、イブジラスト処置はまた、ギャンブルおよび過食などの「行動嗜癖」を減弱させ得るところまで拡大することもできる。
【０１６２】
本発明の好ましい実施形態を少し詳しく説明してきたが、ここで特許請求されているように、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、明らかな変形を行うことができることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１６３】
【図１】図１は、ラットにおけるイブジラストの薬物動態および組織分布を表す。
【図２】図２Ａ、２Ｂ、２Ｃおよび２Ｄは、モルヒネ離脱症候群のラットモデルにおける、様々な処置および対照プロトコルについての、離脱症候群の時間経過（分）（総離脱スコアにより測定）である。
【図３】図３は、イブジラスト（ＡＶ４１１）の存在下および非存在下での、モルヒネで処置したラットの側坐核（ＮＡｃ）におけるドーパミン（ＤＡ）濃度を示す。
【図４】図４は、イブジラスト（ＡＶ４１１）の存在下および非存在下での、モルヒネで処置したラットの微小透析の間の離脱行動を比較する。
【図５】図５は、モルヒネおよび低用量（２．５ｍｇ／ｋｇ）のイブジラスト、高用量（７．５ｍｇ／ｋｇ）のイブジラスト、またはビヒクル（ＰＥＧ）で処置したラットのナロキソン誘発性離脱行動を比較する。
【図６】図６Ａ〜６Ｃは、ラットから回収した脳試料の免疫組織化学解析を示す。図６Ａは、ビヒクルおよびモルヒネで処置された動物からの脳試料を示す。図６Ｂは、未処置動物からの脳試料を示す。図６Ｃは、イブジラストおよびモルヒネで処置された動物からの脳試料を示す。ＣＤ１１ｂ染色によって示されるように、モルヒネは、中脳水道周囲灰白質領域における重大なミクログリア活性化をもたらす（図６Ａ）。イブジラストによる処置は、慢性モルヒネ投与に起因するＣＤ１１ｂマーカーの上昇を劇的に減少させる（図６Ｃ）。
【図７】図７は、脳試料からのミクログリア活性化マーカーＣＤ１１ｂのデンシトメトリー分析を示す。イブジラストは、２つの脳領域すなわち、中脳水道周囲灰白質、および脳における脊髄後角に相当する三叉神経核において、ミクログリア活性化マーカーＣＤ１１ｂにおける大幅な減少をもたらす。
【図８】図８は、イブジラスト、イブジラストおよびモルヒネ、ならびにモルヒネおよびビヒクル（ＰＥＧ）で処置した動物から回収した脳組織のおけるＩＬ−１発現の比較を示す。モルヒネは、脳の中脳水道周囲灰白質の背側領域ではＩＬ−１ｍＲＮＡを増加させたが、中脳水道周囲灰白質の腹側領域では増加させなかった。イブジラストは、中脳水道周囲灰白質の背側領域におけるＩＬ−１ｍＲＮＡのモルヒネ誘発性増加を遮断した。
【図９】図９は、自発性のオピオイド離脱を経験している動物における、イブジラストによる体重減少の減弱を示す。
【図１０】図１０は、イブジラスト（７．５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（ＰＥＧ）で処置した動物における、モルヒネ投与（０時）後の、および（ナロキソン１０ｍｇ／ｋｇを６０分間皮下投与した）ナロキソンが引き起こすオピオイド離脱の間の、モルヒネ依存動物における側坐核ドーパミン濃度を示す。
【図１１】図１１は、イブジラスト（７．５ｍｇ／ｋｇ）、モルヒネ、またはイブジラストおよびモルヒネの組合せで処置した動物における、モルヒネ投与（０時）後の、モルヒネ依存動物における側坐核ドーパミン濃度を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブジラストの有効量を対象に投与するステップを含む、対象の側坐核のドーパミン放出を抑制する方法。
【請求項２】
前記対象が嗜癖を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
イブジラストの治療有効量を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、嗜癖を治療する方法。
【請求項４】
前記嗜癖が薬物嗜癖である、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記薬物嗜癖が、オピエート嗜癖、コカイン嗜癖、アンフェタミン嗜癖、メタンフェタミン嗜癖、カンナビノイド嗜癖、アルコール嗜癖、およびニコチン嗜癖からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記薬物嗜癖が、モルヒネ、メタドン、およびフェンタニルからなる群から選択される１種またはそれより多くのオピエートへのオピエート嗜癖である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記嗜癖が行動嗜癖である、請求項２または３に記載の方法。
【請求項８】
前記行動嗜癖が、摂食嗜癖、飲酒嗜癖、喫煙嗜癖、買い物嗜癖、ギャンブル嗜癖、セックス嗜癖、およびコンピュータ使用嗜癖からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
イブジラストが、前記対象の嗜癖関連行動を減少させ、または解消する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１０】
イブジラストが、前記対象における１種またはそれより多くの薬物への嗜癖と関連する欲求を減少させ、または解消する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１１】
イブジラストが、前記対象における１種またはそれより多くの薬物への耐性を減少させ、または解消する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１２】
イブジラストが、前記対象における薬物または嗜癖的行動と関連する刺激の誘因突出を減少させ、または解消する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１３】
イブジラストが、前記対象における離脱症候群の症状を減少させ、または解消する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１４】
イブジラストが、前記対象における体重減少を緩和し、または解消する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１５】
イブジラストが、前記対象におけるグリア細胞活性化を減少させ、または解消する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１６】
イブジラストが、前記対象における星状細胞またはミクログリア活性化を減少させ、または解消する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
イブジラストが、前記対象の脳内のＣＤ１１ｂを減少させる、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１８】
イブジラストが、前記対象の脳の中脳水道周囲灰白質または三叉神経核領域のＣＤ１１ｂを減少させる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
イブジラストが、前記対象におけるインターロイキン−１発現の薬物誘発性増加を減少させまたは解消する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象がヒトである、請求項２または３に記載の方法。
【請求項２１】
前記イブジラストが全身的に投与される、請求項２または３に記載の方法。
【請求項２２】
前記イブジラストが、静脈内、皮下、経口、鼻腔内、または舌下に投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記イブジラストが中枢に投与される、請求項２または３に記載の方法。
【請求項２４】
前記イブジラストがくも膜下腔内に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
イブジラストの複数回の治療有効用量が前記対象に投与される、請求項２または３に記載の方法。
【請求項２６】
イブジラストが毎日の投与計画に従って投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
イブジラストが１日２回投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
イブジラストが間欠的に投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
嗜癖を治療するために、イブジラスト以外の１種またはそれより多くの薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項２または３に記載の方法。
【請求項３０】
１種またはそれより多くの薬剤が、鎮痛剤、ＮＳＡＩＤ、制吐剤、止瀉薬、α−２−アンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、抗痙攣剤、抗うつ剤、および不眠治療剤からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
１種またはそれより多くの薬剤が、ブプレノルフィン、ナロキソン、メタドン、酢酸レボメタジル、Ｌ−αアセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、ヒドロキシジン、ジフェノキシレート、アトロピン、クロルジアゼポキシド、カルバマゼピン、ミアンセリン、ベンゾジアゼピン、フェノジアジン、ジスルフィラム、アカンプロサート、トピラメート、オンダンセトロン、セルトラリン、ブプロピオン、アマンタジン、アミロリド、イスラジピン、チアギャビン、バクロフェン、プロプラノロール、デシプラミン、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリギン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、モクロベミド、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリン、トリプトファン、ベンラファキシン、トラゾドン、クエチアピン、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、ガバペンチン、ナルトレキソン、パラセタモール、メトクロプラミド、ロペラミド、クロニジン、ロフェキシジン、およびジアゼパムからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
１回またはそれより多くの用量のイブジラストを投与するステップを含む、哺乳動物対象においてオピオイド離脱症候群を治療する方法。
【請求項３３】
前記対象がヒトである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記オピオイド離脱症候群が、前記対象におけるオピオイド投与の減少または中止によってもたらされる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記オピオイドが、モルヒネ、メタドン、およびフェンタニルからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記オピオイドがモルヒネである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記オピオイドがフェンタニルである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記オピオイド離脱症候群が、オピオイドアンタゴニストの投与によってもたらされる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記オピオイドアンタゴニストが、ナロキソンまたはナルトレキソンである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記イブジラストが全身的に投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記イブジラストが、静脈内、皮下、経口、鼻腔内、または舌下に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記イブジラストが中枢に投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４３】
前記イブジラストがくも膜下腔内に投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
イブジラストの複数回の治療有効用量が対象に投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４５】
イブジラストが毎日の投与計画に従って投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
イブジラストが１日２回投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
イブジラストが間欠的に投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
オピオイド離脱の治療のために、イブジラスト以外の１種またはそれより多くの薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項４９】
１種またはそれより多くの薬剤が、鎮痛剤、ＮＳＡＩＤ、制吐剤、止瀉薬、α−２−アンタゴニスト、およびベンゾジアゼピンからなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
１種またはそれより多くの薬剤が、ナルトレキソン、パラセタモール、メトクロプラミド、ロペラミド、クロニジン、ロフェキシジン、およびジアゼパムからなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
イブジラストが、前記対象における体重減少を緩和し、または解消する、請求項３２に記載の方法。
【請求項５２】
イブジラストが、前記対象におけるグリア細胞活性化を減少させ、または解消する、請求項３２に記載の方法。
【請求項５３】
イブジラストが、前記対象における星状細胞またはミクログリア活性化を減少させ、または解消する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
イブジラストが、前記対象の脳内のＣＤ１１ｂを減少させる、請求項３２に記載の方法。
【請求項５５】
イブジラストが、前記対象の脳の中脳水道周囲灰白質または三叉神経核領域内のＣＤ１１ｂを減少させる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
イブジラストが、前記対象におけるインターロイキン−１発現の薬物誘発性増加を減少させ、または解消する、請求項３２に記載の方法。
【請求項５７】
対象の側坐核のドーパミン放出を抑制するための、医薬の製造におけるイブジラストの使用。
【請求項５８】
嗜癖を治療するための、医薬の製造におけるイブジラストの使用。
【請求項５９】
オピオイド離脱症候群を治療するための、医薬の製造におけるイブジラストの使用。
【請求項１】
イブジラストの有効量を対象に投与するステップを含む、対象の側坐核のドーパミン放出を抑制する方法。
【請求項２】
前記対象が嗜癖を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
イブジラストの治療有効量を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、嗜癖を治療する方法。
【請求項４】
前記嗜癖が薬物嗜癖である、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記薬物嗜癖が、オピエート嗜癖、コカイン嗜癖、アンフェタミン嗜癖、メタンフェタミン嗜癖、カンナビノイド嗜癖、アルコール嗜癖、およびニコチン嗜癖からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記薬物嗜癖が、モルヒネ、メタドン、およびフェンタニルからなる群から選択される１種またはそれより多くのオピエートへのオピエート嗜癖である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記嗜癖が行動嗜癖である、請求項２または３に記載の方法。
【請求項８】
前記行動嗜癖が、摂食嗜癖、飲酒嗜癖、喫煙嗜癖、買い物嗜癖、ギャンブル嗜癖、セックス嗜癖、およびコンピュータ使用嗜癖からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
イブジラストが、前記対象の嗜癖関連行動を減少させ、または解消する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１０】
イブジラストが、前記対象における１種またはそれより多くの薬物への嗜癖と関連する欲求を減少させ、または解消する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１１】
イブジラストが、前記対象における１種またはそれより多くの薬物への耐性を減少させ、または解消する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１２】
イブジラストが、前記対象における薬物または嗜癖的行動と関連する刺激の誘因突出を減少させ、または解消する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１３】
イブジラストが、前記対象における離脱症候群の症状を減少させ、または解消する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１４】
イブジラストが、前記対象における体重減少を緩和し、または解消する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１５】
イブジラストが、前記対象におけるグリア細胞活性化を減少させ、または解消する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１６】
イブジラストが、前記対象における星状細胞またはミクログリア活性化を減少させ、または解消する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
イブジラストが、前記対象の脳内のＣＤ１１ｂを減少させる、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１８】
イブジラストが、前記対象の脳の中脳水道周囲灰白質または三叉神経核領域のＣＤ１１ｂを減少させる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
イブジラストが、前記対象におけるインターロイキン−１発現の薬物誘発性増加を減少させまたは解消する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象がヒトである、請求項２または３に記載の方法。
【請求項２１】
前記イブジラストが全身的に投与される、請求項２または３に記載の方法。
【請求項２２】
前記イブジラストが、静脈内、皮下、経口、鼻腔内、または舌下に投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記イブジラストが中枢に投与される、請求項２または３に記載の方法。
【請求項２４】
前記イブジラストがくも膜下腔内に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
イブジラストの複数回の治療有効用量が前記対象に投与される、請求項２または３に記載の方法。
【請求項２６】
イブジラストが毎日の投与計画に従って投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
イブジラストが１日２回投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
イブジラストが間欠的に投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
嗜癖を治療するために、イブジラスト以外の１種またはそれより多くの薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項２または３に記載の方法。
【請求項３０】
１種またはそれより多くの薬剤が、鎮痛剤、ＮＳＡＩＤ、制吐剤、止瀉薬、α−２−アンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、抗痙攣剤、抗うつ剤、および不眠治療剤からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
１種またはそれより多くの薬剤が、ブプレノルフィン、ナロキソン、メタドン、酢酸レボメタジル、Ｌ−αアセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、ヒドロキシジン、ジフェノキシレート、アトロピン、クロルジアゼポキシド、カルバマゼピン、ミアンセリン、ベンゾジアゼピン、フェノジアジン、ジスルフィラム、アカンプロサート、トピラメート、オンダンセトロン、セルトラリン、ブプロピオン、アマンタジン、アミロリド、イスラジピン、チアギャビン、バクロフェン、プロプラノロール、デシプラミン、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリギン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、モクロベミド、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリン、トリプトファン、ベンラファキシン、トラゾドン、クエチアピン、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、ガバペンチン、ナルトレキソン、パラセタモール、メトクロプラミド、ロペラミド、クロニジン、ロフェキシジン、およびジアゼパムからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
１回またはそれより多くの用量のイブジラストを投与するステップを含む、哺乳動物対象においてオピオイド離脱症候群を治療する方法。
【請求項３３】
前記対象がヒトである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記オピオイド離脱症候群が、前記対象におけるオピオイド投与の減少または中止によってもたらされる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記オピオイドが、モルヒネ、メタドン、およびフェンタニルからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記オピオイドがモルヒネである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記オピオイドがフェンタニルである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記オピオイド離脱症候群が、オピオイドアンタゴニストの投与によってもたらされる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記オピオイドアンタゴニストが、ナロキソンまたはナルトレキソンである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記イブジラストが全身的に投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記イブジラストが、静脈内、皮下、経口、鼻腔内、または舌下に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記イブジラストが中枢に投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４３】
前記イブジラストがくも膜下腔内に投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
イブジラストの複数回の治療有効用量が対象に投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４５】
イブジラストが毎日の投与計画に従って投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
イブジラストが１日２回投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
イブジラストが間欠的に投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
オピオイド離脱の治療のために、イブジラスト以外の１種またはそれより多くの薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項４９】
１種またはそれより多くの薬剤が、鎮痛剤、ＮＳＡＩＤ、制吐剤、止瀉薬、α−２−アンタゴニスト、およびベンゾジアゼピンからなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
１種またはそれより多くの薬剤が、ナルトレキソン、パラセタモール、メトクロプラミド、ロペラミド、クロニジン、ロフェキシジン、およびジアゼパムからなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
イブジラストが、前記対象における体重減少を緩和し、または解消する、請求項３２に記載の方法。
【請求項５２】
イブジラストが、前記対象におけるグリア細胞活性化を減少させ、または解消する、請求項３２に記載の方法。
【請求項５３】
イブジラストが、前記対象における星状細胞またはミクログリア活性化を減少させ、または解消する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
イブジラストが、前記対象の脳内のＣＤ１１ｂを減少させる、請求項３２に記載の方法。
【請求項５５】
イブジラストが、前記対象の脳の中脳水道周囲灰白質または三叉神経核領域内のＣＤ１１ｂを減少させる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
イブジラストが、前記対象におけるインターロイキン−１発現の薬物誘発性増加を減少させ、または解消する、請求項３２に記載の方法。
【請求項５７】
対象の側坐核のドーパミン放出を抑制するための、医薬の製造におけるイブジラストの使用。
【請求項５８】
嗜癖を治療するための、医薬の製造におけるイブジラストの使用。
【請求項５９】
オピオイド離脱症候群を治療するための、医薬の製造におけるイブジラストの使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２００９−５０９９７５（Ｐ２００９−５０９９７５Ａ）
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３２５０１（Ｐ２００８−５３２５０１）
【出願日】平成１８年９月２６日（２００６．９．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３７５６３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３８５５１
【国際公開日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【出願人】（５００５４４２００）アビジェン， インコーポレイテッド (14)
【出願人】（５０５４６６６６４）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２６日（２００６．９．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３７５６３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３８５５１
【国際公開日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【出願人】（５００５４４２００）アビジェン， インコーポレイテッド (14)
【出願人】（５０５４６６６６４）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド (5)
【Ｆターム（参考）】
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