薬物高分子複合体の製造方法及び薬物高分子複合体
【課題】特性を劣化させることなく担体である高分子体中に薬物が均一に分散した薬物高分子複合体の製造方法、及びその製造方法により製造される薬物高分子複合体を提供する。
【解決手段】担体となる高分子体と薬物とを容器のキャビティ中で高分子体の軟化温度以下で混合攪拌することにより、薬物が高分子体の粒子内部にまで浸入し均一に分散した状態を形成するまでの間、高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に、再結合させる。
【解決手段】担体となる高分子体と薬物とを容器のキャビティ中で高分子体の軟化温度以下で混合攪拌することにより、薬物が高分子体の粒子内部にまで浸入し均一に分散した状態を形成するまでの間、高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に、再結合させる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物高分子複合体製造方法、特に、担体となる高分子体とこれに複合される薬物とがキャビティ中で混合攪拌されることにより、薬物が高分子体の粒子内部にまで浸入し分散した状態を形成する薬物高分子複合体製造方法、及びその製造方法により製造される薬物高分子複合体に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品製剤には、有効で副作用が少なく、さらに製造時における取り扱い易さ（ハンドリング性）、苦みのマスキング、溶解性の制御、薬物放出制御等の多様な特性が要求される。特に新規に開発される薬物の殆どが難溶性であることから、難溶性薬物の溶解性向上技術及び薬物の溶解性制御技術さらに薬物放出制御技術は、必須の製剤技術として盛んに開発検討されている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、難溶性薬物の生物学的利用率の向上のために高速気流中衝撃式の粉体表面改質装置を用いて、バレイショデンプン、結晶セルロース等の核粒子表面に薬物をミクロンオーダー以下或いは非晶質状態で固定化する方法が開示されている。
【０００４】
また、特許文献２及び３には、薬物粉末を含む粉体原料に強力な圧縮力とせん断力を加えることにより、バインダーを用いることなく薬物複合粒子を製造する方法が開示され、この方法によって、薬物の溶出速度がこの処理をしない場合に比べて増大している例が記載されている。
【０００５】
さらに、特許文献４には、無酸素条件下金属製ボールミルで、高分子化合物に高速振動処理を施して主鎖を切断することによりメカノラジカルを生成させ、これを無酸素条件下ポリテトラフルオロエチレン製ボールミルで、薬物と共に、または薬物及びビニルモノマーと共に高速振動処理することによりメカノラジカル同士またはメカノラジカルとビニルモノマーとを反応させて高分子マトリックスを形成させると同時に、この高分子マトリックスの内部に薬物を取り込んでマトリックス型徐放性製剤を製造する方法が開示されている。ここでは、無酸素条件の他に、メカノラジカル生成には金属からの電子を利用するため金属製ボールミル、メカノラジカル同士或いはメカノラジカルとビニルモノマーとの反応では新たにラジカルを発生させないためにポリテトラフルオロエチレン製ボールミルを使用しなければならないとされている。
【０００６】
【特許文献１】特開平２−１１５０３０号公報
【特許文献２】特開２００３−１２５０４号公報
【特許文献３】特開２００４−１４３０７１号公報
【特許文献４】特開平１１−２６９０６３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、特許文献1の粉体表面改質は、衝撃力によって核粒子の表面に薬物を固着させるに過ぎず、また、特許文献２及び３に記載された薬物複合粒子製造方法は、衝撃力、圧縮力、せん断力などの機械的力によって核となる母粒子の表面を子粒子で覆うことであって、何れも粉体表面での作用に留まっている。
【０００８】
特許文献４は無酸素条件という特殊な条件下で、高分子化合物にラジカルを発生させそのラジカル同士或いはラジカルとビニルモノマーとを反応させることによりマトリックスを形成させ、その内部に薬物を取り込むものであるが、架橋反応が起きているため元の高分子の構造は変化している。
【０００９】
本発明は、上記課題を解決することを目的としてなされたものであり、担体である高分子体と薬物とを高分子体の軟化温度以下で混合分散することにより、高分子体の構造を変化させることなく高分子体の粒子内部にまで薬物が侵入し均一に分散した薬物高分子複合体の製造方法及びその製造方法により製造される薬物高分子複合体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するため、請求項１に係る発明は、担体となる高分子体と薬物とを容器のキャビティ中で高分子体の軟化温度以下で混合攪拌することにより、薬物が高分子体の粒子内部にまで浸入し均一に分散した状態を形成することを特徴とする薬物高分子複合体製造方法である。
【００１１】
請求項２に係る発明は、高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に、再結合させることを特徴とする請求項１記載の薬物高分子複合体製造方法である。
【００１２】
請求項３に係る発明は、キャビティ中において回転する回転混合攪拌子によって高分子体と薬物とを混合攪拌するに際して、回転混合攪拌子の先端部周速を２０ｍ／ｓｅｃ以上２００ｍ／ｓｅｃ以下と制御し、キャビティ中の混合攪拌物の流れを層流とすることを特徴とする請求項１または２に記載の薬物高分子複合体製造方法である。
【００１３】
請求項４に係る発明は、混合攪拌の前後における高分子体の分子量変化が２０％以内であることを特徴とする請求項１から３に記載の薬物高分子複合体製造方法である。
【００１４】
請求項５に係る発明は、高分子体の撹拌前後における構造変化がないことを特徴とする請求項１から４に記載の薬物高分子複合体製造方法である。
【００１５】
請求項６に係る発明は、混合攪拌開始後の混合攪拌物にラジカル種が存在し、薬物が高分子体の粒子内部にまで浸入し均一に分散した状態を形成するまでにラジカル種が消滅することを特徴とする請求項１から５に記載の薬物高分子複合体製造方法である。
【００１６】
請求項７に係る発明は、切断される化学結合が主鎖による結合であることを特徴とする請求項１から６に記載の薬物高分子複合体製造方法である。
【００１７】
請求項８に係る発明は、請求項１から７に記載の薬物高分子複合体製造方法により製造される薬物高分子複合体であって、その薬物高分子複合体の粒径が平均で０．１μｍから１０００μｍ、かつその粒子内部にまで薬物が浸入し均一に分散していることを特徴とする薬物高分子複合体である。
【００１８】
請求項９に係る発明は、高分子体が水溶性高分子であることを特徴とする請求項８記載の薬物高分子複合体である。
【００１９】
請求項１０に係る発明は、薬物が難溶性薬物であることを特徴とする請求項８または９に記載の薬物高分子複合体である。
【００２０】
請求項１１に係る発明は、薬物高分子複合体中で薬物の少なくとも一部が非晶質化していることを特徴とする請求項８から１０に記載の薬物高分子複合体である。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によると、特性を劣化させることなく担体である高分子体の粒子内部にまで薬物が浸入し均一に分散した薬物高分子複合体の製造方法、及びその製造方法により製造される薬物高分子複合体を提供できる。
【００２２】
この薬物高分子複合体は、難溶性薬物の溶解速度を向上させることができるばかりでなく、用いる高分子体の種類を変えることにより薬物の溶解性をコントロールしたり、得られた薬物高分子複合体にさらに薬物及び／または高分子体を同様に処理すること等により他の薬物を複合化したり、薬物の放出を制御したりすることが可能となる。
【００２３】
例えば、難溶性薬物を水溶性高分子と複合化させて薬物の溶解速度を向上させたり、薬物を生分解性高分子と複合化させることによって薬物に徐放性を付与したりすることが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本実施形態に係る薬物高分子複合体製造方法及びその製造方法により得られる薬物高分子複合体について説明する。なお、本実施形態は、本発明を実施するための一形態に過ぎず、本発明は本実施形態によって限定されるものではない。
【００２５】
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、担体である高分子体とこれと複合される薬物とがキャビティ中で混合攪拌されることで、高分子体の構造を変化させることなく高分子体の粒子内部にまで薬物が侵入し均一に分散した薬物高分子複合体を製造する製造方法、及びその製造方法により製造される薬物高分子複合体を見いだした。
【００２６】
なお、本実施形態において、薬物高分子複合体とは高分子体中にこれと複合される薬物が均一に分散させられて存在する状態をいい、薬物高分子複合体が粉末状態で得られる場合、その高分子体の粉末粒子の表面だけでなく内部にまで薬物が浸入し均一に分散している状態をいう。
【００２７】
この混合攪拌の状態とは、高分子体の軟化温度以下で混合攪拌し、その高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断された後に再結合させるというものである。本発明者らは、この現象がこのような混合撹拌状態下で製造される薬物高分子複合体の均一分散性及び特性劣化の抑制に有効であることを見出した。
【００２８】
この混合撹拌を高分子体の軟化温度以下の温度という低温下で実施することで、熱による特性劣化が防止できる温度状態で、攪拌時間を短くし、衝撃力及び／または摩擦熱による特性劣化の抑制及び均一分散性の好適化を従来に比べより好適に図ることのできる薬物高分子複合体を提供できる。
【００２９】
軟化温度以下の低温で短時間に所望の分散状態を得るには、高分子体を一時的に低分子量化することを利用する。キャビティ中で高分子体と薬物とを混合攪拌する際に、一方向に回転する回転混合撹拌子が高分子体に与える物理的衝撃力、及びこの回転混合撹拌子が作る層流によって高分子体に与えられる遠心力等により、高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されることで、高分子体の少なくとも一部が撹拌前よりも一時的に低分子量体化される。この低分子量体は、一時的に低分子量体化される前の高分子体単独よりも薬物を容易に拡散させ、短時間に混合攪拌物を所望の分散状態へ導くことに寄与することができる。短時間に所望の分散状態を得ることができるので長時間の攪拌に伴う衝撃力及び／または摩擦熱による特性劣化を防止できる。上記化学結合は、高分子鎖の主鎖であると並進運動の易動性が起きやすい。
【００３０】
次に、生じた低分子量体を殆ど再結合させる。ここで、再結合とは、一時的に低分子量化された高分子体同士の再結合を主とする結合をいう。このように一時的に生成した低分子量体は、所望の分散状態を得るまでにその殆どが再結合するので、低分子量体が薬物などと反応して生じるような特性劣化は防止できる。殆ど結合したかどうかは、下記で述べるような攪拌前後のＥＳＲスペクトル、赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル、分子量変化などから判断することができる。
【００３１】
高分子体の低分子量化、及び低分子量化された後の高分子体の再結合を判定するためには、ＥＳＲスペクトルなどのラジカル種発生・消滅の有無の検出、赤外線吸収スペクトルや核磁気共鳴スペクトルによる実質的同一性の判定、分子量変化が所定値以内であるという判定など各判定手段を用いることができる他、高分子体の緩和時間なども挙げられる。
【００３２】
また、本発明で得られた薬物高分子複合体の高分子体の分子量が、所望の変化量内、例えば２０％以内であることを判定するためには、分子量を測定するゲルパーミエーションクロマトグラフィー、光散乱法、遠心分離法、粘度測定法などが挙げられる。
【００３３】
なお、本発明では得られた薬物高分子複合体の高分子体の構造、特に一次構造が、混合前の高分子体のそれと比較し、変化のないことを判定するためには、赤外線吸収スペクトルや核磁気共鳴スペクトルなどが用いられる。
【００３４】
本発明の薬物高分子複合体を製造するには、担体である高分子体に薬物を混合分散するに際して、薬物が高分子体中に所望の分散状態を形成するまでの間、高分子体の軟化温度以下で混合攪拌することにより、高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に、再結合させることを利用する。
【００３５】
本発明者らは、担体である高分子体に薬物を混合分散するに際して、高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断され低分子量化された後に再結合させる状態を作ることにより、従来に比べ高分子体中に薬剤をより均一に分散させることができ、かつ特性劣化の抑制に効果的であることを見出した。
【００３６】
例えば、上記薬物高分子複合体の各判定手段を用いれば、高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態を形成するなど当業者であれば製造方法を設計することができる。
【００３７】
本発明者らは、上記判定手段を用いて、容器のキャビティ中において回転し、高分子体と薬物とを混合撹拌する回転混合撹拌子を備える高分子複合体製造装置において、高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態を得る高分子複合体製造装置を設計した結果、高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態を得られやすい条件を見出すことができた。
【００３８】
また、本発明者らは、回転混合撹拌子の先端部周速を２０ｍ／ｓｅｃ以上２００ｍ／ｓｅｃ以下と制御し、キャビティ中の流れを層流とすると高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態を得られやすいことを見出すことができた。なお、層流とは粉体攪拌を含む概念であり、キャビティとして、円筒形状の内部空間が用いられる場合には、混合物質が同心円状に移動し、径方向にはほとんど移動しない状態で定義され、その状態は目視により確認することができる。
【００３９】
また、キャビティとして、円柱形状の中空空間が用いられると高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態を得られやすいことも見いだすことができた。
【００４０】
回転混合攪拌子は、羽根状の形状を有すると高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態は得られやすいことも見いだすことができた。これら条件を多く合わせるほど、望ましくは全部、合わせることにより高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態は得られやすい。
【００４１】
回転混合撹拌子の先端部周速は２００ｍ／ｓｅｃを超えると摩擦による発熱が激しくなり、高分子体、薬物及び／または生成した薬物高分子複合体を熱劣化させる原因となる場合がある。熱劣化は、一時的に高分子体の化学結合が切断されて低分子量化させられた際に切断部位の再結合能を低下させる。通常は切断された高分子体は、撹拌エネルギーの低下に伴い、再結合するが、熱劣化はこの低分子量化させられた高分子体の結合を妨げる傾向にあるので、低分子量化させられた高分子体が結合できない場合が多くなり、結合できない低分子量化させられた高分子体は高分子体、薬物及び／または生成した薬物高分子複合体などを攻撃して結合し、形成された薬物高分子複合体の特性を劣化させる場合がある。回転混合撹拌子の先端部周速が２０ｍ／ｓｅｃ未満であると層流撹拌が得られず、高分子体に十分な衝撃力及び遠心力が伝達できず、一時的に低分子量化されないので、高分子体内部にまで薬物が拡散していない分散不良となってしまう場合がある。
【００４２】
混合撹拌状態は、層流状態下で行われている。乱流である場合に比べ層流であると遠心力や回転羽根との衝撃による剪断力等を効率よく用いることができ、一時的に低分子量化させられた高分子体を生成することに有利である。遠心力や剪断力等を効率よく用いることができるので、羽根の周速を最小限に抑えることができ、摩擦熱等による特性劣化を防止することができる。同心円状撹拌である層流については目視で当業者が判定することができる。
【００４３】
高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態を形成できる高分子複合体製造装置の一例を以下、図面に基づいて説明する。図２、図３には、本実施形態に係る高分子複合体製造装置１００の断面図が示される。図２は後述の回転軸体１４の重力方向に対して垂直方向である回転軸方向を縦方向とし、重力方向面で切断した縦方向断面図、図３は回転軸方向に対して垂直面を横方向とし、重力方向面の垂直面で切断した、図２のＸ−Ｘ’横方向断面図である。
【００４４】
高分子複合体製造装置１００は、容器となるキャビティ１０を取り囲んで形成する内壁面部材３２とその内部に形成されるキャビティ１０とで構成され、その内部のキャビティ１０に高分子体と薬物が混入され、混合攪拌される混合攪拌チャンバ１２を備えている。
【００４５】
混合攪拌チャンバ１２は内壁面部材３２が円筒形状を有し、それに取り囲まれるキャビティ１０も円筒形状の内部空間を形成している。
【００４６】
キャビティ１０は、底面となる横方向の断面は真円形状である円筒形状であり、底面の直径は１９８ｍｍ、高さは１６２ｍｍである円筒形状の内部空間である。
【００４７】
内壁面部材３２はキャビティ１０と同様に横方向の断面は真円形状であり、その半径は９９ｍｍである。内壁面部材３２の厚さは５ｍｍである。内壁面部材３２は、材料を“ＤＵＳＡ−ＲＥＳＩＳＴ”を用いたものであり、そのキャビティ１０側の面は平滑面である。
【００４８】
混合攪拌チャンバ１２には、横方向において、中心軸に設けられる回転軸体１４が貫通して設けられている。回転軸体１４は、円柱形状であり、キャビティ１０外に対してその内部の回転軸体１４は太い形状を有するが、キャビティ１０外、その内部それぞれについては一様な太さを有している。この回転軸体１４は図示しない回転軸を駆動させる回転軸駆動手段により、横方向に対して左回りに回転させられる回転機構である。回転軸体１４の横方向の直径は１２３ｍｍであり、混合攪拌チャンバ１２内の縦方向の長さは１６２ｍｍである。その材料はＳＵＳ３１６である。
【００４９】
回転軸体１４には、キャビティ１０内部に混入された高分子体と薬物とを回転軸体１４が回転することにより混合攪拌する回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄが回転攪拌子として複数個、４箇所に取り付けられている。
【００５０】
回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄは、その全てが回転軸体１４に向かって細くなる扇形形状を表面３０に有している。この扇形形状はその表面３０であり、より具体的には、二等辺三角形が二つ側面方向から併合される形状に擬似される四角形の形状である。
【００５１】
扇形形状の表面３０は回転軸体１４に取り付けられる部分では殆ど面積を有さない状態となる。一方側面２８は厚みを持っており、回転羽根で同一の厚さを有しているので、回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄは、回転軸体１４と側面２８のほとんど厚みのみの線状の当接面で取り付けられている。表面３０および表面の反対面の面積は５００ｍｍ２であり、側面２８の厚さはシャフト側が１０ｍｍであり、先端が２ｍｍの傾斜がつけられている。
【００５２】
回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄは、その全ての体積は同様である。また、側面形状および側面面積、表面形状および表面面積はその全てが同様である。回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄを構成する材料はステンレス（ステライト溶射）などが挙げられる。表面３０および表面の反対面、側面の表面形状は平滑面である。
【００５３】
回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄのうちいずれの２つ以上の回転羽根は、縦方向に対して一致する位置に設けられずずらされた位置関係となっている。回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄがずらされる距離は隣の羽根にまで等間隔の６５ｍｍとされている。
【００５４】
回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄは、回転軸体１４に取り付けられる相対的な、縦方向に対しての位置関係は全てずらされた位置にあり、回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄのうちいずれの２つ以上の回転羽根は、縦方向に対して一致する位置に設けられていない。回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄがずらされる距離は隣の羽根にまで等間隔とされている。
【００５５】
回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄは、回転軸体１４に取り付けられる相対的な、横方向に対しての位置関係は角度を１８０°ずらされた正反対の位置関係にある。回転羽根１８ａ、１８ｂは同方向にあり、回転羽根１８ｃ、１８ｄは回転羽根１８ａ、１８ｂと正反対の位置関係にある。それぞれ同方向にある回転羽根は略一致した位置に配置されている。
【００５６】
回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄは、回転軸体１４と取り付けられる角度が回転軸体１４に対して縦方向、横方向からずらされた斜め方向の位置に設けられている。横方向に対して同方向である回転羽根１８ａと１８ｂ、回転羽根１８ｃと１８ｄとはそれぞれ回転軸体１４と取り付けられる角度が一致し、正反対の位置関係にある羽根同士は角度を９０°ずらされて取り付けられている。
【００５７】
回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄは、その内壁面部材３２に最も近い先端部２６と内壁面部材３２との間に間隙を有している。間隙の大きさは回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄの全てにおいて１ｍｍである。回転中もこの間隙の大きさは一様とされている。なお、図２中、掻き取り羽根３６はキャビティ１０の底面に沿って配置される。掻き取り羽根３６は回転羽根の一部で、キャビティ内の端に存在する材料を内側に掻き取る。
【００５８】
回転軸体１４が回転することで、回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄによりキャビティ内部に混入された高分子体と薬物３４とが重力方向に垂直攪拌される（図２）。この垂直攪拌は、層流の同心円状攪拌となる層流状態で攪拌される（図３）。図３では、高分子体と薬物３４とが円周に沿って真円形状を形成するように層流攪拌されている。
【００５９】
混合攪拌チャンバ１２は、回転軸体１４の回転軸方向に対して垂直な側面壁に取り付けられ、これを通じて高分子体及び／または薬物がキャビティ１０に混入されるホッパー部１６を有している。
【００６０】
ホッパー部１６は、円錐形状の壁面部材からなるホッパー壁面部材２４とこのホッパー壁面部材２４が形成するホッパー貫通穴２２から構成される。
【００６１】
ホッパー貫通穴２２は、高分子体及び／または薬物が投入されるホッパー口２４から壁面貫通穴２０へ向かって円錐形状にしぼむ貫通穴形状を有している。
【００６２】
壁面貫通穴２０は、混合攪拌チャンバ１２の側面壁であって、重力方向と反対方向の壁を貫通させた壁面貫通穴２０である。この壁面貫通穴２０にホッパー壁面部材２４が接合されることでホッパー部１６は混合攪拌チャンバ１２に取り付けられる。
【００６３】
高分子体及び／または薬物は、外部からホッパー口２４へと投入される。投入された高分子体及び／または薬物は、ホッパー貫通穴２２を経て、最終的に壁面貫通穴２０を通じて、キャビティ１０中に混入される。
【００６４】
次に、上記高分子複合体製造装置を用いて、高分子体と薬物を混合攪拌し、薬物高分子複合体を形成する方法について説明する。
【００６５】
高分子体と薬物３４をホッパー口２４から投入して、キャビティ１０内部へと混入する。混入後、高分子体及び薬物の軟化温度以下に設定し、回転軸体１４を回転させる。回転軸体１４の回転周速は、回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄの先端の周速が２０ｍ／ｓｅｃ〜２００ｍ／ｓｅｃとなるように制御し、図３に示される層流攪拌とする。所望の分散及び複合固定化状態を形成した後、薬物高分子複合体は取り出される。
【００６６】
薬物高分子複合体は、撹拌時間、周速、キャビティ内への高分子体及び薬物の投入量などの条件を選ぶことにより、必要に応じて粉状ではなく溶融固化状態で得ることもできる。これは、所望の分散状態が得られた後、さらに撹拌することによりキャビティ内部で薬物高分子複合体と回転混合攪拌子との衝撃などにより発生する熱を利用して溶融状態とするものであるが、溶融状態になった後直ちに回転を止めることで熱による特性劣化を抑えながら、溶融固化状態とすることができる。なお、溶融状態は、粘度の急激な上昇から容易に判定できる。
【００６７】
なお、回転軸及び円筒形のキャビティが基盤に対して縦型である縦型混合機の場合でも、一定速度の層流が得られるように設計されたものであれば使用できる。また、撹拌時の温度を調整するために、キャビティの外側及び／または回転部分に水などの冷媒を通すなどすることもできる。
【００６８】
薬物高分子複合体に用いられる高分子の種類には特に制限が無いが、多糖類を具体例としてあげることができる。多糖類は、種々の単糖類の縮重合によって生体系で合成される生体高分子であり、ここではそれらをもとに化学修飾したものも含まれる。例えば、セルロース及びヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース及びその誘導体、小麦デンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、シクロデキストリン、アミロース、アミロペクチンなどのデンプン類及びそれらの誘導体、その他にプルラン、カードラン、ザンタン、キチン、キトサン、カラギーナン、マンナンなど及びそれらの誘導体が挙げられる。
【００６９】
合成の高分子としては、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリメタクリル酸メチル、ポリアクリルアミド、ポリ(４−アセトアミノフェニルメタクリレート)、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸など及びそれらの共重合体が挙げられる。
【００７０】
本発明で使用する薬物としては、特に限定されないが、例えば以下のようなものを挙げることができる。
【００７１】
１．解熱・鎮痛・消炎剤：インドメタシン、アスピリン、ジクロフェナックナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、アズレン、フェナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフェン、塩酸ペンジタミン、フェニルブタゾン、フルフェナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サザピリン、クロフェゾン、エトドラック。
【００７２】
２．抗潰瘍剤：スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲフェルナート、マレイン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセテート。
【００７３】
３．冠血管拡張剤：ニフェジピン、二硝酸イソソルビット、塩酸ジルチアゼム、トラピジル、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、メチル、2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−５−（２−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホリナン−２−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート、ベラパミル、ニカルジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸ベラパミル。
【００７４】
４．末梢血管拡張剤：酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネパシド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリン。
【００７５】
５．抗生物質：アンピシリン、アモキシリン、セファレキシン、エチルコハク酸エリスロマイシン、塩酸バカンピシン、塩酸ミノサイクリン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、エリスロマイシン。
【００７６】
６．合成抗菌剤：ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサン、スルファメトキサゾール・トリメトプリム。
【００７７】
７．鎮けい剤：臭化プロパンテリン、硫酸アトロピン、臭化オキソビウム、臭化チメピジウム、臭化ブチルスコポラミン、塩化トロスピウム、臭化ブトロピウム、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸、臭化メチルオクタトロピン。
【００７８】
８．鎮咳、抗喘息剤：テオフィリン、アミノフィリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキノール、リン酸コデイン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルファン、塩酸クロブチノール、塩酸ホミノベン、リン酸ベンプロペリン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸エプラジノン、塩酸クロフェダノール、塩酸エフェドリン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンテン、タンニン酸オキセラジン、クエン酸イソアミニル。
【００７９】
９．気管支拡張剤：ジプロフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸クロルプレナリン、フマル酸フォルモテロール、硫酸オルシプレナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸ヘキソプレナリン、メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、硫酸テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸メトキシフェナミン。
【００８０】
１０．強心剤：塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、ドカルパミン、デノパミン、カフェイン、ジゴキシン、ジギトキシン、ユビデカレノン。
【００８１】
１１．利尿剤：フロセミド、アセタゾラミド、トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロロチアジド、ピレタニド、メフルシド、エタクリン酸、アゾセミド、クロフェナミド。
【００８２】
１２．筋弛緩剤：カルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモール、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロクアロン、バクロフェン、ダントロレンナトリウム。
【００８３】
１３．脳代謝改善剤：塩酸メクロフェノキセート、ニセルゴリン。
【００８４】
１４．マイナートランキライザー：オキサゾラム、ジアゼパム、クロチアゼパム、メダゼパム、テマゼパム、フルジアゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム、クロルジアゼボキシド。
【００８５】
１５．メジャートランキライザー：スルピリド、塩酸クロカプラミン、ゾテピン、クロルプロマジノン、ハロペリドール。
【００８６】
１６．β−ブロッカー：ピンドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタロール、塩酸アセブトロール、塩酸ブフェトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸アロチノロール、塩酸オクスプレノロール、ナドロール、塩酸ブクモロール、塩酸インデノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸ブプラノロール。
【００８７】
１７．抗不整脈剤：塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノン、塩酸メキシレチン。
【００８８】
１８．痛風治療剤：アロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ブコローム。
【００８９】
１９．血液凝固阻止剤：塩酸チクロピジン、ジクマロール、ワルファリンカリウム。
【００９０】
２０．抗てんかん剤 フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、メタルピタール、カルバマゼピン。
【００９１】
２１．抗ヒスタミン剤：マレイン酸クロルフェニラミン、フマール酸クレマスチン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸サイクロヘプタジン。
【００９２】
２２．鎮吐剤：塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド、ドンペリドン、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチン。
【００９３】
２３．降圧剤：塩酸レセルピン酸ジメチルアミノエチル、レシナミン、メチルドパ、塩酸プラゾシン、塩酸ブチゾシン、塩酸クロニジン、ブドララジン、ウラピジル。
【００９４】
２４．交感神経興奮剤：メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリン。
【００９５】
２５．去たん剤：塩酸ブロムヘキシン、カルボシスティン、塩酸エチルシスティン、塩酸メチルシスティン。
【００９６】
２６．経口糖尿病治療剤：グリベングラミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム。
【００９７】
２７．循環器用剤：ユビデカレノン、ATP−2Na。
【００９８】
２８．鉄剤：硫酸第一鉄、乾燥硫酸鉄。
【００９９】
２９．ビタミン剤：ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンＣ、葉酸。
【０１００】
３０．頻尿治療剤：塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸テロリジン、４−ジエチルアミノ−1,1−ジメチル−２−ブチニル（±）−α−シクロヘキシル−α−フェニルグリコレートハイドロクロライドモノハイドレート。
【０１０１】
３１．アンジオテンシン変換酵素阻害剤：マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル。
【０１０２】
３２．ホルモン：エピネフィリン、デキサメタゾン、インシュリン、LH-RHアナログ。
【０１０３】
３３．抗癌剤：カルモフール、シクロフォスファミド、メトトレキサレート。
【０１０４】
本発明の薬物高分子複合体の製造において薬物と高分子体を混合撹拌して複合化させるに際し、薬物及び／または高分子体は粉砕されたり、場合によっては凝集したりするが、薬物及び高分子体の種類並びに混合撹拌の条件などを選ぶことによって生成する薬物高分子複合体の粒子径をコントロールすることができ、その範囲は平均粒径で０．１μｍ以上１０００μｍ以下である。
【０１０５】
また、本発明の薬物高分子複合体は担体として水溶性高分子を用いることにより難溶性薬物の可溶化に好適に用いることができる。本発明において難溶性薬物とは、温度２５℃で第１４改正日本薬局方収載の第１液または第２液に０．５ｍｇ／ｍｌ以下の溶解度を有する薬物をいう。
【０１０６】
薬物は粉末状のものが用いられ、その平均粒子径は０．０１μｍ以上１００μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは０．１μｍ以上１０μ以下である。また、薬物の配合量は複合化により得られる薬物高分子複合体の０．０１重量％以上７０％以下であるが、好ましくは０．１重量％以上５０重量％以下である。なお、粒子径はＫｏｚｅｎｙ-Ｃａｒｍａｎ式に基づく空気透過法を用いて測定できるが、他にレーザー回折式の粒度分布測定器などの測定機及び顕微鏡写真などを利用して測定できる。
【０１０７】
高分子体は、遠心力や回転羽根との衝撃力による剪断力を効率的に利用して高分子体に薬物を複合化させるため薬物粉末より大きいことが好ましく、その平均粒子径は薬物粉末の２倍から１０００倍の範囲にあることがさらに好ましい。また、その配合量は複合化により得られる薬物高分子複合体の９９．９９重量％以下３０重量％が好ましく、さらに好ましくは９９重量％以下５０重量％以上である。
【０１０８】
本発明の薬物高分子体複合体には、高分子体及び薬物以外に、その要求される性質に応じて他の添加剤を加えることができる。これらの添加剤は、前もって高分子体または薬物に添加しておいても、混合撹拌の際に添加してもよい。また、前もって製造した薬物高分子複合体に他の薬物を同様の方法で複合化することもできる。これらの添加剤としては、滑沢剤、コート剤、紫外線散乱剤及び賦形剤などが挙げられる
【実施例】
【０１０９】
本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、これら具体例には限定されることはない。
【０１１０】
「高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態の判定手段」
高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態となる装置を設計するために、以下のＥＳＲ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｉｎ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）分析、ＧＰＣ（ゲル浸透クロマトグラフ）分析、ＩＲ（赤外線吸収スペクトル）分析を用いて設計した装置が所望の状態を形成できるか判定し、上記実施形態に係る装置を設計した。
【０１１１】
＜ＥＳＲによるラジカルの検出＞
攪拌中と攪拌停止直後で２点を液体窒素中に一度に投入し、十分冷却した後試料管に封入し、日本電子社製ＥＳＲ、ＦＡ２００を用い、温度７７Ｋ、掃引磁場３２０±７．５ｍＴ、磁場変調周波数１００ｋＨｚ、磁場変調幅０．２ｍＴ、時定数０．１、マイクロ波出力１ｍＷにて測定し、攪拌中と攪拌停止直後の２点のスペクトルを比較した。
【０１１２】
＜ＧＰＣによる分子量変化の検出＞
攪拌する前の高分子体と攪拌後の高分子体の２点を０．０２ｗｔ％の溶液に調製し、ＴＯＳＯＨ製カラム、ｍｏｄｅｌ ＴＳＫ−ＧＥＬ ＧＭＨＨＲ−Ｈ（Ｓ）ＨとＲＩ検出器、を備えた（株）センシュー科学製ＧＰＣ装置、ｍｏｄｅｌ ＳＳＣ−７１００を用い、流量１ｍＬ／ｍｉｎ、温度１４０℃にて測定した。得られたクロマトグラムを標準ポリスチレン換算し、数平均分子量（Ｍｎ）および重量平均分子量（Ｍｗ）について攪拌する前の高分子体と攪拌後の高分子体の分子量を求め、比較した。
【０１１３】
＜赤外線吸収スペクトルによる構造変化の検出＞
攪拌する前の高分子体と攪拌後の高分子体の２点をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製ＦＴ−ＩＲ分光光度計を用いてＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ法にて測定し、攪拌中と攪拌停止直後の２点のスペクトルを比較した。
【０１１４】
「実施例１」
＜製造方法＞
低密度ポリエチレン（宇部ポリエチレン社製：Ｆ５２２Ｎ、３ｍｍ径ペレット）の粉砕品（平均粒径４００μｍ）９重量部、平均粒径４μｍのフロセミド１重量部（和光純薬社製）を、混合機として上記実施形態に係る図２、図３に記載される高分子複合体製造装置のホッパー口より投入し、先端周速２１ｍ／ｓｅｃにて３分間室温で攪拌し、フロセミドとポリエチレンの複合体を得た。
【０１１５】
＜高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態の観測＞
図１に示したＥＳＲスペクトルから、攪拌中と停止直後のラジカル種の有無により高分子主鎖の切断と再結合が確認された。すなわち、攪拌中にラジカル種に基づく吸収スペクトルが確認されたことから、高分子主鎖が切断され、一時的に低分子量化された高分子体が生じていることがわかる。停止直後にラジカル種に基づく吸収スペクトルが消失していることから殆ど一時的に低分子量化された高分子体は再結合していることがわかる。
【０１１６】
表１に本攪拌物の攪拌前後におけるＧＰＣ分析による高分子体の分子量変化（数平均分子量：Ｍｎ、重量平均分子量：Ｍｗ）を示す。それより撹拌による分子量変化は２０％以内であり、分子量が殆ど変化していないことが分かった。これにより一時的に低分子量化された高分子体は殆ど再結合していることがわかる。
【０１１７】
図４に示した赤外線吸収スペクトルは、吸収ピークが攪拌前後で一致しており、攪拌前後での高分子体の構造上の変化がないことが確認された。
【０１１８】
以上、図１及び４、表１から高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態を形成していることがわかり、本実施例および実施形態に係る高分子複合体製造装置は、高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態を形成できる高分子複合体製造装置であることが判定できた。
【０１１９】
【表１】
【０１２０】
「実施例２及び３」
表２に示すように、実施例１と同じ材料を同重量比率、同周速で、同じ混合機を用い、室温で、撹拌時間を変化させて薬物高分子複合体を得た。
【０１２１】
「比較例１」
表２に示すように、実施例１と同じ材料を同重量比率でポリエチレン袋中に入れ、５分間室温で手振り混合して薬物と高分子体の物理的混合物を得た。
【０１２２】
＜薬物高分子複合体の薬物分散性の評価＞
実施例１から３で得られた薬物高分子複合体、及び比較例１で得られた物理的混合物の各々一定量を秤量し、アセトンに一昼夜浸漬後、超音波洗浄機で３分間超音波処理した後、濾過し、不溶物をアセトンで５回洗浄した。得られた不溶物を２００℃でプレスしてフィルムに成形し、そこに含まれているフロセミドを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製ＦＴ−ＩＲ分光光度計によりフロセミドの特性吸収である３２８５ｃｍ−１の吸収を用いて定量し、フロセミドの残存率を計算した。その結果を表２に示した。
【０１２３】
【表２】
【０１２４】
表２によると、比較例１のように単に手で振り混ぜた物理的混合物では、薬物であるフロセミドは高分子体の表面に留まって中にまで浸入分散できないためアセトンで容易に洗い出されてしまう。一方、実施例１から３では、フロセミドは高分子体であるポリエチレン粒子の内部にまで浸入分散するためアセトンで洗っても少なくとも一部はポリエチレン内部に留まり、かつその量は処理時間が長くなると多くなり、３０分処理では大部分の薬物が高分子体であるポリエチレン中に留まっていることが分かる。
【０１２５】
「実施例４」
平均粒径３０μｍのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ：Ｌ―Ｔｙｐｅ 日本曹達社製）９重量部に平均粒径４μｍのフロセミド１重量部（和光純薬社製）を、混合機として上記実施形態に係る図２、図３に記載される高分子複合体製造装置のホッパー口より投入し、先端周速２１ｍ／ｓｅｃにて１分間室温で攪拌し、フロセミドとＨＰＣの複合体を得た。
【０１２６】
「実施例５〜７」
実施例４と同じ材料を同重量比率、同周速で、同じ混合機を用い、室温で、撹拌時間を３分（実施例５）、１０分（実施例６）、３０分（実施例７）と変化させて薬物高分子複合体を得た。
【０１２７】
実施例７の薬物高分子複合体の一定量をアセトンに溶解し、その中に含まれるフロセミドの量を下記の条件で高速液体クロマトグラフィを用いて定量することにより混合撹拌前後でフロセミド量に変化のないことを確認した。
【０１２８】
カラム：ＳＵＰＥＬＣＯ社製 Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｃ１８、３μｍ
Ｃａｔａｌｏｇ＃５８１３２０−Ｕ
溶出液：メタノール、２ｍｌ／ｍｉｎ、４０℃
検出： ＵＶ（２８０ｎｍ）
【０１２９】
「比較例２」
実施例４と同じ材料を同重量比率でポリエチレン袋中に入れ、５分間室温で手振り混合して薬物と高分子体の物理的混合物を得た。
【０１３０】
＜薬物高分子複合体の薬物分散性の評価＞
実施例４から７で得られた薬物高分子複合体及び比較例２で得られた物理的混合物についてリガク製Ｘ線回折測定装置 Ｇｅｉｇｅｒｆｌｅｘ Ｒａｄ ＩＢを用いてＸ線回折を測定した。その結果を図５に示す。
【０１３１】
図５の左上はフロセミド、左下はＨＰＣのＸ線回折である。図５の右側に比較例２及び実施例４から７のＸ線回折の測定結果を示す。右上の物理的混合物（比較例２）ではフロセミドの結晶に由来する回折が観察されるが、１分処理（実施例４）ではその結晶に由来する回折が小さくなり、処理時間が長くなるにつれさらにその回折が小さくなり３０分（実施例７）では完全に消失している。
【０１３２】
また、図６Ａには比較例２で得られた物理的混合物表面の電子顕微鏡写真を示すが、ＨＰＣ粒子の表面に数μｍ程度のフロセミドが付着している様子が観察される。図６Ｂから６Ｅは各々実施例４から７で得られた薬物高分子複合体の粒子表面の電子顕微鏡写真であるが、それらの写真では、処理時間が長くなるほどＨＰＣ表面のフロセミドによると思われる小粒子が小さくなり、３０分の処理（実施例７）ではＨＰＣ表面が平滑になり、その粒子が全く見えなくなってしまうことがわかる。これは薬物であるフロセミドが、処理時間が短い場合はＨＰＣ表面に少なくとも一部が留まっているが、処理時間が長くなるに従ってＨＰＣの粒子表面から内部にまで浸入分散していることを示している。
【０１３３】
図７Ａには実施例５で得られた薬物高分子複合体の粒子表面の電子顕微鏡写真を、図７Ｂにはその同じ部分のエネルギー分散型蛍光Ｘ線分析の結果を示す。これらの図によると、図７Ｂにおいて写真全面に分布している小さな白い点はフロセミドに含まれる硫黄原子に由来するものであるが、ＨＰＣ粒子表面に極めて均一微細に硫黄原子すなわちフロセミドが分散していることがわかる。
【０１３４】
これら実施例４から７のＸ線回折の結果と表２の結果とを併せて考察すると、本発明の薬物高分子複合体は担体である高分子体の粒子内部にまで薬物が侵入し均一に分散していることがわかる。
【０１３５】
＜溶解性の評価＞
実施例４から７で得られた薬物高分子複合体、比較例２の物理的混合物及びフロセミド粉末について、第１４改正日本薬局方収載の溶出試験法に従い溶出試験を実施した。図8にその結果示すが、フロセミド粉末及び物理的混合物と比べ実施例４から７の薬物高分子複合体では明らかに溶解速度が向上していることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【０１３６】
本発明によれば、難溶性薬物の溶解速度を向上させることができるばかりでなく、用いる高分子体の種類を変えることにより薬物の溶解性をコントロールしたり、得られた薬物高分子複合体にさらに薬物及び／または高分子体を同様に処理すること等により他の薬物を複合化したり、薬物の放出を制御したりすることが可能となり、製薬技術として大いに利用できる。
【図面の簡単な説明】
【０１３７】
【図１】実施例１に係るＥＳＲスペクトルである。
【図２】本実施形態に係る高分子複合体製造装置の断面図である。
【図３】本実施形態に係る高分子複合体製造装置の断面図である。
【図４】実施例１に係る赤外線吸収スペクトルである。
【図５】実施例４から７及び比較例２に係る粉末Ｘ線結晶回折である。
【図６Ａ】比較例２に係る電子顕微鏡写真である。
【図６Ｂ】実施例４に係る電子顕微鏡写真である。
【図６Ｃ】実施例５に係る電子顕微鏡写真である。
【図６Ｄ】実施例６に係る電子顕微鏡写真である。
【図６Ｅ】実施例７に係る電子顕微鏡写真である。
【図７Ａ】実施例５に係る電子顕微鏡写真である。
【図７Ｂ】実施例５に係るエネルギー分散型蛍光Ｘ線分析写真である。
【図８】実施例４から７及び比較例２に係る薬物の溶解速度を表す図である。
【符号の説明】
【０１３８】
１０ キャビティ
１２ 混合撹拌チャンバ
１４ 回転軸体
１６ ホッパー部
１８ａ 回転羽根
１８ｂ 回転羽根
１８ｃ 回転羽根
１８ｄ 回転羽根
２０ 壁面貫通穴
２２ ホッパー貫通穴
２４ ホッパー口
２６ 先端部
２８ 側面
３０ 表面
３２ 内壁面部材
３４ 薬物と高分子体
３６ 掻き取り羽根
１００ 混合分散装置
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物高分子複合体製造方法、特に、担体となる高分子体とこれに複合される薬物とがキャビティ中で混合攪拌されることにより、薬物が高分子体の粒子内部にまで浸入し分散した状態を形成する薬物高分子複合体製造方法、及びその製造方法により製造される薬物高分子複合体に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品製剤には、有効で副作用が少なく、さらに製造時における取り扱い易さ（ハンドリング性）、苦みのマスキング、溶解性の制御、薬物放出制御等の多様な特性が要求される。特に新規に開発される薬物の殆どが難溶性であることから、難溶性薬物の溶解性向上技術及び薬物の溶解性制御技術さらに薬物放出制御技術は、必須の製剤技術として盛んに開発検討されている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、難溶性薬物の生物学的利用率の向上のために高速気流中衝撃式の粉体表面改質装置を用いて、バレイショデンプン、結晶セルロース等の核粒子表面に薬物をミクロンオーダー以下或いは非晶質状態で固定化する方法が開示されている。
【０００４】
また、特許文献２及び３には、薬物粉末を含む粉体原料に強力な圧縮力とせん断力を加えることにより、バインダーを用いることなく薬物複合粒子を製造する方法が開示され、この方法によって、薬物の溶出速度がこの処理をしない場合に比べて増大している例が記載されている。
【０００５】
さらに、特許文献４には、無酸素条件下金属製ボールミルで、高分子化合物に高速振動処理を施して主鎖を切断することによりメカノラジカルを生成させ、これを無酸素条件下ポリテトラフルオロエチレン製ボールミルで、薬物と共に、または薬物及びビニルモノマーと共に高速振動処理することによりメカノラジカル同士またはメカノラジカルとビニルモノマーとを反応させて高分子マトリックスを形成させると同時に、この高分子マトリックスの内部に薬物を取り込んでマトリックス型徐放性製剤を製造する方法が開示されている。ここでは、無酸素条件の他に、メカノラジカル生成には金属からの電子を利用するため金属製ボールミル、メカノラジカル同士或いはメカノラジカルとビニルモノマーとの反応では新たにラジカルを発生させないためにポリテトラフルオロエチレン製ボールミルを使用しなければならないとされている。
【０００６】
【特許文献１】特開平２−１１５０３０号公報
【特許文献２】特開２００３−１２５０４号公報
【特許文献３】特開２００４−１４３０７１号公報
【特許文献４】特開平１１−２６９０６３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、特許文献1の粉体表面改質は、衝撃力によって核粒子の表面に薬物を固着させるに過ぎず、また、特許文献２及び３に記載された薬物複合粒子製造方法は、衝撃力、圧縮力、せん断力などの機械的力によって核となる母粒子の表面を子粒子で覆うことであって、何れも粉体表面での作用に留まっている。
【０００８】
特許文献４は無酸素条件という特殊な条件下で、高分子化合物にラジカルを発生させそのラジカル同士或いはラジカルとビニルモノマーとを反応させることによりマトリックスを形成させ、その内部に薬物を取り込むものであるが、架橋反応が起きているため元の高分子の構造は変化している。
【０００９】
本発明は、上記課題を解決することを目的としてなされたものであり、担体である高分子体と薬物とを高分子体の軟化温度以下で混合分散することにより、高分子体の構造を変化させることなく高分子体の粒子内部にまで薬物が侵入し均一に分散した薬物高分子複合体の製造方法及びその製造方法により製造される薬物高分子複合体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するため、請求項１に係る発明は、担体となる高分子体と薬物とを容器のキャビティ中で高分子体の軟化温度以下で混合攪拌することにより、薬物が高分子体の粒子内部にまで浸入し均一に分散した状態を形成することを特徴とする薬物高分子複合体製造方法である。
【００１１】
請求項２に係る発明は、高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に、再結合させることを特徴とする請求項１記載の薬物高分子複合体製造方法である。
【００１２】
請求項３に係る発明は、キャビティ中において回転する回転混合攪拌子によって高分子体と薬物とを混合攪拌するに際して、回転混合攪拌子の先端部周速を２０ｍ／ｓｅｃ以上２００ｍ／ｓｅｃ以下と制御し、キャビティ中の混合攪拌物の流れを層流とすることを特徴とする請求項１または２に記載の薬物高分子複合体製造方法である。
【００１３】
請求項４に係る発明は、混合攪拌の前後における高分子体の分子量変化が２０％以内であることを特徴とする請求項１から３に記載の薬物高分子複合体製造方法である。
【００１４】
請求項５に係る発明は、高分子体の撹拌前後における構造変化がないことを特徴とする請求項１から４に記載の薬物高分子複合体製造方法である。
【００１５】
請求項６に係る発明は、混合攪拌開始後の混合攪拌物にラジカル種が存在し、薬物が高分子体の粒子内部にまで浸入し均一に分散した状態を形成するまでにラジカル種が消滅することを特徴とする請求項１から５に記載の薬物高分子複合体製造方法である。
【００１６】
請求項７に係る発明は、切断される化学結合が主鎖による結合であることを特徴とする請求項１から６に記載の薬物高分子複合体製造方法である。
【００１７】
請求項８に係る発明は、請求項１から７に記載の薬物高分子複合体製造方法により製造される薬物高分子複合体であって、その薬物高分子複合体の粒径が平均で０．１μｍから１０００μｍ、かつその粒子内部にまで薬物が浸入し均一に分散していることを特徴とする薬物高分子複合体である。
【００１８】
請求項９に係る発明は、高分子体が水溶性高分子であることを特徴とする請求項８記載の薬物高分子複合体である。
【００１９】
請求項１０に係る発明は、薬物が難溶性薬物であることを特徴とする請求項８または９に記載の薬物高分子複合体である。
【００２０】
請求項１１に係る発明は、薬物高分子複合体中で薬物の少なくとも一部が非晶質化していることを特徴とする請求項８から１０に記載の薬物高分子複合体である。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によると、特性を劣化させることなく担体である高分子体の粒子内部にまで薬物が浸入し均一に分散した薬物高分子複合体の製造方法、及びその製造方法により製造される薬物高分子複合体を提供できる。
【００２２】
この薬物高分子複合体は、難溶性薬物の溶解速度を向上させることができるばかりでなく、用いる高分子体の種類を変えることにより薬物の溶解性をコントロールしたり、得られた薬物高分子複合体にさらに薬物及び／または高分子体を同様に処理すること等により他の薬物を複合化したり、薬物の放出を制御したりすることが可能となる。
【００２３】
例えば、難溶性薬物を水溶性高分子と複合化させて薬物の溶解速度を向上させたり、薬物を生分解性高分子と複合化させることによって薬物に徐放性を付与したりすることが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本実施形態に係る薬物高分子複合体製造方法及びその製造方法により得られる薬物高分子複合体について説明する。なお、本実施形態は、本発明を実施するための一形態に過ぎず、本発明は本実施形態によって限定されるものではない。
【００２５】
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、担体である高分子体とこれと複合される薬物とがキャビティ中で混合攪拌されることで、高分子体の構造を変化させることなく高分子体の粒子内部にまで薬物が侵入し均一に分散した薬物高分子複合体を製造する製造方法、及びその製造方法により製造される薬物高分子複合体を見いだした。
【００２６】
なお、本実施形態において、薬物高分子複合体とは高分子体中にこれと複合される薬物が均一に分散させられて存在する状態をいい、薬物高分子複合体が粉末状態で得られる場合、その高分子体の粉末粒子の表面だけでなく内部にまで薬物が浸入し均一に分散している状態をいう。
【００２７】
この混合攪拌の状態とは、高分子体の軟化温度以下で混合攪拌し、その高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断された後に再結合させるというものである。本発明者らは、この現象がこのような混合撹拌状態下で製造される薬物高分子複合体の均一分散性及び特性劣化の抑制に有効であることを見出した。
【００２８】
この混合撹拌を高分子体の軟化温度以下の温度という低温下で実施することで、熱による特性劣化が防止できる温度状態で、攪拌時間を短くし、衝撃力及び／または摩擦熱による特性劣化の抑制及び均一分散性の好適化を従来に比べより好適に図ることのできる薬物高分子複合体を提供できる。
【００２９】
軟化温度以下の低温で短時間に所望の分散状態を得るには、高分子体を一時的に低分子量化することを利用する。キャビティ中で高分子体と薬物とを混合攪拌する際に、一方向に回転する回転混合撹拌子が高分子体に与える物理的衝撃力、及びこの回転混合撹拌子が作る層流によって高分子体に与えられる遠心力等により、高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されることで、高分子体の少なくとも一部が撹拌前よりも一時的に低分子量体化される。この低分子量体は、一時的に低分子量体化される前の高分子体単独よりも薬物を容易に拡散させ、短時間に混合攪拌物を所望の分散状態へ導くことに寄与することができる。短時間に所望の分散状態を得ることができるので長時間の攪拌に伴う衝撃力及び／または摩擦熱による特性劣化を防止できる。上記化学結合は、高分子鎖の主鎖であると並進運動の易動性が起きやすい。
【００３０】
次に、生じた低分子量体を殆ど再結合させる。ここで、再結合とは、一時的に低分子量化された高分子体同士の再結合を主とする結合をいう。このように一時的に生成した低分子量体は、所望の分散状態を得るまでにその殆どが再結合するので、低分子量体が薬物などと反応して生じるような特性劣化は防止できる。殆ど結合したかどうかは、下記で述べるような攪拌前後のＥＳＲスペクトル、赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル、分子量変化などから判断することができる。
【００３１】
高分子体の低分子量化、及び低分子量化された後の高分子体の再結合を判定するためには、ＥＳＲスペクトルなどのラジカル種発生・消滅の有無の検出、赤外線吸収スペクトルや核磁気共鳴スペクトルによる実質的同一性の判定、分子量変化が所定値以内であるという判定など各判定手段を用いることができる他、高分子体の緩和時間なども挙げられる。
【００３２】
また、本発明で得られた薬物高分子複合体の高分子体の分子量が、所望の変化量内、例えば２０％以内であることを判定するためには、分子量を測定するゲルパーミエーションクロマトグラフィー、光散乱法、遠心分離法、粘度測定法などが挙げられる。
【００３３】
なお、本発明では得られた薬物高分子複合体の高分子体の構造、特に一次構造が、混合前の高分子体のそれと比較し、変化のないことを判定するためには、赤外線吸収スペクトルや核磁気共鳴スペクトルなどが用いられる。
【００３４】
本発明の薬物高分子複合体を製造するには、担体である高分子体に薬物を混合分散するに際して、薬物が高分子体中に所望の分散状態を形成するまでの間、高分子体の軟化温度以下で混合攪拌することにより、高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に、再結合させることを利用する。
【００３５】
本発明者らは、担体である高分子体に薬物を混合分散するに際して、高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断され低分子量化された後に再結合させる状態を作ることにより、従来に比べ高分子体中に薬剤をより均一に分散させることができ、かつ特性劣化の抑制に効果的であることを見出した。
【００３６】
例えば、上記薬物高分子複合体の各判定手段を用いれば、高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態を形成するなど当業者であれば製造方法を設計することができる。
【００３７】
本発明者らは、上記判定手段を用いて、容器のキャビティ中において回転し、高分子体と薬物とを混合撹拌する回転混合撹拌子を備える高分子複合体製造装置において、高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態を得る高分子複合体製造装置を設計した結果、高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態を得られやすい条件を見出すことができた。
【００３８】
また、本発明者らは、回転混合撹拌子の先端部周速を２０ｍ／ｓｅｃ以上２００ｍ／ｓｅｃ以下と制御し、キャビティ中の流れを層流とすると高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態を得られやすいことを見出すことができた。なお、層流とは粉体攪拌を含む概念であり、キャビティとして、円筒形状の内部空間が用いられる場合には、混合物質が同心円状に移動し、径方向にはほとんど移動しない状態で定義され、その状態は目視により確認することができる。
【００３９】
また、キャビティとして、円柱形状の中空空間が用いられると高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態を得られやすいことも見いだすことができた。
【００４０】
回転混合攪拌子は、羽根状の形状を有すると高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態は得られやすいことも見いだすことができた。これら条件を多く合わせるほど、望ましくは全部、合わせることにより高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態は得られやすい。
【００４１】
回転混合撹拌子の先端部周速は２００ｍ／ｓｅｃを超えると摩擦による発熱が激しくなり、高分子体、薬物及び／または生成した薬物高分子複合体を熱劣化させる原因となる場合がある。熱劣化は、一時的に高分子体の化学結合が切断されて低分子量化させられた際に切断部位の再結合能を低下させる。通常は切断された高分子体は、撹拌エネルギーの低下に伴い、再結合するが、熱劣化はこの低分子量化させられた高分子体の結合を妨げる傾向にあるので、低分子量化させられた高分子体が結合できない場合が多くなり、結合できない低分子量化させられた高分子体は高分子体、薬物及び／または生成した薬物高分子複合体などを攻撃して結合し、形成された薬物高分子複合体の特性を劣化させる場合がある。回転混合撹拌子の先端部周速が２０ｍ／ｓｅｃ未満であると層流撹拌が得られず、高分子体に十分な衝撃力及び遠心力が伝達できず、一時的に低分子量化されないので、高分子体内部にまで薬物が拡散していない分散不良となってしまう場合がある。
【００４２】
混合撹拌状態は、層流状態下で行われている。乱流である場合に比べ層流であると遠心力や回転羽根との衝撃による剪断力等を効率よく用いることができ、一時的に低分子量化させられた高分子体を生成することに有利である。遠心力や剪断力等を効率よく用いることができるので、羽根の周速を最小限に抑えることができ、摩擦熱等による特性劣化を防止することができる。同心円状撹拌である層流については目視で当業者が判定することができる。
【００４３】
高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態を形成できる高分子複合体製造装置の一例を以下、図面に基づいて説明する。図２、図３には、本実施形態に係る高分子複合体製造装置１００の断面図が示される。図２は後述の回転軸体１４の重力方向に対して垂直方向である回転軸方向を縦方向とし、重力方向面で切断した縦方向断面図、図３は回転軸方向に対して垂直面を横方向とし、重力方向面の垂直面で切断した、図２のＸ−Ｘ’横方向断面図である。
【００４４】
高分子複合体製造装置１００は、容器となるキャビティ１０を取り囲んで形成する内壁面部材３２とその内部に形成されるキャビティ１０とで構成され、その内部のキャビティ１０に高分子体と薬物が混入され、混合攪拌される混合攪拌チャンバ１２を備えている。
【００４５】
混合攪拌チャンバ１２は内壁面部材３２が円筒形状を有し、それに取り囲まれるキャビティ１０も円筒形状の内部空間を形成している。
【００４６】
キャビティ１０は、底面となる横方向の断面は真円形状である円筒形状であり、底面の直径は１９８ｍｍ、高さは１６２ｍｍである円筒形状の内部空間である。
【００４７】
内壁面部材３２はキャビティ１０と同様に横方向の断面は真円形状であり、その半径は９９ｍｍである。内壁面部材３２の厚さは５ｍｍである。内壁面部材３２は、材料を“ＤＵＳＡ−ＲＥＳＩＳＴ”を用いたものであり、そのキャビティ１０側の面は平滑面である。
【００４８】
混合攪拌チャンバ１２には、横方向において、中心軸に設けられる回転軸体１４が貫通して設けられている。回転軸体１４は、円柱形状であり、キャビティ１０外に対してその内部の回転軸体１４は太い形状を有するが、キャビティ１０外、その内部それぞれについては一様な太さを有している。この回転軸体１４は図示しない回転軸を駆動させる回転軸駆動手段により、横方向に対して左回りに回転させられる回転機構である。回転軸体１４の横方向の直径は１２３ｍｍであり、混合攪拌チャンバ１２内の縦方向の長さは１６２ｍｍである。その材料はＳＵＳ３１６である。
【００４９】
回転軸体１４には、キャビティ１０内部に混入された高分子体と薬物とを回転軸体１４が回転することにより混合攪拌する回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄが回転攪拌子として複数個、４箇所に取り付けられている。
【００５０】
回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄは、その全てが回転軸体１４に向かって細くなる扇形形状を表面３０に有している。この扇形形状はその表面３０であり、より具体的には、二等辺三角形が二つ側面方向から併合される形状に擬似される四角形の形状である。
【００５１】
扇形形状の表面３０は回転軸体１４に取り付けられる部分では殆ど面積を有さない状態となる。一方側面２８は厚みを持っており、回転羽根で同一の厚さを有しているので、回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄは、回転軸体１４と側面２８のほとんど厚みのみの線状の当接面で取り付けられている。表面３０および表面の反対面の面積は５００ｍｍ２であり、側面２８の厚さはシャフト側が１０ｍｍであり、先端が２ｍｍの傾斜がつけられている。
【００５２】
回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄは、その全ての体積は同様である。また、側面形状および側面面積、表面形状および表面面積はその全てが同様である。回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄを構成する材料はステンレス（ステライト溶射）などが挙げられる。表面３０および表面の反対面、側面の表面形状は平滑面である。
【００５３】
回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄのうちいずれの２つ以上の回転羽根は、縦方向に対して一致する位置に設けられずずらされた位置関係となっている。回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄがずらされる距離は隣の羽根にまで等間隔の６５ｍｍとされている。
【００５４】
回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄは、回転軸体１４に取り付けられる相対的な、縦方向に対しての位置関係は全てずらされた位置にあり、回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄのうちいずれの２つ以上の回転羽根は、縦方向に対して一致する位置に設けられていない。回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄがずらされる距離は隣の羽根にまで等間隔とされている。
【００５５】
回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄは、回転軸体１４に取り付けられる相対的な、横方向に対しての位置関係は角度を１８０°ずらされた正反対の位置関係にある。回転羽根１８ａ、１８ｂは同方向にあり、回転羽根１８ｃ、１８ｄは回転羽根１８ａ、１８ｂと正反対の位置関係にある。それぞれ同方向にある回転羽根は略一致した位置に配置されている。
【００５６】
回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄは、回転軸体１４と取り付けられる角度が回転軸体１４に対して縦方向、横方向からずらされた斜め方向の位置に設けられている。横方向に対して同方向である回転羽根１８ａと１８ｂ、回転羽根１８ｃと１８ｄとはそれぞれ回転軸体１４と取り付けられる角度が一致し、正反対の位置関係にある羽根同士は角度を９０°ずらされて取り付けられている。
【００５７】
回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄは、その内壁面部材３２に最も近い先端部２６と内壁面部材３２との間に間隙を有している。間隙の大きさは回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄの全てにおいて１ｍｍである。回転中もこの間隙の大きさは一様とされている。なお、図２中、掻き取り羽根３６はキャビティ１０の底面に沿って配置される。掻き取り羽根３６は回転羽根の一部で、キャビティ内の端に存在する材料を内側に掻き取る。
【００５８】
回転軸体１４が回転することで、回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄによりキャビティ内部に混入された高分子体と薬物３４とが重力方向に垂直攪拌される（図２）。この垂直攪拌は、層流の同心円状攪拌となる層流状態で攪拌される（図３）。図３では、高分子体と薬物３４とが円周に沿って真円形状を形成するように層流攪拌されている。
【００５９】
混合攪拌チャンバ１２は、回転軸体１４の回転軸方向に対して垂直な側面壁に取り付けられ、これを通じて高分子体及び／または薬物がキャビティ１０に混入されるホッパー部１６を有している。
【００６０】
ホッパー部１６は、円錐形状の壁面部材からなるホッパー壁面部材２４とこのホッパー壁面部材２４が形成するホッパー貫通穴２２から構成される。
【００６１】
ホッパー貫通穴２２は、高分子体及び／または薬物が投入されるホッパー口２４から壁面貫通穴２０へ向かって円錐形状にしぼむ貫通穴形状を有している。
【００６２】
壁面貫通穴２０は、混合攪拌チャンバ１２の側面壁であって、重力方向と反対方向の壁を貫通させた壁面貫通穴２０である。この壁面貫通穴２０にホッパー壁面部材２４が接合されることでホッパー部１６は混合攪拌チャンバ１２に取り付けられる。
【００６３】
高分子体及び／または薬物は、外部からホッパー口２４へと投入される。投入された高分子体及び／または薬物は、ホッパー貫通穴２２を経て、最終的に壁面貫通穴２０を通じて、キャビティ１０中に混入される。
【００６４】
次に、上記高分子複合体製造装置を用いて、高分子体と薬物を混合攪拌し、薬物高分子複合体を形成する方法について説明する。
【００６５】
高分子体と薬物３４をホッパー口２４から投入して、キャビティ１０内部へと混入する。混入後、高分子体及び薬物の軟化温度以下に設定し、回転軸体１４を回転させる。回転軸体１４の回転周速は、回転羽根１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄの先端の周速が２０ｍ／ｓｅｃ〜２００ｍ／ｓｅｃとなるように制御し、図３に示される層流攪拌とする。所望の分散及び複合固定化状態を形成した後、薬物高分子複合体は取り出される。
【００６６】
薬物高分子複合体は、撹拌時間、周速、キャビティ内への高分子体及び薬物の投入量などの条件を選ぶことにより、必要に応じて粉状ではなく溶融固化状態で得ることもできる。これは、所望の分散状態が得られた後、さらに撹拌することによりキャビティ内部で薬物高分子複合体と回転混合攪拌子との衝撃などにより発生する熱を利用して溶融状態とするものであるが、溶融状態になった後直ちに回転を止めることで熱による特性劣化を抑えながら、溶融固化状態とすることができる。なお、溶融状態は、粘度の急激な上昇から容易に判定できる。
【００６７】
なお、回転軸及び円筒形のキャビティが基盤に対して縦型である縦型混合機の場合でも、一定速度の層流が得られるように設計されたものであれば使用できる。また、撹拌時の温度を調整するために、キャビティの外側及び／または回転部分に水などの冷媒を通すなどすることもできる。
【００６８】
薬物高分子複合体に用いられる高分子の種類には特に制限が無いが、多糖類を具体例としてあげることができる。多糖類は、種々の単糖類の縮重合によって生体系で合成される生体高分子であり、ここではそれらをもとに化学修飾したものも含まれる。例えば、セルロース及びヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース及びその誘導体、小麦デンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、シクロデキストリン、アミロース、アミロペクチンなどのデンプン類及びそれらの誘導体、その他にプルラン、カードラン、ザンタン、キチン、キトサン、カラギーナン、マンナンなど及びそれらの誘導体が挙げられる。
【００６９】
合成の高分子としては、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリメタクリル酸メチル、ポリアクリルアミド、ポリ(４−アセトアミノフェニルメタクリレート)、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸など及びそれらの共重合体が挙げられる。
【００７０】
本発明で使用する薬物としては、特に限定されないが、例えば以下のようなものを挙げることができる。
【００７１】
１．解熱・鎮痛・消炎剤：インドメタシン、アスピリン、ジクロフェナックナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、アズレン、フェナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフェン、塩酸ペンジタミン、フェニルブタゾン、フルフェナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サザピリン、クロフェゾン、エトドラック。
【００７２】
２．抗潰瘍剤：スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲフェルナート、マレイン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセテート。
【００７３】
３．冠血管拡張剤：ニフェジピン、二硝酸イソソルビット、塩酸ジルチアゼム、トラピジル、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、メチル、2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−５−（２−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホリナン−２−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート、ベラパミル、ニカルジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸ベラパミル。
【００７４】
４．末梢血管拡張剤：酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネパシド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリン。
【００７５】
５．抗生物質：アンピシリン、アモキシリン、セファレキシン、エチルコハク酸エリスロマイシン、塩酸バカンピシン、塩酸ミノサイクリン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、エリスロマイシン。
【００７６】
６．合成抗菌剤：ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサン、スルファメトキサゾール・トリメトプリム。
【００７７】
７．鎮けい剤：臭化プロパンテリン、硫酸アトロピン、臭化オキソビウム、臭化チメピジウム、臭化ブチルスコポラミン、塩化トロスピウム、臭化ブトロピウム、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸、臭化メチルオクタトロピン。
【００７８】
８．鎮咳、抗喘息剤：テオフィリン、アミノフィリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキノール、リン酸コデイン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルファン、塩酸クロブチノール、塩酸ホミノベン、リン酸ベンプロペリン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸エプラジノン、塩酸クロフェダノール、塩酸エフェドリン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンテン、タンニン酸オキセラジン、クエン酸イソアミニル。
【００７９】
９．気管支拡張剤：ジプロフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸クロルプレナリン、フマル酸フォルモテロール、硫酸オルシプレナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸ヘキソプレナリン、メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、硫酸テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸メトキシフェナミン。
【００８０】
１０．強心剤：塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、ドカルパミン、デノパミン、カフェイン、ジゴキシン、ジギトキシン、ユビデカレノン。
【００８１】
１１．利尿剤：フロセミド、アセタゾラミド、トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロロチアジド、ピレタニド、メフルシド、エタクリン酸、アゾセミド、クロフェナミド。
【００８２】
１２．筋弛緩剤：カルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモール、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロクアロン、バクロフェン、ダントロレンナトリウム。
【００８３】
１３．脳代謝改善剤：塩酸メクロフェノキセート、ニセルゴリン。
【００８４】
１４．マイナートランキライザー：オキサゾラム、ジアゼパム、クロチアゼパム、メダゼパム、テマゼパム、フルジアゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム、クロルジアゼボキシド。
【００８５】
１５．メジャートランキライザー：スルピリド、塩酸クロカプラミン、ゾテピン、クロルプロマジノン、ハロペリドール。
【００８６】
１６．β−ブロッカー：ピンドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタロール、塩酸アセブトロール、塩酸ブフェトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸アロチノロール、塩酸オクスプレノロール、ナドロール、塩酸ブクモロール、塩酸インデノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸ブプラノロール。
【００８７】
１７．抗不整脈剤：塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノン、塩酸メキシレチン。
【００８８】
１８．痛風治療剤：アロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ブコローム。
【００８９】
１９．血液凝固阻止剤：塩酸チクロピジン、ジクマロール、ワルファリンカリウム。
【００９０】
２０．抗てんかん剤 フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、メタルピタール、カルバマゼピン。
【００９１】
２１．抗ヒスタミン剤：マレイン酸クロルフェニラミン、フマール酸クレマスチン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸サイクロヘプタジン。
【００９２】
２２．鎮吐剤：塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド、ドンペリドン、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチン。
【００９３】
２３．降圧剤：塩酸レセルピン酸ジメチルアミノエチル、レシナミン、メチルドパ、塩酸プラゾシン、塩酸ブチゾシン、塩酸クロニジン、ブドララジン、ウラピジル。
【００９４】
２４．交感神経興奮剤：メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリン。
【００９５】
２５．去たん剤：塩酸ブロムヘキシン、カルボシスティン、塩酸エチルシスティン、塩酸メチルシスティン。
【００９６】
２６．経口糖尿病治療剤：グリベングラミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム。
【００９７】
２７．循環器用剤：ユビデカレノン、ATP−2Na。
【００９８】
２８．鉄剤：硫酸第一鉄、乾燥硫酸鉄。
【００９９】
２９．ビタミン剤：ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンＣ、葉酸。
【０１００】
３０．頻尿治療剤：塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸テロリジン、４−ジエチルアミノ−1,1−ジメチル−２−ブチニル（±）−α−シクロヘキシル−α−フェニルグリコレートハイドロクロライドモノハイドレート。
【０１０１】
３１．アンジオテンシン変換酵素阻害剤：マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル。
【０１０２】
３２．ホルモン：エピネフィリン、デキサメタゾン、インシュリン、LH-RHアナログ。
【０１０３】
３３．抗癌剤：カルモフール、シクロフォスファミド、メトトレキサレート。
【０１０４】
本発明の薬物高分子複合体の製造において薬物と高分子体を混合撹拌して複合化させるに際し、薬物及び／または高分子体は粉砕されたり、場合によっては凝集したりするが、薬物及び高分子体の種類並びに混合撹拌の条件などを選ぶことによって生成する薬物高分子複合体の粒子径をコントロールすることができ、その範囲は平均粒径で０．１μｍ以上１０００μｍ以下である。
【０１０５】
また、本発明の薬物高分子複合体は担体として水溶性高分子を用いることにより難溶性薬物の可溶化に好適に用いることができる。本発明において難溶性薬物とは、温度２５℃で第１４改正日本薬局方収載の第１液または第２液に０．５ｍｇ／ｍｌ以下の溶解度を有する薬物をいう。
【０１０６】
薬物は粉末状のものが用いられ、その平均粒子径は０．０１μｍ以上１００μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは０．１μｍ以上１０μ以下である。また、薬物の配合量は複合化により得られる薬物高分子複合体の０．０１重量％以上７０％以下であるが、好ましくは０．１重量％以上５０重量％以下である。なお、粒子径はＫｏｚｅｎｙ-Ｃａｒｍａｎ式に基づく空気透過法を用いて測定できるが、他にレーザー回折式の粒度分布測定器などの測定機及び顕微鏡写真などを利用して測定できる。
【０１０７】
高分子体は、遠心力や回転羽根との衝撃力による剪断力を効率的に利用して高分子体に薬物を複合化させるため薬物粉末より大きいことが好ましく、その平均粒子径は薬物粉末の２倍から１０００倍の範囲にあることがさらに好ましい。また、その配合量は複合化により得られる薬物高分子複合体の９９．９９重量％以下３０重量％が好ましく、さらに好ましくは９９重量％以下５０重量％以上である。
【０１０８】
本発明の薬物高分子体複合体には、高分子体及び薬物以外に、その要求される性質に応じて他の添加剤を加えることができる。これらの添加剤は、前もって高分子体または薬物に添加しておいても、混合撹拌の際に添加してもよい。また、前もって製造した薬物高分子複合体に他の薬物を同様の方法で複合化することもできる。これらの添加剤としては、滑沢剤、コート剤、紫外線散乱剤及び賦形剤などが挙げられる
【実施例】
【０１０９】
本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、これら具体例には限定されることはない。
【０１１０】
「高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態の判定手段」
高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態となる装置を設計するために、以下のＥＳＲ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｉｎ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）分析、ＧＰＣ（ゲル浸透クロマトグラフ）分析、ＩＲ（赤外線吸収スペクトル）分析を用いて設計した装置が所望の状態を形成できるか判定し、上記実施形態に係る装置を設計した。
【０１１１】
＜ＥＳＲによるラジカルの検出＞
攪拌中と攪拌停止直後で２点を液体窒素中に一度に投入し、十分冷却した後試料管に封入し、日本電子社製ＥＳＲ、ＦＡ２００を用い、温度７７Ｋ、掃引磁場３２０±７．５ｍＴ、磁場変調周波数１００ｋＨｚ、磁場変調幅０．２ｍＴ、時定数０．１、マイクロ波出力１ｍＷにて測定し、攪拌中と攪拌停止直後の２点のスペクトルを比較した。
【０１１２】
＜ＧＰＣによる分子量変化の検出＞
攪拌する前の高分子体と攪拌後の高分子体の２点を０．０２ｗｔ％の溶液に調製し、ＴＯＳＯＨ製カラム、ｍｏｄｅｌ ＴＳＫ−ＧＥＬ ＧＭＨＨＲ−Ｈ（Ｓ）ＨとＲＩ検出器、を備えた（株）センシュー科学製ＧＰＣ装置、ｍｏｄｅｌ ＳＳＣ−７１００を用い、流量１ｍＬ／ｍｉｎ、温度１４０℃にて測定した。得られたクロマトグラムを標準ポリスチレン換算し、数平均分子量（Ｍｎ）および重量平均分子量（Ｍｗ）について攪拌する前の高分子体と攪拌後の高分子体の分子量を求め、比較した。
【０１１３】
＜赤外線吸収スペクトルによる構造変化の検出＞
攪拌する前の高分子体と攪拌後の高分子体の２点をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製ＦＴ−ＩＲ分光光度計を用いてＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ法にて測定し、攪拌中と攪拌停止直後の２点のスペクトルを比較した。
【０１１４】
「実施例１」
＜製造方法＞
低密度ポリエチレン（宇部ポリエチレン社製：Ｆ５２２Ｎ、３ｍｍ径ペレット）の粉砕品（平均粒径４００μｍ）９重量部、平均粒径４μｍのフロセミド１重量部（和光純薬社製）を、混合機として上記実施形態に係る図２、図３に記載される高分子複合体製造装置のホッパー口より投入し、先端周速２１ｍ／ｓｅｃにて３分間室温で攪拌し、フロセミドとポリエチレンの複合体を得た。
【０１１５】
＜高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態の観測＞
図１に示したＥＳＲスペクトルから、攪拌中と停止直後のラジカル種の有無により高分子主鎖の切断と再結合が確認された。すなわち、攪拌中にラジカル種に基づく吸収スペクトルが確認されたことから、高分子主鎖が切断され、一時的に低分子量化された高分子体が生じていることがわかる。停止直後にラジカル種に基づく吸収スペクトルが消失していることから殆ど一時的に低分子量化された高分子体は再結合していることがわかる。
【０１１６】
表１に本攪拌物の攪拌前後におけるＧＰＣ分析による高分子体の分子量変化（数平均分子量：Ｍｎ、重量平均分子量：Ｍｗ）を示す。それより撹拌による分子量変化は２０％以内であり、分子量が殆ど変化していないことが分かった。これにより一時的に低分子量化された高分子体は殆ど再結合していることがわかる。
【０１１７】
図４に示した赤外線吸収スペクトルは、吸収ピークが攪拌前後で一致しており、攪拌前後での高分子体の構造上の変化がないことが確認された。
【０１１８】
以上、図１及び４、表１から高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態を形成していることがわかり、本実施例および実施形態に係る高分子複合体製造装置は、高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に再結合される状態を形成できる高分子複合体製造装置であることが判定できた。
【０１１９】
【表１】
【０１２０】
「実施例２及び３」
表２に示すように、実施例１と同じ材料を同重量比率、同周速で、同じ混合機を用い、室温で、撹拌時間を変化させて薬物高分子複合体を得た。
【０１２１】
「比較例１」
表２に示すように、実施例１と同じ材料を同重量比率でポリエチレン袋中に入れ、５分間室温で手振り混合して薬物と高分子体の物理的混合物を得た。
【０１２２】
＜薬物高分子複合体の薬物分散性の評価＞
実施例１から３で得られた薬物高分子複合体、及び比較例１で得られた物理的混合物の各々一定量を秤量し、アセトンに一昼夜浸漬後、超音波洗浄機で３分間超音波処理した後、濾過し、不溶物をアセトンで５回洗浄した。得られた不溶物を２００℃でプレスしてフィルムに成形し、そこに含まれているフロセミドを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製ＦＴ−ＩＲ分光光度計によりフロセミドの特性吸収である３２８５ｃｍ−１の吸収を用いて定量し、フロセミドの残存率を計算した。その結果を表２に示した。
【０１２３】
【表２】
【０１２４】
表２によると、比較例１のように単に手で振り混ぜた物理的混合物では、薬物であるフロセミドは高分子体の表面に留まって中にまで浸入分散できないためアセトンで容易に洗い出されてしまう。一方、実施例１から３では、フロセミドは高分子体であるポリエチレン粒子の内部にまで浸入分散するためアセトンで洗っても少なくとも一部はポリエチレン内部に留まり、かつその量は処理時間が長くなると多くなり、３０分処理では大部分の薬物が高分子体であるポリエチレン中に留まっていることが分かる。
【０１２５】
「実施例４」
平均粒径３０μｍのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ：Ｌ―Ｔｙｐｅ 日本曹達社製）９重量部に平均粒径４μｍのフロセミド１重量部（和光純薬社製）を、混合機として上記実施形態に係る図２、図３に記載される高分子複合体製造装置のホッパー口より投入し、先端周速２１ｍ／ｓｅｃにて１分間室温で攪拌し、フロセミドとＨＰＣの複合体を得た。
【０１２６】
「実施例５〜７」
実施例４と同じ材料を同重量比率、同周速で、同じ混合機を用い、室温で、撹拌時間を３分（実施例５）、１０分（実施例６）、３０分（実施例７）と変化させて薬物高分子複合体を得た。
【０１２７】
実施例７の薬物高分子複合体の一定量をアセトンに溶解し、その中に含まれるフロセミドの量を下記の条件で高速液体クロマトグラフィを用いて定量することにより混合撹拌前後でフロセミド量に変化のないことを確認した。
【０１２８】
カラム：ＳＵＰＥＬＣＯ社製 Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｃ１８、３μｍ
Ｃａｔａｌｏｇ＃５８１３２０−Ｕ
溶出液：メタノール、２ｍｌ／ｍｉｎ、４０℃
検出： ＵＶ（２８０ｎｍ）
【０１２９】
「比較例２」
実施例４と同じ材料を同重量比率でポリエチレン袋中に入れ、５分間室温で手振り混合して薬物と高分子体の物理的混合物を得た。
【０１３０】
＜薬物高分子複合体の薬物分散性の評価＞
実施例４から７で得られた薬物高分子複合体及び比較例２で得られた物理的混合物についてリガク製Ｘ線回折測定装置 Ｇｅｉｇｅｒｆｌｅｘ Ｒａｄ ＩＢを用いてＸ線回折を測定した。その結果を図５に示す。
【０１３１】
図５の左上はフロセミド、左下はＨＰＣのＸ線回折である。図５の右側に比較例２及び実施例４から７のＸ線回折の測定結果を示す。右上の物理的混合物（比較例２）ではフロセミドの結晶に由来する回折が観察されるが、１分処理（実施例４）ではその結晶に由来する回折が小さくなり、処理時間が長くなるにつれさらにその回折が小さくなり３０分（実施例７）では完全に消失している。
【０１３２】
また、図６Ａには比較例２で得られた物理的混合物表面の電子顕微鏡写真を示すが、ＨＰＣ粒子の表面に数μｍ程度のフロセミドが付着している様子が観察される。図６Ｂから６Ｅは各々実施例４から７で得られた薬物高分子複合体の粒子表面の電子顕微鏡写真であるが、それらの写真では、処理時間が長くなるほどＨＰＣ表面のフロセミドによると思われる小粒子が小さくなり、３０分の処理（実施例７）ではＨＰＣ表面が平滑になり、その粒子が全く見えなくなってしまうことがわかる。これは薬物であるフロセミドが、処理時間が短い場合はＨＰＣ表面に少なくとも一部が留まっているが、処理時間が長くなるに従ってＨＰＣの粒子表面から内部にまで浸入分散していることを示している。
【０１３３】
図７Ａには実施例５で得られた薬物高分子複合体の粒子表面の電子顕微鏡写真を、図７Ｂにはその同じ部分のエネルギー分散型蛍光Ｘ線分析の結果を示す。これらの図によると、図７Ｂにおいて写真全面に分布している小さな白い点はフロセミドに含まれる硫黄原子に由来するものであるが、ＨＰＣ粒子表面に極めて均一微細に硫黄原子すなわちフロセミドが分散していることがわかる。
【０１３４】
これら実施例４から７のＸ線回折の結果と表２の結果とを併せて考察すると、本発明の薬物高分子複合体は担体である高分子体の粒子内部にまで薬物が侵入し均一に分散していることがわかる。
【０１３５】
＜溶解性の評価＞
実施例４から７で得られた薬物高分子複合体、比較例２の物理的混合物及びフロセミド粉末について、第１４改正日本薬局方収載の溶出試験法に従い溶出試験を実施した。図8にその結果示すが、フロセミド粉末及び物理的混合物と比べ実施例４から７の薬物高分子複合体では明らかに溶解速度が向上していることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【０１３６】
本発明によれば、難溶性薬物の溶解速度を向上させることができるばかりでなく、用いる高分子体の種類を変えることにより薬物の溶解性をコントロールしたり、得られた薬物高分子複合体にさらに薬物及び／または高分子体を同様に処理すること等により他の薬物を複合化したり、薬物の放出を制御したりすることが可能となり、製薬技術として大いに利用できる。
【図面の簡単な説明】
【０１３７】
【図１】実施例１に係るＥＳＲスペクトルである。
【図２】本実施形態に係る高分子複合体製造装置の断面図である。
【図３】本実施形態に係る高分子複合体製造装置の断面図である。
【図４】実施例１に係る赤外線吸収スペクトルである。
【図５】実施例４から７及び比較例２に係る粉末Ｘ線結晶回折である。
【図６Ａ】比較例２に係る電子顕微鏡写真である。
【図６Ｂ】実施例４に係る電子顕微鏡写真である。
【図６Ｃ】実施例５に係る電子顕微鏡写真である。
【図６Ｄ】実施例６に係る電子顕微鏡写真である。
【図６Ｅ】実施例７に係る電子顕微鏡写真である。
【図７Ａ】実施例５に係る電子顕微鏡写真である。
【図７Ｂ】実施例５に係るエネルギー分散型蛍光Ｘ線分析写真である。
【図８】実施例４から７及び比較例２に係る薬物の溶解速度を表す図である。
【符号の説明】
【０１３８】
１０ キャビティ
１２ 混合撹拌チャンバ
１４ 回転軸体
１６ ホッパー部
１８ａ 回転羽根
１８ｂ 回転羽根
１８ｃ 回転羽根
１８ｄ 回転羽根
２０ 壁面貫通穴
２２ ホッパー貫通穴
２４ ホッパー口
２６ 先端部
２８ 側面
３０ 表面
３２ 内壁面部材
３４ 薬物と高分子体
３６ 掻き取り羽根
１００ 混合分散装置
【特許請求の範囲】
【請求項１】
担体となる高分子体と薬物とを容器のキャビティ中で高分子体の軟化温度以下で混合攪拌することにより、薬物が高分子体の粒子内部にまで浸入し均一に分散した状態を形成することを特徴とする薬物高分子複合体製造方法。
【請求項２】
高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に、再結合させることを特徴とする請求項１記載の薬物高分子複合体製造方法。
【請求項３】
キャビティ中において回転する回転混合攪拌子によって高分子体と薬物とを混合攪拌するに際して、回転混合攪拌子の先端部周速を２０ｍ／ｓｅｃ以上２００ｍ／ｓｅｃ以下と制御し、キャビティ中の混合攪拌物の流れを層流とすることを特徴とする請求項１または２に記載の薬物高分子複合体製造方法。
【請求項４】
混合攪拌の前後における高分子体の分子量変化が２０％以内であることを特徴とする請求項１から３に記載の薬物高分子複合体製造方法。
【請求項５】
高分子体の撹拌前後における構造変化がないことを特徴とする請求項１から４に記載の薬物高分子複合体製造方法。
【請求項６】
混合攪拌開始後の混合攪拌物にラジカル種が存在し、薬物が高分子体の粒子内部にまで浸入し均一に分散した状態を形成するまでにラジカル種が消滅することを特徴とする請求項１から５に記載の薬物高分子複合体製造方法。
【請求項７】
切断される化学結合が主鎖による結合であることを特徴とする請求項１から６に記載の薬物高分子複合体製造方法。
【請求項８】
請求項１から７に記載の薬物高分子複合体製造方法により製造される薬物高分子複合体であって、その薬物高分子複合体の粒径が平均で０．１μｍから１０００μｍ、かつその粒子内部にまで薬物が浸入し均一に分散していることを特徴とする薬物高分子複合体。
【請求項９】
高分子体が水溶性高分子であることを特徴とする請求項８記載の薬物高分子複合体。
【請求項１０】
薬物が難溶性薬物であることを特徴とする請求項８または９に記載の薬物高分子複合体。
【請求項１１】
薬物高分子複合体中で薬物の少なくとも一部が非晶質化していることを特徴とする請求項８から１０に記載の薬物高分子複合体。
【請求項１】
担体となる高分子体と薬物とを容器のキャビティ中で高分子体の軟化温度以下で混合攪拌することにより、薬物が高分子体の粒子内部にまで浸入し均一に分散した状態を形成することを特徴とする薬物高分子複合体製造方法。
【請求項２】
高分子体の少なくとも一部の化学結合が切断されて低分子量化された後に、再結合させることを特徴とする請求項１記載の薬物高分子複合体製造方法。
【請求項３】
キャビティ中において回転する回転混合攪拌子によって高分子体と薬物とを混合攪拌するに際して、回転混合攪拌子の先端部周速を２０ｍ／ｓｅｃ以上２００ｍ／ｓｅｃ以下と制御し、キャビティ中の混合攪拌物の流れを層流とすることを特徴とする請求項１または２に記載の薬物高分子複合体製造方法。
【請求項４】
混合攪拌の前後における高分子体の分子量変化が２０％以内であることを特徴とする請求項１から３に記載の薬物高分子複合体製造方法。
【請求項５】
高分子体の撹拌前後における構造変化がないことを特徴とする請求項１から４に記載の薬物高分子複合体製造方法。
【請求項６】
混合攪拌開始後の混合攪拌物にラジカル種が存在し、薬物が高分子体の粒子内部にまで浸入し均一に分散した状態を形成するまでにラジカル種が消滅することを特徴とする請求項１から５に記載の薬物高分子複合体製造方法。
【請求項７】
切断される化学結合が主鎖による結合であることを特徴とする請求項１から６に記載の薬物高分子複合体製造方法。
【請求項８】
請求項１から７に記載の薬物高分子複合体製造方法により製造される薬物高分子複合体であって、その薬物高分子複合体の粒径が平均で０．１μｍから１０００μｍ、かつその粒子内部にまで薬物が浸入し均一に分散していることを特徴とする薬物高分子複合体。
【請求項９】
高分子体が水溶性高分子であることを特徴とする請求項８記載の薬物高分子複合体。
【請求項１０】
薬物が難溶性薬物であることを特徴とする請求項８または９に記載の薬物高分子複合体。
【請求項１１】
薬物高分子複合体中で薬物の少なくとも一部が非晶質化していることを特徴とする請求項８から１０に記載の薬物高分子複合体。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図８】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図６Ｄ】
【図６Ｅ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図８】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図６Ｄ】
【図６Ｅ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【公開番号】特開２００６−３４７９３９（Ｐ２００６−３４７９３９Ａ）
【公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１７５１６２（Ｐ２００５−１７５１６２）
【出願日】平成１７年６月１５日（２００５．６．１５）
【出願人】（０００２１９９１２）東京インキ株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月１５日（２００５．６．１５）
【出願人】（０００２１９９１２）東京インキ株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
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