複素環式アルキルカルボキサミドプロパノン酸類のポリエチレングリコール抱合体類
開示されたのはＶＬＡ−４に結合する抱合体類である。これら抱合体類の幾つかは白血球接着、具体的にはＶＬＡ−４が介在する白血球接着モ阻止する。当該抱合体類は、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、ＡＩＤＳ、認知症、糖尿病、炎症性腸疾患、リューマチ性関節炎、組織移植、腫瘍転移および心筋虚血のような哺乳類患者、例えばヒトにおける炎症性疾患に有効である。当該抱合体類は多発性硬化症のような炎症性脳疾患群の治療にも投与することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの抱合体またはその薬学的に許容できる塩に関し：
【化１】
式中、ＲはＰＯＡＭ部分またはＲａで、Ｒａはアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、置換アミノ、アルキルおよび置換アルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、置換−アルキル−Ｏ−アルキルでからなる群から選択され、各Ｒａは場合によりＲａと状況に応じてリンカーにより共有結合したＰＯＡＭ部分で置換されており；
Ａｒ１はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ａｒ１は場合によりＡｒ１と状況によりリンカーで共有結合したＰＯＡＭ部分で置換されており；
Ａｒ２はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ａｒ２は場合によりＡｒ２と状況によりリンカーで共有結合したＰＯＡＭ部分で置換されており；
Ｗは−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−からなる群から選ばれ；
Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２および状況により置換されている−ＣＨ２−からなる群から選ばれ、；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ１−からなる群から選ばれ、Ｒ１は水素およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選ばれ；
Ｖは、
（ａ）−Ｙ（ＣＯ）−と場合によりリンカーにより共有結合しているＰＯＡＭ部分；および
（ｂ）式中Ｒ２とＲ３はアルキルおよび置換アルキルからなる群から別個に選ばれる−ＮＲ２Ｒ３であるＶａ；そして
（ｃ）複素環または置換された複素環を表す、−ＮＲ２Ｒ３であるＶｂ、
（式中ＶａおよびＶｂのそれぞれは場合によりＰＯＡＭ部分で置換され、当該ＰＯＡＭ部分はＶａおよびＶｂ内でアルキル、置換アルキル、複素環類または置換された複素環類に、場合によりリンカーにより共有結合している）からなる群から選ばれ；
ｍは０、１または２に相当する整数で、ｍが０のときＸは場合により置換−ＣＨ２−であり；そして
ｎは０、１または２に相当する整数であるが；
ただしＲ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｖおよび−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つがＰＯＡＭ部分を含有するのが条件で；更にＲがＰＯＡＭ部分である場合、ｎは１でＸは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−ではないのが条件で；そして更に式Ｉの抱合体は１００，０００以下の分子量を有するのが条件である、前記式Ｉの抱合体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
以下の式１ａである、
【化２】
請求項１記載の抱合体。
【請求項３】
以下の式ＩＩである、
【化３】
請求項１記載の抱合体。
【請求項４】
以下の式ＩＩＩである、
【化４】
請求項１記載の抱合体。
【請求項５】
以下の式ＩＶであるが、
【化５】
ただしＲ、Ａｒ１、Ａｒ２および−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つが場合によりリンカーを含むＰＯＡＭ部分を含有するのが条件で；そして更に式ＩＶの抱合体は１００，０００以下の分子量を有するのが条件である、請求項１記載の抱合体。
【請求項６】
以下の式Ｖであるが、
【化６】
ただしＡｒ１、Ａｒ２および−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つが場合によりリンカーを含むＰＯＡＭ部分を含有するのが条件で；そして更に式Ｖの抱合体は１００，０００以下の分子量を有するのが条件である、請求項１記載の抱合体。
【請求項７】
以下の式ＶＩであり、
【化７】
式中Ｒ４は場合によりリンカーで環に共有結合したＰＯＡＭ部分であり；
Ｒ５はアルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれ；
Ａｒ３はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｘは−Ｓ−または場合により置換された−ＣＨ２−からなる群から選ばれ；
ｍは０，１または２に相当する整数で；
ｎは０から２に相当する整数であるが；
ただし式ＶＩの抱合体は１００，０００以下の分子量を有することが条件である、請求項１記載の抱合体。
【請求項８】
以下の式ＶＩＩであり、
【化８】
式中、Ｒ４は場合によりリンカーで環に共有結合したＰＯＡＭ部分であり；
Ｒ５はアルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれ；
Ａｒ３はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ；
ｎは０から２に相当する整数であるが；
ただし式ＶＩＩの抱合体は１００，０００以下の分子量を有することが条件である、請求項１記載の抱合体。
【請求項９】
以下の式ＶＩＩＩであり、
【化９】
式中、Ｒ４は場合によりリンカーで当該環に共有結合したＰＯＡＭ部分であり；
Ａｒ３はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれるが；
ただし式ＶＩＩＩの抱合体は１００，０００以下の分子量を有することが条件である、請求項１記載の抱合体。
【請求項１０】
請求項１記載の抱合体であって、式中Ａｒ１がＰＯＡＭ部分を含有しない場合、Ａｒ１は：フェニル、４−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−（３'−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）−フェニル、２−カルボキシフェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、４−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−）フェニル、４−（Ｈ２ＮＣ（Ｓ）−）フェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−（ＰｈＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−アミジノフェニル、４−メチルアミジノフェニル、４−［ＣＨ３ＳＣ（＝ＮＨ）−］フェニル、４−クロロ−３−［Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−］フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、キノリン−８−イル、２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−４−チエニル、１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、１−Ｎ−メチルピラゾール−３−イル、１−Ｎ−メチルピラゾール−４−イル、１−Ｎ−ブチルピラゾール−４−イル、１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル；１−Ｎ−メチル−５−メチル−３−クロロピラゾール−４−イル；２−チアゾリルおよび５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルからなる群から選ばれる、前記請求項1記載の抱合体。
【請求項１１】
請求項１記載の抱合体であって、Ａｒ１がＰＯＡＭ基を含有する場合、Ａｒ１、当該ＰＯＡＭ基および任意のリンカーは好ましくは以下の式で表され：
−Ａｒ１−Ｚ−（ＣＨ２ＣＨＲ７Ｏ）ｐＲ８
式中Ａｒ１はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
Ｚは共有結合、１から４０原子の連結鎖、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ９−からなる群から選ばれ、Ｒ９は水素およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ７は水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選ばれ、Ｒ７は前に定義したもので、Ｒ１０およびＲ１１は水素およびアルキルからなる群から別個に選ばれ；そして
ｐはＰＯＡＭ部分の分子量が約１００から１００，０００の範囲であるような整数である、前記請求項１記載の抱合体。
【請求項１２】
請求項１記載の抱合体であって、ＲがＰＯＡＭ部分を含有しない場合、置換基の式は以下で：
【化１０】
式中Ｒ'は場合により置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルであり、好ましくはアゼチジニル、チアゾリジニル、チアゾリドニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピログルタミル、４−ヒドロキシピロリジニル、４−オキソピロリジニル、４−フルオロピロリジニル、４，４−ジフルオロピロリジニル、４−（チオモルホリン−４−イルＣ（Ｏ）Ｏ−）ピロリジニル、４−［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｏ−］ピロリジニル、３−フェニルピロリジニル、３−チオフェニルピロリジニル、４−アミノピロリジニル、３−メトキシピロリジニル、４，４−ジメチルピロリジニル、４−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペラジニル、４−［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−］ピペラジニル、５，５−ジメチルチアゾリンジン−４−イル、１，１−ジオキソ−チアゾリジニル、１，１−ジオキソ−５，５−ジメチルチアゾリジン−２−イルおよび１，１−ジオキソチオモルホリニルからなる群から選ばれる、前記請求項１記載の抱合体。
【請求項１３】
請求項１記載の抱合体であって、その中で以下の式の置換基がＰＯＡＭ部分を含有する場合、
【化１１】
置換基は以下の式で：
【化１２】
式中、Ｗは−（ＣＨ２）ｍ−で、ｍは０、１または２に相当する整数で；
Ｚは共有結合、１から４０個の原子の連結基、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ９−からなる群から選ばれ、Ｒ９は水素およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ７は水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選ばれ、Ｒ７は前に定義したものであり、Ｒ１０およびＲ１１は水素およびアルキルからなる群から別個に選ばれ；そして
ｐはＰＯＡＭ部分の分子量が約１００から１００，０００の範囲であるような整数である、前記請求項１記載の抱合体。
【請求項１４】
Ａｒ２がＰＯＡＭ部分を含有しない場合、Ａｒ２はフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよび４−ピリド−２−オニルからなる群から選ばれる、請求項１記載の抱合体。
【請求項１５】
請求項１記載の抱合体であって、Ａｒ２がＰＯＡＭ部分を含有する場合、Ａｒ２は、当該ＰＯＡＭ部分および任意のリンカーは以下の式で表され：
【化１３】
式中、Ａｒ２はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｚは共有結合、１から４０個の原子の連結基、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ９−からなる群から選ばれ、Ｒ９は水素およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ７は水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選ばれ、Ｒ７は前に定義したもので、Ｒ１０およびＲ１１は水素およびアルキルからなる群から別個に選ばれ；そして
ｐはＰＯＡＭ部分の分子量が約１００から１００，０００の範囲であるような整数である、前記請求項１記載の抱合体。
【請求項１６】
式中−ＹＣ（Ｏ）Ｖが−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である、請求項１記載の抱合体。
【請求項１７】
請求項１６記載の抱合体であって、Ｒ２およびＲ３がＰＯＡＭ部分を含有しない場合、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３は：
（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（ピペリジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−ホルミルオキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−フェニル−１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−ピペリドン−１−イルエチレンケタール）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（ピペラジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−メチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；（４−メチルホモピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−フェニルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１）−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−アセチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（フェニルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ、（４−（ピリジン−４’−イルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ、（４−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（フェニルＮＨＣ（Ｓ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（モルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（チオモルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（チオモルホリン−４'−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−メチルピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−トルエン−４−スルホニルアミノ）エチル）（ＣＨ３）Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−（モルホリン−４−イル）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（２−（ヒドロキシ）エチル（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、ビス（２−（ヒドロキシ）エチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（２−（ホルミルオキシ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２）ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−および２−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−）エチル−］ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選ばれる、前記請求項１６記載の抱合体。
【請求項１８】
式中Ｒ２および／またはＲ３がＰＯＡＭ部分である場合、当該ＰＯＡＭ部分および任意のリンカーは以下の式で表され：
−Ｚ'−（ＣＨ２ＣＨＲ７Ｏ）ｐＲ８
Ｚ'は共有結合および１から４０原子の連結基からなる群から選ばれ；
Ｒ７は水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選ばれ、Ｒ７は前に定義したもので、Ｒ１０およびＲ１１は水素およびアルキルからなる群から別個に選ばれ；そして
ｐはＰＯＡＭ部分の分子量が約１００から１００，０００の範囲になるような整数である、請求項１６記載の抱合体。
【請求項１９】
請求項１６記載の抱合体であって、−ＹＣ（Ｏ）Ｖ置換基は以下からなる群から選ばれ、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＨ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＨ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−φ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐ−φ；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＨ；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＨ；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ３；
【化１４−１】
【化１４−２】
【化１４−３】
【化１４−４】
【化１４−５】
式中、φまたはＣ６Ｈ５はフェニルで、ｐは当該ＰＯＡＭ部分の分子量が約１００から１００，０００の範囲になるような整数で、ｖは１から５である、前記請求項１６記載の抱合体。
【請求項２０】
請求項１記載の抱合体につき、以下の群およびその薬学的に許容できる塩類からなる群から選ばれ、
【化１５−１】
【化１５−２】
【化１５−３】
【化１５−４】
式中、各々の場合でＰＯＡＭは約２０，０００の分子量（Ｍｗ）を有しているメチルで封鎖されたポリエチレンオキシド基である、請求項１記載の抱合体。
【請求項２１】
薬学的に許容できる担体および請求項１記載の抱合体またはその混合物の治療的効果量を含んでいる医薬組成物。
【請求項２２】
当該薬学的に許容できる担体が非経口投与に適したものである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
当該薬学的に許容できる担体が皮下投与に適しているものである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２４】
当該薬学的に許容できる担体が注入で投与するのに適しているものである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２５】
当該薬学的に許容できる担体が注射で投与するのに適しているものである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２６】
当該薬学的に許容できる担体が経口投与に適しているものである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２７】
当該薬学的に許容できる担体が直腸投与に適しているものである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２８】
患者においてα４インテグリン介在白血球結合が少なくとも部分的に引き起こすかまたは悪化させる病状を治療する方法であって、請求項１記載の抱合体の効果量を投与することを含む前記方法。
【請求項２９】
阻害されるα４β１結合の相互作用がＶＣＡＭ−１によるものである、請求項２８の方法。
【請求項３０】
阻害されるα４β１結合の相互作用がフィブロネクチンによるものである、請求項２８の方法。
【請求項３１】
前記病状が自己免疫の病状である、請求項２８記載の方法。
【請求項３２】
請求項１の抱合体による治療で、自己免疫反応により引き起こされた炎症および続いて起こる組織損傷を軽減させる、請求項３１の方法。
【請求項３３】
当該病状が多発性硬化症、髄膜炎、脳炎、脳卒中および他の脳の外傷である、請求項２８の方法。
【請求項３４】
当該病状が多発性硬化症である、請求項２８の方法。
【請求項３５】
前記病状が喘息、成人型呼吸窮迫症候群および急性白血球介在肺損傷からなる群から選ばれる、請求項２８記載の方法。
【請求項３６】
当該病状が喘息である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記病状がリューマチ性関節炎である、請求項２８記載の方法。
【請求項３８】
前記病状が、結節性紅斑、アレルギー性関節炎、視神経炎、ブドウ膜炎、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、血管炎、ライター症候群、全身性紅斑性狼瘡、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、ヴェグナー肉芽腫症、大動脈炎、サルコイドーシス、リンパ球減少症、側頭動脈炎、心膜炎、心筋炎、うっ血性心不全、結節性多発性動脈炎、過敏性症候群、アレルギー、好酸球増加症候群、チャーグ−シュトラウス症候群、慢性閉塞性肺疾患、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自己免疫性内分泌不全、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫再生不良性貧血、慢性持続性肝炎および甲状腺炎からなる群から選ばれる炎症性病状である、請求項２８記載の方法。
【請求項３９】
当該抱合体が以下の式１ａ、
【化１６】
である、請求項２８記載の方法。
【請求項４０】
当該抱合体が以下の式ＩＩ、
【化１７】
である、請求項２８記載の方法。
【請求項４１】
当該抱合体が以下の式ＩＩＩ、
【化１８】
である、請求項２８の方法。
【請求項４２】
当該抱合体が以下の式ＩＶ、
【化１９】
であるが、ただしＲ、Ａｒ１、Ａｒ２および−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つが場合によりリンカーを含むＰＯＡＭ部分を含有することが条件で、更に式ＩＶの抱合体は１００，０００以下の分子量を有するのが条件である、請求項２８記載の方法。
【請求項４３】
当該抱合体が以下の式Ｖ、
【化２０】
であるが、ただしＡｒ１、Ａｒ２および−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つは場合によりリンカーを含むＰＯＡＭ部分を含有することが条件で、更に式Ｖの抱合体は１００，０００以下の分子量を有するのが条件である、前記請求項２８記載の方法。
【請求項４４】
請求項２８記載の方法であって、当該抱合体は以下の式ＶＩで、
【化２１】
式中、Ｒ４は場合によりリンカーで環に共有結合したＰＯＡＭ部分であり；
Ｒ５はアルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれ；
Ａｒ３はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｘは−Ｓ−または場合により置換された−ＣＨ２−からなる群から選ばれ；
ｍは０，１または２に相当する整数で；
ｎは０から２に相当する整数であるが；
ただし式ＶＩの抱合体は１００，０００以下の分子量を有することが条件である、前記請求項２８記載の方法。
【請求項４５】
請求項２８記載の方法であって、当該抱合体は以下の式ＶＩＩで、
【化２２】
式中Ｒ４は場合によりリンカーで当該環に共有結合したＰＯＡＭ部分であり；
Ｒ５はアルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれ；
Ａｒ３はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ；
ｎは０から２に相当する整数であるが；
ただし式ＶＩＩの抱合体は１００，０００以下の分子量を有することが条件となる、前記請求項２８記載の方法。
【請求項４６】
請求項２８記載の方法であって、当該抱合体は式ＶＩＩＩであり、
【化２３】
式中Ｒ４は場合によりリンカーで環に共有結合したＰＯＡＭ部分であり；
Ａｒ３はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれるが；
ただし式ＶＩＩＩの抱合体は１００，０００以下の分子量を有することが条件である、前記請求項２８記載の方法。
【請求項４７】
当該病状がシェーグレン病である、請求項２８の方法。
【請求項４８】
当該病状がクローン病である、請求項２８の方法。
【請求項４９】
当該病状が炎症性腸疾患である、請求項２８の方法。
【請求項５０】
当該病状が潰瘍性結腸炎である、請求項２８の方法。
【請求項５１】
請求項１記載の抱合体をα４β７阻害剤と組合せて含む、医薬組成物。
【請求項５２】
患者において少なくとも部分的にアルファ４インテグリン介在白血球結合が引き起こすかまたは悪化させる病状を治療する方法であって、請求項１記載の抱合体の効果量とα４β７阻害剤の効果量の同時投与を含む前記方法。
【請求項１】
式Ｉの抱合体またはその薬学的に許容できる塩に関し：
【化１】
式中、ＲはＰＯＡＭ部分またはＲａで、Ｒａはアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、置換アミノ、アルキルおよび置換アルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、置換−アルキル−Ｏ−アルキルでからなる群から選択され、各Ｒａは場合によりＲａと状況に応じてリンカーにより共有結合したＰＯＡＭ部分で置換されており；
Ａｒ１はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ａｒ１は場合によりＡｒ１と状況によりリンカーで共有結合したＰＯＡＭ部分で置換されており；
Ａｒ２はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ａｒ２は場合によりＡｒ２と状況によりリンカーで共有結合したＰＯＡＭ部分で置換されており；
Ｗは−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−からなる群から選ばれ；
Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２および状況により置換されている−ＣＨ２−からなる群から選ばれ、；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ１−からなる群から選ばれ、Ｒ１は水素およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選ばれ；
Ｖは、
（ａ）−Ｙ（ＣＯ）−と場合によりリンカーにより共有結合しているＰＯＡＭ部分；および
（ｂ）式中Ｒ２とＲ３はアルキルおよび置換アルキルからなる群から別個に選ばれる−ＮＲ２Ｒ３であるＶａ；そして
（ｃ）複素環または置換された複素環を表す、−ＮＲ２Ｒ３であるＶｂ、
（式中ＶａおよびＶｂのそれぞれは場合によりＰＯＡＭ部分で置換され、当該ＰＯＡＭ部分はＶａおよびＶｂ内でアルキル、置換アルキル、複素環類または置換された複素環類に、場合によりリンカーにより共有結合している）からなる群から選ばれ；
ｍは０、１または２に相当する整数で、ｍが０のときＸは場合により置換−ＣＨ２−であり；そして
ｎは０、１または２に相当する整数であるが；
ただしＲ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｖおよび−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つがＰＯＡＭ部分を含有するのが条件で；更にＲがＰＯＡＭ部分である場合、ｎは１でＸは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−ではないのが条件で；そして更に式Ｉの抱合体は１００，０００以下の分子量を有するのが条件である、前記式Ｉの抱合体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
以下の式１ａである、
【化２】
請求項１記載の抱合体。
【請求項３】
以下の式ＩＩである、
【化３】
請求項１記載の抱合体。
【請求項４】
以下の式ＩＩＩである、
【化４】
請求項１記載の抱合体。
【請求項５】
以下の式ＩＶであるが、
【化５】
ただしＲ、Ａｒ１、Ａｒ２および−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つが場合によりリンカーを含むＰＯＡＭ部分を含有するのが条件で；そして更に式ＩＶの抱合体は１００，０００以下の分子量を有するのが条件である、請求項１記載の抱合体。
【請求項６】
以下の式Ｖであるが、
【化６】
ただしＡｒ１、Ａｒ２および−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つが場合によりリンカーを含むＰＯＡＭ部分を含有するのが条件で；そして更に式Ｖの抱合体は１００，０００以下の分子量を有するのが条件である、請求項１記載の抱合体。
【請求項７】
以下の式ＶＩであり、
【化７】
式中Ｒ４は場合によりリンカーで環に共有結合したＰＯＡＭ部分であり；
Ｒ５はアルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれ；
Ａｒ３はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｘは−Ｓ−または場合により置換された−ＣＨ２−からなる群から選ばれ；
ｍは０，１または２に相当する整数で；
ｎは０から２に相当する整数であるが；
ただし式ＶＩの抱合体は１００，０００以下の分子量を有することが条件である、請求項１記載の抱合体。
【請求項８】
以下の式ＶＩＩであり、
【化８】
式中、Ｒ４は場合によりリンカーで環に共有結合したＰＯＡＭ部分であり；
Ｒ５はアルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれ；
Ａｒ３はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ；
ｎは０から２に相当する整数であるが；
ただし式ＶＩＩの抱合体は１００，０００以下の分子量を有することが条件である、請求項１記載の抱合体。
【請求項９】
以下の式ＶＩＩＩであり、
【化９】
式中、Ｒ４は場合によりリンカーで当該環に共有結合したＰＯＡＭ部分であり；
Ａｒ３はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれるが；
ただし式ＶＩＩＩの抱合体は１００，０００以下の分子量を有することが条件である、請求項１記載の抱合体。
【請求項１０】
請求項１記載の抱合体であって、式中Ａｒ１がＰＯＡＭ部分を含有しない場合、Ａｒ１は：フェニル、４−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−（３'−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）−フェニル、２−カルボキシフェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、４−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−）フェニル、４−（Ｈ２ＮＣ（Ｓ）−）フェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−（ＰｈＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−アミジノフェニル、４−メチルアミジノフェニル、４−［ＣＨ３ＳＣ（＝ＮＨ）−］フェニル、４−クロロ−３−［Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−］フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、キノリン−８−イル、２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−４−チエニル、１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、１−Ｎ−メチルピラゾール−３−イル、１−Ｎ−メチルピラゾール−４−イル、１−Ｎ−ブチルピラゾール−４−イル、１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル；１−Ｎ−メチル−５−メチル−３−クロロピラゾール−４−イル；２−チアゾリルおよび５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルからなる群から選ばれる、前記請求項1記載の抱合体。
【請求項１１】
請求項１記載の抱合体であって、Ａｒ１がＰＯＡＭ基を含有する場合、Ａｒ１、当該ＰＯＡＭ基および任意のリンカーは好ましくは以下の式で表され：
−Ａｒ１−Ｚ−（ＣＨ２ＣＨＲ７Ｏ）ｐＲ８
式中Ａｒ１はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
Ｚは共有結合、１から４０原子の連結鎖、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ９−からなる群から選ばれ、Ｒ９は水素およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ７は水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選ばれ、Ｒ７は前に定義したもので、Ｒ１０およびＲ１１は水素およびアルキルからなる群から別個に選ばれ；そして
ｐはＰＯＡＭ部分の分子量が約１００から１００，０００の範囲であるような整数である、前記請求項１記載の抱合体。
【請求項１２】
請求項１記載の抱合体であって、ＲがＰＯＡＭ部分を含有しない場合、置換基の式は以下で：
【化１０】
式中Ｒ'は場合により置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルであり、好ましくはアゼチジニル、チアゾリジニル、チアゾリドニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピログルタミル、４−ヒドロキシピロリジニル、４−オキソピロリジニル、４−フルオロピロリジニル、４，４−ジフルオロピロリジニル、４−（チオモルホリン−４−イルＣ（Ｏ）Ｏ−）ピロリジニル、４−［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｏ−］ピロリジニル、３−フェニルピロリジニル、３−チオフェニルピロリジニル、４−アミノピロリジニル、３−メトキシピロリジニル、４，４−ジメチルピロリジニル、４−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペラジニル、４−［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−］ピペラジニル、５，５−ジメチルチアゾリンジン−４−イル、１，１−ジオキソ−チアゾリジニル、１，１−ジオキソ−５，５−ジメチルチアゾリジン−２−イルおよび１，１−ジオキソチオモルホリニルからなる群から選ばれる、前記請求項１記載の抱合体。
【請求項１３】
請求項１記載の抱合体であって、その中で以下の式の置換基がＰＯＡＭ部分を含有する場合、
【化１１】
置換基は以下の式で：
【化１２】
式中、Ｗは−（ＣＨ２）ｍ−で、ｍは０、１または２に相当する整数で；
Ｚは共有結合、１から４０個の原子の連結基、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ９−からなる群から選ばれ、Ｒ９は水素およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ７は水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選ばれ、Ｒ７は前に定義したものであり、Ｒ１０およびＲ１１は水素およびアルキルからなる群から別個に選ばれ；そして
ｐはＰＯＡＭ部分の分子量が約１００から１００，０００の範囲であるような整数である、前記請求項１記載の抱合体。
【請求項１４】
Ａｒ２がＰＯＡＭ部分を含有しない場合、Ａｒ２はフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよび４−ピリド−２−オニルからなる群から選ばれる、請求項１記載の抱合体。
【請求項１５】
請求項１記載の抱合体であって、Ａｒ２がＰＯＡＭ部分を含有する場合、Ａｒ２は、当該ＰＯＡＭ部分および任意のリンカーは以下の式で表され：
【化１３】
式中、Ａｒ２はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｚは共有結合、１から４０個の原子の連結基、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ９−からなる群から選ばれ、Ｒ９は水素およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ７は水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選ばれ、Ｒ７は前に定義したもので、Ｒ１０およびＲ１１は水素およびアルキルからなる群から別個に選ばれ；そして
ｐはＰＯＡＭ部分の分子量が約１００から１００，０００の範囲であるような整数である、前記請求項１記載の抱合体。
【請求項１６】
式中−ＹＣ（Ｏ）Ｖが−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である、請求項１記載の抱合体。
【請求項１７】
請求項１６記載の抱合体であって、Ｒ２およびＲ３がＰＯＡＭ部分を含有しない場合、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３は：
（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（ピペリジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−ホルミルオキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−フェニル−１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−ピペリドン−１−イルエチレンケタール）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（ピペラジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−メチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；（４−メチルホモピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−フェニルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１）−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−アセチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（フェニルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ、（４−（ピリジン−４’−イルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ、（４−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（フェニルＮＨＣ（Ｓ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（モルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（チオモルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（チオモルホリン−４'−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−メチルピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−トルエン−４−スルホニルアミノ）エチル）（ＣＨ３）Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−（モルホリン−４−イル）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（２−（ヒドロキシ）エチル（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、ビス（２−（ヒドロキシ）エチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（２−（ホルミルオキシ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２）ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−および２−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−）エチル−］ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選ばれる、前記請求項１６記載の抱合体。
【請求項１８】
式中Ｒ２および／またはＲ３がＰＯＡＭ部分である場合、当該ＰＯＡＭ部分および任意のリンカーは以下の式で表され：
−Ｚ'−（ＣＨ２ＣＨＲ７Ｏ）ｐＲ８
Ｚ'は共有結合および１から４０原子の連結基からなる群から選ばれ；
Ｒ７は水素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選ばれ、Ｒ７は前に定義したもので、Ｒ１０およびＲ１１は水素およびアルキルからなる群から別個に選ばれ；そして
ｐはＰＯＡＭ部分の分子量が約１００から１００，０００の範囲になるような整数である、請求項１６記載の抱合体。
【請求項１９】
請求項１６記載の抱合体であって、−ＹＣ（Ｏ）Ｖ置換基は以下からなる群から選ばれ、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＨ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＨ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−φ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐ−φ；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＨ；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＨ；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ３；
【化１４−１】
【化１４−２】
【化１４−３】
【化１４−４】
【化１４−５】
式中、φまたはＣ６Ｈ５はフェニルで、ｐは当該ＰＯＡＭ部分の分子量が約１００から１００，０００の範囲になるような整数で、ｖは１から５である、前記請求項１６記載の抱合体。
【請求項２０】
請求項１記載の抱合体につき、以下の群およびその薬学的に許容できる塩類からなる群から選ばれ、
【化１５−１】
【化１５−２】
【化１５−３】
【化１５−４】
式中、各々の場合でＰＯＡＭは約２０，０００の分子量（Ｍｗ）を有しているメチルで封鎖されたポリエチレンオキシド基である、請求項１記載の抱合体。
【請求項２１】
薬学的に許容できる担体および請求項１記載の抱合体またはその混合物の治療的効果量を含んでいる医薬組成物。
【請求項２２】
当該薬学的に許容できる担体が非経口投与に適したものである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
当該薬学的に許容できる担体が皮下投与に適しているものである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２４】
当該薬学的に許容できる担体が注入で投与するのに適しているものである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２５】
当該薬学的に許容できる担体が注射で投与するのに適しているものである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２６】
当該薬学的に許容できる担体が経口投与に適しているものである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２７】
当該薬学的に許容できる担体が直腸投与に適しているものである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２８】
患者においてα４インテグリン介在白血球結合が少なくとも部分的に引き起こすかまたは悪化させる病状を治療する方法であって、請求項１記載の抱合体の効果量を投与することを含む前記方法。
【請求項２９】
阻害されるα４β１結合の相互作用がＶＣＡＭ−１によるものである、請求項２８の方法。
【請求項３０】
阻害されるα４β１結合の相互作用がフィブロネクチンによるものである、請求項２８の方法。
【請求項３１】
前記病状が自己免疫の病状である、請求項２８記載の方法。
【請求項３２】
請求項１の抱合体による治療で、自己免疫反応により引き起こされた炎症および続いて起こる組織損傷を軽減させる、請求項３１の方法。
【請求項３３】
当該病状が多発性硬化症、髄膜炎、脳炎、脳卒中および他の脳の外傷である、請求項２８の方法。
【請求項３４】
当該病状が多発性硬化症である、請求項２８の方法。
【請求項３５】
前記病状が喘息、成人型呼吸窮迫症候群および急性白血球介在肺損傷からなる群から選ばれる、請求項２８記載の方法。
【請求項３６】
当該病状が喘息である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記病状がリューマチ性関節炎である、請求項２８記載の方法。
【請求項３８】
前記病状が、結節性紅斑、アレルギー性関節炎、視神経炎、ブドウ膜炎、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、血管炎、ライター症候群、全身性紅斑性狼瘡、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、ヴェグナー肉芽腫症、大動脈炎、サルコイドーシス、リンパ球減少症、側頭動脈炎、心膜炎、心筋炎、うっ血性心不全、結節性多発性動脈炎、過敏性症候群、アレルギー、好酸球増加症候群、チャーグ−シュトラウス症候群、慢性閉塞性肺疾患、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自己免疫性内分泌不全、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫再生不良性貧血、慢性持続性肝炎および甲状腺炎からなる群から選ばれる炎症性病状である、請求項２８記載の方法。
【請求項３９】
当該抱合体が以下の式１ａ、
【化１６】
である、請求項２８記載の方法。
【請求項４０】
当該抱合体が以下の式ＩＩ、
【化１７】
である、請求項２８記載の方法。
【請求項４１】
当該抱合体が以下の式ＩＩＩ、
【化１８】
である、請求項２８の方法。
【請求項４２】
当該抱合体が以下の式ＩＶ、
【化１９】
であるが、ただしＲ、Ａｒ１、Ａｒ２および−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つが場合によりリンカーを含むＰＯＡＭ部分を含有することが条件で、更に式ＩＶの抱合体は１００，０００以下の分子量を有するのが条件である、請求項２８記載の方法。
【請求項４３】
当該抱合体が以下の式Ｖ、
【化２０】
であるが、ただしＡｒ１、Ａｒ２および−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つは場合によりリンカーを含むＰＯＡＭ部分を含有することが条件で、更に式Ｖの抱合体は１００，０００以下の分子量を有するのが条件である、前記請求項２８記載の方法。
【請求項４４】
請求項２８記載の方法であって、当該抱合体は以下の式ＶＩで、
【化２１】
式中、Ｒ４は場合によりリンカーで環に共有結合したＰＯＡＭ部分であり；
Ｒ５はアルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれ；
Ａｒ３はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｘは−Ｓ−または場合により置換された−ＣＨ２−からなる群から選ばれ；
ｍは０，１または２に相当する整数で；
ｎは０から２に相当する整数であるが；
ただし式ＶＩの抱合体は１００，０００以下の分子量を有することが条件である、前記請求項２８記載の方法。
【請求項４５】
請求項２８記載の方法であって、当該抱合体は以下の式ＶＩＩで、
【化２２】
式中Ｒ４は場合によりリンカーで当該環に共有結合したＰＯＡＭ部分であり；
Ｒ５はアルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれ；
Ａｒ３はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ；
ｎは０から２に相当する整数であるが；
ただし式ＶＩＩの抱合体は１００，０００以下の分子量を有することが条件となる、前記請求項２８記載の方法。
【請求項４６】
請求項２８記載の方法であって、当該抱合体は式ＶＩＩＩであり、
【化２３】
式中Ｒ４は場合によりリンカーで環に共有結合したＰＯＡＭ部分であり；
Ａｒ３はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれるが；
ただし式ＶＩＩＩの抱合体は１００，０００以下の分子量を有することが条件である、前記請求項２８記載の方法。
【請求項４７】
当該病状がシェーグレン病である、請求項２８の方法。
【請求項４８】
当該病状がクローン病である、請求項２８の方法。
【請求項４９】
当該病状が炎症性腸疾患である、請求項２８の方法。
【請求項５０】
当該病状が潰瘍性結腸炎である、請求項２８の方法。
【請求項５１】
請求項１記載の抱合体をα４β７阻害剤と組合せて含む、医薬組成物。
【請求項５２】
患者において少なくとも部分的にアルファ４インテグリン介在白血球結合が引き起こすかまたは悪化させる病状を治療する方法であって、請求項１記載の抱合体の効果量とα４β７阻害剤の効果量の同時投与を含む前記方法。
【公表番号】特表２００７−５１８８２５（Ｐ２００７−５１８８２５Ａ）
【公表日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５１４４２（Ｐ２００６−５５１４４２）
【出願日】平成１７年１月２４日（２００５．１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００２４７８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７０９２１
【国際公開日】平成１７年８月４日（２００５．８．４）
【出願人】（５０３００７３１３）イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド (22)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月２４日（２００５．１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００２４７８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７０９２１
【国際公開日】平成１７年８月４日（２００５．８．４）
【出願人】（５０３００７３１３）イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド (22)
【Ｆターム（参考）】
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