誘導体化三級アミン及びその使用
本発明は、次式で表される三級アミン中間体、及びそれから誘導した求電子性モノマーに関する。本発明はまた、このような求電子性部分から誘導される接着剤又はシーラントにも関し、
【化１】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ１＝Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ｎ＝１〜４のＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、又はこれらの組み合わせである。
【化１】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ１＝Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ｎ＝１〜４のＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、又はこれらの組み合わせである。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔関連出願の相互参照〕
本出願は、米国特許本出願番号第１１／９４２，０３５号（２００７年１１月１９日出願）の出願の利益の優先権を主張する。上述の関連する米国特許出願の完全な開示は、本出願において参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
〔発明の分野〕
本発明は、誘導体化三級アミン、（１）１種以上の求電子性部分若しくは誘導体化三級アミンモノマー及び（２）１種以上の求核物質を含む接着剤又はシーラントを含む接着剤又はシーラント、並びに（１）及び（２）の反応生成物を含む、接着剤又はシーラント、に関する。
【０００３】
〔発明の背景〕
手術を実施する場合、例えば、血管吻合若しくは肺切除術、又は腎部分摘出治療での止血において、傷口を閉じ、流体漏れを防止するために体内で使用され得る、接着剤又はシーラント材料に対する要求は満たされていない。
【０００４】
より具体的には、接着剤又はシーラントポリマーをその場で形成する必要がある場合に、重合可能な構成成分から構成される接着剤又はシーラントを有することが望ましい。液状接着剤又はシーラントが望ましい場合、このような接着剤又はシーラントの構成成分は、水溶性であるか又は少なくとも水混和性溶剤に可溶性でなければならず、かつ少なくとも適用時において、水又は水混和性溶剤中にて、適度に安定していなければならない。加えて、その場で形成される接着剤又はシーラントポリマーは、組織に接着し、かつ分解生成物が分泌により又は自然な生化学的サイクルへ組み込まれるかのいずれかによって自然に除去され得るように、時間の経過と共に、水溶性である分解生成物へと生物分解されなければならない。内部医療用途のためには、接着剤又はシーラントをつくりあげている構成成分のそれぞれ、得られたポリマー及びその分解生成物が、生体適合性でなければならない。
【０００５】
接着剤又はシーラント構成成分が、粉末又は固体の形態で、即ち、基材と共に又は基材無しで使用される場合、接着剤又はシーラントの構成成分は、適用箇所にて生理液と接触した際に、接着剤又はシーラント構成成分が可溶化し、かつ互いに及びコラーゲンと適用箇所にて反応することができるように、水溶性でなければならない。それにもかかわらず、その場で形成される接着剤又はシーラントポリマーは依然として組織に接着し、かつ時間の経過と共に水溶性の分解生成物へと生物分解しなければならない。加えて、内部医療用途のためには、接着剤又はシーラントをつくりあげている構成成分のそれぞれ、基材（使用される場合）、得られたポリマー及びその分解生成物が、生体適合性でなければならない。
【０００６】
〔発明の概要〕
本発明は、誘導体化三級アミン、（１）１種以上の求電子性部分若しくは誘導体化三級アミンモノマー及び（２）１種以上の求核物質を含む接着剤又はシーラント、並びに（１）及び（２）の反応生成物を含む、接着剤又はシーラント、に関する。
【０００７】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、誘導体化三級アミン、（１）１種以上の求電子性部分若しくは誘導体化三級アミンモノマー及び（２）アミン官能性（amine functionality）を有する１種以上の求核物質を含む接着剤又はシーラント系、並びに（１）及び（２）の反応生成物を含む、接着剤又はシーラント、に関する。
【０００８】
本発明の接着剤又はシーラントは、複数の医療用途を有し、心臓血管、末梢血管、心胸郭、婦人科、神経及び一般腹腔手術を含む多くのタイプの手術にて使用されてよいが、これらに限定するものではない。
【０００９】
例えば、接着剤又はシーラントは、前十字靭帯修復、半月板披裂修復（あるいは半月板交換のためのヒドロゲルとして）、後嚢復元、腱板修復などの整形外科処置における内部外科用接着剤として、及び骨接着剤として使用してもよい。それは、肺容量減少、パッチ固定、皮下組織修復、及び大動脈解離のための接着剤として使用することもできる。特に、それは、胃容量減少のための胃接着剤として使用することが可能であり、ヘルニア修復のためのメッシュ固定、ドレイン固定、バルブ装着、接着防止フィルム付着、組織と組織の付着（例えば合成又は生物組織足場から組織、バイオ組織から組織）、組織から装置（例えばメッシュ、クリップ、フィルム）及び装置から装置のための接着剤として使用することができる。
【００１０】
第２に、接着剤又はシーラントは、皮下組織修復のために、並びに乳房切除、乳房再生、豊胸、再建的又は美容上の腹壁形成及び脂肪吸引、美顔手術、帝王切開、肥満患者の子宮摘出、大腿領域の整形術、切開性ヘルニア修復、脂肪腫切除、外傷性損傷、ろう孔治療、グラフト固定、及び神経修復などの処置における漿液腫防止のために使用することができる。
【００１１】
第３に、接着剤又はシーラントは、硬膜パッチ製品、胆管、肝臓ベッド内の胆汁漏れ、膀胱漏れ、骨グラフト、火傷グラフト包帯及び液体閉鎖性包帯を付着させ、シールさせるためのシーラントとして使用することができる。シーラントとしては、組織、装置、及び組織−装置境界面上にコーティングすることができ、かつ硬膜−頭蓋骨シーラント、硬膜−脊椎シーラント、心臓／末梢血管シーラント、胃腸シーラント（例えば食道、腸、大きな臓器、膵臓、胃、及び胃潰瘍）、肺シーラント、軟らかい臓器シーラント（例えば肝臓、脾臓、膵臓）、骨ろう代用品、腫瘍シーラント、ステープル／糊の組み合わせ、シーラント、血管鉗子の組み合わせ、尿道シーラントとして使用することができる。それは、胃バイパス、実質性臓器切除、気管開口、潰瘍性大腸炎憩室症、根治的前立腺摘出術、洞再生、胸骨切開、総胆管十二指腸吻合、及び胆嚢ベッドシーリング、並びに胆嚢摘出を含む処置にて使用することができるが、これらに限定するものではない。加えて、接着剤又はシーラントは、縫合糸又はステープルなどの医療用具上にコーティングしてよい。
【００１２】
第４に、接着剤又はシーラントは、再建手術及び美容整形における死腔除去（例えばプラスチック／美容上／再建、顔／顔面欠損、又は空洞充填）、尿失禁及びその他婦人科治療、肛門裂傷／ろう孔、うっ血性心不全を治療するための心筋へのカテ−テル挿入、核豊胸、膵臓／肝嚢胞／ろう孔除去、及び小児食道ろう孔を含む処置において、充填剤又は尿道周囲充填剤として使用することができるが、これらに限定されない。
【００１３】
第５に、接着剤又はシーラントは、組織工学（例えば組織の足場）用マトリックス、細胞の送達マトリックス、近接照射療法（放射線治療）剤のための送達マトリックス、成長因子の送達マトリックス、空細胞足場をその場で形成するための注入マトリックス、幹細胞送達のための足場のための注入マトリックス、細胞可溶化物、又はその他の生物学的製剤、生物活性物質、薬剤、及び栄養補助食品、化学療法のための局所マトリックス、並びに造影剤のための局所マトリックスとして使用することができる。
【００１４】
第６に、接着剤又はシーラントは、心臓、開胸、一般外科、産科及び婦人科手術、整形外科手術、並びに脊椎（例えば人工ディスク）などの処置において、付着防止バリアとして使用することができる。
【００１５】
第７に、接着剤又はシーラントは、塞栓形成（例えば胃腸ろう孔、大脳／血管閉塞性脳動脈瘤、卵管閉塞、及び静脈瘤咬合）のための閉塞物として使用することができる。
【００１６】
誘導体化三級アミン中間体
テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（本明細書においては、ＴＫＨＰＥＤと称する）（商標名クアドロール（Quadrol）としてＢＡＳＦから入手可能）及び類似化合物であるテトラキス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（本明細書においては、ＴＫＨＥＥＤと称され、ＴＣＩアメリカ社（TCI America, Inc.）から入手可能）（一般に、次式の三級ジアミンコアで表される）の誘導体化三級アミン中間体が本明細書に記載されている。
【化１】
式中、Ｒ＝ＣＨ３（ＴＫＨＰＥＤ）、Ｈ（ＴＫＨＥＥＤ）、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基である。
【００１７】
誘導体化三級アミンは、一般に、式Ｉで表されてよい。
【化２】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ１＝Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ｎ＝１〜４のＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、又はこれらの組み合わせである。
【００１８】
あるいは、誘導体化三級アミンは、式ＩのＲ１のそれぞれがカルボン酸末端基を有する場合、式Ｉａで表されてよい。
【化３】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ２＝ＣＨ２ＯＣＨ２又はｎ＝１〜４の（ＣＨ２）ｎである。
【００１９】
一例として、加水分解で分解可能なエステル結合を有する式Ｉのカルボキシル誘導体化三級アミンは、例えば、テトラ（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミンを、グルタル酸無水物、無水コハク酸又はジグリコール酸無水物などの無水物と、触媒量の塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で反応させることによって合成してよい。反応は、その他の塩基（ピリジンなど）の存在下で、あるいは塩基無しで（テトラ（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミンの三級窒素が、反応を自触媒し得るため）実施してもよい。
【００２０】
あるいは、三級ジアミンコアの誘導体化は、部分的であってよく、０、１個、２個又は３個のカルボン酸末端基を生じてよい。３個のカルボン酸末端基を有する部分的誘導体化三級アミンの一例が、式Ｉ’で示されている。
【化４】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ２＝ＣＨ２ＯＣＨ２又はｎ＝１〜４の（ＣＨ２）ｎである。
【００２１】
誘導体化三級アミンモノマーの求電子性部分
式Ｉで表される誘導体化三級アミンは、一般に式ＩＩで表される求電子性官能性末端基を有する誘導体化三級アミンモノマーに、更に変換されてよく、ここで、求電子性官能性末端基又は部分は、イソシアネート、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシマレイミド、又はアルデヒドから誘導されてよい。
【化５】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ３＝Ｃ（Ｏ）ＯＸ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２Ｙ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＹ又はこれらの組み合わせであり、ここで、Ｘ＝ＮＨＳ又はＮＨＭであり、ｎ＝１〜４、かつＹ＝ＮＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＳ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＭ）又はＣ（Ｏ）Ｈである。本発明で使用する場合、ＮＨＳとは、（ＣＨ２）２（ＣＯ）２Ｎ−又は
【化６】
によって表されるＮ−ヒドロキシスクシンイミドのラジカルを意味し、ＮＨＭとは、（ＣＨ２）２（ＣＯ）２Ｎ−によって表されるＮ−ヒドロキシマレイミドのラジカルを意味する。
【００２２】
あるいは、式Ｉａの誘導体化三級アミンから誘導される誘導体化三級アミンモノマーは、式ＩＩａで表されてよい。
【化７】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ２＝ＣＨ２ＯＣＨ２又はｎ＝４の（ＣＨ２）ｎ、Ｙ＝ＮＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＳ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＭ）又はＣ（Ｏ）Ｈである。本発明で使用する場合、ＮＣＯとは、イソシアネートのラジカルを意味する。
【００２３】
式ＩＩの具体例は、式Ａ（Ｑ−Ｇｌｕ−ＮＨＳ）、式Ｂ（Ｑ−Ｄｉｇｌｙ−ＮＨＳ）、式Ｃ（Ｔ−Ｇｌｕ−ＮＨＳ）及び式Ｄ（Ｔ−Ｄｉｇｌｙ−ＮＨＳ）によって表される。
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【００２４】
式ＩＩａ’に示すように、式Ｉのカルボキシル誘導体化三級アミンの部分的誘導体化をして、求電子性官能基１、２、又は３と共に部分的に誘導体化されたモノマーを得ることもまた可能である。例えば、求電子性官能性末端基が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシマレイミド、又はアルデヒドから誘導される場合、部分的又は完全な誘導体化のいずれか一方を得ることが可能である。しかしながら、求電子性官能性末端基がイソシアネートから誘導される場合、完全誘導体化のみを得ることが可能である。
【化１２】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ２＝ＣＨ２ＯＣＨ２、ｎ＝１〜４の（ＣＨ２）ｎ、Ｚ＝ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＳ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＭ）、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はこれらの組み合わせである。
【００２５】
３個以下の式Ｉ’のカルボン酸末端基を有する部分的誘導体化三級アミンはまた、求電子試薬で誘導体化して、例えば、式ＩＩ’によって示される誘導体化三級アミンモノマーを製造してよい。
【化１３】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ２＝ＣＨ２ＯＣＨ２、ｎ＝１〜４の（ＣＨ２）ｎであり、Ｗ＝Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＳ）又はＣ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＭ）である。
【００２６】
あるいは、求電子性官能性末端基を有する誘導体化三級アミンモノマーは、求電子性末端基がＮＨＳ又はＮＨＭである場合、式ＩＩＩで表されてよい。更に別の代替物では、モノマーは、エステル及びカーボネート結合を含んでよく、ここで、カーボネート結合の数は、式Ｉ中のカルボン酸末端基の数に応じて、１、２、３又は４であってよい。
【化１４】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｍ＝Ｏ（ＮＨＳ）又はＯ（ＮＨＭ）である。
【００２７】
カーボネート結合を形成するために、三級アミンコアのヒドロキシル基がＮＨＳで末端保護された実施例が、以下にて式Ｅ（Ｑ−カーボネート−ＮＨＳ）で示されている。
【化１５】
【００２８】
トリエチルアミン又はピリジンなどの触媒の存在下にて、ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）と反応させることによって、あるいは三級ジアミンコア（例えばＴＫＨＰＥＤ、ＴＫＨＥＥＤ）をプロパン酸、３−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−３−オキソ（又はその他のアルキル基若しくはアルコキシ基を備えた官能性同等部分）と縮合させることによって、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）基をカルボキシル誘導体化三級アミンへとカップリングすることによって、ＮＨＳ誘導体化三級アミンモノマーを製造してよい。Ｎ−ヒドロキシルマレイミド又はＮ−ヒドロキシルグルタルアミドから誘導される求電子試薬を有する誘導体化三級アミンモノマーを、同様にして製造してよい。
【００２９】
カルボキシル誘導体化三級アミンは、クルチウス転位によってイソシアネート含有モノマーへと変換してもよい。具体的には、カルボキシル誘導体化三級アミンは、それを塩化チオニルと反応させることによって、最初に塩化アシルに変換され、次にそれをアジドトリメチルシランと反応させて、アシルアジドを得てよい。次に、アシルアジドをゆっくりと約６５℃まで加熱して、アシルアジドをイソシアネート誘導体化三級アミンモノマーへ変換する。
【００３０】
アルデヒド誘導体化三級アミンモノマーは、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤の存在下で、カルボキシル誘導体化三級アミンを反応させることにより調製されてよい。あるいは、求電子性部分は、ヒドロキシル基を誘導体化することによって、出発物質であるジアミン、ＴＫＨＰＥＤ又はＴＫＨＥＥＤに結合させてもよい。例えば、アルデヒド誘導体化三級アミンモノマーは、カルボジイミドなどの脱水剤の存在下で、ＴＫＨＰＥＤをグルタルアルデヒド酸（又は異なるアルキル基の数を持つ一連の関連化合物）と反応させることによって得てもよい。
【００３１】
得られた接着剤又はシーラント
本明細書に記載される求電子性部分は、接着剤、シーラント又は得られたポリマー組成物を形成するための、アミン官能基又はチオール官能基を有する、任意の求核性部分と反応し得る反応性分子である。本明細書に記載される求電子性モノマー及び各種求核性部分の幾つかの組み合わせは、反応して、組織に接着する架橋ポリマーを形成することを示してきた。得られたポリマーは、適合するゲル又はコーティング材などの各種形態であってよい。
【００３２】
求核性部分、好ましくはアミン官能性を備えたものは、生物源又は合成的に変性された多糖類であって、アミン基を脱アセチル化によって得ることができるものから誘導してよい。求核性部分の生物源の例としては、アルブミンなどのタンパク質、及びε−ポリリシン、キトサンなどの多糖類、ヒアルロン酸並びにグリコサミノグリカンが挙げられるが、これらに限定されない。加えて、アミン官能化カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、アミン官能化若しくはチオール官能化ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの合成ポリマー、又はポリリシンなどの活性化多糖類を、求核性部分として使用してよい。他の好適な求核性部分としては、ポリ（エチレンオキシド）イミンが挙げられるが、これに限定されない。
【００３３】
本明細書に記載される求電子性部分は、求核性部分と当量比で反応し得る。本明細書で使用するとき、当量とは、モル重量を求電子性又は求核性官能基の総数で除したものを意味する。当量比の範囲は、約１：１０〜１０：１であることができる。
【００３４】
求電子性官能性末端基がＮＨＳである場合、求核性アミン部分との重合は、アミド結合の形成、及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（小分子のＮ−ヒドロキシ化合物）が、反応スキームＩで一般的に表されるように、縮合副生成物として生じることによって生じる。
【化１６】
式中、Ｒ４は、例えば式Ｉａの、誘導体化三級アミンの残余部分であってよく、ここで、カルボキシル基はＮ−ヒドロキシスクシンイミドと縮合してよく、Ｒ５はアミン又はチオール含有部分の残余部分であってよい。
【００３５】
液体状態での接着剤又はシーラントの使用が望ましい場合、このような接着剤又はシーラントの構成成分は、水溶性であるか又は少なくとも水混和性有機溶剤（例えば、アセトン、アルコール、若しくはプロピレンカーボネートなどのカーボネート）に可溶性でなければならない。例えば、式Ａ（Ｑ−Ｇｌｕ−ＮＨＳ）及び式Ｃ（Ｔ−Ｇｌｕ−ＮＨＳ）で表される求電子性モノマーは周囲温度にて粘稠液体であり、かつ周囲温度にて３〜５分観察した際にプロピレンカーボネート中で約６０％（重量／重量）にて可溶性である。式Ｂ（Ｑ−Ｄｉｇｌｙ−ＮＨＳ）及び式Ｄ（Ｔ−Ｄｉｇｌｙ−ＮＨＳ）で表されるジグリコレートモノマーは、周囲温度にて粉末状固体ではあるが、プロピレンカーボネート中に約６０％（重量／重量）で可溶性である。好ましくは、求電子性部分のための溶剤はプロピレンカーボネートである。求核性部分のための好適な溶剤としては、プロピレンカーボネート及びＮ−メチルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
液体状態での接着剤又はシーラントの使用が望ましい場合、このような接着剤又はシーラントの構成成分は、水中にて又は水混和性溶剤中にて、少なくとも適用期間中は、適度に安定していなければならない。その安定性に応じて、本明細書に記載される求電子性モノマーは、使用前に、溶剤と共に又はそれ無しで保存してよい。例えば、保存が望ましい場合、溶剤は、好ましくは、プロピレンカーボネートなどの水混和性有機溶剤である。求電子性モノマーの溶剤中での安定性が適度に良好である場合、溶剤及び求電子性モノマーを混合して保存してよい。求電子性モノマーの溶剤中での安定性が貧弱であり、かつ／又は保存が望ましくない場合には、溶剤及び求電子性モノマーは、所望の箇所へ適用する直前に混合し、次に、無溶剤形態であるか又は求電子体の場合と同一溶剤中にある求核性部分と共に更に混合してよい。求電子性部分はまた、水中で又は水混和性溶剤中にて、求核性部分と共に直接に混合してもよい。例えば、式Ｄで表されるジグリコレートモノマーは、水溶液中で高度に可溶性であるが、その中では安定ではない。この場合、モノマーは、所望の箇所へ送達する直前に、既に混合された又は水溶液中で保存してあるアルブミンなどの求核性部分と共に、混合することが望ましい場合がある。
【００３７】
好ましい求核試薬は、アルブミン及びε−ポリリシンであるが、水溶液形態にて使用するのに好ましい求電子性モノマーは、式Ｃ及びＤで表されるモノマーである。例えば、（１）式Ｄで表されるモノマーは、アルブミンと、ほぼ１：１の当量比にて使用されてよく、（２）式Ｄで表されるモノマーは、ε−ポリリシンと、１：２の当量比にて使用されてよく、（３）式Ｃで表されるモノマーは、アルブミンと、ほぼ１：１の当量比にて使用されてよく、（４）式Ｃで表されるモノマーは、ε−ポリリシンと、１：２の当量比にて使用されてよい。
【００３８】
粉末又は固体の形態で、基材と共に又は基材無しで、接着剤又はシーラント構成成分を使用することが望ましい場合がある。例えば、式Ｄで表されるモノマーは、水溶液中で高度に可溶性であり、粉末形態で使用してよい。接着剤又はシーラント構成成分が粉末又は固体の形態である場合の求核性部分は、好ましくは、アルブミン、ε−ポリリシン又はＰＥＧ−アミンである。これらの部分の硬化時間は、適合するゲルの形成の目視観測に基づいて、約１〜３分の範囲である。更に、接着剤又はシーラント構成成分は、粉末又は固体形態にて、酸化再生セルロース（ＯＲＣ）、グリコライド−ラクチドコポリマー又はこれらの組み合わせの、編んだ、織った若しくは織っていないマトリックス又は基材と組み合わされて使用されてよい。接着剤又はシーラント構成成分と共に使用するのに好適な基材は、吸収性又は非吸収性であってよい。
【００３９】
粉末又は固体の形態で、基材と共に又は基材無しで使用するのに好ましい求電子性モノマーは、式Ｂ及びＤで表されるモノマーであるが、好ましい求核試薬は、４−ａｒｍＰＥＧアミン及びε−ポリリシンである。例えば、（１）式Ｄで表されるモノマーは、４−Ａｒｍ−ＰＥＧアミンと、ほぼ１：１の当量比にて使用されてよく、（２）式Ｄで表されるモノマーは、ε−ポリリシンと、１：４の当量比にて使用されてよく、（３）式Ｂで表されるモノマーは、４−ＡｒｍＰＥＧ−アミンと、ほぼ１：１の当量比にて使用されてよく、（４）式Ｂで表されるモノマーは、ε−ポリリシンと、１：４の当量比にて使用されてよい。
【００４０】
あるいは、ペースト形態の接着剤又はシーラント構成成分の使用が望ましい場合、求電子性部分及び水溶性求核部分は、使用前に、水混和性溶剤（その中に、求電子性部分のみが可溶性である）と共に保存又は混合してよい。水、好ましくは適用箇所に存在する生理液、と接触すると、求核性部分が、可溶化し、求電子性部分と反応可能であって、適用箇所にて接着剤又はシーラントを形成する。
【００４１】
得られたポリマー組成物はまた、縫合糸、ステープル、血管グラフト、縫合糸結紮クリップ、整形外科用ピン、クランプ、ネジ、及びプレート、クリップ（例えば、大静脈用）を含むがこれらに限定されない任意の医療装置に適用されるコーティング材として機能してよい。例えば、医療装置は、求核性部分の溶液でコーティングされ、続いて求電子性部分の溶液でコーティングされてよく、求核性及び求電子性部分を反応させて、装置上のコーティング材として機能する架橋ポリマーを形成する。縫合糸又はステープルの場合、傷口を閉じるために縫合糸又はステープルが使用された後に、生理液と接触すると膨潤するコーティング材を有すること、それによって、縫合針又はステープルによってできる孔を塞ぐことが望ましい場合がある。したがって、ＰＥＧアミンを求核性部分として利用することが好ましい場合があるが、これはＰＥＧ系材料が水と接触した際に膨潤することが知られているためである。
【００４２】
分解生成物
上述したように、その場で形成される接着剤又はシーラントは、分解生成物が分泌により又は自然な生化学的サイクルへ組み込まれるかのいずれかによって自然に除去されるように、時間の経過と共に、水溶性である分解生成物へと生物分解しなければならない。
【００４３】
求電子性官能性末端基がＮＨＳである反応スキームＩにて示すように、求核性部分との重合は、アミド結合の形成、及びＮＨＳアルコール（水溶性であり、体から排せつされる）の生成を介して生じる。
【００４４】
得られた接着剤又はシーラントが一旦その場で形成されると、ポリマーは時間の経過と共に、加水分解又は酵素分解によって分解し得る。例えば、得られたポリマー中のエステル結合の分解は、三級ジアミンコア、例えばＴＫＨＰＥＤ又はＴＫＨＥＥＤ、及び二塩基酸部分とアミド結合によって結合した求核性試薬を生成し得る。求核性部分及びカーボネートＮＨＳを有する求電子体物質の反応からウレタン結合が形成される場合、ウレタン結合の分解により、求核性部分及び三級ジアミンコアが生じる。加水分解によるエステル結合の開裂が、約１日〜６日の範囲の期間をかけて生じるものと考えられているが、これに対して、ウレタン結合の分解は、６ヶ月以下で生じると考えられる。求核性部分が、例えば、アルブミンである場合、得られたポリマーの分解は、酵素分解及び加水分解の両方による。アルブミン含有フラグメントの酵素分解は、約１日〜６ヶ月の範囲であると考えられる。求核性部分が、例えば、ε−ポリリシン又はＰＥＧ−アミンである場合、得られたポリマーの分解は加水分解によるものであり、ε−ポリリシン又はＰＥＧ−アミンフラグメントの分解は、約１日〜６ヶ月の範囲であると考えられる。得られた分解生成物の全ては、水溶性であり、体から排せつされる。
【００４５】
実施例１：式Ｉのカルボキシル誘導体化三級アミン中間体の合成
式Ｉ（Ｒ＝ＣＨ３及びＲ１＝（ＣＨ２）３）は、次の様にして合成した。
７５ｍＬの乾燥エチルアセテート中の６．９７ｇのテトラ（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミンに、不活性雰囲気下にて、１１．３ｇのグルタル酸無水物を添加する。窒素下にて一晩混合物を攪拌する。透明な液体に、１００ｍＬのエチルアセテートを添加し、５０ｍＬの水で２回洗浄する。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。揮発物を除去して、１６．８９ｇの粘稠な液体を得た。
【００４６】
実施例２Ａ：式Ａの求電子性モノマーの合成
ＴＫＨＰＥＤ（５０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの乾燥アセトニトリル中に溶解させ、グルタル酸無水物（７９ｇ、６９２ｍｍｏｌ）を添加した。わずかに発熱し、次に溶液を周囲温度にて３時間攪拌した。ジスクシンイミジルカーボネート（１８５ｇ、７２２ｍｍｏｌ）及びピリジン（６０ｍＬ）を添加し、反応物を周囲温度にて一晩攪拌した。反応物は気体を放出し、ジスクシンイミジルカーボネートはゆっくりと溶解した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１リットルのエチルアセテート中に溶解させた。溶液を５００ｍＬの水で３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、１６０ｇの粘着性固体を得た。溶媒除去後、生成物は粘稠な液体であった。
【００４７】
実施例２Ｂ：式Ｂの求電子性モノマーの合成
ＴＫＨＰＥＤ（４０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、ジグリコール酸無水物（６４ｇ、５５２ｍｍｏｌ）を添加した。わずかに発熱し、次に溶液を周囲温度にて３時間攪拌した。ジスクシンイミジルカーボネート（１４８ｇ、５７８ｍｍｏｌ）及びピリジン（４８ｍＬ）を添加し、反応物を周囲温度にて一晩攪拌した。反応物は気体を放出し、ジスクシンイミジルカーボネートはゆっくりと溶解した。溶媒を減圧下、６０℃で除去し、残留物を１リットルのエチルアセテート中に溶解させた。溶液を２５０ｍＬの水で３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、８８．５ｇの発泡体を得た。発泡体は、乳鉢及び乳棒にて粉末へと粉砕し、瓶に詰めた。４５〜６５℃の間の広範囲の温度で加熱することによって、それは軟化して、液体へと変わる。
【００４８】
実施例２Ｃ：式Ｃの求電子性モノマーの合成
ＴＫＨＥＥＤ（４０ｇ）及びエトキシキン（１ｇ）を乾燥アセトニトリル（４００ｍＬ）及びピリジン（６０ｍＬ）中に溶解させた。溶液をアルゴンでパージし、グルタル酸無水物（８０ｇ）を添加した。無水物を添加した直後に、わずかな発熱が観察された。次に、溶液を周囲温度にて３時間攪拌した。ジスクシンイミジルカーボネート（１８５ｇ）を添加し、反応物を周囲温度にて一晩攪拌した。反応物は気体を放出し、ジスクシンイミジルカーボネートはゆっくりと溶解した。均一な溶液が観察された時点で、溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリル（１Ｌ）中に溶解させ、溶液をジクロロメタン（１Ｌ）で希釈した。得られた溶液をブライン（５００ｍＬ、毎回）にて２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（２００ｍＬ）中に溶解させ、エチルアセテート（２Ｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を少なくとも１時間静置させ、液をデカントした。この操作を２回繰り返し、混合液からの溶媒を減圧下で除去し、粘着性の粘稠な液体（４５ｇ）を得た。
【００４９】
実施例２Ｄ：式Ｄの求電子性モノマーの合成
ＴＫＨＥＥＤ（５０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）及びエトキシキン（２ｇ）を３００ｍＬの乾燥アセトニトリル及び１５０ｍＬのピリジン中に、アルゴンでパージさせながら懸濁させた。ジグリコール酸無水物（１００ｇ、８６２ｍｍｏｌ）を添加した。わずかに発熱し、混合物は均質になった。次に、溶液を周囲温度にて３時間攪拌した。ジスクシンイミジルカーボネート（２２５ｇ、８７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度にて一晩攪拌した。反応物は気体を放出し、ジスクシンイミジルカーボネートはゆっくりと溶解した。溶媒を減圧下で除去し、残留物（４００ｇ）を、２００ｍＬの乾燥アセトニトリル中に溶解させた。２つの７５ｍＬ部の溶液を２×２５０ｍＬの遠心分離ボトルに入れ、１７５ｍＬのイソプロピルアルコールをそれぞれのボトルに添加した。混合物を攪拌し、次に遠心分離にかけた。液をデカントし、それぞれのボトルからの残留物を２５ｍＬの乾燥アセトニトリル中に取った。この操作を更に２回繰り返した。イソプロピルアルコールにて３回処理した後、それぞれのボトル内の残留物を２５ｍＬの乾燥アセトニトリル中に溶解させ、１７５ｍＬの６０：４０のエチルアセテート／ヘキサンを添加した。混合物を攪拌し、次に遠心分離にかけた。液をデカントし、操作を繰り返した。それぞれのボトル内の残留物を乾燥アセトニトリル中に溶解させ、両溶液を３Ｌフラスコへ移した。生成物（５０ｇ）を減圧下にてオフホワイトの発泡体へと乾燥させた。材料の残りを、同様に処理して、１８０ｇの生成物を得た。発泡体を粉末へと粉砕し、ボトルへ移した。４０〜５５℃の間の広範囲の温度で加熱することによって、それは軟化して、液体へと変わる。
【００５０】
実施例２Ｅ：式Ｅの求電子性モノマーの合成
ＴＫＨＰＥＤ（４０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を、機械的撹拌機を備えた２Ｌフラスコ内の２５０ｍＬの乾燥アセトニトリル中に溶解させた。ジスクシンイミジルカーボネート（２１１ｇ、８２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５７ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。得られたスラリーを濾過し、収集した固体をアセトニトリルで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残留物を８００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させた。塩化メチレン溶液は、５００ｍＬの５％クエン酸溶液、５００ｍＬの水、及び次に５００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液により逐次洗浄し、有機相及び水相を得た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、８８ｇの式Ｅの求電子性モノマーを発泡体形態で得た。得られた発泡体は、乳鉢及び乳棒にて粉末へと粉砕し、瓶に詰めた。
【００５１】
実施例３Ａ：乾燥調製物及び脾臓又は肝臓モデルの止血におけるその即効性
式Ｄで表されるモノマー及び分子量４，０００のテトラ−ａｒｍポリエチレングリコール−アミン（ＰＥＧ−アミン）を、それらの当量で化学量論的に１：１に近い比率で乾燥ブレンドした。４つの２．５４ｃｍ（１インチ）×２．５４ｃｍ（１インチ）の正方形を、編まれた酸化再生セルロース材料にニードルパンチされた不織布ポリグラクチン基材から構成された大きな基材の片から切り出し、粉末の担体として使用した。
【００５２】
約０．２５ｇのモノマーを０．８９ｇのＰＥＧ−アミンと共にバイアル瓶内で混合し、次に約４ｇのＨＦＥ ７０００溶剤を混合物に添加した。この混合物をボルテックスして、２種の固体が揮発性液体中に均一に分布するようにした。得られたスラリーを不織布基材上に注いだ。乾燥粉末対不織布基材の比は、重量割合で７０対３０に保持した。ＨＦＥ７０００を５分間周囲条件下にて蒸発させ、次に得られたドライパッチを不活性雰囲気下にて、使用するまで保存した。
【００５３】
ブタの脾臓での切り口の出血部位へ、粉末を組織に向けた状態で、ドライパッチを適用した。パッチの上に緩やかに圧力を加えながら湿ったガーゼを１〜３分間適用し、１／２分の間隔で観察し、止血を目視で確認した。２〜３分にて、止血が観察された。硬化した架橋ポリマーは、対象の湿組織に結合し、出血を止めるためのシーラントとして機能した。ブタの肝臓上の生検パンチにより、コインサイズの病変の円形の切り口に、同じ方法を再び行った。ここでもまた、２〜３分で、止血が完了した。
【００５４】
実施例３Ｂ：破壊圧力を測定するエクスビボモデルを使用した、ブタのＧＩ組織上のシーラントパッチの有効性
湿式付着及び破裂試験の測定のために、上記実施例３Ａのパッチを使用した。試験設定は、固定治具に取り付けられたブタの腸からのＧＩセクションを含んでおり、ここで、２つの開放端は、圧力計及び直列の注射器エアポンプへのチュービングにつながれた。切り口中央に単一縫合閉塞のある１ｃｍの切り口をＧＩセクション上に作製した。粉末を有するパッチを、ＧＩセクション上の（中央に縫合糸を持つ）１ｃｍの切り口上に置き、次に、得られたポリマーが硬化するまで、湿ったガーゼをパッチ上に適用した。３分後、硬化が完了した時点で、パッチはＧＩ組織に結合して、傷口を被った。パッチとともにＧＩセクションを脱イオン水に浸し、ＧＩセクションを膨張させるために、注射器エアポンプを始動させた。結合構造からの気泡の観察により、破壊箇所を確認し、圧力は、ｍｍ水銀単位にて、「破壊圧力」として記録した。
【００５５】
ブタのＧＩ組織に欠陥が全く無いベースライン破壊圧力は、約１３．３ｋＰａ（約１００ｍｍ Ｈｇ）であった。パッチを使用しない、単一ループ状縫合のある１ｃｍの切り口の欠陥について観測された破壊圧力は、わずか０．１３〜０．２７ｋＰａ（１〜２ｍｍ Ｈｇ）であった。縫合された切り口の上にパッチを適用した場合、観察された破壊圧力は１．３〜１２．３ｋＰａ（１０〜９０ｍｍ Ｈｇ）の範囲であった。３．３ｋＰａ（２５ｍｍ Ｈｇ）以上の典型的な破壊圧力は、通常、シーラントと組織との間の結合の許容可能なレベルであると考えられた。
【００５６】
破壊圧力はまた、異なった求核試薬と式Ｄで表されるモノマー（乾燥粉末対マトリックスの重量比が７０対３０）から作製された幾つかのパッチを使用して記録された。観察された破壊圧力は、アルブミンの場合５．５ｋＰａ（４１ｍｍ Ｈｇ）、ＰＥＧ−アミンの場合９．１ｋＰａ（６８ｍｍ Ｈｇ）、及びε−ポリリシンの場合５．５ｋＰａ（４１ｍｍ Ｈｇ）であった。
【００５７】
実施例３Ｃ：組織へ結合するための水溶液系２成分シーラント
４０重量／重量％アルブミンのリン酸緩衝生理食塩水溶液の０．６３ｇを、１ｍＬのＮｏｒｍ−ＪＥＣＴ注射器内に引き込み、取り分けた。別個の１ｍＬのＮｏｒｍ−ＪＥＣＴ注射器内で、プランジャを取り外し、０．１１ｇの、式Ｄで表される、微粉砕モノマー粉末をバレルへ添加した。プランジャを取りはずし、メス−メス型ルアーアダプターを介して、モノマーが入った注射器をアルブミンが入った注射器に取り付けた。シリンジを前後に約２０回（３０秒以内で）動かし、材料を混合させた。混ぜ合わされた成分が入った注射器は、１つのバレル内にあり、内容物が、取り出されたばかりのブタの腸又は心膜の上へと素早く送達された。混ぜ合わされた成分の上にポリプロピレンメッシュの細片を置き、そのままの状態で更に６分間硬化させた。Ｔ型剥離は、インストロンを使用して測定し、ここで、得られたポリマー及びメッシュは、９０度の角度で、毎分２０ｃｍの一定の引っ張り速度にて、下部の組織から剥離させた。
【００５８】
具体的には、ブタの心膜上にて測定したＴ型剥離は、ＰＢＳ中４０％アルブミン溶液中に直接溶解させて、総固形分％が４８％となるようにした（式Ｄ対アルブミンの当量比は１：１であった）、式Ｄで表されるモノマーの非無菌混合物から調製して得られたポリマーについては０．５８＋／−０．０６Ｎ／ｃｍ（Ｎ＝４、破壊モード＝コヒーシブ（cohesive））であり、２５ｋＧｙで照射した混合物の無菌サンプルについては、０．７０＋／−０．１５Ｎ／ｃｍ（Ｎ＝５、破壊モード＝コヒーシブ）であった。ブタの腸管のＴ型剥離データは、非無菌及び無菌、それぞれについて、０．５１＋／−０．０３Ｎ／ｃｍ（Ｎ＝５、破壊モード＝コヒーシブ）及び０．５２＋／−０．０５Ｎ／ｃｍ（Ｎ＝５、破壊モード＝コヒーシブ）であった。
【００５９】
ブタの心膜上にて測定したＴ型剥離は、式Ｃで表されるモノマーの４０％溶液中、混合物を、ＰＢＳ中４０％アルブミン溶液と、ｐＨ７．３にて固形分％４０％で（式Ｄ対アルブミンの当量比は１．３：１であった）混合させて調製して得られたポリマーについては０．７９＋／−０．０７Ｎ／ｃｍ（Ｎ＝５、破壊モード＝コヒーシブとアドヒーシブの混合）であり、そのブタの腸のＴ型剥離は、０．５８＋／−０．０３Ｎ／ｃｍ（Ｎ＝５、破壊モード＝コヒーシブとアドヒーシブの混合）であった。
【００６０】
ブタの心膜上にて測定したＴ型剥離は、そのｐＨが７．３に調整され、４０％の固形分％を有する（式Ｃ対ε−ポリリシンの当量比は１：２．４であった）塩酸中の４０％ε−ポリリシン溶液と混合された４０％溶液中の、式Ｃで表されるモノマーの無菌混合物から調製して得られたポリマーについて０．５２＋／−０．０１Ｎ／ｃｍ（Ｎ＝５、破壊モード＝コヒーシブの混合）であり、そのブタの腸のＴ型剥離は、０．５０＋／−０．０２Ｎ／ｃｍ（Ｎ＝５、破壊モード＝コヒーシブとアドヒーシブの混合）であった。
【００６１】
実施例３Ｄ：組織に結合するためのペースト系２成分シーラント
式Ｂのモノマーのポリプロピレンカーボネート中４０％（重量／重量）溶液を、ウシアルブミンの乾燥粉末と、式Ｂ対アルブミンの固形分比が約３０対７０（重量／重量）にてブレンドして、ペーストを形成した。次に、切り口中央に単一縫合閉塞のあるブタの腸のＧＩセクション上に作製した１ｃｍの切り口の上に、ペーストを適用した。湿ったガーゼを部位の上へ３分間適用し、破裂試験を水中で行なった。破壊圧力は、４．９ｋＰａ（３７ｍｍ Ｈｇ）（３．９〜７．７ｋＰａ（２９〜５８ｍｍ Ｈｇ）の範囲）であると測定された。
【００６２】
実施例３Ｅ：漏出防止又は低減のための縫合糸及びステープルにおける膨潤性コーティング
２種の異なる架橋ポリマーが、求核性部分としての、分子量４ｋの４−ａｒｍ−ＰＥＧ−アミン並びに（ｉ）式Ａ（Ｑ−Ｇｌｕ−ＮＨＳ）及び（ｉｉ）式Ｅ（Ｑ−カーボネート−ＮＨＳ）で表されるモノマーを使用して調製された。具体的には、求電子性モノマーの２０重量％溶液を、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中で調製し、ＰＥＧ−アミンの３０重量％溶液もまた、ＮＭＰ中で調製した。
【００６３】
サイズ５〜０のポリプロピレン単繊維縫合糸は、プラズマチャンバ内で処理して、コーティングのためのその濡れ特性を向上させた。次に、縫合糸をＰＥＧ−アミン溶液中に浸漬させ、続いて対流オーブン内にて８０℃で約２０分間乾燥させた。その後、縫合糸を求電子性溶液（ｉ）中に浸漬させ、８０℃にて約２０分間再度乾燥させて、架橋ポリマーの層を形成した。上記プロセスを逐次的に繰り返し、架橋ポリマーの５つの層を得て、ＰＥＧ−アミン求核性部分の最後の最外層を得た。得られたコーティングは、非コーティング縫合糸の直径の約１０％であった。コーティングの膨潤は、水と接触させることにより、１〜２分で、光学顕微鏡で観察された。膨潤後の直径は、非コーティング縫合糸の直径の約１００％であると観察された。
【００６４】
求電子性溶液（ｉ）を使用してコーティングされた縫合糸は、乾燥条件下、圧力計及び生理食塩水で充填されたシリンジポンプへと直列に接続されているｅＰＴＦＥグラフト管を通過した。その後、シリンジポンプを使ってゆっくりとグラフト内の圧力を上昇させることによって、グラフトに生理食塩水を充填した。縫合穴を抜ける漏れ圧力を決定した。コーティングされた縫合糸は、非コーティング縫合糸と比較して、漏れが観察された箇所においてより高い圧力を示した。
【００６５】
線状及び円形ステープラーと共に使用されるチタンステープルは、求電子体溶液（ｉｉ）及び上記縫合糸をコーティングするための同一手順を使用してコーティングされた。コーティングされたステープルは、スタンドにくくりつけた吊した縫合糸上にステープルを吊すことによって乾燥させた。水と接触させることで、コーティングの膨潤が顕微鏡により観察された。ステープラー（焼成プロセス中に、金属アンビルに対してこすりつけた）から焼成後、ステープル上にコーティングが存在した。
【００６６】
ブタの腸（ＧＩ）の１０ｃｍ腸セクションを、ステープラープラットフォームを通して引っ張り、ＧＩの片面をステープルで留めた。臍テープで、ＧＩを試験治具に取り付けた。治具は、それを水中に浸漬させる前に、エアポンプ及び圧力変換器に接続した。ポンプを始動させて、ステープル穴を通る水中での最初に観察した空気漏れの圧力として、漏れ圧力を記録した。非コーティングエチェロン（Echelon）（商標）６０ステープルの平均漏れ圧力は、５．７ｋＰａ（４３ｍｍ Ｈｇ）（Ｎ＝５、標準偏差＝１．２ｋＰａ（９ｍｍ Ｈｇ））であったが、一方で、求電子性溶液（ｉｉ）及びＰＥＧ−アミン求核性部分から作製されたコーティングステープルは、９．６ｋＰａ（７２ｍｍＨｇ）（Ｎ＝５、標準偏差＝１．７ｋＰａ（１３ｍｍ Ｈｇ））の漏れ圧力を示した。
【００６７】
〔実施の態様〕
（１） 次式で表され、
【化１７】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ１＝Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ｎ＝１〜４のＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、又はこれらの組み合わせである、誘導体化三級アミン。
（２） 次式で表され、
【化１８】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ３＝Ｃ（Ｏ）ＯＸ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２Ｙ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＹ又はこれらの組み合わせであり、ここで、Ｘ＝ＮＨＳ又はＮＨＭ、ｎ＝１〜４、かつＹ＝ＮＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＳ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＭ）又はＣ（Ｏ）Ｈである、誘導体化三級アミンモノマー。
（３） （ａ）実施態様２に記載の１種以上の誘導体化三級アミンモノマー、及び、
（ｂ）アミン又はチオール官能基を有する１種以上の求核性部分、を含む、接着剤又はシーラント系。
（４） 構成成分（ａ）及び（ｂ）が、医学的用途にて使用する前に別個に保持される、実施態様３に記載の接着剤。
（５） 構成成分（ａ）及び（ｂ）が混合される、実施態様３に記載の接着剤。
（６） 構成成分（ａ）及び（ｂ）が、医学的用途にて使用する前に混合される、実施態様３に記載の接着剤。
（７） 実施態様２に記載の１種以上の誘導体化三級アミンモノマー、及びアミン又はチオール官能基を有する１種以上の求核性部分の反応生成物である、接着剤、シーラント又はポリマー。
（８） 吸収性又は非吸収性基材、並びに、
（ａ）乾燥ブレンドであって、
ｉ．
【化１９】
及び、
【化２０】
からなる群から選択される１種以上のモノマー、並びに、
ｉｉ．アミン官能基を前記基材上に有する水溶性求核性部分、
の乾燥ブレンドを更に含む、実施態様３に記載の接着剤又はシーラント系。
（９） 前記求核性部分が、ε−ポリリシン、ポリリシン又はＰＥＧ−アミンである、実施態様８に記載の接着剤又はシーラント系。
（１０） 少なくとも第１チャンバ及び第２チャンバを含む送達装置であって、
【化２１】
及び、
【化２２】
から選択される少なくとも１種のモノマーが、前記第１チャンバ内にあり、アミン官能基を有する水溶性求核性部分が前記第２チャンバ内にある、送達装置を更に含む、実施態様３に記載の接着剤又はシーラント系。
【００６８】
（１１） 前記求核性部分が、アルブミン又はε−ポリリシンである、実施態様１０に記載の接着剤又はシーラント系。
（１２） 前記求核性部分が、前記第２チャンバ内の水溶液中にある、実施態様１１に記載の接着剤又はシーラント系。
（１３） ペーストの形態であり、かつ次式：
【化２３】
で表されるモノマー、及びアルブミンを含む、実施態様３に記載の接着剤又はシーラント系。
（１４） 縫合糸、ステープル、血管グラフト、縫合糸結紮クリップ、整形外科用ピン、クランプ、ネジ、プレート又はクリップ、及び上にコーティングされる実施態様７に記載のポリマーを含有する、医療装置。
（１５） 前記ポリマーが、
【化２４】
又は、
【化２５】
及びＰＥＧアミンの反応生成物である、実施態様１４に記載の医療装置。
【開示の内容】
【０００１】
〔関連出願の相互参照〕
本出願は、米国特許本出願番号第１１／９４２，０３５号（２００７年１１月１９日出願）の出願の利益の優先権を主張する。上述の関連する米国特許出願の完全な開示は、本出願において参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
〔発明の分野〕
本発明は、誘導体化三級アミン、（１）１種以上の求電子性部分若しくは誘導体化三級アミンモノマー及び（２）１種以上の求核物質を含む接着剤又はシーラントを含む接着剤又はシーラント、並びに（１）及び（２）の反応生成物を含む、接着剤又はシーラント、に関する。
【０００３】
〔発明の背景〕
手術を実施する場合、例えば、血管吻合若しくは肺切除術、又は腎部分摘出治療での止血において、傷口を閉じ、流体漏れを防止するために体内で使用され得る、接着剤又はシーラント材料に対する要求は満たされていない。
【０００４】
より具体的には、接着剤又はシーラントポリマーをその場で形成する必要がある場合に、重合可能な構成成分から構成される接着剤又はシーラントを有することが望ましい。液状接着剤又はシーラントが望ましい場合、このような接着剤又はシーラントの構成成分は、水溶性であるか又は少なくとも水混和性溶剤に可溶性でなければならず、かつ少なくとも適用時において、水又は水混和性溶剤中にて、適度に安定していなければならない。加えて、その場で形成される接着剤又はシーラントポリマーは、組織に接着し、かつ分解生成物が分泌により又は自然な生化学的サイクルへ組み込まれるかのいずれかによって自然に除去され得るように、時間の経過と共に、水溶性である分解生成物へと生物分解されなければならない。内部医療用途のためには、接着剤又はシーラントをつくりあげている構成成分のそれぞれ、得られたポリマー及びその分解生成物が、生体適合性でなければならない。
【０００５】
接着剤又はシーラント構成成分が、粉末又は固体の形態で、即ち、基材と共に又は基材無しで使用される場合、接着剤又はシーラントの構成成分は、適用箇所にて生理液と接触した際に、接着剤又はシーラント構成成分が可溶化し、かつ互いに及びコラーゲンと適用箇所にて反応することができるように、水溶性でなければならない。それにもかかわらず、その場で形成される接着剤又はシーラントポリマーは依然として組織に接着し、かつ時間の経過と共に水溶性の分解生成物へと生物分解しなければならない。加えて、内部医療用途のためには、接着剤又はシーラントをつくりあげている構成成分のそれぞれ、基材（使用される場合）、得られたポリマー及びその分解生成物が、生体適合性でなければならない。
【０００６】
〔発明の概要〕
本発明は、誘導体化三級アミン、（１）１種以上の求電子性部分若しくは誘導体化三級アミンモノマー及び（２）１種以上の求核物質を含む接着剤又はシーラント、並びに（１）及び（２）の反応生成物を含む、接着剤又はシーラント、に関する。
【０００７】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、誘導体化三級アミン、（１）１種以上の求電子性部分若しくは誘導体化三級アミンモノマー及び（２）アミン官能性（amine functionality）を有する１種以上の求核物質を含む接着剤又はシーラント系、並びに（１）及び（２）の反応生成物を含む、接着剤又はシーラント、に関する。
【０００８】
本発明の接着剤又はシーラントは、複数の医療用途を有し、心臓血管、末梢血管、心胸郭、婦人科、神経及び一般腹腔手術を含む多くのタイプの手術にて使用されてよいが、これらに限定するものではない。
【０００９】
例えば、接着剤又はシーラントは、前十字靭帯修復、半月板披裂修復（あるいは半月板交換のためのヒドロゲルとして）、後嚢復元、腱板修復などの整形外科処置における内部外科用接着剤として、及び骨接着剤として使用してもよい。それは、肺容量減少、パッチ固定、皮下組織修復、及び大動脈解離のための接着剤として使用することもできる。特に、それは、胃容量減少のための胃接着剤として使用することが可能であり、ヘルニア修復のためのメッシュ固定、ドレイン固定、バルブ装着、接着防止フィルム付着、組織と組織の付着（例えば合成又は生物組織足場から組織、バイオ組織から組織）、組織から装置（例えばメッシュ、クリップ、フィルム）及び装置から装置のための接着剤として使用することができる。
【００１０】
第２に、接着剤又はシーラントは、皮下組織修復のために、並びに乳房切除、乳房再生、豊胸、再建的又は美容上の腹壁形成及び脂肪吸引、美顔手術、帝王切開、肥満患者の子宮摘出、大腿領域の整形術、切開性ヘルニア修復、脂肪腫切除、外傷性損傷、ろう孔治療、グラフト固定、及び神経修復などの処置における漿液腫防止のために使用することができる。
【００１１】
第３に、接着剤又はシーラントは、硬膜パッチ製品、胆管、肝臓ベッド内の胆汁漏れ、膀胱漏れ、骨グラフト、火傷グラフト包帯及び液体閉鎖性包帯を付着させ、シールさせるためのシーラントとして使用することができる。シーラントとしては、組織、装置、及び組織−装置境界面上にコーティングすることができ、かつ硬膜−頭蓋骨シーラント、硬膜−脊椎シーラント、心臓／末梢血管シーラント、胃腸シーラント（例えば食道、腸、大きな臓器、膵臓、胃、及び胃潰瘍）、肺シーラント、軟らかい臓器シーラント（例えば肝臓、脾臓、膵臓）、骨ろう代用品、腫瘍シーラント、ステープル／糊の組み合わせ、シーラント、血管鉗子の組み合わせ、尿道シーラントとして使用することができる。それは、胃バイパス、実質性臓器切除、気管開口、潰瘍性大腸炎憩室症、根治的前立腺摘出術、洞再生、胸骨切開、総胆管十二指腸吻合、及び胆嚢ベッドシーリング、並びに胆嚢摘出を含む処置にて使用することができるが、これらに限定するものではない。加えて、接着剤又はシーラントは、縫合糸又はステープルなどの医療用具上にコーティングしてよい。
【００１２】
第４に、接着剤又はシーラントは、再建手術及び美容整形における死腔除去（例えばプラスチック／美容上／再建、顔／顔面欠損、又は空洞充填）、尿失禁及びその他婦人科治療、肛門裂傷／ろう孔、うっ血性心不全を治療するための心筋へのカテ−テル挿入、核豊胸、膵臓／肝嚢胞／ろう孔除去、及び小児食道ろう孔を含む処置において、充填剤又は尿道周囲充填剤として使用することができるが、これらに限定されない。
【００１３】
第５に、接着剤又はシーラントは、組織工学（例えば組織の足場）用マトリックス、細胞の送達マトリックス、近接照射療法（放射線治療）剤のための送達マトリックス、成長因子の送達マトリックス、空細胞足場をその場で形成するための注入マトリックス、幹細胞送達のための足場のための注入マトリックス、細胞可溶化物、又はその他の生物学的製剤、生物活性物質、薬剤、及び栄養補助食品、化学療法のための局所マトリックス、並びに造影剤のための局所マトリックスとして使用することができる。
【００１４】
第６に、接着剤又はシーラントは、心臓、開胸、一般外科、産科及び婦人科手術、整形外科手術、並びに脊椎（例えば人工ディスク）などの処置において、付着防止バリアとして使用することができる。
【００１５】
第７に、接着剤又はシーラントは、塞栓形成（例えば胃腸ろう孔、大脳／血管閉塞性脳動脈瘤、卵管閉塞、及び静脈瘤咬合）のための閉塞物として使用することができる。
【００１６】
誘導体化三級アミン中間体
テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（本明細書においては、ＴＫＨＰＥＤと称する）（商標名クアドロール（Quadrol）としてＢＡＳＦから入手可能）及び類似化合物であるテトラキス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（本明細書においては、ＴＫＨＥＥＤと称され、ＴＣＩアメリカ社（TCI America, Inc.）から入手可能）（一般に、次式の三級ジアミンコアで表される）の誘導体化三級アミン中間体が本明細書に記載されている。
【化１】
式中、Ｒ＝ＣＨ３（ＴＫＨＰＥＤ）、Ｈ（ＴＫＨＥＥＤ）、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基である。
【００１７】
誘導体化三級アミンは、一般に、式Ｉで表されてよい。
【化２】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ１＝Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ｎ＝１〜４のＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、又はこれらの組み合わせである。
【００１８】
あるいは、誘導体化三級アミンは、式ＩのＲ１のそれぞれがカルボン酸末端基を有する場合、式Ｉａで表されてよい。
【化３】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ２＝ＣＨ２ＯＣＨ２又はｎ＝１〜４の（ＣＨ２）ｎである。
【００１９】
一例として、加水分解で分解可能なエステル結合を有する式Ｉのカルボキシル誘導体化三級アミンは、例えば、テトラ（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミンを、グルタル酸無水物、無水コハク酸又はジグリコール酸無水物などの無水物と、触媒量の塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で反応させることによって合成してよい。反応は、その他の塩基（ピリジンなど）の存在下で、あるいは塩基無しで（テトラ（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミンの三級窒素が、反応を自触媒し得るため）実施してもよい。
【００２０】
あるいは、三級ジアミンコアの誘導体化は、部分的であってよく、０、１個、２個又は３個のカルボン酸末端基を生じてよい。３個のカルボン酸末端基を有する部分的誘導体化三級アミンの一例が、式Ｉ’で示されている。
【化４】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ２＝ＣＨ２ＯＣＨ２又はｎ＝１〜４の（ＣＨ２）ｎである。
【００２１】
誘導体化三級アミンモノマーの求電子性部分
式Ｉで表される誘導体化三級アミンは、一般に式ＩＩで表される求電子性官能性末端基を有する誘導体化三級アミンモノマーに、更に変換されてよく、ここで、求電子性官能性末端基又は部分は、イソシアネート、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシマレイミド、又はアルデヒドから誘導されてよい。
【化５】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ３＝Ｃ（Ｏ）ＯＸ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２Ｙ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＹ又はこれらの組み合わせであり、ここで、Ｘ＝ＮＨＳ又はＮＨＭであり、ｎ＝１〜４、かつＹ＝ＮＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＳ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＭ）又はＣ（Ｏ）Ｈである。本発明で使用する場合、ＮＨＳとは、（ＣＨ２）２（ＣＯ）２Ｎ−又は
【化６】
によって表されるＮ−ヒドロキシスクシンイミドのラジカルを意味し、ＮＨＭとは、（ＣＨ２）２（ＣＯ）２Ｎ−によって表されるＮ−ヒドロキシマレイミドのラジカルを意味する。
【００２２】
あるいは、式Ｉａの誘導体化三級アミンから誘導される誘導体化三級アミンモノマーは、式ＩＩａで表されてよい。
【化７】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ２＝ＣＨ２ＯＣＨ２又はｎ＝４の（ＣＨ２）ｎ、Ｙ＝ＮＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＳ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＭ）又はＣ（Ｏ）Ｈである。本発明で使用する場合、ＮＣＯとは、イソシアネートのラジカルを意味する。
【００２３】
式ＩＩの具体例は、式Ａ（Ｑ−Ｇｌｕ−ＮＨＳ）、式Ｂ（Ｑ−Ｄｉｇｌｙ−ＮＨＳ）、式Ｃ（Ｔ−Ｇｌｕ−ＮＨＳ）及び式Ｄ（Ｔ−Ｄｉｇｌｙ−ＮＨＳ）によって表される。
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【００２４】
式ＩＩａ’に示すように、式Ｉのカルボキシル誘導体化三級アミンの部分的誘導体化をして、求電子性官能基１、２、又は３と共に部分的に誘導体化されたモノマーを得ることもまた可能である。例えば、求電子性官能性末端基が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシマレイミド、又はアルデヒドから誘導される場合、部分的又は完全な誘導体化のいずれか一方を得ることが可能である。しかしながら、求電子性官能性末端基がイソシアネートから誘導される場合、完全誘導体化のみを得ることが可能である。
【化１２】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ２＝ＣＨ２ＯＣＨ２、ｎ＝１〜４の（ＣＨ２）ｎ、Ｚ＝ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＳ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＭ）、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はこれらの組み合わせである。
【００２５】
３個以下の式Ｉ’のカルボン酸末端基を有する部分的誘導体化三級アミンはまた、求電子試薬で誘導体化して、例えば、式ＩＩ’によって示される誘導体化三級アミンモノマーを製造してよい。
【化１３】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ２＝ＣＨ２ＯＣＨ２、ｎ＝１〜４の（ＣＨ２）ｎであり、Ｗ＝Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＳ）又はＣ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＭ）である。
【００２６】
あるいは、求電子性官能性末端基を有する誘導体化三級アミンモノマーは、求電子性末端基がＮＨＳ又はＮＨＭである場合、式ＩＩＩで表されてよい。更に別の代替物では、モノマーは、エステル及びカーボネート結合を含んでよく、ここで、カーボネート結合の数は、式Ｉ中のカルボン酸末端基の数に応じて、１、２、３又は４であってよい。
【化１４】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｍ＝Ｏ（ＮＨＳ）又はＯ（ＮＨＭ）である。
【００２７】
カーボネート結合を形成するために、三級アミンコアのヒドロキシル基がＮＨＳで末端保護された実施例が、以下にて式Ｅ（Ｑ−カーボネート−ＮＨＳ）で示されている。
【化１５】
【００２８】
トリエチルアミン又はピリジンなどの触媒の存在下にて、ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）と反応させることによって、あるいは三級ジアミンコア（例えばＴＫＨＰＥＤ、ＴＫＨＥＥＤ）をプロパン酸、３−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−３−オキソ（又はその他のアルキル基若しくはアルコキシ基を備えた官能性同等部分）と縮合させることによって、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）基をカルボキシル誘導体化三級アミンへとカップリングすることによって、ＮＨＳ誘導体化三級アミンモノマーを製造してよい。Ｎ−ヒドロキシルマレイミド又はＮ−ヒドロキシルグルタルアミドから誘導される求電子試薬を有する誘導体化三級アミンモノマーを、同様にして製造してよい。
【００２９】
カルボキシル誘導体化三級アミンは、クルチウス転位によってイソシアネート含有モノマーへと変換してもよい。具体的には、カルボキシル誘導体化三級アミンは、それを塩化チオニルと反応させることによって、最初に塩化アシルに変換され、次にそれをアジドトリメチルシランと反応させて、アシルアジドを得てよい。次に、アシルアジドをゆっくりと約６５℃まで加熱して、アシルアジドをイソシアネート誘導体化三級アミンモノマーへ変換する。
【００３０】
アルデヒド誘導体化三級アミンモノマーは、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤の存在下で、カルボキシル誘導体化三級アミンを反応させることにより調製されてよい。あるいは、求電子性部分は、ヒドロキシル基を誘導体化することによって、出発物質であるジアミン、ＴＫＨＰＥＤ又はＴＫＨＥＥＤに結合させてもよい。例えば、アルデヒド誘導体化三級アミンモノマーは、カルボジイミドなどの脱水剤の存在下で、ＴＫＨＰＥＤをグルタルアルデヒド酸（又は異なるアルキル基の数を持つ一連の関連化合物）と反応させることによって得てもよい。
【００３１】
得られた接着剤又はシーラント
本明細書に記載される求電子性部分は、接着剤、シーラント又は得られたポリマー組成物を形成するための、アミン官能基又はチオール官能基を有する、任意の求核性部分と反応し得る反応性分子である。本明細書に記載される求電子性モノマー及び各種求核性部分の幾つかの組み合わせは、反応して、組織に接着する架橋ポリマーを形成することを示してきた。得られたポリマーは、適合するゲル又はコーティング材などの各種形態であってよい。
【００３２】
求核性部分、好ましくはアミン官能性を備えたものは、生物源又は合成的に変性された多糖類であって、アミン基を脱アセチル化によって得ることができるものから誘導してよい。求核性部分の生物源の例としては、アルブミンなどのタンパク質、及びε−ポリリシン、キトサンなどの多糖類、ヒアルロン酸並びにグリコサミノグリカンが挙げられるが、これらに限定されない。加えて、アミン官能化カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、アミン官能化若しくはチオール官能化ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの合成ポリマー、又はポリリシンなどの活性化多糖類を、求核性部分として使用してよい。他の好適な求核性部分としては、ポリ（エチレンオキシド）イミンが挙げられるが、これに限定されない。
【００３３】
本明細書に記載される求電子性部分は、求核性部分と当量比で反応し得る。本明細書で使用するとき、当量とは、モル重量を求電子性又は求核性官能基の総数で除したものを意味する。当量比の範囲は、約１：１０〜１０：１であることができる。
【００３４】
求電子性官能性末端基がＮＨＳである場合、求核性アミン部分との重合は、アミド結合の形成、及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（小分子のＮ−ヒドロキシ化合物）が、反応スキームＩで一般的に表されるように、縮合副生成物として生じることによって生じる。
【化１６】
式中、Ｒ４は、例えば式Ｉａの、誘導体化三級アミンの残余部分であってよく、ここで、カルボキシル基はＮ−ヒドロキシスクシンイミドと縮合してよく、Ｒ５はアミン又はチオール含有部分の残余部分であってよい。
【００３５】
液体状態での接着剤又はシーラントの使用が望ましい場合、このような接着剤又はシーラントの構成成分は、水溶性であるか又は少なくとも水混和性有機溶剤（例えば、アセトン、アルコール、若しくはプロピレンカーボネートなどのカーボネート）に可溶性でなければならない。例えば、式Ａ（Ｑ−Ｇｌｕ−ＮＨＳ）及び式Ｃ（Ｔ−Ｇｌｕ−ＮＨＳ）で表される求電子性モノマーは周囲温度にて粘稠液体であり、かつ周囲温度にて３〜５分観察した際にプロピレンカーボネート中で約６０％（重量／重量）にて可溶性である。式Ｂ（Ｑ−Ｄｉｇｌｙ−ＮＨＳ）及び式Ｄ（Ｔ−Ｄｉｇｌｙ−ＮＨＳ）で表されるジグリコレートモノマーは、周囲温度にて粉末状固体ではあるが、プロピレンカーボネート中に約６０％（重量／重量）で可溶性である。好ましくは、求電子性部分のための溶剤はプロピレンカーボネートである。求核性部分のための好適な溶剤としては、プロピレンカーボネート及びＮ−メチルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
液体状態での接着剤又はシーラントの使用が望ましい場合、このような接着剤又はシーラントの構成成分は、水中にて又は水混和性溶剤中にて、少なくとも適用期間中は、適度に安定していなければならない。その安定性に応じて、本明細書に記載される求電子性モノマーは、使用前に、溶剤と共に又はそれ無しで保存してよい。例えば、保存が望ましい場合、溶剤は、好ましくは、プロピレンカーボネートなどの水混和性有機溶剤である。求電子性モノマーの溶剤中での安定性が適度に良好である場合、溶剤及び求電子性モノマーを混合して保存してよい。求電子性モノマーの溶剤中での安定性が貧弱であり、かつ／又は保存が望ましくない場合には、溶剤及び求電子性モノマーは、所望の箇所へ適用する直前に混合し、次に、無溶剤形態であるか又は求電子体の場合と同一溶剤中にある求核性部分と共に更に混合してよい。求電子性部分はまた、水中で又は水混和性溶剤中にて、求核性部分と共に直接に混合してもよい。例えば、式Ｄで表されるジグリコレートモノマーは、水溶液中で高度に可溶性であるが、その中では安定ではない。この場合、モノマーは、所望の箇所へ送達する直前に、既に混合された又は水溶液中で保存してあるアルブミンなどの求核性部分と共に、混合することが望ましい場合がある。
【００３７】
好ましい求核試薬は、アルブミン及びε−ポリリシンであるが、水溶液形態にて使用するのに好ましい求電子性モノマーは、式Ｃ及びＤで表されるモノマーである。例えば、（１）式Ｄで表されるモノマーは、アルブミンと、ほぼ１：１の当量比にて使用されてよく、（２）式Ｄで表されるモノマーは、ε−ポリリシンと、１：２の当量比にて使用されてよく、（３）式Ｃで表されるモノマーは、アルブミンと、ほぼ１：１の当量比にて使用されてよく、（４）式Ｃで表されるモノマーは、ε−ポリリシンと、１：２の当量比にて使用されてよい。
【００３８】
粉末又は固体の形態で、基材と共に又は基材無しで、接着剤又はシーラント構成成分を使用することが望ましい場合がある。例えば、式Ｄで表されるモノマーは、水溶液中で高度に可溶性であり、粉末形態で使用してよい。接着剤又はシーラント構成成分が粉末又は固体の形態である場合の求核性部分は、好ましくは、アルブミン、ε−ポリリシン又はＰＥＧ−アミンである。これらの部分の硬化時間は、適合するゲルの形成の目視観測に基づいて、約１〜３分の範囲である。更に、接着剤又はシーラント構成成分は、粉末又は固体形態にて、酸化再生セルロース（ＯＲＣ）、グリコライド−ラクチドコポリマー又はこれらの組み合わせの、編んだ、織った若しくは織っていないマトリックス又は基材と組み合わされて使用されてよい。接着剤又はシーラント構成成分と共に使用するのに好適な基材は、吸収性又は非吸収性であってよい。
【００３９】
粉末又は固体の形態で、基材と共に又は基材無しで使用するのに好ましい求電子性モノマーは、式Ｂ及びＤで表されるモノマーであるが、好ましい求核試薬は、４−ａｒｍＰＥＧアミン及びε−ポリリシンである。例えば、（１）式Ｄで表されるモノマーは、４−Ａｒｍ−ＰＥＧアミンと、ほぼ１：１の当量比にて使用されてよく、（２）式Ｄで表されるモノマーは、ε−ポリリシンと、１：４の当量比にて使用されてよく、（３）式Ｂで表されるモノマーは、４−ＡｒｍＰＥＧ−アミンと、ほぼ１：１の当量比にて使用されてよく、（４）式Ｂで表されるモノマーは、ε−ポリリシンと、１：４の当量比にて使用されてよい。
【００４０】
あるいは、ペースト形態の接着剤又はシーラント構成成分の使用が望ましい場合、求電子性部分及び水溶性求核部分は、使用前に、水混和性溶剤（その中に、求電子性部分のみが可溶性である）と共に保存又は混合してよい。水、好ましくは適用箇所に存在する生理液、と接触すると、求核性部分が、可溶化し、求電子性部分と反応可能であって、適用箇所にて接着剤又はシーラントを形成する。
【００４１】
得られたポリマー組成物はまた、縫合糸、ステープル、血管グラフト、縫合糸結紮クリップ、整形外科用ピン、クランプ、ネジ、及びプレート、クリップ（例えば、大静脈用）を含むがこれらに限定されない任意の医療装置に適用されるコーティング材として機能してよい。例えば、医療装置は、求核性部分の溶液でコーティングされ、続いて求電子性部分の溶液でコーティングされてよく、求核性及び求電子性部分を反応させて、装置上のコーティング材として機能する架橋ポリマーを形成する。縫合糸又はステープルの場合、傷口を閉じるために縫合糸又はステープルが使用された後に、生理液と接触すると膨潤するコーティング材を有すること、それによって、縫合針又はステープルによってできる孔を塞ぐことが望ましい場合がある。したがって、ＰＥＧアミンを求核性部分として利用することが好ましい場合があるが、これはＰＥＧ系材料が水と接触した際に膨潤することが知られているためである。
【００４２】
分解生成物
上述したように、その場で形成される接着剤又はシーラントは、分解生成物が分泌により又は自然な生化学的サイクルへ組み込まれるかのいずれかによって自然に除去されるように、時間の経過と共に、水溶性である分解生成物へと生物分解しなければならない。
【００４３】
求電子性官能性末端基がＮＨＳである反応スキームＩにて示すように、求核性部分との重合は、アミド結合の形成、及びＮＨＳアルコール（水溶性であり、体から排せつされる）の生成を介して生じる。
【００４４】
得られた接着剤又はシーラントが一旦その場で形成されると、ポリマーは時間の経過と共に、加水分解又は酵素分解によって分解し得る。例えば、得られたポリマー中のエステル結合の分解は、三級ジアミンコア、例えばＴＫＨＰＥＤ又はＴＫＨＥＥＤ、及び二塩基酸部分とアミド結合によって結合した求核性試薬を生成し得る。求核性部分及びカーボネートＮＨＳを有する求電子体物質の反応からウレタン結合が形成される場合、ウレタン結合の分解により、求核性部分及び三級ジアミンコアが生じる。加水分解によるエステル結合の開裂が、約１日〜６日の範囲の期間をかけて生じるものと考えられているが、これに対して、ウレタン結合の分解は、６ヶ月以下で生じると考えられる。求核性部分が、例えば、アルブミンである場合、得られたポリマーの分解は、酵素分解及び加水分解の両方による。アルブミン含有フラグメントの酵素分解は、約１日〜６ヶ月の範囲であると考えられる。求核性部分が、例えば、ε−ポリリシン又はＰＥＧ−アミンである場合、得られたポリマーの分解は加水分解によるものであり、ε−ポリリシン又はＰＥＧ−アミンフラグメントの分解は、約１日〜６ヶ月の範囲であると考えられる。得られた分解生成物の全ては、水溶性であり、体から排せつされる。
【００４５】
実施例１：式Ｉのカルボキシル誘導体化三級アミン中間体の合成
式Ｉ（Ｒ＝ＣＨ３及びＲ１＝（ＣＨ２）３）は、次の様にして合成した。
７５ｍＬの乾燥エチルアセテート中の６．９７ｇのテトラ（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミンに、不活性雰囲気下にて、１１．３ｇのグルタル酸無水物を添加する。窒素下にて一晩混合物を攪拌する。透明な液体に、１００ｍＬのエチルアセテートを添加し、５０ｍＬの水で２回洗浄する。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。揮発物を除去して、１６．８９ｇの粘稠な液体を得た。
【００４６】
実施例２Ａ：式Ａの求電子性モノマーの合成
ＴＫＨＰＥＤ（５０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの乾燥アセトニトリル中に溶解させ、グルタル酸無水物（７９ｇ、６９２ｍｍｏｌ）を添加した。わずかに発熱し、次に溶液を周囲温度にて３時間攪拌した。ジスクシンイミジルカーボネート（１８５ｇ、７２２ｍｍｏｌ）及びピリジン（６０ｍＬ）を添加し、反応物を周囲温度にて一晩攪拌した。反応物は気体を放出し、ジスクシンイミジルカーボネートはゆっくりと溶解した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１リットルのエチルアセテート中に溶解させた。溶液を５００ｍＬの水で３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、１６０ｇの粘着性固体を得た。溶媒除去後、生成物は粘稠な液体であった。
【００４７】
実施例２Ｂ：式Ｂの求電子性モノマーの合成
ＴＫＨＰＥＤ（４０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、ジグリコール酸無水物（６４ｇ、５５２ｍｍｏｌ）を添加した。わずかに発熱し、次に溶液を周囲温度にて３時間攪拌した。ジスクシンイミジルカーボネート（１４８ｇ、５７８ｍｍｏｌ）及びピリジン（４８ｍＬ）を添加し、反応物を周囲温度にて一晩攪拌した。反応物は気体を放出し、ジスクシンイミジルカーボネートはゆっくりと溶解した。溶媒を減圧下、６０℃で除去し、残留物を１リットルのエチルアセテート中に溶解させた。溶液を２５０ｍＬの水で３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、８８．５ｇの発泡体を得た。発泡体は、乳鉢及び乳棒にて粉末へと粉砕し、瓶に詰めた。４５〜６５℃の間の広範囲の温度で加熱することによって、それは軟化して、液体へと変わる。
【００４８】
実施例２Ｃ：式Ｃの求電子性モノマーの合成
ＴＫＨＥＥＤ（４０ｇ）及びエトキシキン（１ｇ）を乾燥アセトニトリル（４００ｍＬ）及びピリジン（６０ｍＬ）中に溶解させた。溶液をアルゴンでパージし、グルタル酸無水物（８０ｇ）を添加した。無水物を添加した直後に、わずかな発熱が観察された。次に、溶液を周囲温度にて３時間攪拌した。ジスクシンイミジルカーボネート（１８５ｇ）を添加し、反応物を周囲温度にて一晩攪拌した。反応物は気体を放出し、ジスクシンイミジルカーボネートはゆっくりと溶解した。均一な溶液が観察された時点で、溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリル（１Ｌ）中に溶解させ、溶液をジクロロメタン（１Ｌ）で希釈した。得られた溶液をブライン（５００ｍＬ、毎回）にて２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（２００ｍＬ）中に溶解させ、エチルアセテート（２Ｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を少なくとも１時間静置させ、液をデカントした。この操作を２回繰り返し、混合液からの溶媒を減圧下で除去し、粘着性の粘稠な液体（４５ｇ）を得た。
【００４９】
実施例２Ｄ：式Ｄの求電子性モノマーの合成
ＴＫＨＥＥＤ（５０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）及びエトキシキン（２ｇ）を３００ｍＬの乾燥アセトニトリル及び１５０ｍＬのピリジン中に、アルゴンでパージさせながら懸濁させた。ジグリコール酸無水物（１００ｇ、８６２ｍｍｏｌ）を添加した。わずかに発熱し、混合物は均質になった。次に、溶液を周囲温度にて３時間攪拌した。ジスクシンイミジルカーボネート（２２５ｇ、８７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度にて一晩攪拌した。反応物は気体を放出し、ジスクシンイミジルカーボネートはゆっくりと溶解した。溶媒を減圧下で除去し、残留物（４００ｇ）を、２００ｍＬの乾燥アセトニトリル中に溶解させた。２つの７５ｍＬ部の溶液を２×２５０ｍＬの遠心分離ボトルに入れ、１７５ｍＬのイソプロピルアルコールをそれぞれのボトルに添加した。混合物を攪拌し、次に遠心分離にかけた。液をデカントし、それぞれのボトルからの残留物を２５ｍＬの乾燥アセトニトリル中に取った。この操作を更に２回繰り返した。イソプロピルアルコールにて３回処理した後、それぞれのボトル内の残留物を２５ｍＬの乾燥アセトニトリル中に溶解させ、１７５ｍＬの６０：４０のエチルアセテート／ヘキサンを添加した。混合物を攪拌し、次に遠心分離にかけた。液をデカントし、操作を繰り返した。それぞれのボトル内の残留物を乾燥アセトニトリル中に溶解させ、両溶液を３Ｌフラスコへ移した。生成物（５０ｇ）を減圧下にてオフホワイトの発泡体へと乾燥させた。材料の残りを、同様に処理して、１８０ｇの生成物を得た。発泡体を粉末へと粉砕し、ボトルへ移した。４０〜５５℃の間の広範囲の温度で加熱することによって、それは軟化して、液体へと変わる。
【００５０】
実施例２Ｅ：式Ｅの求電子性モノマーの合成
ＴＫＨＰＥＤ（４０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を、機械的撹拌機を備えた２Ｌフラスコ内の２５０ｍＬの乾燥アセトニトリル中に溶解させた。ジスクシンイミジルカーボネート（２１１ｇ、８２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５７ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。得られたスラリーを濾過し、収集した固体をアセトニトリルで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残留物を８００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させた。塩化メチレン溶液は、５００ｍＬの５％クエン酸溶液、５００ｍＬの水、及び次に５００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液により逐次洗浄し、有機相及び水相を得た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、８８ｇの式Ｅの求電子性モノマーを発泡体形態で得た。得られた発泡体は、乳鉢及び乳棒にて粉末へと粉砕し、瓶に詰めた。
【００５１】
実施例３Ａ：乾燥調製物及び脾臓又は肝臓モデルの止血におけるその即効性
式Ｄで表されるモノマー及び分子量４，０００のテトラ−ａｒｍポリエチレングリコール−アミン（ＰＥＧ−アミン）を、それらの当量で化学量論的に１：１に近い比率で乾燥ブレンドした。４つの２．５４ｃｍ（１インチ）×２．５４ｃｍ（１インチ）の正方形を、編まれた酸化再生セルロース材料にニードルパンチされた不織布ポリグラクチン基材から構成された大きな基材の片から切り出し、粉末の担体として使用した。
【００５２】
約０．２５ｇのモノマーを０．８９ｇのＰＥＧ−アミンと共にバイアル瓶内で混合し、次に約４ｇのＨＦＥ ７０００溶剤を混合物に添加した。この混合物をボルテックスして、２種の固体が揮発性液体中に均一に分布するようにした。得られたスラリーを不織布基材上に注いだ。乾燥粉末対不織布基材の比は、重量割合で７０対３０に保持した。ＨＦＥ７０００を５分間周囲条件下にて蒸発させ、次に得られたドライパッチを不活性雰囲気下にて、使用するまで保存した。
【００５３】
ブタの脾臓での切り口の出血部位へ、粉末を組織に向けた状態で、ドライパッチを適用した。パッチの上に緩やかに圧力を加えながら湿ったガーゼを１〜３分間適用し、１／２分の間隔で観察し、止血を目視で確認した。２〜３分にて、止血が観察された。硬化した架橋ポリマーは、対象の湿組織に結合し、出血を止めるためのシーラントとして機能した。ブタの肝臓上の生検パンチにより、コインサイズの病変の円形の切り口に、同じ方法を再び行った。ここでもまた、２〜３分で、止血が完了した。
【００５４】
実施例３Ｂ：破壊圧力を測定するエクスビボモデルを使用した、ブタのＧＩ組織上のシーラントパッチの有効性
湿式付着及び破裂試験の測定のために、上記実施例３Ａのパッチを使用した。試験設定は、固定治具に取り付けられたブタの腸からのＧＩセクションを含んでおり、ここで、２つの開放端は、圧力計及び直列の注射器エアポンプへのチュービングにつながれた。切り口中央に単一縫合閉塞のある１ｃｍの切り口をＧＩセクション上に作製した。粉末を有するパッチを、ＧＩセクション上の（中央に縫合糸を持つ）１ｃｍの切り口上に置き、次に、得られたポリマーが硬化するまで、湿ったガーゼをパッチ上に適用した。３分後、硬化が完了した時点で、パッチはＧＩ組織に結合して、傷口を被った。パッチとともにＧＩセクションを脱イオン水に浸し、ＧＩセクションを膨張させるために、注射器エアポンプを始動させた。結合構造からの気泡の観察により、破壊箇所を確認し、圧力は、ｍｍ水銀単位にて、「破壊圧力」として記録した。
【００５５】
ブタのＧＩ組織に欠陥が全く無いベースライン破壊圧力は、約１３．３ｋＰａ（約１００ｍｍ Ｈｇ）であった。パッチを使用しない、単一ループ状縫合のある１ｃｍの切り口の欠陥について観測された破壊圧力は、わずか０．１３〜０．２７ｋＰａ（１〜２ｍｍ Ｈｇ）であった。縫合された切り口の上にパッチを適用した場合、観察された破壊圧力は１．３〜１２．３ｋＰａ（１０〜９０ｍｍ Ｈｇ）の範囲であった。３．３ｋＰａ（２５ｍｍ Ｈｇ）以上の典型的な破壊圧力は、通常、シーラントと組織との間の結合の許容可能なレベルであると考えられた。
【００５６】
破壊圧力はまた、異なった求核試薬と式Ｄで表されるモノマー（乾燥粉末対マトリックスの重量比が７０対３０）から作製された幾つかのパッチを使用して記録された。観察された破壊圧力は、アルブミンの場合５．５ｋＰａ（４１ｍｍ Ｈｇ）、ＰＥＧ−アミンの場合９．１ｋＰａ（６８ｍｍ Ｈｇ）、及びε−ポリリシンの場合５．５ｋＰａ（４１ｍｍ Ｈｇ）であった。
【００５７】
実施例３Ｃ：組織へ結合するための水溶液系２成分シーラント
４０重量／重量％アルブミンのリン酸緩衝生理食塩水溶液の０．６３ｇを、１ｍＬのＮｏｒｍ−ＪＥＣＴ注射器内に引き込み、取り分けた。別個の１ｍＬのＮｏｒｍ−ＪＥＣＴ注射器内で、プランジャを取り外し、０．１１ｇの、式Ｄで表される、微粉砕モノマー粉末をバレルへ添加した。プランジャを取りはずし、メス−メス型ルアーアダプターを介して、モノマーが入った注射器をアルブミンが入った注射器に取り付けた。シリンジを前後に約２０回（３０秒以内で）動かし、材料を混合させた。混ぜ合わされた成分が入った注射器は、１つのバレル内にあり、内容物が、取り出されたばかりのブタの腸又は心膜の上へと素早く送達された。混ぜ合わされた成分の上にポリプロピレンメッシュの細片を置き、そのままの状態で更に６分間硬化させた。Ｔ型剥離は、インストロンを使用して測定し、ここで、得られたポリマー及びメッシュは、９０度の角度で、毎分２０ｃｍの一定の引っ張り速度にて、下部の組織から剥離させた。
【００５８】
具体的には、ブタの心膜上にて測定したＴ型剥離は、ＰＢＳ中４０％アルブミン溶液中に直接溶解させて、総固形分％が４８％となるようにした（式Ｄ対アルブミンの当量比は１：１であった）、式Ｄで表されるモノマーの非無菌混合物から調製して得られたポリマーについては０．５８＋／−０．０６Ｎ／ｃｍ（Ｎ＝４、破壊モード＝コヒーシブ（cohesive））であり、２５ｋＧｙで照射した混合物の無菌サンプルについては、０．７０＋／−０．１５Ｎ／ｃｍ（Ｎ＝５、破壊モード＝コヒーシブ）であった。ブタの腸管のＴ型剥離データは、非無菌及び無菌、それぞれについて、０．５１＋／−０．０３Ｎ／ｃｍ（Ｎ＝５、破壊モード＝コヒーシブ）及び０．５２＋／−０．０５Ｎ／ｃｍ（Ｎ＝５、破壊モード＝コヒーシブ）であった。
【００５９】
ブタの心膜上にて測定したＴ型剥離は、式Ｃで表されるモノマーの４０％溶液中、混合物を、ＰＢＳ中４０％アルブミン溶液と、ｐＨ７．３にて固形分％４０％で（式Ｄ対アルブミンの当量比は１．３：１であった）混合させて調製して得られたポリマーについては０．７９＋／−０．０７Ｎ／ｃｍ（Ｎ＝５、破壊モード＝コヒーシブとアドヒーシブの混合）であり、そのブタの腸のＴ型剥離は、０．５８＋／−０．０３Ｎ／ｃｍ（Ｎ＝５、破壊モード＝コヒーシブとアドヒーシブの混合）であった。
【００６０】
ブタの心膜上にて測定したＴ型剥離は、そのｐＨが７．３に調整され、４０％の固形分％を有する（式Ｃ対ε−ポリリシンの当量比は１：２．４であった）塩酸中の４０％ε−ポリリシン溶液と混合された４０％溶液中の、式Ｃで表されるモノマーの無菌混合物から調製して得られたポリマーについて０．５２＋／−０．０１Ｎ／ｃｍ（Ｎ＝５、破壊モード＝コヒーシブの混合）であり、そのブタの腸のＴ型剥離は、０．５０＋／−０．０２Ｎ／ｃｍ（Ｎ＝５、破壊モード＝コヒーシブとアドヒーシブの混合）であった。
【００６１】
実施例３Ｄ：組織に結合するためのペースト系２成分シーラント
式Ｂのモノマーのポリプロピレンカーボネート中４０％（重量／重量）溶液を、ウシアルブミンの乾燥粉末と、式Ｂ対アルブミンの固形分比が約３０対７０（重量／重量）にてブレンドして、ペーストを形成した。次に、切り口中央に単一縫合閉塞のあるブタの腸のＧＩセクション上に作製した１ｃｍの切り口の上に、ペーストを適用した。湿ったガーゼを部位の上へ３分間適用し、破裂試験を水中で行なった。破壊圧力は、４．９ｋＰａ（３７ｍｍ Ｈｇ）（３．９〜７．７ｋＰａ（２９〜５８ｍｍ Ｈｇ）の範囲）であると測定された。
【００６２】
実施例３Ｅ：漏出防止又は低減のための縫合糸及びステープルにおける膨潤性コーティング
２種の異なる架橋ポリマーが、求核性部分としての、分子量４ｋの４−ａｒｍ−ＰＥＧ−アミン並びに（ｉ）式Ａ（Ｑ−Ｇｌｕ−ＮＨＳ）及び（ｉｉ）式Ｅ（Ｑ−カーボネート−ＮＨＳ）で表されるモノマーを使用して調製された。具体的には、求電子性モノマーの２０重量％溶液を、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中で調製し、ＰＥＧ−アミンの３０重量％溶液もまた、ＮＭＰ中で調製した。
【００６３】
サイズ５〜０のポリプロピレン単繊維縫合糸は、プラズマチャンバ内で処理して、コーティングのためのその濡れ特性を向上させた。次に、縫合糸をＰＥＧ−アミン溶液中に浸漬させ、続いて対流オーブン内にて８０℃で約２０分間乾燥させた。その後、縫合糸を求電子性溶液（ｉ）中に浸漬させ、８０℃にて約２０分間再度乾燥させて、架橋ポリマーの層を形成した。上記プロセスを逐次的に繰り返し、架橋ポリマーの５つの層を得て、ＰＥＧ−アミン求核性部分の最後の最外層を得た。得られたコーティングは、非コーティング縫合糸の直径の約１０％であった。コーティングの膨潤は、水と接触させることにより、１〜２分で、光学顕微鏡で観察された。膨潤後の直径は、非コーティング縫合糸の直径の約１００％であると観察された。
【００６４】
求電子性溶液（ｉ）を使用してコーティングされた縫合糸は、乾燥条件下、圧力計及び生理食塩水で充填されたシリンジポンプへと直列に接続されているｅＰＴＦＥグラフト管を通過した。その後、シリンジポンプを使ってゆっくりとグラフト内の圧力を上昇させることによって、グラフトに生理食塩水を充填した。縫合穴を抜ける漏れ圧力を決定した。コーティングされた縫合糸は、非コーティング縫合糸と比較して、漏れが観察された箇所においてより高い圧力を示した。
【００６５】
線状及び円形ステープラーと共に使用されるチタンステープルは、求電子体溶液（ｉｉ）及び上記縫合糸をコーティングするための同一手順を使用してコーティングされた。コーティングされたステープルは、スタンドにくくりつけた吊した縫合糸上にステープルを吊すことによって乾燥させた。水と接触させることで、コーティングの膨潤が顕微鏡により観察された。ステープラー（焼成プロセス中に、金属アンビルに対してこすりつけた）から焼成後、ステープル上にコーティングが存在した。
【００６６】
ブタの腸（ＧＩ）の１０ｃｍ腸セクションを、ステープラープラットフォームを通して引っ張り、ＧＩの片面をステープルで留めた。臍テープで、ＧＩを試験治具に取り付けた。治具は、それを水中に浸漬させる前に、エアポンプ及び圧力変換器に接続した。ポンプを始動させて、ステープル穴を通る水中での最初に観察した空気漏れの圧力として、漏れ圧力を記録した。非コーティングエチェロン（Echelon）（商標）６０ステープルの平均漏れ圧力は、５．７ｋＰａ（４３ｍｍ Ｈｇ）（Ｎ＝５、標準偏差＝１．２ｋＰａ（９ｍｍ Ｈｇ））であったが、一方で、求電子性溶液（ｉｉ）及びＰＥＧ−アミン求核性部分から作製されたコーティングステープルは、９．６ｋＰａ（７２ｍｍＨｇ）（Ｎ＝５、標準偏差＝１．７ｋＰａ（１３ｍｍ Ｈｇ））の漏れ圧力を示した。
【００６７】
〔実施の態様〕
（１） 次式で表され、
【化１７】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ１＝Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ｎ＝１〜４のＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、又はこれらの組み合わせである、誘導体化三級アミン。
（２） 次式で表され、
【化１８】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ３＝Ｃ（Ｏ）ＯＸ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２Ｙ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＹ又はこれらの組み合わせであり、ここで、Ｘ＝ＮＨＳ又はＮＨＭ、ｎ＝１〜４、かつＹ＝ＮＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＳ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＭ）又はＣ（Ｏ）Ｈである、誘導体化三級アミンモノマー。
（３） （ａ）実施態様２に記載の１種以上の誘導体化三級アミンモノマー、及び、
（ｂ）アミン又はチオール官能基を有する１種以上の求核性部分、を含む、接着剤又はシーラント系。
（４） 構成成分（ａ）及び（ｂ）が、医学的用途にて使用する前に別個に保持される、実施態様３に記載の接着剤。
（５） 構成成分（ａ）及び（ｂ）が混合される、実施態様３に記載の接着剤。
（６） 構成成分（ａ）及び（ｂ）が、医学的用途にて使用する前に混合される、実施態様３に記載の接着剤。
（７） 実施態様２に記載の１種以上の誘導体化三級アミンモノマー、及びアミン又はチオール官能基を有する１種以上の求核性部分の反応生成物である、接着剤、シーラント又はポリマー。
（８） 吸収性又は非吸収性基材、並びに、
（ａ）乾燥ブレンドであって、
ｉ．
【化１９】
及び、
【化２０】
からなる群から選択される１種以上のモノマー、並びに、
ｉｉ．アミン官能基を前記基材上に有する水溶性求核性部分、
の乾燥ブレンドを更に含む、実施態様３に記載の接着剤又はシーラント系。
（９） 前記求核性部分が、ε−ポリリシン、ポリリシン又はＰＥＧ−アミンである、実施態様８に記載の接着剤又はシーラント系。
（１０） 少なくとも第１チャンバ及び第２チャンバを含む送達装置であって、
【化２１】
及び、
【化２２】
から選択される少なくとも１種のモノマーが、前記第１チャンバ内にあり、アミン官能基を有する水溶性求核性部分が前記第２チャンバ内にある、送達装置を更に含む、実施態様３に記載の接着剤又はシーラント系。
【００６８】
（１１） 前記求核性部分が、アルブミン又はε−ポリリシンである、実施態様１０に記載の接着剤又はシーラント系。
（１２） 前記求核性部分が、前記第２チャンバ内の水溶液中にある、実施態様１１に記載の接着剤又はシーラント系。
（１３） ペーストの形態であり、かつ次式：
【化２３】
で表されるモノマー、及びアルブミンを含む、実施態様３に記載の接着剤又はシーラント系。
（１４） 縫合糸、ステープル、血管グラフト、縫合糸結紮クリップ、整形外科用ピン、クランプ、ネジ、プレート又はクリップ、及び上にコーティングされる実施態様７に記載のポリマーを含有する、医療装置。
（１５） 前記ポリマーが、
【化２４】
又は、
【化２５】
及びＰＥＧアミンの反応生成物である、実施態様１４に記載の医療装置。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式で表され、
【化１】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ１＝Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ｎ＝１〜４のＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、又はこれらの組み合わせである、誘導体化三級アミン。
【請求項２】
次式で表され、
【化２】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ３＝Ｃ（Ｏ）ＯＸ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２Ｙ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＹ又はこれらの組み合わせであり、ここで、Ｘ＝ＮＨＳ又はＮＨＭ、ｎ＝１〜４、かつＹ＝ＮＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＳ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＭ）又はＣ（Ｏ）Ｈである、誘導体化三級アミンモノマー。
【請求項３】
（ａ）請求項２に記載の１種以上の誘導体化三級アミンモノマー、及び、
（ｂ）アミン又はチオール官能基を有する１種以上の求核性部分、を含む、接着剤又はシーラント系。
【請求項４】
構成成分（ａ）及び（ｂ）が、医学的用途にて使用する前に別個に保持される、請求項３に記載の接着剤。
【請求項５】
構成成分（ａ）及び（ｂ）が混合される、請求項３に記載の接着剤。
【請求項６】
構成成分（ａ）及び（ｂ）が、医学的用途にて使用する前に混合される、請求項３に記載の接着剤。
【請求項７】
請求項２に記載の１種以上の誘導体化三級アミンモノマー、及びアミン又はチオール官能基を有する１種以上の求核性部分の反応生成物である、接着剤、シーラント又はポリマー。
【請求項８】
吸収性又は非吸収性基材、並びに、
（ａ）乾燥ブレンドであって、
ｉ．
【化３】
及び、
【化４】
からなる群から選択される１種以上のモノマー、並びに、
ｉｉ．アミン官能基を前記基材上に有する水溶性求核性部分、
の乾燥ブレンドを更に含む、請求項３に記載の接着剤又はシーラント系。
【請求項９】
前記求核性部分が、ε−ポリリシン、ポリリシン又はＰＥＧ−アミンである、請求項８に記載の接着剤又はシーラント系。
【請求項１０】
少なくとも第１チャンバ及び第２チャンバを含む送達装置であって、
【化５】
及び、
【化６】
から選択される少なくとも１種のモノマーが、前記第１チャンバ内にあり、アミン官能基を有する水溶性求核性部分が前記第２チャンバ内にある、送達装置を更に含む、請求項３に記載の接着剤又はシーラント系。
【請求項１１】
前記求核性部分が、アルブミン又はε−ポリリシンである、請求項１０に記載の接着剤又はシーラント系。
【請求項１２】
前記求核性部分が、前記第２チャンバ内の水溶液中にある、請求項１１に記載の接着剤又はシーラント系。
【請求項１３】
ペーストの形態であり、かつ次式：
【化７】
で表されるモノマー、及びアルブミンを含む、請求項３に記載の接着剤又はシーラント系。
【請求項１４】
縫合糸、ステープル、血管グラフト、縫合糸結紮クリップ、整形外科用ピン、クランプ、ネジ、プレート又はクリップ、及び上にコーティングされる請求項７に記載のポリマーを含有する、医療装置。
【請求項１５】
前記ポリマーが、
【化８】
又は、
【化９】
及びＰＥＧアミンの反応生成物である、請求項１４に記載の医療装置。
【請求項１】
次式で表され、
【化１】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ１＝Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ｎ＝１〜４のＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、又はこれらの組み合わせである、誘導体化三級アミン。
【請求項２】
次式で表され、
【化２】
式中、Ｒ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２又はその他のアルキル基であり、Ｒ３＝Ｃ（Ｏ）ＯＸ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２Ｙ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＹ又はこれらの組み合わせであり、ここで、Ｘ＝ＮＨＳ又はＮＨＭ、ｎ＝１〜４、かつＹ＝ＮＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＳ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＮＨＭ）又はＣ（Ｏ）Ｈである、誘導体化三級アミンモノマー。
【請求項３】
（ａ）請求項２に記載の１種以上の誘導体化三級アミンモノマー、及び、
（ｂ）アミン又はチオール官能基を有する１種以上の求核性部分、を含む、接着剤又はシーラント系。
【請求項４】
構成成分（ａ）及び（ｂ）が、医学的用途にて使用する前に別個に保持される、請求項３に記載の接着剤。
【請求項５】
構成成分（ａ）及び（ｂ）が混合される、請求項３に記載の接着剤。
【請求項６】
構成成分（ａ）及び（ｂ）が、医学的用途にて使用する前に混合される、請求項３に記載の接着剤。
【請求項７】
請求項２に記載の１種以上の誘導体化三級アミンモノマー、及びアミン又はチオール官能基を有する１種以上の求核性部分の反応生成物である、接着剤、シーラント又はポリマー。
【請求項８】
吸収性又は非吸収性基材、並びに、
（ａ）乾燥ブレンドであって、
ｉ．
【化３】
及び、
【化４】
からなる群から選択される１種以上のモノマー、並びに、
ｉｉ．アミン官能基を前記基材上に有する水溶性求核性部分、
の乾燥ブレンドを更に含む、請求項３に記載の接着剤又はシーラント系。
【請求項９】
前記求核性部分が、ε−ポリリシン、ポリリシン又はＰＥＧ−アミンである、請求項８に記載の接着剤又はシーラント系。
【請求項１０】
少なくとも第１チャンバ及び第２チャンバを含む送達装置であって、
【化５】
及び、
【化６】
から選択される少なくとも１種のモノマーが、前記第１チャンバ内にあり、アミン官能基を有する水溶性求核性部分が前記第２チャンバ内にある、送達装置を更に含む、請求項３に記載の接着剤又はシーラント系。
【請求項１１】
前記求核性部分が、アルブミン又はε−ポリリシンである、請求項１０に記載の接着剤又はシーラント系。
【請求項１２】
前記求核性部分が、前記第２チャンバ内の水溶液中にある、請求項１１に記載の接着剤又はシーラント系。
【請求項１３】
ペーストの形態であり、かつ次式：
【化７】
で表されるモノマー、及びアルブミンを含む、請求項３に記載の接着剤又はシーラント系。
【請求項１４】
縫合糸、ステープル、血管グラフト、縫合糸結紮クリップ、整形外科用ピン、クランプ、ネジ、プレート又はクリップ、及び上にコーティングされる請求項７に記載のポリマーを含有する、医療装置。
【請求項１５】
前記ポリマーが、
【化８】
又は、
【化９】
及びＰＥＧアミンの反応生成物である、請求項１４に記載の医療装置。
【公表番号】特表２０１１−５０３２１４（Ｐ２０１１−５０３２１４Ａ）
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３４２７５（Ｐ２０１０−５３４２７５）
【出願日】平成２０年１１月１９日（２００８．１１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８３９９６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６７４９１
【国際公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【出願人】（５９１２８６５７９）エシコン・インコーポレイテッド (170)
【氏名又は名称原語表記】ＥＴＨＩＣＯＮ， ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月１９日（２００８．１１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８３９９６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６７４９１
【国際公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【出願人】（５９１２８６５７９）エシコン・インコーポレイテッド (170)
【氏名又は名称原語表記】ＥＴＨＩＣＯＮ， ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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