近赤外分光分析装置
【課題】非侵襲的手法及び侵襲的手法の双方の欠点を解消した近赤外分光分析装置を提供する。
【解決手段】数値シミュレーションで作成したシミュレーションスペクトルからなるスペクトルデータセットを作成し、スペクトルデータセットから定めた基準スペクトルに対する類似性を向上させるように、試料を実測して得られる実測スペクトルに対して変換操作を行い、変換操作により実測スペクトルから変換スペクトルを作成し、スペクトルデータセットから作成された検量モデルに変換スペクトルを代入することにより、目的とする成分濃度の定量を行う。
【解決手段】数値シミュレーションで作成したシミュレーションスペクトルからなるスペクトルデータセットを作成し、スペクトルデータセットから定めた基準スペクトルに対する類似性を向上させるように、試料を実測して得られる実測スペクトルに対して変換操作を行い、変換操作により実測スペクトルから変換スペクトルを作成し、スペクトルデータセットから作成された検量モデルに変換スペクトルを代入することにより、目的とする成分濃度の定量を行う。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体の皮膚組織に近赤外光を照射すると共に、皮膚組織からの拡散反射又は透過光を受光し、得られた皮膚組織からの信号の測定を行うことで、生体成分や性状の定性・定量分析を行う生体成分センシング装置に関する。特に、本発明は、皮膚組織中のグルコース濃度変化により血中の血糖値を測定する近赤外分光分析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、糖尿病患者の血糖値を管理するため、血糖値測定及び血糖値モニタリングに対するニーズが高まっている。更に、集中治療室（ＩＣＵ）において血糖値を適切な範囲に管理することで、死亡率の低下及び合併症の発生率の低下等の効果が医学的に実証されている。
【０００３】
血糖値の測定手法としては、次の二つに大別できる。一つは、採血した血液を用い、グルコースオキシダーゼ等の酵素反応を利用して定量する侵襲的手法がある。侵襲的手法としては、グルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）法やグルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）法などの酵素電極法や、ヘキソキナーゼ（ＨＸ）法などの酵素比色法がある。そして、もう一つは、採血のような体を傷付ける操作を行わないで、生体から得られる何らかの情報をもとに血糖値を推定する非侵襲的手法がある。
【０００４】
ここで、血糖値の測定装置として、臨床検査用の大型装置のみならず、侵襲的手法による携帯型血糖計が、糖尿病患者の自己血糖値測定（ＳＭＢＧ）に広く利用されている。自己血糖値測定は、患者の指等の身体部位を針（ランセット）で穿刺し、１滴程度の血液を採取して血糖値測定を行う。このような採血による血糖値測定の信頼性は高く、携帯型血糖計に関し、市販されているほとんどの機種において測定誤差は１０％以下である。
【０００５】
そして、従来、非侵襲的に血糖値を推定する手法としては様々なものが提案されており、その中でも近赤外光を用いる手法が知られている（例えば、特許文献１参照）。近赤外光により非侵襲的に血糖値を測定する手法は、生体組織に近赤外光を照射し、生体組織内を拡散反射した光を測定し、得られる信号やスペクトルから血糖値の定性・定量分析を行う手法である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００６−０８７９１３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
非侵襲的に血糖値を推定する手法は、患者に負担をかけず血糖値を測定できるため、そのニーズは高く、測定手法としても様々なものが提案されている。しかし、推定精度や信頼性に課題を残しており、今の時点で日本国の薬事承認や米国のＦＤＡ認可を得た製品はない。つまり、非侵襲的に血糖値を推定する手法は、上記近赤外分光法に限らず、どの手法においても測定した信号中に含まれる血糖値の代用特性となる信号が外乱信号と比較して非常に小さいため、外乱の影響を強く受ける。そのため、本質的に誤差が大きくなる要因を測定手法に内在している。したがって、非侵襲的手法は、侵襲的手法に比べ推定精度や信頼性に劣ることはある程度仕方がない。しかしながら、非侵襲的手法は生体を傷付けずに測定できるため、頻回測定や連続測定が可能である。血糖値管理を行う上でこの頻回測定や連続測定は非常に重要な特徴であり、特定の用途では推定精度や信頼性に劣るという欠点を補い得る可能性を有する。
【０００８】
一方、侵襲的手法は推定精度や信頼性について十分な性能を有するが、生体を傷付けて測定するため、頻回測定や連続測定が難しく、被測定者によっては測定不可能な場合がある。例えば、乳幼児や重篤な症状の患者の場合、血液を採取すること自体が難しく、血糖値の頻回測定が難しい例として知られている。
【０００９】
本発明は、このような従来技術の有する課題に鑑みてなされたものである。そして、本発明の目的は、上記非侵襲的手法及び侵襲的手法の双方の欠点を解消した近赤外分光分析装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するための手段として、非侵襲的及び侵襲的な血糖値測定手段を組み合わせ、採血による侵襲的な血糖値測定手段を可能な限り少なくし、更に侵襲的な血糖値測定手段を較正に利用することで上記課題が解決することを見出した。
【００１１】
本発明の態様に係る近赤外分光分析装置は、数値シミュレーションで作成したシミュレーションスペクトルからなるスペクトルデータセットを作成し、スペクトルデータセットから定めた基準スペクトルに対する類似性を向上させるように、試料を実測して得られる実測スペクトルに対して変換操作を行い、変換操作により実測スペクトルから変換スペクトルを作成し、スペクトルデータセットから作成された検量モデルに変換スペクトルを代入することにより、目的とする成分濃度の定量を行う。
【００１２】
上記の変換操作とは、基準スペクトルと実測スペクトルとの最小二乗法を用いた近似直線を算出し、実測スペクトルに対して近似直線のｙ切片を減算した後、近似直線の傾きを除算する変換を行う操作である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の態様に係る近赤外分光分析装置によれば、採血による侵襲的な測定を可能な限り少なくし、数値シミュレーションで得られるスペクトルデータセットから定めた基準スペクトルに対して、試料を実測して得られる実測スペクトルの類似性を向上させることで、目的とする成分濃度の定量を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の実施の形態に係る検量モデルの作成及び血糖値推定についてのフローチャートである。
【図２】光学式血糖値測定システムの概略図である。
【図３】光学式血糖値測定システムの測定用プローブの先端構成を示す概略図である。
【図４】グルコース、水、蛋白質、脂質の近赤外光域における吸収係数を示すグラフである。
【図５】皮膚組織測定用プローブの概略図である。
【図６】実施例１の血糖値測定実験におけるスペクトルデータを示すグラフである。
【図７】実施例１の血糖値測定実験における近似直線を示すグラフである。
【図８】実施例１の血糖値測定実験の測定結果を示すグラフである。
【図９】実施例２の血糖値測定実験におけるスペクトルデータを示すグラフである。
【図１０】実施例２の血糖値測定実験の測定結果を示すグラフである。
【図１１】実施例３の血糖値測定実験におけるスペクトルデータを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下に図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。以下の図面の記載において、同一又は類似の部分には同一又は類似の符号で表している。但し、図面は模式的なものであり、厚みと平面寸法との関係、各層の厚みの比率等は現実のものとは異なる。したがって、具体的な厚みや寸法は以下の説明を照らし合わせて判断するべきものである。また、図面相互間においても互いの寸法の関係や比率が異なる部分が含まれていることは勿論である。
【００１６】
（実施の形態）
本発明の実施の形態に係る近赤外分光分析装置は、図１に示すように、数値シミュレーションで作成したシミュレーションスペクトルからなるスペクトルデータセットを作成し、スペクトルデータセットから定めた基準スペクトルに対する類似性を向上させるように、試料を実測して得られる実測スペクトルに対して変換操作を行い、変換操作により実測スペクトルから変換スペクトルを作成し、スペクトルデータセットから作成された検量モデルに変換スペクトルを代入することにより、目的とする成分濃度の定量を行う。
【００１７】
目的とする成分濃度の対象は、具体的には血糖値である。非侵襲的に推定される血糖値の推定精度や信頼性を向上させるためには、推定精度や信頼性に勝る侵襲的な手法で測定した基準血糖値を用いて、推定血糖値に適切な較正を行うことが有効である。また、上記較正を自動的に行うことで、利用者は煩雑な操作を行うことなく、容易に血糖値モニタリングを行うことができるようになる。
【００１８】
血糖値を推定するための血糖値測定システムとしては、図２に示すような、光学式血糖値測定システムを用いることができる。この光学式血糖値測定システムでは、図２に示すように、まずハロゲンランプ１から発光された近赤外光が熱遮蔽板２、ピンホール３、レンズ４及び測定用光ファイバ５Ａを介して生体組織６に入射される。測定用光ファイバ５Ａには、測定用光ファイバ５Ｂの一端とリファレンス用光ファイバ７Ａの一端が接続されている。なお、測定用光ファイバ５Ｂの一端は、測定用プローブ９を介して測定用光ファイバ５Ａに接続されている。そして、リファレンス用光ファイバ７Ａの他端はリファレンス用プローブ１０に接続されている。更に、測定用プローブ９及びリファレンス用プローブ１０は、測定用光ファイバ５Ｂ及びリファレンス用光ファイバ７Ｂを介して測定側出射体１１及びリファレンス側出射体１２にそれぞれ接続されている。
【００１９】
人体の前腕部など生体組織６の表面に測定用プローブ９の先端面を接触させて近赤外スペクトル測定を行う時、光源１から測定用光ファイバ５Ａに入射した近赤外光は、測定用光ファイバ５Ａ内を伝達し、図３に示すような測定用プローブ９の先端に配置されている発光ファイバ２０より生体組織６の表面に照射される。生体組織６に照射された近赤外光は生体組織内で拡散反射した後に、拡散反射光の一部が測定用プローブ９の先端に配置されている受光ファイバ１９に受光される。受光された光は、測定用光ファイバ５Ｂを介して測定側出射体１１から出射される。測定側出射体１１から出射された光は、レンズ１３を通して回折格子１４に入射し、分光された後、受光素子１５において検出される。
【００２０】
受光素子１５で検出された光信号はＡ／Ｄコンバータ１６でアナログ−デジタル変換（ＡＤ変換）された後、パーソナルコンピュータなどの演算装置１７に入力される。血糖値はこのスペクトルデータを解析することによって算出される。リファレンス測定はセラミック板など基準板１８を反射した光を測定し、これを基準光として行う。すなわち、光源１からリファレンス用光ファイバ７Ａに入射した近赤外光はリファレンス用光ファイバ７Ａを通して、リファレンス用プローブ１０の先端から基準板１８の表面に照射される。基準板１８に照射された光の反射光はリファレンス用プローブ１０の先端に配置された受光ファイバに受光される。受光された光は、リファレンス用光ファイバ７Ｂを介してリファンレス側出射体１２から出射される。測定側出射体１１とレンズ１３の間、及びリファンレス側出射体１２とレンズ１３の間にはそれぞれシャッタ２１が配置してあり、シャッタ２１の開閉によって測定側出射体１１からの光とリファンレス側出射体１２からの光のいずれか一方が選択的に通過するようになっている。
【００２１】
測定用プローブ９とリファレンス用プローブ１０の端面は、図３に示すように、円上に配置された２本の発光ファイバ２０と中心に配置された１本の受光ファイバ１９で構成されている。発光ファイバ２０と受光ファイバ１９の中心間距離Ｌは、例えば０．６５ｍｍである。
【００２２】
本実施の形態で用いる光学式血糖値測定システムは、波長が１３００ｎｍ以上２５００ｎｍ以下の近赤外光により皮膚組織の拡散反射スペクトルを測定するものが最も望ましい。近赤外光の波長領域は８００〜２５００ｎｍの範囲を指すが、皮膚組織の測定には波長１３００〜２５００ｎｍが適切である。それは、近赤外領域の波長によって、生体を伝播する際の特性の違いがあるためである。つまり、１３００ｎｍより短い波長では吸収強度が小さく、更にこの波長領域の光の伝播距離は数ｃｍであるため、厚さがせいぜい１ｍｍ程度である皮膚組織の測定には適さない。１３００ｎｍより長い波長では吸収強度が大きい上、この波長領域の光の伝播距離が数ｍｍであるため、厚さが１ｍｍ程度の生体の皮膚組織の測定には適している。
【００２３】
ここで、身体組織の中で推定血糖値を測定しやすい組織は、皮膚組織である。特に、皮膚組織中の真皮組織には血管が発達しており、血中グルコースが素早く皮膚組織中に拡散するため、皮膚組織中のグルコース濃度を血管中のグルコース濃度（すなわち血糖値）の代用特性として使用することができる。より詳細に説明すると、生体の皮膚組織は、大きく表皮組織、真皮組織、及び皮下組織の三層の組織で構成される。表皮組織は、角質層を含む組織で、組織内に毛細血管はあまり発達していない。また、皮下組織は、主に脂肪組織で構成されている。したがって、この二つの組織内に含まれる水溶性の生体成分濃度、特に、グルコース濃度と血中グルコース濃度(血糖値)との相関性は低いと考えられる。一方、真皮組織については毛細血管が発達していることと、水溶性の高い生体成分、特にグルコースが組織内で高い浸透性を有することから、生体成分濃度、特にグルコース濃度は間質液（ＩＳＦ：Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｆｌｕｉｄ）と同様に血糖値に追随して変化すると考えられる。したがって、真皮組織を標的としたスペクトル測定を行えば、血糖値変動と相関するスペクトル信号を得ることができる。
【００２４】
次に、上記近赤外分光分析装置を用いた推定血糖値の較正について、実施例により詳細に説明する。
【００２５】
本発明の実施形態における検量モデルは、数値シミュレーションにより合成した近赤外スペクトルからなるデータセットから作成する。近赤外スペクトルの合成には、強い散乱体である生体組織中の光伝播を再現する必要があるため、モンテカルロ法による光伝播シミュレーションを採用した。数値シミュレーションによる吸光度スペクトルに組み込む外乱は、グルコース、アルブミン（蛋白質）、中性脂肪とコレステロール（脂質）、水分の生体成分に散乱係数と温度を加えた６種類（グルコース、蛋白質、脂質、水分、散乱係数、組織温度）を変動させるパラメータとして設定した。
【００２６】
本実施形態の数値シミュレーションにおいて６種類の変動パラメータに起因する光学特性の変化を以下のように仮定した。
【００２７】
（１）グルコース、蛋白質、脂質の濃度変動は、吸光度に対して線形に変動するとともに、組織において、その体積分率の水分量の線形的な変化を生じる。
【００２８】
（２）水分の体積分率変化は、水の吸収波長において線形的な吸収係数の変化と、組織液の屈折率の変化に伴う散乱係数の変化を生じる。
【００２９】
（３）皮膚組織の温度変化は、１４５０ｎｍに存在する水ピークをシフトさせ、これに伴い、吸収係数の増減が各波長において線形的に生じる。また、温度変化による水の屈折率の変化により、皮膚組織の散乱係数が変化する。
【００３０】
（４）皮膚組織の散乱係数は、測定プローブと皮膚表面との接触やその他の未知の要因による変化を考慮して、上記の濃度および温度変化と独立して変化する。
【００３１】
上記の仮定に基づき、本章での数値シミュレーションにおける光学特性の変化は、光伝播シミュレーションに組み込まれ、６種類のパラメータ変動とは非線形関係な吸光度スペクトル変化が数値演算的に求められる。最終的に、６種類のパラメータを組み合わせた２５６本の数値シミュレーションによる吸光度スペクトルを算出し、検量モデルの作成を行った。数値シミュレーションした各パラメータの変動は、血糖値の変動に対して無相関である。各パラメータの変動幅としては、グルコースの変動幅を０ｍｇ／ｄＬから２００ｍｇ／ｄＬ、温度変動幅を±１．５℃、水の体積分率、蛋白質、脂質を図４に示す吸収係数が±４％変動する幅とした。図４の吸収係数は、積分球を組み込んだ分光光度計（株式会社島津製作所、ＵＶ−３１００）での測定値から逆モンテカルロ・シミュレーション手法により算出している。散乱係数の変動幅は真皮組織の散乱係数の±４％とした。
【００３２】
検量モデルを作成する際には、グルコース濃度を除いて、他のパラメータについての変動幅は正確である必要はない。なぜなら、検量モデル作成のために行う多変量解析（ＰＬＳ回帰分析）のアルゴリズムにおいては、グルコース濃度以外のパラメータは単に外乱として作用するだけで、そのパラメータの濃度が絶対値として考慮されることがないため、外乱成分については、正確な値を必要としないからである。したがって、外乱の変動幅については、血糖値を推定する期間内に予想される変動幅より大きく設定すれば良く、これらのグルコース濃度以外のパラメータの変動幅は、過去に行った典型的な実験で得られたスペクトルの変動幅よりもシミュレーションで得られるスペクトルの変動幅が大きくなるように設定した。
【００３３】
（実施例１）
実施例１は、生体中のグルコース濃度（血糖値）測定を行ったものである。血糖値を推定するための検量モデル作成を行うデータセットの作成には、数値シミュレーションで作成した（シミュレーション）スペクトルデータセットを用いた。スペクトルデータセットから定める基準スペクトルは、スペクトルデータセットの平均スペクトルを用いた。実測スペクトルのスペクトル形状を基準スペクトルのスペクトル形状に類似させるための変換操作は、基準スペクトルと実測スペクトル対して最小ニ乗法を用いた近似直線を算出し、実測スペクトルより近似直線のｙ切片を減算した後、近似直線の傾きを除算することにより行う。血糖値測定は、変換操作により変換された変換スペクトルを検量モデルに代入することで行う。本実施例は後述のように５分毎に血糖値測定を行うものであるので、前述の変換操作は、血糖値測定のためにスペクトル測定を行う度に行われる。このように、実測スペクトルをシミュレーションスペクトルに類似するよう変換することで、実験毎に検量モデルを作成する必要がなくなり、事前に準備した検量モデルでの血糖値定量が可能となった。
【００３４】
皮膚組織測定用プローブは、図５に示すように、皮膚面４０に受発光ファイバを垂直に接触させる光ファイババンドル３０の先端部３１と、その周囲に配置される固定部３２、光ファイババンドル３０の先端部３１を上下させる駆動部３３（破線部分）、柔軟で屈曲自在の素材で成形される保持部３５で構成される。光ファイババンドル３０の先端部３１を上下させる駆動部３３は、ピッチ０．２５ｍｍのねじ３４を回転させることで、時計回りに回せば上方に、半時計回りに回せば下方に、光ファイババンドル３０の先端部３１を固定した固定部３２を上下させることができる。したがって、回転数および回転角度により光ファイババンドル３０の先端部３１の駆動距離を数ミクロン単位で精密に制御することが可能である。皮膚への装着に際して、本実施例の皮膚組織測定用プローブは、両面テープを用いて皮膚表面に固定される。
【００３５】
効果検証のための血糖値測定実験は、以下の手順で行った。
【００３６】
（１）装置のウォームアップ終了後に採血により血糖値を実測する。図６（ａ）は、（シミュレーション）スペクトルデータセットの概念図である。図６（ａ）で示したスペクトルデータセットの平均スペクトルは、図６（ｂ）のように示され、基準スペクトルとみなす。この基準スペクトルと、図６（ｃ）に示す採血と同時に測定した実測スペクトルとを用いて、上記の手法で変換スペクトルとなるように変換操作することで、図６（ｄ）に示すような、変換スペクトルが得られる。そして、得られた変換スペクトルは、予めスペクトルデータセットを多変量解析して準備していた検量モデルに代入される。
【００３７】
（２）検量モデルに代入して得た推定血糖値は、採血による実測血糖値と一致するように較正される。その後に測定する吸光度スペクトルにより測定される血糖値は、この較正血糖値からの変化値として求められる。
【００３８】
（３）較正後、５分間隔で実測スペクトル測定とスペクトル変換による血糖値推定を繰り返す。また、比較データとしてスペクトル測定による血糖値推定のタイミングに合わせ、１０分間隔で採血による血糖値を実測する。
【００３９】
（４）測定開始後、３０分で経口グルコース負荷を行い、被験者の血糖値を変動させる。経口グルコース負荷には、液体栄養飲料（大塚製薬株式会社製カロリーメイト（登録商標））を用いた。
【００４０】
（５）測定は測定開始後約３時間実施した。
【００４１】
上記の血糖値測定実験における変換操作は、まず、図７に示す（シミュレーション）スペクトルデータセットから定める基準スペクトルと実測スペクトルとの最小二乗法を用いた近似直線を算出する。そして、最小二乗法を用いた近似直線による回帰式を演算し、得られた傾きとｙ切片より変換操作を行う。近似直線から得られた傾きとｙ切片による具体的な変換操作としては、実測スペクトルに対して近似直線のｙ切片を減算した後、近似直線の傾きを除算して変換する操作である。
【００４２】
測定結果を図８に示す。図８では、スペクトルデータセットから作成した検量モデルに変換スペクトルを代入した測定結果が実線で示され、比較データとしての採血による血糖値を実測した結果が破線で示されている。実施例１で示した手法による血糖値推定は、相関係数０．９３５、予測標準誤差５．６５ｍｇ／ｄｌという良好なものであった。本手法により数値シミュレーションで得られたスペクトルデータセットから定める基準スペクトルをもとに、実測スペクトルを変換することで、スペクトル形状の類似性を向上させることができ、より高精度な定量分析を可能とすることができた。
【００４３】
また、従来のように数値シミュレーションにより合成したスペクトルから検量モデルを作成する操作を実験毎に行う必要がなく、そのため測定装置のマイコンを高性能にする必要がなく、準備するメモリ容量も大きくする必要が無いので装置コストの削減が可能となった。
【００４４】
（実施例２）
実施例２において、図９（ａ）に示す数値シミュレーションで得られたスペクトルデータセットから定められた基準スペクトルをもとに、図９（ｄ）に示す実測スペクトルのスペクトル形状を、図９（ｅ）に示すように、基準スペクトルに対して類似する変換スペクトルに変換させる変換操作は、実施例１と同じである。実施例１と異なる点は図９（ｂ）の概念図に示すように、数値シミュレーションで合成したスペクトルデータセットの各々のスペクトルに対しても基準スペクトルと類似するように変換操作を行い、図９（ｃ）に示す変換操作により得られた変換スペクトルデータセットから検量モデルを作成し、血糖値を推定する点にある。
【００４５】
スペクトルデータセットから定められた基準スペクトルは、スペクトルデータセットの平均スペクトルを用いた。変換操作は、実施例１の実測スペクトルの変換に加え、基準スペクトルとスペクトルデータセットの各々のスペクトル対して最小ニ乗法を用いた近似直線を算出し、スペクトルデータセットの各々のスペクトルより近似直線のｙ切片を減算した後、近似直線の傾きを除算することにより行う。検量モデルは、変換操作により得られた変換スペクトルデータセットをＰＬＳ回帰分析することで得た。血糖値測定は、検量モデルに実測スペクトルの変換スペクトルを代入することで行う。数値シミュレーションで得られたスペクトルデータセットが定まれば、前述の変換操作を行うことができるので、実施例２においても実験毎に検量モデルを作成する必要がなくなり、事前に準備した検量モデルでの血糖値定量が可能となった。
【００４６】
効果検証のための血糖値測定実験は、実施例１と同様である。測定結果を図１０に示す。図１０では、スペクトルデータセットから変換した変換スペクトルデータセットより検量モデルを作成し、検量モデルに変換スペクトルを代入した測定結果が実線で示され、比較データとしての採血による血糖値を実測した結果が破線で示されている。実施例２で示した手法による血糖値推定は、相関係数０．９３５、予測標準誤差 ５．７２ｍｇ／ｄｌという良好なものであった。
【００４７】
このように実施例２で示した手法による血糖値推定によれば、シミュレーションスペクトルと実測スペクトルの双方の類似性を高めることで、高精度な定量分析を可能とすることができた。
【００４８】
（実施例３）
実施例３において、実測スペクトルを数値シミュレーションから得た基準スペクトルに対してスペクトル形状が類似するように行う変換は、実施例１と同じ手法を用いる。実施例１と異なる点は、図１１（ｂ）及び（ｃ）に示すように、数値シミュレーションでスペクトル特性の異なる複数のスペクトルデータセットを持ち、図１１（ａ）に示す実測スペクトルと複数のスペクトルデータセットを比較し、実測スペクトルに近いスペクトルデータセットから定めた基準スペクトルに対し実測スペクトルの変換操作を行い、変換スペクトルを作成する点にある。
【００４９】
実施例３では、図１１（ｂ）及び（ｃ）に示す二つのスペクトルデータセットＡ及びＢを準備し、実験開始時に測定した実測スペクトルとの類似性を評価した。類似性の評価は、水の吸収ピーク波長（１４５０ｎｍ）とベースライン（１６５０ｎｍ）における吸光度差を比較することによって行った。吸光度差を比較することによる評価とは、１４５０ｎｍの水の吸収ピーク波長と１６５０ｎｍのベースラインにおける実測スペクトルと複数のスペクトルデータセットから定めた基準スペクトル（スペクトルデータセットの平均スペクトル）との吸光度差を比較し、実測スペクトルとの吸光度差が小さい基準スペクトル（スペクトルデータセットの平均スペクトル）を定めたスペクトルデータセットの方が実測スペクトルに対して類似性が高いと評価することである。
【００５０】
基準スペクトルの吸光度差が約１．０であるのに対して、スペクトルデータセットＡの平均吸光度差（２５６本）は約０．９、スペクトルデータセットＢの平均吸光度差（２５６本）は約０．６であることから、類似性の高いスペクトルデータセットＡを選択した。選択したスペクトルデータセットＡは実施例１に用いたスペクトルデータセットと同じである。実施例３では変換データセットを直接多変量解析する手法を用いたので測定結果は実施例１と同じであった。
【００５１】
測定結果は、選択したシミュレーションデータセットが実施例１と同じでデータセットを選択しているので、相関係数、標準誤差とも同じである。
【００５２】
（その他の実施の形態）
上記のように、本発明は実施の形態によって記載したが、この開示の一部をなす記述及び図面はこの発明を限定するものであると理解するべきではない。この開示から当業者には様々な代替実施の形態、実施例及び運用技術が明らかになるはずである。
【００５３】
例えば、実施例３においては、複数あるスペクトルデータセットから基準スペクトルとの類似性を見出すために水の吸収ピーク波長（１４５０ｎｍ）とベースライン（１６５０ｎｍ）における吸光度差を用いたが、類似性の検証はこれに限るものではなく、スペクトル形状を比較する定性分析手法、たとえば、マハラノビスの汎距離、判別分析、クラスタ分析等を用いても良い。
【００５４】
このように、本発明はここでは記載していない様々な実施の形態等を包含するということを理解すべきである。したがって、本発明はこの開示から妥当な特許請求の範囲の発明特定事項によってのみ限定されるものである。
【符号の説明】
【００５５】
１…ハロゲンランプ
２…熱遮蔽板
３…ピンホール
４…レンズ
５Ａ，５Ｂ…測定用光ファイバ
６…生体組織
７Ａ，７Ｂ…リファレンス用光ファイバ
９…測定用プローブ
１０…リファレンス用プローブ
１１…測定側出射体
１２…リファレンス側出射体
１３…レンズ
１４…回折格子
１５…受光素子
１６…Ａ／Ｄコンバータ
１７…演算装置
１８…基準板
１９…受光ファイバ
２０…発光ファイバ
２１…シャッタ
３０…光ファイババンドル
３１…先端部
３２…固定部
３３…駆動部
３４…ねじ
３５…保持部
４０…皮膚面
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体の皮膚組織に近赤外光を照射すると共に、皮膚組織からの拡散反射又は透過光を受光し、得られた皮膚組織からの信号の測定を行うことで、生体成分や性状の定性・定量分析を行う生体成分センシング装置に関する。特に、本発明は、皮膚組織中のグルコース濃度変化により血中の血糖値を測定する近赤外分光分析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、糖尿病患者の血糖値を管理するため、血糖値測定及び血糖値モニタリングに対するニーズが高まっている。更に、集中治療室（ＩＣＵ）において血糖値を適切な範囲に管理することで、死亡率の低下及び合併症の発生率の低下等の効果が医学的に実証されている。
【０００３】
血糖値の測定手法としては、次の二つに大別できる。一つは、採血した血液を用い、グルコースオキシダーゼ等の酵素反応を利用して定量する侵襲的手法がある。侵襲的手法としては、グルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）法やグルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）法などの酵素電極法や、ヘキソキナーゼ（ＨＸ）法などの酵素比色法がある。そして、もう一つは、採血のような体を傷付ける操作を行わないで、生体から得られる何らかの情報をもとに血糖値を推定する非侵襲的手法がある。
【０００４】
ここで、血糖値の測定装置として、臨床検査用の大型装置のみならず、侵襲的手法による携帯型血糖計が、糖尿病患者の自己血糖値測定（ＳＭＢＧ）に広く利用されている。自己血糖値測定は、患者の指等の身体部位を針（ランセット）で穿刺し、１滴程度の血液を採取して血糖値測定を行う。このような採血による血糖値測定の信頼性は高く、携帯型血糖計に関し、市販されているほとんどの機種において測定誤差は１０％以下である。
【０００５】
そして、従来、非侵襲的に血糖値を推定する手法としては様々なものが提案されており、その中でも近赤外光を用いる手法が知られている（例えば、特許文献１参照）。近赤外光により非侵襲的に血糖値を測定する手法は、生体組織に近赤外光を照射し、生体組織内を拡散反射した光を測定し、得られる信号やスペクトルから血糖値の定性・定量分析を行う手法である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００６−０８７９１３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
非侵襲的に血糖値を推定する手法は、患者に負担をかけず血糖値を測定できるため、そのニーズは高く、測定手法としても様々なものが提案されている。しかし、推定精度や信頼性に課題を残しており、今の時点で日本国の薬事承認や米国のＦＤＡ認可を得た製品はない。つまり、非侵襲的に血糖値を推定する手法は、上記近赤外分光法に限らず、どの手法においても測定した信号中に含まれる血糖値の代用特性となる信号が外乱信号と比較して非常に小さいため、外乱の影響を強く受ける。そのため、本質的に誤差が大きくなる要因を測定手法に内在している。したがって、非侵襲的手法は、侵襲的手法に比べ推定精度や信頼性に劣ることはある程度仕方がない。しかしながら、非侵襲的手法は生体を傷付けずに測定できるため、頻回測定や連続測定が可能である。血糖値管理を行う上でこの頻回測定や連続測定は非常に重要な特徴であり、特定の用途では推定精度や信頼性に劣るという欠点を補い得る可能性を有する。
【０００８】
一方、侵襲的手法は推定精度や信頼性について十分な性能を有するが、生体を傷付けて測定するため、頻回測定や連続測定が難しく、被測定者によっては測定不可能な場合がある。例えば、乳幼児や重篤な症状の患者の場合、血液を採取すること自体が難しく、血糖値の頻回測定が難しい例として知られている。
【０００９】
本発明は、このような従来技術の有する課題に鑑みてなされたものである。そして、本発明の目的は、上記非侵襲的手法及び侵襲的手法の双方の欠点を解消した近赤外分光分析装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するための手段として、非侵襲的及び侵襲的な血糖値測定手段を組み合わせ、採血による侵襲的な血糖値測定手段を可能な限り少なくし、更に侵襲的な血糖値測定手段を較正に利用することで上記課題が解決することを見出した。
【００１１】
本発明の態様に係る近赤外分光分析装置は、数値シミュレーションで作成したシミュレーションスペクトルからなるスペクトルデータセットを作成し、スペクトルデータセットから定めた基準スペクトルに対する類似性を向上させるように、試料を実測して得られる実測スペクトルに対して変換操作を行い、変換操作により実測スペクトルから変換スペクトルを作成し、スペクトルデータセットから作成された検量モデルに変換スペクトルを代入することにより、目的とする成分濃度の定量を行う。
【００１２】
上記の変換操作とは、基準スペクトルと実測スペクトルとの最小二乗法を用いた近似直線を算出し、実測スペクトルに対して近似直線のｙ切片を減算した後、近似直線の傾きを除算する変換を行う操作である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の態様に係る近赤外分光分析装置によれば、採血による侵襲的な測定を可能な限り少なくし、数値シミュレーションで得られるスペクトルデータセットから定めた基準スペクトルに対して、試料を実測して得られる実測スペクトルの類似性を向上させることで、目的とする成分濃度の定量を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の実施の形態に係る検量モデルの作成及び血糖値推定についてのフローチャートである。
【図２】光学式血糖値測定システムの概略図である。
【図３】光学式血糖値測定システムの測定用プローブの先端構成を示す概略図である。
【図４】グルコース、水、蛋白質、脂質の近赤外光域における吸収係数を示すグラフである。
【図５】皮膚組織測定用プローブの概略図である。
【図６】実施例１の血糖値測定実験におけるスペクトルデータを示すグラフである。
【図７】実施例１の血糖値測定実験における近似直線を示すグラフである。
【図８】実施例１の血糖値測定実験の測定結果を示すグラフである。
【図９】実施例２の血糖値測定実験におけるスペクトルデータを示すグラフである。
【図１０】実施例２の血糖値測定実験の測定結果を示すグラフである。
【図１１】実施例３の血糖値測定実験におけるスペクトルデータを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下に図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。以下の図面の記載において、同一又は類似の部分には同一又は類似の符号で表している。但し、図面は模式的なものであり、厚みと平面寸法との関係、各層の厚みの比率等は現実のものとは異なる。したがって、具体的な厚みや寸法は以下の説明を照らし合わせて判断するべきものである。また、図面相互間においても互いの寸法の関係や比率が異なる部分が含まれていることは勿論である。
【００１６】
（実施の形態）
本発明の実施の形態に係る近赤外分光分析装置は、図１に示すように、数値シミュレーションで作成したシミュレーションスペクトルからなるスペクトルデータセットを作成し、スペクトルデータセットから定めた基準スペクトルに対する類似性を向上させるように、試料を実測して得られる実測スペクトルに対して変換操作を行い、変換操作により実測スペクトルから変換スペクトルを作成し、スペクトルデータセットから作成された検量モデルに変換スペクトルを代入することにより、目的とする成分濃度の定量を行う。
【００１７】
目的とする成分濃度の対象は、具体的には血糖値である。非侵襲的に推定される血糖値の推定精度や信頼性を向上させるためには、推定精度や信頼性に勝る侵襲的な手法で測定した基準血糖値を用いて、推定血糖値に適切な較正を行うことが有効である。また、上記較正を自動的に行うことで、利用者は煩雑な操作を行うことなく、容易に血糖値モニタリングを行うことができるようになる。
【００１８】
血糖値を推定するための血糖値測定システムとしては、図２に示すような、光学式血糖値測定システムを用いることができる。この光学式血糖値測定システムでは、図２に示すように、まずハロゲンランプ１から発光された近赤外光が熱遮蔽板２、ピンホール３、レンズ４及び測定用光ファイバ５Ａを介して生体組織６に入射される。測定用光ファイバ５Ａには、測定用光ファイバ５Ｂの一端とリファレンス用光ファイバ７Ａの一端が接続されている。なお、測定用光ファイバ５Ｂの一端は、測定用プローブ９を介して測定用光ファイバ５Ａに接続されている。そして、リファレンス用光ファイバ７Ａの他端はリファレンス用プローブ１０に接続されている。更に、測定用プローブ９及びリファレンス用プローブ１０は、測定用光ファイバ５Ｂ及びリファレンス用光ファイバ７Ｂを介して測定側出射体１１及びリファレンス側出射体１２にそれぞれ接続されている。
【００１９】
人体の前腕部など生体組織６の表面に測定用プローブ９の先端面を接触させて近赤外スペクトル測定を行う時、光源１から測定用光ファイバ５Ａに入射した近赤外光は、測定用光ファイバ５Ａ内を伝達し、図３に示すような測定用プローブ９の先端に配置されている発光ファイバ２０より生体組織６の表面に照射される。生体組織６に照射された近赤外光は生体組織内で拡散反射した後に、拡散反射光の一部が測定用プローブ９の先端に配置されている受光ファイバ１９に受光される。受光された光は、測定用光ファイバ５Ｂを介して測定側出射体１１から出射される。測定側出射体１１から出射された光は、レンズ１３を通して回折格子１４に入射し、分光された後、受光素子１５において検出される。
【００２０】
受光素子１５で検出された光信号はＡ／Ｄコンバータ１６でアナログ−デジタル変換（ＡＤ変換）された後、パーソナルコンピュータなどの演算装置１７に入力される。血糖値はこのスペクトルデータを解析することによって算出される。リファレンス測定はセラミック板など基準板１８を反射した光を測定し、これを基準光として行う。すなわち、光源１からリファレンス用光ファイバ７Ａに入射した近赤外光はリファレンス用光ファイバ７Ａを通して、リファレンス用プローブ１０の先端から基準板１８の表面に照射される。基準板１８に照射された光の反射光はリファレンス用プローブ１０の先端に配置された受光ファイバに受光される。受光された光は、リファレンス用光ファイバ７Ｂを介してリファンレス側出射体１２から出射される。測定側出射体１１とレンズ１３の間、及びリファンレス側出射体１２とレンズ１３の間にはそれぞれシャッタ２１が配置してあり、シャッタ２１の開閉によって測定側出射体１１からの光とリファンレス側出射体１２からの光のいずれか一方が選択的に通過するようになっている。
【００２１】
測定用プローブ９とリファレンス用プローブ１０の端面は、図３に示すように、円上に配置された２本の発光ファイバ２０と中心に配置された１本の受光ファイバ１９で構成されている。発光ファイバ２０と受光ファイバ１９の中心間距離Ｌは、例えば０．６５ｍｍである。
【００２２】
本実施の形態で用いる光学式血糖値測定システムは、波長が１３００ｎｍ以上２５００ｎｍ以下の近赤外光により皮膚組織の拡散反射スペクトルを測定するものが最も望ましい。近赤外光の波長領域は８００〜２５００ｎｍの範囲を指すが、皮膚組織の測定には波長１３００〜２５００ｎｍが適切である。それは、近赤外領域の波長によって、生体を伝播する際の特性の違いがあるためである。つまり、１３００ｎｍより短い波長では吸収強度が小さく、更にこの波長領域の光の伝播距離は数ｃｍであるため、厚さがせいぜい１ｍｍ程度である皮膚組織の測定には適さない。１３００ｎｍより長い波長では吸収強度が大きい上、この波長領域の光の伝播距離が数ｍｍであるため、厚さが１ｍｍ程度の生体の皮膚組織の測定には適している。
【００２３】
ここで、身体組織の中で推定血糖値を測定しやすい組織は、皮膚組織である。特に、皮膚組織中の真皮組織には血管が発達しており、血中グルコースが素早く皮膚組織中に拡散するため、皮膚組織中のグルコース濃度を血管中のグルコース濃度（すなわち血糖値）の代用特性として使用することができる。より詳細に説明すると、生体の皮膚組織は、大きく表皮組織、真皮組織、及び皮下組織の三層の組織で構成される。表皮組織は、角質層を含む組織で、組織内に毛細血管はあまり発達していない。また、皮下組織は、主に脂肪組織で構成されている。したがって、この二つの組織内に含まれる水溶性の生体成分濃度、特に、グルコース濃度と血中グルコース濃度(血糖値)との相関性は低いと考えられる。一方、真皮組織については毛細血管が発達していることと、水溶性の高い生体成分、特にグルコースが組織内で高い浸透性を有することから、生体成分濃度、特にグルコース濃度は間質液（ＩＳＦ：Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｆｌｕｉｄ）と同様に血糖値に追随して変化すると考えられる。したがって、真皮組織を標的としたスペクトル測定を行えば、血糖値変動と相関するスペクトル信号を得ることができる。
【００２４】
次に、上記近赤外分光分析装置を用いた推定血糖値の較正について、実施例により詳細に説明する。
【００２５】
本発明の実施形態における検量モデルは、数値シミュレーションにより合成した近赤外スペクトルからなるデータセットから作成する。近赤外スペクトルの合成には、強い散乱体である生体組織中の光伝播を再現する必要があるため、モンテカルロ法による光伝播シミュレーションを採用した。数値シミュレーションによる吸光度スペクトルに組み込む外乱は、グルコース、アルブミン（蛋白質）、中性脂肪とコレステロール（脂質）、水分の生体成分に散乱係数と温度を加えた６種類（グルコース、蛋白質、脂質、水分、散乱係数、組織温度）を変動させるパラメータとして設定した。
【００２６】
本実施形態の数値シミュレーションにおいて６種類の変動パラメータに起因する光学特性の変化を以下のように仮定した。
【００２７】
（１）グルコース、蛋白質、脂質の濃度変動は、吸光度に対して線形に変動するとともに、組織において、その体積分率の水分量の線形的な変化を生じる。
【００２８】
（２）水分の体積分率変化は、水の吸収波長において線形的な吸収係数の変化と、組織液の屈折率の変化に伴う散乱係数の変化を生じる。
【００２９】
（３）皮膚組織の温度変化は、１４５０ｎｍに存在する水ピークをシフトさせ、これに伴い、吸収係数の増減が各波長において線形的に生じる。また、温度変化による水の屈折率の変化により、皮膚組織の散乱係数が変化する。
【００３０】
（４）皮膚組織の散乱係数は、測定プローブと皮膚表面との接触やその他の未知の要因による変化を考慮して、上記の濃度および温度変化と独立して変化する。
【００３１】
上記の仮定に基づき、本章での数値シミュレーションにおける光学特性の変化は、光伝播シミュレーションに組み込まれ、６種類のパラメータ変動とは非線形関係な吸光度スペクトル変化が数値演算的に求められる。最終的に、６種類のパラメータを組み合わせた２５６本の数値シミュレーションによる吸光度スペクトルを算出し、検量モデルの作成を行った。数値シミュレーションした各パラメータの変動は、血糖値の変動に対して無相関である。各パラメータの変動幅としては、グルコースの変動幅を０ｍｇ／ｄＬから２００ｍｇ／ｄＬ、温度変動幅を±１．５℃、水の体積分率、蛋白質、脂質を図４に示す吸収係数が±４％変動する幅とした。図４の吸収係数は、積分球を組み込んだ分光光度計（株式会社島津製作所、ＵＶ−３１００）での測定値から逆モンテカルロ・シミュレーション手法により算出している。散乱係数の変動幅は真皮組織の散乱係数の±４％とした。
【００３２】
検量モデルを作成する際には、グルコース濃度を除いて、他のパラメータについての変動幅は正確である必要はない。なぜなら、検量モデル作成のために行う多変量解析（ＰＬＳ回帰分析）のアルゴリズムにおいては、グルコース濃度以外のパラメータは単に外乱として作用するだけで、そのパラメータの濃度が絶対値として考慮されることがないため、外乱成分については、正確な値を必要としないからである。したがって、外乱の変動幅については、血糖値を推定する期間内に予想される変動幅より大きく設定すれば良く、これらのグルコース濃度以外のパラメータの変動幅は、過去に行った典型的な実験で得られたスペクトルの変動幅よりもシミュレーションで得られるスペクトルの変動幅が大きくなるように設定した。
【００３３】
（実施例１）
実施例１は、生体中のグルコース濃度（血糖値）測定を行ったものである。血糖値を推定するための検量モデル作成を行うデータセットの作成には、数値シミュレーションで作成した（シミュレーション）スペクトルデータセットを用いた。スペクトルデータセットから定める基準スペクトルは、スペクトルデータセットの平均スペクトルを用いた。実測スペクトルのスペクトル形状を基準スペクトルのスペクトル形状に類似させるための変換操作は、基準スペクトルと実測スペクトル対して最小ニ乗法を用いた近似直線を算出し、実測スペクトルより近似直線のｙ切片を減算した後、近似直線の傾きを除算することにより行う。血糖値測定は、変換操作により変換された変換スペクトルを検量モデルに代入することで行う。本実施例は後述のように５分毎に血糖値測定を行うものであるので、前述の変換操作は、血糖値測定のためにスペクトル測定を行う度に行われる。このように、実測スペクトルをシミュレーションスペクトルに類似するよう変換することで、実験毎に検量モデルを作成する必要がなくなり、事前に準備した検量モデルでの血糖値定量が可能となった。
【００３４】
皮膚組織測定用プローブは、図５に示すように、皮膚面４０に受発光ファイバを垂直に接触させる光ファイババンドル３０の先端部３１と、その周囲に配置される固定部３２、光ファイババンドル３０の先端部３１を上下させる駆動部３３（破線部分）、柔軟で屈曲自在の素材で成形される保持部３５で構成される。光ファイババンドル３０の先端部３１を上下させる駆動部３３は、ピッチ０．２５ｍｍのねじ３４を回転させることで、時計回りに回せば上方に、半時計回りに回せば下方に、光ファイババンドル３０の先端部３１を固定した固定部３２を上下させることができる。したがって、回転数および回転角度により光ファイババンドル３０の先端部３１の駆動距離を数ミクロン単位で精密に制御することが可能である。皮膚への装着に際して、本実施例の皮膚組織測定用プローブは、両面テープを用いて皮膚表面に固定される。
【００３５】
効果検証のための血糖値測定実験は、以下の手順で行った。
【００３６】
（１）装置のウォームアップ終了後に採血により血糖値を実測する。図６（ａ）は、（シミュレーション）スペクトルデータセットの概念図である。図６（ａ）で示したスペクトルデータセットの平均スペクトルは、図６（ｂ）のように示され、基準スペクトルとみなす。この基準スペクトルと、図６（ｃ）に示す採血と同時に測定した実測スペクトルとを用いて、上記の手法で変換スペクトルとなるように変換操作することで、図６（ｄ）に示すような、変換スペクトルが得られる。そして、得られた変換スペクトルは、予めスペクトルデータセットを多変量解析して準備していた検量モデルに代入される。
【００３７】
（２）検量モデルに代入して得た推定血糖値は、採血による実測血糖値と一致するように較正される。その後に測定する吸光度スペクトルにより測定される血糖値は、この較正血糖値からの変化値として求められる。
【００３８】
（３）較正後、５分間隔で実測スペクトル測定とスペクトル変換による血糖値推定を繰り返す。また、比較データとしてスペクトル測定による血糖値推定のタイミングに合わせ、１０分間隔で採血による血糖値を実測する。
【００３９】
（４）測定開始後、３０分で経口グルコース負荷を行い、被験者の血糖値を変動させる。経口グルコース負荷には、液体栄養飲料（大塚製薬株式会社製カロリーメイト（登録商標））を用いた。
【００４０】
（５）測定は測定開始後約３時間実施した。
【００４１】
上記の血糖値測定実験における変換操作は、まず、図７に示す（シミュレーション）スペクトルデータセットから定める基準スペクトルと実測スペクトルとの最小二乗法を用いた近似直線を算出する。そして、最小二乗法を用いた近似直線による回帰式を演算し、得られた傾きとｙ切片より変換操作を行う。近似直線から得られた傾きとｙ切片による具体的な変換操作としては、実測スペクトルに対して近似直線のｙ切片を減算した後、近似直線の傾きを除算して変換する操作である。
【００４２】
測定結果を図８に示す。図８では、スペクトルデータセットから作成した検量モデルに変換スペクトルを代入した測定結果が実線で示され、比較データとしての採血による血糖値を実測した結果が破線で示されている。実施例１で示した手法による血糖値推定は、相関係数０．９３５、予測標準誤差５．６５ｍｇ／ｄｌという良好なものであった。本手法により数値シミュレーションで得られたスペクトルデータセットから定める基準スペクトルをもとに、実測スペクトルを変換することで、スペクトル形状の類似性を向上させることができ、より高精度な定量分析を可能とすることができた。
【００４３】
また、従来のように数値シミュレーションにより合成したスペクトルから検量モデルを作成する操作を実験毎に行う必要がなく、そのため測定装置のマイコンを高性能にする必要がなく、準備するメモリ容量も大きくする必要が無いので装置コストの削減が可能となった。
【００４４】
（実施例２）
実施例２において、図９（ａ）に示す数値シミュレーションで得られたスペクトルデータセットから定められた基準スペクトルをもとに、図９（ｄ）に示す実測スペクトルのスペクトル形状を、図９（ｅ）に示すように、基準スペクトルに対して類似する変換スペクトルに変換させる変換操作は、実施例１と同じである。実施例１と異なる点は図９（ｂ）の概念図に示すように、数値シミュレーションで合成したスペクトルデータセットの各々のスペクトルに対しても基準スペクトルと類似するように変換操作を行い、図９（ｃ）に示す変換操作により得られた変換スペクトルデータセットから検量モデルを作成し、血糖値を推定する点にある。
【００４５】
スペクトルデータセットから定められた基準スペクトルは、スペクトルデータセットの平均スペクトルを用いた。変換操作は、実施例１の実測スペクトルの変換に加え、基準スペクトルとスペクトルデータセットの各々のスペクトル対して最小ニ乗法を用いた近似直線を算出し、スペクトルデータセットの各々のスペクトルより近似直線のｙ切片を減算した後、近似直線の傾きを除算することにより行う。検量モデルは、変換操作により得られた変換スペクトルデータセットをＰＬＳ回帰分析することで得た。血糖値測定は、検量モデルに実測スペクトルの変換スペクトルを代入することで行う。数値シミュレーションで得られたスペクトルデータセットが定まれば、前述の変換操作を行うことができるので、実施例２においても実験毎に検量モデルを作成する必要がなくなり、事前に準備した検量モデルでの血糖値定量が可能となった。
【００４６】
効果検証のための血糖値測定実験は、実施例１と同様である。測定結果を図１０に示す。図１０では、スペクトルデータセットから変換した変換スペクトルデータセットより検量モデルを作成し、検量モデルに変換スペクトルを代入した測定結果が実線で示され、比較データとしての採血による血糖値を実測した結果が破線で示されている。実施例２で示した手法による血糖値推定は、相関係数０．９３５、予測標準誤差 ５．７２ｍｇ／ｄｌという良好なものであった。
【００４７】
このように実施例２で示した手法による血糖値推定によれば、シミュレーションスペクトルと実測スペクトルの双方の類似性を高めることで、高精度な定量分析を可能とすることができた。
【００４８】
（実施例３）
実施例３において、実測スペクトルを数値シミュレーションから得た基準スペクトルに対してスペクトル形状が類似するように行う変換は、実施例１と同じ手法を用いる。実施例１と異なる点は、図１１（ｂ）及び（ｃ）に示すように、数値シミュレーションでスペクトル特性の異なる複数のスペクトルデータセットを持ち、図１１（ａ）に示す実測スペクトルと複数のスペクトルデータセットを比較し、実測スペクトルに近いスペクトルデータセットから定めた基準スペクトルに対し実測スペクトルの変換操作を行い、変換スペクトルを作成する点にある。
【００４９】
実施例３では、図１１（ｂ）及び（ｃ）に示す二つのスペクトルデータセットＡ及びＢを準備し、実験開始時に測定した実測スペクトルとの類似性を評価した。類似性の評価は、水の吸収ピーク波長（１４５０ｎｍ）とベースライン（１６５０ｎｍ）における吸光度差を比較することによって行った。吸光度差を比較することによる評価とは、１４５０ｎｍの水の吸収ピーク波長と１６５０ｎｍのベースラインにおける実測スペクトルと複数のスペクトルデータセットから定めた基準スペクトル（スペクトルデータセットの平均スペクトル）との吸光度差を比較し、実測スペクトルとの吸光度差が小さい基準スペクトル（スペクトルデータセットの平均スペクトル）を定めたスペクトルデータセットの方が実測スペクトルに対して類似性が高いと評価することである。
【００５０】
基準スペクトルの吸光度差が約１．０であるのに対して、スペクトルデータセットＡの平均吸光度差（２５６本）は約０．９、スペクトルデータセットＢの平均吸光度差（２５６本）は約０．６であることから、類似性の高いスペクトルデータセットＡを選択した。選択したスペクトルデータセットＡは実施例１に用いたスペクトルデータセットと同じである。実施例３では変換データセットを直接多変量解析する手法を用いたので測定結果は実施例１と同じであった。
【００５１】
測定結果は、選択したシミュレーションデータセットが実施例１と同じでデータセットを選択しているので、相関係数、標準誤差とも同じである。
【００５２】
（その他の実施の形態）
上記のように、本発明は実施の形態によって記載したが、この開示の一部をなす記述及び図面はこの発明を限定するものであると理解するべきではない。この開示から当業者には様々な代替実施の形態、実施例及び運用技術が明らかになるはずである。
【００５３】
例えば、実施例３においては、複数あるスペクトルデータセットから基準スペクトルとの類似性を見出すために水の吸収ピーク波長（１４５０ｎｍ）とベースライン（１６５０ｎｍ）における吸光度差を用いたが、類似性の検証はこれに限るものではなく、スペクトル形状を比較する定性分析手法、たとえば、マハラノビスの汎距離、判別分析、クラスタ分析等を用いても良い。
【００５４】
このように、本発明はここでは記載していない様々な実施の形態等を包含するということを理解すべきである。したがって、本発明はこの開示から妥当な特許請求の範囲の発明特定事項によってのみ限定されるものである。
【符号の説明】
【００５５】
１…ハロゲンランプ
２…熱遮蔽板
３…ピンホール
４…レンズ
５Ａ，５Ｂ…測定用光ファイバ
６…生体組織
７Ａ，７Ｂ…リファレンス用光ファイバ
９…測定用プローブ
１０…リファレンス用プローブ
１１…測定側出射体
１２…リファレンス側出射体
１３…レンズ
１４…回折格子
１５…受光素子
１６…Ａ／Ｄコンバータ
１７…演算装置
１８…基準板
１９…受光ファイバ
２０…発光ファイバ
２１…シャッタ
３０…光ファイババンドル
３１…先端部
３２…固定部
３３…駆動部
３４…ねじ
３５…保持部
４０…皮膚面
【特許請求の範囲】
【請求項１】
数値シミュレーションで作成したシミュレーションスペクトルからなるスペクトルデータセットを作成し、
前記スペクトルデータセットから定めた基準スペクトルに対する類似性を向上させるように、試料を実測して得られる実測スペクトルに対して変換操作を行い、
前記変換操作により前記実測スペクトルから変換スペクトルを作成し、
前記スペクトルデータセットから作成された検量モデルに前記変換スペクトルを代入することにより、目的とする成分濃度の定量を行うことを特徴とする近赤外分光分析装置。
【請求項２】
前記変換操作は、
前記基準スペクトルと前記実測スペクトルとの最小二乗法を用いた近似直線を算出し、
前記実測スペクトルに対して前記近似直線のｙ切片を減算した後、前記近似直線の傾きを除算する変換を行うことを特徴とする請求項１記載の近赤外分光分析装置。
【請求項３】
前記検量モデルは、前記スペクトルデータセットを多変量解析することによって作成されることを特徴とする請求項１又は２に記載の近赤外分光分析装置。
【請求項４】
前記検量モデルは、
前記スペクトルデータセットの各々のスペクトルに対して前記変換操作を行い、
前記変換操作により前記スペクトルデータセットから変換スペクトルデータセットを作成し、
前記変換スペクトルデータセットを多変量解析することによって作成されることを特徴とする請求項１又は２に記載の近赤外分光分析装置。
【請求項５】
前記スペクトルデータセットを複数個有し、複数の前記スペクトルデータセットから定めた前記基準スペクトルと前記実測スペクトルとの類似性を評価し、
前記評価により類似性の高いと判断された前記スペクトルデータセットから定めた前記基準スペクトルに対する類似性を向上させるように、前記実測スペクトルに対して前記変換操作を行い、前記実測スペクトルから変換スペクトルを作成することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の近赤外分光分析装置。
【請求項６】
前記類似性の評価は、１４５０ｎｍの水の吸収ピーク波長と１６５０ｎｍのベースラインにおける複数の前記スペクトルデータセットから定めた前記基準スペクトルと前記実測スペクトルとの吸光度差を比較し、前記実測スペクトルとの吸光度差が小さい前記基準スペクトルを定めた前記スペクトルデータセットが前記実測スペクトルに対して類似性が高いと評価することを特徴とする請求項５に記載の近赤外分光分析装置。
【請求項７】
前記基準スペクトルは、前記スペクトルデータセットの平均スペクトルであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の近赤外分光分析装置。
【請求項１】
数値シミュレーションで作成したシミュレーションスペクトルからなるスペクトルデータセットを作成し、
前記スペクトルデータセットから定めた基準スペクトルに対する類似性を向上させるように、試料を実測して得られる実測スペクトルに対して変換操作を行い、
前記変換操作により前記実測スペクトルから変換スペクトルを作成し、
前記スペクトルデータセットから作成された検量モデルに前記変換スペクトルを代入することにより、目的とする成分濃度の定量を行うことを特徴とする近赤外分光分析装置。
【請求項２】
前記変換操作は、
前記基準スペクトルと前記実測スペクトルとの最小二乗法を用いた近似直線を算出し、
前記実測スペクトルに対して前記近似直線のｙ切片を減算した後、前記近似直線の傾きを除算する変換を行うことを特徴とする請求項１記載の近赤外分光分析装置。
【請求項３】
前記検量モデルは、前記スペクトルデータセットを多変量解析することによって作成されることを特徴とする請求項１又は２に記載の近赤外分光分析装置。
【請求項４】
前記検量モデルは、
前記スペクトルデータセットの各々のスペクトルに対して前記変換操作を行い、
前記変換操作により前記スペクトルデータセットから変換スペクトルデータセットを作成し、
前記変換スペクトルデータセットを多変量解析することによって作成されることを特徴とする請求項１又は２に記載の近赤外分光分析装置。
【請求項５】
前記スペクトルデータセットを複数個有し、複数の前記スペクトルデータセットから定めた前記基準スペクトルと前記実測スペクトルとの類似性を評価し、
前記評価により類似性の高いと判断された前記スペクトルデータセットから定めた前記基準スペクトルに対する類似性を向上させるように、前記実測スペクトルに対して前記変換操作を行い、前記実測スペクトルから変換スペクトルを作成することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の近赤外分光分析装置。
【請求項６】
前記類似性の評価は、１４５０ｎｍの水の吸収ピーク波長と１６５０ｎｍのベースラインにおける複数の前記スペクトルデータセットから定めた前記基準スペクトルと前記実測スペクトルとの吸光度差を比較し、前記実測スペクトルとの吸光度差が小さい前記基準スペクトルを定めた前記スペクトルデータセットが前記実測スペクトルに対して類似性が高いと評価することを特徴とする請求項５に記載の近赤外分光分析装置。
【請求項７】
前記基準スペクトルは、前記スペクトルデータセットの平均スペクトルであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の近赤外分光分析装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公開番号】特開２０１１−２２０９９３（Ｐ２０１１−２２０９９３Ａ）
【公開日】平成２３年１１月４日（２０１１．１１．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１４３５２４（Ｐ２０１０−１４３５２４）
【出願日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（０００００５８３２）パナソニック電工株式会社 (17,916)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１１月４日（２０１１．１１．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（０００００５８３２）パナソニック電工株式会社 (17,916)
【Ｆターム（参考）】
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