過酸化物及びレチノイドを含む局所適用用組成物
本発明は、過酸化物及びレチノイドを活性成分として含む局所適用用組成物であって、該過酸化物及びレチノイドの一方が、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、該過酸化物及びレチノイドの他方が、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在する組成物に関する。本発明はさらに、該組成物を用いて対象における表面状態を治療する方法、改善された安定性を示す組成物を調製する方法、並びに以下を含むキット：（ａ）第１の活性成分として過酸化物を含む第１の組成物；及び（ｂ）第２の活性成分としてレチノイドを含む第２の組成物；ここで、該第１及び該第２の活性成分の少なくとも一方は金属酸化物層によって被覆されている、に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は局所適用用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
局所治療において最も一般的に使用される成分の２つは過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）及びオールトランスレチノイン酸［トレチノイン（ＡＴＲＡ）］であり、これらは非炎症性ざ瘡の軽度から中等度の症例を治療するのに極めて有効であり得る。過酸化ベンゾイルは、ざ瘡状態を引き起こす細菌であるプロピオニバクテリウム・アクネズ（Ｐ．ａｃｎｅｓ）を破壊することによって作用する。これは防腐剤として及び酸化剤として作用し、面皰、又は詰まった毛孔の数を減少させる。トレチノイン（ＡＴＲＡ）は、微小面皰のケラチン栓を排出させ、したがって、破裂し、炎症性ざ瘡の丘疹、膿疱及び小結節を生じる可能性のある損傷がより少ない、ざ瘡の治療に使用される独特な局所薬剤である。ＢＰＯ及びＡＴＲＡの配合剤は、ざ瘡治療において面皰形成及び静菌効果の両方を持つべきである。しかし、このような配合に対する２つの主な障害は、ＢＰＯの存在下でのＡＴＲＡの不安定性、並びに紅斑、刺激、灼熱、刺痛、落屑及び掻痒を与えるなどの重度な副作用である。
【０００３】
ＢＰＯ及び／又はレチノイドを含む、ざ瘡治療のための組成物及び方法は、例えば、米国特許第４，３５０，６８１号明細書、同第４，３６１，５８４号明細書、同第４，３８７，１０７号明細書、同第４，４９７，７９４号明細書、同第４，６７１，９５６号明細書、同第４，９６０，７７２号明細書、同第５，０８６，０７５号明細書、同第５，１４５，６７５号明細書、同第５，４６６，４４６号明細書、同第５，６３２，９９６号明細書、同第５，７６７，０９８号明細書、同第５，８５１，５３８号明細書、同第５，９５５，１０９号明細書、同第５，８７９，７１６号明細書、同第５，９５５，１０９号明細書、同第５，９９８，３９２号明細書、同第６，０１３，６３７号明細書、同第６，１１７，８４３号明細書、米国特許公開第２００３／０１７０１９６号明細書、同第２００２／０６４５４１号明細書及び同第２００５／００３７０８７号明細書に記載されている。Ｈ．Ｔａｔａｐｕｄｙら、Ｉｎｄｉａｎ Ｄｒｕｇｓ、３２（６）、２３９〜２４８頁、１９９５年には、コアセルベーション相分離工程により調製される過酸化ベンゾイルマイクロカプセルが記載されている。
【０００４】
ゾル−ゲル法は、様々な活性成分をカプセル化し、したがって、環境から活性成分を分離するために使用されてきた。
【０００５】
米国特許第６，３０３，１４９号明細書、同第６，２３８，６５０号明細書、同第６，４６８，５０９号明細書、同第６，４３６，３７５号明細書、米国特許公開第２００５／０３７０８７号明細書、同第２００２／０６４５４１号明細書、並びに国際公開第００／０９６５２号パンフレット、同第００／７２８０６号パンフレット、同第０１／８０８２３号パンフレット、同第０３／０３４９７号パンフレット、同第０３／０３９５１０号パンフレット、同第００／７１０８４号パンフレット、同第０５／００９６０４号パンフレット、及び同第０４／８１２２２号パンフレットには、ゾル−ゲルマイクロカプセル及びそれらの調製のための方法が開示されている。欧州特許第０９３４７７３号明細書及び米国特許第６，３３７，０８９号明細書には、コア物質及びオルガノポリシロキサンからできたカプセル壁を含むマイクロカプセル並びにそれらの製造が教示されている。欧州特許第０９４１７６１号明細書及び米国特許第６，２５１，３１３号明細書もまたオルガノポリシロキサンのシェル壁を有するマイクロカプセルの調製を教示している。米国特許第４，９３１，３６２号明細書には、活性で水不混和性の成分を含む内側の水不混和性液相を有するマイクロカプセル又はマイクロマトリックス体を形成する方法が記載されている。ゾル−ゲル法で調製されるマイクロカプセルはまた、ＧＢ２４１６５２４号明細書、米国特許第６，８５５，３３５号明細書、国際公開第０３／０６６２０９号パンフレットに開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
同じ組成物において一緒に配合される場合、活性成分が化学的に安定である、ＢＰＯ及びレチノイドを含む組成物に対する広く認識された必要が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、過酸化物及びレチノイドを活性成分として含む局所適用用組成物であって、該過酸化物及びレチノイドの一方が、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、該過酸化物及びレチノイドの他方が、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在する上記組成物に関する。
【０００８】
本発明はさらに、過酸化ベンゾイル及びオールトランスレチノイン酸を活性成分として含む局所適用用組成物であって、該過酸化ベンゾイル及びオールトランスレチノイン酸の一方が、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、該過酸化ベンゾイル及びオールトランスレチノイン酸の他方が、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在する上記組成物に関する。
【０００９】
本発明はさらに、過酸化ベンゾイル及びタザロテンを活性成分として含む局所適用用組成物であって、該過酸化ベンゾイル及びタザロテンの一方が、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、該過酸化ベンゾイル及びタザロテンの他方が、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在する上記組成物に関する。
【００１０】
本発明はさらに、本発明に定義されたとおりの局所適用用組成物であって、活性成分が被覆されていない対照組成物と比較して減少した副作用を有する上記組成物に関する。
【００１１】
本発明はさらに、対象における表面状態を治療する方法であって、本発明で記載されたとおりの組成物を表面に局所投与する段階を含む上記方法に関する。
【００１２】
本発明はさらに、一緒に配合される場合に化学的に不安定である過酸化物及びレチノイドを活性成分として含む組成物を調製する方法であって、該組成物が少なくとも一種の活性成分の改善された安定性を示し、
（ａ）金属酸化物被覆層で該活性成分の一方の固体粒子状物質を被覆して第１の微粒子を形成することによって、該組成物において該過酸化物及びレチノイドを互いに分離し、該過酸化物及びレチノイドの他方は、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で該組成物中に取り込まれる段階；並びに
（ｂ）組成物の調製のために賦形剤を添加する段階
を含む上記方法に関する。
【００１３】
さらに、本発明は、以下の（ａ）及び（ｂ）を含むキットに関する：（ａ）第１の活性成分として過酸化物を含む第１の組成物；及び（ｂ）第２の活性成分としてレチノイドを含む第２の組成物；ここで該第１及び該第２の活性成分の少なくとも一方は金属酸化物層で被覆されている。
【００１４】
さらに、本発明は、本発明で記載されたとおりのキットを使用する方法であって、該第１及び該第２の組成物は対象の身体の表面に同時に又は連続的に適用される上記方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例６によって行われた刺激試験結果を示す図である。
【図２】ＢＰＯと一緒の遊離型トレチノイン結晶の安定性に対するＢＨＴの影響を示す図である。
【図３】配合状態下に、１０サイクルでカプセル化されたトレチノインの安定性結果を示す図である。
【図４】カプセル化トレチノインの安定性に対する被覆サイクルの数の影響を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、同一組成物中に２種以上の反応性活性剤を配合させることができるという知見に基づく。驚くべきことに、化学的に反応性である過酸化物（好ましくは過酸化ベンゾイル）及びレチノイド（好ましくはレチノイン酸）を、金属酸化物被覆でこれらの活性剤の一方（又はこれらの活性剤のそれぞれ）の固体粒子状物質を被覆し、したがって同一組成物中でこれら２種の活性剤を互いに分離することによって、同一組成物中で配合させることが可能であることが本発明において見いだされた。このような組成物は、活性成分の化学的安定性に関して有利であることが見いだされ、及びさらに、被覆されていない活性剤を含む対照組成物と比較して減少した副作用を有することが見いだされた。
【００１７】
したがって、本発明は、過酸化物及びレチノイドを活性成分として含む局所適用用組成物であって、該過酸化物及びレチノイドの一方が、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、該過酸化物及びレチノイドの他方が、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在する組成物に関する。
【００１８】
本明細書で用いられるように、特に断らない限り、「微粒子」という用語は、コアシェル構造を有する粒子を指す。一部の微粒子は時に、固体の水不溶性粒子状物質の２つ以上のコア粒子から形成されることがあり、したがって、時に、金属酸化物部分で互いに分離されているコアなどの２つ以上のコアを含みことがある。
【００１９】
本明細書において言及されるような微粒子（本明細書において一般用語「粒子」によっても示される）の大きさは、粒子の９０％が規定の大きさ又はそれ未満（体積で測定して）を有することを意味するＤ９０を指す。したがって、例えば、１０マイクロメートル（「ミクロン」）の直径を有すると規定された球状粒子に関して、これは粒子が１０ミクロンのＤ９０を有することを意味する。Ｄ９０（またｄ（０．９）とも称される）はレーザー回折により測定され得る。球状以外の形状を有する粒子に関して、Ｄ９０は複数の粒子の直径の中間平均値を指す。
【００２０】
コア（即ち、固体粒子状物質）は、任意の形状、例えば、棒状、板状、楕円体状、立方体状、又は球状の形状であることができる。
【００２１】
球状形状を有するコアの場合、直径（Ｄ９０）は、０．３から９０ミクロン、好ましくは０．３から５０ミクロン、より好ましくは１から５０、さらにより好ましくは５から３０ミクロンの範囲であり得る。
【００２２】
「直径（Ｄ９０）は０．３から９０ミクロンの範囲であり得る」という用語によって、粒子（この場合粒子のコア）の９０容積％が０．３から９０ミクロンの範囲の値未満であるか又はそれに等しいことがあり得ることが意味される。
【００２３】
一般に立方体形状のコア又は立方体の形状に似た形状を有するコアに関して、辺の平均の大きさは０．３から８０ミクロン、好ましくは０．３から４０ミクロン、より好ましくは０．８から４０、さらにより好ましくは４から１５ミクロンの範囲であり得る。
【００２４】
棒状形状、楕円体状形状及び板状形状のコアに関して、最大寸法（最長軸の寸法）は通常、１０から１００ミクロン、好ましくは１５から５０ミクロンの範囲であり；最小寸法は通常、範囲０．５から２０ミクロン、より好ましくは２から１０ミクロンである。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態によれば、微粒子（被覆粒子状物質）は０．５から１００μｍの直径（ｄ９０）を有するか、又は好ましくは微粒子の直径は１から５０μｍの範囲、最も好ましくは５から３０μｍの範囲である。本発明の微粒子は、コア物質（即ち、水不溶性粒子状物質）における金属酸化物層の明確な部分から構成されることが認められる。
【００２６】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、得られた金属酸化物被覆層は０．１ミクロン又はそれを超える、好ましくは０．１〜１０ミクロンの幅（厚さ）を有する。
【００２７】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、得られた金属酸化物被覆層は、０．３ミクロン又はそれを超える、好ましくは０．３〜１０ミクロンの幅（厚さ）を有する。
【００２８】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、該金属酸化物層の厚さは範囲０．１〜１０ミクロン、より好ましくは０．１〜３ミクロン、さらにより好ましくは０．１〜１ミクロンである。金属酸化物層の厚さも、好ましくは範囲０．３から３ミクロン、最も好ましくは０．３から２ミクロンであり得る。
【００２９】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、得られた金属酸化物被覆層は約０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、１、１．５、２若しくは５ミクロン又はそれを超える、好ましくは最大１０ミクロンの幅（厚さ）を有する。
【００３０】
金属酸化物層の幅は、例えば、粒子の円形断面積において、最小幅が少なくとも、例えば、０．１ミクロン［幅は、粒子の表面（即ち、金属酸化物の表面）からコア−金属酸化物の界面までの最小距離として決定される］であるように、透過型電子顕微鏡又は共焦点顕微鏡で決定され得る。
【００３１】
微粒子は好ましくは、コア物質が金属酸化物を実質的に含まないこと及びさらに金属酸化物層が、例えば、粒子状物質の粒子分散液（０．１μｍ未満のナノメートル範囲での）として又は該粒子状物質の分子分散液としてのいずれかで、該コア物質を実質的に含まないことを特徴とする。
【００３２】
したがって、本発明の好ましい実施形態によれば、金属酸化物層はコア物質を実質的に含まない（分子の形態で又はナノメートル粒子としてのいずれかで）。この文脈において「実質的に含まない」という用語は、コア物質の分子の濃度又はコア物質のナノメートル粒子の濃度が、金属酸化物と比較して無視できることを示す。同様に、「コア物質は金属酸化物を実質的に含まない」という用語によって、コア中の金属酸化物の濃度が、コア物質と比較して無視できることが意味される。微粒子（即ち、第１の微粒子）は、担体に分散される場合好ましくは非浸出性であり、最も好ましくは、水系担体において非浸出性である。
【００３３】
別の実施形態によれば、微粒子がスプレー乾燥などの方法によって調製される場合、活性物質を含むコア物質は、最大約３０％ｗ／ｗ、好ましくは最大約２０％の金属酸化物をさらに含むことができ、金属酸化物被覆層は、最大約３０％ｗ／ｗ、好ましくは最大約２０％ｗ／ｗの活性剤をさらに含むことができる。
【００３４】
「非浸出性」という用語によって、粒子から水系液体への粒子状物質（活性剤）の浸出が、室温（２０℃）で、穏やかな攪拌下１時間又は定常濃度が達成されるまで、５％ｗ／ｗ未満、好ましくは３％未満、より好ましくは１％ｗ／ｗ未満、さらにより好ましくは０．５％ｗ／ｗ未満、最も好ましくは０．１％ｗ／ｗ未満であることが意味される。通常、水系液体は水である。上に示された値は、粒子中の活性剤の初期量と比べて水性媒体中へ浸出した活性剤のパーセントを指す。上に示された浸出値は、０．１％ｗ／ｗより高い、より好ましくは１％ｗ／ｗより高い、さらにより好ましくは３％ｗ／ｗより高い、最も好ましくは１０％ｗ／ｗより高い、水性媒体中の粒子状物質の濃度を有する分散液を好ましくは指す。レチノイドに関して、上に示された浸出値は、０．０１％ｗ／ｗより高い、水性媒体中の粒子状物質の濃度を有する分散液を好ましくは指す。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態によれば、該金属酸化物対該固体粒子状物質の重量比は、１：９９から５０：５０の範囲である。金属酸化物層対固体粒子状物質の重量比も、３：９７から５０：５０、５：９５から５０：５０、１０：９０から５０：５０、５：９５から３０：７０、１０：９０から３０：７０の範囲であり得る。さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、金属酸化物対固体粒子状物質の重量比は、１０：９０から２０：８０の範囲である。
【００３６】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、スプレー乾燥法が用いられる場合、金属酸化物対該固体粒子状物質の重量比は、５：９５から９５：５の範囲であり得る。
【００３７】
本明細書で用いられるように、「被覆されていない遊離型形態」という用語によって、活性成分（過酸化物又はレチノイド）がポリマー担体中に、密接に埋め込まれて、カプセル化されて、取り込まれて又は入れられていないことを意味するその「裸の」形態で組成物中に存在し、且つ組成物担体と直接接触した状態で組成物中に存在していることが意味される。本明細書で用いられるように、「活性成分の被覆された形態」という用語は、活性成分が有機又は無機担体であってもよく、活性成分を分散させるマトリックスとして又は該活性成分を被覆するカプセル化物質として働き得るポリマー担体中に、例えば、固体分散又は分子分散として埋め込まれ、分散され、取り込まれ又は入れられている（即ち、活性成分はコア中に存在するか、又は有機若しくは無機ポリマーであってもよいポリマー物質から構成されたシェルでカプセル化されたコア物質である）ことが意味される。
【００３８】
本発明のより好ましい実施形態によれば、該活性成分の被覆された形態は、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第２の微粒子である。
【００３９】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、該第１の微粒子は、金属酸化物層で被覆された過酸化物の固体粒子状物質を含む。
【００４０】
本発明のより好ましい実施形態によれば、該過酸化物は、金属酸化物層で被覆された過酸化物の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、該レチノイドは、金属酸化物層で被覆されたレチノイドの固体粒子状物質を含む第２の微粒子の形態である。
【００４１】
金属酸化物被覆層は、その周囲媒体から活性剤の粒子状物質を分離することができ、したがって、同一組成物中に存在する活性剤の交差反応性を防止し、しかも治療される表面への適用後に特定の物質の放出を可能にするので非常に有利である。
【００４２】
本発明の好ましい実施形態によれば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、例えば米国特許第４，６９０，８２５号明細書；同第５，１４５，６７５号明細書、同第５，８７９，７１６号明細書及び同第５，９５５，１０９号明細書に記載されるように、活性成分の被覆された形態は、ポリマー性マイクロスポンジの形態であることができ、活性成分は、該マイクロスポンジ中に吸収されるか又は取り込まれる。
【００４３】
本明細書で用いられるように、「過酸化物」という用語は、過酸化物部分を含む固体の水不溶性剤を指す。
【００４４】
「固体の水不溶性剤」という用語は、室温（２０℃）で３％ｗ／ｗ未満、通常１％未満、時に０．５％ｗ／ｗ未満の、水における溶解度を有する固体物質を指す。「固体の水不溶性剤」は、０．１％ｗ／ｗ未満の溶解度を有し得る。
【００４５】
「固体の水不溶性剤」は、本明細書において「固体の水不溶性粒子状物質」又は「固体粒子状物質」とも称されることがある。
【００４６】
本発明の好ましい実施形態によれば、過酸化物は過酸化ベンゾイルである。
【００４７】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、レチノイドは、オールトランスレチノイン酸（トレチノイン）、イソトレチノイン、アダパレン、タザロテン、及びそれらの混合物から選択される。
【００４８】
したがって、本発明はさらに、過酸化ベンゾイル及びオールトランスレチノイン酸を活性成分として含む局所適用用組成物であって、該過酸化ベンゾイル及びオールトランスレチノイン酸の一方が、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、該過酸化ベンゾイル及びオールトランスレチノイン酸の他方が、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在する組成物に関する。
【００４９】
本発明の組成物は、担体を含む。本発明の好ましい実施形態によれば、担体は、軟膏、クリーム、ローション、油、溶液（好ましくは水溶液）、エマルジョン、ゲル、ペースト、ミルク、エアロゾル、粉末、又は泡の形態である。好ましくは、担体は水系担体（例えば、ゲル、油中水エマルジョン又は油中水クリーム、水溶液、泡、ローション、スプレーなど）である。
【００５０】
したがって、組成物の最終形態は、担体に関して述べられた任意の上記形態であることができ、ここで、微粒子は担体に分散される。組成物の最終形態は、洗浄液又はクレンザーの形態でもあることができる。
【００５１】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、組成物は、対照組成物と比較して改善された安定性を有し、該組成物と対照組成物との差は、対照組成物及び活性成分が被覆されていないことである。
【００５２】
本明細書で用いられるように、「改善された安定性」という用語によって、過酸化物（例えば、過酸化ベンゾイル）の存在下でレチノイド（例えば、トレチノイン）の劣化が、室温（２０〜２５℃）で３カ月又は３０℃で１カ月の時間範囲で、初期レチノイド濃度の好ましくは３０％未満、より好ましくは２０％未満、さらにより好ましくは１０％未満であることが意味される。さらにより好ましくは、過酸化物（例えば、過酸化ベンゾイル）の存在下でレチノイド（例えば、トレチノイン）の劣化が、室温（２０〜２５℃）で１年又は３０℃で３カ月又は４０℃で１．５カ月の時間範囲で初期のレチノイド濃度の３０％未満、より好ましくは２０％未満、さらにより好ましくは１０％未満であり、最も好ましくは、過酸化物（例えば、過酸化ベンゾイル）の存在下でレチノイド（例えば、トレチノイン）の劣化が、室温（２０〜２５℃）で２年又は３０℃で６カ月又は４０℃で３カ月の時間範囲で、初期のレチノイド濃度の３０％未満、より好ましくは２０％未満、さらにより好ましくは１０％未満である。さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、組成物は個々の活性成分に対する改善された効果を有する。個々の活性成分は、本発明で記載されたように活性成分の被覆されない遊離型形態又は被覆された形態であり得る。
【００５３】
本発明の好ましい実施形態によれば、組成物は追加の活性剤をさらに含む。
【００５４】
好ましくは、追加の活性剤は抗生物質剤である。より好ましくは、抗生物質剤はリンコマイシンファミリーの抗生物質である。最も好ましくは、リンコマイシンファミリーの抗生物質はクリンダマイシン、その薬学的に許容される塩、又はそのエステルである。
【００５５】
抗生物質は、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在し得る。被覆されていない遊離型形態及び被覆された遊離型形態は、過酸化物及びレチノイドに関して本発明で記載されたとおりであり得る。
【００５６】
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明で記載されたとおりの過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）及び抗生物質を含む組成物は、以下の組合せの少なくとも１つに対して改善された効果を有する：ＢＰＯとＡＴＲＡ、ＢＰＯと抗生物質、及びＡＴＲＡと抗生物質。
【００５７】
好ましくは、金属酸化物は、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯ及びそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、金属酸化物はシリカである。
【００５８】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、微粒子（被覆された粒子状物質）は０．５〜１００ミクロンの直径を有する。好ましくは、粒子は、０．８〜１００ミクロン、より好ましくは１〜５０ミクロン、最も好ましくは２〜３０ミクロンを有する。
【００５９】
本発明の特定の実施形態によれば、被覆された粒子状物質の金属酸化物層の表面は、その表面に結合した有機基、好ましくは疎水基によって化学修飾され得る。
【００６０】
疎水基は、例えば、アルキル基（このようなアルキル基は１個又は複数のフルオロ原子でさらに置換されていてもよい）、アリール基（例えば、ベンジル又はフェニル）、及びそれらの組合せであり得る。基は、方法に関して下記に記載されるとおりであり得る。
【００６１】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、該第１の微粒子は固体粒子状物質の表面上への金属酸化物の沈着によって調製される。粒子状物質の表面への金属酸化物の沈着は、粒子状物質の表面上へ金属酸化物塩の析出によって行うことができ、下記されるように又はスプレー乾燥法によりその上に金属酸化物層を形成する。
【００６２】
好ましくは、第１の微粒子は、
（ａ）固体の水不溶性粒子状物質をイオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面上に正電荷を有する該粒子状物質の分散液を得る段階；
（ｂ）粒子状物質の表面上へ金属酸化物塩を析出させて、その上に金属酸化物被覆層を形成させることによって、固体の水不溶性粒子状物質を被覆する段階；並びに
（ｃ）該被覆層をエージングする段階
を含む方法によって調製される。
【００６３】
なおさらに、本発明の好ましい実施形態によれば、該第１の微粒子は、固体の水不溶性粒子状物質を金属酸化物で被覆する方法であって、
（ａ）固体の水不溶性粒子状物質をイオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面上に正電荷を有する該粒子状物質の分散液を得る段階；
（ｂ）粒子状物質の表面上に金属酸化物塩を析出させて、その上に金属酸化物層を形成させ、それにより金属酸化物被覆層で被覆された粒子状物質を得ることを含む被覆操作を、粒子状物質に施す段階；
（ｃ）段階（ｂ）を少なくともさらに４回繰り返す段階；及び
（ｄ）該被覆層をエージングする段階
を含む方法によって調製される。
【００６４】
記載された方法において、固体の水不溶性粒子状物質は、過酸化物又はレチノイドを指す。記載された方法は、本発明で記載された組成物中に取り込まれ得るさらなる活性成分（例えば、抗生物質）を被覆するためにも使用され得る。
【００６５】
該方法の段階（ａ）は、粒子状物質の粒径を所望の粒径に、例えば、粉砕、又は均質化によって減少させる段階をさらに含み得る。
【００６６】
好ましくは、上記方法の段階（ｃ）は４回から約１０００回繰り返される。これは、好ましくは、上記方法の段階（ｂ）が４回から約１０００回繰り返されることを意味する。
【００６７】
好ましくは、該方法は、段階（ｃ）を４回から約３００回、より好ましくは４回から約１００回繰り返す段階を含む。さらにより好ましくは、上記方法の段階（ｃ）は、５回〜８０回、最も好ましくは５回〜５０回繰り返される。これは、好ましくは、段階（ｂ）が段階（ｃ）に関して上に示されるように繰り返されることを意味する。
【００６８】
「４回から約１０００回繰り返される」という用語によって、該方法が、４、５、６、７、８、９回など、最大約１０００回及び約１０００回を含んで繰り返され得ることが意味される。
【００６９】
本発明の好ましい実施形態によれば、段階（ｄ）は、エージング後、被覆された粒子状物質を分散水性媒体から、例えば、ろ過、遠心分離又はデカンテーションなどによって分離し、場合よってすすぎ洗いし、得られた被覆された粒子状物質を水性媒体に再分散させる段階をさらに含む。
【００７０】
被覆工程の間に、水性媒体中粒子状物質（活性剤）の含量の少なくとも５０％が、被覆工程の間に固体状態であることが好ましい。
【００７１】
本発明の好ましい実施形態によれば、該方法は、
（ａ）固体の水不溶性粒子状物質を第１のカチオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する該粒子状物質の分散液を得る段階；
（ｂ）粒子状物質の表面上に金属酸化物塩を析出させて、粒子状物質上に金属酸化物被覆層を形成させることを含む被覆操作を、粒子状物質に施す段階；
（ｂ１）水性媒体中で、被覆された粒子状物質を、（ｉ）第２のカチオン性添加剤及び（ｉｉ）非イオン性添加剤の一方又は両方である表面付着性添加剤と接触させる段階；
（ｂ２）段階（ｂ１）において得られた粒子状物質に、段階（ｂ）におけるような被覆操作を施す段階；
（ｃ）段階（ｂ１）及び段階（ｂ２）をさらに少なくとも３回繰り返す段階；並びに
（ｄ）金属酸化物被覆層をエージングする段階
を含む。
【００７２】
好ましくは、該方法は、段階（ｃ）を３回から約１０００回繰り返すことを含む。
【００７３】
好ましくは、該方法は、段階（ｃ）を３回から約３００回、より好ましくは３から約１００回繰り返すことを含む。
【００７４】
本明細書で用いられるように、「段階（ｃ）を３回から約１０００回繰り返す」という用語によって、該方法が、３、４、５、６、７、８、９回など、最大約１０００回及び約１０００回を含んで繰り返され得ることが意味される。
【００７５】
したがって、好ましくは段階（ｂ１）及び段階（ｂ２）は、段階（ｃ）に関して示されるように繰り返される。
【００７６】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、該方法は、
（ａ）固体の水不溶性粒子状物質をアニオン性添加剤、第１のカチオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面上に正電荷を有する該粒子状物質の分散液を得る段階；
（ｂ）粒子状物質の表面上に金属酸化物塩を析出させて、粒子状物質上に金属酸化物被覆層を形成させることを含む被覆操作を、粒子状物質に施す段階；
（ｂ１）水性媒体中で、被覆された粒子状物質を（ｉ）第２のカチオン性添加剤及び（ｉｉ）非イオン性添加剤の一方又は両方と接触させる段階；
（ｂ２）段階（ｂ１）で得られた粒子状物質に、段階（ｂ）におけるような被覆操作を施す段階；
（ｃ）段階（ｂ１）及び段階（ｂ２）を少なくともさらに３回繰り返す段階；並びに
（ｄ）金属酸化物被覆層をエージングする段階
を含む。
【００７７】
アニオン性添加剤及び第１のカチオン性添加剤が該方法の段階（ａ）で使用される場合、好ましくは、アニオン性添加剤は第１のカチオン性添加剤前に添加される。
【００７８】
好ましくは、段階（ｃ）は３回から約１０００回繰り返される。好ましくは段階（ｃ）は、３回から約３００回、より好ましくは３回から約１００回繰り返される。これは、好ましくは段階（ｂ１）及び段階（ｂ２）が段階（ｃ）に関して上記に示されたように繰り返されることを意味する。
【００７９】
該方法の段階（ａ）は、例えば、（ｉ）該粒子を乾燥イオン性添加剤と接触させ、次いで、両方を水性媒体に懸濁させ、その表面上に正電荷を有する該粒子状物質の分散液を得ることによって、又は他に、（ｉｉ）該固体の水不溶性粒子状物質を、イオン性添加剤を含む水性媒体に懸濁させて、その表面に正電荷を有する該粒子状物質の分散液を得ることによって行われ得る。
【００８０】
別の好ましい実施形態によれば、該方法は、（ａ）固体の水不溶性粒子状物質を、（ｉ）アニオン性添加剤；（ｉｉ）第１のカチオン性添加剤、及びそれらの組合せから選択されるイオン性添加剤、並びに水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する該粒子状物質の分散液を得る段階を含むことができ；（ｂ）、（ｂ１）、（ｂ２）、（ｃ）、（ｄ）は、本明細書において記載されたとおりである。
【００８１】
分散液中のイオン性添加物の濃度は、約０．００１％から約３０％、好ましくは約０．０１％から約１０％ｗ／ｗ、最も好ましくは約０．１％から最大約５％ｗ／ｗであり得る。水分散液の固体含量は、約０．１％から約８０％ｗ／ｗ、好ましくは約１％から約６０％ｗ／ｗ、最も好ましくは約３％から約５０％ｗ／ｗであり得る。
【００８２】
段階（ａ）の目的は、金属酸化物層の付着物に対して反応性とさせるようにイオン性添加物を用いることによって、粒子状物質の電荷を変更させることである。
【００８３】
粒子のコア物質を調製するために、粒子状物質は、析出金属酸化物塩に結合され得るようにイオン性添加剤（例えば、カチオン性添加剤）で適切に被覆されるべきである。
【００８４】
好ましくは、イオン性添加剤は、カチオン性添加剤、アニオン性添加剤、及びそれらの組合せから選択される。カチオン性添加剤は、カチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマーであり得る。アニオン性添加剤は、アニオン性界面活性剤及び／又はアニオン性ポリマーであり得る。
【００８５】
粒子状物質はイオン性添加剤と、例えば、それをカチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマー、或いはアニオン性界面活性剤及びカチオン性添加剤（例えば、カチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマー）の溶液と混合することによって接触させられる。カチオン性及びアニオン性界面活性剤は、粒子状物質の表面上で吸収されるのに特に有効である。イオン性添加剤は、カチオン性添加剤と組み合わせて用いられるアニオン性ポリマーであってもよい。カチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマー並びに場合によってさらにアニオン性界面活性剤（又はアニオン性ポリマー）は、粒子状物質の表面に正電荷を与えるために十分な量で使用される必要がある。イオン性添加剤の単層が好ましいが、被覆は連続的である必要はない。少なくともカチオン性添加剤の点が存在することが十分である。次いで、これらの点は、金属酸化物層の付着のためのアンカーとして働く。金属酸化物層が累加するにつれて、これがコア全体を埋めて、コアにしっかりと付着するように、コア表面上にこれらのアンカー点が相当に均一に分布していることが好ましい。
【００８６】
１つの好ましい実施形態によれば、該第１及び該第２のカチオン性添加剤は同じである。
【００８７】
別の好ましい実施形態によれば、該第１及び該第２のカチオン性添加剤は異なる。
【００８８】
より好ましくは、第１のイオン性添加剤はアニオン性界面活性剤であり、第２のイオン性添加剤はカチオン性ポリマーである。
【００８９】
より好ましくは、第１のカチオン性添加剤はカチオン性界面活性剤であり、第２のカチオン性添加剤はカチオン性ポリマーである。
【００９０】
別の好ましい実施形態によれば、第１のカチオン性添加剤はカチオン性界面活性剤であり、段階（ｂ１）における添加剤は非イオン性添加剤（例えば、非イオン性ポリマー）である。
【００９１】
好ましくは、被覆された粒子状物質及び第２のカチオン性添加剤は混合され、最も好ましくは、該混合は激しい攪拌（例えば、１０００ｒｐｍを超える混合機速度）下である。
【００９２】
本発明の好ましい実施形態によれば、該方法は、以下の段階（ｄ）：（ｅ）被覆された粒子状物質を水性媒体から分離し、場合によってすすぎ洗いし、水性媒体に被覆された粒子状物質を再分散する段階をさらに含む。
【００９３】
好ましくは、被覆された粒子状物質の分離は、ろ過、遠心分離、デカンテーション、透析などの方法によって、又は水性媒体の蒸発によって行われる。
【００９４】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、段階（ｂ）は、金属酸化物塩を水性媒体に添加すること；及び場合によって水性媒体を酸性化することを含む。
【００９５】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、段階（ｂ２）は、金属酸化物塩を水性媒体に添加すること；及び場合によって水性媒体を酸性化することを含む。
【００９６】
好ましくは、段階（ｂ１）は、第２のカチオン性添加剤を添加する前に、（ｂ）で得られた分散液のｐＨを金属酸化物の等電点より高い値に、より好ましくは、第２のカチオン性添加剤を添加する前に、金属酸化物の等電点より少なくとも約１単位高いｐＨ値に調整することをさらに含む。
【００９７】
好ましくは、段階（ｂ１）は、（ｉ）第２のカチオン性添加剤、及び（ｉｉ）非イオン性添加剤の一方又は両方を添加する前に、（ｂ）で得られた分散液のｐＨを金属酸化物の等電点より高い値に、より好ましくは、第２のカチオン性添加剤を添加する前に、金属酸化物の等電点より少なくとも約１単位高いｐＨ値に調整することをさらに含む。
【００９８】
例えば、金属酸化物がシリカ（例えば、範囲１．７〜２．５の等電点を有する）である場合、好ましいｐＨは少なくとも約２．５〜６．５の範囲であり得る。
【００９９】
金属酸化物の等電点より高い値への分散液のｐＨ調整の目的は、第２のカチオン性添加剤の正電荷に結合する粒子状物質表面上に負に帯電した金属酸化物を形成し、したがって、粒子状物質の表面への第２のカチオン性添加剤の付着を可能にすることである。
【０１００】
非イオン性添加剤は、表面に付着する（「表面付着性の」）種類のものである。例は非イオン性ポリマーである。非イオン性添加剤は、単独で又は第２のカチオン性界面活性剤に加えて使用され得る。
【０１０１】
好ましくは、段階（ｂ）又は（ｂ２）のそれぞれにおける、粒子状物質／金属酸化物塩の重量比は、約５，０００／１から約２０／１、好ましくは約５，０００／１から約３０／１、又は約５，０００／１から約４０／１、より好ましくは約１，０００／１から約４０／１、最も好ましくは約５００／１から約８０／１である。
【０１０２】
好ましくは、段階（ｂ１）における、粒子状物質／カチオン性添加剤の重量比は、約２５，０００／１から約５０／１、好ましくは約５，０００／１から約１００／１、最も好ましくは約２０００／１から約２００／１である。
【０１０３】
好ましい実施形態によれば、段階（ｂ）又は（ｂ２）のそれぞれにおける、粒子状物質／金属酸化物塩の重量比は、約５，０００／１から約６５／１、より好ましくは約１０００／１から約１００／１である。
【０１０４】
好ましくは、段階（ｂ１）における、粒子状物質／カチオン性添加剤の重量比は、約１０，０００／１から約１００／１、より好ましくは約５，０００／１から約２００／１である。
【０１０５】
非イオン性添加剤（例えば、非イオン性ポリマー）が単独で又は第２のカチン性添加剤に加えて使用される場合、第１の被覆された粒子状物質対（ｉ）非イオン性添加剤又は（ｉｉ）非イオン性添加剤と第２のカチオン性添加剤との組合せの重量比、及びさらに処理された被覆された粒子状物質対（ｉ）非イオン性添加剤又は（ｉｉ）非イオン性添加剤と第２のカチオン性添加剤との組合せの重量比は、第２のカチオン性添加剤に関して上に示されたとおりであり得る。
【０１０６】
段階（ｄ）におけるエージングは、金属酸化物の、強化された且つ密度の高い層を得るために重要である。
【０１０７】
本発明の好ましい実施形態によれば、段階（ｄ）は、ｐＨ値を範囲３〜９、好ましくは範囲５〜７の範囲に上昇させ、懸濁液（分散液）をこのｐＨ範囲で、例えば、少なくとも２ｈ（２時間）の期間、例えば、攪拌することによって、混合することを含む。好ましくは、攪拌は、２〜９６ｈ、より具体的には、２〜７２ｈ、より好ましくは少なくとも１０ｈ（例えば、１０〜７２ｈ）である。攪拌は、好ましくは穏やかな攪拌、より好ましくは範囲２００〜５００ｒｐｍである。
【０１０８】
エージング終了後、分離（例えば、ろ過、遠心分離又はデカンテーション）は、行うことが容易であり（形成された硬い金属酸化物層のために）、得られたケーキ又は濃縮分散液は水性媒体中に容易に再分散されて、粒子の分散液を形成する。
【０１０９】
段階（ｄ）におけるエージングの目的は、金属酸化物の、強化された且つ密度の高い層を得ることである。
【０１１０】
エージング段階の非存在下で、析出後の金属酸化物塩は、分離及び洗浄後又は機械的攪拌によって、崩壊又は浸食し得る金属酸化物のゲル層を形成するので、金属酸化物のより薄く、より軟らかい層が得られる。
【０１１１】
エージングは、４〜９０℃の温度で、好ましくは１５〜６０℃で行うことができ、最も好ましくは、エージングは、温度２０℃〜４０℃で行われる。
【０１１２】
したがって、該方法の最後での被覆及びエージングの繰り返される段階は、金属酸化物のより厚く、且つより強い層の成長も可能にする。最も好ましくは、エージングは繰り返される被覆段階間（即ち、繰り返される被覆段階（ｂ）間）で行われず、該方法の最後でのみ行われる。したがって、最も好ましくは、エージングは本明細書で記載される方法の最後でのみ行われる。
【０１１３】
好ましくは、金属酸化物は、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯ、及びそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、金属酸化物はシリカである。
【０１１４】
金属酸化物塩は、好ましくは、アルカリ金属酸化物塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩である。
【０１１５】
本発明の好ましい実施形態によれば、金属酸化物塩は、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム、アルミン酸ナトリウム、アルミン酸カリウム、チタン酸ナトリウム、チタン酸カリウム、ジルコン酸ナトリウム、ジルコン酸カリウム、及びそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、金属酸化物塩はケイ酸塩である。
【０１１６】
特定の実施形態によれば、該方法は、被覆操作中に、コロイド状金属酸化物懸濁液、好ましくは水系懸濁液（ナノメートル金属酸化物（金属酸化物のナノ粒子））を添加する段階をさらに含み得る。好ましくは、コロイド状金属酸化物懸濁液は、コロイド状シリカ懸濁液、コロイド状チタニア懸濁液、コロイド状アルミナ懸濁液、コロイド状ジルコニア懸濁液、コロイド状ＺｎＯ懸濁液、及びそれらの混合物から選択される。コロイド状金属酸化物懸濁液は、被覆工程（例えば、１つ又は複数のその繰返し段階における段階（ｂ）において）の間に添加され得る。好ましくは、ナノメートル金属酸化物の直径の大きさは、５〜１００ｎｍの範囲である（平均粒径直径）。ナノメートル金属酸化物対金属酸化物塩の重量比は、範囲９５：５から１：９９、好ましくは８０：２０から５：９５、より好ましくは７０：３０から１０：９０、最も好ましくは約６０：４０から２０：８０であり得る。ナノメートル金属酸化物対金属酸化物塩の重量比は、約５０：５０である。
【０１１７】
他の実施形態によれば、該方法には、被覆工程中にコロイド状金属酸化物懸濁液の添加は含まれない。この実施形態によれば、ナノメートル金属酸化物粒子（金属酸化物のナノ粒子）は、被覆工程中に添加されない。
【０１１８】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、イオン性添加剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性ポリマー、及びそれらの混合物から選択される。アニオン性界面活性剤が用いられる場合、好ましくはカチオン界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマーなどのカチオン性添加剤がさらに添加される。
【０１１９】
好ましくは、カチオン性添加剤は、カチオン性界面活性剤、カチオン性ポリマー、及びそれらの混合物から選択される。
【０１２０】
好ましい実施形態によれば、第１のカチオン性添加剤はカチオン性界面活性剤であり、第２のカチオン性添加剤はカチオン性ポリマーである。
【０１２１】
第１のカチオン性添加剤は、好ましくは、カチオン性界面活性剤である。
【０１２２】
好ましくは、カチオン性界面活性剤は、モノアルキル四級アンモニウム塩、ジアルキル四級アンモニウム塩、及びそれらの混合物から選択される。
【０１２３】
好ましくは、モノアルキル四級アンモニウム塩は、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＣ）、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、及びそれらの混合物から選択される。
【０１２４】
最も好ましくは、モノアルキル四級アンモニウム塩は、塩化セチルトリメチルアンモニウムである。
【０１２５】
好ましくは、ジアルキル四級アンモニウム化合物は、塩化ジステアリルジメチルアンモニウムである。
【０１２６】
用いられ得るさらなるカチオン性界面活性剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｔｈｅ ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ Ｆｒａｇｎａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって発行された、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒら（編者）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第８版、２０００年）、第２巻、１１４０〜１１４７頁に記載されている。
【０１２７】
イオン性添加剤は、アニオン性界面活性剤であり得る。
【０１２８】
好ましくは、アニオン性界面活性剤は、アルキルベンゼンスルホン酸及び塩、アルキルエーテルカルボン酸及び塩、アルキルスルホスクシナメート、アルキルスルホスクシネート、アルファオレフィンスルホネート、芳香族炭化水素スルホン酸及び塩、脂肪アルコールエトキシ硫酸塩、脂肪アルコール硫酸塩、リン酸エステル並びにそれらの混合物から選択される。
【０１２９】
好ましくは、アルキルベンゼンスルホン酸塩はドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムであり、脂肪アルコール硫酸塩はラウイル硫酸ナトリウムであり、アルキルスルホスクシネートは、ナトリウムジオクチルスルホスクシネートであり、及びそれらの混合物である。
【０１３０】
用いられ得るさらなるアニオン性界面活性剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｔｈｅ ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ Ｆｒａｇｎａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって発行された、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒら（編者）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第８版、２０００年）、第２巻、１１４０〜１１４７頁に記載されている。
【０１３１】
好ましくは、イオン性添加剤対水不溶性粒子状物質の重量比は、範囲１：１０００〜１：１０、より好ましくは範囲１：２００〜１：５０、最も好ましくは約１：１００である。上に示される比は、第１カチオン性添加剤などのイオン性添加剤、又は第１カチオン性添加剤とアニオン性添加剤との組合せを指す。
【０１３２】
第２カチオン性添加剤は、カチオン性ポリマー、カチオン性界面活性剤又はそれらの混合物であり得る。カチオン性界面活性剤は、上に記載されたとおりであり得る。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態によれば、第２のカチオン性添加剤はカチオン性ポリマーである。
【０１３４】
好ましくは、第１の被覆された粒子状物質（即ち、段階（ｂ１）における）対第２のカチオン性添加剤の重量比は、約２５，０００／１から約５０／１、より好ましくは約５，０００／１から約１００／１、最も好ましくは約２０００／１から約２００／１の範囲である。
【０１３５】
好ましくは、さらに処理された被覆された粒子状物質（例えば、段階（ｃ）で記載される繰り返される段階において）対第２のカチオン性添加剤の重量比は、約２５，０００／１から約５０／１、より好ましくは約５，０００／１から約１００／１、最も好ましくは約２０００／１から約２００／１の範囲である。
【０１３６】
好ましくは、段階（ｂ１）における粒子状物質／カチオン性添加剤の重量比は、約１０，０００／１から約１００／１、より好ましくは約５０００／１から約２００／１である。
【０１３７】
好ましくは、さらに処理された被覆された粒子状物質（例えば、段階（ｃ）で記載される繰り返される段階において）対第２のカチオン性添加剤の重量比は、約１０，０００／１から約１００／１、より好ましくは約５，０００／１から約２００／１の範囲である。
【０１３８】
非イオン性添加剤（例えば、非イオン性ポリマー）が単独で又は第２のカチオン性添加剤に加えて用いられる場合、第１の被覆された粒子状物質対（ｉ）非イオン性添加剤又は（ｉｉ）非イオン性添加剤と第２のカチオン性添加剤との組合せの重量比、及びさらに処理された被覆された粒子状物質対（ｉ）非イオン性添加剤又は（ｉｉ）非イオン性添加剤と第２のカチン性添加剤との組合せの重量比は、第２のカチオン性添加剤に関して上に示されたとおりであり得る。
【０１３９】
好ましくは、カチオン性ポリマー（第１のカチオン性添加剤又は第２のカチン性添加剤の）は、ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）、ポリ（ジメチルジアリルアンモニウムクロライド）（ＰＤＡＣ）、ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−ジアリル−ジメチルアンモニウムクロライド）（ポリクオタニウム−７）、ポリ（アリルアミン塩酸塩）（ＰＡＨ）、キトサン、ポリリシン、及びそれらの混合物から選択される。
【０１４０】
第２のカチオン性ポリマーも、ピロリドン／ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマーなどの非イオン性モノマーとイオン性モノマーとのコポリマーであり得る。
【０１４１】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、第２のカチオン性添加剤は、コロイド状アルミナ、コロイド状セリア（ＣｅＯ２）、コロイド状アルミナ被覆シリカ（例えば、Ｌｕｄｏｘ ＣＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、及びそれらの混合物から選択される。
【０１４２】
第２のカチオン性添加剤は、例えば上記されたような正電荷を担うコロイド状金属酸化物（例えば、コロイド状アルミナ、コロイド状セリア（ＣｅＯ２）、コロイド状アルミナ被覆シリカ、又はそれらの混合物）であり得る。
【０１４３】
該方法で用いられる非イオン性添加剤は、好ましくは非イオン性ポリマーである。非イオン性ポリマーは、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びそれらの混合物であり得る。
【０１４４】
非イオン性ポリマーは好ましくは、ヒドロキシル基、アミン基などの水素結合基を持っている。
【０１４５】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、該方法は、得られた被覆された粒子状物質を乾燥させる段階をさらに含む。
【０１４６】
なおさらに、本発明の好ましい実施形態によれば、乾燥は、スプレー乾燥、凍結乾燥、オーブン乾燥、真空乾燥、及び流動床から選択される方法による。
【０１４７】
なおさらに、本発明の好ましい実施形態によれば、乾燥は、スプレー乾燥、凍結乾燥、オーブン乾燥、真空乾燥、及び流動床から選択される方法による。
【０１４８】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、該方法は、被覆粒子状物質の表面を化学修飾する段階をさらに含む。
【０１４９】
表面化学修飾は好ましくは、有機基、好ましくは疎水基で金属酸化物表面を修飾することを含む。
【０１５０】
好ましくは、該方法は、疎水基を金属酸化物層の表面に結合させる段階を含む。
【０１５１】
疎水基を金属酸化物層の表面に結合させる目的は、粒子中への水の浸透速度を制御し、結果として粒子からの活性剤の放出を制御することである。疎水基によって金属酸化物層の表面を修飾すると、所望の速度に従って、粒子からの活性剤の放出をさらに制御することが可能になる。
【０１５２】
疎水基は、例えば、アルキルシラン、ジアルキルシラン、トリアルキルシラン、（このようなアルキル基は１個又は複数のフルオロ原子でさらに置換されていてもよい）、アリールシラン（例えば、ベンジルシラン、又はフェニルシラン）、ジアリールシラン、又はトリアリールシランであり得る。
【０１５３】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、化学表面修飾は、金属酸化物層の表面上のシラノール基を、モノハロトリアルキルシラン（例えば、クロールトリメチルシラン）、ジハロジアルキルシラン（例えば、ジクロロジメチルシラン）、トリハロアルキルシラン（例えば、トリクロロメチルシラン）、モノアルコキシトリアルキルシラン（例えば、メトキシトリメチルシラン）、ジアルコキシジアルキルシラン（例えば、ジメトキシジメチルシラン）、トリアルコキシアルキルシラン（例えば、トリメトキシメチルシラン）、アリールトリハロシラン（例えば、フェニルトリクロロシラン）、ジアリールジハロシラン（例えば、ジフェニルジクロロシラン）、トリアリールハロシラン（例えば、トリフェニルクロロシラン）、アリールトリアルコキシシラン（例えば、フェニルトリメトキシシラン）、ジアリールジアルコキシシラン（例えば、ジフェニルジメトキシシラン）、トリアリールアルコキシシラン（例えば、トリフェニルメトキシシラン）、及びそれらの混合物から選択される前駆体と反応させることを含む。
【０１５４】
好ましくは、アルキル基には、１〜１８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子が含まれる。より好ましくは、アルキルはメチルである。アルキル基は、１個又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよい。好ましくは、アルコキシ基には、１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子が含まれる。
【０１５５】
ハロ基は、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロであってもよい。最も好ましくは、ハロ基はクロロ及びブロモである。
【０１５６】
アリールは好ましくは、フェニル又はベンジルである。
【０１５７】
前駆体は金属酸化物層の表面上のシラノール基と反応して、シロキサン結合を形成する。
【０１５８】
金属酸化物層の表面への疎水基の付着は、乾燥させた被覆された粒子状物質を上記前駆体と反応させることによって行われ得る。金属に疎水基を付着させるための手順は、以下のとおり行われ得る：被覆された粒子状物質の乾燥粉末をトルエンなどの有機溶媒に懸濁される。ジメチルジクロロシランなどの上記列挙由来の前駆体（疎水化試薬）は、場合によって、トリアルキルアミン又はトリエタノールアミンなどのハロゲンスカベンジャーの存在下で、有機相（混合物）に添加される。有機混合物は少なくとも約２４時間還流させて、金属酸化物層の表面上のシラノール基への疎水基の付着を介して疎水基での金属酸化物層の被覆（ｃｏｖｅｒａｇｅ）を得る。
【０１５９】
特定の実施形態によれば、該粒子（本発明の第１及び／又は第２の微粒子）は、その中で該粒子状物質が溶解性である、通常、アセトニトリル、イソプロピルミリステート、エタノール又はメタノールなどの有機系溶媒である媒体、及び粒子状物質の濃度が該粒子状物質の溶解度よりも低い溶出体積においてＰａｄｄｌｅ Ｍｅｔｈｏｄを用いるＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｓｔｅｒで試験した場合、該粒子から粒子状物質の５０％ｗ／ｗを放出する時間は、該粒子中の粒子状物質と実質的に同じ粒径の直径を有する粒子状物質の遊離型形態の溶出と比較して、少なくとも２倍高い、好ましくは少なくとも３倍高い、好ましくは少なくとも４倍高い、より好ましくは少なくとも５倍高い、最も好ましくは少なくとも１０倍高いことを特徴とし得る。
【０１６０】
粒子状物質の遊離型形態の溶出は、被覆された粒子状物質と同じ条件下で測定される。該粒子から粒子状物質（活性剤）の５０％ｗ／ｗを放出する時間は、遊離型形態の５０％ｗ／ｗ溶出の時間と比較される。好ましくは、溶出体積は、粒子状物質の濃度が、粒子状物質の溶解度の少なくとも半分より低いようなものである。「溶解度」は、溶出媒体（例えば、アセトニトリル、イソプロピルミリステート、エタノール又はメタノールなどの有機系溶媒）中の粒子状物質（活性成分）の溶解度に関する。溶出体積は分析方法の検出レベルにも依存することが認められる。溶出は、２０Ｃ〜４０Ｃ（２０℃〜４０℃）の温度で行われ得る。溶出は、５０〜２００ｒｐｍのパドル速度で行われ得る。
【０１６１】
具体的実施例によれば、該粒子の溶出は、該粒子が上記方法で記載されたとおりの繰返し被覆段階によって調整される場合、上に記載されたとおりである。
【０１６２】
特定の実施形態によれば、金属酸化物層は、実質的に、非晶質形態ではなく及び／又は結晶形態ではない。「該金属酸化物層は、実質的に、非晶質形態ではなく及び／又は結晶形態ではない」という用語は、非晶質金属酸化物（その純形態の金属酸化物が非晶質である場合）又は結晶性金属酸化物（その純形態の金属酸化物が結晶性物質を含むか、又は純粋に結晶性である場合）の明確な領域がＸ線回折などの方法で検出することができないことを示すことが意味される。非非晶質及び／又は非結晶金属酸化物層は、金属酸化物及び付着性添加剤の共構造化複合物を指す。このような付着性添加剤は、例えば、金属酸化物の連続領域の形成を妨げ、それにより非非晶質及び非結晶性金属酸化物形態をもたらすポリマーであり得る。非非晶質及び非結晶性金属酸化物形態は、その純粋形態の金属酸化物に特有のいずれのＸ線回折ピークも有しないことを特徴とする。例えば、その純粋形態の金属酸化物が非晶質である場合、特徴的なＸ線回折ピーク（単数又は複数）は検出され得ない。これは、例えば、純金属酸化物被覆を有する粒子の場合の事例であり得る。本発明のこの態様による粒子の場合、非晶質形態に特有の特徴的なＸ線回折ピーク（１つ又は複数）は不在であり、移動されており、又は平坦化されている。一例は、非晶質シリカ被覆を有する粒子と比較して、異なるピーク（即ち、不在であり、移動されており、又は平坦化されている）を有する、シリカ系被覆を有する粒子である。その純形態において結晶領域を含む、又は純粋に結晶性である金属酸化物の場合、複合被覆の場合に、結晶形態に特有のピークは、不在であり、移動されており、又は平坦化されている。したがって、Ｘ線回折は、他のものに対する本発明のこの態様の粒子を区別するために役立ち得る。
【０１６３】
具体的な実施形態によれば、該粒子の金属酸化物層は、該粒子が上記方法で記載されたとおりの繰返し被覆段階によって調製される場合、上記されたとおりの特徴を有する。
【０１６４】
第１の微粒子は、共有ＰＣＴ出願、国際公開ＷＯ２００７／０１５２４３パンフレットに開示されたとおりの方法でも調製することができ、この内容は参照により本明細書に組み込まれ、以下に簡単に記載される：
【０１６５】
固体の水不溶性粒子状物質を金属酸化物で被覆する方法は、
（ａ）固体の水不溶性粒子状物質を水性媒体中でカチオン性添加剤と接触させて、陽ゼータ電位を有する該粒子状物質の分散液を得る段階；
（ｂ）粒子状物質の表面上に金属酸化物塩を析出させて、その上に金属酸化物層を形成させることによって、固体の水不溶性粒子状物質を被覆する段階；及び
（ｃ）該被覆層をエージングする段階
を含む。
【０１６６】
該方法は、被覆された粒子状物質に、１回又は複数回の段階の、金属酸化物塩の析出、その後にエージング処理を施す段階を含み得る。
【０１６７】
より強固な被覆を得るために、上記方法（以下の段階（ｃ））によって得られる粒子に、初期に形成された金属酸化物層上に追加の金属酸化物の析出を生じさせるためにさらなる、場合による処理段階を施し得る。このようなさらなる処理には、段階（ｃ）と同様に、エージング段階も含まれ得る。さらに、さらなる処理の析出段階には、上記段階（ａ）と同様に、該段階（ａ）において用いられるものと同じであっても異なっていてもよいカチオン性添加剤の添加によって陽ゼータ電位が被覆層（即ち、金属酸化物被覆層）上に形成される、段階も含まれ得る。さらなる処理工程は、繰返し１回、２回、３回又はさらに複数の回であり得る。
【０１６８】
段階（ｃ）は、エージング後、被覆された粒子状物質を分散水性媒体から分離し、場合によってすすぎ洗いし、得られた被覆された粒子状物質を水性媒体に再分散することをさらに含み得る。
【０１６９】
段階（ｃ）は、被覆された粒子状物質を水性媒体に再分散した後、第２のカチオン性添加剤を添加して、被覆層の陽ゼータ電位を得ることをさらに含み得る。
【０１７０】
或いは、さらなる処理段階は、カチオン性添加剤の添加なしに行われ得る。このような場合、該処理は好ましくは、
（ａ）固体の水不溶性粒子状物質を第１のカチオン性添加剤と水性媒体中で接触させて、陽ゼータ電位を有する該粒子状物質の分散液を得る段階；
（ｂ）粒子状物質の表面上に金属酸化物塩を析出させ、その上に金属酸化物層を形成させることによって、固体の水不溶性粒子状物質を被覆する段階；
（ｃ）該被覆層をエージングして、第１の被覆された粒子状物質を得る段階；
（ｄ）粒子状物質の表面上に金属酸化物塩を析出させ、その上に金属酸化物層を形成させることによって、第１の被覆された粒子状物質を被覆する段階；及び
（ｅ）該被覆層をエージングして、第２の被覆された粒子状物質を得る段階
を含む。
【０１７１】
該方法は、
（ｆ）粒子状物質の表面上に金属酸化物塩を析出させ、その上に金属酸化物層を形成させることによって、第２の被覆された粒子状物質を被覆する段階；及び
（ｇ）該被覆層をエージングして、第３の被覆された粒子状物質を得る段階
をさらに含み得る。
【０１７２】
さらなる処理段階においてカチオン性添加剤の不在下で、段階（ａ）における陽ゼータ電位は好ましくは、＋１５０ｍＶ未満、より好ましくは範囲＋６０ｍＶから＋１３０ｍＶである。エージング後の被覆粒子状物質のゼータ電位は範囲０ｍＶから−６０ｍＶであり得る。
【０１７３】
静電相互作用によるさらなる処理段階でのさらなる金属酸化物層の沈着を確実にするために、及びまた、金属酸化物（例えば、シリカ）層の厚さを制御するために、第２のカチオン性添加剤を使用することが好ましい。
【０１７４】
好ましくは、該方法は、
（ａ）固体の水不溶性粒子状物質を第１のカチオン性添加剤と水性媒体中で接触させて、陽ゼータ電位を有する該粒子状物質の分散液を得る段階；
（ｂ）粒子状物質の表面上に金属酸化物塩を析出させ、その上に金属酸化物層を形成させることによって、固体の水不溶性粒子状物質を被覆する段階；
（ｃ）該被覆層をエージングして、第１の被覆粒子状物質を得る段階；
（ｄ）第１の被覆された粒子状物質を第２のカチオン性添加剤と水性媒体中で接触させて陽ゼータ電位を有する該第１の被覆された粒子状物質の分散液を得て、段階（ｂ）から（ｃ）によって分散液をさらに処理して、さらに処理された、被覆された粒子状物質を得る段階
を含む。
【０１７５】
該方法は、別の段階（ｄ）によって（ｄ）で得られた被覆された粒子状物質を処理する段階をさらに含み得る。
【０１７６】
好ましくは、被覆された粒子状物質及び第２のカチオン性添加剤は混合され、最も好ましい該混合は激しい攪拌（例えば、１０００ｒｐｍを超える混合機速度）下である。
【０１７７】
該方法の段階（ａ）で使用される第１のカチオン性添加剤は、二重効果：下に記載されるように粒子状物質のゼータ電位を増加させること及びまた、湿潤剤として働くことを有し、したがって、別個のコア粒子として粒子状物質の分散を可能にし、ここで、それぞれのコア粒子は水性媒体中に個々に懸濁されている。
【０１７８】
粒子状物質の表面は、金属酸化物層と反応性であるか、又はそれとの結合下に置かせることが重要である。
【０１７９】
段階（ａ）の目的は、金属酸化物層の付着物に対して反応性にさせるように、カチオン性添加剤を用いることによって粒子状物質のゼータ電位を変更することである。
【０１８０】
該粒子のコア物質を調製するために、粒子状物質は、析出金属酸化物塩に付着され得るように、第１のカチオン性添加剤で適切に被覆されなければならない。粒子状物質は、例えば、それをカチオン性界面活性剤又はカチオン性ポリマーの溶液と混合することによって、第１のカチオン性添加剤と接触させられる。カチオン性界面活性剤は、粒子状物質の表面上で吸収されるのに特に有効であり、これらは、（好ましくは範囲０ｍＶを超えて最大＋１５０ｍＶ、より好ましくは＋６０ｍＶから＋１３０ｍＶで）粒子状物質の陽ゼータ電位を与えるのに十分な量で使用される必要がある。
【０１８１】
カチオン性添加剤の単層が好ましいが、被覆は連続的である必要はない。少なくともカチオン性添加剤の点があることが十分である。次いで、これらの点は金属酸化物層の付着のためのアンカーとして働く。金属酸化物層が累積するにつれて、これがコア全体を埋めて、コアにしっかりと付着するように、コア表面上にこれらのアンカー点が相当に均一に分布していることが好ましい。
【０１８２】
好ましくは、該方法は、段階（ｄ）を１回又は２回のさらなる回数、最も好ましくは１回のさらなる回数繰り返す段階を含む。
【０１８３】
第１及び第２のカチオン性添加剤は、同じであっても異なっていてもよい。
【０１８４】
最も好ましくは、第１のカチオン性添加剤は界面活性剤であり、第２のカチオン性添加剤はカチオン性ポリマーである。
【０１８５】
段階（ｃ）は、エージング後、被覆された粒子状物質を分散水性媒体から分離し、場合によってすすぎ洗いし、得られた被覆された活性成分を水性媒体に再分散させることをさらに含み得る。
【０１８６】
好ましくは、被覆された粒子状物質の分離は、ろ過、遠心分離、透析などの方法によって、又は水性媒体の蒸発によって行われる。
【０１８７】
段階（ｂ）は、粒子状物質の表面上に金属酸化物塩を析出させ、その上に被覆層を生じさせるような条件下で、段階（ａ）で得られた該分散液を金属酸化物塩と接触させることを含み得る。
【０１８８】
段階（ｂ）は、ｐＨ７〜１１の値を生じさせるために金属酸化物塩を添加し；１〜３のｐＨ値（より好ましくは約２のｐＨ）を生じさせるために酸性化することを含み得る。
【０１８９】
より好ましくは、段階（ｂ）は、８〜１０の値に到達させるために金属酸化物塩を添加し；１〜３のｐＨ値（より好ましくは約２のｐＨ）を得るために酸性化することを含む。
【０１９０】
粒子状物質が酸性化合物である場合、７〜８のｐＨ値に到達させるために金属酸化物塩を添加し；１〜３の値を得るために酸性化することが好ましいことがあり得る。
【０１９１】
段階（ｂ）は、（ａ）で得られた分散液のｐＨを、金属酸化物塩を添加する前に、範囲５．５〜８の値に、より好ましくは金属酸化物塩を添加する前に範囲７〜８のｐＨ値に調整することをさらに含み得る。
【０１９２】
５．５〜８の間の値への分散液のｐＨ調整の目的は、正に帯電した粒子状物質表面に結合する負に帯電した金属酸化物化学種を形成し、したがって、粒子状物質の表面上への金属酸化物層の付着を可能にすることである。
【０１９３】
好ましくは、段階（ｂ）は少なくとも１〜３回のさらなる回数（即ち、さらに１回、２回又は３回）繰り返される。最も好ましくは、段階（ｂ）は１回のさらなる回数繰り返される。
【０１９４】
好ましくは、段階（ａ）における陽ゼータ電位は、＋１５０ｍＶ未満（＋１５０又はそれ未満、即ち、０を超え最大＋１５０ｍＶ）、より好ましくは、範囲＋６０ｍＶから＋１３０ｍＶである。
【０１９５】
好ましくは、段階（ｄ）における陽ゼータ電位は、＋１５０ｍＶ未満（＋１５０又はそれ未満、即ち、０を超え最大＋１５０ｍＶ）、より好ましくは、範囲＋５ｍＶから＋１３０ｍＶ、最も好ましくは、＋１０から＋１００ｍＶである。
【０１９６】
段階（ｃ）におけるエージングは、金属酸化物の、強化された且つ密度の高い層を得るために重要である。
【０１９７】
好ましくは、段階（ｃ）は、ｐＨを範囲６．５〜９．５の値に、好ましくは７．５〜８．５の範囲に上昇させ、このｐＨ範囲の懸濁液（分散液）を少なくとも１２ｈ（１２時間）の期間、例えば、攪拌によって、混合することを含む。好ましくは、攪拌は、１２〜７２ｈ、より好ましくは少なくとも２０ｈ（例えば、２０〜７２ｈ）、さらにより好ましくは３６ｈ〜７２ｈ、最も好ましくは４０〜５０ｈの間である。
【０１９８】
攪拌は好ましくは穏やかな攪拌、好ましくは範囲２００〜５００ｒｐｍである。
【０１９９】
エージングの終了の指示は、繰り返されて増加した希釈後の定常ゼータ電位測定によって得ることができる。さらに、エージングの終了後、ろ過は行うことが容易であり（形成された硬い金属酸化物層のために）、得られたケーキは水性媒体に容易に再分散されて、粒子の分散液を形成する。
【０２００】
段階（ｃ）のエージングの目的は、金属酸化物の、強化された且つ密度が高い層を得て、したがって、コア物質上の金属酸化物層の成長を可能にすることである。
【０２０１】
エージングは、４〜９０℃の温度で、好ましくは１５〜６０℃で行うことができ、最も好ましくは、エージングは温度２０℃〜４０℃で行われる。
【０２０２】
したがって、被覆及びエージングの繰返し段階は、金属酸化物のより厚く、より強い層の成長も可能にする。
【０２０３】
好ましくは、段階（ａ）の陽ゼータ電位は＋１５０ｍＶ未満であり、より好ましくは、ゼータ電位は範囲＋６０ｍＭから＋１３０ｍＶである。段階（ｄ）における好ましいゼータ電位は、＋１５０ｍＶ未満、より好ましくは範囲＋５ｍＶから＋１３０ｍＶ、最も好ましくは＋１０ｍＶから＋１００ｍＶである。これは、さらなる、場合による処理段階においても好ましいゼータ電位である。
【０２０４】
金属酸化物塩は、上に記載されたとおりであり得る。
【０２０５】
カチオン性添加剤（即ち、第１及び／又は第２のカチオン性添加剤）は、カチオン性界面活性剤、カチオン性ポリマー、及びそれらの混合物であり得る。最も好ましくは、第１のカチオン性添加剤はカチオン性界面活性剤であり、第２のカチオン性添加剤はカチオン性ポリマーである。
【０２０６】
第１のカチオン性添加剤は、好ましくはカチオン性界面活性剤である。
【０２０７】
カチオン性界面活性剤は、モノアルキル四級アンモニウム塩、ジアルキル四級アンモニウム塩、及びそれらの混合物であり得る。
【０２０８】
モノアルキル四級アンモニウム塩は、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＣ）、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、及びそれらの混合物であり得る。
【０２０９】
最も好ましくは、モノアルキル四級アンモニウム塩は、塩化セチルトリメチルアンモニウムである。
【０２１０】
好ましくは、ジアルキル四級アンモニウム化合物は、塩化ジステアリルジメチルアンモニウムである。
【０２１１】
用いられ得るさらなるカチオン性界面活性剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｔｈｅ ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ Ｆｒａｇｎａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって発行された、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒら（編者）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第８版、２０００年）、第２巻、１１４０〜１１４７頁に記載されている。
【０２１２】
好ましくは、第１のカチオン性添加剤対水不溶性粒子状物質の重量比は、範囲１：１０００〜１：１０、より好ましくは１：２００〜１：５０、最も好ましくは１：１００である。
【０２１３】
第２のカチオン性添加剤は、カチオン性ポリマー、カチオン性界面活性剤又はそれらの混合物であり得る。カチオン性界面活性剤は、上に記載されたとおりであり得る。
【０２１４】
好ましくは、第２のカチオン性添加剤は、カチオン性ポリマーである。
【０２１５】
好ましくは、第２のカチオン性添加剤対第１の被覆された粒子状物質の重量比は、範囲１：１０００〜１：１０、より好ましくは１：２００〜１：５０、最も好ましくは約１：１００である。
【０２１６】
好ましくは、第２のカチオン性添加剤対さらに処理された被覆された粒子状物質（例えば、第２の被覆された粒子状物質）の重量比は、範囲１：１０００〜１：１０、より好ましくは１：２００〜１：５０、最も好ましくは約１：１００である。
【０２１７】
好ましくは、カチオン性ポリマー（第１のカチオン性添加剤又は第２のカチオン性添加剤の）は、ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）、ポリ（ジメチルジアリルアンモニウムクロライド）（ＰＤＡＣ）、ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−ジアリル−ジメチルアンモニウムクロライド）（ポリクオタニウム−７）、ポリ（アリルアミン塩酸塩）（ＰＡＨ）、キトサン、ポリリシン、及びそれらの混合物から選択される。
【０２１８】
第２のカチオン性添加剤は、例えば、コロイド状アルミナ、コロイド状セリア（ＣｅＯ２）、コロイド状アルミナ被覆シリカ（例えば、Ｌｕｄｏｘ ＣＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、及びそれらの混合物であり得る。
【０２１９】
第２のカチオン性添加剤は、例えば上記されたような正電荷を担うコロイド状金属酸化物（例えば、コロイド状アルミナ、コロイド状セリア（ＣｅＯ２）、コロイド状アルミナ被覆シリカ、又はそれらの混合物）であり得る。
【０２２０】
該方法は、得られた被覆粒子状物質を乾燥させる段階をさらに含み得る。
【０２２１】
乾燥は、スプレー乾燥、凍結乾燥、オーブン乾燥、真空乾燥、及び流動床から選択される方法によって行われ得る。
【０２２２】
第１の微粒子は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、以下の文献に記載されたスプレー乾燥によっても調製され得る：
Ｉｓｋａｎｄａｒ，Ｆ．ら、「エアロゾルスプレー法によるマイクロカプセル化粉末の調製及びその光学的特性（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ｐｏｗｄｅｒｓ ｂｙ ａｎ ａｅｒｏｓｏｌ ｓｐｒａｙ ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｏｐｔｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）」、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌ．、１４（３）：３４９〜３６７頁、２００３年；
Ｉｓｋａｎｄａｒ，Ｆら、「ナノ粒子ゾルのスプレー乾燥により調製されたナノ構造化粒子の形態の制御（Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ ｏｆ ａ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｏｌ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｌｌｏｉｄ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６５：２９６〜３０３頁、２００３年；
Ｋｏｒｔｅｓｕｅ，Ｐ．ら、「制御された薬剤送達における担体としての、ゾル−ゲル処理されスプレー乾燥されたシリカゲルミクロスフィアのインビトロ評価（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌ−ｇｅｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ ｓｐｒａｙ ｄｒｉｅｄ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ａｓ ｃａｒｒｉｅｒ ｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００：２２３〜２２９頁、２００３年；
Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｈ．ら、「スプレー乾燥法によりシリカ微粒子で調製されたトルブタミドの固体分散粒子（Ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｆ ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｆｉｎｅ ｓｉｌｉｃａ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｂｙ ｔｈｅ ｓｐｒａｙ−ｄｒｙｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ）」、Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１４１：１８７〜１９５頁、２００４年；
Ｋｏｒｔｅｓｕｏ，Ｐ．ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２３：２７９５〜２８０１頁、２００２年。
【０２２３】
第２の微粒子も、第１の微粒子に対して上に記載された方法で、同様に調製され得る。
【０２２４】
同じ組成物中の過酸化物（例えば、ＢＰＯ）及びレチノイド（例えば、トレチノイン（ＡＴＲＡ））の組合せは、それぞれの活性剤上に形成される金属酸化物（例えば、シリカ）層の修飾によって活性剤の放出プロファイルの差異を有するように設計され得る。例えば、ＢＰＯを含む微粒子は、厚いシリカ層を有することができ、したがって、遅い放出プロファイルを与えるが、ＡＴＲＡを含む微粒子は、薄いシリカ層を有することができるか、又はＡＴＲＡは被覆層をまったく有しないことができ、したがって、速い放出プロファイルを与える。
【０２２５】
本発明はさらに、本発明に定義されたとおりの局所適用用組成物に関し、この組成物は活性成分が被覆されていない対照組成物と比較して副作用減少を示す。
【０２２６】
本発明の好ましい実施形態によれば、副作用は、刺激、紅斑、刺痛、掻痒、落屑、乾燥、及びそれらの組合せから選択される。
【０２２７】
副作用は、他の同様の皮膚の望ましくない副作用でもあり得る。
【０２２８】
本発明はさらに、対象における表面状態を治療する方法であって、本発明で記載されたとおりの組成物を表面上に局所投与する段階を含む方法に関する。
【０２２９】
好ましくは、表面は皮膚又は粘膜である。好ましくは、表面状態は、ざ瘡、酒さ、乾癬、光老化皮膚、色素沈着過度皮膚、粘膜感染部、炎症性皮膚炎、及びそれらの組合せから選択される。
【０２３０】
このような表面状態は、好ましくは、レチオノイド及び過酸化物で治療可能である。
【０２３１】
好ましくは、対象は哺乳動物であり、最も好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【０２３２】
本明細書で用いられるような「治療する又は治療」という用語には、皮膚又は粘膜などの患者の身体表面に関連する状態（ざ瘡、酒さ、乾癬、及びそれらの組合せなどの疾患又は障害）の任意の治療が含まれ、及び疾患又は障害を阻害する（即ち、その進行を停止させる）、疾患又は障害を軽減する（即ち、疾患又は障害の退行を引き起こす）或いは疾患によって引き起こされた状態（即ち、疾患の症状）を軽減することが含まれる。
【０２３３】
特定の疾患又は障害の治療に使用され得る活性成分の濃度は、組成物の全重量に基づいて、１％〜２０％ｗ／ｗのＢＰＯ及び０．００５％〜０．５％ｗ／ｗＡＴＲＡ、好ましくは２．５％〜１５％ｗ／ｗのＢＰＯ及び０．０１％〜０．２％ｗ／ｗＡＴＲＡ、最も好ましくは２．５％〜１０％ｗ／ｗのＢＰＯ及び０．０２５％〜０．１％ｗ／ｗＡＴＲＡであり得る。個々の要求は変わることがあるが、組成物の有効量の最適範囲の決定は、当分野の技術範囲内である。一般に、当業者によって調整され得る組成物の有効量を与えるのに必要とされる投与量は、年齢、健康、身体状態、体重、体型、及びもしあれば、レシピエントの疾患又は障害の程度、治療の頻度、併用療法の性質、並びに所望の効果の性質及び範囲に依存して変わる。
【０２３４】
さらに、本発明は、一緒に配合されると化学的に不安定である過酸化物及びレチノイドを活性成分として含む組成物を調製する方法であって、該組成物が少なくとも１種の活性成分の改善された安定性を示し、
（ａ）金属酸化物被覆層で該活性成分の一方の固体粒子状物質を被覆することによって該組成物中の該過酸化物及びレチノイドを互いに分離して第１の微粒子を形成し、該過酸化物及びレチノイドの他方は、活性成分の被覆されない遊離型形態又は被覆された形態で該組成物中に取り込まれる段階；及び
（ｂ）組成物の調製のために賦形剤を添加する段階
を含む上記方法に関する。
【０２３５】
本明細書で用いられるように、「化学的に不安定な」という用語は、劣化し、分解し、一方が他方と化学的に反応し、活性成分の初期濃度の減少ももたらす活性成分を指す。「化学的に不安定な」という用語は、光照射の結果としての「光化学不安定性」も包含する。好ましくは、改善された安定性はレチノイドに起因する。
【０２３６】
本明細書で用いられるように、「分離する」という用語によって、組成物中に存在する過酸化物の全初期量の９０％ｗ／ｗ超、好ましくは９５％ｗ／ｗ超、より好ましくは９９％ｗ／ｗ超、及び組成物中に存在するレチノイドの全初期量の９０％ｗ／ｗ超、好ましくは９５％ｗ／ｗ超、より好ましくは９９％ｗ／ｗ超が、同じ組成物中で互いに分離されている（即ち、直接的な接触状態にないか、又は密接に混合されていない）ことが意味される。
【０２３７】
好ましくは、活性成分の被覆された形態は、金属酸化物被覆層で活性成分の固体粒子状物質を被覆して、第２の微粒子を形成させることによって調製される。好ましくは、被覆は、本発明で記載されたとおりである。
【０２３８】
本発明はさらに、以下の（ａ）及び（ｂ）を含むキットに関する：（ａ）第１の活性成分として過酸化物を含む第１の組成物；及び（ｂ）第２の活性成分としてレチノイドを含む第２の組成物；ここで、該第１及び該第２の活性成分の少なくとも一方は金属酸化物層で被覆されている。
【０２３９】
好ましくは、第１及び第２の活性成分の一方は、金属酸化物層で被覆されており、他方は、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在している。
【０２４０】
好ましい実施形態によれば、キットは、ざ瘡、酒さ、乾癬、光老化皮膚、色素沈着過度皮膚、炎症性皮膚炎、粘膜感染部、の１種又は複数から選択される疾患又は障害の治療における使用のための説明書をさらに含み、該使用は、該治療のために該第１及び該第２の組成物を組み合わせることを含む。
【０２４１】
本発明はさらに、本発明で記載されたとおりのキットを使用する方法であって、該第１の組成物及び該第２の組成物が対象の身体の表面上に同時に又は連続的に（他方の後で一方が）適用される方法に関する。
【実施例】
【０２４２】
以下の実施例において、溶液に関するすべての％値は、（ｗ／ｗ）単位である。
【０２４３】
分散液（懸濁液）に関するすべての％値は、（ｗ／ｗ）単位である。
【０２４４】
特に断らない限り、以下の実施例で用いられるすべての溶液は、示された成分の水溶液を指す。
【０２４５】
（実施例番号１）
ＢＰＯのシリカカプセル化（被覆）
段階１：粉砕：１１０ｇの含水ＢＰＯ７５％（Ｓｉｇｍａ製ＵＳＰグレード、米国）を、０．００１％シリコン消泡剤を含む０．４％ＣＴＡＣ溶液１５２ｇに懸濁させた。ＢＰＯを、ステータロータ混合機（１５，０００ｒｐｍで運転されるＩＫＡ６１００）を用いて粉砕した。懸濁液の粒径分布（ＰＳＤ）がｄ（０．９）≦３５μｍになるか又は温度が５０℃に達したときに、粉砕を停止した。最終懸濁液を室温に冷却した。
【０２４６】
段階２：被覆：被覆操作の間に、懸濁液を常に５００ＲＰＭで、機械式溶解機、６０ｍｍを用いて攪拌した。粉砕ＢＰＯ懸濁液のｐＨは、５ＮＮａＯＨ溶液を用いて８に補正した。１ｇの１５％ケイ酸ナトリウム溶液（ＳｉＯ２として１５％ｗ／ｗ）の一部を添加し、懸濁液を５分間攪拌した。１ｇの３％ポリクオタニウム７（ポリジアリルアンモニウムクロライド）の一部を添加し、懸濁液を５分間攪拌した。ｐＨを５ＮＨＣｌ溶液を用いて６〜７に調整した。
【０２４７】
異なる厚さを有するＢＰＯの周りに一連のシリカ層を生成させるために、この操作を５〜１００回繰り返した。
【０２４８】
エージング段階：ｐＨ６．５での被覆ＢＰＯ懸濁液を穏やかな攪拌下、室温で２４時間エージングのために維持した。
【０２４９】
（実施例番号２）
ＢＰＯ放出の分析評価：
シリカシェルからのＢＰＯの放出プロファイルは、ＢＰＯを溶解させることができる水／アセトニトリル溶液中で行った。この方法はＢＰＯの強い酸化特性に基づく。ＢＰＯはＩ−イオンと反応して、Ｉ２を形成し、これは呈色反応を与える。次いで、色をなくするためにチオ硫酸ナトリウム（ＳＴＳ）を用いて、Ｉ２をＩ−に戻す。それぞれ１２．１１ｍｇの酸化性ＢＰＯを１ｍｌの０．１ＭのＳＴＳで還元することができる。ＢＰＯ放出の評価は、以下に詳述されるとおりの溶液Ａ及び懸濁液Ｂを用いて行った。
【０２５０】
１００ｇの溶液Ａの組成（３０％ＢＰＯの放出を識別可能）：アセトニトリル５５ｇ、０．１ＭのＳＴＳ１２．４ｇ、ＫＩ４．５ｇ、脱イオン水２８．１ｇ。
懸濁液Ｂ、ＢＰＯの調製：５ｍｌ計量瓶に１００％として２００ｍｇのＢＰＯ（２０％ＢＰＯとして１ｇ）懸濁液を量り取り、脱イオン水で５ｍｌまで満たす。
操作：５０ｍｌガラス製ビーカー中に、４０ｍｌの溶液Ａ及び５ｍｌの懸濁液Ｂを添加する。黄色出現の時間を測定する。
【０２５１】
結果：
【表１】
（ａ）８％ｗ／ｗＢＰＯを含む市販製品
（ｂ）５．５％ｗ／ｗＢＰＯを含む市販製品
（ｃ）懸濁液中２０％ｗ／ｗＢＰＯ含有
試験方法においてすべてを２００ｍｇのＢＰＯに標準化する。
【０２５２】
（実施例番号３）
トレチノインのシリカカプセル化
ＬＵＤＯＸ ＴＭ−５０（Ｓｉｇｍａから購入、米国）は、ｐＨ９．０でのシリカ（５〜２０ｎｍ）のナノメートル懸濁液である。Ｌｕｄｏｘ懸濁液のｐＨは、５ＮＨＣｌ溶液を用いて５〜６に調整した。オールトランスレチノイン酸（トレチノイン）（Ｒｈｏｄｉａ製ＵＳＰグレード）の異なる量をｐＨ調整Ｌｕｄｏｘ懸濁液と混合して、それぞれ５０／５０から最大９０／１０のシリカ／ＡＴＲＡ比を得た。この懸濁液を２０％固形分まで希釈し、１５，０００ｐｓｉでのＭ−１１０Ｙマイクロフルイダイザー処理装置（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）を用いて粉砕した。懸濁液の粒径分布（ＰＳＤ）がｄ（０．９）≦５μｍになったときに粉砕を停止した。常に温度を３０℃未満に維持した。粉砕懸濁液を入口温度１００℃、出口温度６０℃でスプレー乾燥機によりスプレー乾燥し、トレチノイン粒子を捕捉したシリカ球体を得た。
【０２５３】
（実施例番号４）
ＡＴＲＡ放出の分析評価：
シリカシェルからのＡＴＲＡ（トレチノイン）の放出プロファイルを、ＡＴＲＡを溶解させることができるｐＨ＝３での水／ＴＨＦ溶液中で行った。放出ＡＴＲＡの量は、滴定で測定した。すべての試料は０．１％ｗ／ｗのトレチノインを含有した。
【０２５４】
結果：
【表２】
【０２５５】
（実施例番号５）
ＢＰＯ／ＡＴＲＡ混合物の安定性試験：
５％のＢＰＯ及び０．１％のＡＴＲＡを含む水系ゲル配合物を、遊離型活性剤及びカプセル化した活性剤を用いて調製した。以下の混合物を実施例２及び実施例４由来の試料を用いて調製した：
【表３】
【０２５６】
ゲルを安定性のために以下の温度：４℃、２５℃及び３０℃に置き、ＡＴＲＡ濃度の低下を測定した。
【０２５７】
結果：
【表４】
＊月単位の時間
【０２５８】
これは、ＡＰＩ（活性薬学的成分）のカプセル化がＡＴＲＡの安定性を著しく増加させることを明らかに示す。最も安定な組合せは混合物Ｅであり、ＢＰＯ及びＡＴＲＡの両方が最長放出時間を示す。ＢＰＯのカプセル化は、ＡＴＲＡのそれよりも安定性に対してより有効である。
【０２５９】
（実施例番号６）
社内刺激パッチ試験：
実施例番号５由来の水系ゲル配合物を４時間のパッチ試験で試験した。この化合物を試験中、０時間で１回適用した。４時間後にパッチを取り除いた。さらに２４時間（合計２８時間）後に、適用範囲を観察し、その写真（図１）を撮った。
【０２６０】
この写真は、試料Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥによって生じた刺激を示す。非カプセル化試料（Ａ）の強い刺激が明らかに示される。試料Ｂは刺激がかなり低いが、試料Ｃ及びＥはまったく非刺激性である。
【０２６１】
（実施例番号７）
トレチノインのシリカカプセル化
段階１：粉砕：７５ｇのオールトランスレチノイン酸（トレチノイン）（Ｒｈｏｄｉａ製ＵＳＰグレード）を、０．００１％シリコン消泡剤を含有する０．３％ＣＴＡＣ溶液２５０ｇに懸濁させた。ＡＴＲＡを、１５，０００ｐｓｉでのＭ−１１０Ｙマイクロフルイダイザー処理装置（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）を用いて粉砕した。懸濁液の粒径分布（ＰＳＤ）がｄ（０．９）≦２０μｍになったときに粉砕を停止した。常に温度を３０℃未満に維持した。
【０２６２】
段階２：被覆：被覆操作の間に、懸濁液を常に５００ＲＰＭで機械式溶解機、６０ｍｍを用いて攪拌した。粉砕ＡＴＲＡ懸濁液のｐＨを、５ＮＨＣｌ溶液を用いて約４に補正した。１５％ケイ酸ナトリウム溶液（ＳｉＯ２として１５％ｗ／ｗ）０．５ｇの一部を添加し、この懸濁液を５分間攪拌した。０．５ｇの３％ポリクオタニウム７の一部を添加し、懸濁液を５分間攪拌した。５ＮＨＣｌ溶液を用いてｐＨを約４に再調整した。異なる厚さを有するＡＴＲＡの周りに一連のシリカ層を生成させるために、この操作を５〜１００回繰り返した。
【０２６３】
エージング段階：ｐＨ４．５での被覆ＡＴＲＡ懸濁液を、エージングのために、穏やかな攪拌下、室温で２４時間維持した。
【０２６４】
（実施例番号８）
タザロテン（ＴＡＺ）のシリカカプセル化
段階１：粉砕：５０ｇのＴａｚａｒｏｔｅｎｅ（Ｇｌｅｎｍａｒｋ製）を、０．００１％シリコン消泡剤を含有する０．３％ＣＴＡＣ溶液３５０ｇ中に懸濁させた。このＴＡＺを、１５，０００ｐｓｉでのＭ−１１０Ｙマイクロフルイダイザー処理装置（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）を用いて粉砕した。懸濁液の粒径分布（ＰＳＤ）がｄ（０．９）≦２５μｍになったときに粉砕を停止した。常に温度を３０℃未満に維持した。
【０２６５】
段階２：被覆：被覆操作の間に、懸濁液を常に５００ＲＰＭで機械式溶解機、６０ｍｍを用いて攪拌した。粉砕ＴＡＺ懸濁液のｐＨを、５ＮＨＣｌ溶液を用いて約３に補正した。１ｇの１５％ケイ酸ナトリウム溶液（ＳｉＯ２として１５％ｗ／ｗ）の一部を添加し、懸濁液を５分間攪拌した。０．３ｇの３％ポリクオタニウム−１の一部を添加し、懸濁液を５分間攪拌した。ｐＨを、５ＮＨＣｌ溶液を用いて約３に再調整した。
【０２６６】
ＴＡＺの周りにシリカ層を生成させるために、この操作を５０回繰り返した。
【０２６７】
エージング段階：ｐＨ４．５の被覆ＴＡＺ懸濁液をエージングのために、穏やかな攪拌下、室温で２４時間維持した。
【０２６８】
（実施例番号９）
トレチノイン安定性試験
１．０ 方法の目的及び原理
ＡＴＲＡ（オールトランスレチノイン酸）を、０．１％ＡＴＲＡ対６％ＢＰＯの比で過酸化ベンソイル（ＢＰＯ）の存在下、安定性について試験した。安定性スクリーニングを水中で行った：ＡＴＲＡ及びＢＰＯを４０℃で４時間水中に再懸濁させた（試験時間ゼロ及び４時間、又は他）。操作の終了時に、ＡＴＲＡを、ＢＨＴ含有希釈溶液で抽出し（試料調製物のよりよい安定性のために）、外部標準に対して３５２ｎｍでＨＰＬＣ法を用いて決定した。
【０２６９】
２．０ 試薬及び装置
アセトニトリル ：ＨＰＬＣグレード
水 ：ＨＰＬＣグレード
イソプロピルアルコール（ＩＰＡ） ：ＨＰＬＣグレード
氷酢酸 ：ＨＰＬＣグレード
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）：分析グレード
カラム ：Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ１８ ３．５μｍ４．６＊１５０ｍｍ
溶離液 ：水中７０％のアセトニトリル及び３０％の１％酢酸
流量 ：１．３ｍｌ／分
検出 ：ＵＶ、波長３５２ｎｍ
注入容積 ：１０μＬ
カラム温度 ：４０℃
【０２７０】
２．１ 希釈溶液調製
１０００ｍｌのアセトニトリル中１ｇのＢＨＴを溶解させる。
【０２７１】
３．０ ＡＴＲＡ標準調製
５０ｍｌの低防化学線容量フラスコ中に約５０ｍｇのＡＴＲＡ ＲＳを量り取り、約３０ｍｌのＩＰＡを添加する。１０分間超音波で分解して、室温に冷却し、容量まで満たす（原液）。５０ｍｌの低防化学線容量フラスコに２ｍｌの原液を移し、希釈溶液で容量まで満たす（溶液Ｓ）。
【０２７２】
４．０ 系適合性溶液
ＡＴＲＡ標準調製を参照されたい。
【０２７３】
５．０ 試料調製
３ｍｌのパスツールピペットを試料で満たす。ピペット内容物を予め計量した５０ｍｌの容量フラスコに移す。フラスコを量り、３０ｍｌの希釈溶液を添加し、１５分間超音波で分解する（熱を避ける）。希釈溶液で容量まで満たし、０．２μナイロンシリンジフィルター（Ｎｙｌｏｎ Ｓｙｒｉｎｇｅ Ｆｉｌｔｅｒ）を通してろ過し、最初のミリリットルを廃棄する（溶液Ａ）。
【０２７４】
６．０ 操作
試料及び標準は二重に調製しなければならない。
試料及び標準調製は、同じ温度で調製し、試料採取しなければならない。
【０２７５】
７．０ 計算
以下の式：
【数１】
（式中：
Ａ試料 −試料調製物から生じるＡＴＲＡピーク範囲
Ａ標準 −標準調製物から生じるＡＴＲＡピーク範囲
Ｃ試料 −試料濃度（ｍｇ／ｍｌ）
Ｃ標準 −標準濃度（ｍｇ／ｍｌ）
Ｐ標準％−標準の純度％）
を用いて試料中のＡＴＲＡアッセイを計算した。
【０２７６】
（実施例番号１０）
ケイ酸ナトリウム及びポリマーを用いる被覆
トレチノイン結晶を数サイクルのケイ酸ナトリウム及びＰＶＡ（ポリビニルアルコール）又はＰＤＡＣ−７（ポリクオタニウム−７）のいずれかでカプセル化した。サイクルはそれぞれ以下の段階からなった：最初に、ｐＨが７になるまでケイ酸ナトリウムを添加した；次いで、この溶液をＨＣｌ（通常１Ｍ溶液）でｐＨ３に酸性化し、この時点でポリカチオン又は非イオン性ポリマーを添加した。最後のサイクル後に、ケイ酸ナトリウム及びＨＣｌの最終層を適用した。何回も、Ｌｕｄｏｘ ＴＭ５０（Ｇｒａｃｅ ｄａｖｉｓｉｏｎ、米国）（２．５％）を、被覆のためにケイ酸ナトリウム溶液に添加した。ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）を一部の場合に、酸化防止剤として粉砕処理前にトレチノインに添加した。０．３％ＣＴＡＣを含む水中５％トレチノインをすべての場合に用い、マイクロフルイダイザーで粉砕した（ｄ（０．９）≦１２〜１３μｍ）。カプセル化トレチノイン結晶の安定性を実施例番号９に記載されたようにＢＰＯ溶液で検査した。
【０２７７】
結果
トレチノイン上の被覆の分類を行った。最初に、ケイ酸ナトリウム（２．５％）及びＰＤＡＣ−７の１０サイクルで、ＢＨＴを有して及び有さないで被覆した場合に、トレチノインの劣化を比較した。ＢＨＴの添加がトレチノインの劣化を１５〜２０％防止することが見いだされた（図２）。したがって、さらなる実験のすべては、ＢＨＴを添加して行った。
【０２７８】
ＢＰＯでのより良好な安定性を得るために、２種のポリマーを比較した：ＰＤＡＣ−７及びＰＶＡ。一般に、ＰＤＡＣ−７はわずかに良好な安定性結果を与えた。
【０２７９】
結果は、被覆サイクルをより多く行うほど、活性成分の安定性はより良好になることを示す。例えば、１５から３０サイクル間の比較は、サイクル数を増加させると、安定性が増すことを示す。
【０２８０】
ケイ酸ナトリウム溶液へのＬｕｄｏｘ（ＴＭ−５０）を添加すると、それぞれ、Ｓ．Ｓ．（ケイ酸ナトリウム）の２．５％ｗ／ｗ溶液及び２．５％ｗ／ｗのＬｕｄｏｘを得、通常、より良好な安定性を有する結果を生じた。理論に拘束されることなく、これは恐らく、Ｌｕｄｏｘが、ケイ酸ナトリウムのみが使用される場合必ずしも完全に形成しない部分的に形成されたシリカをシェルに与えるという事実の結果である。これは図３で理解することができる。
【０２８１】
結論
これらの結果から、より良好な安定性を得るために、被覆サイクルの数を増加させなければならないことが明らかである。
表１：安定性実験の概略
【表５】
（ａ）ｐＨ５で４０℃において４時間後
【０２８２】
結果を図４にも示す。
【０２８３】
被覆トレチノイン放出プロファイルを決定する方法（アッセイ法（番号０３／１−ＡＳ−０１））
方法原理
カプセル化生成物からのＡＴＲＡ（オールトランスレチノイン酸）の放出を評価するため。カプセル化ＡＴＲＡ生成物を、室温で緩衝液／ＩＰＭ（イソプロピルミリステート）中にＡＴＲＡ生成物を再懸濁することによって、二相抽出系で抽出し、時間ゼロ及び数時間ごとで、又は他で試験した。操作の終了時に、外部標準に対する３５２ｎｍでのＨＰＬＣ法でＡＴＲＡを決定した。
【０２８４】
用いた試薬、装置、標準及び試料調製物、並びに分析操作は実施例番号９で詳述した。
【０２８５】
試料調製
約２０ｍｇのＡＴＲＡに相当するカプセル化ＡＴＲＡ生成物の分量を２５０ｍｌの琥珀色のエルレンマイヤーフラスコに移す。１００ｍｌのリン酸緩衝液を添加し、混合する。１００ｍｌのＩＰＭを添加し、マグネチックスタラー上、５００ｒｐｍで攪拌する。異なる時間間隔で１．０ｍｌの上層をエッペンドルフ中に移す。１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。０．５ｍｌの透明液体を２５ｍｌの琥珀色容量フラスコ中に移し、アセトニトリルで容量に希釈し、０．２μナイロンシリンジフィルターを通してろ過し、最初のミリリットルを廃棄する（溶液Ａ）。
【０２８６】
計算
式：
【数２】
（式中、
アッセイ（％）−アッセイ法（番号０３／１−ＡＳ−０１）による試料中のＡＴＲＡ含量）
を用いて放出されたＡＴＲＡの％を計算する。
【０２８７】
【数３】
【０２８８】
パラメータＡ試料、Ｃ標準、Ｐ標準％、Ａ標準、Ｃ試料は、実施例番号９において「計算」のもとに上記されている。
【０２８９】
本発明は、その好ましい実施形態を参照して示し、且つ説明してきたが、本発明の精神及び範囲を逸脱することなくそれらに対して多くの代替、変更及び変形が行われ得ることが当業者によって理解される。したがって、添付の特許請求の範囲の精神及び広い範囲に入るこのような代替、変更及び変形のすべてを包含することが意図される。
【０２９０】
あたかも、それぞれの刊行物、特許又は特許出願が参照により本明細書に組み込まれることが具体的且つ個別に示されるのと同じ程度に、本明細書に述べられた刊行物、特許及び特許出願のすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は局所適用用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
局所治療において最も一般的に使用される成分の２つは過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）及びオールトランスレチノイン酸［トレチノイン（ＡＴＲＡ）］であり、これらは非炎症性ざ瘡の軽度から中等度の症例を治療するのに極めて有効であり得る。過酸化ベンゾイルは、ざ瘡状態を引き起こす細菌であるプロピオニバクテリウム・アクネズ（Ｐ．ａｃｎｅｓ）を破壊することによって作用する。これは防腐剤として及び酸化剤として作用し、面皰、又は詰まった毛孔の数を減少させる。トレチノイン（ＡＴＲＡ）は、微小面皰のケラチン栓を排出させ、したがって、破裂し、炎症性ざ瘡の丘疹、膿疱及び小結節を生じる可能性のある損傷がより少ない、ざ瘡の治療に使用される独特な局所薬剤である。ＢＰＯ及びＡＴＲＡの配合剤は、ざ瘡治療において面皰形成及び静菌効果の両方を持つべきである。しかし、このような配合に対する２つの主な障害は、ＢＰＯの存在下でのＡＴＲＡの不安定性、並びに紅斑、刺激、灼熱、刺痛、落屑及び掻痒を与えるなどの重度な副作用である。
【０００３】
ＢＰＯ及び／又はレチノイドを含む、ざ瘡治療のための組成物及び方法は、例えば、米国特許第４，３５０，６８１号明細書、同第４，３６１，５８４号明細書、同第４，３８７，１０７号明細書、同第４，４９７，７９４号明細書、同第４，６７１，９５６号明細書、同第４，９６０，７７２号明細書、同第５，０８６，０７５号明細書、同第５，１４５，６７５号明細書、同第５，４６６，４４６号明細書、同第５，６３２，９９６号明細書、同第５，７６７，０９８号明細書、同第５，８５１，５３８号明細書、同第５，９５５，１０９号明細書、同第５，８７９，７１６号明細書、同第５，９５５，１０９号明細書、同第５，９９８，３９２号明細書、同第６，０１３，６３７号明細書、同第６，１１７，８４３号明細書、米国特許公開第２００３／０１７０１９６号明細書、同第２００２／０６４５４１号明細書及び同第２００５／００３７０８７号明細書に記載されている。Ｈ．Ｔａｔａｐｕｄｙら、Ｉｎｄｉａｎ Ｄｒｕｇｓ、３２（６）、２３９〜２４８頁、１９９５年には、コアセルベーション相分離工程により調製される過酸化ベンゾイルマイクロカプセルが記載されている。
【０００４】
ゾル−ゲル法は、様々な活性成分をカプセル化し、したがって、環境から活性成分を分離するために使用されてきた。
【０００５】
米国特許第６，３０３，１４９号明細書、同第６，２３８，６５０号明細書、同第６，４６８，５０９号明細書、同第６，４３６，３７５号明細書、米国特許公開第２００５／０３７０８７号明細書、同第２００２／０６４５４１号明細書、並びに国際公開第００／０９６５２号パンフレット、同第００／７２８０６号パンフレット、同第０１／８０８２３号パンフレット、同第０３／０３４９７号パンフレット、同第０３／０３９５１０号パンフレット、同第００／７１０８４号パンフレット、同第０５／００９６０４号パンフレット、及び同第０４／８１２２２号パンフレットには、ゾル−ゲルマイクロカプセル及びそれらの調製のための方法が開示されている。欧州特許第０９３４７７３号明細書及び米国特許第６，３３７，０８９号明細書には、コア物質及びオルガノポリシロキサンからできたカプセル壁を含むマイクロカプセル並びにそれらの製造が教示されている。欧州特許第０９４１７６１号明細書及び米国特許第６，２５１，３１３号明細書もまたオルガノポリシロキサンのシェル壁を有するマイクロカプセルの調製を教示している。米国特許第４，９３１，３６２号明細書には、活性で水不混和性の成分を含む内側の水不混和性液相を有するマイクロカプセル又はマイクロマトリックス体を形成する方法が記載されている。ゾル−ゲル法で調製されるマイクロカプセルはまた、ＧＢ２４１６５２４号明細書、米国特許第６，８５５，３３５号明細書、国際公開第０３／０６６２０９号パンフレットに開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
同じ組成物において一緒に配合される場合、活性成分が化学的に安定である、ＢＰＯ及びレチノイドを含む組成物に対する広く認識された必要が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、過酸化物及びレチノイドを活性成分として含む局所適用用組成物であって、該過酸化物及びレチノイドの一方が、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、該過酸化物及びレチノイドの他方が、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在する上記組成物に関する。
【０００８】
本発明はさらに、過酸化ベンゾイル及びオールトランスレチノイン酸を活性成分として含む局所適用用組成物であって、該過酸化ベンゾイル及びオールトランスレチノイン酸の一方が、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、該過酸化ベンゾイル及びオールトランスレチノイン酸の他方が、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在する上記組成物に関する。
【０００９】
本発明はさらに、過酸化ベンゾイル及びタザロテンを活性成分として含む局所適用用組成物であって、該過酸化ベンゾイル及びタザロテンの一方が、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、該過酸化ベンゾイル及びタザロテンの他方が、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在する上記組成物に関する。
【００１０】
本発明はさらに、本発明に定義されたとおりの局所適用用組成物であって、活性成分が被覆されていない対照組成物と比較して減少した副作用を有する上記組成物に関する。
【００１１】
本発明はさらに、対象における表面状態を治療する方法であって、本発明で記載されたとおりの組成物を表面に局所投与する段階を含む上記方法に関する。
【００１２】
本発明はさらに、一緒に配合される場合に化学的に不安定である過酸化物及びレチノイドを活性成分として含む組成物を調製する方法であって、該組成物が少なくとも一種の活性成分の改善された安定性を示し、
（ａ）金属酸化物被覆層で該活性成分の一方の固体粒子状物質を被覆して第１の微粒子を形成することによって、該組成物において該過酸化物及びレチノイドを互いに分離し、該過酸化物及びレチノイドの他方は、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で該組成物中に取り込まれる段階；並びに
（ｂ）組成物の調製のために賦形剤を添加する段階
を含む上記方法に関する。
【００１３】
さらに、本発明は、以下の（ａ）及び（ｂ）を含むキットに関する：（ａ）第１の活性成分として過酸化物を含む第１の組成物；及び（ｂ）第２の活性成分としてレチノイドを含む第２の組成物；ここで該第１及び該第２の活性成分の少なくとも一方は金属酸化物層で被覆されている。
【００１４】
さらに、本発明は、本発明で記載されたとおりのキットを使用する方法であって、該第１及び該第２の組成物は対象の身体の表面に同時に又は連続的に適用される上記方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例６によって行われた刺激試験結果を示す図である。
【図２】ＢＰＯと一緒の遊離型トレチノイン結晶の安定性に対するＢＨＴの影響を示す図である。
【図３】配合状態下に、１０サイクルでカプセル化されたトレチノインの安定性結果を示す図である。
【図４】カプセル化トレチノインの安定性に対する被覆サイクルの数の影響を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、同一組成物中に２種以上の反応性活性剤を配合させることができるという知見に基づく。驚くべきことに、化学的に反応性である過酸化物（好ましくは過酸化ベンゾイル）及びレチノイド（好ましくはレチノイン酸）を、金属酸化物被覆でこれらの活性剤の一方（又はこれらの活性剤のそれぞれ）の固体粒子状物質を被覆し、したがって同一組成物中でこれら２種の活性剤を互いに分離することによって、同一組成物中で配合させることが可能であることが本発明において見いだされた。このような組成物は、活性成分の化学的安定性に関して有利であることが見いだされ、及びさらに、被覆されていない活性剤を含む対照組成物と比較して減少した副作用を有することが見いだされた。
【００１７】
したがって、本発明は、過酸化物及びレチノイドを活性成分として含む局所適用用組成物であって、該過酸化物及びレチノイドの一方が、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、該過酸化物及びレチノイドの他方が、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在する組成物に関する。
【００１８】
本明細書で用いられるように、特に断らない限り、「微粒子」という用語は、コアシェル構造を有する粒子を指す。一部の微粒子は時に、固体の水不溶性粒子状物質の２つ以上のコア粒子から形成されることがあり、したがって、時に、金属酸化物部分で互いに分離されているコアなどの２つ以上のコアを含みことがある。
【００１９】
本明細書において言及されるような微粒子（本明細書において一般用語「粒子」によっても示される）の大きさは、粒子の９０％が規定の大きさ又はそれ未満（体積で測定して）を有することを意味するＤ９０を指す。したがって、例えば、１０マイクロメートル（「ミクロン」）の直径を有すると規定された球状粒子に関して、これは粒子が１０ミクロンのＤ９０を有することを意味する。Ｄ９０（またｄ（０．９）とも称される）はレーザー回折により測定され得る。球状以外の形状を有する粒子に関して、Ｄ９０は複数の粒子の直径の中間平均値を指す。
【００２０】
コア（即ち、固体粒子状物質）は、任意の形状、例えば、棒状、板状、楕円体状、立方体状、又は球状の形状であることができる。
【００２１】
球状形状を有するコアの場合、直径（Ｄ９０）は、０．３から９０ミクロン、好ましくは０．３から５０ミクロン、より好ましくは１から５０、さらにより好ましくは５から３０ミクロンの範囲であり得る。
【００２２】
「直径（Ｄ９０）は０．３から９０ミクロンの範囲であり得る」という用語によって、粒子（この場合粒子のコア）の９０容積％が０．３から９０ミクロンの範囲の値未満であるか又はそれに等しいことがあり得ることが意味される。
【００２３】
一般に立方体形状のコア又は立方体の形状に似た形状を有するコアに関して、辺の平均の大きさは０．３から８０ミクロン、好ましくは０．３から４０ミクロン、より好ましくは０．８から４０、さらにより好ましくは４から１５ミクロンの範囲であり得る。
【００２４】
棒状形状、楕円体状形状及び板状形状のコアに関して、最大寸法（最長軸の寸法）は通常、１０から１００ミクロン、好ましくは１５から５０ミクロンの範囲であり；最小寸法は通常、範囲０．５から２０ミクロン、より好ましくは２から１０ミクロンである。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態によれば、微粒子（被覆粒子状物質）は０．５から１００μｍの直径（ｄ９０）を有するか、又は好ましくは微粒子の直径は１から５０μｍの範囲、最も好ましくは５から３０μｍの範囲である。本発明の微粒子は、コア物質（即ち、水不溶性粒子状物質）における金属酸化物層の明確な部分から構成されることが認められる。
【００２６】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、得られた金属酸化物被覆層は０．１ミクロン又はそれを超える、好ましくは０．１〜１０ミクロンの幅（厚さ）を有する。
【００２７】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、得られた金属酸化物被覆層は、０．３ミクロン又はそれを超える、好ましくは０．３〜１０ミクロンの幅（厚さ）を有する。
【００２８】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、該金属酸化物層の厚さは範囲０．１〜１０ミクロン、より好ましくは０．１〜３ミクロン、さらにより好ましくは０．１〜１ミクロンである。金属酸化物層の厚さも、好ましくは範囲０．３から３ミクロン、最も好ましくは０．３から２ミクロンであり得る。
【００２９】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、得られた金属酸化物被覆層は約０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、１、１．５、２若しくは５ミクロン又はそれを超える、好ましくは最大１０ミクロンの幅（厚さ）を有する。
【００３０】
金属酸化物層の幅は、例えば、粒子の円形断面積において、最小幅が少なくとも、例えば、０．１ミクロン［幅は、粒子の表面（即ち、金属酸化物の表面）からコア−金属酸化物の界面までの最小距離として決定される］であるように、透過型電子顕微鏡又は共焦点顕微鏡で決定され得る。
【００３１】
微粒子は好ましくは、コア物質が金属酸化物を実質的に含まないこと及びさらに金属酸化物層が、例えば、粒子状物質の粒子分散液（０．１μｍ未満のナノメートル範囲での）として又は該粒子状物質の分子分散液としてのいずれかで、該コア物質を実質的に含まないことを特徴とする。
【００３２】
したがって、本発明の好ましい実施形態によれば、金属酸化物層はコア物質を実質的に含まない（分子の形態で又はナノメートル粒子としてのいずれかで）。この文脈において「実質的に含まない」という用語は、コア物質の分子の濃度又はコア物質のナノメートル粒子の濃度が、金属酸化物と比較して無視できることを示す。同様に、「コア物質は金属酸化物を実質的に含まない」という用語によって、コア中の金属酸化物の濃度が、コア物質と比較して無視できることが意味される。微粒子（即ち、第１の微粒子）は、担体に分散される場合好ましくは非浸出性であり、最も好ましくは、水系担体において非浸出性である。
【００３３】
別の実施形態によれば、微粒子がスプレー乾燥などの方法によって調製される場合、活性物質を含むコア物質は、最大約３０％ｗ／ｗ、好ましくは最大約２０％の金属酸化物をさらに含むことができ、金属酸化物被覆層は、最大約３０％ｗ／ｗ、好ましくは最大約２０％ｗ／ｗの活性剤をさらに含むことができる。
【００３４】
「非浸出性」という用語によって、粒子から水系液体への粒子状物質（活性剤）の浸出が、室温（２０℃）で、穏やかな攪拌下１時間又は定常濃度が達成されるまで、５％ｗ／ｗ未満、好ましくは３％未満、より好ましくは１％ｗ／ｗ未満、さらにより好ましくは０．５％ｗ／ｗ未満、最も好ましくは０．１％ｗ／ｗ未満であることが意味される。通常、水系液体は水である。上に示された値は、粒子中の活性剤の初期量と比べて水性媒体中へ浸出した活性剤のパーセントを指す。上に示された浸出値は、０．１％ｗ／ｗより高い、より好ましくは１％ｗ／ｗより高い、さらにより好ましくは３％ｗ／ｗより高い、最も好ましくは１０％ｗ／ｗより高い、水性媒体中の粒子状物質の濃度を有する分散液を好ましくは指す。レチノイドに関して、上に示された浸出値は、０．０１％ｗ／ｗより高い、水性媒体中の粒子状物質の濃度を有する分散液を好ましくは指す。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態によれば、該金属酸化物対該固体粒子状物質の重量比は、１：９９から５０：５０の範囲である。金属酸化物層対固体粒子状物質の重量比も、３：９７から５０：５０、５：９５から５０：５０、１０：９０から５０：５０、５：９５から３０：７０、１０：９０から３０：７０の範囲であり得る。さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、金属酸化物対固体粒子状物質の重量比は、１０：９０から２０：８０の範囲である。
【００３６】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、スプレー乾燥法が用いられる場合、金属酸化物対該固体粒子状物質の重量比は、５：９５から９５：５の範囲であり得る。
【００３７】
本明細書で用いられるように、「被覆されていない遊離型形態」という用語によって、活性成分（過酸化物又はレチノイド）がポリマー担体中に、密接に埋め込まれて、カプセル化されて、取り込まれて又は入れられていないことを意味するその「裸の」形態で組成物中に存在し、且つ組成物担体と直接接触した状態で組成物中に存在していることが意味される。本明細書で用いられるように、「活性成分の被覆された形態」という用語は、活性成分が有機又は無機担体であってもよく、活性成分を分散させるマトリックスとして又は該活性成分を被覆するカプセル化物質として働き得るポリマー担体中に、例えば、固体分散又は分子分散として埋め込まれ、分散され、取り込まれ又は入れられている（即ち、活性成分はコア中に存在するか、又は有機若しくは無機ポリマーであってもよいポリマー物質から構成されたシェルでカプセル化されたコア物質である）ことが意味される。
【００３８】
本発明のより好ましい実施形態によれば、該活性成分の被覆された形態は、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第２の微粒子である。
【００３９】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、該第１の微粒子は、金属酸化物層で被覆された過酸化物の固体粒子状物質を含む。
【００４０】
本発明のより好ましい実施形態によれば、該過酸化物は、金属酸化物層で被覆された過酸化物の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、該レチノイドは、金属酸化物層で被覆されたレチノイドの固体粒子状物質を含む第２の微粒子の形態である。
【００４１】
金属酸化物被覆層は、その周囲媒体から活性剤の粒子状物質を分離することができ、したがって、同一組成物中に存在する活性剤の交差反応性を防止し、しかも治療される表面への適用後に特定の物質の放出を可能にするので非常に有利である。
【００４２】
本発明の好ましい実施形態によれば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、例えば米国特許第４，６９０，８２５号明細書；同第５，１４５，６７５号明細書、同第５，８７９，７１６号明細書及び同第５，９５５，１０９号明細書に記載されるように、活性成分の被覆された形態は、ポリマー性マイクロスポンジの形態であることができ、活性成分は、該マイクロスポンジ中に吸収されるか又は取り込まれる。
【００４３】
本明細書で用いられるように、「過酸化物」という用語は、過酸化物部分を含む固体の水不溶性剤を指す。
【００４４】
「固体の水不溶性剤」という用語は、室温（２０℃）で３％ｗ／ｗ未満、通常１％未満、時に０．５％ｗ／ｗ未満の、水における溶解度を有する固体物質を指す。「固体の水不溶性剤」は、０．１％ｗ／ｗ未満の溶解度を有し得る。
【００４５】
「固体の水不溶性剤」は、本明細書において「固体の水不溶性粒子状物質」又は「固体粒子状物質」とも称されることがある。
【００４６】
本発明の好ましい実施形態によれば、過酸化物は過酸化ベンゾイルである。
【００４７】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、レチノイドは、オールトランスレチノイン酸（トレチノイン）、イソトレチノイン、アダパレン、タザロテン、及びそれらの混合物から選択される。
【００４８】
したがって、本発明はさらに、過酸化ベンゾイル及びオールトランスレチノイン酸を活性成分として含む局所適用用組成物であって、該過酸化ベンゾイル及びオールトランスレチノイン酸の一方が、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、該過酸化ベンゾイル及びオールトランスレチノイン酸の他方が、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在する組成物に関する。
【００４９】
本発明の組成物は、担体を含む。本発明の好ましい実施形態によれば、担体は、軟膏、クリーム、ローション、油、溶液（好ましくは水溶液）、エマルジョン、ゲル、ペースト、ミルク、エアロゾル、粉末、又は泡の形態である。好ましくは、担体は水系担体（例えば、ゲル、油中水エマルジョン又は油中水クリーム、水溶液、泡、ローション、スプレーなど）である。
【００５０】
したがって、組成物の最終形態は、担体に関して述べられた任意の上記形態であることができ、ここで、微粒子は担体に分散される。組成物の最終形態は、洗浄液又はクレンザーの形態でもあることができる。
【００５１】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、組成物は、対照組成物と比較して改善された安定性を有し、該組成物と対照組成物との差は、対照組成物及び活性成分が被覆されていないことである。
【００５２】
本明細書で用いられるように、「改善された安定性」という用語によって、過酸化物（例えば、過酸化ベンゾイル）の存在下でレチノイド（例えば、トレチノイン）の劣化が、室温（２０〜２５℃）で３カ月又は３０℃で１カ月の時間範囲で、初期レチノイド濃度の好ましくは３０％未満、より好ましくは２０％未満、さらにより好ましくは１０％未満であることが意味される。さらにより好ましくは、過酸化物（例えば、過酸化ベンゾイル）の存在下でレチノイド（例えば、トレチノイン）の劣化が、室温（２０〜２５℃）で１年又は３０℃で３カ月又は４０℃で１．５カ月の時間範囲で初期のレチノイド濃度の３０％未満、より好ましくは２０％未満、さらにより好ましくは１０％未満であり、最も好ましくは、過酸化物（例えば、過酸化ベンゾイル）の存在下でレチノイド（例えば、トレチノイン）の劣化が、室温（２０〜２５℃）で２年又は３０℃で６カ月又は４０℃で３カ月の時間範囲で、初期のレチノイド濃度の３０％未満、より好ましくは２０％未満、さらにより好ましくは１０％未満である。さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、組成物は個々の活性成分に対する改善された効果を有する。個々の活性成分は、本発明で記載されたように活性成分の被覆されない遊離型形態又は被覆された形態であり得る。
【００５３】
本発明の好ましい実施形態によれば、組成物は追加の活性剤をさらに含む。
【００５４】
好ましくは、追加の活性剤は抗生物質剤である。より好ましくは、抗生物質剤はリンコマイシンファミリーの抗生物質である。最も好ましくは、リンコマイシンファミリーの抗生物質はクリンダマイシン、その薬学的に許容される塩、又はそのエステルである。
【００５５】
抗生物質は、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在し得る。被覆されていない遊離型形態及び被覆された遊離型形態は、過酸化物及びレチノイドに関して本発明で記載されたとおりであり得る。
【００５６】
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明で記載されたとおりの過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）及び抗生物質を含む組成物は、以下の組合せの少なくとも１つに対して改善された効果を有する：ＢＰＯとＡＴＲＡ、ＢＰＯと抗生物質、及びＡＴＲＡと抗生物質。
【００５７】
好ましくは、金属酸化物は、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯ及びそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、金属酸化物はシリカである。
【００５８】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、微粒子（被覆された粒子状物質）は０．５〜１００ミクロンの直径を有する。好ましくは、粒子は、０．８〜１００ミクロン、より好ましくは１〜５０ミクロン、最も好ましくは２〜３０ミクロンを有する。
【００５９】
本発明の特定の実施形態によれば、被覆された粒子状物質の金属酸化物層の表面は、その表面に結合した有機基、好ましくは疎水基によって化学修飾され得る。
【００６０】
疎水基は、例えば、アルキル基（このようなアルキル基は１個又は複数のフルオロ原子でさらに置換されていてもよい）、アリール基（例えば、ベンジル又はフェニル）、及びそれらの組合せであり得る。基は、方法に関して下記に記載されるとおりであり得る。
【００６１】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、該第１の微粒子は固体粒子状物質の表面上への金属酸化物の沈着によって調製される。粒子状物質の表面への金属酸化物の沈着は、粒子状物質の表面上へ金属酸化物塩の析出によって行うことができ、下記されるように又はスプレー乾燥法によりその上に金属酸化物層を形成する。
【００６２】
好ましくは、第１の微粒子は、
（ａ）固体の水不溶性粒子状物質をイオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面上に正電荷を有する該粒子状物質の分散液を得る段階；
（ｂ）粒子状物質の表面上へ金属酸化物塩を析出させて、その上に金属酸化物被覆層を形成させることによって、固体の水不溶性粒子状物質を被覆する段階；並びに
（ｃ）該被覆層をエージングする段階
を含む方法によって調製される。
【００６３】
なおさらに、本発明の好ましい実施形態によれば、該第１の微粒子は、固体の水不溶性粒子状物質を金属酸化物で被覆する方法であって、
（ａ）固体の水不溶性粒子状物質をイオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面上に正電荷を有する該粒子状物質の分散液を得る段階；
（ｂ）粒子状物質の表面上に金属酸化物塩を析出させて、その上に金属酸化物層を形成させ、それにより金属酸化物被覆層で被覆された粒子状物質を得ることを含む被覆操作を、粒子状物質に施す段階；
（ｃ）段階（ｂ）を少なくともさらに４回繰り返す段階；及び
（ｄ）該被覆層をエージングする段階
を含む方法によって調製される。
【００６４】
記載された方法において、固体の水不溶性粒子状物質は、過酸化物又はレチノイドを指す。記載された方法は、本発明で記載された組成物中に取り込まれ得るさらなる活性成分（例えば、抗生物質）を被覆するためにも使用され得る。
【００６５】
該方法の段階（ａ）は、粒子状物質の粒径を所望の粒径に、例えば、粉砕、又は均質化によって減少させる段階をさらに含み得る。
【００６６】
好ましくは、上記方法の段階（ｃ）は４回から約１０００回繰り返される。これは、好ましくは、上記方法の段階（ｂ）が４回から約１０００回繰り返されることを意味する。
【００６７】
好ましくは、該方法は、段階（ｃ）を４回から約３００回、より好ましくは４回から約１００回繰り返す段階を含む。さらにより好ましくは、上記方法の段階（ｃ）は、５回〜８０回、最も好ましくは５回〜５０回繰り返される。これは、好ましくは、段階（ｂ）が段階（ｃ）に関して上に示されるように繰り返されることを意味する。
【００６８】
「４回から約１０００回繰り返される」という用語によって、該方法が、４、５、６、７、８、９回など、最大約１０００回及び約１０００回を含んで繰り返され得ることが意味される。
【００６９】
本発明の好ましい実施形態によれば、段階（ｄ）は、エージング後、被覆された粒子状物質を分散水性媒体から、例えば、ろ過、遠心分離又はデカンテーションなどによって分離し、場合よってすすぎ洗いし、得られた被覆された粒子状物質を水性媒体に再分散させる段階をさらに含む。
【００７０】
被覆工程の間に、水性媒体中粒子状物質（活性剤）の含量の少なくとも５０％が、被覆工程の間に固体状態であることが好ましい。
【００７１】
本発明の好ましい実施形態によれば、該方法は、
（ａ）固体の水不溶性粒子状物質を第１のカチオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する該粒子状物質の分散液を得る段階；
（ｂ）粒子状物質の表面上に金属酸化物塩を析出させて、粒子状物質上に金属酸化物被覆層を形成させることを含む被覆操作を、粒子状物質に施す段階；
（ｂ１）水性媒体中で、被覆された粒子状物質を、（ｉ）第２のカチオン性添加剤及び（ｉｉ）非イオン性添加剤の一方又は両方である表面付着性添加剤と接触させる段階；
（ｂ２）段階（ｂ１）において得られた粒子状物質に、段階（ｂ）におけるような被覆操作を施す段階；
（ｃ）段階（ｂ１）及び段階（ｂ２）をさらに少なくとも３回繰り返す段階；並びに
（ｄ）金属酸化物被覆層をエージングする段階
を含む。
【００７２】
好ましくは、該方法は、段階（ｃ）を３回から約１０００回繰り返すことを含む。
【００７３】
好ましくは、該方法は、段階（ｃ）を３回から約３００回、より好ましくは３から約１００回繰り返すことを含む。
【００７４】
本明細書で用いられるように、「段階（ｃ）を３回から約１０００回繰り返す」という用語によって、該方法が、３、４、５、６、７、８、９回など、最大約１０００回及び約１０００回を含んで繰り返され得ることが意味される。
【００７５】
したがって、好ましくは段階（ｂ１）及び段階（ｂ２）は、段階（ｃ）に関して示されるように繰り返される。
【００７６】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、該方法は、
（ａ）固体の水不溶性粒子状物質をアニオン性添加剤、第１のカチオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面上に正電荷を有する該粒子状物質の分散液を得る段階；
（ｂ）粒子状物質の表面上に金属酸化物塩を析出させて、粒子状物質上に金属酸化物被覆層を形成させることを含む被覆操作を、粒子状物質に施す段階；
（ｂ１）水性媒体中で、被覆された粒子状物質を（ｉ）第２のカチオン性添加剤及び（ｉｉ）非イオン性添加剤の一方又は両方と接触させる段階；
（ｂ２）段階（ｂ１）で得られた粒子状物質に、段階（ｂ）におけるような被覆操作を施す段階；
（ｃ）段階（ｂ１）及び段階（ｂ２）を少なくともさらに３回繰り返す段階；並びに
（ｄ）金属酸化物被覆層をエージングする段階
を含む。
【００７７】
アニオン性添加剤及び第１のカチオン性添加剤が該方法の段階（ａ）で使用される場合、好ましくは、アニオン性添加剤は第１のカチオン性添加剤前に添加される。
【００７８】
好ましくは、段階（ｃ）は３回から約１０００回繰り返される。好ましくは段階（ｃ）は、３回から約３００回、より好ましくは３回から約１００回繰り返される。これは、好ましくは段階（ｂ１）及び段階（ｂ２）が段階（ｃ）に関して上記に示されたように繰り返されることを意味する。
【００７９】
該方法の段階（ａ）は、例えば、（ｉ）該粒子を乾燥イオン性添加剤と接触させ、次いで、両方を水性媒体に懸濁させ、その表面上に正電荷を有する該粒子状物質の分散液を得ることによって、又は他に、（ｉｉ）該固体の水不溶性粒子状物質を、イオン性添加剤を含む水性媒体に懸濁させて、その表面に正電荷を有する該粒子状物質の分散液を得ることによって行われ得る。
【００８０】
別の好ましい実施形態によれば、該方法は、（ａ）固体の水不溶性粒子状物質を、（ｉ）アニオン性添加剤；（ｉｉ）第１のカチオン性添加剤、及びそれらの組合せから選択されるイオン性添加剤、並びに水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する該粒子状物質の分散液を得る段階を含むことができ；（ｂ）、（ｂ１）、（ｂ２）、（ｃ）、（ｄ）は、本明細書において記載されたとおりである。
【００８１】
分散液中のイオン性添加物の濃度は、約０．００１％から約３０％、好ましくは約０．０１％から約１０％ｗ／ｗ、最も好ましくは約０．１％から最大約５％ｗ／ｗであり得る。水分散液の固体含量は、約０．１％から約８０％ｗ／ｗ、好ましくは約１％から約６０％ｗ／ｗ、最も好ましくは約３％から約５０％ｗ／ｗであり得る。
【００８２】
段階（ａ）の目的は、金属酸化物層の付着物に対して反応性とさせるようにイオン性添加物を用いることによって、粒子状物質の電荷を変更させることである。
【００８３】
粒子のコア物質を調製するために、粒子状物質は、析出金属酸化物塩に結合され得るようにイオン性添加剤（例えば、カチオン性添加剤）で適切に被覆されるべきである。
【００８４】
好ましくは、イオン性添加剤は、カチオン性添加剤、アニオン性添加剤、及びそれらの組合せから選択される。カチオン性添加剤は、カチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマーであり得る。アニオン性添加剤は、アニオン性界面活性剤及び／又はアニオン性ポリマーであり得る。
【００８５】
粒子状物質はイオン性添加剤と、例えば、それをカチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマー、或いはアニオン性界面活性剤及びカチオン性添加剤（例えば、カチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマー）の溶液と混合することによって接触させられる。カチオン性及びアニオン性界面活性剤は、粒子状物質の表面上で吸収されるのに特に有効である。イオン性添加剤は、カチオン性添加剤と組み合わせて用いられるアニオン性ポリマーであってもよい。カチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマー並びに場合によってさらにアニオン性界面活性剤（又はアニオン性ポリマー）は、粒子状物質の表面に正電荷を与えるために十分な量で使用される必要がある。イオン性添加剤の単層が好ましいが、被覆は連続的である必要はない。少なくともカチオン性添加剤の点が存在することが十分である。次いで、これらの点は、金属酸化物層の付着のためのアンカーとして働く。金属酸化物層が累加するにつれて、これがコア全体を埋めて、コアにしっかりと付着するように、コア表面上にこれらのアンカー点が相当に均一に分布していることが好ましい。
【００８６】
１つの好ましい実施形態によれば、該第１及び該第２のカチオン性添加剤は同じである。
【００８７】
別の好ましい実施形態によれば、該第１及び該第２のカチオン性添加剤は異なる。
【００８８】
より好ましくは、第１のイオン性添加剤はアニオン性界面活性剤であり、第２のイオン性添加剤はカチオン性ポリマーである。
【００８９】
より好ましくは、第１のカチオン性添加剤はカチオン性界面活性剤であり、第２のカチオン性添加剤はカチオン性ポリマーである。
【００９０】
別の好ましい実施形態によれば、第１のカチオン性添加剤はカチオン性界面活性剤であり、段階（ｂ１）における添加剤は非イオン性添加剤（例えば、非イオン性ポリマー）である。
【００９１】
好ましくは、被覆された粒子状物質及び第２のカチオン性添加剤は混合され、最も好ましくは、該混合は激しい攪拌（例えば、１０００ｒｐｍを超える混合機速度）下である。
【００９２】
本発明の好ましい実施形態によれば、該方法は、以下の段階（ｄ）：（ｅ）被覆された粒子状物質を水性媒体から分離し、場合によってすすぎ洗いし、水性媒体に被覆された粒子状物質を再分散する段階をさらに含む。
【００９３】
好ましくは、被覆された粒子状物質の分離は、ろ過、遠心分離、デカンテーション、透析などの方法によって、又は水性媒体の蒸発によって行われる。
【００９４】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、段階（ｂ）は、金属酸化物塩を水性媒体に添加すること；及び場合によって水性媒体を酸性化することを含む。
【００９５】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、段階（ｂ２）は、金属酸化物塩を水性媒体に添加すること；及び場合によって水性媒体を酸性化することを含む。
【００９６】
好ましくは、段階（ｂ１）は、第２のカチオン性添加剤を添加する前に、（ｂ）で得られた分散液のｐＨを金属酸化物の等電点より高い値に、より好ましくは、第２のカチオン性添加剤を添加する前に、金属酸化物の等電点より少なくとも約１単位高いｐＨ値に調整することをさらに含む。
【００９７】
好ましくは、段階（ｂ１）は、（ｉ）第２のカチオン性添加剤、及び（ｉｉ）非イオン性添加剤の一方又は両方を添加する前に、（ｂ）で得られた分散液のｐＨを金属酸化物の等電点より高い値に、より好ましくは、第２のカチオン性添加剤を添加する前に、金属酸化物の等電点より少なくとも約１単位高いｐＨ値に調整することをさらに含む。
【００９８】
例えば、金属酸化物がシリカ（例えば、範囲１．７〜２．５の等電点を有する）である場合、好ましいｐＨは少なくとも約２．５〜６．５の範囲であり得る。
【００９９】
金属酸化物の等電点より高い値への分散液のｐＨ調整の目的は、第２のカチオン性添加剤の正電荷に結合する粒子状物質表面上に負に帯電した金属酸化物を形成し、したがって、粒子状物質の表面への第２のカチオン性添加剤の付着を可能にすることである。
【０１００】
非イオン性添加剤は、表面に付着する（「表面付着性の」）種類のものである。例は非イオン性ポリマーである。非イオン性添加剤は、単独で又は第２のカチオン性界面活性剤に加えて使用され得る。
【０１０１】
好ましくは、段階（ｂ）又は（ｂ２）のそれぞれにおける、粒子状物質／金属酸化物塩の重量比は、約５，０００／１から約２０／１、好ましくは約５，０００／１から約３０／１、又は約５，０００／１から約４０／１、より好ましくは約１，０００／１から約４０／１、最も好ましくは約５００／１から約８０／１である。
【０１０２】
好ましくは、段階（ｂ１）における、粒子状物質／カチオン性添加剤の重量比は、約２５，０００／１から約５０／１、好ましくは約５，０００／１から約１００／１、最も好ましくは約２０００／１から約２００／１である。
【０１０３】
好ましい実施形態によれば、段階（ｂ）又は（ｂ２）のそれぞれにおける、粒子状物質／金属酸化物塩の重量比は、約５，０００／１から約６５／１、より好ましくは約１０００／１から約１００／１である。
【０１０４】
好ましくは、段階（ｂ１）における、粒子状物質／カチオン性添加剤の重量比は、約１０，０００／１から約１００／１、より好ましくは約５，０００／１から約２００／１である。
【０１０５】
非イオン性添加剤（例えば、非イオン性ポリマー）が単独で又は第２のカチン性添加剤に加えて使用される場合、第１の被覆された粒子状物質対（ｉ）非イオン性添加剤又は（ｉｉ）非イオン性添加剤と第２のカチオン性添加剤との組合せの重量比、及びさらに処理された被覆された粒子状物質対（ｉ）非イオン性添加剤又は（ｉｉ）非イオン性添加剤と第２のカチオン性添加剤との組合せの重量比は、第２のカチオン性添加剤に関して上に示されたとおりであり得る。
【０１０６】
段階（ｄ）におけるエージングは、金属酸化物の、強化された且つ密度の高い層を得るために重要である。
【０１０７】
本発明の好ましい実施形態によれば、段階（ｄ）は、ｐＨ値を範囲３〜９、好ましくは範囲５〜７の範囲に上昇させ、懸濁液（分散液）をこのｐＨ範囲で、例えば、少なくとも２ｈ（２時間）の期間、例えば、攪拌することによって、混合することを含む。好ましくは、攪拌は、２〜９６ｈ、より具体的には、２〜７２ｈ、より好ましくは少なくとも１０ｈ（例えば、１０〜７２ｈ）である。攪拌は、好ましくは穏やかな攪拌、より好ましくは範囲２００〜５００ｒｐｍである。
【０１０８】
エージング終了後、分離（例えば、ろ過、遠心分離又はデカンテーション）は、行うことが容易であり（形成された硬い金属酸化物層のために）、得られたケーキ又は濃縮分散液は水性媒体中に容易に再分散されて、粒子の分散液を形成する。
【０１０９】
段階（ｄ）におけるエージングの目的は、金属酸化物の、強化された且つ密度の高い層を得ることである。
【０１１０】
エージング段階の非存在下で、析出後の金属酸化物塩は、分離及び洗浄後又は機械的攪拌によって、崩壊又は浸食し得る金属酸化物のゲル層を形成するので、金属酸化物のより薄く、より軟らかい層が得られる。
【０１１１】
エージングは、４〜９０℃の温度で、好ましくは１５〜６０℃で行うことができ、最も好ましくは、エージングは、温度２０℃〜４０℃で行われる。
【０１１２】
したがって、該方法の最後での被覆及びエージングの繰り返される段階は、金属酸化物のより厚く、且つより強い層の成長も可能にする。最も好ましくは、エージングは繰り返される被覆段階間（即ち、繰り返される被覆段階（ｂ）間）で行われず、該方法の最後でのみ行われる。したがって、最も好ましくは、エージングは本明細書で記載される方法の最後でのみ行われる。
【０１１３】
好ましくは、金属酸化物は、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯ、及びそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、金属酸化物はシリカである。
【０１１４】
金属酸化物塩は、好ましくは、アルカリ金属酸化物塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩である。
【０１１５】
本発明の好ましい実施形態によれば、金属酸化物塩は、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム、アルミン酸ナトリウム、アルミン酸カリウム、チタン酸ナトリウム、チタン酸カリウム、ジルコン酸ナトリウム、ジルコン酸カリウム、及びそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、金属酸化物塩はケイ酸塩である。
【０１１６】
特定の実施形態によれば、該方法は、被覆操作中に、コロイド状金属酸化物懸濁液、好ましくは水系懸濁液（ナノメートル金属酸化物（金属酸化物のナノ粒子））を添加する段階をさらに含み得る。好ましくは、コロイド状金属酸化物懸濁液は、コロイド状シリカ懸濁液、コロイド状チタニア懸濁液、コロイド状アルミナ懸濁液、コロイド状ジルコニア懸濁液、コロイド状ＺｎＯ懸濁液、及びそれらの混合物から選択される。コロイド状金属酸化物懸濁液は、被覆工程（例えば、１つ又は複数のその繰返し段階における段階（ｂ）において）の間に添加され得る。好ましくは、ナノメートル金属酸化物の直径の大きさは、５〜１００ｎｍの範囲である（平均粒径直径）。ナノメートル金属酸化物対金属酸化物塩の重量比は、範囲９５：５から１：９９、好ましくは８０：２０から５：９５、より好ましくは７０：３０から１０：９０、最も好ましくは約６０：４０から２０：８０であり得る。ナノメートル金属酸化物対金属酸化物塩の重量比は、約５０：５０である。
【０１１７】
他の実施形態によれば、該方法には、被覆工程中にコロイド状金属酸化物懸濁液の添加は含まれない。この実施形態によれば、ナノメートル金属酸化物粒子（金属酸化物のナノ粒子）は、被覆工程中に添加されない。
【０１１８】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、イオン性添加剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性ポリマー、及びそれらの混合物から選択される。アニオン性界面活性剤が用いられる場合、好ましくはカチオン界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマーなどのカチオン性添加剤がさらに添加される。
【０１１９】
好ましくは、カチオン性添加剤は、カチオン性界面活性剤、カチオン性ポリマー、及びそれらの混合物から選択される。
【０１２０】
好ましい実施形態によれば、第１のカチオン性添加剤はカチオン性界面活性剤であり、第２のカチオン性添加剤はカチオン性ポリマーである。
【０１２１】
第１のカチオン性添加剤は、好ましくは、カチオン性界面活性剤である。
【０１２２】
好ましくは、カチオン性界面活性剤は、モノアルキル四級アンモニウム塩、ジアルキル四級アンモニウム塩、及びそれらの混合物から選択される。
【０１２３】
好ましくは、モノアルキル四級アンモニウム塩は、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＣ）、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、及びそれらの混合物から選択される。
【０１２４】
最も好ましくは、モノアルキル四級アンモニウム塩は、塩化セチルトリメチルアンモニウムである。
【０１２５】
好ましくは、ジアルキル四級アンモニウム化合物は、塩化ジステアリルジメチルアンモニウムである。
【０１２６】
用いられ得るさらなるカチオン性界面活性剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｔｈｅ ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ Ｆｒａｇｎａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって発行された、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒら（編者）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第８版、２０００年）、第２巻、１１４０〜１１４７頁に記載されている。
【０１２７】
イオン性添加剤は、アニオン性界面活性剤であり得る。
【０１２８】
好ましくは、アニオン性界面活性剤は、アルキルベンゼンスルホン酸及び塩、アルキルエーテルカルボン酸及び塩、アルキルスルホスクシナメート、アルキルスルホスクシネート、アルファオレフィンスルホネート、芳香族炭化水素スルホン酸及び塩、脂肪アルコールエトキシ硫酸塩、脂肪アルコール硫酸塩、リン酸エステル並びにそれらの混合物から選択される。
【０１２９】
好ましくは、アルキルベンゼンスルホン酸塩はドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムであり、脂肪アルコール硫酸塩はラウイル硫酸ナトリウムであり、アルキルスルホスクシネートは、ナトリウムジオクチルスルホスクシネートであり、及びそれらの混合物である。
【０１３０】
用いられ得るさらなるアニオン性界面活性剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｔｈｅ ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ Ｆｒａｇｎａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって発行された、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒら（編者）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第８版、２０００年）、第２巻、１１４０〜１１４７頁に記載されている。
【０１３１】
好ましくは、イオン性添加剤対水不溶性粒子状物質の重量比は、範囲１：１０００〜１：１０、より好ましくは範囲１：２００〜１：５０、最も好ましくは約１：１００である。上に示される比は、第１カチオン性添加剤などのイオン性添加剤、又は第１カチオン性添加剤とアニオン性添加剤との組合せを指す。
【０１３２】
第２カチオン性添加剤は、カチオン性ポリマー、カチオン性界面活性剤又はそれらの混合物であり得る。カチオン性界面活性剤は、上に記載されたとおりであり得る。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態によれば、第２のカチオン性添加剤はカチオン性ポリマーである。
【０１３４】
好ましくは、第１の被覆された粒子状物質（即ち、段階（ｂ１）における）対第２のカチオン性添加剤の重量比は、約２５，０００／１から約５０／１、より好ましくは約５，０００／１から約１００／１、最も好ましくは約２０００／１から約２００／１の範囲である。
【０１３５】
好ましくは、さらに処理された被覆された粒子状物質（例えば、段階（ｃ）で記載される繰り返される段階において）対第２のカチオン性添加剤の重量比は、約２５，０００／１から約５０／１、より好ましくは約５，０００／１から約１００／１、最も好ましくは約２０００／１から約２００／１の範囲である。
【０１３６】
好ましくは、段階（ｂ１）における粒子状物質／カチオン性添加剤の重量比は、約１０，０００／１から約１００／１、より好ましくは約５０００／１から約２００／１である。
【０１３７】
好ましくは、さらに処理された被覆された粒子状物質（例えば、段階（ｃ）で記載される繰り返される段階において）対第２のカチオン性添加剤の重量比は、約１０，０００／１から約１００／１、より好ましくは約５，０００／１から約２００／１の範囲である。
【０１３８】
非イオン性添加剤（例えば、非イオン性ポリマー）が単独で又は第２のカチオン性添加剤に加えて用いられる場合、第１の被覆された粒子状物質対（ｉ）非イオン性添加剤又は（ｉｉ）非イオン性添加剤と第２のカチオン性添加剤との組合せの重量比、及びさらに処理された被覆された粒子状物質対（ｉ）非イオン性添加剤又は（ｉｉ）非イオン性添加剤と第２のカチン性添加剤との組合せの重量比は、第２のカチオン性添加剤に関して上に示されたとおりであり得る。
【０１３９】
好ましくは、カチオン性ポリマー（第１のカチオン性添加剤又は第２のカチン性添加剤の）は、ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）、ポリ（ジメチルジアリルアンモニウムクロライド）（ＰＤＡＣ）、ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−ジアリル−ジメチルアンモニウムクロライド）（ポリクオタニウム−７）、ポリ（アリルアミン塩酸塩）（ＰＡＨ）、キトサン、ポリリシン、及びそれらの混合物から選択される。
【０１４０】
第２のカチオン性ポリマーも、ピロリドン／ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマーなどの非イオン性モノマーとイオン性モノマーとのコポリマーであり得る。
【０１４１】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、第２のカチオン性添加剤は、コロイド状アルミナ、コロイド状セリア（ＣｅＯ２）、コロイド状アルミナ被覆シリカ（例えば、Ｌｕｄｏｘ ＣＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、及びそれらの混合物から選択される。
【０１４２】
第２のカチオン性添加剤は、例えば上記されたような正電荷を担うコロイド状金属酸化物（例えば、コロイド状アルミナ、コロイド状セリア（ＣｅＯ２）、コロイド状アルミナ被覆シリカ、又はそれらの混合物）であり得る。
【０１４３】
該方法で用いられる非イオン性添加剤は、好ましくは非イオン性ポリマーである。非イオン性ポリマーは、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びそれらの混合物であり得る。
【０１４４】
非イオン性ポリマーは好ましくは、ヒドロキシル基、アミン基などの水素結合基を持っている。
【０１４５】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、該方法は、得られた被覆された粒子状物質を乾燥させる段階をさらに含む。
【０１４６】
なおさらに、本発明の好ましい実施形態によれば、乾燥は、スプレー乾燥、凍結乾燥、オーブン乾燥、真空乾燥、及び流動床から選択される方法による。
【０１４７】
なおさらに、本発明の好ましい実施形態によれば、乾燥は、スプレー乾燥、凍結乾燥、オーブン乾燥、真空乾燥、及び流動床から選択される方法による。
【０１４８】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、該方法は、被覆粒子状物質の表面を化学修飾する段階をさらに含む。
【０１４９】
表面化学修飾は好ましくは、有機基、好ましくは疎水基で金属酸化物表面を修飾することを含む。
【０１５０】
好ましくは、該方法は、疎水基を金属酸化物層の表面に結合させる段階を含む。
【０１５１】
疎水基を金属酸化物層の表面に結合させる目的は、粒子中への水の浸透速度を制御し、結果として粒子からの活性剤の放出を制御することである。疎水基によって金属酸化物層の表面を修飾すると、所望の速度に従って、粒子からの活性剤の放出をさらに制御することが可能になる。
【０１５２】
疎水基は、例えば、アルキルシラン、ジアルキルシラン、トリアルキルシラン、（このようなアルキル基は１個又は複数のフルオロ原子でさらに置換されていてもよい）、アリールシラン（例えば、ベンジルシラン、又はフェニルシラン）、ジアリールシラン、又はトリアリールシランであり得る。
【０１５３】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、化学表面修飾は、金属酸化物層の表面上のシラノール基を、モノハロトリアルキルシラン（例えば、クロールトリメチルシラン）、ジハロジアルキルシラン（例えば、ジクロロジメチルシラン）、トリハロアルキルシラン（例えば、トリクロロメチルシラン）、モノアルコキシトリアルキルシラン（例えば、メトキシトリメチルシラン）、ジアルコキシジアルキルシラン（例えば、ジメトキシジメチルシラン）、トリアルコキシアルキルシラン（例えば、トリメトキシメチルシラン）、アリールトリハロシラン（例えば、フェニルトリクロロシラン）、ジアリールジハロシラン（例えば、ジフェニルジクロロシラン）、トリアリールハロシラン（例えば、トリフェニルクロロシラン）、アリールトリアルコキシシラン（例えば、フェニルトリメトキシシラン）、ジアリールジアルコキシシラン（例えば、ジフェニルジメトキシシラン）、トリアリールアルコキシシラン（例えば、トリフェニルメトキシシラン）、及びそれらの混合物から選択される前駆体と反応させることを含む。
【０１５４】
好ましくは、アルキル基には、１〜１８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子が含まれる。より好ましくは、アルキルはメチルである。アルキル基は、１個又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよい。好ましくは、アルコキシ基には、１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子が含まれる。
【０１５５】
ハロ基は、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロであってもよい。最も好ましくは、ハロ基はクロロ及びブロモである。
【０１５６】
アリールは好ましくは、フェニル又はベンジルである。
【０１５７】
前駆体は金属酸化物層の表面上のシラノール基と反応して、シロキサン結合を形成する。
【０１５８】
金属酸化物層の表面への疎水基の付着は、乾燥させた被覆された粒子状物質を上記前駆体と反応させることによって行われ得る。金属に疎水基を付着させるための手順は、以下のとおり行われ得る：被覆された粒子状物質の乾燥粉末をトルエンなどの有機溶媒に懸濁される。ジメチルジクロロシランなどの上記列挙由来の前駆体（疎水化試薬）は、場合によって、トリアルキルアミン又はトリエタノールアミンなどのハロゲンスカベンジャーの存在下で、有機相（混合物）に添加される。有機混合物は少なくとも約２４時間還流させて、金属酸化物層の表面上のシラノール基への疎水基の付着を介して疎水基での金属酸化物層の被覆（ｃｏｖｅｒａｇｅ）を得る。
【０１５９】
特定の実施形態によれば、該粒子（本発明の第１及び／又は第２の微粒子）は、その中で該粒子状物質が溶解性である、通常、アセトニトリル、イソプロピルミリステート、エタノール又はメタノールなどの有機系溶媒である媒体、及び粒子状物質の濃度が該粒子状物質の溶解度よりも低い溶出体積においてＰａｄｄｌｅ Ｍｅｔｈｏｄを用いるＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｓｔｅｒで試験した場合、該粒子から粒子状物質の５０％ｗ／ｗを放出する時間は、該粒子中の粒子状物質と実質的に同じ粒径の直径を有する粒子状物質の遊離型形態の溶出と比較して、少なくとも２倍高い、好ましくは少なくとも３倍高い、好ましくは少なくとも４倍高い、より好ましくは少なくとも５倍高い、最も好ましくは少なくとも１０倍高いことを特徴とし得る。
【０１６０】
粒子状物質の遊離型形態の溶出は、被覆された粒子状物質と同じ条件下で測定される。該粒子から粒子状物質（活性剤）の５０％ｗ／ｗを放出する時間は、遊離型形態の５０％ｗ／ｗ溶出の時間と比較される。好ましくは、溶出体積は、粒子状物質の濃度が、粒子状物質の溶解度の少なくとも半分より低いようなものである。「溶解度」は、溶出媒体（例えば、アセトニトリル、イソプロピルミリステート、エタノール又はメタノールなどの有機系溶媒）中の粒子状物質（活性成分）の溶解度に関する。溶出体積は分析方法の検出レベルにも依存することが認められる。溶出は、２０Ｃ〜４０Ｃ（２０℃〜４０℃）の温度で行われ得る。溶出は、５０〜２００ｒｐｍのパドル速度で行われ得る。
【０１６１】
具体的実施例によれば、該粒子の溶出は、該粒子が上記方法で記載されたとおりの繰返し被覆段階によって調整される場合、上に記載されたとおりである。
【０１６２】
特定の実施形態によれば、金属酸化物層は、実質的に、非晶質形態ではなく及び／又は結晶形態ではない。「該金属酸化物層は、実質的に、非晶質形態ではなく及び／又は結晶形態ではない」という用語は、非晶質金属酸化物（その純形態の金属酸化物が非晶質である場合）又は結晶性金属酸化物（その純形態の金属酸化物が結晶性物質を含むか、又は純粋に結晶性である場合）の明確な領域がＸ線回折などの方法で検出することができないことを示すことが意味される。非非晶質及び／又は非結晶金属酸化物層は、金属酸化物及び付着性添加剤の共構造化複合物を指す。このような付着性添加剤は、例えば、金属酸化物の連続領域の形成を妨げ、それにより非非晶質及び非結晶性金属酸化物形態をもたらすポリマーであり得る。非非晶質及び非結晶性金属酸化物形態は、その純粋形態の金属酸化物に特有のいずれのＸ線回折ピークも有しないことを特徴とする。例えば、その純粋形態の金属酸化物が非晶質である場合、特徴的なＸ線回折ピーク（単数又は複数）は検出され得ない。これは、例えば、純金属酸化物被覆を有する粒子の場合の事例であり得る。本発明のこの態様による粒子の場合、非晶質形態に特有の特徴的なＸ線回折ピーク（１つ又は複数）は不在であり、移動されており、又は平坦化されている。一例は、非晶質シリカ被覆を有する粒子と比較して、異なるピーク（即ち、不在であり、移動されており、又は平坦化されている）を有する、シリカ系被覆を有する粒子である。その純形態において結晶領域を含む、又は純粋に結晶性である金属酸化物の場合、複合被覆の場合に、結晶形態に特有のピークは、不在であり、移動されており、又は平坦化されている。したがって、Ｘ線回折は、他のものに対する本発明のこの態様の粒子を区別するために役立ち得る。
【０１６３】
具体的な実施形態によれば、該粒子の金属酸化物層は、該粒子が上記方法で記載されたとおりの繰返し被覆段階によって調製される場合、上記されたとおりの特徴を有する。
【０１６４】
第１の微粒子は、共有ＰＣＴ出願、国際公開ＷＯ２００７／０１５２４３パンフレットに開示されたとおりの方法でも調製することができ、この内容は参照により本明細書に組み込まれ、以下に簡単に記載される：
【０１６５】
固体の水不溶性粒子状物質を金属酸化物で被覆する方法は、
（ａ）固体の水不溶性粒子状物質を水性媒体中でカチオン性添加剤と接触させて、陽ゼータ電位を有する該粒子状物質の分散液を得る段階；
（ｂ）粒子状物質の表面上に金属酸化物塩を析出させて、その上に金属酸化物層を形成させることによって、固体の水不溶性粒子状物質を被覆する段階；及び
（ｃ）該被覆層をエージングする段階
を含む。
【０１６６】
該方法は、被覆された粒子状物質に、１回又は複数回の段階の、金属酸化物塩の析出、その後にエージング処理を施す段階を含み得る。
【０１６７】
より強固な被覆を得るために、上記方法（以下の段階（ｃ））によって得られる粒子に、初期に形成された金属酸化物層上に追加の金属酸化物の析出を生じさせるためにさらなる、場合による処理段階を施し得る。このようなさらなる処理には、段階（ｃ）と同様に、エージング段階も含まれ得る。さらに、さらなる処理の析出段階には、上記段階（ａ）と同様に、該段階（ａ）において用いられるものと同じであっても異なっていてもよいカチオン性添加剤の添加によって陽ゼータ電位が被覆層（即ち、金属酸化物被覆層）上に形成される、段階も含まれ得る。さらなる処理工程は、繰返し１回、２回、３回又はさらに複数の回であり得る。
【０１６８】
段階（ｃ）は、エージング後、被覆された粒子状物質を分散水性媒体から分離し、場合によってすすぎ洗いし、得られた被覆された粒子状物質を水性媒体に再分散することをさらに含み得る。
【０１６９】
段階（ｃ）は、被覆された粒子状物質を水性媒体に再分散した後、第２のカチオン性添加剤を添加して、被覆層の陽ゼータ電位を得ることをさらに含み得る。
【０１７０】
或いは、さらなる処理段階は、カチオン性添加剤の添加なしに行われ得る。このような場合、該処理は好ましくは、
（ａ）固体の水不溶性粒子状物質を第１のカチオン性添加剤と水性媒体中で接触させて、陽ゼータ電位を有する該粒子状物質の分散液を得る段階；
（ｂ）粒子状物質の表面上に金属酸化物塩を析出させ、その上に金属酸化物層を形成させることによって、固体の水不溶性粒子状物質を被覆する段階；
（ｃ）該被覆層をエージングして、第１の被覆された粒子状物質を得る段階；
（ｄ）粒子状物質の表面上に金属酸化物塩を析出させ、その上に金属酸化物層を形成させることによって、第１の被覆された粒子状物質を被覆する段階；及び
（ｅ）該被覆層をエージングして、第２の被覆された粒子状物質を得る段階
を含む。
【０１７１】
該方法は、
（ｆ）粒子状物質の表面上に金属酸化物塩を析出させ、その上に金属酸化物層を形成させることによって、第２の被覆された粒子状物質を被覆する段階；及び
（ｇ）該被覆層をエージングして、第３の被覆された粒子状物質を得る段階
をさらに含み得る。
【０１７２】
さらなる処理段階においてカチオン性添加剤の不在下で、段階（ａ）における陽ゼータ電位は好ましくは、＋１５０ｍＶ未満、より好ましくは範囲＋６０ｍＶから＋１３０ｍＶである。エージング後の被覆粒子状物質のゼータ電位は範囲０ｍＶから−６０ｍＶであり得る。
【０１７３】
静電相互作用によるさらなる処理段階でのさらなる金属酸化物層の沈着を確実にするために、及びまた、金属酸化物（例えば、シリカ）層の厚さを制御するために、第２のカチオン性添加剤を使用することが好ましい。
【０１７４】
好ましくは、該方法は、
（ａ）固体の水不溶性粒子状物質を第１のカチオン性添加剤と水性媒体中で接触させて、陽ゼータ電位を有する該粒子状物質の分散液を得る段階；
（ｂ）粒子状物質の表面上に金属酸化物塩を析出させ、その上に金属酸化物層を形成させることによって、固体の水不溶性粒子状物質を被覆する段階；
（ｃ）該被覆層をエージングして、第１の被覆粒子状物質を得る段階；
（ｄ）第１の被覆された粒子状物質を第２のカチオン性添加剤と水性媒体中で接触させて陽ゼータ電位を有する該第１の被覆された粒子状物質の分散液を得て、段階（ｂ）から（ｃ）によって分散液をさらに処理して、さらに処理された、被覆された粒子状物質を得る段階
を含む。
【０１７５】
該方法は、別の段階（ｄ）によって（ｄ）で得られた被覆された粒子状物質を処理する段階をさらに含み得る。
【０１７６】
好ましくは、被覆された粒子状物質及び第２のカチオン性添加剤は混合され、最も好ましい該混合は激しい攪拌（例えば、１０００ｒｐｍを超える混合機速度）下である。
【０１７７】
該方法の段階（ａ）で使用される第１のカチオン性添加剤は、二重効果：下に記載されるように粒子状物質のゼータ電位を増加させること及びまた、湿潤剤として働くことを有し、したがって、別個のコア粒子として粒子状物質の分散を可能にし、ここで、それぞれのコア粒子は水性媒体中に個々に懸濁されている。
【０１７８】
粒子状物質の表面は、金属酸化物層と反応性であるか、又はそれとの結合下に置かせることが重要である。
【０１７９】
段階（ａ）の目的は、金属酸化物層の付着物に対して反応性にさせるように、カチオン性添加剤を用いることによって粒子状物質のゼータ電位を変更することである。
【０１８０】
該粒子のコア物質を調製するために、粒子状物質は、析出金属酸化物塩に付着され得るように、第１のカチオン性添加剤で適切に被覆されなければならない。粒子状物質は、例えば、それをカチオン性界面活性剤又はカチオン性ポリマーの溶液と混合することによって、第１のカチオン性添加剤と接触させられる。カチオン性界面活性剤は、粒子状物質の表面上で吸収されるのに特に有効であり、これらは、（好ましくは範囲０ｍＶを超えて最大＋１５０ｍＶ、より好ましくは＋６０ｍＶから＋１３０ｍＶで）粒子状物質の陽ゼータ電位を与えるのに十分な量で使用される必要がある。
【０１８１】
カチオン性添加剤の単層が好ましいが、被覆は連続的である必要はない。少なくともカチオン性添加剤の点があることが十分である。次いで、これらの点は金属酸化物層の付着のためのアンカーとして働く。金属酸化物層が累積するにつれて、これがコア全体を埋めて、コアにしっかりと付着するように、コア表面上にこれらのアンカー点が相当に均一に分布していることが好ましい。
【０１８２】
好ましくは、該方法は、段階（ｄ）を１回又は２回のさらなる回数、最も好ましくは１回のさらなる回数繰り返す段階を含む。
【０１８３】
第１及び第２のカチオン性添加剤は、同じであっても異なっていてもよい。
【０１８４】
最も好ましくは、第１のカチオン性添加剤は界面活性剤であり、第２のカチオン性添加剤はカチオン性ポリマーである。
【０１８５】
段階（ｃ）は、エージング後、被覆された粒子状物質を分散水性媒体から分離し、場合によってすすぎ洗いし、得られた被覆された活性成分を水性媒体に再分散させることをさらに含み得る。
【０１８６】
好ましくは、被覆された粒子状物質の分離は、ろ過、遠心分離、透析などの方法によって、又は水性媒体の蒸発によって行われる。
【０１８７】
段階（ｂ）は、粒子状物質の表面上に金属酸化物塩を析出させ、その上に被覆層を生じさせるような条件下で、段階（ａ）で得られた該分散液を金属酸化物塩と接触させることを含み得る。
【０１８８】
段階（ｂ）は、ｐＨ７〜１１の値を生じさせるために金属酸化物塩を添加し；１〜３のｐＨ値（より好ましくは約２のｐＨ）を生じさせるために酸性化することを含み得る。
【０１８９】
より好ましくは、段階（ｂ）は、８〜１０の値に到達させるために金属酸化物塩を添加し；１〜３のｐＨ値（より好ましくは約２のｐＨ）を得るために酸性化することを含む。
【０１９０】
粒子状物質が酸性化合物である場合、７〜８のｐＨ値に到達させるために金属酸化物塩を添加し；１〜３の値を得るために酸性化することが好ましいことがあり得る。
【０１９１】
段階（ｂ）は、（ａ）で得られた分散液のｐＨを、金属酸化物塩を添加する前に、範囲５．５〜８の値に、より好ましくは金属酸化物塩を添加する前に範囲７〜８のｐＨ値に調整することをさらに含み得る。
【０１９２】
５．５〜８の間の値への分散液のｐＨ調整の目的は、正に帯電した粒子状物質表面に結合する負に帯電した金属酸化物化学種を形成し、したがって、粒子状物質の表面上への金属酸化物層の付着を可能にすることである。
【０１９３】
好ましくは、段階（ｂ）は少なくとも１〜３回のさらなる回数（即ち、さらに１回、２回又は３回）繰り返される。最も好ましくは、段階（ｂ）は１回のさらなる回数繰り返される。
【０１９４】
好ましくは、段階（ａ）における陽ゼータ電位は、＋１５０ｍＶ未満（＋１５０又はそれ未満、即ち、０を超え最大＋１５０ｍＶ）、より好ましくは、範囲＋６０ｍＶから＋１３０ｍＶである。
【０１９５】
好ましくは、段階（ｄ）における陽ゼータ電位は、＋１５０ｍＶ未満（＋１５０又はそれ未満、即ち、０を超え最大＋１５０ｍＶ）、より好ましくは、範囲＋５ｍＶから＋１３０ｍＶ、最も好ましくは、＋１０から＋１００ｍＶである。
【０１９６】
段階（ｃ）におけるエージングは、金属酸化物の、強化された且つ密度の高い層を得るために重要である。
【０１９７】
好ましくは、段階（ｃ）は、ｐＨを範囲６．５〜９．５の値に、好ましくは７．５〜８．５の範囲に上昇させ、このｐＨ範囲の懸濁液（分散液）を少なくとも１２ｈ（１２時間）の期間、例えば、攪拌によって、混合することを含む。好ましくは、攪拌は、１２〜７２ｈ、より好ましくは少なくとも２０ｈ（例えば、２０〜７２ｈ）、さらにより好ましくは３６ｈ〜７２ｈ、最も好ましくは４０〜５０ｈの間である。
【０１９８】
攪拌は好ましくは穏やかな攪拌、好ましくは範囲２００〜５００ｒｐｍである。
【０１９９】
エージングの終了の指示は、繰り返されて増加した希釈後の定常ゼータ電位測定によって得ることができる。さらに、エージングの終了後、ろ過は行うことが容易であり（形成された硬い金属酸化物層のために）、得られたケーキは水性媒体に容易に再分散されて、粒子の分散液を形成する。
【０２００】
段階（ｃ）のエージングの目的は、金属酸化物の、強化された且つ密度が高い層を得て、したがって、コア物質上の金属酸化物層の成長を可能にすることである。
【０２０１】
エージングは、４〜９０℃の温度で、好ましくは１５〜６０℃で行うことができ、最も好ましくは、エージングは温度２０℃〜４０℃で行われる。
【０２０２】
したがって、被覆及びエージングの繰返し段階は、金属酸化物のより厚く、より強い層の成長も可能にする。
【０２０３】
好ましくは、段階（ａ）の陽ゼータ電位は＋１５０ｍＶ未満であり、より好ましくは、ゼータ電位は範囲＋６０ｍＭから＋１３０ｍＶである。段階（ｄ）における好ましいゼータ電位は、＋１５０ｍＶ未満、より好ましくは範囲＋５ｍＶから＋１３０ｍＶ、最も好ましくは＋１０ｍＶから＋１００ｍＶである。これは、さらなる、場合による処理段階においても好ましいゼータ電位である。
【０２０４】
金属酸化物塩は、上に記載されたとおりであり得る。
【０２０５】
カチオン性添加剤（即ち、第１及び／又は第２のカチオン性添加剤）は、カチオン性界面活性剤、カチオン性ポリマー、及びそれらの混合物であり得る。最も好ましくは、第１のカチオン性添加剤はカチオン性界面活性剤であり、第２のカチオン性添加剤はカチオン性ポリマーである。
【０２０６】
第１のカチオン性添加剤は、好ましくはカチオン性界面活性剤である。
【０２０７】
カチオン性界面活性剤は、モノアルキル四級アンモニウム塩、ジアルキル四級アンモニウム塩、及びそれらの混合物であり得る。
【０２０８】
モノアルキル四級アンモニウム塩は、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＣ）、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、及びそれらの混合物であり得る。
【０２０９】
最も好ましくは、モノアルキル四級アンモニウム塩は、塩化セチルトリメチルアンモニウムである。
【０２１０】
好ましくは、ジアルキル四級アンモニウム化合物は、塩化ジステアリルジメチルアンモニウムである。
【０２１１】
用いられ得るさらなるカチオン性界面活性剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｔｈｅ ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ Ｆｒａｇｎａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって発行された、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒら（編者）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第８版、２０００年）、第２巻、１１４０〜１１４７頁に記載されている。
【０２１２】
好ましくは、第１のカチオン性添加剤対水不溶性粒子状物質の重量比は、範囲１：１０００〜１：１０、より好ましくは１：２００〜１：５０、最も好ましくは１：１００である。
【０２１３】
第２のカチオン性添加剤は、カチオン性ポリマー、カチオン性界面活性剤又はそれらの混合物であり得る。カチオン性界面活性剤は、上に記載されたとおりであり得る。
【０２１４】
好ましくは、第２のカチオン性添加剤は、カチオン性ポリマーである。
【０２１５】
好ましくは、第２のカチオン性添加剤対第１の被覆された粒子状物質の重量比は、範囲１：１０００〜１：１０、より好ましくは１：２００〜１：５０、最も好ましくは約１：１００である。
【０２１６】
好ましくは、第２のカチオン性添加剤対さらに処理された被覆された粒子状物質（例えば、第２の被覆された粒子状物質）の重量比は、範囲１：１０００〜１：１０、より好ましくは１：２００〜１：５０、最も好ましくは約１：１００である。
【０２１７】
好ましくは、カチオン性ポリマー（第１のカチオン性添加剤又は第２のカチオン性添加剤の）は、ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）、ポリ（ジメチルジアリルアンモニウムクロライド）（ＰＤＡＣ）、ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−ジアリル−ジメチルアンモニウムクロライド）（ポリクオタニウム−７）、ポリ（アリルアミン塩酸塩）（ＰＡＨ）、キトサン、ポリリシン、及びそれらの混合物から選択される。
【０２１８】
第２のカチオン性添加剤は、例えば、コロイド状アルミナ、コロイド状セリア（ＣｅＯ２）、コロイド状アルミナ被覆シリカ（例えば、Ｌｕｄｏｘ ＣＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、及びそれらの混合物であり得る。
【０２１９】
第２のカチオン性添加剤は、例えば上記されたような正電荷を担うコロイド状金属酸化物（例えば、コロイド状アルミナ、コロイド状セリア（ＣｅＯ２）、コロイド状アルミナ被覆シリカ、又はそれらの混合物）であり得る。
【０２２０】
該方法は、得られた被覆粒子状物質を乾燥させる段階をさらに含み得る。
【０２２１】
乾燥は、スプレー乾燥、凍結乾燥、オーブン乾燥、真空乾燥、及び流動床から選択される方法によって行われ得る。
【０２２２】
第１の微粒子は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、以下の文献に記載されたスプレー乾燥によっても調製され得る：
Ｉｓｋａｎｄａｒ，Ｆ．ら、「エアロゾルスプレー法によるマイクロカプセル化粉末の調製及びその光学的特性（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ｐｏｗｄｅｒｓ ｂｙ ａｎ ａｅｒｏｓｏｌ ｓｐｒａｙ ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｏｐｔｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）」、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌ．、１４（３）：３４９〜３６７頁、２００３年；
Ｉｓｋａｎｄａｒ，Ｆら、「ナノ粒子ゾルのスプレー乾燥により調製されたナノ構造化粒子の形態の制御（Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ ｏｆ ａ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｏｌ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｌｌｏｉｄ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６５：２９６〜３０３頁、２００３年；
Ｋｏｒｔｅｓｕｅ，Ｐ．ら、「制御された薬剤送達における担体としての、ゾル−ゲル処理されスプレー乾燥されたシリカゲルミクロスフィアのインビトロ評価（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌ−ｇｅｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ ｓｐｒａｙ ｄｒｉｅｄ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ａｓ ｃａｒｒｉｅｒ ｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００：２２３〜２２９頁、２００３年；
Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｈ．ら、「スプレー乾燥法によりシリカ微粒子で調製されたトルブタミドの固体分散粒子（Ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｆ ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｆｉｎｅ ｓｉｌｉｃａ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｂｙ ｔｈｅ ｓｐｒａｙ−ｄｒｙｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ）」、Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１４１：１８７〜１９５頁、２００４年；
Ｋｏｒｔｅｓｕｏ，Ｐ．ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２３：２７９５〜２８０１頁、２００２年。
【０２２３】
第２の微粒子も、第１の微粒子に対して上に記載された方法で、同様に調製され得る。
【０２２４】
同じ組成物中の過酸化物（例えば、ＢＰＯ）及びレチノイド（例えば、トレチノイン（ＡＴＲＡ））の組合せは、それぞれの活性剤上に形成される金属酸化物（例えば、シリカ）層の修飾によって活性剤の放出プロファイルの差異を有するように設計され得る。例えば、ＢＰＯを含む微粒子は、厚いシリカ層を有することができ、したがって、遅い放出プロファイルを与えるが、ＡＴＲＡを含む微粒子は、薄いシリカ層を有することができるか、又はＡＴＲＡは被覆層をまったく有しないことができ、したがって、速い放出プロファイルを与える。
【０２２５】
本発明はさらに、本発明に定義されたとおりの局所適用用組成物に関し、この組成物は活性成分が被覆されていない対照組成物と比較して副作用減少を示す。
【０２２６】
本発明の好ましい実施形態によれば、副作用は、刺激、紅斑、刺痛、掻痒、落屑、乾燥、及びそれらの組合せから選択される。
【０２２７】
副作用は、他の同様の皮膚の望ましくない副作用でもあり得る。
【０２２８】
本発明はさらに、対象における表面状態を治療する方法であって、本発明で記載されたとおりの組成物を表面上に局所投与する段階を含む方法に関する。
【０２２９】
好ましくは、表面は皮膚又は粘膜である。好ましくは、表面状態は、ざ瘡、酒さ、乾癬、光老化皮膚、色素沈着過度皮膚、粘膜感染部、炎症性皮膚炎、及びそれらの組合せから選択される。
【０２３０】
このような表面状態は、好ましくは、レチオノイド及び過酸化物で治療可能である。
【０２３１】
好ましくは、対象は哺乳動物であり、最も好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【０２３２】
本明細書で用いられるような「治療する又は治療」という用語には、皮膚又は粘膜などの患者の身体表面に関連する状態（ざ瘡、酒さ、乾癬、及びそれらの組合せなどの疾患又は障害）の任意の治療が含まれ、及び疾患又は障害を阻害する（即ち、その進行を停止させる）、疾患又は障害を軽減する（即ち、疾患又は障害の退行を引き起こす）或いは疾患によって引き起こされた状態（即ち、疾患の症状）を軽減することが含まれる。
【０２３３】
特定の疾患又は障害の治療に使用され得る活性成分の濃度は、組成物の全重量に基づいて、１％〜２０％ｗ／ｗのＢＰＯ及び０．００５％〜０．５％ｗ／ｗＡＴＲＡ、好ましくは２．５％〜１５％ｗ／ｗのＢＰＯ及び０．０１％〜０．２％ｗ／ｗＡＴＲＡ、最も好ましくは２．５％〜１０％ｗ／ｗのＢＰＯ及び０．０２５％〜０．１％ｗ／ｗＡＴＲＡであり得る。個々の要求は変わることがあるが、組成物の有効量の最適範囲の決定は、当分野の技術範囲内である。一般に、当業者によって調整され得る組成物の有効量を与えるのに必要とされる投与量は、年齢、健康、身体状態、体重、体型、及びもしあれば、レシピエントの疾患又は障害の程度、治療の頻度、併用療法の性質、並びに所望の効果の性質及び範囲に依存して変わる。
【０２３４】
さらに、本発明は、一緒に配合されると化学的に不安定である過酸化物及びレチノイドを活性成分として含む組成物を調製する方法であって、該組成物が少なくとも１種の活性成分の改善された安定性を示し、
（ａ）金属酸化物被覆層で該活性成分の一方の固体粒子状物質を被覆することによって該組成物中の該過酸化物及びレチノイドを互いに分離して第１の微粒子を形成し、該過酸化物及びレチノイドの他方は、活性成分の被覆されない遊離型形態又は被覆された形態で該組成物中に取り込まれる段階；及び
（ｂ）組成物の調製のために賦形剤を添加する段階
を含む上記方法に関する。
【０２３５】
本明細書で用いられるように、「化学的に不安定な」という用語は、劣化し、分解し、一方が他方と化学的に反応し、活性成分の初期濃度の減少ももたらす活性成分を指す。「化学的に不安定な」という用語は、光照射の結果としての「光化学不安定性」も包含する。好ましくは、改善された安定性はレチノイドに起因する。
【０２３６】
本明細書で用いられるように、「分離する」という用語によって、組成物中に存在する過酸化物の全初期量の９０％ｗ／ｗ超、好ましくは９５％ｗ／ｗ超、より好ましくは９９％ｗ／ｗ超、及び組成物中に存在するレチノイドの全初期量の９０％ｗ／ｗ超、好ましくは９５％ｗ／ｗ超、より好ましくは９９％ｗ／ｗ超が、同じ組成物中で互いに分離されている（即ち、直接的な接触状態にないか、又は密接に混合されていない）ことが意味される。
【０２３７】
好ましくは、活性成分の被覆された形態は、金属酸化物被覆層で活性成分の固体粒子状物質を被覆して、第２の微粒子を形成させることによって調製される。好ましくは、被覆は、本発明で記載されたとおりである。
【０２３８】
本発明はさらに、以下の（ａ）及び（ｂ）を含むキットに関する：（ａ）第１の活性成分として過酸化物を含む第１の組成物；及び（ｂ）第２の活性成分としてレチノイドを含む第２の組成物；ここで、該第１及び該第２の活性成分の少なくとも一方は金属酸化物層で被覆されている。
【０２３９】
好ましくは、第１及び第２の活性成分の一方は、金属酸化物層で被覆されており、他方は、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在している。
【０２４０】
好ましい実施形態によれば、キットは、ざ瘡、酒さ、乾癬、光老化皮膚、色素沈着過度皮膚、炎症性皮膚炎、粘膜感染部、の１種又は複数から選択される疾患又は障害の治療における使用のための説明書をさらに含み、該使用は、該治療のために該第１及び該第２の組成物を組み合わせることを含む。
【０２４１】
本発明はさらに、本発明で記載されたとおりのキットを使用する方法であって、該第１の組成物及び該第２の組成物が対象の身体の表面上に同時に又は連続的に（他方の後で一方が）適用される方法に関する。
【実施例】
【０２４２】
以下の実施例において、溶液に関するすべての％値は、（ｗ／ｗ）単位である。
【０２４３】
分散液（懸濁液）に関するすべての％値は、（ｗ／ｗ）単位である。
【０２４４】
特に断らない限り、以下の実施例で用いられるすべての溶液は、示された成分の水溶液を指す。
【０２４５】
（実施例番号１）
ＢＰＯのシリカカプセル化（被覆）
段階１：粉砕：１１０ｇの含水ＢＰＯ７５％（Ｓｉｇｍａ製ＵＳＰグレード、米国）を、０．００１％シリコン消泡剤を含む０．４％ＣＴＡＣ溶液１５２ｇに懸濁させた。ＢＰＯを、ステータロータ混合機（１５，０００ｒｐｍで運転されるＩＫＡ６１００）を用いて粉砕した。懸濁液の粒径分布（ＰＳＤ）がｄ（０．９）≦３５μｍになるか又は温度が５０℃に達したときに、粉砕を停止した。最終懸濁液を室温に冷却した。
【０２４６】
段階２：被覆：被覆操作の間に、懸濁液を常に５００ＲＰＭで、機械式溶解機、６０ｍｍを用いて攪拌した。粉砕ＢＰＯ懸濁液のｐＨは、５ＮＮａＯＨ溶液を用いて８に補正した。１ｇの１５％ケイ酸ナトリウム溶液（ＳｉＯ２として１５％ｗ／ｗ）の一部を添加し、懸濁液を５分間攪拌した。１ｇの３％ポリクオタニウム７（ポリジアリルアンモニウムクロライド）の一部を添加し、懸濁液を５分間攪拌した。ｐＨを５ＮＨＣｌ溶液を用いて６〜７に調整した。
【０２４７】
異なる厚さを有するＢＰＯの周りに一連のシリカ層を生成させるために、この操作を５〜１００回繰り返した。
【０２４８】
エージング段階：ｐＨ６．５での被覆ＢＰＯ懸濁液を穏やかな攪拌下、室温で２４時間エージングのために維持した。
【０２４９】
（実施例番号２）
ＢＰＯ放出の分析評価：
シリカシェルからのＢＰＯの放出プロファイルは、ＢＰＯを溶解させることができる水／アセトニトリル溶液中で行った。この方法はＢＰＯの強い酸化特性に基づく。ＢＰＯはＩ−イオンと反応して、Ｉ２を形成し、これは呈色反応を与える。次いで、色をなくするためにチオ硫酸ナトリウム（ＳＴＳ）を用いて、Ｉ２をＩ−に戻す。それぞれ１２．１１ｍｇの酸化性ＢＰＯを１ｍｌの０．１ＭのＳＴＳで還元することができる。ＢＰＯ放出の評価は、以下に詳述されるとおりの溶液Ａ及び懸濁液Ｂを用いて行った。
【０２５０】
１００ｇの溶液Ａの組成（３０％ＢＰＯの放出を識別可能）：アセトニトリル５５ｇ、０．１ＭのＳＴＳ１２．４ｇ、ＫＩ４．５ｇ、脱イオン水２８．１ｇ。
懸濁液Ｂ、ＢＰＯの調製：５ｍｌ計量瓶に１００％として２００ｍｇのＢＰＯ（２０％ＢＰＯとして１ｇ）懸濁液を量り取り、脱イオン水で５ｍｌまで満たす。
操作：５０ｍｌガラス製ビーカー中に、４０ｍｌの溶液Ａ及び５ｍｌの懸濁液Ｂを添加する。黄色出現の時間を測定する。
【０２５１】
結果：
【表１】
（ａ）８％ｗ／ｗＢＰＯを含む市販製品
（ｂ）５．５％ｗ／ｗＢＰＯを含む市販製品
（ｃ）懸濁液中２０％ｗ／ｗＢＰＯ含有
試験方法においてすべてを２００ｍｇのＢＰＯに標準化する。
【０２５２】
（実施例番号３）
トレチノインのシリカカプセル化
ＬＵＤＯＸ ＴＭ−５０（Ｓｉｇｍａから購入、米国）は、ｐＨ９．０でのシリカ（５〜２０ｎｍ）のナノメートル懸濁液である。Ｌｕｄｏｘ懸濁液のｐＨは、５ＮＨＣｌ溶液を用いて５〜６に調整した。オールトランスレチノイン酸（トレチノイン）（Ｒｈｏｄｉａ製ＵＳＰグレード）の異なる量をｐＨ調整Ｌｕｄｏｘ懸濁液と混合して、それぞれ５０／５０から最大９０／１０のシリカ／ＡＴＲＡ比を得た。この懸濁液を２０％固形分まで希釈し、１５，０００ｐｓｉでのＭ−１１０Ｙマイクロフルイダイザー処理装置（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）を用いて粉砕した。懸濁液の粒径分布（ＰＳＤ）がｄ（０．９）≦５μｍになったときに粉砕を停止した。常に温度を３０℃未満に維持した。粉砕懸濁液を入口温度１００℃、出口温度６０℃でスプレー乾燥機によりスプレー乾燥し、トレチノイン粒子を捕捉したシリカ球体を得た。
【０２５３】
（実施例番号４）
ＡＴＲＡ放出の分析評価：
シリカシェルからのＡＴＲＡ（トレチノイン）の放出プロファイルを、ＡＴＲＡを溶解させることができるｐＨ＝３での水／ＴＨＦ溶液中で行った。放出ＡＴＲＡの量は、滴定で測定した。すべての試料は０．１％ｗ／ｗのトレチノインを含有した。
【０２５４】
結果：
【表２】
【０２５５】
（実施例番号５）
ＢＰＯ／ＡＴＲＡ混合物の安定性試験：
５％のＢＰＯ及び０．１％のＡＴＲＡを含む水系ゲル配合物を、遊離型活性剤及びカプセル化した活性剤を用いて調製した。以下の混合物を実施例２及び実施例４由来の試料を用いて調製した：
【表３】
【０２５６】
ゲルを安定性のために以下の温度：４℃、２５℃及び３０℃に置き、ＡＴＲＡ濃度の低下を測定した。
【０２５７】
結果：
【表４】
＊月単位の時間
【０２５８】
これは、ＡＰＩ（活性薬学的成分）のカプセル化がＡＴＲＡの安定性を著しく増加させることを明らかに示す。最も安定な組合せは混合物Ｅであり、ＢＰＯ及びＡＴＲＡの両方が最長放出時間を示す。ＢＰＯのカプセル化は、ＡＴＲＡのそれよりも安定性に対してより有効である。
【０２５９】
（実施例番号６）
社内刺激パッチ試験：
実施例番号５由来の水系ゲル配合物を４時間のパッチ試験で試験した。この化合物を試験中、０時間で１回適用した。４時間後にパッチを取り除いた。さらに２４時間（合計２８時間）後に、適用範囲を観察し、その写真（図１）を撮った。
【０２６０】
この写真は、試料Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥによって生じた刺激を示す。非カプセル化試料（Ａ）の強い刺激が明らかに示される。試料Ｂは刺激がかなり低いが、試料Ｃ及びＥはまったく非刺激性である。
【０２６１】
（実施例番号７）
トレチノインのシリカカプセル化
段階１：粉砕：７５ｇのオールトランスレチノイン酸（トレチノイン）（Ｒｈｏｄｉａ製ＵＳＰグレード）を、０．００１％シリコン消泡剤を含有する０．３％ＣＴＡＣ溶液２５０ｇに懸濁させた。ＡＴＲＡを、１５，０００ｐｓｉでのＭ−１１０Ｙマイクロフルイダイザー処理装置（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）を用いて粉砕した。懸濁液の粒径分布（ＰＳＤ）がｄ（０．９）≦２０μｍになったときに粉砕を停止した。常に温度を３０℃未満に維持した。
【０２６２】
段階２：被覆：被覆操作の間に、懸濁液を常に５００ＲＰＭで機械式溶解機、６０ｍｍを用いて攪拌した。粉砕ＡＴＲＡ懸濁液のｐＨを、５ＮＨＣｌ溶液を用いて約４に補正した。１５％ケイ酸ナトリウム溶液（ＳｉＯ２として１５％ｗ／ｗ）０．５ｇの一部を添加し、この懸濁液を５分間攪拌した。０．５ｇの３％ポリクオタニウム７の一部を添加し、懸濁液を５分間攪拌した。５ＮＨＣｌ溶液を用いてｐＨを約４に再調整した。異なる厚さを有するＡＴＲＡの周りに一連のシリカ層を生成させるために、この操作を５〜１００回繰り返した。
【０２６３】
エージング段階：ｐＨ４．５での被覆ＡＴＲＡ懸濁液を、エージングのために、穏やかな攪拌下、室温で２４時間維持した。
【０２６４】
（実施例番号８）
タザロテン（ＴＡＺ）のシリカカプセル化
段階１：粉砕：５０ｇのＴａｚａｒｏｔｅｎｅ（Ｇｌｅｎｍａｒｋ製）を、０．００１％シリコン消泡剤を含有する０．３％ＣＴＡＣ溶液３５０ｇ中に懸濁させた。このＴＡＺを、１５，０００ｐｓｉでのＭ−１１０Ｙマイクロフルイダイザー処理装置（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）を用いて粉砕した。懸濁液の粒径分布（ＰＳＤ）がｄ（０．９）≦２５μｍになったときに粉砕を停止した。常に温度を３０℃未満に維持した。
【０２６５】
段階２：被覆：被覆操作の間に、懸濁液を常に５００ＲＰＭで機械式溶解機、６０ｍｍを用いて攪拌した。粉砕ＴＡＺ懸濁液のｐＨを、５ＮＨＣｌ溶液を用いて約３に補正した。１ｇの１５％ケイ酸ナトリウム溶液（ＳｉＯ２として１５％ｗ／ｗ）の一部を添加し、懸濁液を５分間攪拌した。０．３ｇの３％ポリクオタニウム−１の一部を添加し、懸濁液を５分間攪拌した。ｐＨを、５ＮＨＣｌ溶液を用いて約３に再調整した。
【０２６６】
ＴＡＺの周りにシリカ層を生成させるために、この操作を５０回繰り返した。
【０２６７】
エージング段階：ｐＨ４．５の被覆ＴＡＺ懸濁液をエージングのために、穏やかな攪拌下、室温で２４時間維持した。
【０２６８】
（実施例番号９）
トレチノイン安定性試験
１．０ 方法の目的及び原理
ＡＴＲＡ（オールトランスレチノイン酸）を、０．１％ＡＴＲＡ対６％ＢＰＯの比で過酸化ベンソイル（ＢＰＯ）の存在下、安定性について試験した。安定性スクリーニングを水中で行った：ＡＴＲＡ及びＢＰＯを４０℃で４時間水中に再懸濁させた（試験時間ゼロ及び４時間、又は他）。操作の終了時に、ＡＴＲＡを、ＢＨＴ含有希釈溶液で抽出し（試料調製物のよりよい安定性のために）、外部標準に対して３５２ｎｍでＨＰＬＣ法を用いて決定した。
【０２６９】
２．０ 試薬及び装置
アセトニトリル ：ＨＰＬＣグレード
水 ：ＨＰＬＣグレード
イソプロピルアルコール（ＩＰＡ） ：ＨＰＬＣグレード
氷酢酸 ：ＨＰＬＣグレード
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）：分析グレード
カラム ：Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ１８ ３．５μｍ４．６＊１５０ｍｍ
溶離液 ：水中７０％のアセトニトリル及び３０％の１％酢酸
流量 ：１．３ｍｌ／分
検出 ：ＵＶ、波長３５２ｎｍ
注入容積 ：１０μＬ
カラム温度 ：４０℃
【０２７０】
２．１ 希釈溶液調製
１０００ｍｌのアセトニトリル中１ｇのＢＨＴを溶解させる。
【０２７１】
３．０ ＡＴＲＡ標準調製
５０ｍｌの低防化学線容量フラスコ中に約５０ｍｇのＡＴＲＡ ＲＳを量り取り、約３０ｍｌのＩＰＡを添加する。１０分間超音波で分解して、室温に冷却し、容量まで満たす（原液）。５０ｍｌの低防化学線容量フラスコに２ｍｌの原液を移し、希釈溶液で容量まで満たす（溶液Ｓ）。
【０２７２】
４．０ 系適合性溶液
ＡＴＲＡ標準調製を参照されたい。
【０２７３】
５．０ 試料調製
３ｍｌのパスツールピペットを試料で満たす。ピペット内容物を予め計量した５０ｍｌの容量フラスコに移す。フラスコを量り、３０ｍｌの希釈溶液を添加し、１５分間超音波で分解する（熱を避ける）。希釈溶液で容量まで満たし、０．２μナイロンシリンジフィルター（Ｎｙｌｏｎ Ｓｙｒｉｎｇｅ Ｆｉｌｔｅｒ）を通してろ過し、最初のミリリットルを廃棄する（溶液Ａ）。
【０２７４】
６．０ 操作
試料及び標準は二重に調製しなければならない。
試料及び標準調製は、同じ温度で調製し、試料採取しなければならない。
【０２７５】
７．０ 計算
以下の式：
【数１】
（式中：
Ａ試料 −試料調製物から生じるＡＴＲＡピーク範囲
Ａ標準 −標準調製物から生じるＡＴＲＡピーク範囲
Ｃ試料 −試料濃度（ｍｇ／ｍｌ）
Ｃ標準 −標準濃度（ｍｇ／ｍｌ）
Ｐ標準％−標準の純度％）
を用いて試料中のＡＴＲＡアッセイを計算した。
【０２７６】
（実施例番号１０）
ケイ酸ナトリウム及びポリマーを用いる被覆
トレチノイン結晶を数サイクルのケイ酸ナトリウム及びＰＶＡ（ポリビニルアルコール）又はＰＤＡＣ−７（ポリクオタニウム−７）のいずれかでカプセル化した。サイクルはそれぞれ以下の段階からなった：最初に、ｐＨが７になるまでケイ酸ナトリウムを添加した；次いで、この溶液をＨＣｌ（通常１Ｍ溶液）でｐＨ３に酸性化し、この時点でポリカチオン又は非イオン性ポリマーを添加した。最後のサイクル後に、ケイ酸ナトリウム及びＨＣｌの最終層を適用した。何回も、Ｌｕｄｏｘ ＴＭ５０（Ｇｒａｃｅ ｄａｖｉｓｉｏｎ、米国）（２．５％）を、被覆のためにケイ酸ナトリウム溶液に添加した。ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）を一部の場合に、酸化防止剤として粉砕処理前にトレチノインに添加した。０．３％ＣＴＡＣを含む水中５％トレチノインをすべての場合に用い、マイクロフルイダイザーで粉砕した（ｄ（０．９）≦１２〜１３μｍ）。カプセル化トレチノイン結晶の安定性を実施例番号９に記載されたようにＢＰＯ溶液で検査した。
【０２７７】
結果
トレチノイン上の被覆の分類を行った。最初に、ケイ酸ナトリウム（２．５％）及びＰＤＡＣ−７の１０サイクルで、ＢＨＴを有して及び有さないで被覆した場合に、トレチノインの劣化を比較した。ＢＨＴの添加がトレチノインの劣化を１５〜２０％防止することが見いだされた（図２）。したがって、さらなる実験のすべては、ＢＨＴを添加して行った。
【０２７８】
ＢＰＯでのより良好な安定性を得るために、２種のポリマーを比較した：ＰＤＡＣ−７及びＰＶＡ。一般に、ＰＤＡＣ−７はわずかに良好な安定性結果を与えた。
【０２７９】
結果は、被覆サイクルをより多く行うほど、活性成分の安定性はより良好になることを示す。例えば、１５から３０サイクル間の比較は、サイクル数を増加させると、安定性が増すことを示す。
【０２８０】
ケイ酸ナトリウム溶液へのＬｕｄｏｘ（ＴＭ−５０）を添加すると、それぞれ、Ｓ．Ｓ．（ケイ酸ナトリウム）の２．５％ｗ／ｗ溶液及び２．５％ｗ／ｗのＬｕｄｏｘを得、通常、より良好な安定性を有する結果を生じた。理論に拘束されることなく、これは恐らく、Ｌｕｄｏｘが、ケイ酸ナトリウムのみが使用される場合必ずしも完全に形成しない部分的に形成されたシリカをシェルに与えるという事実の結果である。これは図３で理解することができる。
【０２８１】
結論
これらの結果から、より良好な安定性を得るために、被覆サイクルの数を増加させなければならないことが明らかである。
表１：安定性実験の概略
【表５】
（ａ）ｐＨ５で４０℃において４時間後
【０２８２】
結果を図４にも示す。
【０２８３】
被覆トレチノイン放出プロファイルを決定する方法（アッセイ法（番号０３／１−ＡＳ−０１））
方法原理
カプセル化生成物からのＡＴＲＡ（オールトランスレチノイン酸）の放出を評価するため。カプセル化ＡＴＲＡ生成物を、室温で緩衝液／ＩＰＭ（イソプロピルミリステート）中にＡＴＲＡ生成物を再懸濁することによって、二相抽出系で抽出し、時間ゼロ及び数時間ごとで、又は他で試験した。操作の終了時に、外部標準に対する３５２ｎｍでのＨＰＬＣ法でＡＴＲＡを決定した。
【０２８４】
用いた試薬、装置、標準及び試料調製物、並びに分析操作は実施例番号９で詳述した。
【０２８５】
試料調製
約２０ｍｇのＡＴＲＡに相当するカプセル化ＡＴＲＡ生成物の分量を２５０ｍｌの琥珀色のエルレンマイヤーフラスコに移す。１００ｍｌのリン酸緩衝液を添加し、混合する。１００ｍｌのＩＰＭを添加し、マグネチックスタラー上、５００ｒｐｍで攪拌する。異なる時間間隔で１．０ｍｌの上層をエッペンドルフ中に移す。１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。０．５ｍｌの透明液体を２５ｍｌの琥珀色容量フラスコ中に移し、アセトニトリルで容量に希釈し、０．２μナイロンシリンジフィルターを通してろ過し、最初のミリリットルを廃棄する（溶液Ａ）。
【０２８６】
計算
式：
【数２】
（式中、
アッセイ（％）−アッセイ法（番号０３／１−ＡＳ−０１）による試料中のＡＴＲＡ含量）
を用いて放出されたＡＴＲＡの％を計算する。
【０２８７】
【数３】
【０２８８】
パラメータＡ試料、Ｃ標準、Ｐ標準％、Ａ標準、Ｃ試料は、実施例番号９において「計算」のもとに上記されている。
【０２８９】
本発明は、その好ましい実施形態を参照して示し、且つ説明してきたが、本発明の精神及び範囲を逸脱することなくそれらに対して多くの代替、変更及び変形が行われ得ることが当業者によって理解される。したがって、添付の特許請求の範囲の精神及び広い範囲に入るこのような代替、変更及び変形のすべてを包含することが意図される。
【０２９０】
あたかも、それぞれの刊行物、特許又は特許出願が参照により本明細書に組み込まれることが具体的且つ個別に示されるのと同じ程度に、本明細書に述べられた刊行物、特許及び特許出願のすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
過酸化物及びレチノイドを活性成分として含む局所適用用組成物であって、前記過酸化物及びレチノイドの一方が、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、前記過酸化物及びレチノイドの他方が、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在する上記組成物。
【請求項２】
前記活性成分の被覆された形態が、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第２の微粒子である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記第１の微粒子が、金属酸化物層で被覆された過酸化物の固体粒子状物質を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記過酸化物が、金属酸化物層で被覆された過酸化物の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、前記レチノイドが、金属酸化物層で被覆されたレチノイドの固体粒子状物質を含む第２の微粒子の形態である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記過酸化物が過酸化ベンゾイルである、請求項１から４までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記レチノイドが、オールトランスレチノイン酸、イソトレチノイン、アダパレン、タザロテン、及びそれらの混合物から選択される、請求項１から５までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
対照組成物と比較して改善された安定性を有し、前記組成物と対照組成物の間の差が参照組成物において活性成分が被覆されていないことである、請求項１から６までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
追加の活性剤をさらに含む請求項１から７までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記追加の活性剤が抗生物質製剤である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記金属酸化物が、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯ、及びそれらの混合物から選択される、請求項１から９までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記金属酸化物がシリカである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
過酸化ベンゾイル及びオールトランスレチノイン酸を活性成分として含む局所適用用組成物であって、前記過酸化ベンゾイル及びオールトランスレチノイン酸の一方が、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、前記過酸化ベンゾイル及びオールトランスレチノイン酸の他方が、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在する上記組成物。
【請求項１３】
過酸化ベンゾイル及びタザロテンを活性成分として含む局所適用用組成物であって、前記過酸化ベンゾイル及びタザロテンの一方が、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、前記過酸化ベンゾイル及びタザロテンの他方が、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在する上記組成物。
【請求項１４】
前記第１の微粒子が、固体粒子状物質の表面上への金属酸化物の沈着によって調製される、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記第１の微粒子が、
（ａ）固体の水不溶性粒子状物質をイオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面上に正電荷を有する前記粒子状物質の分散液を得る段階；
（ｂ）粒子状物質の表面上へ金属酸化物塩を析出させて、その上に金属酸化物被覆層を形成することによって、固体の水不溶性粒子状物質を被覆する段階；及び
（ｃ）前記被覆層をエージングする段階
によって調製される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、活性成分が被覆されていない対照組成物と比較して減少した副作用を示す、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の局所適用用組成物。
【請求項１７】
前記副作用が、刺激、紅斑、刺痛、掻痒、落屑、乾燥、及びそれらの組合せから選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
対象における表面状態を治療する方法であって、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の組成物を表面上に局所投与する段階を含む上記方法。
【請求項１９】
前記表面が、皮膚又は粘膜である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記表面状態が、ざ瘡、酒さ、乾癬、光老化皮膚、色素沈着過度皮膚、粘膜感染部、炎症性皮膚炎、及びそれらの組合せから選択される、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
一緒に配合される場合化学的に不安定である過酸化物及びレチノイドを活性成分として含む組成物を調製する方法であって、該組成物が少なくとも１種の活性成分の改善された安定性を示し、
（ａ）金属酸化物被覆層によって前記活性成分の一方の固体粒子状物質を被覆して第１の微粒子を形成させることによって、該組成物において前記過酸化物及びレチノイドを互いに分離し、前記過酸化物及びレチノイドの他方は活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で該組成物中に取り込まれる段階；並びに
（ｂ）組成物の調製のための賦形剤を添加する段階
を含む上記方法。
【請求項２２】
前記活性成分の被覆された形態が、金属酸化物被覆層で活性成分の固体粒子状物質を被覆して、第２の微粒子を形成することによって調製される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
（ａ）第１の活性成分として過酸化物を含む第１の組成物；及び（ｂ）第２の活性成分としてレチノイドを含む第２の組成物を含むキットであって、前記第１及び前記第２の活性成分の少なくとも一方は金属酸化物層で被覆されている上記キット。
【請求項２４】
前記第１及び前記第２の活性成分の一方が金属酸化物層で被覆されており、他方が活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在する、請求項２３に記載のキット。
【請求項２５】
ざ瘡、酒さ、乾癬、光老化皮膚、色素沈着過度皮膚、炎症性皮膚炎、粘膜感染部の１種又は複数から選択される疾患又は障害の治療における使用のための説明書をさらに含み、該使用が該治療のために前記第１及び前記第２の組成物を組み合わせることを含む、請求項２３又は２４に記載のキット。
【請求項２６】
前記第１の組成物及び前記第２の組成物が、対象の身体の表面上に同時に又は連続的に適用される、請求項２３から２５までのいずれか一項に記載のキットを使用する方法。
【請求項１】
過酸化物及びレチノイドを活性成分として含む局所適用用組成物であって、前記過酸化物及びレチノイドの一方が、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、前記過酸化物及びレチノイドの他方が、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在する上記組成物。
【請求項２】
前記活性成分の被覆された形態が、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第２の微粒子である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記第１の微粒子が、金属酸化物層で被覆された過酸化物の固体粒子状物質を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記過酸化物が、金属酸化物層で被覆された過酸化物の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、前記レチノイドが、金属酸化物層で被覆されたレチノイドの固体粒子状物質を含む第２の微粒子の形態である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記過酸化物が過酸化ベンゾイルである、請求項１から４までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記レチノイドが、オールトランスレチノイン酸、イソトレチノイン、アダパレン、タザロテン、及びそれらの混合物から選択される、請求項１から５までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
対照組成物と比較して改善された安定性を有し、前記組成物と対照組成物の間の差が参照組成物において活性成分が被覆されていないことである、請求項１から６までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
追加の活性剤をさらに含む請求項１から７までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記追加の活性剤が抗生物質製剤である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記金属酸化物が、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯ、及びそれらの混合物から選択される、請求項１から９までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記金属酸化物がシリカである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
過酸化ベンゾイル及びオールトランスレチノイン酸を活性成分として含む局所適用用組成物であって、前記過酸化ベンゾイル及びオールトランスレチノイン酸の一方が、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、前記過酸化ベンゾイル及びオールトランスレチノイン酸の他方が、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在する上記組成物。
【請求項１３】
過酸化ベンゾイル及びタザロテンを活性成分として含む局所適用用組成物であって、前記過酸化ベンゾイル及びタザロテンの一方が、金属酸化物層で被覆された活性成分の固体粒子状物質を含む第１の微粒子の形態であり、前記過酸化ベンゾイル及びタザロテンの他方が、活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在する上記組成物。
【請求項１４】
前記第１の微粒子が、固体粒子状物質の表面上への金属酸化物の沈着によって調製される、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記第１の微粒子が、
（ａ）固体の水不溶性粒子状物質をイオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面上に正電荷を有する前記粒子状物質の分散液を得る段階；
（ｂ）粒子状物質の表面上へ金属酸化物塩を析出させて、その上に金属酸化物被覆層を形成することによって、固体の水不溶性粒子状物質を被覆する段階；及び
（ｃ）前記被覆層をエージングする段階
によって調製される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、活性成分が被覆されていない対照組成物と比較して減少した副作用を示す、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の局所適用用組成物。
【請求項１７】
前記副作用が、刺激、紅斑、刺痛、掻痒、落屑、乾燥、及びそれらの組合せから選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
対象における表面状態を治療する方法であって、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の組成物を表面上に局所投与する段階を含む上記方法。
【請求項１９】
前記表面が、皮膚又は粘膜である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記表面状態が、ざ瘡、酒さ、乾癬、光老化皮膚、色素沈着過度皮膚、粘膜感染部、炎症性皮膚炎、及びそれらの組合せから選択される、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
一緒に配合される場合化学的に不安定である過酸化物及びレチノイドを活性成分として含む組成物を調製する方法であって、該組成物が少なくとも１種の活性成分の改善された安定性を示し、
（ａ）金属酸化物被覆層によって前記活性成分の一方の固体粒子状物質を被覆して第１の微粒子を形成させることによって、該組成物において前記過酸化物及びレチノイドを互いに分離し、前記過酸化物及びレチノイドの他方は活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で該組成物中に取り込まれる段階；並びに
（ｂ）組成物の調製のための賦形剤を添加する段階
を含む上記方法。
【請求項２２】
前記活性成分の被覆された形態が、金属酸化物被覆層で活性成分の固体粒子状物質を被覆して、第２の微粒子を形成することによって調製される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
（ａ）第１の活性成分として過酸化物を含む第１の組成物；及び（ｂ）第２の活性成分としてレチノイドを含む第２の組成物を含むキットであって、前記第１及び前記第２の活性成分の少なくとも一方は金属酸化物層で被覆されている上記キット。
【請求項２４】
前記第１及び前記第２の活性成分の一方が金属酸化物層で被覆されており、他方が活性成分の被覆されていない遊離型形態又は被覆された形態で存在する、請求項２３に記載のキット。
【請求項２５】
ざ瘡、酒さ、乾癬、光老化皮膚、色素沈着過度皮膚、炎症性皮膚炎、粘膜感染部の１種又は複数から選択される疾患又は障害の治療における使用のための説明書をさらに含み、該使用が該治療のために前記第１及び前記第２の組成物を組み合わせることを含む、請求項２３又は２４に記載のキット。
【請求項２６】
前記第１の組成物及び前記第２の組成物が、対象の身体の表面上に同時に又は連続的に適用される、請求項２３から２５までのいずれか一項に記載のキットを使用する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１０−５１７９９６（Ｐ２０１０−５１７９９６Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４７８１０（Ｐ２００９−５４７８１０）
【出願日】平成２０年２月３日（２００８．２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００８／０００１４０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９３３４６
【国際公開日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【出願人】（５０８０３６５４７）ソル − ゲル テクノロジーズ リミテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月３日（２００８．２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００８／０００１４０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９３３４６
【国際公開日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【出願人】（５０８０３６５４７）ソル − ゲル テクノロジーズ リミテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
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