本発明は、一般式（Ｉ）で表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体、その製造方法、この化合物を含有する医薬及びスピロ環状シクロヘキサン誘導体の医薬の製造への使用に関する。上記化合物は痛みの治療に適する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スピロ環状シクロヘキサン誘導体、その製造方法、この化合物を含有する医薬及び置換された スピロ環状シクロヘキサン誘導体の医薬の製造への使用に関する。
【０００２】
慢性及び非慢性痛状態の治療は医療において極めて重要な意味を有する。有効な痛みの治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく痛みの治療を意味する）が強く要求されており、この研究は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。
【０００３】
古典的なオピオイド、たとえばモルヒネは強い痛みないし極めて強い痛みの治療に十分に有効である。しかし、この使用は公知の副作用、たとえば呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘及び耐薬性発現によって制限される。さらにこれらは神経障害性痛又は突発的痛み（inzidentiellen Schmerzen）（特にこの障害を煩う腫瘍患者）においてあまり有効でない。
【０００４】
同様に、国際公開（ＷＯ）第04 043967号公報に、スピロ環状シクロヘキサン誘導体が開示されているが、シクロへキサン環の１−位にアミノ官能基がアミノメチル基の代わりにある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明が基礎とする課題は、痛み−特に慢性痛にも、神経障害痛にも−の治療に適する、新規の鎮痛に有効な物質を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明の課題は、そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は 個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は） 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、一般式Ｉ
【０００７】
【化１】

【０００８】
｛式中、
R¹及びR² は相互に無関係にＨ; C_1-5-アルキル（これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状である。）を示し、但しこの際 R¹ 及びR² は同時にＨを意味しないか、
又は基 R¹ 及び R² は一緒になって CH₂CH₂OCH₂CH₂、CH₂CH₂NR¹¹CH₂CH₂ 又は (CH₂)_3-6 を示し、
この際 R¹¹ はＨ; C_1-5-アルキル又はC_3-8-シクロアルキル（これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; アリール、又はヘテロアリール（これらはそれぞれ、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; 又はC_1-3-アルキル基を介して結合するアリール又は C_3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）を示し、
R³ はアリール、ヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）; C_1-3-アルキル基を介して結合するアリール−又はヘテロアリール基（これらはそれぞれ、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）; C_3-8-シクロアルキル 又は C_1-8-アルキル（これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）を示し、
Ｗは NR⁴, Ｏ又はＳを示し、
そして
R⁴ はＨ; C_1-5-アルキル（これは飽和又は不飽和の, 分枝状又は非分枝状、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）; アリール、又はヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されているか又は置換されていない。）; C_1-3-アルキル基を介して結合するアリール、ヘテロアリール 又は シクロアルキル（これらはそれぞれ、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; COR¹²; CSR¹²; SO2R¹² を示し、
この際、R¹² はＨ; C_1-8--アルキル（これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; C_3-8-シクロアルキル（これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; アリール−又は ヘテロアリール（これらはそれぞれ、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; 又はC_1-3-アルキルを介して結合するアリール、C_3-8-シクロアルキル 又は ヘテロアリール（これらはそれぞれ、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; (CHR^a)_qOR¹³ （式中、ｑ＝０、１又は２、そして R^a = H)、メチル又はエチル; NR¹⁴R¹⁵ を示し、
R⁵ はＨ; C_1-5-アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）; COOR¹³、CONR¹³、OR¹³; C_3-8-シクロアルキル（これは飽和又は不飽和の、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）; アリール−又は ヘテロアリール（これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）; 又はC_1-3-アルキルを介して結合するアリール、C_3-8-シクロアルキル 又は ヘテロアリール（これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）を示し、
R⁶ はＨ; OR¹³、COOR¹³、NR¹⁴R¹⁵; C_1-5-アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）; C_3-8-シクロアルキル（これは飽和又は不飽和の、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）; フェニル; 又はC_1-3-アルキルを介して結合するアリール、又はヘテロアリールを示し、
R⁷、R⁸、R⁹ 及び R¹⁰ は相互に無関係に はＨ、F、Cl、Br、NO₂、CF₃、OR¹³、CN、COOR¹³、NR¹⁴R¹⁵; C_1-5-アルキル、フェニル 又は ベンジルを示し、
この場合、R¹³ はH; C_1-5-アルキル（これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）; C_3-8-シクロアルキル（これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）; アリール−又は ヘテロアリール（これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）; 又はC_1-3-アルキルを介して結合するアリール、C_3-8-シクロアルキル 又は ヘテロアリール（これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）を示し、
R¹⁴ 及びR¹⁵ は相互に無関係にH又は C_1-5-アルキルを示し、
又はR¹⁴ 及びR¹⁵ は一緒になって CH₂CH₂OCH₂CH₂、CH₂CH₂NR₁₆CH₂CH₂又は (CH₂)_3-6 を形成し、
この場合、R¹⁶ はH; C_1-5-アルキル（これは飽和又は不飽和である。）を示し、
ＸはＯ、Ｓ、SO、SO₂ 又は NR¹⁷ を示し、
この場合、R¹⁷ はH; C_1-5-アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状である。）、それぞれ モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; COR¹²又は SO₂R¹² を示す。｝
で表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体である。
【０００９】
置換基、たとえば R¹³のような置換基が化合物内で種々の位置で複数個存在する場合、たとえばOR¹³を意味する基R⁷ -R¹⁰ としてのように、２個以上の基に対する置換基（この場合R¹³）はその化合物内で異なる意味を示すことができる。
【００１０】
上記の化合物は、μ-オピオイド受容体に対して親和性を有する。
用語“C_1-3-アルキル”、“C_1-5-アルキル”及び“C_1-8-アルキル”は本発明の範囲において １〜３個のＣ−原子 又は１〜５個のＣ−原子又は１〜８個のＣ−原子を有する非環状の飽和又は 不飽和炭化水素基を含み、これらは分枝状- 又は 直鎖状であり、そして 置換されていないか 又は モノ又はポリ置換されていてよい。すなわちC_1-3-アルカニル、C_2-3-アルケニル及び C_2-3-アルキニル又はC_1-5-アルカニル、C_2-5-アルケニル及びC_2-5-アルキニル又はC_1-8-アルカニル、C_2-8-アルケニル及び C_2-8-アルキニルである。その際、アルケニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ−二重結合及び アルキニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ−三重結合を有する。メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、エチレニル（ビニル）、エチニル、プロペニル (-CH₂CH=CH₂、-CH=CH-CH₃、-C(=CH₂)-CH₃)、プロピニル (-CH-C≡CH、-C≡C-CH₃)、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキシル、ヘキセニル、ヘキシニル、ヘプチル、オクチル及び1-エチル-ペンチル含む群から選ばれるのが好ましい。メチル、エチル及びプロピルが特に好ましい。
【００１１】
用語“アリール”は、本発明の範囲において 芳香族炭化水素、殊にフェニル類及びナフチル類を示す。アリール基は、別の飽和、（一部）不飽和又は芳香族環系と縮合していてもよい。各アリール基は、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されて存在することができ、この際アリール置換基は同一又は異なっていてよく、そしてアリールのそれぞれの任意の及び可能な位置にあってよい。アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル（これらはそれぞれ、置換されていないかていないか 又は モノ又はポリ置換されていてよい。）を含む群から選ばれるのが有利である。フェニル基が特に好ましい。
【００１２】
用語“ヘテロアリール”は、少なくとも１個、場合によりまた２、３、４又は５個のヘテロ原子を有する５−、６−又は７−員の環状芳香族基を示し、この際ヘテロ原子は同一又は異なり、ヘテロ環は置換されていないか 又はモノ−又はポリ置換されていてよい。ヘテロ環が置換されている場合、置換基は同一か又は異なっていてよく、ヘテロアリールのそれぞれ任意の及び可能な位置に存在することができる。ヘテロ環は二環又は多環系の一部であってもよい。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素及び イオウである。ヘテロアリール基は、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル （チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル 又は オキサジアゾリルを含む群から選ばれるのが好ましい。この場合、一般式Ｉで表わされる化合物への結合は、ヘテロアリール基のそれぞれの任意の及び可能な環成員を介して行うことができる。チエニル基が特に好ましい。
【００１３】
用語“C_1-3-アルキルを介して結合するアリール又はヘテロアリール” は、本発明の目的に対してC_1-3-アルキル及び アリール 又はヘテロアリールが上述の意味を有し、アリール基又はヘテロアリール基がC_1-3-アルキル基を介して一般式Ｉで表わされる化合物に結合していることを示す。ベンジル及びフェネチルが特に好ましい。.
“アルキル”に関連して、“置換された”という概念は、本発明の範囲において、水素基がF、Cl、Br、Ｉ、-CN、NH₂、NH-C_1-6-アルキル、NH-C_1-6-アルキル-OH、C_1-6-アルキル、N(C_1-6-アルキル)₂、N(C_1-6-アルキル-OH)₂、NO₂、SH、S-C_1-6-アルキル、S-ベンジル、O-C_1-6-アルキル、OH、O-C_1-6-アルキル-OH、=O、O-ベンジル、C(=O)C_1-6-アルキル、CO₂H、CO₂-C_1-6-アルキル 又は ベンジルによって置換されていることを意味し、この際ポリ置換された基とは、異なる又は同一の原子で、たとえばジ又はトリ置換されている基を意味し、たとえばCF3 又は -CH₂CF₃ の場合のように、同一Ｃ−原子でトリ置換された基を、又はたとえば -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂の場合のように、異なる位置でトリ置換されている基を示す。ポリ置換は、同一又は異なる置換基で行われる。
【００１４】
“アリール” 及び“ヘテロアリール”に関して、本発明の範囲において“モノ又はポリ置換された”とは、環系の水素原子の１個以上がF、Cl、Br、Ｉ、CN、NH₂、NH-C_1-6-アルキル、NH- C_1-6-アルキル-OH、N(C_1-6アルキル)₂、N(C_1-6-アルキル-OH)₂、NO₂、SH、S-C_1-6-アルキル、OH、O-C_1-6-アルキル、O-C_1-6アルキル-OH、C(=O)C_1-6-アルキル、CO₂H、CO₂-C_1-6-アルキル、CF₃、C_1-6-アルキルによって１個又は場合により異なる原子でモノ又はポリ、たとえばジ、トリ、テトラ置換されていることを意味する（この場合、置換基は場合によりそれ自体が置換されていてよい）。その際ポリ置換は、同一の置換基又は異なる置換基 によって行われる。その際“アリール” 及び“ヘテロアリール”に関して、好ましい置換基は-F 及び -Clである。
【００１５】
生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩なる概念は本発明の範囲において、それぞれの有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。その塩酸塩が特に好ましい。生理学的に許容し得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、1、1-ジオキソ-1、2-ジヒドロ1l⁶-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-オン （サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、5-オキソ-プロリン、ヘキサン-1-スルホン酸、ニコチン酸、2-、3- 又は 4-アミノ安息香酸、2、4、6-トリメチル-安息香酸、α−リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸、リン酸及び（又は）又はアスパラギン酸である。クエン酸及び塩酸が特に好ましい。
【００１６】
(CH₂)_3-6又は (CH₂)_4-5 なる概念は、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- 及びCH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- bzw -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂を意味する。
【００１７】
一般式Ｉで表わされる置換されたシクロヘキサン誘導体（式中、R¹ 及び R² は相互に無関係に H 又は C_1-6-アルキルを示し、この場合 R¹ 及び R² は同時にHを意味しないか、又は R¹ 及び R² は一緒になって CH₂CH₂OCH₂CH₂、又は (CH₂)_3-5、特に (CH₂)₃ を示す。）が好ましい。
【００１８】
置換されたシクロヘキサン誘導体（式中、R¹及び R² はCH₃ を示す。）が特に好ましい。
【００１９】
置換されたシクロヘキサン誘導体｛式中、R³ はフェニル、チエニル 又は ピリジル（これらはそれぞれ、置換されていないか、又はF、Cl、CN、NH-C_1-6-アルキル、NH-C_1-6-アルキル-OH、N(C_1-6アルキル)₂、N(C_1-6-アルキル-OH)₂、NO₂、SH、S-C_1-6-アルキル、OH、O-C_1-6-アルキル、O-C_1-6アルキル-OH、C(=O)C_1-6-アルキル、CO₂H、CO₂-C_1-6-アルキル、CF₃、C_1-6-アルキルによってモノ又はポリ置換されている。）; C_1-3-アルキル鎖を介して結合するアリール基（これらは それぞれ、置換されていないか、又はF、Cl、CN、NH-C_1-6-アルキル、NH-C_1-6-アルキル-OH、N(C_1-6アルキル)₂、N(C_1-6-アルキル-OH)₂、NO₂、SH、S-C_1-6-アルキル、OH、O-C_1-6-アルキル、O-C_1-6アルキル-OH、C(=O)C_1-6-アルキル、CO₂H、CO₂-C_1-6-アルキル、CF₃、C_1-6-アルキルによってモノ又はポリ置換されている。）; シクロペンチル 又は シクロヘキシル; 又は エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル（これらはそれぞれ、置換されていないか、又はOH、OCH₃ 又は OC₂H₅によってモノ又はポリ置換されている。）を示し、
好ましくは
R³ はフェニル 又はチエニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、又はF、Cl、CN、NO₂、SH、S-C_1-6-アルキル、OH、O-C_1-6-アルキル、CO₂H、CO₂-C_1-6-アルキル、CF₃、C_1-6-アルキルによって モノ又はポリ置換されている。）; C_1-3-アルキル鎖を介して結合するフェニル基（これは置換されていないか、又はF、Cl、CN、NO₂、SH、S-C_1-6-アルキル、OH、O-C_1-6-アルキル、CO₂H、CO₂-C_1-6-アルキル、CF₃、C_1-6-アルキルによってモノ又はポリ置換されている。）を示し、
特に
R³ はフェニル（これらは置換されていないか、又はF、Cl、OH、OCH₃、CF₃又は CH₃によってモノ又はポリ置換されている。）;チエニル; 又は C_1-3-アルキル鎖を介して結合するフェニル基（これは置換されていないか、又はF、Cl、CN、OH、OCH₃、CF₃ 又は CH₃ によってモノ又はポリ置換されている。）を示す。｝も好ましい。
【００２０】
シクロヘキサン誘導体（式中、R³ はフェニル（これらは置換されていないか、又はCl 又は F、フェネチル 又はチエニルによって モノ置換されている。）が特に好ましい。
【００２１】
更に、置換されたシクロヘキサン誘導体（式中、基R⁵ はH、CH₃、COOH、COOCH₃ 又は CH₂OH を示し、
特に
R⁵ はH 又は CH₃ を示す。）が好ましい。
【００２２】
置換されたシクロヘキサン誘導体（式中、基 R⁶ はHを示す。）が更に好ましい。
【００２３】
更に、一般式Ｉで表わされる置換されたシクロヘキサン誘導体｛式中、R⁷ R⁸_、R⁹及び R¹⁰ は相互に無関係に H; C_1-5-アルキル（これは分枝状又は非分枝状、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている）; F、Cl、Br、Ｉ、CF₃、OH、OCH₃、NH₂、COOH、COOCH₃、NHCH₃、N(CH₃)₂、NO₂ 又は フェニルを示し、
好ましくは
基R⁸ 及び R⁹ は相互に無関係にH; C_1-5-アルキル、F、Cl、Br、Ｉ、OH、OCH₃、COOH、COOCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂ 又は NO₂ を示し、一方基 R¹⁰ 及び R⁷ はHである。｝が好ましい。
【００２４】
一般式Ｉで表わされる置換されたシクロヘキサン誘導体（式中、R⁸ はH、F 又は CH₃ を示し、一方基 R⁷、R⁹ 及びR¹⁰ はHを示す。）が特に好ましい。
【００２５】
更に、置換されたシクロヘキサン誘導体（式中、ＸはO又は NR¹⁷ を示し、っこの際 R¹⁷はH、CH₃、C₂H₅、アセチル、フェニル、ベンジル 又は COR¹² を示し、
特に R¹⁷ はH 又は COR¹² を示す。）が特に好ましい。
【００２６】
Ｗは NH を示すのが好ましい。
【００２７】
更に、R¹² はフェニル、フェネチル、フェネテニル、1-メチル-フェネテニル、又は ベンジル（これらは置換されていないか又はF、Cl、Br、Ｉ、CN、NH₂、NH-C_1-6-アルキル、NH- C_1-6-アルキル-OH、N(C_1-6アルキル)₂、N(C_1-6-アルキル-OH)₂、NO₂、SH、S-C_1-6-アルキル、OH、O-C_1-6-アルキル、O-C_1-6アルキル-OH、C(=O)C_1-6-アルキル、CO₂H、CO₂-C_1-6-アルキル、CF₃、C_1-6-アルキルによってモノ又はポリ置換されている。）;チエニル 又は ベンゾチエニル（これらは場合により、CH₂- 又はCH₂CH₂-鎖を介して架橋しているか、置換されていないか又はF、Cl、Br、Ｉ、CN、NH₂、NH-C_1-6-アルキル、NH- C_1-6-アルキル-OH、N(C_1-6アルキル)₂、N(C_1-6-アルキル-OH)₂、NO₂、SH、S-C_1-6-アルキル、OH、O-C_1-6-アルキル、O-C_1-6アルキル-OH、C(=O)C_1-6-アルキル、CO₂H、CO₂-C_1-6-アルキル、CF₃、C_1-6-アルキルによってモノ又はポリ置換されている。）; 又は シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル 又は シクロヘキシル（これらは場合により、CH₂- 又はCH₂CH₂-鎖を介して架橋しているか、それぞれ 置換されていないか又はF、Cl、Br、-CN、NH₂、NH-C_1-6-アルキル、NH-C_1-6-アルキル-OH、C_1-6-アルキル、N(C_1-6-アルキル)₂、N(C_1-6-アルキル-OH)₂、NO₂、SH、S-C_1-6-アルキル、S-ベンジル、O-C_1-6-アルキル、OH、O-C_1-6-アルキル-OH、=O、O-ベンジル、C(=O)C_1-6-アルキル、CO₂H、CO₂-C_1-6-アルキル 又は ベンジルによってモノ又はポリ置換されている。）; (CHR^a)_qOR¹³、（式中、ｑ＝１又は２、そして R^a = H 又は メチル）を示し、
特に
R¹² はフェニル、シクロヘキシル、メチル-tert-ブチル、3、4-ジメトキシベンジル、1-メチル-フェネテニル、4-クロロフェノキシ-メチル、2-クロロ-フェネテニル、2-ベンゾチエニル、メチル、フェネテニル、メトキシメチル、チエニルメチル、ベンジルオキシメチル、エチルシクロペンチル、シクロプロピル、2-エチル-ペンチル、1-メチル-エチル、エチル、4-フルオロベンジル、3-クロロ-2-ベンゾチエニル、シクロペンチル、3-メトキシベンジル、2-フェノキシエチル、5-メチル-2-ベンゾチエニル、2-メチル-プロピル、フェネチル 又は 1-エチル-プロピルを示すのが好ましい。
【００２８】
下記群：
(17) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン
(18) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン
(19) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン
(20) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニルエチル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン シトラート
(21) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(チオフェン-2-イル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン
(22) 1,1-[3-(4-クロロフェニル-(ジメチルアミノ)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン
(23) シクロヘキシル{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}メタノン、
(24) フェニル{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}メタノン、
(25) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、
(26) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、
(27) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール シトラート、
(28) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニルエチル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(29) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(チオフェン-2-イル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、
(30) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、
(35) 6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(36) 6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(37) 6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、
(38) 6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(40) 3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(41) 3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(42) 3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール シトラート、
(43) 3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニルエチル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(44) 3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(51) 6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(52) 6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(53) 6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(54) 6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニルエチル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(55) 6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(56) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3,3-ジメチルブタン-1-オン、
(57) 2-[(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(58) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-2-メチル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(59) 2-(シクロヘキシルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(60) 2-[(4-クロロフェノキシ)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(61) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン、
(62) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3,3-ジメチルブタン-1-オン、
(63) 2-[(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(64) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-2-メチル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(65) 2-[(4-クロロフェノキシ)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(66) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3,3-ジメチルブタン-1-オン、
(67) 2-[(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(68) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-2-メチル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(69) 2-(シクロヘキシルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(70) 2-[(4-クロロフェノキシ)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(71) 2-(1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(72) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン、
(73) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3,3-ジメチルブタン-1-オン、
(74) 2-[(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(75) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-2-メチル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(76) 2-(シクロヘキシルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(77) 2-[(4-クロロフェノキシ)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(78) 2-(1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(79) 2-アセチル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(80) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(81) 2-(メトキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(82) 2-(2-チエニルアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(83) 2-(ベンジルオキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(84) アセチル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(85) 2-(3-シクロペンチルプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(86) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(87) 2-(2-チエニルアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(88) 2-(ベンジルオキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(89) アセチル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(90) 2-(3-シクロペンチルプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(91) 2-(シクロプロピルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(92) 2-(メトキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(93) 2-(2-チエニルアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(94) 2-(ベンジルオキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(95) 2-(3-シクロペンチルプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(96) 2-(シクロプロピルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(97) 2-(メトキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(98) 2-(2-チエニルアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(99) 2-(ベンジルオキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(100) 2-(2-エチルヘキサノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(101) 2-イソブチリル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(102) 2-プロピオニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(103) 2-(1-ベンゾチエン-3-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(104) 2-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(105) 2-(3-クロロ-1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(106) 2-(2-エチルヘキサノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(107) 2-イソブチリル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(108) 2-プロピオニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(109) 2-シクロペンチルカルボニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(110) 2-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(111) 2-(2-エチルヘキサノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(112) 2-イソブチリル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(113) 2-プロピオニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(114) 2-(1-ベンゾチエン-3-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(115) 2-シクロペンチルカルボニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(116) 2-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(117) 2-(3-クロロ-1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(118) 2-(2-エチルヘキサノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(119) 2-イソブチリル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(120) 2-プロピオニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(121) 2-(1-ベンゾチエン-3-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(122) 2-シクロペンチルカルボニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(123) 2-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(124) 2-(3-クロロ-1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)--{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(125) 2-シクロペンチルカルボニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(126) 2-[(3-メトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(127) 2-(2-フェノキシプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(128) 2-[5-メチルベンゾチエン-2-イルカルボニル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(129) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-メチルブタン-1-オン、
(130) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-フェニルプロパン-1-オン、
(131) 2-(3-フェニルプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(132) 2-[(3-ブロモフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(133) 2-(2-フェノキシプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(134) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-メチルブタン-1-オン、
(135) (3-フェニルプロパノイル)-1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(136) 2-[(3-メトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(137) 2-(2-フェノキシプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(138) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-メチルブタン-1-オン、
(139) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-2-エチルブタン-1-オン、
(140) 2-[(3-メトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(141) 2-(2-フェノキシプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(142) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-フェニルプロパン-1-オン、
から選ばれた、そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は 個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は） 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、スピロ環状シクロヘキサン誘導体が特に好ましい。
【００２９】
本発明のもう一の対象は、本発明のスピロ環状シクロヘキサン誘導体の製造方法である。本発明の物質を、下記合成式にしたがって製造することができる：
【００３０】
【化２】

【００３１】
一般式Ｉで表わされる化合物を製造するために、一般式Ａで表わされるケトンを一般式Ｂで表わされるヘテロ芳香族類と、酸又はそのトリメチルシリルエステル、たとえば トリフルオロメタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル、酢酸、リン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸の添加下に、適当な溶剤、たとえば ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジエチルエーテル 又は ニトロメタン中で、反応させる。
【００３２】
一般式Ａで表わされるケトンを製造するために、4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エステルのケト官能基
【００３３】
【化３】

【００３４】
（式中、ＥはC_1-6-アルキル基、好ましくはエチルを示す。）
を当業者に周知の方法にしたがって保護する。
【００３５】
【化４】

【００３６】
（式中、S¹ 及びS²はそれぞれ保護基を示し、好ましくは環を形成し、一緒になって -CH₂-CH₂- 示す。）
エステルＣを、還元剤、たとえば ジイソブチル水素化アルミニウムで還元してアルデヒドＤとする。
【００３７】
【化５】

【００３８】
一般式R³R⁴NH で表わされるアミン及びシアニド、たとえば KCN 又は NaCNの添加によって、アルデヒドＤを酸、たとえば 塩酸の添加下によって、有機溶剤中で、たとえば メタノール 又は エタノール中で、ニトリルＥに変換する。
【００３９】
【化６】

【００４０】
ニトリルＥを、一般式R²MgHalで表わされるグリニャール試薬（式中、HalはBr、Cl 又はＩを示す。）又は 一般式R²Li で表わされる金属有機化合物と、有機溶剤中で、たとえば ジエチルエーテル、ジオキサン 又は テトラヒドロフラン中で、反応させて、一般式Fで表わされる化合物とする。
【００４１】
【化７】

【００４２】
保護基を通常の方法にしたがって離脱し、この際ケトンＡが得られる。
【００４３】
【化８】

【００４４】
一般式Ｂで表わされる化合物は、市場で入手することができるか、その製造は従来技術から周知であるか、又は当業者に周知の方法で従来技術から導かれる。これに関しては次の引用文献が該当する：Jirkovsky et al., J. Heterocycl. Chem., 12, 1975, 937-940; Campaigne et al., J. Heterocycl. Chem., 2, 1965, 231-235; Efange et al., J. Med. Chem., 41, 1998, 4486 - 4491; Ellingboe et al., J. Med. Chem., 35, 1992, 1176-1183; Pearson et al., Aust. J. Chem., 44, 1991, 907-917; Yokohama et al., Chem. Pharm. Bull., 40, 1992, 2391-2398; Beck et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1992, 813-822; Shinada et al., Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden et al., Tetrahedron, 58, 2002, 8399-8412。
【００４５】
場合により合成で生じるジアステレオマーを、当業者に周知の、ジアステレオマーの分離法にしたがって、たとえばクロマトグラフィー、特にシリカゲル上で、順相又は逆相クロマトグラフィーによって分離することができる。ジアステレオマーの分離に、ＲＰ−HＰＬＣ （移動相アセトニトリル／水 又はメタノール／水）が特に適する。
【００４６】
一般式Ｉで表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体（式中、ＸはNR¹⁷ を示し、そして R¹⁷ はCOR¹²又は SO2 R¹²を示す。）は、一般式Ｉで表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体（式中、ＸはNHを示す。）を 無水物又は酸クロライドと、塩基、たとえば トリエチルアミンの添加下に反応させることによって得ることができる。好ましくはこの反応をマイクロ波照射下に実施する。
【００４７】
一般式Ｉで表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体（式中、ＸはSO又は SO2 を示す。）は、一般式Ｉで表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体（式中、ＸはＳを示す。）と酸化剤、たとえば H2O2との反応によって得ることができる。
【００４８】
本発明の物質がμ-オピオイド受容体に結合するばかりでなく、セロトニン- 及び ノルアドレナリン-再取り込みも阻害することが分かった。ノルアドレナリン- 及び セロトニン再取り込み阻害剤は、抗うつ及び 抗不安作用を有するが、痛みの治療にも適する(Analgesics - from Chemistry and Pharmacology to Clinical Application、Wiley 2002、S. 265-284)。
【００４９】
本発明の物質は医薬中の医薬有効物質として適する。したがって、本発明の別の対象は、本発明の置換されたスピロ環状シクロヘキサン誘導体少なくとも１種及び場合により 適当な添加剤及び（又は）助剤 及び（又は） 場合により 別の有効物質を含む医薬である。
【００５０】
本発明の医薬は、本発明の置換されたスピロ環状シクロヘキサン誘導体少なくとも１種のと共に、場合により 適当な添加剤及び（又は）助剤、たとえば担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、着色料及び（又は）結合剤を含み、そして注射溶液、滴剤又は液剤の形にある液状医薬形として、顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、硬膏剤又はエアゾールの形にある半固形医薬形として投与することができる。生理学的に許容し得る助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、パーオーラル（peroral）、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。
【００５１】
溶解された形でデポ剤中に、又は硬膏剤中に、場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下で、存在する本発明のスピロ環状シクロヘキサン誘導体は、適当な経皮投与剤として存在することができる。経口で又は経皮に使用可能な製剤は、本発明のスピロ環状シクロヘキサン誘導体を徐放することもできる。原則的に、本発明の医薬にその他の当業者に周知のその他の有効物質を添加することができる。
【００５２】
患者に投与すべき有効物質量は、患者の体重、投与の種類、適応症及び疾患の重さの度合いに従う。通常、このような本発明のスピロ環状シクロヘキサン誘導体少なくとも１種を０．００５ 〜２０ ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜５ ｍｇ／ｋｇ投与する。
【００５３】
医薬の好ましい形で、含まれる本発明のスピロ環状シクロヘキサン誘導体は、純粋なジアステレオマー 及び（又は） 対掌体として、ラセミ化合物として又はジアステレオマー 及び（又は）対掌体の非等モル又は等モル混合物として存在する。
【００５４】
本発明の別の及び対象は、本発明のスピロ環状シクロヘキサン誘導体の痛み、特に急性痛、神経障害性痛又は慢性痛の治療用医薬の製造への使用である。
【００５５】
本発明の別の及び対象は、本発明のスピロ環状シクロヘキサン誘導体のうつ病及び抗不安の治療用医薬の製造への使用である。
【００５６】
一般式Ｉで表わされる置換されたスピロ環状シクロヘキサン誘導体は、尿失禁、下痢、掻痒症、アルコール−及びドラッグ乱用、薬物依存 及び やる気喪失の治療にも適する。
【００５７】
したがって、本発明の対象は、一般式Ｉで表わされる置換されたスピロ環状シクロヘキサン誘導体の尿失禁、下痢、掻痒症、アルコール−及びドラッグ乱用、薬物依存 及び やる気喪失の治療用医薬の製造への使用でもある。
【００５８】
実施例：
ケトン１１−１６の合成
ケトン１１−１６を ５段階合成で4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから製造する。
【００５９】
1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸-エチルエステル２
トルエン (160 ml)中の4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸-エチルエステル １ (52,8 g, 0,31 mol, Merck, 受注番号（Bestell-Nr.） 814249)、エチレングリコール (67,4 g, 1,08 mol) 及び p-トルエンスルホン酸 (0,7 g)を ２０時間室温で攪拌し、反応溶液をジエチルエーテル (300 ml)中に注ぎ、水、炭酸水素ナトリウム-溶液、ついで塩化ナトリウム-溶液で洗浄する。溶液を乾燥させ (Na₂SO₄)、減圧で濃縮しし、残存する無色の液体を 精製することなく更に処理する。
収量：66,5 g (100 %)
¹H-NMR (CDCl₃): 1,24 (t, 3 H); 1,53 (m, 2 H); 1,76 (m, 4 H); 1,92 (m, 2 H); 2,31 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 4,11 (q, 2 H)。
¹³C-NMR (CDCl₃): 14,28 (q); 26,32 (t); 33,76 (t); 41,59 (d); 60,14 (t); 64,21 (t); 107,90 (d); 174,77 (s)。
【００６０】
1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボアルデヒド３
無水トルエン (160 ml) 中に1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチルエステル ２ (32,13 g, 150 mmol)からなる溶液を、-70 〜 -65℃で アルゴン下でジイソブチル水素化アルミニウム (トルエン中の1,5 M 溶液、102 ml, 153 mmol) を滴加し、３０分攪拌する。ついで反応混合物を -70〜-60℃でメタノール (80 ml)の添加によって急冷する。反応溶液を室温に加温し、飽和塩化ナトリウム-溶液 (100 ml) を添加し、反応溶液を珪藻土を介して吸引濾取する。珪藻土を２回酢酸エステルで 洗浄し、水溶液を分離し、２回酢酸エステルで 抽出する。一緒にされた有機抽出物を飽和 塩化ナトリウム-溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧で濃縮する。
収量：24,01 g (94 %), 黄色油状物
¹H-NMR (CDCl₃): 1,54 (m, 2 H); 1,74 (m, 4 H); 1,91 (m, 2 H); 2,21 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 9,60 (s, 1 H)。
¹³C-NMR (CDCl₃): 23,35 (t); 33,37 (t); 48,18 (d); 64,30 (t); 107,89 (d); 203,51 (s)。
【００６１】
ジメチルアミノ-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-アセトニトリル ４
4N 塩酸 (37 ml) 及びメタノール (22 ml)からなる混合物に、氷冷下に、４０％ジメチルアミノ水溶液 (85 ml, 0,67 mol), 1,4-ジオキサ-スピロ-[4.5]デカン-8-カルボアルデヒド３ (240 g, 0,141 mol) 及びシアン化カリウム (22,05 g, 0,338 mol)を添加する。混合物を４日間室温で 攪拌し、ついで水 (80 ml)の添加後、ジエチルエーテル (4 x 100 ml) で抽出する。有機相を 硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧で濃縮し、ついで生成物が白色固体として得られる。
収量：25,2 g (81 %)
融点： 48-51 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃): 1,23 - 2,03 (m, 9 H); 2,28 (s, 6 H); 3,16 (d, 1 H); 3,93 (m, 4 H).
¹³C-NMR (CDCl₃): 26,67 (t); 27,93 (t); 33,87 (t); 36,94 (d); 41,90 (q); 64,30 (t); 64,36 (t); 108,33 (d); 115,94 (s)。
【００６２】
[(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-4-フルオロフェニル-メチル]-ジメチルアミン５ (R³ = 4-フルオロフェニル)
ＴＨＦ中に4-フルオロフェニルマグネシウムブロマイドを有する１Ｍ溶液(220 ml, 220 mmol)を、アルゴン及び氷冷下で、無水ＴＨＦ (160 ml)中に アミノニトリル４(19,89 g, 88 mmol)を有する溶液を滴加し、２０時間室温で攪拌する。反応混合物の後処理のために、氷冷下に、飽和塩化アンモニウム溶液 (100 ml) 及び水 (100 ml) を添加し、ジエチルエーテル (3 x 100 ml)で抽出する。有機相を、水、ついで飽和 塩化ナトリウム-溶液で洗浄し、乾燥させ (Na₂SO₄)、ついで濃縮する。
収量：31 g (>100 %)
¹³C-NMR (CDCl₃): 26,68 (t); 28,11 (t); 34,43 (t); 34,55 (t); 37,37 (d); 41,68 (q); 64,12 (t); 73,65 (d); 108,88 (d); 114,23 (d); 114,44 (d); 130,27; 130,35; 132,43; 160,36 (s); 162,78 (s)。
【００６３】
[(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-3-フルオロフェニル-メチル]-ジメチル-アミン６ (R³ = 3-フルオロフェニル)
ＴＨＦ中に3-フルオロフェニルマグネシウムブロマイドを有する１Ｍ溶液(208 ml, 208 mmol)を、アルゴン及び氷冷下で、無水ＴＨＦ (100 ml)中に アミノニトリル４を有する溶液 (23,45 g, 104 mmol) を滴加し、２０時間室温で攪拌する。反応混合物の後処理のために、氷冷下に、飽和塩化アンモニウム溶液 (100 ml) 及び水 (100 ml) を添加し、ジエチルエーテル (3 x 100 ml)で抽出する。有機相を、水、ついで飽和 塩化ナトリウム-溶液で洗浄し、乾燥させ、ついで濃縮する。
収量：30,33 g (99 %)。
¹H-NMR (CDCl₃): 1,12 (m, 1 H); 1,26 (m, 1 H); 1,46 - 1,81 (m, 7 H); 2,10 (s, 6 H); 3,10 (d, 1 H); 3,90 (m, 4 H); 6,85 (m, 3 H); 7,27 (m, 1 H)。
¹³C-NMR (CDCl₃): 26,80 (t); 28,08 (t); 34,48 (t); 34,45 (t); 34,59 (t); 37,26 (d); 41,71 (q); 64,19 (t); 74,04 (t); 108,91 (d); 113,51 (d); 113,71 (d); 115,52 (d); 115,72 (d); 124,83 (d); 128,82 (d); 128,90 (d); 139,66 (s); 161,15 (s); 163,58 (s)。
【００６４】
[(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-フェニル-メチル]-ジメチル-アミン７ (R³ = フェニル)
ＴＨＦ中にフェニルマグネシウムクロライド(144 ml, 262.5 mmol)を有する２５％溶液を、アルゴン及び氷冷下で、無水ＴＨＦ (100 ml)中にアミノニトリル４ (23,56 g, 105 mmol)を有する溶液を滴加し、２０時間室温で攪拌する。反応混合物の後処理のために 氷冷下に、飽和塩化アンモニウム溶液 (100 ml) 及び水 (100 ml) を添加し、ついでジエチルエーテル (3 x 100 ml)で抽出する。有機相を 水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄)、ついで濃縮する。
収量：28,9 g (100 %).
¹³C-NMR (CDCl₃): 27,05; 28,13; 34,48, 34,57; 36,94 (s); 41,64 (q); 64,15 (d); 74,33 (d); 109,02 (s); 126,70 (s); 127,49 (s); 129,12 (s); 136,57 (s)。
【００６５】
[1-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-3-フェニル-プロピル]-ジメチルアミン８ (R³= フェネチル)
ＴＨＦ中にフェニルエチルマグネシウムクロライドを有する１Ｍ溶液(242 ml, 242 mmol)をアルゴン及び氷冷下で、無水ＴＨＦ (180 ml)中にアミノニトリル４ (21,93 g, 97 mmol)を有する溶液を滴加し、２０時間室温で攪拌する。反応混合物の後処理のために 氷冷下に、飽和塩化アンモニウム溶液 (100 ml) 及び水 (100 ml)を添加し、ついでジエチルエーテル (3 x 100 ml)で抽出する。有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。
収量：34 g (>100 %)。
¹³C-NMR (CDCl₃): 27,43 (t); 28,95 (t); 29,42 (t); 34,82 (t); 35,40 (t); 38,76 (d); 41,16 (q); 64,17 (t); 67,41 (d); 108,86 (s); 125,41 (d); 127,66 (d); 128,11 (d); 142,69 (s)。
【００６６】
[(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-チオフェン-2-イル-メチル]-ジメチルアミン ９ (R³ = 2-チオフェン)
ＴＨＦ中にチオフェン-2-イル-マグネシウムブロマイドを有する１Ｍ溶液(20 ml, 20 mmol)を、アルゴン及び氷冷下で、無水ＴＨＦ (10 ml) 中にアミノニトリル４ (2,24 g, 10 mmol)を有する溶液を滴加し、２０時間室温で攪拌する。反応混合物の後処理のために 氷冷下に、飽和塩化アンモニウム溶液 (10 ml) 及び水 (10 ml)を添加し、ついでジエチルエーテル (3 x 10 ml)で抽出する。有機相を 水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。
収量：2,8 g (100 %)
¹³C-NMR (CDCl₃): 27,72; 27,88; 34,27; 39,28; 41,10; 64,11; 68,89; 108,88; 123,55; 125,88; 127,53; 139,50。
【００６７】
[(4-クロロフェニル)-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-メチル]-ジメチル-アミン１０ (R³ = 4-クロロフェニル)
エーテル中に 4-クロロフェニルマグネシウムクロライドを有する１Ｍ溶液(200 ml, 200 mmol)を、アルゴン及び氷冷下で、無水エーテル (100 ml)中にアミノニトリル４ (22,43 g, 100 mmol)を有する溶液を滴加し、２０時間室温で攪拌する。反応混合物の後処理のために 氷冷下に、飽和塩化アンモニウム溶液 (100 ml)及び水 (100 ml)を添加し、ついでジエチルエーテル (3 x 100 ml)で抽出する。有機相を 水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。
収量：30,9 g (100 %)
¹³C-NMR (CDCl₃): 26,65; 28,11; 34,46; 34,60; 37,28; 41,76; 64,17; 73,80; 108,88; 127,72; 129,53; 132,39; 135,33。
【００６８】
4-[ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル]-シクロヘキサノン １１ (R³ = 4-フルオロフェニル)
ケタール５の粗生成物 (26 g, 88 mmol) を水 (40 ml) に溶解させ、濃塩酸 (59 ml) を添加し、２０時間室温で攪拌する。反応混合物を ジエチルエーテル (2 x 100 ml）で抽出し, 水性相を 冷却下に５Ｎ NaOHでアルカリ性に調整し, ジクロロメタン (3 x 100 ml）で抽出し、乾燥させて、濃縮する。
収量：21,36 g (98 %)
¹³C-NMR (CDCl₃): 28,90 (t); 30,48 (t); 37,00 (t); 40,49 (t); 40,72 (t); 41,79 (q); 72,98 (d); 114,42 (d); 114,62 (d); 130,20 (d); 130,28 (d); 131,88 (s); 160,50 (s); 162,93 (s); 211,44 (s)。
【００６９】
4-[ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル]-シクロヘキサノン １２ (R³ = 3-フルオロフェニル)
ケタール６ (30,3 g, 103 mmol) を水 (44 ml)を溶解させ、濃塩酸 (64 ml) を添加し、２０時間室温で攪拌する。反応混合物を ジエチルエーテル (2 x 100 ml)で振出し、水性相を 冷却下に５Ｎ NaOHでアルカリ性に調整し、ジクロロメタン (3 x 100 ml）で抽出し、乾燥させて、濃縮する。ケトンを無色固体として単離する。.
収量：22,4 g (87 %)
融点： 72-75 ℃。
¹³C-NMR (CDCl₃): 28,97 (t); 30,44 (t); 36,90 (t); 40,52 (t); 40,75 (t); 41,82 (q); 73,37 (d); 113,84; 114,06; 115,42; 115,62; 124,71; 129,03; 129,11; 139,00; 139,06; 161,16; 163,60; 211,40 (s)。
【００７０】
4-(ジメチルアミノ-フェニル-メチル)-シクロヘキサノン１３ (R³ = フェニル)
Das ケタール 7 (28,9 g, 0,105 mol) を水 (44 ml)を溶解させ、濃塩酸 (64 ml) を添加し、２０時間室温で攪拌する。反応混合物を ジエチルエーテル (2 x 100 ml)で振出し、水性相を 冷却下に５Ｎ NaOHでアルカリ性に調整し、ジクロロメタン (3 x 100 ml）で抽出し, 乾燥させて、濃縮する。ケトンを無色油状物として単離する。
収量：18,2 g (75 % )
¹H-NMR (CDCl₃): 1,20 (1 Ｈ, m); 1,33 (1 Ｈ, m); 1,74 (1 Ｈ, m); 2,17 (6 Ｈ, s, N(CH₃)₂); 2,70 (6 Ｈ, m); 3,10 (1 Ｈ, d, C₈-H); 7,07 (2 Ｈ, m, C_arom-H); 7,23 (3 Ｈ, m, C_arom-H)。
¹³C-NMR (CDCl₃): 29,13 (t); 30,56 (t); 36,90 (d); 40,61 (t); 40,82 (t); 41,89 (q); 73,79 (d); 127,05 (d); 127,67 (d); 129,00 (d); 136,13 (s); 211,79 (s)。
【００７１】
4-(1-ジメチルアミノ-3-フェニル-プロピル)-シクロヘキサノン１４ (R³ = フェネチル)
ケタール８の粗生成物 (29,6 g, 97 mmol) を水 (44 ml)を溶解させ、濃塩酸 (64 ml) を添加し、２０時間室温で攪拌する。反応混合物を ジエチルエーテル (2 x 100 ml)で振出し、水性相を 冷却下に５Ｎ NaOHでアルカリ性に調整し、ジクロロメタン (3 x 100 ml）で抽出し, 乾燥させて、濃縮する。ケトンを無色油状物として単離する。
収量：16,9 g (58 % )
¹³C-NMR (CDCl₃): 29,40 (t); 30,02 (t); 30,97 (t); 35,34 (t); 38,71 (t); 40,79 (t); 41,01 (t); 41,23 (q); 66,65 (d); 125,66 (d); 128,12 (d); 128,19 (d); 142,27 (s); 211,70 (s)。
【００７２】
4-(ジメチルアミノ-チオフェン-2-イル-メチル)-シクロヘキサノン １５ (R³= 2-チオフェン)
ケタール９ (2,80 g, 10 mmol) を水 (4,4 ml)を溶解させ、濃塩酸 (6,4 ml) を添加し、２０時間室温で攪拌する。反応混合物を ジエチルエーテル (2 x 10 ml)で振出し、水性相を 冷却下に５Ｎ NaOHでアルカリ性に調整し、ジクロロメタン (3 x 10 ml）で抽出し, 乾燥させて、濃縮する。ケトンを油状物として単離する。
収量：1,79 g (75 %)
¹³C-NMR (CDCl₃): 30,02; 30,18; 38,84; 40,29; 39,28; 41,17; 68,24; 123,88; 126,01; 126,34; 138,77; 211,49。
【００７３】
4-[(4-クロロ-フェニル)-ジメチルアミノ-メチル]-シクロヘキサノン１６ (R³ = 4-クロロフェニル)
ケタール１０ (30,98 g, 100 mmol) を水 (44 ml)を溶解させ、濃塩酸 (64 ml) を添加し、２０時間室温で攪拌する。反応混合物を ジエチルエーテル (2 x 100 ml)で振出し、水性相を 冷却下に５Ｎ NaOHでアルカリ性に調整し、ジクロロメタン (3 x 100 ml）で抽出し, 乾燥させて、濃縮する。ケトンを油状物として単離する。
収量：21,9 g (82 %)
¹³C-NMR (CDCl₃): 28,88; 30,45; 36,89; 40,49; 40,74; 41,83; 73,12; 127,87; 130,16; 132,75; 134,70; 211,35。
【００７４】
1,1-[3-(ジメチルアミノアリールメチル)-ペンタメチレン]3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-誘導体の合成
【００７５】
【化９】

【００７６】
1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン (R³ = 4-フルオロフェニル) １７
ケトン１１(250 mg, 1,0 mmol)及びトリプタミン(161 mg, 1,0 mmol, Acros, 受注番号（Bestell-Nr.） 18612) を、ＭｅOＨ (10 ml)に溶解させ、ついで一晩室温で攪拌する。反応溶液を減圧で濃縮し、ジクロロエタン (10 ml)中に取り, ＴＦＡ (1 ml)を添加し、ついで３時間室温で攪拌 する。１Ｎ NaOH (5 ml) 及び CH₂Cl₂ (20 ml) の添加後、更に ３０分後攪拌し、相を分離し、水性相を２回 CH₂Cl₂ で抽出し、一緒にされた有機相を水洗し、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。残存する油状物を ＥｔＯＨ (5 ml)に溶解させ、この際スピロ化合物が一晩で冷却棚中で結晶化される。
収量：260 mg (62 %)
融点： 120-130 ℃
¹³C-NMR (CDCl₃): 23,19; 24,69; 25,86; 36,50; 36,79; 38,39; 39,26; 41,58; 52,24; 74,30; 108,33; 110,49; 114,34; 114,55; 118,04; 119,20; 121,34; 127,44; 130,40; 132,34; 135,26; 140,59; 160,45; 162,87。
【００７７】
1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン (R³= 3-フルオロフェニル)１８
ケトン １２ (249 mg, 1 mmol) 及びトリプタミン (160 mg, 1 mmol, Acros, 受注番号（Bestell-Nr.） 18612) をＭｅＯＨ (10 ml)に溶解させ、ついで一晩室温で攪拌する。反応溶液を減圧で濃縮し、ジクロロエタン (10 ml)中に取り, ＴＦＡ (1 ml)を添加し、ついで２時間室温で攪拌する。１Ｎ NaOH (5 ml) 及び CH₂Cl₂ (20 ml)の添加後、更に３０分、後攪拌し、相を分離し、水性相を２回CH₂Cl₂ で抽出し、一緒にされた有機相を水洗し、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。残存する残留物を ＥＥ／ヘキサンから再結晶させる。
収量：170 mg (43 %)
融点： 226-229 ℃
¹³C-NMR (DMSO-d₆): 23,77; 24,23; 32,97; 33,19; 35,89; 38,14; 40,78; 57,02; 72,79; 104,87; 111,12; 113,74; 115,15; 115,35; 117,87; 118,70; 121,52; 124,95; 125,46; 129,45; 134,77; 135,72; 138,35; 158,02; 160,49; 162,89。
【００７８】
1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン (R³ = フェニル)１９
ケトン１３(1,15 g, 5 mmol) 及びトリプタミン(0,80 g, 5 mmol, Acros, 受注番号（Bestell-Nr.） 18612)をＭｅＯＨ (50 ml)に溶解させ、ついで一晩室温で攪拌する。反応溶液を減圧で濃縮し、ジクロロエタン (20 ml)中に取り, ＴＦＡ (5 ml)を添加し、ついで２時間室温で攪拌する。１Ｎ NaOH (5 ml) 及びCH₂Cl₂ (20 ml) の添加後、更に３０分、後攪拌し、相を分離し, 水性相を２回 CH₂Cl₂ で抽出し、一緒にされた有機相を水洗し、乾燥させ（Na₂SO₄)、ついで減圧で濃縮する。残存する残留物を ＥＥ／ヘキサンから再結晶させ、ついでＭｅCN／ＭｅＯＨ/0,5M NH₄Cl (9:1:1) を用いるフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量：0,84 g (45 %), １個のジアステレオマー
融点： 182-184℃
¹³C-NMR (CDCl₃): 23,17; 24,92; 25,84; 36,48; 36,76; 38,14; 39,24; 41,53; 52,24; 74,96; 108,24; 110,48; 118,00; 119,14; 121,27; 126,75; 127,43; 127,55; 129,20; 135,24; 136,44; 140,68。
【００７９】
1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニルエチル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン シトラート (R³= フェネチル)２０
ケトン１４ (259 mg, 1,0 mmol) 及びトリプタミン (161 mg, 1,0 mmol, Acros, 受注番号（Bestell-Nr.） 18612) を ＭｅＯＨ (10 ml)に溶解させ、ついで一晩室温で攪拌する。反応溶液を減圧で濃縮し、ジクロロエタン (10 ml)中に取り, ＴＦＡ (1 ml)を添加し、ついで３時間室温で攪拌 する。１Ｎ NaOH (5 ml) 及びCH₂Cl₂ (20 ml)の添加後、更に３０分、後攪拌し、相を分離し、水性相を２回 CH₂Cl₂ で抽出し、一緒にされた有機相を水洗し、乾燥させ（Na₂SO₄)、ついで減圧で濃縮する。残存する油状物を ＥｔＯＨ (5 ml)に溶解させ、ＥｔＯＨ (1 ml)中の１．５Ｍクエン酸を添加し、減圧で濃縮する。スピロ化合物が、アセトニトリルを用いる十分な後処理で結晶化される。
収量：458 mg (77 %)
融点： 130-135 ℃
¹³C-NMR (CDCl₃): 23,25; 25,22; 26,31; 29,41; 35,38; 35,46; 36,40; 36,96; 39,32; 39,84; 40,84; 41,06; 41,22; 52,09; 68,11; 108,26; 110,52; 111,03; 118,00; 119,15; 121,29; 125,57; 127,44; 128,17; 128,23; 128,43; 128,87; 135,26; 140,69; 142,73。
【００８０】
1,1-[3-(ジメチルアミノ-(チオフェン-2-イル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン (R³ = 2-チオフェン) ２１
ケトン１５ (474 mg, 2 mmol) 及びトリプタミン (320 mg, 2 mmol, Acros, 受注番号（Bestell-Nr.） 18612) を ＭｅＯＨ (20 ml)に溶解させ、ついで一晩室温で攪拌する。反応溶液を減圧で濃縮し、ジクロロエタン (10 ml)中に取り, ＴＦＡ (2 ml)を添加し、４時間室温で攪拌する。１Ｎ NaOH (5 ml) 及び CH₂Cl₂ (20 ml)の添加後、更に３０分、後攪拌し、相を分離し、水性相を２回 CH₂Cl₂ で抽出し、一緒にされた有機相を 水洗し、乾燥させ（Na₂SO₄)、ついで減圧で濃縮する。残存する油状物を ＥｔＯＨ (5 ml)に溶解させ、この際スピロ化合物が一晩で冷却棚中で結晶化される。
収量：258 mg (27 %)
融点： 167-168℃
¹³C-NMR (CDCl₃): 23,19; 25,60; 25,71; 36,43; 36,62; 39,26; 40,56; 41,08; 52,20; 69,78; 108,24; 110,50; 118,00; 119,15; 121,30; 123,73; 126,00; 126,46; 127,40; 135,25; 139,51; 140,61。
【００８１】
1,1-[3-(4-クロロフェニル-(ジメチルアミノ)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン (R³ = 4-クロロフェニル) ２２
ケトン１６ (264 mg, 1 mmol)及びトリプタミン (161 mg, 1 mmol, Acros, 受注番号（Bestell-Nr.） 18612)をＭｅＯＨ (10 ml)に溶解させ、ついで一晩室温で攪拌する。反応溶液を減圧で濃縮し、ジクロロエタン (10 ml)中に取り、ＴＦＡ (1 ml)を添加し、ついで３時間室温で攪拌 する。１Ｎ NaOH (5 ml) 及びCH₂Cl₂ (20 ml)の添加後、更に３０分、後攪拌し、相を分離し、水性相を２回CH₂Cl₂ で抽出し、一緒にされた有機相を水洗し、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。残存する油状物を ＥｔＯＨ (5 ml)に溶解させ、この際スピロ化合物が一晩で冷却棚中で結晶化される。
収量：191 mg (47 %)
融点： 102-104℃
¹³C-NMR (CDCl₃): 23,18; 24,62; 25,79; 36,46; 36,76; 38,26; 39,25; 41,59; 52,22; 74,39; 108,32; 110,48; 118,02; 119,18; 121,33; 127,42; 127,78; 130,36; 132,45; 135,15; 135,25; 140,55。
【００８２】
{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}メタノンの合成
【００８３】
【化１０】

【００８４】
シクロヘキシル{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}メタノン、(R³ = 4-フルオロフェニル, R¹⁷ = シクロヘキシル) ２３
アセトニトリル (2 ml) に溶解された1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン１７ (75 mg, 0,19 mmol)をマイクロ波グラス中に入れ、これにシクロヘキサンカルボン酸クロライド (35 mg, 0,24 mmol), N-エチル-ジイソプロピルアミン (31mg, 0,24 mmol)を、ついでＤＭＡＰ (2mg, 0,02 mmol)を１０分間、１２０℃でマイクロ波照射する。
【００８５】
生じる懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液.を用いて急冷し、ついで酢酸エステルで 抽出する。水性相をさらに２回ＤＣＭで抽出する。一緒にされた有機相を 硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、吸引濾取して、濃縮する。精製は、酢酸エステル/ヘキサン (５％トリエチルアミンを用いて２：１)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって行われる。
収量：73 %
1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) 0,88 - 1,18 (m, 5 H) 1,19 - 1,34 (m, 2 H) 1,35 - 1,45 (m, 2 H) 1,46 - 1,55 (m, 1 H) 1,55 - 1,78 (m, 5 H) 1,77 - 1,90 (m, 1 H) 2,07 (s, 7 H) 2,55 - 2,68 (m, 3 H) 2,70 - 2,84 (m, 1 H) 2,87 - 3,06 (m, 2 H) 3,64 - 3,89 (m, 2 H) 6,92 - 6,93 (m, 1 H) 6,96 - 7,05 (m, 1 H) 7,08 - 7,17 (m, 2 H) 7,17 - 7,24 (m, 2 H) 7,24 - 7,33 (m, 2 H) 10,69 (s, 1 H)。
【００８６】
フェニル{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}メタノン、(R³ = 4-フルオロフェニル, R¹⁷ = フェニル) ２４
アセトニトリル (2 ml) に溶解された1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン１７ (75 mg, 0,19 mmol)をマイクロ波グラス中に入れ、これにベンジルクロライド(33 mg, 0,24 mmol), N-エチル-ジイソプロピルアミン (31mg, 0,24 mmol)を、ついでＤＭＡＰ (2mg, 0,02 mmol)を、１０分間、１２０℃でマイクロ波照射する。
【００８７】
生じる懸濁液を 飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて急冷し、ついで酢酸エステルで 抽出する。水性相をさらに２回ＤＣＭで抽出する。一緒にされた有機相を 硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、吸引濾取して、濃縮する。精製は、酢酸エステル/ヘキサン (５％リエチルアミンを用いて２：１)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって行われる。
収量：98 %
1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) 1,09 - 1,29 (m, 3 H) 1,45 - 1,57 (m, 1 H) 1,77 - 1,91 (m, 2 H) 1,91 - 2,00 (m, 1 H) 2,05 - 2,20 (m, 7 H) 2,78 - 3,03 (m, 3 H) 3,03 - 3,18 (m, 1 H) 3,44 - 3,66 (m, 2 H) 6,93 (t, J=7,18 Hz, 1 H) 7,03 (t, J=7,55 Hz, 1 H) 7,09 - 7,20 (m, 4 H) 7,26 (dd, J=7,93, 5,67 Hz, 2 H) 7,30 (dd, J=17,37, 8,31 Hz, 2 H) 7,39 (t, J=7,55 Hz, 3 H) 7,48 (t, J=7,55 Hz, 1 H) 10,80 (s, 1 H)。
【００８８】
1,1-[3-(ジメチルアミノ-(アリール)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール誘導体の合成
【００８９】
【化１１】

【００９０】
1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール (R³ = 4-フルオロフェニル) ２５
ケトン １１ (250 mg, 1,0 mmol) 及びトリプトホール（Tryptophol） (161 mg, 1 mmol, Acros, 受注番号（Bestell-Nr.） 14060)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、ついでメタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、１Ｎ NaOH (10 ml) 及び CH₂Cl₂ (10 ml)を添加し、ついで３０分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH₂Cl₂ で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル／シクロヘキサン（２：１）を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量：113 mg (29 %)
¹³C-NMR (CDCl₃): 22,87; 24,75; 26,21; 36,02; 38,45; 41,08; 60,02; 72,62; 74,75; 107,44; 110,98; 114,65; 114,85; 118,36; 119,76; 121,83; 127,35; 130,70; 132,87; 135,78; 139,24; 160,77; 163,19。
【００９１】
1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール シトラート (R³ = 3-フルオロフェニル)２６
ケトン１２ (498 mg, 2 mmol) 及びトリプトホール（Tryptophol） (322 mg, 2 mmol, Acros, 受注番号（Bestell-Nr.） 14060) を アルゴン下でメチレンクロライド(20 ml)に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸 (0,18 ml, 2,028 mmol)を添加する。反応混合物を一晩室温で攪拌し、その際生じた沈殿を吸引濾取し、2N NaOH (5 ml) 及び メチレンクロライド (10 ml)中に取り 及び ３０分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH₂Cl₂ で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。
収量：460 mg (58 %), 多孔性固体, ２個のジアステレオマー
¹³C-NMR (DMSO-d₆): 20,95; 22,21; 22,40; 29,64; 29,75; 31,00; 34,07; 41,10; 43,12; 58,86; 65,03; 71,66; 71,88; 72,05; 73,29; 104,93; 110,74; 114,03; 114,23; 115,69; 115,85; 117,52; 117,79; 118,20; 120,37; 120,49; 125,53; 126,26; 129,61; 129,68; 135,22; 135,33; 137,29; 139,26; 139,66; 160,57; 162,99; 170,94; 174,85.
【００９２】
1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール シトラート、(R³ = フェニル) ２７
ケトン １３ (462 mg, 2 mmol) 及びトリプトホール（Tryptophol） (322 mg, 2 mmol, Acros, 受注番号（Bestell-Nr.） 14060) をアルゴン下でメチレンクロライド(100 ml)に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸 (0,18 ml, 2,03 mmol)を添加する。反応混合物を６時間室温で攪拌する。, 2N NaOH (5 ml)を添加し、３０分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH₂Cl₂ で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。
収量：740 mg (99 %), 多孔性固体, ２個のジアステレオマー
固体をエタノール (5 ml)に溶解させ、クエン酸 (2 mmol)を添加する。冷却棚中で油状物が沈殿し、溶液をデカンテーションし、残留物にエーテルを添加する。その際 無色の沈殿が生じ、これを吸引濾取して、乾燥させる。
収量：431 mg (38 %), ２個のジアステレオマー
融点： 162-165 ℃
¹³C-NMR (CDCl₃): 22,55; 22,93; 24,77; 25,59; 25,85; 34,68; 35,08; 37,89; 41,65; 42,72; 59,67; 59,82; 72,34; 72,58; 73,20; 75,05; 107,03; 110,65; 117,98; 118,09; 119,39; 121,46; 126,36; 126,72; 127,02; 127,16; 127,53; 127,78; 129,18; 129,43; 135,19; 135,44; 136,60; 137,57; 138,45; 139,03。
【００９３】
1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニルエチル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール (R³ = フェネチル)２８
ケトン１４ (259 mg, 1,0 mmol) 及び Tryptophol (161 mg, 1 mmol, Acros, 受注番号（Bestell-Nr.） 14060)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、ついでメタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、１Ｎ NaOH (10 ml) 及び CH₂Cl₂ (10 ml)を添加し、３０分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH₂Cl₂ で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル／シクロヘキサン（２：１）を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量：187 mg (46 %), 黄色油状物
¹³C-NMR (CDCl₃): 22,59; 25,04; 26,42; 29,36; 35,36; 35,77; 35,84; 39,19; 41,23; 59,73; 68,08; 72,20; 107,00; 110,68; 118,07; 119,37; 121,45; 125,54; 127,01; 128,15; 128,22; 135,45; 138,98; 142,75。
【００９４】
1,1-[3-(ジメチルアミノ-(チオフェン-2-イル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール(R³ = 2-チオフェン) ２９
ケトン １５ (237 mg, 1 mmol) 及び トリプトホール（Tryptophol） (161 mg, 1 mmol, Acros, 受注番号（Bestell-Nr.） 14060)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、１Ｎ NaOH (10 ml) 及び CH₂Cl₂ (10 ml)を添加し、３０分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH₂Cl₂ で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル／シクロヘキサン（１：２）を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量：241 mg (63 %), 多孔性固体
¹³C-NMR (CDCl₃): 22,61; 23,60; 24,32; 33,37; 33,46; 36,41; 41,81; 59,82; 60,43; 65,77; 72,34; 72,84; 107,13; 110,72; 118,07; 119,40; 121,50; 123,88; 126,23; 126,42; 126,63; 135,37; 138,77; 140,10。
【００９５】
1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール(R³ = 4-クロロフェニル) ３０
ケトン １６ (265 mg, 1 mmol) 及び トリプトホール（Tryptophol） (161 mg, 1 mmol, Acros, 受注番号（Bestell-Nr.） 14060)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、１Ｎ NaOH (10 ml) 及び CH₂Cl₂ (10 ml)を添加し、３０分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH₂Cl₂ で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。
収量：404 mg (99 %), 多孔性固体
¹³C-NMR (CDCl₃): 22,54; 23,10; 24,38; 25,80; 33,95; 34,16; 34,70; 35,65; 37,95; 41,74; 42,23; 59,68; 59,80; 71,10; 72,29; 74,48; 107,06; 110,66; 118,10; 121,49; 121,62; 127,00; 127,75; 127,96; 130,33; 132,40; 135,32; 135,45; 138,87。
【００９６】
6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(アリール)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール誘導体の合成
【００９７】
【化１２】

【００９８】
(5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸-エチルエステル３４
【００９９】
【化１３】

【０１００】
5-フルオリサチン３２(10 mmol, Lancaster, 受注番号（Bestell-Nr.） 14553) をエタノール／ピリジン／酢酸 (50 ml, 15 : 5 : 2)からなる混合物に溶解させ、エチル-カリウムアロナート ３３ (1,87 g, 11 mmol) を添加し、１４時間還流加熱する。反応の経過を DC (溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン１：１）を用いて 調節する。後処理のために、溶剤混合物を減圧で蒸留する。残留物を酢酸エチル (50 ml)中に取り、水 (50 ml)を用いて振出する。相分離後、水性相を２回 酢酸エチル（それぞれ30 ml）で抽出する。一緒にされた有機相を2N HCl (50 ml)で洗浄し、Na₂SO₄ を介して乾燥させて、減圧で20 mlに濃縮する。この溶液に、生成物の結晶が生じるまでヘキサンを添加する。結晶化を完了するために、反応混合物を １２時間１０℃に冷却する。固体を吸引濾取し、減圧で乾燥させる。
収量：89 %
融点： 133-135℃
2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)エタノール３１
【０１０１】
【化１４】

【０１０２】
アルドール生成物３４ (10 mmol)をAr-雰囲気下で無水ＴＨＦ (20 ml)に溶解させる。ついで反応混合物を水浴冷却下に BH₃×ＴＨＦ (40 ml, １Ｍ溶液, 40 mmol) を添加し、１４時間、室温で 攪拌する。反応経過を、ＤＣを用いて監視する。反応終了後、反応溶液を酢酸エチル (50 ml) 及び H₂O (50 ml) から成る混合物に添加する。相分離後、水性相を２回 酢酸エチル（それぞれ30 ml）で抽出する。一緒にされた有機相をNa₂SO₄を介して乾燥させて、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲルを介して 酢酸エチルで濾過する。溶剤の除去後に得られる生成物は 十分に純粋な油状物として存在し、自発的に結晶化する。
【０１０３】
¹H-NMR-値は文献: T. V. RajanBabu, B. L. Chendard, M. A. Petti, J. Org. Chem. 1986, 51, 1704 - 1712に相当する。
【０１０４】
6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(R³ = 4-フルオロフェニル) ３５
ケトン１１ (249 mg, 1,0 mmol) 及び トリプトホール（Tryptophol）誘導体３１ (179 mg, 1,0 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、１Ｎ NaOH (10 ml) 及び CH₂Cl₂ (10 ml)を添加し、ついで３０分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH₂Cl₂ で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル／シクロヘキサン（１：２）を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量：214 mg (52 %), 多孔性固体
¹³C-NMR (CDCl₃): 22,37; 22,97; 23,07; 25,04; 33,51; 34,11; 34,78; 42,02; 59,68; 71,13; 72,99; 103,10; 103,33; 107,62; 107,66; 109,66; 109,92; 111,19; 111,29; 114,63; 114,84; 127,00; 130,79; 131,88; 133,04; 140,67; 156,52; 159,05; 160,78; 163,22。
【０１０５】
6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(R³ = 3-フルオロフェニル)３６
ケトン１２ (249 mg, 1,0 mmol) 及び トリプトホール（Tryptophol）誘導体３１ (179 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、１Ｎ NaOH (10 ml) 及び CH₂Cl₂ (10 ml)を添加し、３０分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH₂Cl₂ で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル／シクロヘキサン（１：２）を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量：213 mg (52 %), 多孔性固体
¹³C-NMR (CDCl₃): 22,37; 23,10; 24,71; 33,68; 33,81; 34,48; 42,01; 59,68; 71,05; 72,91; 103,11; 103,34; 107,57; 107,61; 109,59; 109,86; 111,25; 111,35; 113,97; 114,19; 115,97; 116,17; 125,10; 127,04; 127,13; 129,26; 129,34; 131,90; 140,01; 140,07; 140,75; 156,72; 159,05; 161,47; 163,92。
【０１０６】
6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、(R³ = フェニル) ３７
ケトン １３ (231 mg, 1 mmol) 及び トリプトホール（Tryptophol）誘導体３１ (179 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、１Ｎ NaOH (10 ml) 及び CH₂Cl₂ (10 ml)を添加し、３０分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH₂Cl₂ で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル／シクロヘキサン（１：２）を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量：215 mg (55 %), 多孔性固体
¹³C-NMR (CDCl₃): 22,40; 22,74; 23,07; 25,47; 34,31; 34,51; 34,95; 42,68; 59,69; 72,63; 73,15; 103,03; 103,25; 107,56; 107,61; 109,50; 109,76; 111,27; 111,36; 126,86; 126,96; 127,28; 127,92; 129,60; 131,82; 137,78; 140,59; 156,67; 159,00。
【０１０７】
6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(R³ = 4-クロロフェニル) ３８
ケトン１６ (265 mg, 1,0 mmol) 及び トリプトホール（Tryptophol）誘導体３１ (179 mg, 1,0 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、１Ｎ NaOH (10 ml) 及び CH₂Cl₂ (10 ml)を添加し、３０分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH₂Cl₂ で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル／シクロヘキサン（１：２）を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量：160 mg (37 %), 多孔性固体
¹³C-NMR (CDCl₃): 22,38; 22,91; 25,00; 26,91; 33,89; 34,10; 34,65; 42,02; 42,23; 59,69; 71,27; 72,97; 103,09; 103,32; 107,64; 107,69; 109,68; 109,95; 111,27; 111,37; 126,98; 127,08; 128,10; 130,75; 131,89; 132,98; 135,88; 140,60; 156,73; 159,06。
【０１０８】
3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(アリール)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール誘導体の合成
【０１０９】
【化１５】

【０１１０】
1-(5-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-オール３９の合成は、S. J. Garden, R. B. da Silva and A. C. Pinto in Tetrahedron 2002, 58, 8399-8412による方法にしたがって行われた。
【０１１１】
3-ヒドロキシ-5-メチル-3-(2-オキソ-プロピル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン ４７
【０１１２】
【化１６】

【０１１３】
5-メチルイサチン４５(10 mmol, Lancaster, 受注番号（Bestell-Nr.） 8009) をアセトン４６ (50 ml)に溶解させ、K₂CO₃ (138 mg, 1 mmol) を添加し、２４時間室温で 攪拌する。反応の進行をDC (溶離剤：酢酸エチル)を用いて調節する。後処理のために、反応溶液を減圧で40 mlに濃縮し、この際 生成物が生じた溶液から沈殿し始める。沈殿を完了させるために、溶液を一晩冷却棚中で約１０℃に冷却する。沈殿した生成物を 吸引濾取し、減圧で乾燥させる。アセトンを完全に除去し、残存する残留物を酢酸エチルで溶解させることによって、他の反応生成物を単離することができる。ヘキサンを用いる引き続きの沈殿で形成される固体を吸引濾取し、減圧で乾燥させる。
収量：74 %
融点： 158 ℃
【０１１４】
1-(5-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-オール３９
【０１１５】
【化１７】

【０１１６】
アルドール生成物４７ (10 mmol)をAr-雰囲気下で無水ＴＨＦ (20 ml)に溶解させる。ついで反応混合物を水浴冷却下に BH₃×ＴＨＦ (30 ml, 1M 溶液, 30 mmol) を添加し、１５時間室温で 攪拌する。反応経過を、ＤＣによって監視する。反応終了後、反応溶液を、酢酸エチル (50 ml) 及び H₂O (50 ml)から成る混合物に添加する。相分離後、水性相を２回 酢酸エチル（それぞれ30 ml）で抽出する。一緒にされた有機相を Na₂SO₄を介して乾燥させて、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲルを介して 酢酸エチルで濾過する。溶剤の除去後に得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー精製 (溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン：１：２)によって精製する。
収量：78 %。
【０１１７】
3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(R³ = 4-フルオロフェニル) ４０
ケトン １１ (249 mg, 1,0 mmol) 及び トリプトホール（Tryptophol）誘導体３９ (189 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、１Ｎ NaOH (10 ml) 及び CH₂Cl₂ (10 ml)を添加し、３０分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH₂Cl₂ で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル／シクロヘキサン（２：１）を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量：209 mg (50 %), 多孔性固体
¹³C-NMR (CDCl₃): 22,13; 22,35; 23,50; 24,87; 25,77; 26,00; 26,21; 26,75; 27,34; 30,30; 30,61; 33,68; 34,28; 35,42; 36,08; 38,29; 38,45; 42,04; 42,07; 42,52; 42,62; 65,65; 65,75; 72,92; 74,68; 77,44; 107,61; 110,62; 114,55; 114,58; 114,78; 115,07; 118,06; 118,17; 123,12; 123,30; 127,49; 128,88; 130,73; 130,81; 130,97; 131,04; 132,80; 132,86; 132,89; 134,14; 134,30; 139,65; 160,75; 163,17。
【０１１８】
3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(R³ = 3-フルオロフェニル) ４１
ケトン１２ (249 mg, 1 mmol) 及び トリプトホール（Tryptophol）誘導体３９ (189 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、１Ｎ NaOH (10 ml) 及び CH₂Cl₂ (10 ml)を添加し、３０分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH₂Cl₂ で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル／シクロヘキサン（１：２）を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量：277 mg (65 %), 多孔性固体
¹³C-NMR (CDCl₃): 21,55; 21,80; 22,02; 23,35; 25,25; 30,05; 33,21; 33,87; 34,90; 35,49; 38,01; 41,71; 42,10; 42,18; 65,43; 71,24; 72,57; 73,33; 74,70; 107,32; 110,32; 113,84; 114,04; 115,87; 116,07; 117,76; 122,81; 122,93; 125,00; 126,69; 128,60; 129,07; 129,16; 133,87; 138,97; 140,04; 140,09; 161,27; 163,70。
【０１１９】
3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール シトラート、(R³ = フェニル) ４２
ケトン１３ (231 mg, 1 mmol) 及び トリプトホール（Tryptophol）誘導体３９ (189 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(10 ml)に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸 (0,09 ml, 1,014 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、2N NaOH (2 ml)を添加し、３０分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH₂Cl₂ で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。残存する油状物を エタノール (3 ml)に溶解させ、クエン酸 (1,2 mmol)を添加する。まったく固体が結晶化しないので、溶液を濃縮して、アセトニトリル (20 ml) と共に煮沸し、生じた結晶を吸引濾取する。
収量：160 mg (27 %), ２個のジアステレオマー
融点：245-250 ℃
¹³C-NMR (DMSO-d₆): 20,77; 21,22; 21,77; 22,22; 22,63; 27,88; 29,66; 31,01; 31,98; 32,22; 36,69; 40,94; 43,55; 64,65; 65,49; 71,66; 72,34; 104,72; 110,39; 117,13; 121,80; 126,36; 126,46; 127,24; 127,75; 129,29; 133,85; 139,89; 170,90; 175,48。
【０１２０】
3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニルエチル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(R³ = フェネチル) ４３
ケトン１４ (259 mg, 1,0 mmol) 及び トリプトホール（Tryptophol）誘導体３９ (189 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、１Ｎ NaOH (10 ml) 及び CH₂Cl₂ (10 ml)を添加し、３０分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH₂Cl₂ で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。生成物を酢酸エステル／シクロヘキサン（２：１）を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量：159 mg (37 %), 多孔性固体
¹³C-NMR (CDCl₃): 21,93; 24,95; 26,41; 29,42; 30,06; 34,13; 35,38; 35,58; 38,09; 39,29; 41,21; 65,42; 68,11; 68,26; 72,51; 107,13; 110,32; 117,84; 122,81; 125,56; 127,22; 128,18; 128,21; 128,56; 134,03; 139,40; 142,85; 142,89。
【０１２１】
3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(R³ = 4-クロロフェニル) ４４
ケトン１６ (265 mg, 1 mmol) 及び トリプトホール（Tryptophol）誘導体３９ (189 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、１Ｎ NaOH (10 ml) 及び CH₂Cl₂ (10 ml)を添加し、３０分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH₂Cl₂ で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル／シクロヘキサン（１：２）を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量：300 mg (68 %), 多孔性固体
¹³C-NMR (CDCl₃): 21,55; 22,01; 23,39; 24,59; 25,43; 25,82; 27,03; 29,99; 30,04; 30,29; 33,39; 33,86; 33,95; 34,84; 35,00; 35,80; 37,76; 37,98; 41,65; 41,71; 42,22; 42,33; 65,36; 65,43; 71,25; 72,57; 73,39; 74,43; 107,14; 107,33; 110,29; 117,72; 122,81; 123,01; 126,61; 127,20; 127,69; 128,56; 130,37; 132,40; 132,80; 133,86; 134,02; 135,27; 135,38; 135,81; 138,82; 139,29。
【０１２２】
6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(アリール)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール誘導体の合成
【０１２３】
【化１８】

【０１２４】
5-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-プロピル)-1,3-ジヒドロインドール-2-オン ４８
5-フルオリサチン 32 (10 mmol, Lancaster, 受注番号（Bestell-Nr.） 14553) をアセトン４６ (50 ml)に溶解させ、K₂CO₃(138 mg, 1 mmol) を添加し、５時間室温で 攪拌する。反応の進行をＤＣ (溶離剤：酢酸エチル)を用いて調節する。
【０１２５】
後処理のために、アセトンを完全に減圧で蒸留する。残留物を酢酸エチルに溶解させ、シリカゲルを介して酢酸エチルで濾過する。ろ液を20 ml に濃縮し、沈殿が開始するまでヘキサンを添加する。沈殿を完了させるために、溶液を一晩冷却棚中で約１０℃に冷却する。沈殿した生成物を吸引濾取し、減圧で乾燥させる。得られる粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン (1 : 4)から再結晶させる。
収量：90 %
融点：153-155℃
¹H-NMR-値は文献： G. K. Jnaneshwara, V. H. Deshpande, Synthetic Commun. 1999, 29, 20, 3627 - 3633に相当する。
【０１２６】
1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-オール４９
アルドール生成物４８ (10 mmol)をAr-雰囲気下で無水ＴＨＦ (20 ml)に溶解させる。ついで反応混合物を水浴冷却下に BH₃×ＴＨＦ (30 ml, 1M 溶液, 30 mmol) を添加し、４時間室温で 攪拌する。反応経過を、ＤＣによって監視する。反応終了後、反応溶液を酢酸エチル (50 ml) 及び H₂O (50 ml)から成る混合物に添加する。相分離後、水性相を２回 酢酸エチル（それぞれ30 ml）で抽出する。一緒にされた有機相をNa₂SO₄を介して乾燥させて、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲルを介して酢酸エチルで濾過する。溶剤の除去後に得られる生成物は、十分に純粋な油状物として存在し、自発的に結晶化する。
収量：92 %
融点： 74 - 76℃
スピロ化合物の引き続きの合成に関して、得られた3-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-インドールをスピロ化合物の引き続きの合成のために活性化すること場合により必要である。これはアルコール官能基のシリル化によって行われる。
【０１２７】
5-フルオロ-3-(2-トリメチルシラニルオキシ-プロピル)-1H-インドール５０
【０１２８】
【化１９】

【０１２９】
アルコール４９ (10 mmol) を水分の遮断下に 無水ＴＨＦ (15 ml)に溶解させ、トリメチルクロロシラン (2,1 ml, 15,3 mmol) 及び ヘキサメチルジシラザン (4,9 ml, 23,3 mmol) を添加し、２４時間室温で 攪拌する。反応経過を、薄層クロマトグラフィーによって監視する。反応終了後、溶剤を減圧で除去する。ついで粘性の油状物として残存する残留物をジエチルエーテル (30 ml)中に取り、飽和 NaHCO₃ (30 ml)を添加する。相を分離し、水性相を２回Et₂O (それぞれ15 ml)で抽出する。一緒にされた有機相をNa₂SO₄を介して乾燥させ、減圧で濃縮する。まず油状物として存在し、自発的に結晶化する。更なる精製のために得られた粗生成物をヘキサンから再結晶させる。
収量：88 %
融点： 56 - 58℃
【０１３０】
6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(R³ = 4-フルオロフェニル) ５１
ケトン １１ (249 mg, 1,0 mmol) 及び トリプトホール（Tryptophol）誘導体５０ (265 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、１Ｎ NaOH (10 ml) 及び CH₂Cl₂ (10 ml)を添加し、３０分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH₂Cl₂ で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。生成物を酢酸エステル／シクロヘキサン（２：１）を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量：348 mg (82 %), 多孔性固体
¹³C-NMR (CDCl₃): 21,74; 21,94; 24,31; 24,52; 25,61; 25,83; 27,01; 29,85; 30,28; 33,36; 33,83; 37,70; 37,91; 38,09; 41,68; 41,71; 42,33; 65,27; 72,57; 74,34; 103,06; 103,29; 107,84; 107,87; 109,20; 109,46; 111,07; 111,16; 114,23; 114,43; 127,30; 127,40; 130,39; 130,46; 130,65; 132,17; 132,50; 141,21; 156,50; 158,82; 160,42; 162,85。
【０１３１】
6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(R³= 3-フルオロフェニル)５２
ケトン １２ (249 mg, 1 mmol) 及び トリプトホール（Tryptophol）誘導体５０ (265 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、１Ｎ NaOH (10 ml) 及び CH₂Cl₂ (10 ml)を添加し、３０分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH₂Cl₂ で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル／シクロヘキサン（１：２）を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量：80 mg (19 %), 多孔性固体
¹³C-NMR (CDCl₃): 21,74; 21,94; 24,31; 24,52; 25,61; 25,83; 27,01; 29,85; 30,28; 33,36; 33,83; 37,70; 37,91; 38,09; 41,68; 41,71; 42,33; 65,27; 72,57; 74,34; 103,06; 103,29; 107,84; 107,87; 109,20; 109,46; 111,07; 111,16; 114,23; 114,43; 127,30; 127,40; 130,39; 130,46; 130,65; 132,17; 132,50; 141,21; 156,50; 158,82; 160,42; 162,85。
【０１３２】
6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(R³= フェニル) ５３
ケトン １３ (231 mg, 1 mmol) 及び トリプトホール（Tryptophol）誘導体５０ (265 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、１Ｎ NaOH (10 ml) 及び CH₂Cl₂ (10 ml)を添加し、３０分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH₂Cl₂ で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル／シクロヘキサン（１：２）を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量：128 mg (31 %), 多孔性固体
¹³C-NMR (CDCl₃): 21,74; 21,96; 22,81; 24,61; 25,61; 25,94; 27,01; 29,87; 30,29; 33,99; 35,30; 35,90; 37,77; 37,90; 41,65; 42,75; 42,87; 65,27; 65,36; 72,60; 72,97; 75,02; 75,28; 102,89; 103,31; 107,84; 108,00; 109,28; 109,54; 111,06; 111,26; 126,74; 127,33; 127,49; 127,78; 129,20; 129,49; 131,92; 132,15; 136,56; 137,79; 140,61; 141,31; 156,50; 158,83。
【０１３３】
6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニルエチル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(R³ = フェネチル) ５４
ケトン 14 (259 mg, 1,0 mmol) 及び トリプトホール（Tryptophol）誘導体５０ (265 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、１Ｎ NaOH (10 ml) 及び CH₂Cl₂ (10 ml)を添加し、３０分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH₂Cl₂ で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル／シクロヘキサン（２：１）を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量：149 mg (34 %), 多孔性固体
¹³C-NMR (CDCl₃): 21,74; 21,94; 24,31; 24,52; 25,61; 25,83; 27,01; 29,85; 30,28; 33,36; 33,83; 37,70; 37,91; 38,09; 41,68; 41,71; 42,33; 65,27; 72,57; 74,34; 103,06; 103,29; 107,84; 107,87; 109,20; 109,46; 111,07; 111,16; 114,23; 114,43; 127,30; 127,40; 130,39; 130,46; 130,65; 132,17; 132,50; 141,21; 156,50; 158,82; 160,42; 162,85。
【０１３４】
6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(R³ = 4-クロロフェニル) ５５
ケトン１６ (265 mg, 1 mmol) 及び トリプトホール（Tryptophol）誘導体５０ (265 mg, 1 mmol)をアルゴン下でメチレンクロライド(5 ml)に溶解させ、メタンスルホン酸 (106 mg, 1,1 mmol)を添加する。反応混合物を 一晩室温で攪拌し、１Ｎ NaOH (10 ml) 及び CH₂Cl₂ (10 ml)を添加し、３０分、後攪拌する。相分離後、水性相をCH₂Cl₂ で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（Na₂SO₄)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エステル／シクロヘキサン（１：２）を用いてフラシュクロマトグラフィーによって精製する。
収量：93 mg (21 %), 多孔性固体
¹³C-NMR (CDCl₃): 21,61; 24,27; 25,41; 25,61; 26,88; 29,72; 30,15; 33,81; 37,58; 37,78; 41,52; 42,34; 43,44; 65,28; 75,52; 74,34; 103,17; 103,40; 107,95; 108,00; 109,35; 109,61; 111,14; 111,24; 127,39; 127,49; 127,84; 128,08; 130,49; 130,75; 132,23; 132,56; 135,23; 141,26; 156,69; 159,01。
【０１３５】
自動的合成
Es wurden einer 溶液 des 対応する1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン誘導体(ＤＣＭ中に０．１Ｍ, 100 μmol) の溶液1 ml をマイクロ波反応グラス（Mikrowellen-Reaktionsglas）中に入れ、1 ml の対応する酸クロライド溶液 (ＤＣＭ中に0,2 M、200 μmol) 及び 0,5 mlのN-エチルイソプロピルアミン溶液 (0,4 M, 200 μmol)を添加する。ついでマイクロ波反応グラスを封印して、１０分間、１２０℃でマイクロ波 (Biotage)中で照射する (予備攪拌１０秒、吸収レベル ノーマル)。
【０１３６】
反応が行われた後、反応溶液を平衡容器（tariertes Gefas）中に移行させて、GeneVac中で乾燥するまで濃縮する。精製をRP-HPLCによって行う。
【０１３７】
この方法にしたがって、次の化合物を合成を行った。分析はマススペクトロメトリーによって行った。
【０１３８】
【表１】


【０１３９】
本発明の化合物の有効性試験
ヒトμ−オピエート受容体に対する親和性の測定方法
ヒト μ-オピアート受容体に対する受容体親和性を、マイクロタイタープレート中の均質な混合物の形で測定する。このためにＣＨＯ−Ｋ１細胞-------- これはヒトμ-オピエート受容体 を発現する(RB-HOM-Rezeptormembran-Praparation、NEN社、Zaventem、ベルギー)-------- の受容体膜調製物 （２５０μＬの インキュベーション混合物あたり１５−４０μｇ の蛋白質）を用いて、それぞれ試験すべき置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体の系統的希釈物を、１ ｎｍｏｌ／ｌ の 放射性リガンド [3H]-ナロキソン(NET719、NEN社、Zaventem、ベルギー) 並びに１ｍｇのWGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads、Amersham/Pharmacia社、フライブルグ、ドイツ)の存在下に全容量 ２５０μＬで ９０分間室温でインキュベートする。インキュベーション緩衝液として、０．０６ 重量％ ウシ血青アルブミンが補充された５０ｍｍｏｌ／ｌ のトリス-ＨClを使用する。非特異性結合の測定のために、更に１００ μｍｏｌ／ｌ のナロキソンを添加する。９０分のインキュベート時間の終了後、マイクロタイタープレートを２０ 分間１０００ｇで遠心分離し、放射能をβ-カウンター(Microbeta-Trilux、PerkinElmer Wallac社、フライブルグ、ドイツ) で測定する。放射性リガンドの置換率(die prozentuale Verdraengung)をヒトμ-オピアート受容体へのその結合から１ μｍｏｌ／ｌ の供試化合物濃度で測定し、特異結合の阻害率 として示す。
【０１４０】
供試化合物の種々の濃度による百分率変位から出発して、放射性リガンドの５０％置換を生じさせる IC₅₀ 阻害濃度を計算する。Cheng-Prusoff-式を用いて換算することによって供試化合物に対するＫｉ−値が得られる。
【０１４１】
ノルアドレナリン（ＮＡ）−及び セロトニン（５ＨＴ）−再取り込み阻害
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から新たに単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これはGray 及び Whittaker (E.G. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88)の指示にしたがって調製する。ＮＡ取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の視床下部から単離する。
【０１４２】
詳細な方法の説明は、文献に見出すことができる(M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand and B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036)。
【０１４３】
フェニルキノン-ライシング
鎮痛効果の試験を、マウスでのフェニルキノン- 誘発されたライシング（これは I.C. Hendershot 及び J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125、237-240に従って変えられている）で行う。これに体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ- マウスを使用する。１つの物質投薬量につきマウス１０匹のグループに、マウス１匹につき試験物質０．３ｍｌの静脈内投与１０分後に０．０２％フエニルキノン- 水溶液（フエニルベンゾキノン、シグマ社、ダイセンホーフエン；５％エタノールの添加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存する）を腹腔内投与して保つ。動物を個々に観察かご中に入れる。押しボタン計数器を用いてフエニルキノン投与５〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（いわゆるライスング- 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。コントロールとして生理食塩水しか与えられない動物も並行してテストする。すべての物質を、１０ｍｇ／ｋｇの標準投与でテストする。物質によるライシング反応の百分率阻害（％阻害）を次の式から算出する。
【０１４４】
【数１】

【０１４５】
すべてのテストされた本発明の化合物はライジングテストで効果を示す。
【０１４６】
【表２】

【０１４７】
【表３】

【０１４８】
【表４】

【０１４９】
【表５】

【０１５０】
自動的に合成された化合物のμ−オピオイド受容体に対する親和性 （１μＭの試験濃度で１回測定）
【０１５１】
【表６】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は 個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は） 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、一般式Ｉ
【化１】

｛式中、
R¹及びR² は相互に無関係にH; C_1-5-アルキル（これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状である。）を示し、但しこの際 R¹ 及びR² は同時にHを意味しないか、
又は基 R¹ 及び R² は一緒になって CH₂CH₂OCH₂CH₂、CH₂CH₂NR¹¹CH₂CH₂ 又は (CH₂)_3-6 を示し、
この際 R¹¹ はH; C_1-5-アルキル又はC_3-8-シクロアルキル（これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; アリール、又はヘテロアリール（これらはそれぞれ、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; 又はC_1-3-アルキル基を介して結合するアリール又はC_3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）を示し、
R³ はアリール、ヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）; C_1-3-アルキル基を介して結合するアリール−又はヘテロアリール基（これらはそれぞれ、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）; C_3-8-シクロアルキル 又は C_1-8-アルキル（これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）を示し、
Ｗは NR⁴、O又はSを示し、
そして
R⁴ はH; C_1-5-アルキル（これは飽和又は不飽和の, 分枝状又は非分枝状、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）; アリール、又はヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されているか又は置換されていない。）; C_1-3-アルキル基を介して結合するアリール、ヘテロアリール 又は シクロアルキル（これらはそれぞれ、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; COR¹²; CSR¹²; SO2R¹² を示し、
この際、R¹² はH; C_1-8--アルキル（これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; C_3-8-シクロアルキル（これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; アリール−又は ヘテロアリール（これらはそれぞれ、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; 又はC_1-3-アルキルを介して結合するアリール、C_3-8-シクロアルキル 又は ヘテロアリール（これらはそれぞれ、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; (CHR^a)_qOR¹³ （式中、ｑ＝０、１又は２、そして R^a = H)、メチル又はエチル; NR¹⁴R¹⁵ を示し、
R⁵ はH; C_1-5-アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）; COOR¹³、CONR¹³、OR¹³; C_3-8-シクロアルキル（これは飽和又は不飽和の、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）; アリール−又は ヘテロアリール（これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）; 又はC_1-3-アルキルを介して結合するアリール、C_3-8-シクロアルキル 又は ヘテロアリール（これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）を示し、
R⁶ はH; OR¹³、COOR¹³、NR¹⁴R¹⁵; C_1-5-アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）; C_3-8-シクロアルキル（これは飽和又は不飽和の、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）; フェニル; 又はC_1-3-アルキルを介して結合するアリール、又はヘテロアリールを示し、
R⁷、R⁸、R⁹ 及び R¹⁰ は相互に無関係に はH、F、Cl、Br、NO₂、CF₃、OR¹³、CN、COOR¹³、NR¹⁴R¹⁵; C_1-5-アルキル、フェニル 又は ベンジルを示し、
この場合、R¹³ はH; C_1-5-アルキル（これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）; C_3-8-シクロアルキル（これらはそれぞれ、飽和又は不飽和、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）; アリール−又は ヘテロアリール（これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）; 又はC_1-3-アルキルを介して結合するアリール、C_3-8-シクロアルキル 又は ヘテロアリール（これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。）を示し、
R¹⁴ 及びR¹⁵ は相互に無関係にH又は C_1-5-アルキルを示し、
又はR¹⁴ 及びR¹⁵ は一緒になって CH₂CH₂OCH₂CH₂、CH₂CH₂NR₁₆CH₂CH₂又は (CH₂)_3-6 を形成し、
この場合、R¹⁶ はH; C_1-5-アルキル（これは飽和又は不飽和である。）を示し、
ＸはO、S、SO、SO₂ 又は NR¹⁷ を示し、
この場合、R¹⁷ はH; C_1-5-アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状である。）、それぞれ モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; COR¹²又は SO₂R¹² を示す。｝
で表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体。
【請求項２】
R¹ 及び R² が相互に無関係にH又は C_1-6-アルキルを示し、但し R¹ 及び R² は同時にHを意味しないか、又は R¹ 及び R² は一緒になって CH₂CH₂OCH₂CH₂、又は (CH₂)_3-5 を示す、請求項１記載の置換されたシクロヘキサン誘導体。
【請求項３】
R¹ 及びR² がCH₃ を示す、請求項２記載の置換されたシクロヘキサン誘導体。
【請求項４】
R³ がフェニル 又はチエニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、又はF、Cl、CN、NO₂、SH、S-C_1-6-アルキル、OH、O-C_1-6-アルキル、CO₂H、CO₂-C_1-6-アルキル、CF₃、C_1-6-アルキルによって モノ又はポリ置換されている。）; C_1-3-アルキル鎖を介して結合するフェニル基（これらはそれぞれ、置換されていないか、又はF、Cl、CN、NO₂、SH、S-C_1-6-アルキル、OH、O-C_1-6-アルキル、CO₂H、CO₂-C_1-6-アルキル、CF₃、C_1-6-アルキルによって モノ又はポリ置換されている。）を示す、請求項１記載の置換されたシクロヘキサン誘導体。
【請求項５】
R³ がフェニル（これは置換されていないか又はCl又はFによってモノ置換されている。）、フェネチル 又はチエニルを示す、請求項４記載の置換されたシクロヘキサン誘導体。
【請求項６】
R⁵ がH又は CH₃ を示す、請求項１記載の置換されたシクロヘキサン誘導体。
【請求項７】
R⁶ がHを示す、請求項１記載の置換されたシクロヘキサン誘導体。
【請求項８】
基R⁸ 及びR⁹ が相互に無関係に はH; C_1-5-アルキル、F、Cl、Br、Ｉ、OH、OCH₃、COOH、COOCH₃、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂ 又は NO₂ を示し、一方基 R¹⁰ 及び R⁷ がHである、請求項１記載の置換されたシクロヘキサン誘導体。
【請求項９】
R⁸ がH、F 又は CH₃ を示し、一方基 R⁷、R⁹ 及び R¹⁰ がHを示す、請求項１記載の置換されたシクロヘキサン誘導体。
【請求項１０】
R¹⁷ がH 又は COR¹² を示す、請求項１記載の 置換されたシクロヘキサン誘導体。
【請求項１１】
R¹² がフェニル、フェネチル、フェネテニル、1-メチル-フェネテニル、又は ベンジル、（これらは置換されていないか、又はF、Cl、Br、Ｉ、CN、NH₂、NH-C_1-6-アルキル、NH- C_1-6-アルキル-OH、N(C_1-6アルキル)₂、N(C_1-6-アルキル-OH)₂、NO₂、SH、S-C_1-6-アルキル、OH、O-C_1-6-アルキル、O-C_1-6アルキル-OH、C(=O)C_1-6-アルキル、CO₂H、CO₂-C_1-6-アルキル、CF₃、C_1-6-アルキルによって モノ又はポリ置換されている。） ;チエニル 又は ベンゾチエニル（これらは場合により、CH₂- 又はCH₂CH₂-鎖を介して架橋しているか、それぞれ置換されていないか、又はF、Cl、Br、Ｉ、CN、NH₂、NH-C_1-6-アルキル、NH- C_1-6-アルキル-OH、N(C_1-6アルキル)₂、N(C_1-6-アルキル-OH)₂、NO₂、SH、S-C_1-6-アルキル、OH、O-C_1-6-アルキル、O-C_1-6アルキル-OH、C(=O)C_1-6-アルキル、CO₂H、CO₂-C_1-6-アルキル、CF₃、C_1-6-アルキルによってモノ又はポリ置換されている。）; 又は シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（これらは場合により、CH₂- 又は CH₂CH₂-鎖を介して架橋しているか、それぞれ 置換されていないか、又はF、Cl、Br、-CN、NH₂、NH-C_1-6-アルキル、NH-C_1-6-アルキル-OH、C_1-6-アルキル、N(C_1-6-アルキル)₂、N(C_1-6-アルキル-OH)₂、NO₂、SH、S-C_1-6-アルキル、S-ベンジル、O-C_1-6-アルキル、OH、O-C_1-6-アルキル-OH、=O、O-ベンジル、C(=O)C_1-6-アルキル、CO₂H、CO₂-C_1-6-アルキル 又は ベンジルによってモノ又はポリ置換されている。）; (CHR^a)_qOR¹³（式中、ｑ＝１又は２、そして R^a = H 又は メチル）を示す、請求項１０記載の置換されたシクロヘキサン誘導体。
【請求項１２】
そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は 個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は） 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、
下記の群：
(17) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン、
(18) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン、
(19) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン、
(20) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニルエチル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン シトラート、
(21) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(チオフェン-2-イル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン、
(22) 1,1-[3-(4-クロロフェニル-(ジメチルアミノ)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン、
(23) シクロヘキシル{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}メタノン、
(24) フェニル{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}メタノン、
(25) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、、
(26) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、
(27) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール シトラート、
(28) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニルエチル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(29) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(チオフェン-2-イル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、
(30) 1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、
(35) 6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(36) 6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(37) 6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロ-ピラノ[3,4-b]インドール、
(38) 6-フルオロ-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(40) 3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(41) 3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(42) 3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール シトラート、
(43) 3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニルエチル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(44) 3,6-ジメチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(51) 6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(52) 6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(53) 6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(54) 6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(フェニルエチル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(55) 6-フルオロ-3-メチル-1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)-メチル)-ペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、
(56) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3,3-ジメチルブタン-1-オン、
(57) 2-[(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(58) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-2-メチル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(59) 2-(シクロヘキシルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(60) 2-[(4-クロロフェノキシ)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(61) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン、
(62) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3,3-ジメチルブタン-1-オン、
(63) 2-[(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(64) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-2-メチル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(65) 2-[(4-クロロフェノキシ)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(66) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3,3-ジメチルブタン-1-オン、
(67) 2-[(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(68) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-2-メチル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(69) 2-(シクロヘキシルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(70) 2-[(4-クロロフェノキシ)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(71) 2-(1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(72) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-エン-1-オン、
(73) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3,3-ジメチルブタン-1-オン、
(74) 2-[(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(75) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-2-メチル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(76) 2-(シクロヘキシルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(77) 2-[(4-クロロフェノキシ)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(78) 2-(1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(79) 2-アセチル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(80) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(81) 2-(メトキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(82) 2-(2-チエニルアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(83) 2-(ベンジルオキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(84) アセチル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(85) 2-(3-シクロペンチルプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(86) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-フェニルプロプ-2-エン-1-オン、
(87) 2-(2-チエニルアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(88) 2-(ベンジルオキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(89) アセチル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(90) 2-(3-シクロペンチルプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(91) 2-(シクロプロピルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(92) 2-(メトキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(93) 2-(2-チエニルアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(94) 2-(ベンジルオキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(95) 2-(3-シクロペンチルプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(96) 2-(シクロプロピルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(97) 2-(メトキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(98) 2-(2-チエニルアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(99) 2-(ベンジルオキシアセチル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(100) 2-(2-エチルヘキサノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(101) 2-イソブチリル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(102) 2-プロピオニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(103) 2-(1-ベンゾチエン-3-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(104) 2-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(105) 2-(3-クロロ-1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(106) 2-(2-エチルヘキサノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(107) 2-イソブチリル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(108) 2-プロピオニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(109) 2-シクロペンチルカルボニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(110) 2-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(111) 2-(2-エチルヘキサノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(112) 2-イソブチリル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(113) 2-プロピオニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(114) 2-(1-ベンゾチエン-3-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(115) 2-シクロペンチルカルボニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(116) 2-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(117) 2-(3-クロロ-1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(118) 2-(2-エチルヘキサノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(119) 2-イソブチリル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(120) 2-プロピオニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(121) 2-(1-ベンゾチエン-3-イルカルボニル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(122) 2-シクロペンチルカルボニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(123) 2-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(124) 2-(3-クロロ-1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)--{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(125) 2-シクロペンチルカルボニル-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(126) 2-[(3-メトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(127) 2-(2-フェノキシプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(128) 2-[5-メチルベンゾチエン-2-イルカルボニル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(129) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-メチルブタン-1-オン、
(130) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(3-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-フェニルプロパン-1-オン、
(131) 2-(3-フェニルプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(132) 2-[(3-ブロモフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(133) 2-(2-フェノキシプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(134) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-メチルブタン-1-オン、
(135) (3-フェニルプロパノイル)-1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-クロロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(136) 2-[(3-メトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(137) 2-(2-フェノキシプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(138) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-フェニルメチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-メチルブタン-1-オン、
(139) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-2-エチルブタン-1-オン、
(140) 2-[(3-メトキシフェニル)アセチル]-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(141) 2-(2-フェノキシプロパノイル)-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン}、
(142) 1-{1,1-[3-(ジメチルアミノ-(4-フルオロフェニル)メチル)-ペンタメチレン]-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン-2-イル}-3-フェニルプロパン-1-オン、
から選ばれる、請求項１記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体。
【請求項１３】
一般式Ｉ
【化２】

（式中、基R¹-R¹⁰ 並びにＷ及びＸは 請求項１に記載した意味を有する。）
で表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体の製造方法において、
一般式Ａ
【化３】

で表わされる出発化合物を、酸、又は そのトリメチルシリルエステル、たとえば トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、リン酸、メタンスルホン酸 又は トリフルオロ酢酸の添加下に、適当な溶剤、たとえば ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジエチルエーテル 又は ニトロメタン中で、一般式Ｂ
【化４】

（式中、基R¹-R¹⁰ 並びにＷは 請求項１に記載した意味を有し、Ｙは H 又はトリメチルシリルを示す。）
で表わされる出発化合物と反応させて、上記一般式Ｉで表わされる化合物とする、上記一般式Ｉで表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項１４】
【化５】

（式中、基 R¹-R¹⁰ 並びにＷは請求項１に記載した意味を有し、ＸはNR¹⁷ 及び R¹⁷ COR¹² 又は SO2R¹²を示す。）
で表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体を製造するにあたり、スピロ環状シクロヘキサン誘導体（式中、ＸはNHを示す。）を塩基、たとえば トリエチルアミンの添加下に、無水物又は酸クロライドと、好ましくはマイクロ波照射下に反応させて、上記一般式Ｉで表わされる化合物とする、上記一般式Ｉで表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項１５】
場合により、そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は 個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は） 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、請求項１記載の、一般式Ｉで表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体少なくとも１種、及び場合により 適当な添加剤及び（又は）助剤 及び（又は） 場合により その他の有効物質を含有する医薬。
【請求項１６】
場合により そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は 個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は） 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、請求項１記載の一般式Ｉで表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体の、痛み、特に急性痛、神経障害痛又は慢性痛の治療用医薬の製造への使用。
【請求項１７】
場合により そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は 個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は） 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、請求項１記載の一般式Ｉで表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体の、うつ病、尿失禁、下痢、掻痒症、アルコール−及びドラッグ乱用、薬物依存、やる気喪失の治療用及び（又は）抗不安用医薬の製造への使用。

【公表番号】特表２００９−５３４４３７（Ｐ２００９−５３４４３７Ａ）
【公表日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０６９７６（Ｐ２００９−５０６９７６）
【出願日】平成１９年４月２５日（２００７．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００３６３０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２４９０３
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（３９００３５４０４）グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング (127)
【Ｆターム（参考）】