食品及び医薬品で使用するためのコーティングされたコンディショナー
疎水化剤と無機粒子とを含有するコーティングされたコンディショナーを含む食用組成物を提供する。食用組成物(たとえば粉末医薬品または食品)に配合した際に、このコーティングされたコンディショナーはケーギングを阻害し、且つ粉末の易流動性を促進する。適当な疎水化剤としては、食品用銘柄の脂肪酸、食品用銘柄のオイル、食品用銘柄のワックス及び食品用銘柄のガムが挙げられ、適当な無機粒子は、シリカ、珪酸塩、炭酸カルシウム、リン酸塩及びクレーからなる群から選択される。このコーティングされたコンディショナーは特に、アセトアミノフェンなどの医薬製剤での使用に適当である。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
ここ数年間、シリカ、アルミノ珪酸ナトリウム、カオリンクレー、リン酸三カルシウム、及び珪酸カルシウムなどの材料は、粉末食品粒子の易流動性を高め且つ凝結化を回避するために、乾燥粉末食品で「コンディショナー」として使用されてきた。医薬品において、ヒュームド・シリカは、同じ理由により賦形剤(コンディショナーまたは滑剤：glidant)として広く使用されてきた。これらのコンディショナーは、大気またはパッケージから水分を吸収して、食品粒子が一緒にくっついて含水ケーキ(moisture cake)や加圧ケーキ(pressure cake)にならないようにしたり、食品粒子の表面をコーティングしたりするために「ボールベアリング」として作用して、隣接する粒子の間の凝集を防ぐ。易流動化剤(free flow)としても公知のこれらのコンディショナー及び固化防止剤(anticaking agent)は、米国食品医薬局により最終食品中に2.0重量%未満のレベルでの使用が認められている。さらに、これらのコンディショナーは、肥料、農薬及びポリマーなどの他の用途でも使用することができる。
【０００２】
これらのコンディショナーは、加圧ケーキまたは含水ケーキとなり易い多くの商業生産された食品粉末で使用されているが、吸湿性であったり、高濃度のタンパク質性材料を含んでいたり、またはガーリックパウダー、脱ラクトース粉乳若しくは加水分解型野菜粉末などの高含有量の脂肪及び油脂を含む特定の食品並びに多くの医薬品での有効性を欠く。実際、多くの食品及び医薬品に関して、適切なコンディショナーは入手可能ではない。J.M.Huber CorporationのZeosyl(登録商標)T166(シリカを疎水性にするためにシロキサンで処理したシリカ)などの特定の材料は、食品及び医薬品での固化を大きく阻害することができる。しかしながら、シラン-処理化シリカは、ビーツ及び甘蔗糖用の消泡剤として食品用途で認められているだけである。これらは食品コンディショナーとしての使用に関しては認可されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
かくして、多くの医薬品及び食品に関して、優れた固化防止性能を提供する、認可済みの商業的に利用可能なコンディショナーはない。たとえば、一般的な鎮痛剤のアセトアミノフェン(N-アセチル-パラ-アミノフェノール)は、貯蔵の間に粉末が加圧ケーキ及び含水ケーキを形成することが多い、密に充填された結晶形をもつので、流動性能が悪い。Cab-O-Sil(登録商標)M5（Cabot Corporation, Bellrica, マサチューセッツ州）などの市販のヒュームド・シリカは、幾らか優れた流動性を提供するが、これらは完全には問題を解決はしていない。
【０００４】
上記のことから判断すると、優れた流動性を確実に得るために優れた固化防止特性を提供し、同時に食品安全監督機関によりそれらの使用を禁止する健康または安全に対する問題を持たない特定の医薬品及び食品で使用するのに適切な化学コンディショナーに対する需要が継続して存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
本発明は、コーティングされたコンディショナーを含む食用組成物を包含し、前記コンディショナーは、疎水化剤(hydrophobization agent)及び無機粒子を含有する。
【０００６】
本発明は、医薬的に活性な成分とコーティングされたコンディショナーとを含む医薬製剤も包含し、前記コンディショナーは、無機粒子と疎水化剤とを含有する。
本発明は、(i)無機粒子と、(ii)コンディショナーの全重量を基準として、疎水化剤１重量%〜約20重量%とを含む、コーティングされたコンディショナーとアセトアミノフェンとを含むアセトアミノフェン医薬製剤も包含する。
【０００７】
発明の詳細な説明
本明細書中で使用する全ての部、百分率及び割合は、他に記載しない限り、重量により表す。本明細書中で引用した全ての文献は、参照として含まれる。
【０００８】
「混合物」なる用語は、均質混合物、懸濁液、溶液、ゾル、ゲル、分散液またはエマルションを含むが、これらに限定されない形態の、二種以上の物質の任意の組み合わせを意味するものとする。
【０００９】
「コーティングされた」なる用語は、具体的なコーティング成分が、粒子または支持体の外表面の少なくとも一部を覆うことを意味する。
「無機粒子」なる用語は、天然の無機鉱物及び合成により製造した無機化合物のいずれをも意味するものとする。
【００１０】
「食品」なる用語は、消費すべき任意の製品、並びにこれらに限定するものではないが、スパイス、シーズニング、食品用着色剤、固化防止剤及び易流動化剤(free flow agent)などの食品への添加物を意味するものとする。
【００１１】
本発明は、粉末医薬品または食品に配合したときに、固化を阻害し、且つ粉末の易流動性を促進するコーティングされたコンディショナーに関する。これらのコーティングされたコンディショナーは、疎水化剤(たとえばステアリン酸化合物またはオイル)と、カオリンクレー、シリカ、珪酸塩、リン酸塩及び炭酸カルシウムなどの公知の無機粒子との混合物である。これらのコーティングされたコンディショナーは機能的に有効であるだけでなく、このコンディショナーは既に承認済みの添加剤である二種類の成分(疎水化剤と無機粒子と)の単なる混合物であるので、このコンディショナーは医薬品及び食品での使用に関して安全である。
【００１２】
コーティングされたコンディショナーの成分並びにこのコーティングされたコンディショナーの製造法の詳細について記載する。次いでコーティングされたコンディショナーを使用する粉末医薬品または食品について記載し、かかる製品の例を提供する。
【００１３】
本発明に従って製造したコーティングされたコンディショナーは、少なくとも二種類の成分：無機粒子と、疎水化化合物とから構成される。この無機粒子は、食品及び医薬品粉末でのコンディショナーとして一般的に使用される任意の化合物、たとえばシリカ(たとえば沈降シリカ若しくはヒュームド・シリカ及びシリカゲル)、沈降または粉末炭酸カルシウム、カオリンクレー、珪酸塩(たとえば珪酸カルシウム、珪酸マグネシウム、珪酸アルミニウムカルシウム、珪酸三カルシウム、アルミノ珪酸ナトリウムカルシウム、アルミノ珪酸ナトリウムマグネシウム、及びアルミノ珪酸ナトリウム)並びにリン酸塩(たとえば、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸一カルシウム、リン酸マグネシウム)から選択される。好ましくは，この無機粒子は、支持体として機能する。すなわち、無機粒子は、疎水化剤でコーティングする。
【００１４】
好ましいシリカは、熱の存在下、硫酸などの強酸で珪酸アルカリ金属塩を酸性にすることによって、液相から製造するアモルファスの沈降シリカである。均質なアモルファスシリカ粒子を製造するために沈降(酸性化)反応自体を実施するための有用な方法は、公知であり且つ理解されている。得られたシリカ沈殿物は、慣習的に実施されているように濾過し、洗浄し、次いで乾燥する。そのような沈降シリカについて記載する多くの特許公報の例としては、Wasonらの米国特許第4,122,161号、同第5,279,815号及び同第5,676,932号並びにMcGillらの米国特許第5,869,028号及び同第5,981,421号がある。
【００１５】
上記液相法によって製造した後、この沈降シリカを粉砕して約４μm〜25μm、たとえば約４μm〜約15μmの所望の粒径範囲を得ることができる。前記シリカは、約50ml/100g〜約475ml/100gの吸油量(oil absorption)をもつのが好ましい。適当なシリカは、J.M.Huber Corporation, Edison， NJにより製造され、商品名Zeofree(登録商標)、Zeosyl(登録商標)及びZeothix(登録商標)のもと、種々の銘柄で販売されている。
【００１６】
アモルファス珪酸カルシウムなどの合成のアモルファス珪酸アルカリ土類金属塩も、無機粒子として使用することができる。これらの珪酸塩は、通常、反応性シリカと、アルカリ土類金属反応体、好ましくはアルカリ土類金属の酸化物若しくは水酸化物と、アルミン酸ナトリウム若しくはアルミナなどのアルミニウム供給源との反応により製造する。珪酸塩の最終特性はシリカの反応性に依存するので、シリカ供給源は、鉱酸(たとえば硫酸)で処理してアルム(硫酸アルミニウム)及び不溶性の反応性シリカを生成するクレーであるのが好ましい。この適当な例は、硫酸で浸出した反応性クレー(sulfuric acid leached reactive clay)である。適当な合成アモルファス珪酸アルカリ土類金属塩はJ.M.Huber Corporationにより製造され、商品名Hubersorb(登録商標)のもとで種々の銘柄が販売され、これらのシリカの製造法は、その詳細が米国特許第4,557,916号に記載されている。他の適当な珪酸塩、たとえば商品名Zeolex(登録商標)のもとで市販のアルミノ珪酸ナトリウム及び、商品名Hydrex(登録商標)のもとで市販のアルミノ珪酸ナトリウムマグネシウムなどがJ.M.Huber Corporationから市販されている。
【００１７】
また無機粒子として使用するのが適当なものは、粉末炭酸カルシウムまたは沈降炭酸カルシウムである。粉末炭酸カルシウムは、最初に採掘し、次いで粉砕して適当な粒径にする。場合により、粉末炭酸カルシウムは、より狭い粒径画分に分類することができる。沈降炭酸カルシウムは、通常、水酸化カルシウムスラリー(すなわち、石灰のミルク)を炭酸化作用反応に暴露することによって得られる。これは水酸化カルシウム水性スラリーを含有する反応容器に二酸化炭素ガスを注入することによって実施することができる。これらの沈降炭酸カルシウムを製造する方法及び技術は、米国特許第4,888,160号に詳細が記載されている。適当な沈降炭酸カルシウムは、J.M.Huber Corporationにより製造され、商品名HuberCal(登録商標)のもと種々の銘柄で販売されている。
【００１８】
無機粒子として使用するのが適当なものとしては、カオリンクレーなどのクレーもある。これらのクレーは、最初に粗なクレーを採掘し、次いで消費財で使用するのに適当になるまで、採掘したクレーを数回の選鉱段階にかけることによって製造する。この選鉱段階としては、たとえば砂利粒子を除き、クレー粒子を分類してより所望の粒径分布を得；粗なクレーで見られる種々の不純物を除く段階と、クレーにより望ましい最終的な色を与える段階とが含まれる。適当なカオリンクレーは、J.M.Huber Corporationにより製造され、商品名Polygloss(登録商標)のもと種々の銘柄で販売されている。
【００１９】
疎水化剤としては、食品用銘柄の脂肪酸、特にステアリン酸化合物、食品用銘柄のオイル、並びに食品用銘柄のワックス及びガムが挙げられる。適当な脂肪酸としては、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸及びステアリン酸並びに、食品、飼料または医薬品に直接添加が認可されたタイトル21C.F.R.(連邦規定の合衆国コード)に列記された脂肪酸化合物が挙げられる。適当なステアリン酸化合物(stearic compound)としては、ステアリン酸、ステアリン酸の塩及びステアリン酸のエステルが挙げられる。ステアリン酸の適当な塩としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カリウム及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。適当なステアリン酸マグネシウムとしては、Ferro Chemicals， Cleveland，Ohio製の商品名Synpro(登録商標)として市販の植物系の食品用銘柄のステアリン酸マグネシウムがある。ステアリン酸の適当なエステルとしては、アルコールステアリン酸エステル類、たとえばグリセリルモノステアレート及びトリグリセリルステアレートが挙げられる。ステアリン酸の適当なエステルとしては、アルコールステアリン酸エステル類、たとえばグリセリルモノステアレート及びグリセリルトリステアレート、並びに他のエステル類、たとえばグリセリルパルミトステアレート、及びソルビタンモノステアレートが挙げられる。グリセリルモノステアレート及びグリセリルトリステアレートは、それぞれ商品名Pationic(登録商標)901及びPationic(登録商標)919のもと、Patco Corporation，Wilmington，Delawareより市販されている。
【００２０】
食品用銘柄のオイルは、食品、飼料または医薬品に直接添加が認可されているように、21C.F.R.に列記されたオイルである。適当な食品用銘柄のオイルとしては、白色鉱油、菜種油、大豆油、ひまし油、ココヤシ脂及び、F.D.A.21C.F.R、182.20章に「エッセンシャルオイル」として定義されたオイルが挙げられる。適当な食品用銘柄のワックス及びガムは、21C.F.R.にも定められている。適当な食品用銘柄のワックスとしては、カンデリラ蝋、カルナウバ蝋及びパラフィン蝋が挙げられる。適当な食品用銘柄のガムとしては、カラヤガム、トラガカントガム、カラギーナンガム、キサンタンガム、及びグアーガムが挙げられる。
【００２１】
(疎水化剤がステアリン酸化合物である)コーティングされたコンディショナーを形成するための上記成分を混合するための好ましいプロセスは、以下のようにまとめることができる。このプロセスの第一段階では、混合ボウルに添加し、好ましくはステアリン酸化合物の融点より10゜F〜30゜F上の温度に加熱する。ミキサーの回転ブレードをオンにして、ステアリン酸化合物をボウルに添加する。約30分間撹拌を継続する。混合完了後、混合ボウル内の材料(コーティングされたコンディショナー)を放冷してから、粉末食品または医薬製品に添加する。疎水化剤がオイルである場合、オイルは周囲温度で液体であるので、加熱が必要ない以外には、記載のごとき同一過程に従う。
【００２２】
本発明を、以下の具体的な、非限定的実施例に関してより詳細に記載する。
【実施例】
【００２３】
実施例１〜８では、ステアリン酸化合物と無機粒子との混合物であるコーティングされたコンディショナーを、本発明に従って製造した。無機粒子は、以下の表Ａに与えられる中央(median)粒径と吸油値とを有する(粒径及び吸油値を測定する方法は、以下に記載する)。
【００２４】
このプロセスにおいて、最初に(以下の表Ｉに記載のごとき)シリカ、炭酸カルシウムまたはカオリンクレーなどの無機粒子の所定量を混合ボウルに添加し、この混合ボウルをKitchen Aid Heavy Dutyミキサー、モデルK5SSに取り付けた。混合ボウルの内容物の温度を制御するために、この周りにサーマルジャケットを巻いて、混合ボウルを加熱して混合ボウル内容物の温度を上昇させた。その内容物の温度は混合ボウル内容物と接触させて設置した熱電対によって測定し、熱電対とサーマルジャケットの両方に接続した固相温度コントローラーで温度を電気的に調節した。
【００２５】
温度コントローラーを177℃に設定し、ミキサーを低速でオンにした。混合ボウル中の無機粒子の温度が177℃に到達したら、粉末ステアリン酸マグネシウム(植物系の、食品用銘柄のステアリン酸マグネシウム、Ferro Chemicals，Cleveland，Ohio製、商品名Synpro(登録商標))を以下の表１の重量比で混合ボウル中の無機粒子に添加し、10分間撹拌させた。添加したステアリン酸マグネシウムの重量%は、コーティングされたコンディショナーの総重量を基準とする(すなわち、無機支持体の重量＋ステアリン酸マグネシウムの重量)。混合の後、得られたコーティングされたコンディショナー粉末を周囲温度に放冷した。混合の間、ステアリン酸マグネシウムは粒状無機基質上に融解したので、コーティングされたコンディショナーは、ステアリン酸マグネシウムと粒状鉱物支持体との混合物であった。
【００２６】
以下の実施例で使用した無機粒子の粒径及び吸油量値は、以下のようであった。
【００２７】
【数１】
【００２８】
Zeofree(登録商標)80及びZeothix(登録商標)265アモルファス沈降シリカは、J.M.Huber Corporationより市販されている。Polygloss(登録商標)90、カオリンクレー、及びHuberCal(商標)250、粉末炭酸カルシウムはいずれも、J.M.Huber Corporationより市販されている。Hubersorb(登録商標)600は、J.M.Huber Corporation製の珪酸カルシウムである。
【００２９】
吸油量は、練り合わせ方法(rubout method)によってアマニ油を使用して測定した。この試験において、オイルをシリカと混合し、堅いパテ様のペーストが形成するまで、平滑面でスパチュラですりあわせた。展開すると屈曲する、ペースト混合物を得るのに必要なオイル量を測定することによって、シリカの吸油量値−シリカ吸着能を完全に飽和させるためにシリカの単位重量当たりに必要な油の容積を表す値を計算することができる。吸油量値の計算は、等式(I)：
【００３０】
【化１】
【００３１】
によって実施した。
この粒径は、Horiba Instruments，Boothwyn，ペンシルバニア製のモデルLA-910レーザー光散乱装置を使用して測定した。レーザービームは、液体に懸濁させた移動している粒子のストリームを含む透明セルを通して投影する。粒子を突く光線は、角度によって散乱し、これはそのサイズに反比例する。光検出器アレーは、幾つかの所定の角度で光の量を測定する。次いで測定した光束値に比例する電気シグナルをマイクロコンピューターシステムで処理して、粒径分布のマルチチャンネルヒストグラムを形成する。
【００３２】
実施例１〜８のコーティングされたコンディショナーの組成は、以下のようである。
【００３３】
【表１】
【００３４】
さらなるコーティングされたコンディショナーサンプル(実施例９〜25)は、Thysson Henschel FM100ミキサーを使用した以外には、上記実施例１〜８のものと同様の方法によって製造した。以下の表IIに示したように、粒状無機支持体を、ミキサーに接続した混合ボウルに設置し、77℃に予熱し、この間に混合ブレードを860rpmで回転させた。77℃に到達したら、以下の表IIに示されているように、所定量のステアレートを添加する。無機粒子及びステアレートを放置して77℃で10分間撹拌した。例外は、ステアリン酸マグネシウムを使用する場合は、温度を170℃に設定することである。混合後、得られたコーティングされたコンディショナー粉末を周囲温度に放冷する。
【００３５】
実施例９〜25のコーティングされたコンディショナーの組成は以下の通りである。
【００３６】
【表２】
【００３７】
Hubersorb 600珪酸カルシウムは、J.M.Huber Corporationより市販されている。添加したステアレートの重量%は、コーティングされたコンディショナーの総重量(鉱物支持体の重量＋ステアレートの重量)を基準とする。
【００３８】
実施例26〜29では、鉱物油と沈降シリカとの混合物であるコーティングされたコンディショナーを、本発明に従って製造した。最初に、(以下の表IIIに示すように)沈降シリカ100グラムを混合ボウルに添加し、この混合ボウルをラボスケールのHobartミキサーに接続した。このミキサーを低速でオンにし、周囲温度で4.0%または10%の鉱油を添加し、10分間、シリカと混合させた(以下の表IIIに示す)。
【００３９】
【表３】
【００４０】
粉末が含水ケーキを形成する可能性は、含水ケーギング試験(moisture caking test)を使用して評価した。含水ケーキ自体でのコンディション化粉末(すなわち、コンディショナーを含有する医薬品または食品粉末)の実際の試験を実施する前に、未調整の医薬品または食品粉末に関する水分とケーギングとの間のベースラインの相関関係を測定した。この相関関係を確立するために、アセトアミノフェン粉末を最小量の水で滴定して約０%のケーギングを製造し、アセトアミノフェン粉末を最大量の水で滴定して70〜80%のケーギングを製造する。次いでこれらの点を直線に対してプロットし、約50%のケーギングを製造するのに必要であった水の量とは、試験すべき残りの調整済みアセトアミノフェン粉末サンプルに関して使用する量である。
【００４１】
上記吸湿試験を以下のように実施した。ふるい分けした、未調整サンプルの十分量を８オンスのSpex(登録商標)ミルジャーに設置して、ジャーを約半分満たした。水１mlまたは１ｇをジャーの中のサンプルに滴定または秤量し、次いでジャーとその内容物とを30秒間、Spex Mill(モデル8000-115、Sepx Corporation，Edison，New Jersey製)に設置した。次いで、Spex Jarの蓋をパンの底に押して、パンの輪郭を蓋の形に形成するようにして使用するために小さなアルミニウムパンを製造した。次いで湿潤サンプル20gをパンの上に秤量した。このサンプル20gから、それぞれのサンプルに、散弾(lead shot)を充填したジャーを設置し、側面を下げることによってレベルケーキ(level cake)形成した。次いでサンプルを少なくとも50℃のオーブンに設置して、加えた水分を放出して、ケーキを固化させた。サンプル重量をチェックして、加えた水が全て無くなったことを確認すべきである。水を全て除去するには、長時間または高温が必要である。試験を三回実施するので、それぞれのサンプル成分に関して三つのジャーを準備する。
【００４２】
次いでサンプルをオーブンから取り出して、10分間、室温に放冷する。サンプルを室温に放冷させない場合には、人為的に低%含水ケーギングになる。(一度冷却すると、サンプルは水分を吸収し始めるので、これによってケーキが柔軟になり、人為的に低%含水ケーキとなるので)サンプルは15分を超えて放冷しなかった。
【００４３】
次に、#12Tylerスクリーンを逆転し、それぞれのアルミニウムパン上に集め、そのアルミニウムパンを#12スクリーンに対して保持し、同時にサンプルをスクリーンに注意深く逆転して、アルミニウムパンを動かすに連れてケーキが#12スクリーン上に残るようにする。次いでスクリーンを破壊せずにThomas環状シーブシェーカー(Thomas Scientific Apparatus製)に移して、ケーキ化サンプルをThomas Shaker上で１分間震動させた。スクリーン上に残ったサンプル量を秤量し、パーセントケーキを等式(II)：
【００４４】
【化２】
【００４５】
｛式中、ｘ＝アルミニウムパンで使用したサンプルｇ；
ｙ＝ジャーでサンプルに添加したH2O ｍｌ；
ｚ＝ジャーに添加したサンプルｇ｝に従って計算する。
【００４６】
添加した水１mlに対してパーセントケーギングを３回測定した後、上記のプロセスを水２ml、次いで３mlなど、80%のケーギングに達するまで繰り返した。水分に対して非常に敏感な製品は、１ml未満の水の増分を必要とするかもしれない。水の添加レベルは、10〜80%の間のケーギング曲線に少なくとも４つのデータ点がのるまで調節しなければならない。ガーリックパウダー及びアセトアミノフェンに関する%ケーキ試験の結果を以下に示す。
【００４７】
疎嵩密度(loose bulk density)を測定するために、変形250-mL目盛り付きシリンダーを使用する。このシリンダーは、100-mLの印でシリンダーを切断することによって、シリンダー上部が100mlの印のレベルをもつように、変形されている。空のシリンダー重量を「風袋重量」として記録する。サンプル粉末を、溢れるまでこの変形シリンダーに注ぐ。シリンダー中の粉末レベルは、スパチュラで上部を横切ってすくい取ることによって直ちに水平にする；この水平化段階は、粉末が沈まないようにできるだけ迅速に実施し、これによって人為的に高い疎嵩密度値が得られる。目盛り付シリンダーの側部または底伝いに余分な粉末を払い落とし、シリンダーを秤量し、その重量を「総重量」として記録する。粉末を水平にして過剰の粉末を払い落とした後に気づいた容積変化は無視すべきである。というのも、この容積変化は粉末が下に詰まる傾向があるからである。疎嵩密度は、等式II：
【００４８】
【化３】
【００４９】
から計算する。
粉末流動性のもう一つの有用な尺度は、崩壊時間(avalanche time)であり、これは「エアロフロー・パラメーター：Aeroflow parameter」として測定される。崩壊の間の時間が短いほど、粉末の易流動性は高い。この試験において、最初にある量の未調整サンプルを使用して、上記疎嵩密度試験で見られるように、100ml目盛り付シリンダーを充填するのに必要な重量を測定した。次いでこの重量を、Aeroflow(登録商標)試験のすべての実験に関して使用した。Aeroflow(登録商標)粉末流動性アナライザーモデル0-8030(TSI Incorporated of St.Paul，Minnesota)をこれらの試験で使用した。これらの試験の最初の段階では、マスキングテープの輪をAeroflow試験ドラムの内表面に適用した。実質的に、マスキングテープは、操作の間に粉末が漏れないようにパッキン(ガスケット)として機能する。次いで粉末サンプルをドラムに充填し、このドラムをAeroflow試験装置に設置した。コンピューターインターフェースを使用して、Aeroflow試験を選択し、ドラム速度が60rpmであるかを確認するために装置上のハードウエア配置をチェックした。次いで「適用」特徴を選択して、ドラムを５分間回転させた。５分後、「閉じる」ボタンを押すことによってオペレーターによって装置を手動で停止させた。次いで、ドラム回転速度60rpmで設定し、試験持続時間を300秒に設定して、平均崩壊時間を測定した。それぞれのサンプルに関して、さらに１回試験を繰り返し、結果を平均して秒で表した。
【００５０】
Flowdexパラメーターも測定した。Flowdexは、サイロ中の粉末の流動性をシミュレートする流動性の尺度である。サンプル25gを漏斗に入れ、これをFlowdex直立壁、開放シリンダーの上に設置する。シリンダーの底部には、公知の直径の開口部のついたプレートがある。種々の直径の開口部(オリフィス)をもつ種々の異なるプレートが利用可能であるので、サンプルが貫流するのに必要である最小開口部が決定されるまで、プレートを交換することができる。所定の材料が流れるのに必要な開口部が小さいほど、材料はバグ・ハウス(bag house)またはサイロに容易に流れることができる。
【００５１】
試験において、Flowdex装置(モデル21-100-004、Hanson Research，Chatsworth，カリフォルニア製)を、設置した製造業者により供給された最小オリフィス(及びオリフィス下に設置した移動可動なストッパー)を備えた製造業者のインストラクションに従って製造した。サンプル25.00gを秤量し、上部漏斗に注ぎ、タイマーをスタートさせた。30秒後、ストッパーを漏斗から外し、オリフィスを通してサンプルを流した(可能であれば)。装置の底部が目に見えるようにサンプルがオリフィスを通って流れるかを測定するために装置を検査し、装置の底部が目に見えれば、オリフィス直径を記録し、これをFlowdex値として記録する。底部が目に見えない場合には、オリフィスを次に大きいサイズと取り替えて、上記手順を繰り返す。一度オリフィスが流れさせることが知見されたら、オリフィス直径値を確認するために同一オリフィスで試験を繰り返す。
【００５２】
消費財における有効性を示すために、実施例１〜24に従って製造したコーティングされたコンディショナーを、三種類の濃度レベル、0.1重量%、0.5重量%、1.0重量%でアセトアミノフェン粉末組成物に配合した。対照として、アセトアミノフェン用の最も広く使用されるコンディショナー、Cab-O-Sil(登録商標)M5ヒュームド・シリカを、別のアセトアミノフェン組成物に添加した。上記の如く、アセトアミノフェンは貯蔵の間に粉末の加圧ケーキ及び含水ケーキを形成することが多い、すし詰め状態の結晶形をとる。
【００５３】
パーセントケーキ、疎嵩密度、Aeroflowパラメーター及びFlowdexパラメーターを、アセトアミノフェンに関して測定し、結果を以下の表IV〜VIIに示す。
【００５４】
【表４】
【００５５】
含水ケーギングは、未調整アセトアミノフェン粉末に関しては大きな問題ではない。しかしながら、流れを改良するためにアセトアミノフェンに添加したコンディショナーが含水ケーギングに悪影響を与えないことは重要である。実際にアセトアミノフェンの流動性を改良するために使用する工業的標準(Cab-O-Sil M5)は含水ケーギングに対して悪影響を与えることが上記データから解るが、本実施例のコンディショナーの殆どは、Cab-O-Sil M5よりもよく機能し、幾つかは含水ケーギングを改善する。以下の表V及びVIは、これらと同一のコンディショナーの流動特性について示す。
【００５６】
【表５】
【００５７】
表Vのデータから解るように、実施例１、２、３、４、９、10、11、12、13及び14に従って製造したコーティングされたコンディショナーを含むアセトアミノフェン粉末は、対照のヒュームド・シリカ・コンディショナーを含むアセトアミノフェン粉末と比較して、優れたAeroflowパラメーター(すなわち短い崩壊時間)を有していた。
【００５８】
【表６】
【００５９】
表VIから解るように、本発明に従って製造し且つ無機粒子としてシリカを使用したコーティングされたコンディショナーを含むアセトアミノフェン粉末はすべて、未処理アセトアミノフェン粉末と比較してFlowdex試験(すなわち、狭いオリフィスを通す)で優れた性能を示した。本発明に従って製造したコーティングされたコンディショナーを含むアセトアミノフェン粉末の多くも、Cab-O-Sil製品を含有するアセトアミノフェン粉末と比較して、Flowdex試験で優れた性能を示した。
【００６０】
【表７】
【００６１】
疎嵩密度測定は、一般的に、材料が正しく調整されていたかを示す。正しく調整された材料(すなわち最大フローと最小ケーギングをもつ)は、通常、高い嵩密度をもつ。疎嵩密度が高いということは、コンディショナーを使用する際に、製品容器パッケージを大きくしなくてよいことを意味する。表VIIから解るように、本発明に従って製造したコーティングされたコンディショナーを含むアセトアミノフェン粉末の幾つかは、Cab-O-Sil製品と比較して、全ての濃度レベルで高い疎嵩密度であることを示した。
【００６２】
食品におけるこれらの有効性を示すために、実施例１〜24に従って製造したコーティングされたコンディショナーを、三種類の濃度レベル：0.5重量%、1.0重量%、2.0重量%でガーリックパウダー組成物に配合した。対照として、食品用に広く使用されるJ.M.HuberのZeofree80もこのガーリックパウダー組成物に添加した。
【００６３】
【表８】
【００６４】
上記表VIIIのデータから解るように、本発明に従って製造したこれらのコンディショナーは全て、ガーリックパウダーの含水ケーギングを減少させる。最適処理レベル２%では、実施例２、３及び29の組成物は、対照のコンディショナーよりもよく機能した。
【００６５】
【表９】
【００６６】
表IXのデータから解るように、実施例１〜３、９、12、27及び29に従って製造したコーティングされたコンディショナーを含むガーリックパウダーは、対照のコーティングされたコンディショナー、Zeofree80を含むガーリックパウダーと比較して、優れたAeroflowパラメーター(すなわち短い崩壊時間)を有していた。他の実施例に従って製造したコーティングされたコンディショナーでは短い崩壊時間は得られず、この結果は示さない。
【００６７】
【表１０】
【００６８】
表Xから解るように、実施例２〜３、９、12、27及び29に従って製造したコーティングされたコンディショナーを含むガーリックパウダーは、対照のコンディショナー、Zeofree80を含むガーリックパウダーと比較して、Flowdex試験で優れた性能を示した。
【００６９】
【表１１】
【００７０】
0.5%の充填レベルでコンディショナー２、９及び27で処理したガーリックパウダーの疎嵩密度は上昇した(改善した)。多量の充填レベルでは、コンディショナーは全てガーリックパウダーの疎嵩密度を減少させた。
【００７１】
当業者には、本発明の広範な概念から逸脱することなく、上記態様に変更が可能であることは理解されるだろう。従って、本発明は開示された特定の態様に限定されるものではなく、付記請求の範囲に定義されるように、本発明の趣旨及び範囲内での変形を網羅することが理解される。
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
ここ数年間、シリカ、アルミノ珪酸ナトリウム、カオリンクレー、リン酸三カルシウム、及び珪酸カルシウムなどの材料は、粉末食品粒子の易流動性を高め且つ凝結化を回避するために、乾燥粉末食品で「コンディショナー」として使用されてきた。医薬品において、ヒュームド・シリカは、同じ理由により賦形剤(コンディショナーまたは滑剤：glidant)として広く使用されてきた。これらのコンディショナーは、大気またはパッケージから水分を吸収して、食品粒子が一緒にくっついて含水ケーキ(moisture cake)や加圧ケーキ(pressure cake)にならないようにしたり、食品粒子の表面をコーティングしたりするために「ボールベアリング」として作用して、隣接する粒子の間の凝集を防ぐ。易流動化剤(free flow)としても公知のこれらのコンディショナー及び固化防止剤(anticaking agent)は、米国食品医薬局により最終食品中に2.0重量%未満のレベルでの使用が認められている。さらに、これらのコンディショナーは、肥料、農薬及びポリマーなどの他の用途でも使用することができる。
【０００２】
これらのコンディショナーは、加圧ケーキまたは含水ケーキとなり易い多くの商業生産された食品粉末で使用されているが、吸湿性であったり、高濃度のタンパク質性材料を含んでいたり、またはガーリックパウダー、脱ラクトース粉乳若しくは加水分解型野菜粉末などの高含有量の脂肪及び油脂を含む特定の食品並びに多くの医薬品での有効性を欠く。実際、多くの食品及び医薬品に関して、適切なコンディショナーは入手可能ではない。J.M.Huber CorporationのZeosyl(登録商標)T166(シリカを疎水性にするためにシロキサンで処理したシリカ)などの特定の材料は、食品及び医薬品での固化を大きく阻害することができる。しかしながら、シラン-処理化シリカは、ビーツ及び甘蔗糖用の消泡剤として食品用途で認められているだけである。これらは食品コンディショナーとしての使用に関しては認可されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
かくして、多くの医薬品及び食品に関して、優れた固化防止性能を提供する、認可済みの商業的に利用可能なコンディショナーはない。たとえば、一般的な鎮痛剤のアセトアミノフェン(N-アセチル-パラ-アミノフェノール)は、貯蔵の間に粉末が加圧ケーキ及び含水ケーキを形成することが多い、密に充填された結晶形をもつので、流動性能が悪い。Cab-O-Sil(登録商標)M5（Cabot Corporation, Bellrica, マサチューセッツ州）などの市販のヒュームド・シリカは、幾らか優れた流動性を提供するが、これらは完全には問題を解決はしていない。
【０００４】
上記のことから判断すると、優れた流動性を確実に得るために優れた固化防止特性を提供し、同時に食品安全監督機関によりそれらの使用を禁止する健康または安全に対する問題を持たない特定の医薬品及び食品で使用するのに適切な化学コンディショナーに対する需要が継続して存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
本発明は、コーティングされたコンディショナーを含む食用組成物を包含し、前記コンディショナーは、疎水化剤(hydrophobization agent)及び無機粒子を含有する。
【０００６】
本発明は、医薬的に活性な成分とコーティングされたコンディショナーとを含む医薬製剤も包含し、前記コンディショナーは、無機粒子と疎水化剤とを含有する。
本発明は、(i)無機粒子と、(ii)コンディショナーの全重量を基準として、疎水化剤１重量%〜約20重量%とを含む、コーティングされたコンディショナーとアセトアミノフェンとを含むアセトアミノフェン医薬製剤も包含する。
【０００７】
発明の詳細な説明
本明細書中で使用する全ての部、百分率及び割合は、他に記載しない限り、重量により表す。本明細書中で引用した全ての文献は、参照として含まれる。
【０００８】
「混合物」なる用語は、均質混合物、懸濁液、溶液、ゾル、ゲル、分散液またはエマルションを含むが、これらに限定されない形態の、二種以上の物質の任意の組み合わせを意味するものとする。
【０００９】
「コーティングされた」なる用語は、具体的なコーティング成分が、粒子または支持体の外表面の少なくとも一部を覆うことを意味する。
「無機粒子」なる用語は、天然の無機鉱物及び合成により製造した無機化合物のいずれをも意味するものとする。
【００１０】
「食品」なる用語は、消費すべき任意の製品、並びにこれらに限定するものではないが、スパイス、シーズニング、食品用着色剤、固化防止剤及び易流動化剤(free flow agent)などの食品への添加物を意味するものとする。
【００１１】
本発明は、粉末医薬品または食品に配合したときに、固化を阻害し、且つ粉末の易流動性を促進するコーティングされたコンディショナーに関する。これらのコーティングされたコンディショナーは、疎水化剤(たとえばステアリン酸化合物またはオイル)と、カオリンクレー、シリカ、珪酸塩、リン酸塩及び炭酸カルシウムなどの公知の無機粒子との混合物である。これらのコーティングされたコンディショナーは機能的に有効であるだけでなく、このコンディショナーは既に承認済みの添加剤である二種類の成分(疎水化剤と無機粒子と)の単なる混合物であるので、このコンディショナーは医薬品及び食品での使用に関して安全である。
【００１２】
コーティングされたコンディショナーの成分並びにこのコーティングされたコンディショナーの製造法の詳細について記載する。次いでコーティングされたコンディショナーを使用する粉末医薬品または食品について記載し、かかる製品の例を提供する。
【００１３】
本発明に従って製造したコーティングされたコンディショナーは、少なくとも二種類の成分：無機粒子と、疎水化化合物とから構成される。この無機粒子は、食品及び医薬品粉末でのコンディショナーとして一般的に使用される任意の化合物、たとえばシリカ(たとえば沈降シリカ若しくはヒュームド・シリカ及びシリカゲル)、沈降または粉末炭酸カルシウム、カオリンクレー、珪酸塩(たとえば珪酸カルシウム、珪酸マグネシウム、珪酸アルミニウムカルシウム、珪酸三カルシウム、アルミノ珪酸ナトリウムカルシウム、アルミノ珪酸ナトリウムマグネシウム、及びアルミノ珪酸ナトリウム)並びにリン酸塩(たとえば、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸一カルシウム、リン酸マグネシウム)から選択される。好ましくは，この無機粒子は、支持体として機能する。すなわち、無機粒子は、疎水化剤でコーティングする。
【００１４】
好ましいシリカは、熱の存在下、硫酸などの強酸で珪酸アルカリ金属塩を酸性にすることによって、液相から製造するアモルファスの沈降シリカである。均質なアモルファスシリカ粒子を製造するために沈降(酸性化)反応自体を実施するための有用な方法は、公知であり且つ理解されている。得られたシリカ沈殿物は、慣習的に実施されているように濾過し、洗浄し、次いで乾燥する。そのような沈降シリカについて記載する多くの特許公報の例としては、Wasonらの米国特許第4,122,161号、同第5,279,815号及び同第5,676,932号並びにMcGillらの米国特許第5,869,028号及び同第5,981,421号がある。
【００１５】
上記液相法によって製造した後、この沈降シリカを粉砕して約４μm〜25μm、たとえば約４μm〜約15μmの所望の粒径範囲を得ることができる。前記シリカは、約50ml/100g〜約475ml/100gの吸油量(oil absorption)をもつのが好ましい。適当なシリカは、J.M.Huber Corporation, Edison， NJにより製造され、商品名Zeofree(登録商標)、Zeosyl(登録商標)及びZeothix(登録商標)のもと、種々の銘柄で販売されている。
【００１６】
アモルファス珪酸カルシウムなどの合成のアモルファス珪酸アルカリ土類金属塩も、無機粒子として使用することができる。これらの珪酸塩は、通常、反応性シリカと、アルカリ土類金属反応体、好ましくはアルカリ土類金属の酸化物若しくは水酸化物と、アルミン酸ナトリウム若しくはアルミナなどのアルミニウム供給源との反応により製造する。珪酸塩の最終特性はシリカの反応性に依存するので、シリカ供給源は、鉱酸(たとえば硫酸)で処理してアルム(硫酸アルミニウム)及び不溶性の反応性シリカを生成するクレーであるのが好ましい。この適当な例は、硫酸で浸出した反応性クレー(sulfuric acid leached reactive clay)である。適当な合成アモルファス珪酸アルカリ土類金属塩はJ.M.Huber Corporationにより製造され、商品名Hubersorb(登録商標)のもとで種々の銘柄が販売され、これらのシリカの製造法は、その詳細が米国特許第4,557,916号に記載されている。他の適当な珪酸塩、たとえば商品名Zeolex(登録商標)のもとで市販のアルミノ珪酸ナトリウム及び、商品名Hydrex(登録商標)のもとで市販のアルミノ珪酸ナトリウムマグネシウムなどがJ.M.Huber Corporationから市販されている。
【００１７】
また無機粒子として使用するのが適当なものは、粉末炭酸カルシウムまたは沈降炭酸カルシウムである。粉末炭酸カルシウムは、最初に採掘し、次いで粉砕して適当な粒径にする。場合により、粉末炭酸カルシウムは、より狭い粒径画分に分類することができる。沈降炭酸カルシウムは、通常、水酸化カルシウムスラリー(すなわち、石灰のミルク)を炭酸化作用反応に暴露することによって得られる。これは水酸化カルシウム水性スラリーを含有する反応容器に二酸化炭素ガスを注入することによって実施することができる。これらの沈降炭酸カルシウムを製造する方法及び技術は、米国特許第4,888,160号に詳細が記載されている。適当な沈降炭酸カルシウムは、J.M.Huber Corporationにより製造され、商品名HuberCal(登録商標)のもと種々の銘柄で販売されている。
【００１８】
無機粒子として使用するのが適当なものとしては、カオリンクレーなどのクレーもある。これらのクレーは、最初に粗なクレーを採掘し、次いで消費財で使用するのに適当になるまで、採掘したクレーを数回の選鉱段階にかけることによって製造する。この選鉱段階としては、たとえば砂利粒子を除き、クレー粒子を分類してより所望の粒径分布を得；粗なクレーで見られる種々の不純物を除く段階と、クレーにより望ましい最終的な色を与える段階とが含まれる。適当なカオリンクレーは、J.M.Huber Corporationにより製造され、商品名Polygloss(登録商標)のもと種々の銘柄で販売されている。
【００１９】
疎水化剤としては、食品用銘柄の脂肪酸、特にステアリン酸化合物、食品用銘柄のオイル、並びに食品用銘柄のワックス及びガムが挙げられる。適当な脂肪酸としては、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸及びステアリン酸並びに、食品、飼料または医薬品に直接添加が認可されたタイトル21C.F.R.(連邦規定の合衆国コード)に列記された脂肪酸化合物が挙げられる。適当なステアリン酸化合物(stearic compound)としては、ステアリン酸、ステアリン酸の塩及びステアリン酸のエステルが挙げられる。ステアリン酸の適当な塩としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カリウム及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。適当なステアリン酸マグネシウムとしては、Ferro Chemicals， Cleveland，Ohio製の商品名Synpro(登録商標)として市販の植物系の食品用銘柄のステアリン酸マグネシウムがある。ステアリン酸の適当なエステルとしては、アルコールステアリン酸エステル類、たとえばグリセリルモノステアレート及びトリグリセリルステアレートが挙げられる。ステアリン酸の適当なエステルとしては、アルコールステアリン酸エステル類、たとえばグリセリルモノステアレート及びグリセリルトリステアレート、並びに他のエステル類、たとえばグリセリルパルミトステアレート、及びソルビタンモノステアレートが挙げられる。グリセリルモノステアレート及びグリセリルトリステアレートは、それぞれ商品名Pationic(登録商標)901及びPationic(登録商標)919のもと、Patco Corporation，Wilmington，Delawareより市販されている。
【００２０】
食品用銘柄のオイルは、食品、飼料または医薬品に直接添加が認可されているように、21C.F.R.に列記されたオイルである。適当な食品用銘柄のオイルとしては、白色鉱油、菜種油、大豆油、ひまし油、ココヤシ脂及び、F.D.A.21C.F.R、182.20章に「エッセンシャルオイル」として定義されたオイルが挙げられる。適当な食品用銘柄のワックス及びガムは、21C.F.R.にも定められている。適当な食品用銘柄のワックスとしては、カンデリラ蝋、カルナウバ蝋及びパラフィン蝋が挙げられる。適当な食品用銘柄のガムとしては、カラヤガム、トラガカントガム、カラギーナンガム、キサンタンガム、及びグアーガムが挙げられる。
【００２１】
(疎水化剤がステアリン酸化合物である)コーティングされたコンディショナーを形成するための上記成分を混合するための好ましいプロセスは、以下のようにまとめることができる。このプロセスの第一段階では、混合ボウルに添加し、好ましくはステアリン酸化合物の融点より10゜F〜30゜F上の温度に加熱する。ミキサーの回転ブレードをオンにして、ステアリン酸化合物をボウルに添加する。約30分間撹拌を継続する。混合完了後、混合ボウル内の材料(コーティングされたコンディショナー)を放冷してから、粉末食品または医薬製品に添加する。疎水化剤がオイルである場合、オイルは周囲温度で液体であるので、加熱が必要ない以外には、記載のごとき同一過程に従う。
【００２２】
本発明を、以下の具体的な、非限定的実施例に関してより詳細に記載する。
【実施例】
【００２３】
実施例１〜８では、ステアリン酸化合物と無機粒子との混合物であるコーティングされたコンディショナーを、本発明に従って製造した。無機粒子は、以下の表Ａに与えられる中央(median)粒径と吸油値とを有する(粒径及び吸油値を測定する方法は、以下に記載する)。
【００２４】
このプロセスにおいて、最初に(以下の表Ｉに記載のごとき)シリカ、炭酸カルシウムまたはカオリンクレーなどの無機粒子の所定量を混合ボウルに添加し、この混合ボウルをKitchen Aid Heavy Dutyミキサー、モデルK5SSに取り付けた。混合ボウルの内容物の温度を制御するために、この周りにサーマルジャケットを巻いて、混合ボウルを加熱して混合ボウル内容物の温度を上昇させた。その内容物の温度は混合ボウル内容物と接触させて設置した熱電対によって測定し、熱電対とサーマルジャケットの両方に接続した固相温度コントローラーで温度を電気的に調節した。
【００２５】
温度コントローラーを177℃に設定し、ミキサーを低速でオンにした。混合ボウル中の無機粒子の温度が177℃に到達したら、粉末ステアリン酸マグネシウム(植物系の、食品用銘柄のステアリン酸マグネシウム、Ferro Chemicals，Cleveland，Ohio製、商品名Synpro(登録商標))を以下の表１の重量比で混合ボウル中の無機粒子に添加し、10分間撹拌させた。添加したステアリン酸マグネシウムの重量%は、コーティングされたコンディショナーの総重量を基準とする(すなわち、無機支持体の重量＋ステアリン酸マグネシウムの重量)。混合の後、得られたコーティングされたコンディショナー粉末を周囲温度に放冷した。混合の間、ステアリン酸マグネシウムは粒状無機基質上に融解したので、コーティングされたコンディショナーは、ステアリン酸マグネシウムと粒状鉱物支持体との混合物であった。
【００２６】
以下の実施例で使用した無機粒子の粒径及び吸油量値は、以下のようであった。
【００２７】
【数１】
【００２８】
Zeofree(登録商標)80及びZeothix(登録商標)265アモルファス沈降シリカは、J.M.Huber Corporationより市販されている。Polygloss(登録商標)90、カオリンクレー、及びHuberCal(商標)250、粉末炭酸カルシウムはいずれも、J.M.Huber Corporationより市販されている。Hubersorb(登録商標)600は、J.M.Huber Corporation製の珪酸カルシウムである。
【００２９】
吸油量は、練り合わせ方法(rubout method)によってアマニ油を使用して測定した。この試験において、オイルをシリカと混合し、堅いパテ様のペーストが形成するまで、平滑面でスパチュラですりあわせた。展開すると屈曲する、ペースト混合物を得るのに必要なオイル量を測定することによって、シリカの吸油量値−シリカ吸着能を完全に飽和させるためにシリカの単位重量当たりに必要な油の容積を表す値を計算することができる。吸油量値の計算は、等式(I)：
【００３０】
【化１】
【００３１】
によって実施した。
この粒径は、Horiba Instruments，Boothwyn，ペンシルバニア製のモデルLA-910レーザー光散乱装置を使用して測定した。レーザービームは、液体に懸濁させた移動している粒子のストリームを含む透明セルを通して投影する。粒子を突く光線は、角度によって散乱し、これはそのサイズに反比例する。光検出器アレーは、幾つかの所定の角度で光の量を測定する。次いで測定した光束値に比例する電気シグナルをマイクロコンピューターシステムで処理して、粒径分布のマルチチャンネルヒストグラムを形成する。
【００３２】
実施例１〜８のコーティングされたコンディショナーの組成は、以下のようである。
【００３３】
【表１】
【００３４】
さらなるコーティングされたコンディショナーサンプル(実施例９〜25)は、Thysson Henschel FM100ミキサーを使用した以外には、上記実施例１〜８のものと同様の方法によって製造した。以下の表IIに示したように、粒状無機支持体を、ミキサーに接続した混合ボウルに設置し、77℃に予熱し、この間に混合ブレードを860rpmで回転させた。77℃に到達したら、以下の表IIに示されているように、所定量のステアレートを添加する。無機粒子及びステアレートを放置して77℃で10分間撹拌した。例外は、ステアリン酸マグネシウムを使用する場合は、温度を170℃に設定することである。混合後、得られたコーティングされたコンディショナー粉末を周囲温度に放冷する。
【００３５】
実施例９〜25のコーティングされたコンディショナーの組成は以下の通りである。
【００３６】
【表２】
【００３７】
Hubersorb 600珪酸カルシウムは、J.M.Huber Corporationより市販されている。添加したステアレートの重量%は、コーティングされたコンディショナーの総重量(鉱物支持体の重量＋ステアレートの重量)を基準とする。
【００３８】
実施例26〜29では、鉱物油と沈降シリカとの混合物であるコーティングされたコンディショナーを、本発明に従って製造した。最初に、(以下の表IIIに示すように)沈降シリカ100グラムを混合ボウルに添加し、この混合ボウルをラボスケールのHobartミキサーに接続した。このミキサーを低速でオンにし、周囲温度で4.0%または10%の鉱油を添加し、10分間、シリカと混合させた(以下の表IIIに示す)。
【００３９】
【表３】
【００４０】
粉末が含水ケーキを形成する可能性は、含水ケーギング試験(moisture caking test)を使用して評価した。含水ケーキ自体でのコンディション化粉末(すなわち、コンディショナーを含有する医薬品または食品粉末)の実際の試験を実施する前に、未調整の医薬品または食品粉末に関する水分とケーギングとの間のベースラインの相関関係を測定した。この相関関係を確立するために、アセトアミノフェン粉末を最小量の水で滴定して約０%のケーギングを製造し、アセトアミノフェン粉末を最大量の水で滴定して70〜80%のケーギングを製造する。次いでこれらの点を直線に対してプロットし、約50%のケーギングを製造するのに必要であった水の量とは、試験すべき残りの調整済みアセトアミノフェン粉末サンプルに関して使用する量である。
【００４１】
上記吸湿試験を以下のように実施した。ふるい分けした、未調整サンプルの十分量を８オンスのSpex(登録商標)ミルジャーに設置して、ジャーを約半分満たした。水１mlまたは１ｇをジャーの中のサンプルに滴定または秤量し、次いでジャーとその内容物とを30秒間、Spex Mill(モデル8000-115、Sepx Corporation，Edison，New Jersey製)に設置した。次いで、Spex Jarの蓋をパンの底に押して、パンの輪郭を蓋の形に形成するようにして使用するために小さなアルミニウムパンを製造した。次いで湿潤サンプル20gをパンの上に秤量した。このサンプル20gから、それぞれのサンプルに、散弾(lead shot)を充填したジャーを設置し、側面を下げることによってレベルケーキ(level cake)形成した。次いでサンプルを少なくとも50℃のオーブンに設置して、加えた水分を放出して、ケーキを固化させた。サンプル重量をチェックして、加えた水が全て無くなったことを確認すべきである。水を全て除去するには、長時間または高温が必要である。試験を三回実施するので、それぞれのサンプル成分に関して三つのジャーを準備する。
【００４２】
次いでサンプルをオーブンから取り出して、10分間、室温に放冷する。サンプルを室温に放冷させない場合には、人為的に低%含水ケーギングになる。(一度冷却すると、サンプルは水分を吸収し始めるので、これによってケーキが柔軟になり、人為的に低%含水ケーキとなるので)サンプルは15分を超えて放冷しなかった。
【００４３】
次に、#12Tylerスクリーンを逆転し、それぞれのアルミニウムパン上に集め、そのアルミニウムパンを#12スクリーンに対して保持し、同時にサンプルをスクリーンに注意深く逆転して、アルミニウムパンを動かすに連れてケーキが#12スクリーン上に残るようにする。次いでスクリーンを破壊せずにThomas環状シーブシェーカー(Thomas Scientific Apparatus製)に移して、ケーキ化サンプルをThomas Shaker上で１分間震動させた。スクリーン上に残ったサンプル量を秤量し、パーセントケーキを等式(II)：
【００４４】
【化２】
【００４５】
｛式中、ｘ＝アルミニウムパンで使用したサンプルｇ；
ｙ＝ジャーでサンプルに添加したH2O ｍｌ；
ｚ＝ジャーに添加したサンプルｇ｝に従って計算する。
【００４６】
添加した水１mlに対してパーセントケーギングを３回測定した後、上記のプロセスを水２ml、次いで３mlなど、80%のケーギングに達するまで繰り返した。水分に対して非常に敏感な製品は、１ml未満の水の増分を必要とするかもしれない。水の添加レベルは、10〜80%の間のケーギング曲線に少なくとも４つのデータ点がのるまで調節しなければならない。ガーリックパウダー及びアセトアミノフェンに関する%ケーキ試験の結果を以下に示す。
【００４７】
疎嵩密度(loose bulk density)を測定するために、変形250-mL目盛り付きシリンダーを使用する。このシリンダーは、100-mLの印でシリンダーを切断することによって、シリンダー上部が100mlの印のレベルをもつように、変形されている。空のシリンダー重量を「風袋重量」として記録する。サンプル粉末を、溢れるまでこの変形シリンダーに注ぐ。シリンダー中の粉末レベルは、スパチュラで上部を横切ってすくい取ることによって直ちに水平にする；この水平化段階は、粉末が沈まないようにできるだけ迅速に実施し、これによって人為的に高い疎嵩密度値が得られる。目盛り付シリンダーの側部または底伝いに余分な粉末を払い落とし、シリンダーを秤量し、その重量を「総重量」として記録する。粉末を水平にして過剰の粉末を払い落とした後に気づいた容積変化は無視すべきである。というのも、この容積変化は粉末が下に詰まる傾向があるからである。疎嵩密度は、等式II：
【００４８】
【化３】
【００４９】
から計算する。
粉末流動性のもう一つの有用な尺度は、崩壊時間(avalanche time)であり、これは「エアロフロー・パラメーター：Aeroflow parameter」として測定される。崩壊の間の時間が短いほど、粉末の易流動性は高い。この試験において、最初にある量の未調整サンプルを使用して、上記疎嵩密度試験で見られるように、100ml目盛り付シリンダーを充填するのに必要な重量を測定した。次いでこの重量を、Aeroflow(登録商標)試験のすべての実験に関して使用した。Aeroflow(登録商標)粉末流動性アナライザーモデル0-8030(TSI Incorporated of St.Paul，Minnesota)をこれらの試験で使用した。これらの試験の最初の段階では、マスキングテープの輪をAeroflow試験ドラムの内表面に適用した。実質的に、マスキングテープは、操作の間に粉末が漏れないようにパッキン(ガスケット)として機能する。次いで粉末サンプルをドラムに充填し、このドラムをAeroflow試験装置に設置した。コンピューターインターフェースを使用して、Aeroflow試験を選択し、ドラム速度が60rpmであるかを確認するために装置上のハードウエア配置をチェックした。次いで「適用」特徴を選択して、ドラムを５分間回転させた。５分後、「閉じる」ボタンを押すことによってオペレーターによって装置を手動で停止させた。次いで、ドラム回転速度60rpmで設定し、試験持続時間を300秒に設定して、平均崩壊時間を測定した。それぞれのサンプルに関して、さらに１回試験を繰り返し、結果を平均して秒で表した。
【００５０】
Flowdexパラメーターも測定した。Flowdexは、サイロ中の粉末の流動性をシミュレートする流動性の尺度である。サンプル25gを漏斗に入れ、これをFlowdex直立壁、開放シリンダーの上に設置する。シリンダーの底部には、公知の直径の開口部のついたプレートがある。種々の直径の開口部(オリフィス)をもつ種々の異なるプレートが利用可能であるので、サンプルが貫流するのに必要である最小開口部が決定されるまで、プレートを交換することができる。所定の材料が流れるのに必要な開口部が小さいほど、材料はバグ・ハウス(bag house)またはサイロに容易に流れることができる。
【００５１】
試験において、Flowdex装置(モデル21-100-004、Hanson Research，Chatsworth，カリフォルニア製)を、設置した製造業者により供給された最小オリフィス(及びオリフィス下に設置した移動可動なストッパー)を備えた製造業者のインストラクションに従って製造した。サンプル25.00gを秤量し、上部漏斗に注ぎ、タイマーをスタートさせた。30秒後、ストッパーを漏斗から外し、オリフィスを通してサンプルを流した(可能であれば)。装置の底部が目に見えるようにサンプルがオリフィスを通って流れるかを測定するために装置を検査し、装置の底部が目に見えれば、オリフィス直径を記録し、これをFlowdex値として記録する。底部が目に見えない場合には、オリフィスを次に大きいサイズと取り替えて、上記手順を繰り返す。一度オリフィスが流れさせることが知見されたら、オリフィス直径値を確認するために同一オリフィスで試験を繰り返す。
【００５２】
消費財における有効性を示すために、実施例１〜24に従って製造したコーティングされたコンディショナーを、三種類の濃度レベル、0.1重量%、0.5重量%、1.0重量%でアセトアミノフェン粉末組成物に配合した。対照として、アセトアミノフェン用の最も広く使用されるコンディショナー、Cab-O-Sil(登録商標)M5ヒュームド・シリカを、別のアセトアミノフェン組成物に添加した。上記の如く、アセトアミノフェンは貯蔵の間に粉末の加圧ケーキ及び含水ケーキを形成することが多い、すし詰め状態の結晶形をとる。
【００５３】
パーセントケーキ、疎嵩密度、Aeroflowパラメーター及びFlowdexパラメーターを、アセトアミノフェンに関して測定し、結果を以下の表IV〜VIIに示す。
【００５４】
【表４】
【００５５】
含水ケーギングは、未調整アセトアミノフェン粉末に関しては大きな問題ではない。しかしながら、流れを改良するためにアセトアミノフェンに添加したコンディショナーが含水ケーギングに悪影響を与えないことは重要である。実際にアセトアミノフェンの流動性を改良するために使用する工業的標準(Cab-O-Sil M5)は含水ケーギングに対して悪影響を与えることが上記データから解るが、本実施例のコンディショナーの殆どは、Cab-O-Sil M5よりもよく機能し、幾つかは含水ケーギングを改善する。以下の表V及びVIは、これらと同一のコンディショナーの流動特性について示す。
【００５６】
【表５】
【００５７】
表Vのデータから解るように、実施例１、２、３、４、９、10、11、12、13及び14に従って製造したコーティングされたコンディショナーを含むアセトアミノフェン粉末は、対照のヒュームド・シリカ・コンディショナーを含むアセトアミノフェン粉末と比較して、優れたAeroflowパラメーター(すなわち短い崩壊時間)を有していた。
【００５８】
【表６】
【００５９】
表VIから解るように、本発明に従って製造し且つ無機粒子としてシリカを使用したコーティングされたコンディショナーを含むアセトアミノフェン粉末はすべて、未処理アセトアミノフェン粉末と比較してFlowdex試験(すなわち、狭いオリフィスを通す)で優れた性能を示した。本発明に従って製造したコーティングされたコンディショナーを含むアセトアミノフェン粉末の多くも、Cab-O-Sil製品を含有するアセトアミノフェン粉末と比較して、Flowdex試験で優れた性能を示した。
【００６０】
【表７】
【００６１】
疎嵩密度測定は、一般的に、材料が正しく調整されていたかを示す。正しく調整された材料(すなわち最大フローと最小ケーギングをもつ)は、通常、高い嵩密度をもつ。疎嵩密度が高いということは、コンディショナーを使用する際に、製品容器パッケージを大きくしなくてよいことを意味する。表VIIから解るように、本発明に従って製造したコーティングされたコンディショナーを含むアセトアミノフェン粉末の幾つかは、Cab-O-Sil製品と比較して、全ての濃度レベルで高い疎嵩密度であることを示した。
【００６２】
食品におけるこれらの有効性を示すために、実施例１〜24に従って製造したコーティングされたコンディショナーを、三種類の濃度レベル：0.5重量%、1.0重量%、2.0重量%でガーリックパウダー組成物に配合した。対照として、食品用に広く使用されるJ.M.HuberのZeofree80もこのガーリックパウダー組成物に添加した。
【００６３】
【表８】
【００６４】
上記表VIIIのデータから解るように、本発明に従って製造したこれらのコンディショナーは全て、ガーリックパウダーの含水ケーギングを減少させる。最適処理レベル２%では、実施例２、３及び29の組成物は、対照のコンディショナーよりもよく機能した。
【００６５】
【表９】
【００６６】
表IXのデータから解るように、実施例１〜３、９、12、27及び29に従って製造したコーティングされたコンディショナーを含むガーリックパウダーは、対照のコーティングされたコンディショナー、Zeofree80を含むガーリックパウダーと比較して、優れたAeroflowパラメーター(すなわち短い崩壊時間)を有していた。他の実施例に従って製造したコーティングされたコンディショナーでは短い崩壊時間は得られず、この結果は示さない。
【００６７】
【表１０】
【００６８】
表Xから解るように、実施例２〜３、９、12、27及び29に従って製造したコーティングされたコンディショナーを含むガーリックパウダーは、対照のコンディショナー、Zeofree80を含むガーリックパウダーと比較して、Flowdex試験で優れた性能を示した。
【００６９】
【表１１】
【００７０】
0.5%の充填レベルでコンディショナー２、９及び27で処理したガーリックパウダーの疎嵩密度は上昇した(改善した)。多量の充填レベルでは、コンディショナーは全てガーリックパウダーの疎嵩密度を減少させた。
【００７１】
当業者には、本発明の広範な概念から逸脱することなく、上記態様に変更が可能であることは理解されるだろう。従って、本発明は開示された特定の態様に限定されるものではなく、付記請求の範囲に定義されるように、本発明の趣旨及び範囲内での変形を網羅することが理解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コーティングされたコンディショナーを含む食用組成物であって、前記コンディショナーは疎水化剤と無機粒子とを含む、前記食用組成物。
【請求項２】
前記疎水化剤が、食品用銘柄の脂肪酸、食品用銘柄のオイル、食品用銘柄のワックス、及び食品用銘柄のガムからなる群から選択される、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項３】
前記疎水化剤がステアリン酸化合物である、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項４】
前記疎水化剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項５】
前記疎水化剤が、ステアリン酸塩及びステアリン酸エステルからなる群から選択される、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項６】
前記無機粒子が、シリカ、珪酸塩、炭酸カルシウム、リン酸塩及びクレーからなる群から選択される、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項７】
前記コンディショナーが、前記コンディショナーの総重量を基準として約１重量%〜約10重量%の疎水化剤を含む、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項８】
前記疎水化剤が、グリセリル−モノステアレート及びグリセリルトリステアレートからなる群から選択される、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項９】
前記組成物が粉末食品である、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項１０】
前記食用組成物が医薬製剤であり、さらに医薬的に活性成分を含む、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項１１】
前記製剤が粉末状である、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記製剤が錠剤の形態である、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記医薬的に活性成分がアセトアミノフェンである、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
請求項１０に記載の医薬製剤であって、前記医薬的に活性成分が、栄養及び健康−促進剤、解熱−鎮痛−抗炎症剤、抗精神薬、抗不安薬、抗鬱剤、催眠鎮静剤、鎮痙剤、中枢神経系作用剤、脳代謝改善剤、抗てんかん薬、交感神経興奮剤、胃腸機能調整剤、制酸剤、抗潰瘍薬、鎮咳−去痰剤、抗嘔吐剤、呼吸促進薬、気管支拡張剤、抗アレルギー剤、歯科舌下錠、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈治療剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮薬、冠拡張薬、末梢血管拡張薬、抗リポタンパク過剰血症薬、利胆薬、抗生物質、化学療法薬、抗糖尿病薬、骨粗鬆症の薬剤、骨格筋弛緩薬、鎮暈剤、ホルモン、アルカロイド薬物、サルファ剤、痛風治療薬、抗凝血薬、抗マラリア腫瘍薬、及びアルツハイマー病の治療薬からなる群から選択される、前記医薬製剤。
【請求項１５】
前記無機粒子が前記ステアリン酸化合物でコーティングされている、請求項３に記載の食用組成物。
【請求項１６】
前記疎水化剤が、ステアリン酸のアルカリ土類金属塩から選択される、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項１７】
前記疎水化剤が、食品用銘柄の鉱油である、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項１８】
前記コンディショナーが、前記コンディショナーの総重量を基準として、食品用銘柄の鉱油を約１重量%〜約20重量%含む、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項１９】
前記疎水化剤が、前記コンディショナーの総重量を基準として約１重量%〜約20重量%の濃度で存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
医薬的に活性成分とコーティングされたコンディショナーとを含む医薬製剤であって、前記コンディショナーが無機粒子と疎水化剤とを含む、前記医薬製剤。
【請求項２１】
前記医薬的に活性成分がアセトアミノフェンである、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記医薬製剤が、錠剤の形態である、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記疎水化剤が、前記コンディショナーの総重量を基準として、約１重量%〜約20重量%の濃度で存在する、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記疎水化剤が、食品用銘柄の脂肪酸、食品用銘柄のオイル、食品用銘柄のワックス、及び食品用銘柄のガムからなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記疎水化剤がステアリン酸化合物であり、前記無機粒子が前記ステアリン酸化合物でコーティングされている、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記疎水化剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
前記疎水化剤が、食品用銘柄の鉱油である、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
(a)アセトアミノフェン；及び
(b)(i)無機粒子；及び
(ii)コンディショナーの総重量を基準として１重量%〜約20重量%の疎水化剤とを含むコーティングされたコンディショナーを含む、アセトアミノフェン医薬製剤。
【請求項２９】
前記製剤が錠剤の形態である、請求項２８に記載のアセトアミノフェン医薬製剤。
【請求項１】
コーティングされたコンディショナーを含む食用組成物であって、前記コンディショナーは疎水化剤と無機粒子とを含む、前記食用組成物。
【請求項２】
前記疎水化剤が、食品用銘柄の脂肪酸、食品用銘柄のオイル、食品用銘柄のワックス、及び食品用銘柄のガムからなる群から選択される、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項３】
前記疎水化剤がステアリン酸化合物である、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項４】
前記疎水化剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項５】
前記疎水化剤が、ステアリン酸塩及びステアリン酸エステルからなる群から選択される、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項６】
前記無機粒子が、シリカ、珪酸塩、炭酸カルシウム、リン酸塩及びクレーからなる群から選択される、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項７】
前記コンディショナーが、前記コンディショナーの総重量を基準として約１重量%〜約10重量%の疎水化剤を含む、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項８】
前記疎水化剤が、グリセリル−モノステアレート及びグリセリルトリステアレートからなる群から選択される、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項９】
前記組成物が粉末食品である、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項１０】
前記食用組成物が医薬製剤であり、さらに医薬的に活性成分を含む、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項１１】
前記製剤が粉末状である、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記製剤が錠剤の形態である、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記医薬的に活性成分がアセトアミノフェンである、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
請求項１０に記載の医薬製剤であって、前記医薬的に活性成分が、栄養及び健康−促進剤、解熱−鎮痛−抗炎症剤、抗精神薬、抗不安薬、抗鬱剤、催眠鎮静剤、鎮痙剤、中枢神経系作用剤、脳代謝改善剤、抗てんかん薬、交感神経興奮剤、胃腸機能調整剤、制酸剤、抗潰瘍薬、鎮咳−去痰剤、抗嘔吐剤、呼吸促進薬、気管支拡張剤、抗アレルギー剤、歯科舌下錠、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈治療剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮薬、冠拡張薬、末梢血管拡張薬、抗リポタンパク過剰血症薬、利胆薬、抗生物質、化学療法薬、抗糖尿病薬、骨粗鬆症の薬剤、骨格筋弛緩薬、鎮暈剤、ホルモン、アルカロイド薬物、サルファ剤、痛風治療薬、抗凝血薬、抗マラリア腫瘍薬、及びアルツハイマー病の治療薬からなる群から選択される、前記医薬製剤。
【請求項１５】
前記無機粒子が前記ステアリン酸化合物でコーティングされている、請求項３に記載の食用組成物。
【請求項１６】
前記疎水化剤が、ステアリン酸のアルカリ土類金属塩から選択される、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項１７】
前記疎水化剤が、食品用銘柄の鉱油である、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項１８】
前記コンディショナーが、前記コンディショナーの総重量を基準として、食品用銘柄の鉱油を約１重量%〜約20重量%含む、請求項１に記載の食用組成物。
【請求項１９】
前記疎水化剤が、前記コンディショナーの総重量を基準として約１重量%〜約20重量%の濃度で存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
医薬的に活性成分とコーティングされたコンディショナーとを含む医薬製剤であって、前記コンディショナーが無機粒子と疎水化剤とを含む、前記医薬製剤。
【請求項２１】
前記医薬的に活性成分がアセトアミノフェンである、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記医薬製剤が、錠剤の形態である、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記疎水化剤が、前記コンディショナーの総重量を基準として、約１重量%〜約20重量%の濃度で存在する、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記疎水化剤が、食品用銘柄の脂肪酸、食品用銘柄のオイル、食品用銘柄のワックス、及び食品用銘柄のガムからなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記疎水化剤がステアリン酸化合物であり、前記無機粒子が前記ステアリン酸化合物でコーティングされている、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記疎水化剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
前記疎水化剤が、食品用銘柄の鉱油である、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
(a)アセトアミノフェン；及び
(b)(i)無機粒子；及び
(ii)コンディショナーの総重量を基準として１重量%〜約20重量%の疎水化剤とを含むコーティングされたコンディショナーを含む、アセトアミノフェン医薬製剤。
【請求項２９】
前記製剤が錠剤の形態である、請求項２８に記載のアセトアミノフェン医薬製剤。
【公表番号】特表２００７−５２９４０７（Ｐ２００７−５２９４０７Ａ）
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０８８２７（Ｐ２００５−５０８８２７）
【出願日】平成１５年１０月２８日（２００３．１０．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３４２８４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５１３６３
【国際公開日】平成１７年６月９日（２００５．６．９）
【出願人】（５９６１２９１８９）ジェイ・エム・ヒューバー・コーポレーション (22)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月２８日（２００３．１０．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３４２８４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５１３６３
【国際公開日】平成１７年６月９日（２００５．６．９）
【出願人】（５９６１２９１８９）ジェイ・エム・ヒューバー・コーポレーション (22)
【Ｆターム（参考）】
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