骨髄異形成症候群の処置用医薬の製造のための４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用
本発明は、骨髄異形成症候群の処置方法であって、それを必要としている温血動物に４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の治療上有効量を投与することを含んでなる方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、骨髄異形成症候群、とりわけ慣用的化学療法に耐性の骨髄異形成症候群を有する温血動物、とりわけヒトの処置方法であって、当該動物に、単独で、またはさらなる治療剤、たとえば本明細書において定義したものと組み合わせて本明細書において定義した４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、とりわけ式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法；骨髄異形成症候群の処置用医薬の製造のための、単独またはさらなる治療剤、たとえば本明細書において定義したものと組み合わせた４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用；同時的、個別的または逐次的使用のための、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、本明細書において定義したさらなる治療剤および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤；ならびに当該組合せ剤を含んでなる医薬組成物および市販パッケージに関する。
【０００２】
ＭＤＳの初期段階にある多くの患者は、症状を全く経験しない。通常の血液試験により、ときに白血球細胞の減少（好中球減少症）および／または血小板数の減少（血小板減少症）とともに、赤血球細胞数の減少（貧血）が明らかとなる。時々、白血球細胞数および血小板数が少ないが、ヘマトクリット値は正常のままである。その数は、症状が現れるほど低くはない。他の患者は明らかな症状を経験する。これらの症状は、関与する血液細胞のタイプ、ならびに減少する細胞数のレベルに依存する。
【０００３】
ＭＤＳの診断のために、最初に、全血液細胞数を計数する。患者が、場合によっては低い白血球細胞数および／または血小板数とともに、低ヘマトクリット値を有することが確認された場合、骨髄試験を行う。骨髄を、芽球および異常成熟細胞（異型細胞）のパーセンテージを規定するために試験する。試料を染色し、鉄含量を測定する。染色体分析を、また、あらゆる異常（たとえばクロモソームの欠失または過剰）を発見するために行う。定期的な骨髄試験は、ＭＤＳがＡＭＬに転換するか否かを調べるのに役立つ。
【０００４】
ＡＭＬに進行する高いリスクのある患者のために、ときには、静脈化学療法が適用される。比較的高用量の化学療法は、疾患の制御の誘導を与える。不幸なことに、確立された化学療法剤を用いる誘導化学療法でのＭＤＳの制御の可能性は約３０％にすぎない。成功の場合でさえ、この疾患は、しばしば、１２ヶ月以内に再発する。さらに、臨床的不均一性（clinical heterogeneity）および疾患病理生理学の不十分な理解のため、ＭＤＳの処置用治療剤の開発が制限されてきた。したがって、ＭＤＳの処置のためのさらなる化学治療剤、とりわけより高い率のＭＤＳの制御を有し、そして／または当該疾患が再発するまでの期間持続する化学治療剤が強く必要とされている。
【０００５】
驚くべきことに、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体がＭＤＳの処置に有用であることが見いだされた。
【０００６】
本発明に適した４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬製剤は、ＷＯ００／５９５０９、ＥＰ０２／０４８９２、ＷＯ０１／１０８５９および、とりわけ、米国特許第６,２５８,８１２号に記載されており、これらを出典明示により本願の一部とする。
【０００７】
４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体および、特に式Ｉ
【化１】
〔式中、ラジカルおよび記号は以下に定義した意義を有する。〕
で示される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、これらの４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体のＮ−オキシド、ならびにそれらの塩はチロシンキナーゼインヒビターである。これは、ＶＥＧＦレセプターのＡＴＰ結合部位に直接結合することにより血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）シグナル伝達を阻害することが示された。かかる４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体は微小血管系を減少させ、そして動物モデルにおける原発腫瘍および転移の増殖を阻害し、そして脱調節性血管形成を伴う疾患、とりわけ腫瘍性疾患（固形腫瘍）、たとえば乳癌、結腸癌、肺癌、とりわけ小細胞肺癌、および前立腺癌の処置に有用である。
【０００８】
たとえば、ＰＴＫ７８７（ＺＫ２２２５８４としても知られる）、式Ｉの化合物〔式中、ｒ、ｎおよびｍがそれぞれ０であり、Ｒ１およびＲ２が一体となって部分式Ｉ＊の架橋を形成し（下記参照）、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがそれぞれＣＨであり、Ｇがメチレンであり、Ｘがイミノであり、Ｙが４−クロロフェニルであり、そして波線により特徴づけられる結合が二重結合である。〕は、ＫＤＲに極めて特異的であるが、また、Ｆｌｔ−１およびＦｌｔ−４を阻害し、そしてｃ−Ｋｉｔを含む他のチロシンキナーゼレセプターに対して活性を有する。
【０００９】
それゆえ、本発明は、ＭＤＳ、とりわけ慣用的化学療法に耐性のＭＤＳの処置方法であって、それを必要としている温血動物に、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の治療上有効量、好ましくは式Ｉ
〔式中、
ｒは、０〜２であり、
ｎは、０〜２であり、
ｍは、０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は、
（ｉ）低級アルキルであるか、または
（ｉｉ）一体となって、部分式Ｉ＊
【化２】
の架橋（当該架橋は２個の末端炭素原子を介して達成される）を形成するか、または
（ｉｉｉ）一体となって、部分式Ｉ＊＊
【化３】
〔式中、環の構成員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１または２個は窒素であり、そして残りはそれぞれの場合においてＣＨであり、そして結合がＴ１およびＴ４を介して達成される。〕
の架橋を形成し、
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、これらのラジカルの２以下がＮであるものとし；
Ｇは、低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシで置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）、またはイミノ（−ＮＨ−）であり；
Ｑは、低級アルキルであり；
Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｘは、イミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは、非置換もしくは置換アリール、ピリジル、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして
Ｚは、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、１を超えるラジカルＺが存在する場合、置換基Ｚは互いに同一または異なり；
波線により特徴づけられる結合が存在する場合、これは単結合または二重結合である。〕
で示される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体；
または定義した化合物のＮ−オキシド、
または少なくとも１つの塩形成基を有するかかる化合物の塩の治療上有効量を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１０】
式Ｉの化合物の定義において使用されるラジカルおよび記号は、ＷＯ ９８／３５９５８において開示された意義を有し、この文献を、出典明示により本願の一部とする。
【００１１】
好適な式Ｉの化合物はＰＴＫ７８７である。さらに好ましくは、ＰＴＫ７８７は、コハク酸塩の形態で使用される。
【００１２】
本発明のＭＤＳの処置にも好適な化合物は、ＥＰ １ ２５９ ４８７、ＷＯ ０１／５５１１４、ＥＰ １ １２９ ０７５、ＷＯ ００／２７８２０、ＥＰ １ １０７ ９６４、ＷＯ ００／０９４９５、ＥＰ １ １６５ ０８５、ＷＯ ００／５９５０９、ＷＯ ０２／０９０３４３、ＷＯ ０１／８５７１５、ＷＯ ０１／８５６９１、ＷＯ ０２／０９２６０３、ＷＯ ０３／０４０１０１およびＷＯ ０３／０４０１０２に一般的もしくは具体的に開示され、言及され、または一般的および具体的に請求されており、これらの全内容を出典明示により本願の一部とする。
【００１３】
方法の議論において、活性成分といえば、その医薬上許容される塩も含むことを意味すると理解される。これらの活性成分が、たとえば、少なくとも１つの塩基中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成し得る。対応する酸付加塩は、また、所望により追加的に存在する塩基中心を有していてもよい。酸性基（たとえばＣＯＯＨ）を有する活性成分は、また、塩基と塩を形成し得る。活性成分またはその医薬上許容される塩は、また、水和物の形態で使用されるか、または結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００１４】
本明細書において使用される「処置」なる用語は、ＭＤＳを有するか、または当該疾患の前段階にある患者の処置を含み、これは、当該患者の疾患の進行の遅延をもたらす。
【００１５】
ＭＤＳの処置のために、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体は、単独で、あるいは、たとえば輸血、骨髄移植または他の治療剤、たとえば、ビタミン、たとえばビタミンＤ３もしくはビタミンＡ（レチノイン酸）、三酸化ヒ素および／または下記の剤の投与と組み合わせて投与され得る。
【００１６】
十分な赤血球細胞を産生できない患者に、補助的処置（supportive treatment）を輸血の形態で実施し得る。患者が重度の貧血である場合（一貫して２５％未満のヘマトクリット値）、彼らに周期的な輸血、典型的には２〜６週間ごとに２単位を投与する。
あるいは、エリスロポエチンが、週に３〜７回皮下に注射され得る。
【００１７】
骨髄染色が鉄芽球性貧血を示す赤血球細胞において鉄の沈積を示す場合、患者は、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、たとえば１００ｍｇを１日２回服用すべきである。
【００１８】
心臓および肝臓に沈積した過剰の鉄は、平均余命を短くする。輸血の赤血球により引き起こされる鉄の過剰の場合において、鉄負荷低減医薬、たとえばＤＥＳＦＥＲＡＬ（登録商標）が適用され得る。
【００１９】
少なくとも１つの感染症を有し、白血球細胞数が少ない患者のために、成長因子医薬を試してみることは価値のあることであり、すなわち、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ、たとえばＮＥＵＰＯＧＥＮの商標名で市販されている形態で）および／または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、たとえば、ＬＥＵＣＯＭＡＸの商標名で市販されている形態で）を、週に１〜７回かかる患者の皮下に投与する。
【００２０】
それゆえ、本発明は、また、同時的、個別的または逐次的使用のための、とりわけＭＤＳの処置方法において使用するための、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、好ましくは上で定義した式Ｉの化合物、ならびにビタミンＡ、ビタミンＢ６、ビタミンＤ３、三酸化ヒ素、エリスロポエチン、鉄負荷低減医薬、たとえば、ＤＥＳＦＥＲＡＬ（登録商標）、Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦからなる群から選択される少なくとも１つの化合物（活性成分は、それぞれの場合において遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する。）および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤に関する。本発明の１つの実施態様において、かかる組合せ剤において、低用量の４−ピリジルメチル−フタラジンが、少なくとも１つのビタミンおよび／または成長因子、たとえばエリスロポエチンまたはＧＭ−ＣＳＦとともに適用される。
【００２１】
４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体ならびにビタミンＡ、ビタミンＢ６、ビタミンＤ３、三酸化ヒ素、エリスロポエチン、鉄負荷低減医薬、Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦからなる群から選択される少なくとも１つの化合物（活性成分は、それぞれの場合において遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する。）および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤を、以下、本明細書において「本発明の組合せ剤」と呼ぶ。
【００２２】
「本発明の組合せ剤」は組合せ調製物（combined preparation）または医薬組成物（pharmaceutical composition）であり得る。
【００２３】
本明細書において使用される「組合せ調製物」なる用語は、上で定義した活性成分が独立に投与され得るか、または当該成分の識別し得る量での異なる一定の組合せで投与され得る、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与され得るという意味で、「パーツのキット（kit of parts）」と特に定義する。「パーツのキット」のパーツは、したがって、同時に投与されるか、または時間的にずらして、すなわち、異なる時点で、同じまたは異なる時間間隔で、「パーツのキット」のいずれかのパーツを投与され得る。特に好ましいのは、パーツの併用使用により処置する疾患に対する効果が活性成分のいずれか一方のみの使用により得られる効果よりも大きくなるように時間間隔を選定することである。組合せ調製物として投与すべき活性成分１と活性成分２の総量比は、処置すべき患者下位集団の必要性に対処するために、または患者個人に必要であって、その異なる必要性がその患者の年齢、性別、体重などによるものである場合、それに対処するために変更することは可能である。好ましくは、少なくとも一つの有益性があること、たとえば、第一成分および第二成分の作用を相互に、特に相乗的に強め合うこと、たとえば、相加作用よりも強いこと、さらなる有利な作用があること、副作用が少ないこと、第一および第二活性成分の一方または双方の非有効用量で併用治療効果のあること、また極めて好適には第一および第二活性成分の強力な相乗効果のあることである。
【００２４】
さらに、本発明は、ＭＤＳの処置方法であって、それを必要としている温血動物にＭＤＳに対して共同で治療上有効量の「本発明の組合せ剤」を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２５】
当業者であれば、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体または「本発明の組合せ剤」のＭＤＳに対する上記および下記の有利な効果を証明するのに適した試験モデルを選択することが十分に可能である。４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体または「本発明の組合せ剤」の薬理学的活性は、たとえば、適当な臨床試験において証明され得る。適当な臨床試験は、たとえば、進行性ＭＤＳを有する患者におけるオープンラベル、非無作為化試験である。かかる試験は、特に、「本発明の組合せ剤」で観察される相乗効果を証明する。ＭＤＳに対する有利な効果は、かかる試験の結果を通して直接的に、または当業者に自体公知の試験デザインを変更して測定され得る。たとえば、組合せの試験において、１つの組合せパートナーは、固定用量で投与され得、そして第二の組合せパートナーの用量を最大耐量（ＭＴＤ）に達するまで漸増させる。あるいは、プラセボ制御、二重盲検試験を、本明細書に記載した「本発明の組合せ剤」の利点を証明するために実施し得る。
【００２６】
本発明の１つの目的は、「本発明の組合せ剤」を含むＭＤＳに対して共同で治療上有効量を含む医薬組成物を提供することである。この組成物において、組合せパートナーは、一緒に、一方の後に他方を、または１つの組合せ単位投与形態もしくは２つの個別的単位投与形態で個別的に投与され得る。単位投与形態は、また、固定組合せ剤（fixed combination）であり得る。
【００２７】
組合せパートナーの個別投与のための、および固定組合せ剤、すなわち少なくとも２つの組合せパートナーを含んでなる単一ガレヌス組成物での投与のための本発明の医薬組成物は、自体既知の方法で製造され得、そしてヒトを含む哺乳類（温血動物）への経腸、たとえば経口または経直腸、および非経腸投与に適したものであり、そして単独で、または１もしくはそれ以上の医薬上許容される担体（とりわけ、経腸もしくは非経腸適用に適したもの）と組み合わせて少なくとも１つの薬理学的に活性な組合せパートナーの治療上有効量を含む。
【００２８】
新規医薬組成物は、たとえば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含有する。経腸もしくは非経腸投与のための組合せ治療用医薬調製物は、たとえば、単位用量形態のもの、たとえば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、およびさらにアンプル剤である。特記しない限り、これらは自体公知の方法で、たとえば慣用的混合、造粒、シュガーコーティング、溶解または凍結乾燥により製造される。各投与形態のそれぞれの用量に含まれる組合せパートナーの単位含量はそれ自体で有効量を構成する必要はない。というのは、必要な有効量は複数の投与単位の投与により達成され得るからである。
【００２９】
特に、「本発明の組合せ剤」の組合せパートナーのそれぞれの治療上有効量は、同時的または逐次的に、および任意の順序で投与され得、そして成分は個別的または固定された組合せとして投与され得る。たとえば、本発明のＭＤＳの処置方法は、同時的または任意の順序で逐次的に、共同で治療上有効量の、好ましくは相乗的に有効な量で、たとえば本明細書において記載した量に対応する１日用量で、（ｉ）遊離または医薬上許容される塩の形態の組合せパートナー（ａ）の投与および（ｉｉ）遊離または医薬上許容される塩の形態の組合せパートナー（ｂ）の投与を含み得る。「本発明の組合せ剤」の個々の組合せパートナーは、治療過程の異なる時点で個別的に、または分割もしくは単一組合せ形態で同時一体的（concurrently）に投与され得る。さらに、「投与」なる用語は、また、インビボで組合せパートナー自体に変換される組合せパートナーのプロドラッグの使用を含む。したがって、本発明は、同時的または交互的処置のかかるレジメンのすべてを包含すると理解されるべきであり、そして「投与」なる用語もそれに応じて解釈されるべきである。
【００３０】
「本発明の組合せ剤」において使用される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体および組合せパートナーの有効用量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置されるＭＤＳのタイプ、処置されるＭＤＳの重度および併用薬に依存して変動する。したがって、投与レジメン「本発明の組合せ剤」は、投与経路ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む種々の因子にしたがって選択される。通常の知識を有する医師、臨床医または獣医は、病状の進行を予防し、対抗し、または阻止するのに必要とされる４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体または「本発明の組合せ剤」の単一有効成分の有効量を容易に決定し、そして処方することができる。有効性を示し毒性を示さない範囲内での有効成分濃度を決める最適精度を得るには、標的部位での活性成分の動力学に基づくレジメンが必要である。
【００３１】
温血動物が成人である場合、式Ｉの化合物、とりわけＰＴＫ７８７の用量は、好ましくは、約２００〜２０００、さらに好ましくは約５００〜１８００、および最も好ましくは８００〜１５００ｍｇ／日の範囲である。好ましくは、式Ｉの化合物の総１日用量は、温血動物に、同一または異なる量の式Ｉの化合物を含む２つの個別単位の投与により適用され、たとえば１５００ｍｇ／日の総量が温血動物に７５０ｍｇを１日２回与えることにより投与され得る。
【００３２】
「本発明の組合せ剤」において使用される組合せパートナーが単一薬物として市販されている形態で適用される場合、それらの用量および投与様式は、特記しない限り、本明細書において記載した有利な効果をもたらすために、個々の市販薬の添付文書（package insert）に提供される情報にしたがって行われ得る。
【００３３】
さらに、本発明は、ＭＤＳの処置における同時的、個別的または逐次的使用のための指示書とともに、活性成分として「本発明の組合せ剤」を含んでなる市販パッケージを提供する。
【００３４】
本発明は、また、ＭＤＳの処置用医薬の製造のための、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用および「本発明の組合せ剤」の使用を提供する。
【００３５】
実施例
未処置進行性ＭＤＳを有する１２名の患者に、経口的に、５００または７５０ｍｇのＰＴＫ７８７を１日２回投与した。ＭＤＳを有する２名の患者が、かなりの期間優れた一般状態の安定疾患を示し、すなわち、１８％骨髄芽球のベースラインを有する１名の患者は８ヶ月間３０％以下のままであり、そして１１.５％芽球のベースラインを有する第二の患者は４ヶ月間１６％以下のままであった。
【００３６】
実施例により、ＰＴＫ７８７がＭＤＳを有する少なくとも数名の患者において疾患の進行を遅らせることが示される。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、骨髄異形成症候群、とりわけ慣用的化学療法に耐性の骨髄異形成症候群を有する温血動物、とりわけヒトの処置方法であって、当該動物に、単独で、またはさらなる治療剤、たとえば本明細書において定義したものと組み合わせて本明細書において定義した４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、とりわけ式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法；骨髄異形成症候群の処置用医薬の製造のための、単独またはさらなる治療剤、たとえば本明細書において定義したものと組み合わせた４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用；同時的、個別的または逐次的使用のための、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、本明細書において定義したさらなる治療剤および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤；ならびに当該組合せ剤を含んでなる医薬組成物および市販パッケージに関する。
【０００２】
ＭＤＳの初期段階にある多くの患者は、症状を全く経験しない。通常の血液試験により、ときに白血球細胞の減少（好中球減少症）および／または血小板数の減少（血小板減少症）とともに、赤血球細胞数の減少（貧血）が明らかとなる。時々、白血球細胞数および血小板数が少ないが、ヘマトクリット値は正常のままである。その数は、症状が現れるほど低くはない。他の患者は明らかな症状を経験する。これらの症状は、関与する血液細胞のタイプ、ならびに減少する細胞数のレベルに依存する。
【０００３】
ＭＤＳの診断のために、最初に、全血液細胞数を計数する。患者が、場合によっては低い白血球細胞数および／または血小板数とともに、低ヘマトクリット値を有することが確認された場合、骨髄試験を行う。骨髄を、芽球および異常成熟細胞（異型細胞）のパーセンテージを規定するために試験する。試料を染色し、鉄含量を測定する。染色体分析を、また、あらゆる異常（たとえばクロモソームの欠失または過剰）を発見するために行う。定期的な骨髄試験は、ＭＤＳがＡＭＬに転換するか否かを調べるのに役立つ。
【０００４】
ＡＭＬに進行する高いリスクのある患者のために、ときには、静脈化学療法が適用される。比較的高用量の化学療法は、疾患の制御の誘導を与える。不幸なことに、確立された化学療法剤を用いる誘導化学療法でのＭＤＳの制御の可能性は約３０％にすぎない。成功の場合でさえ、この疾患は、しばしば、１２ヶ月以内に再発する。さらに、臨床的不均一性（clinical heterogeneity）および疾患病理生理学の不十分な理解のため、ＭＤＳの処置用治療剤の開発が制限されてきた。したがって、ＭＤＳの処置のためのさらなる化学治療剤、とりわけより高い率のＭＤＳの制御を有し、そして／または当該疾患が再発するまでの期間持続する化学治療剤が強く必要とされている。
【０００５】
驚くべきことに、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体がＭＤＳの処置に有用であることが見いだされた。
【０００６】
本発明に適した４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬製剤は、ＷＯ００／５９５０９、ＥＰ０２／０４８９２、ＷＯ０１／１０８５９および、とりわけ、米国特許第６,２５８,８１２号に記載されており、これらを出典明示により本願の一部とする。
【０００７】
４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体および、特に式Ｉ
【化１】
〔式中、ラジカルおよび記号は以下に定義した意義を有する。〕
で示される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、これらの４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体のＮ−オキシド、ならびにそれらの塩はチロシンキナーゼインヒビターである。これは、ＶＥＧＦレセプターのＡＴＰ結合部位に直接結合することにより血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）シグナル伝達を阻害することが示された。かかる４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体は微小血管系を減少させ、そして動物モデルにおける原発腫瘍および転移の増殖を阻害し、そして脱調節性血管形成を伴う疾患、とりわけ腫瘍性疾患（固形腫瘍）、たとえば乳癌、結腸癌、肺癌、とりわけ小細胞肺癌、および前立腺癌の処置に有用である。
【０００８】
たとえば、ＰＴＫ７８７（ＺＫ２２２５８４としても知られる）、式Ｉの化合物〔式中、ｒ、ｎおよびｍがそれぞれ０であり、Ｒ１およびＲ２が一体となって部分式Ｉ＊の架橋を形成し（下記参照）、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがそれぞれＣＨであり、Ｇがメチレンであり、Ｘがイミノであり、Ｙが４−クロロフェニルであり、そして波線により特徴づけられる結合が二重結合である。〕は、ＫＤＲに極めて特異的であるが、また、Ｆｌｔ−１およびＦｌｔ−４を阻害し、そしてｃ−Ｋｉｔを含む他のチロシンキナーゼレセプターに対して活性を有する。
【０００９】
それゆえ、本発明は、ＭＤＳ、とりわけ慣用的化学療法に耐性のＭＤＳの処置方法であって、それを必要としている温血動物に、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の治療上有効量、好ましくは式Ｉ
〔式中、
ｒは、０〜２であり、
ｎは、０〜２であり、
ｍは、０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は、
（ｉ）低級アルキルであるか、または
（ｉｉ）一体となって、部分式Ｉ＊
【化２】
の架橋（当該架橋は２個の末端炭素原子を介して達成される）を形成するか、または
（ｉｉｉ）一体となって、部分式Ｉ＊＊
【化３】
〔式中、環の構成員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１または２個は窒素であり、そして残りはそれぞれの場合においてＣＨであり、そして結合がＴ１およびＴ４を介して達成される。〕
の架橋を形成し、
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、これらのラジカルの２以下がＮであるものとし；
Ｇは、低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシで置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）、またはイミノ（−ＮＨ−）であり；
Ｑは、低級アルキルであり；
Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｘは、イミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは、非置換もしくは置換アリール、ピリジル、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして
Ｚは、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、１を超えるラジカルＺが存在する場合、置換基Ｚは互いに同一または異なり；
波線により特徴づけられる結合が存在する場合、これは単結合または二重結合である。〕
で示される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体；
または定義した化合物のＮ−オキシド、
または少なくとも１つの塩形成基を有するかかる化合物の塩の治療上有効量を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１０】
式Ｉの化合物の定義において使用されるラジカルおよび記号は、ＷＯ ９８／３５９５８において開示された意義を有し、この文献を、出典明示により本願の一部とする。
【００１１】
好適な式Ｉの化合物はＰＴＫ７８７である。さらに好ましくは、ＰＴＫ７８７は、コハク酸塩の形態で使用される。
【００１２】
本発明のＭＤＳの処置にも好適な化合物は、ＥＰ １ ２５９ ４８７、ＷＯ ０１／５５１１４、ＥＰ １ １２９ ０７５、ＷＯ ００／２７８２０、ＥＰ １ １０７ ９６４、ＷＯ ００／０９４９５、ＥＰ １ １６５ ０８５、ＷＯ ００／５９５０９、ＷＯ ０２／０９０３４３、ＷＯ ０１／８５７１５、ＷＯ ０１／８５６９１、ＷＯ ０２／０９２６０３、ＷＯ ０３／０４０１０１およびＷＯ ０３／０４０１０２に一般的もしくは具体的に開示され、言及され、または一般的および具体的に請求されており、これらの全内容を出典明示により本願の一部とする。
【００１３】
方法の議論において、活性成分といえば、その医薬上許容される塩も含むことを意味すると理解される。これらの活性成分が、たとえば、少なくとも１つの塩基中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成し得る。対応する酸付加塩は、また、所望により追加的に存在する塩基中心を有していてもよい。酸性基（たとえばＣＯＯＨ）を有する活性成分は、また、塩基と塩を形成し得る。活性成分またはその医薬上許容される塩は、また、水和物の形態で使用されるか、または結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００１４】
本明細書において使用される「処置」なる用語は、ＭＤＳを有するか、または当該疾患の前段階にある患者の処置を含み、これは、当該患者の疾患の進行の遅延をもたらす。
【００１５】
ＭＤＳの処置のために、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体は、単独で、あるいは、たとえば輸血、骨髄移植または他の治療剤、たとえば、ビタミン、たとえばビタミンＤ３もしくはビタミンＡ（レチノイン酸）、三酸化ヒ素および／または下記の剤の投与と組み合わせて投与され得る。
【００１６】
十分な赤血球細胞を産生できない患者に、補助的処置（supportive treatment）を輸血の形態で実施し得る。患者が重度の貧血である場合（一貫して２５％未満のヘマトクリット値）、彼らに周期的な輸血、典型的には２〜６週間ごとに２単位を投与する。
あるいは、エリスロポエチンが、週に３〜７回皮下に注射され得る。
【００１７】
骨髄染色が鉄芽球性貧血を示す赤血球細胞において鉄の沈積を示す場合、患者は、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、たとえば１００ｍｇを１日２回服用すべきである。
【００１８】
心臓および肝臓に沈積した過剰の鉄は、平均余命を短くする。輸血の赤血球により引き起こされる鉄の過剰の場合において、鉄負荷低減医薬、たとえばＤＥＳＦＥＲＡＬ（登録商標）が適用され得る。
【００１９】
少なくとも１つの感染症を有し、白血球細胞数が少ない患者のために、成長因子医薬を試してみることは価値のあることであり、すなわち、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ、たとえばＮＥＵＰＯＧＥＮの商標名で市販されている形態で）および／または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、たとえば、ＬＥＵＣＯＭＡＸの商標名で市販されている形態で）を、週に１〜７回かかる患者の皮下に投与する。
【００２０】
それゆえ、本発明は、また、同時的、個別的または逐次的使用のための、とりわけＭＤＳの処置方法において使用するための、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、好ましくは上で定義した式Ｉの化合物、ならびにビタミンＡ、ビタミンＢ６、ビタミンＤ３、三酸化ヒ素、エリスロポエチン、鉄負荷低減医薬、たとえば、ＤＥＳＦＥＲＡＬ（登録商標）、Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦからなる群から選択される少なくとも１つの化合物（活性成分は、それぞれの場合において遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する。）および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤に関する。本発明の１つの実施態様において、かかる組合せ剤において、低用量の４−ピリジルメチル−フタラジンが、少なくとも１つのビタミンおよび／または成長因子、たとえばエリスロポエチンまたはＧＭ−ＣＳＦとともに適用される。
【００２１】
４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体ならびにビタミンＡ、ビタミンＢ６、ビタミンＤ３、三酸化ヒ素、エリスロポエチン、鉄負荷低減医薬、Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦからなる群から選択される少なくとも１つの化合物（活性成分は、それぞれの場合において遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する。）および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤を、以下、本明細書において「本発明の組合せ剤」と呼ぶ。
【００２２】
「本発明の組合せ剤」は組合せ調製物（combined preparation）または医薬組成物（pharmaceutical composition）であり得る。
【００２３】
本明細書において使用される「組合せ調製物」なる用語は、上で定義した活性成分が独立に投与され得るか、または当該成分の識別し得る量での異なる一定の組合せで投与され得る、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与され得るという意味で、「パーツのキット（kit of parts）」と特に定義する。「パーツのキット」のパーツは、したがって、同時に投与されるか、または時間的にずらして、すなわち、異なる時点で、同じまたは異なる時間間隔で、「パーツのキット」のいずれかのパーツを投与され得る。特に好ましいのは、パーツの併用使用により処置する疾患に対する効果が活性成分のいずれか一方のみの使用により得られる効果よりも大きくなるように時間間隔を選定することである。組合せ調製物として投与すべき活性成分１と活性成分２の総量比は、処置すべき患者下位集団の必要性に対処するために、または患者個人に必要であって、その異なる必要性がその患者の年齢、性別、体重などによるものである場合、それに対処するために変更することは可能である。好ましくは、少なくとも一つの有益性があること、たとえば、第一成分および第二成分の作用を相互に、特に相乗的に強め合うこと、たとえば、相加作用よりも強いこと、さらなる有利な作用があること、副作用が少ないこと、第一および第二活性成分の一方または双方の非有効用量で併用治療効果のあること、また極めて好適には第一および第二活性成分の強力な相乗効果のあることである。
【００２４】
さらに、本発明は、ＭＤＳの処置方法であって、それを必要としている温血動物にＭＤＳに対して共同で治療上有効量の「本発明の組合せ剤」を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２５】
当業者であれば、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体または「本発明の組合せ剤」のＭＤＳに対する上記および下記の有利な効果を証明するのに適した試験モデルを選択することが十分に可能である。４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体または「本発明の組合せ剤」の薬理学的活性は、たとえば、適当な臨床試験において証明され得る。適当な臨床試験は、たとえば、進行性ＭＤＳを有する患者におけるオープンラベル、非無作為化試験である。かかる試験は、特に、「本発明の組合せ剤」で観察される相乗効果を証明する。ＭＤＳに対する有利な効果は、かかる試験の結果を通して直接的に、または当業者に自体公知の試験デザインを変更して測定され得る。たとえば、組合せの試験において、１つの組合せパートナーは、固定用量で投与され得、そして第二の組合せパートナーの用量を最大耐量（ＭＴＤ）に達するまで漸増させる。あるいは、プラセボ制御、二重盲検試験を、本明細書に記載した「本発明の組合せ剤」の利点を証明するために実施し得る。
【００２６】
本発明の１つの目的は、「本発明の組合せ剤」を含むＭＤＳに対して共同で治療上有効量を含む医薬組成物を提供することである。この組成物において、組合せパートナーは、一緒に、一方の後に他方を、または１つの組合せ単位投与形態もしくは２つの個別的単位投与形態で個別的に投与され得る。単位投与形態は、また、固定組合せ剤（fixed combination）であり得る。
【００２７】
組合せパートナーの個別投与のための、および固定組合せ剤、すなわち少なくとも２つの組合せパートナーを含んでなる単一ガレヌス組成物での投与のための本発明の医薬組成物は、自体既知の方法で製造され得、そしてヒトを含む哺乳類（温血動物）への経腸、たとえば経口または経直腸、および非経腸投与に適したものであり、そして単独で、または１もしくはそれ以上の医薬上許容される担体（とりわけ、経腸もしくは非経腸適用に適したもの）と組み合わせて少なくとも１つの薬理学的に活性な組合せパートナーの治療上有効量を含む。
【００２８】
新規医薬組成物は、たとえば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含有する。経腸もしくは非経腸投与のための組合せ治療用医薬調製物は、たとえば、単位用量形態のもの、たとえば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、およびさらにアンプル剤である。特記しない限り、これらは自体公知の方法で、たとえば慣用的混合、造粒、シュガーコーティング、溶解または凍結乾燥により製造される。各投与形態のそれぞれの用量に含まれる組合せパートナーの単位含量はそれ自体で有効量を構成する必要はない。というのは、必要な有効量は複数の投与単位の投与により達成され得るからである。
【００２９】
特に、「本発明の組合せ剤」の組合せパートナーのそれぞれの治療上有効量は、同時的または逐次的に、および任意の順序で投与され得、そして成分は個別的または固定された組合せとして投与され得る。たとえば、本発明のＭＤＳの処置方法は、同時的または任意の順序で逐次的に、共同で治療上有効量の、好ましくは相乗的に有効な量で、たとえば本明細書において記載した量に対応する１日用量で、（ｉ）遊離または医薬上許容される塩の形態の組合せパートナー（ａ）の投与および（ｉｉ）遊離または医薬上許容される塩の形態の組合せパートナー（ｂ）の投与を含み得る。「本発明の組合せ剤」の個々の組合せパートナーは、治療過程の異なる時点で個別的に、または分割もしくは単一組合せ形態で同時一体的（concurrently）に投与され得る。さらに、「投与」なる用語は、また、インビボで組合せパートナー自体に変換される組合せパートナーのプロドラッグの使用を含む。したがって、本発明は、同時的または交互的処置のかかるレジメンのすべてを包含すると理解されるべきであり、そして「投与」なる用語もそれに応じて解釈されるべきである。
【００３０】
「本発明の組合せ剤」において使用される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体および組合せパートナーの有効用量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置されるＭＤＳのタイプ、処置されるＭＤＳの重度および併用薬に依存して変動する。したがって、投与レジメン「本発明の組合せ剤」は、投与経路ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む種々の因子にしたがって選択される。通常の知識を有する医師、臨床医または獣医は、病状の進行を予防し、対抗し、または阻止するのに必要とされる４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体または「本発明の組合せ剤」の単一有効成分の有効量を容易に決定し、そして処方することができる。有効性を示し毒性を示さない範囲内での有効成分濃度を決める最適精度を得るには、標的部位での活性成分の動力学に基づくレジメンが必要である。
【００３１】
温血動物が成人である場合、式Ｉの化合物、とりわけＰＴＫ７８７の用量は、好ましくは、約２００〜２０００、さらに好ましくは約５００〜１８００、および最も好ましくは８００〜１５００ｍｇ／日の範囲である。好ましくは、式Ｉの化合物の総１日用量は、温血動物に、同一または異なる量の式Ｉの化合物を含む２つの個別単位の投与により適用され、たとえば１５００ｍｇ／日の総量が温血動物に７５０ｍｇを１日２回与えることにより投与され得る。
【００３２】
「本発明の組合せ剤」において使用される組合せパートナーが単一薬物として市販されている形態で適用される場合、それらの用量および投与様式は、特記しない限り、本明細書において記載した有利な効果をもたらすために、個々の市販薬の添付文書（package insert）に提供される情報にしたがって行われ得る。
【００３３】
さらに、本発明は、ＭＤＳの処置における同時的、個別的または逐次的使用のための指示書とともに、活性成分として「本発明の組合せ剤」を含んでなる市販パッケージを提供する。
【００３４】
本発明は、また、ＭＤＳの処置用医薬の製造のための、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用および「本発明の組合せ剤」の使用を提供する。
【００３５】
実施例
未処置進行性ＭＤＳを有する１２名の患者に、経口的に、５００または７５０ｍｇのＰＴＫ７８７を１日２回投与した。ＭＤＳを有する２名の患者が、かなりの期間優れた一般状態の安定疾患を示し、すなわち、１８％骨髄芽球のベースラインを有する１名の患者は８ヶ月間３０％以下のままであり、そして１１.５％芽球のベースラインを有する第二の患者は４ヶ月間１６％以下のままであった。
【００３６】
実施例により、ＰＴＫ７８７がＭＤＳを有する少なくとも数名の患者において疾患の進行を遅らせることが示される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨髄異形成症候群の処置方法であって、それを必要としている温血動物に４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、それを必要としている温血動物に、式Ｉ
【化１】
〔式中、
ｒは、０〜２であり、
ｎは、０〜２であり、
ｍは、０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は、
（ｉ）低級アルキルであるか、または
（ｉｉ）一体となって、部分式Ｉ＊
【化２】
の架橋（当該架橋は２個の末端炭素原子を介して達成される）を形成するか、または
（ｉｉｉ）一体となって、部分式Ｉ＊＊
【化３】
〔式中、環の構成員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１または２個は窒素であり、そして残りはそれぞれの場合においてＣＨであり、そして結合がＴ１およびＴ４を介して達成される。〕
の架橋を形成し、
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、これらのラジカルの２以下がＮであるものとし；
Ｇは、低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシで置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）、またはイミノ（−ＮＨ−）であり；
Ｑは、低級アルキルであり；
Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｘは、イミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは、非置換もしくは置換アリール、ピリジル、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして
Ｚは、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、１を超えるラジカルＺが存在する場合、置換基Ｚは互いに同一または異なり；
波線により特徴づけられる結合が存在する場合、これは単結合または二重結合である。〕
で示される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体；
または定義した化合物のＮ−オキシド（ここで、１またはそれ以上のＮ原子は酸素原子を担持する）、
または少なくとも１つの塩形成基を有するかかる化合物の塩の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項３】
式Ｉの４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体がＰＴＫ７８７である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
疾患が慣用的化学療法に耐性である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
温血動物がヒトである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの化合物の総１日用量が同一または異なる量の式Ｉの化合物を含んでなる２つの個別ユニットの投与により温血動物に適用される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
同時的、個別的または逐次的使用のための、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体ならびにビタミンＡ、ビタミンＢ６、ビタミンＤ３、三酸化ヒ素、エリスロポエチン、鉄負荷低減医薬、Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦからなる群から選択される少なくとも１つの化合物（活性成分は、それぞれの場合において遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する。）および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤。
【請求項８】
４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体がＰＴＫ７８７である、請求項７に記載の組合せ剤。
【請求項９】
骨髄異形成症候群の処置における同時的、個別的または逐次的使用のための請求項７または８に記載の組合せ剤。
【請求項１０】
骨髄異形成症候群の処置方法であって、それを必要としている温血動物に、骨髄異形成症候群に対して共同で治療上有効量の請求項７または８で定義した組合せ剤を投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
骨髄異形成症候群に対して共同で治療上有効量の請求項７または８に記載の組合せ剤および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
骨髄異形成症候群の処置における同時的、個別的または逐次的使用のための指示書とともに、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体ならびにビタミンＡ、ビタミンＢ６、ビタミンＤ３、三酸化ヒ素、エリスロポエチン、鉄負荷低減医薬、Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含んでなる市販パッケージ。
【請求項１】
骨髄異形成症候群の処置方法であって、それを必要としている温血動物に４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、それを必要としている温血動物に、式Ｉ
【化１】
〔式中、
ｒは、０〜２であり、
ｎは、０〜２であり、
ｍは、０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は、
（ｉ）低級アルキルであるか、または
（ｉｉ）一体となって、部分式Ｉ＊
【化２】
の架橋（当該架橋は２個の末端炭素原子を介して達成される）を形成するか、または
（ｉｉｉ）一体となって、部分式Ｉ＊＊
【化３】
〔式中、環の構成員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１または２個は窒素であり、そして残りはそれぞれの場合においてＣＨであり、そして結合がＴ１およびＴ４を介して達成される。〕
の架橋を形成し、
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、これらのラジカルの２以下がＮであるものとし；
Ｇは、低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシで置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）、またはイミノ（−ＮＨ−）であり；
Ｑは、低級アルキルであり；
Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｘは、イミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは、非置換もしくは置換アリール、ピリジル、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして
Ｚは、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、１を超えるラジカルＺが存在する場合、置換基Ｚは互いに同一または異なり；
波線により特徴づけられる結合が存在する場合、これは単結合または二重結合である。〕
で示される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体；
または定義した化合物のＮ−オキシド（ここで、１またはそれ以上のＮ原子は酸素原子を担持する）、
または少なくとも１つの塩形成基を有するかかる化合物の塩の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項３】
式Ｉの４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体がＰＴＫ７８７である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
疾患が慣用的化学療法に耐性である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
温血動物がヒトである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの化合物の総１日用量が同一または異なる量の式Ｉの化合物を含んでなる２つの個別ユニットの投与により温血動物に適用される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
同時的、個別的または逐次的使用のための、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体ならびにビタミンＡ、ビタミンＢ６、ビタミンＤ３、三酸化ヒ素、エリスロポエチン、鉄負荷低減医薬、Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦからなる群から選択される少なくとも１つの化合物（活性成分は、それぞれの場合において遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する。）および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤。
【請求項８】
４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体がＰＴＫ７８７である、請求項７に記載の組合せ剤。
【請求項９】
骨髄異形成症候群の処置における同時的、個別的または逐次的使用のための請求項７または８に記載の組合せ剤。
【請求項１０】
骨髄異形成症候群の処置方法であって、それを必要としている温血動物に、骨髄異形成症候群に対して共同で治療上有効量の請求項７または８で定義した組合せ剤を投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
骨髄異形成症候群に対して共同で治療上有効量の請求項７または８に記載の組合せ剤および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
骨髄異形成症候群の処置における同時的、個別的または逐次的使用のための指示書とともに、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体ならびにビタミンＡ、ビタミンＢ６、ビタミンＤ３、三酸化ヒ素、エリスロポエチン、鉄負荷低減医薬、Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含んでなる市販パッケージ。
【公表番号】特表２００６−５０２１９５（Ｐ２００６−５０２１９５Ａ）
【公表日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３８９９４（Ｐ２００４−５３８９９４）
【出願日】平成１５年９月２３日（２００３．９．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０５７８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２８５４２
【国際公開日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【出願人】（５０５１０６３１３）ジ・アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・オン・ビハーフ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・アリゾナ (1)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ａｒｉｚｏｎａ Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｎ ｂｅｈａｌｆ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｒｉｚｏｎａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月２３日（２００３．９．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０５７８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２８５４２
【国際公開日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【出願人】（５０５１０６３１３）ジ・アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・オン・ビハーフ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・アリゾナ (1)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ａｒｉｚｏｎａ Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｎ ｂｅｈａｌｆ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｒｉｚｏｎａ
【Ｆターム（参考）】
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