高い安定性を有するシンバスタチン固形製剤
【課題】
貯蔵中化学変化を受け易いシンバスタチンを含む経口固形製剤を安定化させ、かつその不快な味（苦味）をマスキングすることによって服用を容易にする。
【解決手段】
少なくともシンバスタチン、フェノール系抗酸化剤及びその抗酸化効果を増強する有機酸、糖類、糖アルコール又はそれらの混合物から選ばれた賦形剤を含む造粒物に、マンニトールをコーティングしてなる顆粒を提供する。速崩壊性錠剤は、この顆粒にシンバスタチンを含まない賦形剤をベースとする速崩壊性顆粒を混合し、ショ糖脂肪酸エステルを滑沢剤に使用して打錠することにより得られる。
貯蔵中化学変化を受け易いシンバスタチンを含む経口固形製剤を安定化させ、かつその不快な味（苦味）をマスキングすることによって服用を容易にする。
【解決手段】
少なくともシンバスタチン、フェノール系抗酸化剤及びその抗酸化効果を増強する有機酸、糖類、糖アルコール又はそれらの混合物から選ばれた賦形剤を含む造粒物に、マンニトールをコーティングしてなる顆粒を提供する。速崩壊性錠剤は、この顆粒にシンバスタチンを含まない賦形剤をベースとする速崩壊性顆粒を混合し、ショ糖脂肪酸エステルを滑沢剤に使用して打錠することにより得られる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、貯蔵中シンバスタチンを安定に保つ固形製剤の製剤技術に関し、詳しくは錠剤に打錠するための顆粒、及び該顆粒から製造される速崩壊性錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
シンバスタチンは、コレステロール生合成の律速酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素を選択的に阻害する、高脂血症治療薬である。シンバスタチンは分子内にラクトン環を含み、温度、湿度、光などの作用によって加水分解され易く、また酸化分解され易い。このため製剤化するにあたり安定性を維持する特別の工夫が必要である。酸化分解を受け易い薬物の安定化には抗酸化剤、特にブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）の添加が効果的であるとされており、例えば特開２００３−３０２４４３にはＢＨＡと同時結晶化したシンバスタチンが開示されている。ＢＨＡ等のフェノール系抗酸化剤はクエン酸等の有機酸を併用するとその抗酸化効果を増強することが知られており、例えば特開平５−２５５０７１の実施例７においてはシンバスタチンを含む錠剤にＢＨＡ及びクエン酸ナトリウムを加えている。
【０００３】
しかしながらＢＨＡのような抗酸化剤および抗酸化効果を増強する有機酸添加のみでは製剤中のシンバスタチンの貯蔵安定性を確保するには充分ではなく、特にラクトン環の開環によるオープンアシド体（ＯＡ体）への分解を防止するのに充分でない。
【０００４】
また、水なしで服用できる口腔内崩壊性錠剤の場合、シンバスタチン自体の不快な味をマスキングする必要がある上、抗酸化剤のＢＨＡも苦味を呈するので、製剤の設計上安定化と苦味の低減が両立する工夫が必要である。
【０００５】
そのため、酸化及びラクトン環の開環を含むシンバスタチンの分解を防止し、また貯蔵安定性及び苦味低減が両立し得るシンバスタチンの固形製剤の提供が望まれる。
【発明の開示】
【０００６】
一面において本発明は、少なくともシンバスタチン、フェノール系抗酸化剤及びその抗酸化効果を増強する有機酸、糖類、糖アルコール又はそれらの混合物から選ばれた賦形剤を含む造粒物に、マンニトールをコーティングしてなる顆粒を提供する。この顆粒は、カプセル剤、錠剤などの経口投与に適した固形製剤として投与することができる。
【０００７】
他の面において本発明は、シンバスタチンを含まない速崩壊性顆粒を上のシンバスタチンを含む顆粒と混合し、ショ糖脂肪酸エステルを滑沢剤として使用して打錠してなる速崩壊性シンバスタチン錠剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
最初に貯蔵中高い安定性を保つシンバスタチンの顆粒剤について説明する。この顆粒は１）シンバスタチン、２）フェノール系抗酸化剤、３）抗酸化効果を増強する有機酸、４）賦形剤を少なくとも含んでいる。
【０００９】
フェノール系抗酸化剤は、食品添加物として、使用が認められているブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が典型例であるが、口腔内で崩壊する速崩壊性錠剤に使用する場合には苦味が殆んどないＢＨＴが好ましい。フェノール系抗酸化剤の配合量はシンバスタチンの０．５〜５．０ｗｔ％の範囲が適当である。
【００１０】
抗酸化剤の効果を増強する有機酸は、クエン酸及びそのナトリウム塩が典型例である。その配合量はフェノール系抗酸化剤の配合量に比例し、一般にシンバスタチンの３〜３０ｗｔ％の範囲が適当である。
【００１１】
賦形剤は一般に用いられる糖、糖アルコール又はその混合物でよく、その例はトレハロース、乳糖、マンニトール、及びそれらの混合物である。後でコーティングに用いるマンニトールが好ましい。賦形剤の配合量はコーティング前の１）〜４）成分全体の造粒物の５０〜９０ｗｔ％を占める範囲の量であることが適当である。
【００１２】
１）〜４）を含む造粒物（一次顆粒）は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の水溶性ポリマーの水溶液を結合液として用い、常法によって造粒することができる。造粒法は、転動造粒法、押出し法などの他の造粒法によっても良いが、流動層造粒法が生産効率の面で最適である。
【００１３】
本発明においては、１）〜４）の成分を含む造粒物（一次顆粒）にマンニトールをコーティングすることによってマンニトール被覆顆粒（二次顆粒）を製造する。これにより、マンニトールコーティングを施さない一次顆粒に比較してシンバスタチンの経時貯蔵安定性が有意に改善される。マンニトールのコーティング量は二次顆粒の全重量（一次顆粒＋マンニトール）の少なくとも５％でなくてはならないが、過剰例えば４０％をこえても安定性の増大に寄与しない。従って１０〜３５％の範囲が適当である。
【００１４】
コーティング方法は任意の慣用方法で良いが、マンニトールの含水エタノール溶液を噴霧液として使用し、流動層コーティングによるのが効率的である。
【００１５】
このようにして得られた顆粒はそのまま服用すべき顆粒剤として、又は用量の決まったカプセル剤として、又は崩壊剤および滑沢剤と混合した後打錠することができる。打錠する場合の滑沢剤としては、シンバスタチンと相互作用することが報告されている（Ｂｕｌｌ．Ｆａｃ．Ｐｈａｒｍ．Ｃａｉｒｏ Ｕｎｉｖ．Ｖｏｌ３８（１），ｐｐ．２１−３２，２０００）ステアリン酸マグネシウムは避けるのが良く、代りにショ糖脂肪酸エステルを使用するのが好ましい。
【００１６】
このようにして得た固形製剤は、シンバスタチンの経時貯蔵安定性が確保されるばかりでなく、シンバスタチンの溶出率に悪影響することなくその不快な味をマスキングすることができる。
【００１７】
本発明のマンニトールをコーティングした顆粒の長所が最大に発揮されるのは口腔内速崩壊性錠剤へ製剤化した場合である。この剤形は水なしで服用しても速やかに口腔内で崩壊することが意図されており、そのため不快な味のある薬物では一層不快な味を感じ易く、かつ長く残留する。上に記載したマンニトールコーティング顆粒をこの剤形に製剤化することにより、貯蔵安定性および溶出率に悪影響することなく不快な味をマスキングした速崩壊性錠剤を提供することができる。
【００１８】
この速崩壊性錠剤は、上で詳しく説明したシンバスタチンを含む顆粒と、シンバスタチンを含まない賦形剤をベースとする速崩壊性顆粒との混合物へ滑沢剤を混合し、常法によって打錠することによって製造される。シンバスタチンを含む顆粒と、シンバスタチンを含まない速崩壊性顆粒の混合比は、重量で１：２以上であることができる。しかしこの混合比があまり大きくなると錠剤が大型となり、口腔内での崩壊時間が長くなるため、１：５までにすべきである。服用を容易にするため、任意に適量の甘味剤、例えばアスパルテーム及びアセスルファムカリウムと、フレーバー例えばパイナップルミクロンを添加することができる。
【００１９】
速崩壊性錠剤は、シンバスタチンを含まない速崩壊性顆粒が先に崩壊して味覚を先にマスキングすることをマスキングの原理の一つとしているので、シンバスタチンを含まない速崩壊性顆粒は任意の崩壊剤、例えばクロスポビドンまたはクロスカルメロースを含むのが好ましい。この顆粒は水溶性ポリマーの代りに崩壊剤の水懸濁液を結合液として使用し、流動層造粒法によってマンニトールを造粒するのが効率的である。
【００２０】
任意に甘味剤およびフレーバーを含む顆粒を常法によって打錠することにより口腔内速崩壊性シンバスタチン錠剤が得られる。打錠に必要な滑沢剤は、先に述べた理由によりステアリン酸マグネシウム以外の滑沢剤、例えばショ糖脂肪酸エステルを選択すべきである。
【００２１】
以下実施例および比較例によって本発明を例証する。
【００２２】
実施例１〜３
Ａ．処方
下記組成からなる造粒物、マンニトールコーティング顆粒（以下、Ａ顆粒と略す）、速崩壊性顆粒（以下、Ｂ顆粒と略す）及び錠剤を順次調製する（但し、含量は錠剤１錠あたりに換算した量で示す）。
（ａ）造粒物の処方
【００２３】
【表１】
【００２４】
（ｂ）Ａ顆粒の処方
【００２５】
【表２】
【００２６】
（ｃ）Ｂ顆粒の処方
【００２７】
【表３】
【００２８】
（ｄ）錠剤の処方
【００２９】
【表４】
【００３０】
Ｂ．製造方法
〔実施例１〕（Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：１１．５％）
（１）結合液の調製：
ジブチルヒドロキシトルエン４ｇ、クエン酸２４ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース６ｇを７０％エタノール４００ｇに溶解させ、これを結合液とした。
（２）造粒：
シンバスタチン１０４ｇ及びＤ−マンニトール３２２ｇを流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）に仕込み、上記（１）で調製した結合液を用いて造粒し、処方（ａ）−１を有する造粒物を得た。
（３）マンニトールコーティング：
上記（２）で調製した造粒物に流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）を用いて、Ｄ−マンニトール６０ｇを３０％エタノール６００ｇに溶解した溶液でコーティングして、処方（ｂ）−１を有するＡ顆粒を得た。
（４）Ｂ顆粒製造：
Ｄ−マンニトール１４４９ｇを流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）に仕込み、クロスポビドン６３ｇを精製水１６８０ｇに分散懸濁させた液でコーティングして、処方（ｃ）−１を有するＢ顆粒を得た。
（５）打錠用顆粒の調製
上記（３）で調製したＡ顆粒３９ｇに対して、上記（４）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にＤ−マンニトール６．９ｇ、アスパルテーム０．７５ｇ、アセスルファムカリウム１．５ｇ及びパイナップルミクロン０．６ｇを加え、混合した。混合終了後、ショ糖脂肪酸エステル６．７５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（６）打錠：
上記（５）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ｄ）−１を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４５ｍｇの錠剤を得た。
【００３１】
〔実施例２〕（Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：２３．３％）
（１）上記表１の処方に従い、実施例１に準じて、結合液調製及び造粒を行い、造粒物を得た。
（２）マンニトールコーティング：
上記（１）で調製した造粒物に流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）を用いて、Ｄ−マンニトール１４０ｇを３０％エタノール１４００ｇに溶解した溶液でコーティングして、処方（ｂ）−２を有するＡ顆粒を得た。
（３）上記表３の処方に従い、実施例１に準じて、Ｂ顆粒製造を行い、Ｂ顆粒を得た。
（４）打錠用顆粒の調製：
上記（２）で調製したＡ顆粒４５ｇに対して、上記（３）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にアスパルテーム０．７５ｇ、アセスルファムカリウム０．７５ｇ、パイナップルミクロン０．６ｇ及び軽質無水ケイ酸０．１５ｇを加え、混合した。混合終了後、ショ糖脂肪酸エステル６．７５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（５）打錠：
上記（４）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ｄ）−２を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４４ｍｇの錠剤を得た。
【００３２】
〔実施例３〕（Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：３０．３％）
（１）上記表１の処方に従い、実施例１に準じて、結合液調製及び造粒を行い、造粒物を得た。
（２）マンニトールコーティング：
上記（１）で調製した造粒物に流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）を用いて、Ｄ−マンニトール２００ｇを３０％エタノール２０００ｇに溶解した溶液でコーティングして、処方（ｂ）−３を有するＡ顆粒を得た。
（３）上記表３の処方に従い、実施例１に準じて、Ｂ顆粒製造を行い、Ｂ顆粒を得た。
（４）打錠用顆粒の調製：
上記（２）で調製したＡ顆粒４９．５ｇに対して、上記（３）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にアスパルテーム０．７５ｇ、アセスルファムカリウム０．７５ｇ、パイナップルミクロン０．６ｇ及び軽質無水ケイ酸０．１５ｇを加え、混合した。混合終了後、ショ糖脂肪酸エステル６．７５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（５）打錠：
上記（４）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ｄ）−３を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４７ｍｇの錠剤を得た。
【００３３】
比較例１〜２
〔比較例１〕（Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：０．０％）
Ａ．処方
上記表１、表３の処方に従い、実施例１と同様の組成からなる造粒物、Ｂ顆粒及び下記組成からなる錠剤を順次調製する（但し、含量は錠剤１錠あたりに換算した量で示す）。
（ａ）錠剤の処方
【００３４】
【表５】
【００３５】
Ｂ．製造方法
（１）上記表１の処方に従い、実施例１に準じて、結合液調製及び造粒を行い、造粒物を得た。
（２）上記表３の処方に従い、実施例１に準じて、Ｂ顆粒製造を行い、Ｂ顆粒を得た。
（３）打錠用顆粒の調製：
上記（１）で調製した造粒物３４．５ｇに対して、上記（２）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にＤ−マンニトール１１．４ｇ、アスパルテーム０．７５ｇ、アセスルファムカリウム１．５ｇ及びパイナップルミクロン０．６ｇを加え、混合した。混合終了後、ショ糖脂肪酸エステル６．７５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（４）打錠：
上記（３）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ａ）を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４５ｍｇの錠剤を得た。
〔比較例２〕（Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：２３．３％、滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム）
Ａ．処方
上記表１、表２、表３の処方に従い、実施例２と同様の組成からなる造粒物、Ａ顆粒、Ｂ顆粒及び下記組成からなる錠剤を順次調製する（但し、含量は錠剤１錠あたりに換算した量で示す）。
（ａ）錠剤の処方
【００３６】
【表６】
【００３７】
Ｂ．製造方法
（１）上記表１の処方に従い、実施例２に準じて、結合液調製及び造粒を行い、造粒物を得た。
（２）上記表２の処方に従い、実施例２に準じて、マンニトールコーティングを行い、Ａ顆粒を得た。
（３）上記表３の処方に従い、実施例２に準じて、Ｂ顆粒製造を行い、Ｂ顆粒を得た。
（４）打錠用顆粒の調製：
上記（２）で調製したＡ顆粒４５ｇに対して、上記（３）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にＤ−マンニトール３．６ｇ、アスパルテーム０．７５ｇ、アセスルファムカリウム２．２５ｇ、パイナップルミクロン０．６ｇ及び軽質無水ケイ酸０．１５ｇを加え、混合した、混合終了後、ステアリン酸マグネシウム３．１５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（５）打錠：
上記（４）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ａ）を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４５ｍｇの錠剤を得た。
【００３８】
安定性評価
製剤の安定性評価は、シンバスタチンの類縁物質であるオープンアシド体（以下、ＯＡ体と略す）を示標とし、加速安定性条件（４０℃、７５％ＲＨ、保存容器：褐色ガラス瓶）において、イニシャルからのＯＡ体の増加量で判断した。結果を表７に示す。
【００３９】
【表７】
【００４０】
表７の結果から明らかなように、実施例の製剤は、加速安定性条件下で４週間経過しても極めて安定性に優れている。また、マンニトールコーティング量がＡ顆粒に対して、１１．５％、２３．３％、３０．３％（実施例１、２、３）と増加するに伴って、明らかに安定性も増加している。
【００４１】
滑沢剤としてショ糖脂肪酸エステルを配合した製剤（実施例２）はステアリン酸マグネシウムを配合した製剤（比較例２）と比べて極めて安定性に優れている。
【００４２】
〔実施例４〜８〕
Ａ．処方
下記組成からなる造粒物、マンニトールコーティング顆粒（以下、Ａ顆粒と略す）、速崩壊性顆粒（以下、Ｂ顆粒と略す）及び錠剤を順次調製する（但し、含量は錠剤１錠あたりに換算した量で示す）。
（ａ）造粒物の処方
【００４３】
【表８】
【００４４】
（ｂ）Ａ顆粒の処方
【００４５】
【表９】
【００４６】
（ｃ）Ｂ顆粒の処方
【００４７】
【表１０】
【００４８】
（ｄ）錠剤の処方
【００４９】
【表１１】
【００５０】
Ｂ．製造方法
〔実施例４〕（抗酸化剤：ＢＨＡ，Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：１１．８％）
（１）結合液の調製：
ブチルヒドロキシアニソール２ｇ、クエン酸２４ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース２０ｇを５０％エタノール８００ｇに溶解させ、これを結合液とした。
（２）造粒：
シンバスタチン１０４ｇ及びＤ−マンニトール４５０ｇを流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）に仕込み、上記（１）で調製した結合液を用いて造粒し、処方（ａ）−１を有する造粒物を得た。
（３）マンニトールコーティング：
上記（２）で調製した造粒物に流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）を用いて、Ｄ−マンニトール８０ｇを３０％エタノール８００ｇに溶解した溶液でコーティングして、処方（ｂ）−１を有するＡ顆粒を得た。
（４）Ｂ顆粒製造：
Ｄ−マンニトール１４４９ｇを流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）に仕込み、クロスポビドン６３ｇを精製水１６８０ｇに分散懸濁させた液でコーティングして、処方（ｃ）−１を有するＢ顆粒を得た。
（５）打錠用顆粒の調製：
上記（３）で調製したＡ顆粒５１ｇに対して、上記（４）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にアスパルテーム２．５５ｇ、パイナップルミクロン１．０５ｇ及び軽質無水ケイ酸０．１５ｇを加え、混合した。混合終了後、ショ糖脂肪酸エステル６．７５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（６）打錠：
上記（５）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ｄ）−１を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４９ｍｇの錠剤を得た。
【００５１】
〔実施例５〕（抗酸化剤：ＢＨＴ，Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：０．０％）
（１）結合液の調製：
ジブチルヒドロキシトルエン４ｇ、クエン酸２４ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース６ｇを７０％エタノール４００ｇに溶解させ、これを結合液とした。
（２）造粒：
シンバスタチン１０４ｇ及びＤ−マンニトール３２２ｇを流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）に仕込み、上記（１）で調製した結合液を用いて造粒し、処方（ａ）−２を有する造粒物を得た。
（３）上記表１０の処方に従い、実施例４に準じて、Ｂ顆粒製造を行ない、Ｂ顆粒を得た。
（４）打錠用顆粒の調製： 上記（２）で調製したＡ顆粒３４．５ｇに対して、上記（３）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にアスパルテーム２．５５ｇ、パイナップルミクロン１．０５ｇ及び軽質無水ケイ酸０．１５ｇを加え、混合した。混合終了後、ショ糖脂肪酸エステル６．７５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（５）打錠：
上記（４）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ｄ）−２を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１３８ｍｇの錠剤を得た。
【００５２】
〔実施例６〕（抗酸化剤：ＢＨＴ，Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：１１．５％）
（１）上記表８の処方に従い、実施例５に準じて、結合液調製及び造粒を行ない、造粒物を得た。
（２）マンニトールコーティング：
上記（１）で調製した造粒物に流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）を用いて、Ｄ−マンニトール６０ｇを３０％エタノール６００ｇに溶解した溶液でコーティングして、処方（ｂ）−３を有するＡ顆粒を得た。
（３）上記表１０の処方に従い、実施例４に準じて、Ｂ顆粒製造を行ない、Ｂ顆粒を得た。
（４）打錠用顆粒の調製：
上記（２）で調製したＡ顆粒３９ｇに対して、上記（３）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にアスパルテーム２．５５ｇ、パイナップルミクロン１．０５ｇ及び軽質無水ケイ酸０．１５ｇを加え、混合した。混合終了後、ショ糖脂肪酸エステル６．７５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（５）打錠：
上記（４）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ｄ）−３を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４１ｍｇの錠剤を得た。
【００５３】
〔実施例７〕（抗酸化剤：ＢＨＴ，Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：２３．３％）
（１）上記表８の処方に従い、実施例５に準じて、結合液調製及び造粒を行ない、造粒物を得た。
（２）マンニトールコーティング：
上記（１）で調製した造粒物に流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）を用いて、Ｄ−マンニトール１４０ｇを３０％エタノール１４００ｇに溶解した溶液でコーティングして、処方（ｂ）−４を有するＡ顆粒を得た。
（３）上記表１０の処方に従い、実施例４に準じて、Ｂ顆粒製造を行ない、Ｂ顆粒を得た。
（４）打錠用顆粒の調製：
上記（２）で調製したＡ顆粒４５ｇに対して、上記（３）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にアスパルテーム２．５５ｇ、パイナップルミクロン１．０５ｇ及び軽質無水ケイ酸０．１５ｇを加え、混合した。混合終了後、ショ糖脂肪酸エステル６．７５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（５）打錠：
上記（４）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ｄ）−４を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４５ｍｇの錠剤を得た。
【００５４】
〔実施例８〕（抗酸化剤：ＢＨＴ，Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：３０．３％）
（１）上記表８の処方に従い、実施例５に準じて、結合液調製及び造粒を行ない、造粒物を得た。
（２）マンニトールコーティング：
上記（１）で調製した造粒物に流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）を用いて、Ｄ−マンニトール２００ｇを３０％エタノール２０００ｇに溶解した溶液でコーティングして、処方（ｂ）−５を有するＡ顆粒を得た。
（３）上記表１０の処方に従い、実施例４に準じて、Ｂ顆粒製造を行ない、Ｂ顆粒を得た。
（４）打錠用顆粒の調製：
上記（２）で調製したＡ顆粒４９．５ｇに対して、上記（３）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にアスパルテーム２．５５ｇ、パイナップルミクロン１．０５ｇ及び軽質無水ケイ酸０．１５ｇを加え、混合した。混合終了後、ショ糖脂肪酸エステル６．７５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（５）打錠：
上記（４）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ｄ）−５を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４８ｍｇの錠剤を得た。
【００５５】
〔比較例３〕（抗酸化剤：ＢＨＡ，Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：０．０％）
Ａ．処方
上記表８、表１０の処方に従い、実施例４と同様の組成からなる造粒物、Ｂ顆粒及び下記組成からなる錠剤を順次調製する（但し、含量は錠剤１錠あたりに換算した量で示す）。
（ａ）錠剤の処方
【００５６】
【表１２】
【００５７】
Ｂ．製造方法
（１）上記表８の処方に従い、実施例４に準じて、結合液調製及び造粒を行ない、造粒物を得た。
（２）上記表１０の処方に従い、実施例４に準じて、Ｂ顆粒製造を行ない、Ｂ顆粒を得た。
（３）上記（１）で調製した造粒物４５ｇに対して、上記（２）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にアスパルテーム２．５５ｇ、パイナップルミクロン１．０５ｇ及び軽質無水ケイ酸０．１５ｇを加え、混合した。混合終了後、ショ糖脂肪酸エステル６．７５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（４）打錠：
上記（３）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ａ）を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４５ｍｇの錠剤を得た。
【００５８】
テイストマスキング評価
Ａ．評価方法
製剤のテイストマスキング評価は、各検体（１錠）を口腔内に含み崩壊させ、約６０秒間口腔内にとどめ、その後吐き出し、下記の評価基準に従い、不快な味（例えば苦味）のスコアを５段階評価で示した。各検体間は水で十分口腔内をすすぎ、クラッカーを少量含ませ、前の検体の味をなくすように配慮した。
被験者数は５名（ａ〜ｅ）とし、各スコアの平均値を試験結果とした。
【００５９】
不快な味（例えば苦味）評価
スコア 評価基準
０ 全く不快な味（苦味）を感じない
１ ほとんど不快な味（苦味）を感じない
２ 弱い不快な味（苦味）を感じる
３ 強い不快な味（苦味）を感じる
４ 極めて強い不快な味（苦味）を感じる
【００６０】
Ｂ．官能試験結果
官能試験結果を以下の表に示す。
【００６１】
【表１３】
【００６２】
Ｃ．考察
表１３の結果から明らかなように、抗酸化剤としてＢＨＴを配合した製剤（実施例５）はＢＨＡを配合した製剤（比較例３）と比べて不快な味（苦味等）が大きく低減している。更にマンニトールコーティングを行った製剤（実施例６、７、８）はマンニトールコーティングを行っていない製剤（実施例５）に比べて明らかに不快な味（苦味等）が低減している。尚、抗酸化剤としてＢＨＡを配合した製剤でもマンニトールコーティングを行う（実施例４）ことで、ある程度不快な味（苦味等）を低減できる。
以上より、特に抗酸化剤としてＢＨＴを配合し、マンニトールコーティングを行った製剤（実施例６、７、８）はテイストマスキング能力に優れている。
また、マンニトールコーティング量がＡ顆粒に対して、１１．５％、２３．３％、３０．３％（実施例６、７、８）と増加するに伴って、不快な味（苦味等）も低減している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、貯蔵中シンバスタチンを安定に保つ固形製剤の製剤技術に関し、詳しくは錠剤に打錠するための顆粒、及び該顆粒から製造される速崩壊性錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
シンバスタチンは、コレステロール生合成の律速酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素を選択的に阻害する、高脂血症治療薬である。シンバスタチンは分子内にラクトン環を含み、温度、湿度、光などの作用によって加水分解され易く、また酸化分解され易い。このため製剤化するにあたり安定性を維持する特別の工夫が必要である。酸化分解を受け易い薬物の安定化には抗酸化剤、特にブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）の添加が効果的であるとされており、例えば特開２００３−３０２４４３にはＢＨＡと同時結晶化したシンバスタチンが開示されている。ＢＨＡ等のフェノール系抗酸化剤はクエン酸等の有機酸を併用するとその抗酸化効果を増強することが知られており、例えば特開平５−２５５０７１の実施例７においてはシンバスタチンを含む錠剤にＢＨＡ及びクエン酸ナトリウムを加えている。
【０００３】
しかしながらＢＨＡのような抗酸化剤および抗酸化効果を増強する有機酸添加のみでは製剤中のシンバスタチンの貯蔵安定性を確保するには充分ではなく、特にラクトン環の開環によるオープンアシド体（ＯＡ体）への分解を防止するのに充分でない。
【０００４】
また、水なしで服用できる口腔内崩壊性錠剤の場合、シンバスタチン自体の不快な味をマスキングする必要がある上、抗酸化剤のＢＨＡも苦味を呈するので、製剤の設計上安定化と苦味の低減が両立する工夫が必要である。
【０００５】
そのため、酸化及びラクトン環の開環を含むシンバスタチンの分解を防止し、また貯蔵安定性及び苦味低減が両立し得るシンバスタチンの固形製剤の提供が望まれる。
【発明の開示】
【０００６】
一面において本発明は、少なくともシンバスタチン、フェノール系抗酸化剤及びその抗酸化効果を増強する有機酸、糖類、糖アルコール又はそれらの混合物から選ばれた賦形剤を含む造粒物に、マンニトールをコーティングしてなる顆粒を提供する。この顆粒は、カプセル剤、錠剤などの経口投与に適した固形製剤として投与することができる。
【０００７】
他の面において本発明は、シンバスタチンを含まない速崩壊性顆粒を上のシンバスタチンを含む顆粒と混合し、ショ糖脂肪酸エステルを滑沢剤として使用して打錠してなる速崩壊性シンバスタチン錠剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
最初に貯蔵中高い安定性を保つシンバスタチンの顆粒剤について説明する。この顆粒は１）シンバスタチン、２）フェノール系抗酸化剤、３）抗酸化効果を増強する有機酸、４）賦形剤を少なくとも含んでいる。
【０００９】
フェノール系抗酸化剤は、食品添加物として、使用が認められているブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が典型例であるが、口腔内で崩壊する速崩壊性錠剤に使用する場合には苦味が殆んどないＢＨＴが好ましい。フェノール系抗酸化剤の配合量はシンバスタチンの０．５〜５．０ｗｔ％の範囲が適当である。
【００１０】
抗酸化剤の効果を増強する有機酸は、クエン酸及びそのナトリウム塩が典型例である。その配合量はフェノール系抗酸化剤の配合量に比例し、一般にシンバスタチンの３〜３０ｗｔ％の範囲が適当である。
【００１１】
賦形剤は一般に用いられる糖、糖アルコール又はその混合物でよく、その例はトレハロース、乳糖、マンニトール、及びそれらの混合物である。後でコーティングに用いるマンニトールが好ましい。賦形剤の配合量はコーティング前の１）〜４）成分全体の造粒物の５０〜９０ｗｔ％を占める範囲の量であることが適当である。
【００１２】
１）〜４）を含む造粒物（一次顆粒）は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の水溶性ポリマーの水溶液を結合液として用い、常法によって造粒することができる。造粒法は、転動造粒法、押出し法などの他の造粒法によっても良いが、流動層造粒法が生産効率の面で最適である。
【００１３】
本発明においては、１）〜４）の成分を含む造粒物（一次顆粒）にマンニトールをコーティングすることによってマンニトール被覆顆粒（二次顆粒）を製造する。これにより、マンニトールコーティングを施さない一次顆粒に比較してシンバスタチンの経時貯蔵安定性が有意に改善される。マンニトールのコーティング量は二次顆粒の全重量（一次顆粒＋マンニトール）の少なくとも５％でなくてはならないが、過剰例えば４０％をこえても安定性の増大に寄与しない。従って１０〜３５％の範囲が適当である。
【００１４】
コーティング方法は任意の慣用方法で良いが、マンニトールの含水エタノール溶液を噴霧液として使用し、流動層コーティングによるのが効率的である。
【００１５】
このようにして得られた顆粒はそのまま服用すべき顆粒剤として、又は用量の決まったカプセル剤として、又は崩壊剤および滑沢剤と混合した後打錠することができる。打錠する場合の滑沢剤としては、シンバスタチンと相互作用することが報告されている（Ｂｕｌｌ．Ｆａｃ．Ｐｈａｒｍ．Ｃａｉｒｏ Ｕｎｉｖ．Ｖｏｌ３８（１），ｐｐ．２１−３２，２０００）ステアリン酸マグネシウムは避けるのが良く、代りにショ糖脂肪酸エステルを使用するのが好ましい。
【００１６】
このようにして得た固形製剤は、シンバスタチンの経時貯蔵安定性が確保されるばかりでなく、シンバスタチンの溶出率に悪影響することなくその不快な味をマスキングすることができる。
【００１７】
本発明のマンニトールをコーティングした顆粒の長所が最大に発揮されるのは口腔内速崩壊性錠剤へ製剤化した場合である。この剤形は水なしで服用しても速やかに口腔内で崩壊することが意図されており、そのため不快な味のある薬物では一層不快な味を感じ易く、かつ長く残留する。上に記載したマンニトールコーティング顆粒をこの剤形に製剤化することにより、貯蔵安定性および溶出率に悪影響することなく不快な味をマスキングした速崩壊性錠剤を提供することができる。
【００１８】
この速崩壊性錠剤は、上で詳しく説明したシンバスタチンを含む顆粒と、シンバスタチンを含まない賦形剤をベースとする速崩壊性顆粒との混合物へ滑沢剤を混合し、常法によって打錠することによって製造される。シンバスタチンを含む顆粒と、シンバスタチンを含まない速崩壊性顆粒の混合比は、重量で１：２以上であることができる。しかしこの混合比があまり大きくなると錠剤が大型となり、口腔内での崩壊時間が長くなるため、１：５までにすべきである。服用を容易にするため、任意に適量の甘味剤、例えばアスパルテーム及びアセスルファムカリウムと、フレーバー例えばパイナップルミクロンを添加することができる。
【００１９】
速崩壊性錠剤は、シンバスタチンを含まない速崩壊性顆粒が先に崩壊して味覚を先にマスキングすることをマスキングの原理の一つとしているので、シンバスタチンを含まない速崩壊性顆粒は任意の崩壊剤、例えばクロスポビドンまたはクロスカルメロースを含むのが好ましい。この顆粒は水溶性ポリマーの代りに崩壊剤の水懸濁液を結合液として使用し、流動層造粒法によってマンニトールを造粒するのが効率的である。
【００２０】
任意に甘味剤およびフレーバーを含む顆粒を常法によって打錠することにより口腔内速崩壊性シンバスタチン錠剤が得られる。打錠に必要な滑沢剤は、先に述べた理由によりステアリン酸マグネシウム以外の滑沢剤、例えばショ糖脂肪酸エステルを選択すべきである。
【００２１】
以下実施例および比較例によって本発明を例証する。
【００２２】
実施例１〜３
Ａ．処方
下記組成からなる造粒物、マンニトールコーティング顆粒（以下、Ａ顆粒と略す）、速崩壊性顆粒（以下、Ｂ顆粒と略す）及び錠剤を順次調製する（但し、含量は錠剤１錠あたりに換算した量で示す）。
（ａ）造粒物の処方
【００２３】
【表１】
【００２４】
（ｂ）Ａ顆粒の処方
【００２５】
【表２】
【００２６】
（ｃ）Ｂ顆粒の処方
【００２７】
【表３】
【００２８】
（ｄ）錠剤の処方
【００２９】
【表４】
【００３０】
Ｂ．製造方法
〔実施例１〕（Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：１１．５％）
（１）結合液の調製：
ジブチルヒドロキシトルエン４ｇ、クエン酸２４ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース６ｇを７０％エタノール４００ｇに溶解させ、これを結合液とした。
（２）造粒：
シンバスタチン１０４ｇ及びＤ−マンニトール３２２ｇを流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）に仕込み、上記（１）で調製した結合液を用いて造粒し、処方（ａ）−１を有する造粒物を得た。
（３）マンニトールコーティング：
上記（２）で調製した造粒物に流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）を用いて、Ｄ−マンニトール６０ｇを３０％エタノール６００ｇに溶解した溶液でコーティングして、処方（ｂ）−１を有するＡ顆粒を得た。
（４）Ｂ顆粒製造：
Ｄ−マンニトール１４４９ｇを流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）に仕込み、クロスポビドン６３ｇを精製水１６８０ｇに分散懸濁させた液でコーティングして、処方（ｃ）−１を有するＢ顆粒を得た。
（５）打錠用顆粒の調製
上記（３）で調製したＡ顆粒３９ｇに対して、上記（４）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にＤ−マンニトール６．９ｇ、アスパルテーム０．７５ｇ、アセスルファムカリウム１．５ｇ及びパイナップルミクロン０．６ｇを加え、混合した。混合終了後、ショ糖脂肪酸エステル６．７５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（６）打錠：
上記（５）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ｄ）−１を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４５ｍｇの錠剤を得た。
【００３１】
〔実施例２〕（Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：２３．３％）
（１）上記表１の処方に従い、実施例１に準じて、結合液調製及び造粒を行い、造粒物を得た。
（２）マンニトールコーティング：
上記（１）で調製した造粒物に流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）を用いて、Ｄ−マンニトール１４０ｇを３０％エタノール１４００ｇに溶解した溶液でコーティングして、処方（ｂ）−２を有するＡ顆粒を得た。
（３）上記表３の処方に従い、実施例１に準じて、Ｂ顆粒製造を行い、Ｂ顆粒を得た。
（４）打錠用顆粒の調製：
上記（２）で調製したＡ顆粒４５ｇに対して、上記（３）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にアスパルテーム０．７５ｇ、アセスルファムカリウム０．７５ｇ、パイナップルミクロン０．６ｇ及び軽質無水ケイ酸０．１５ｇを加え、混合した。混合終了後、ショ糖脂肪酸エステル６．７５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（５）打錠：
上記（４）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ｄ）−２を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４４ｍｇの錠剤を得た。
【００３２】
〔実施例３〕（Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：３０．３％）
（１）上記表１の処方に従い、実施例１に準じて、結合液調製及び造粒を行い、造粒物を得た。
（２）マンニトールコーティング：
上記（１）で調製した造粒物に流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）を用いて、Ｄ−マンニトール２００ｇを３０％エタノール２０００ｇに溶解した溶液でコーティングして、処方（ｂ）−３を有するＡ顆粒を得た。
（３）上記表３の処方に従い、実施例１に準じて、Ｂ顆粒製造を行い、Ｂ顆粒を得た。
（４）打錠用顆粒の調製：
上記（２）で調製したＡ顆粒４９．５ｇに対して、上記（３）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にアスパルテーム０．７５ｇ、アセスルファムカリウム０．７５ｇ、パイナップルミクロン０．６ｇ及び軽質無水ケイ酸０．１５ｇを加え、混合した。混合終了後、ショ糖脂肪酸エステル６．７５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（５）打錠：
上記（４）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ｄ）−３を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４７ｍｇの錠剤を得た。
【００３３】
比較例１〜２
〔比較例１〕（Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：０．０％）
Ａ．処方
上記表１、表３の処方に従い、実施例１と同様の組成からなる造粒物、Ｂ顆粒及び下記組成からなる錠剤を順次調製する（但し、含量は錠剤１錠あたりに換算した量で示す）。
（ａ）錠剤の処方
【００３４】
【表５】
【００３５】
Ｂ．製造方法
（１）上記表１の処方に従い、実施例１に準じて、結合液調製及び造粒を行い、造粒物を得た。
（２）上記表３の処方に従い、実施例１に準じて、Ｂ顆粒製造を行い、Ｂ顆粒を得た。
（３）打錠用顆粒の調製：
上記（１）で調製した造粒物３４．５ｇに対して、上記（２）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にＤ−マンニトール１１．４ｇ、アスパルテーム０．７５ｇ、アセスルファムカリウム１．５ｇ及びパイナップルミクロン０．６ｇを加え、混合した。混合終了後、ショ糖脂肪酸エステル６．７５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（４）打錠：
上記（３）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ａ）を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４５ｍｇの錠剤を得た。
〔比較例２〕（Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：２３．３％、滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム）
Ａ．処方
上記表１、表２、表３の処方に従い、実施例２と同様の組成からなる造粒物、Ａ顆粒、Ｂ顆粒及び下記組成からなる錠剤を順次調製する（但し、含量は錠剤１錠あたりに換算した量で示す）。
（ａ）錠剤の処方
【００３６】
【表６】
【００３７】
Ｂ．製造方法
（１）上記表１の処方に従い、実施例２に準じて、結合液調製及び造粒を行い、造粒物を得た。
（２）上記表２の処方に従い、実施例２に準じて、マンニトールコーティングを行い、Ａ顆粒を得た。
（３）上記表３の処方に従い、実施例２に準じて、Ｂ顆粒製造を行い、Ｂ顆粒を得た。
（４）打錠用顆粒の調製：
上記（２）で調製したＡ顆粒４５ｇに対して、上記（３）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にＤ−マンニトール３．６ｇ、アスパルテーム０．７５ｇ、アセスルファムカリウム２．２５ｇ、パイナップルミクロン０．６ｇ及び軽質無水ケイ酸０．１５ｇを加え、混合した、混合終了後、ステアリン酸マグネシウム３．１５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（５）打錠：
上記（４）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ａ）を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４５ｍｇの錠剤を得た。
【００３８】
安定性評価
製剤の安定性評価は、シンバスタチンの類縁物質であるオープンアシド体（以下、ＯＡ体と略す）を示標とし、加速安定性条件（４０℃、７５％ＲＨ、保存容器：褐色ガラス瓶）において、イニシャルからのＯＡ体の増加量で判断した。結果を表７に示す。
【００３９】
【表７】
【００４０】
表７の結果から明らかなように、実施例の製剤は、加速安定性条件下で４週間経過しても極めて安定性に優れている。また、マンニトールコーティング量がＡ顆粒に対して、１１．５％、２３．３％、３０．３％（実施例１、２、３）と増加するに伴って、明らかに安定性も増加している。
【００４１】
滑沢剤としてショ糖脂肪酸エステルを配合した製剤（実施例２）はステアリン酸マグネシウムを配合した製剤（比較例２）と比べて極めて安定性に優れている。
【００４２】
〔実施例４〜８〕
Ａ．処方
下記組成からなる造粒物、マンニトールコーティング顆粒（以下、Ａ顆粒と略す）、速崩壊性顆粒（以下、Ｂ顆粒と略す）及び錠剤を順次調製する（但し、含量は錠剤１錠あたりに換算した量で示す）。
（ａ）造粒物の処方
【００４３】
【表８】
【００４４】
（ｂ）Ａ顆粒の処方
【００４５】
【表９】
【００４６】
（ｃ）Ｂ顆粒の処方
【００４７】
【表１０】
【００４８】
（ｄ）錠剤の処方
【００４９】
【表１１】
【００５０】
Ｂ．製造方法
〔実施例４〕（抗酸化剤：ＢＨＡ，Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：１１．８％）
（１）結合液の調製：
ブチルヒドロキシアニソール２ｇ、クエン酸２４ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース２０ｇを５０％エタノール８００ｇに溶解させ、これを結合液とした。
（２）造粒：
シンバスタチン１０４ｇ及びＤ−マンニトール４５０ｇを流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）に仕込み、上記（１）で調製した結合液を用いて造粒し、処方（ａ）−１を有する造粒物を得た。
（３）マンニトールコーティング：
上記（２）で調製した造粒物に流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）を用いて、Ｄ−マンニトール８０ｇを３０％エタノール８００ｇに溶解した溶液でコーティングして、処方（ｂ）−１を有するＡ顆粒を得た。
（４）Ｂ顆粒製造：
Ｄ−マンニトール１４４９ｇを流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）に仕込み、クロスポビドン６３ｇを精製水１６８０ｇに分散懸濁させた液でコーティングして、処方（ｃ）−１を有するＢ顆粒を得た。
（５）打錠用顆粒の調製：
上記（３）で調製したＡ顆粒５１ｇに対して、上記（４）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にアスパルテーム２．５５ｇ、パイナップルミクロン１．０５ｇ及び軽質無水ケイ酸０．１５ｇを加え、混合した。混合終了後、ショ糖脂肪酸エステル６．７５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（６）打錠：
上記（５）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ｄ）−１を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４９ｍｇの錠剤を得た。
【００５１】
〔実施例５〕（抗酸化剤：ＢＨＴ，Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：０．０％）
（１）結合液の調製：
ジブチルヒドロキシトルエン４ｇ、クエン酸２４ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース６ｇを７０％エタノール４００ｇに溶解させ、これを結合液とした。
（２）造粒：
シンバスタチン１０４ｇ及びＤ−マンニトール３２２ｇを流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）に仕込み、上記（１）で調製した結合液を用いて造粒し、処方（ａ）−２を有する造粒物を得た。
（３）上記表１０の処方に従い、実施例４に準じて、Ｂ顆粒製造を行ない、Ｂ顆粒を得た。
（４）打錠用顆粒の調製： 上記（２）で調製したＡ顆粒３４．５ｇに対して、上記（３）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にアスパルテーム２．５５ｇ、パイナップルミクロン１．０５ｇ及び軽質無水ケイ酸０．１５ｇを加え、混合した。混合終了後、ショ糖脂肪酸エステル６．７５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（５）打錠：
上記（４）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ｄ）−２を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１３８ｍｇの錠剤を得た。
【００５２】
〔実施例６〕（抗酸化剤：ＢＨＴ，Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：１１．５％）
（１）上記表８の処方に従い、実施例５に準じて、結合液調製及び造粒を行ない、造粒物を得た。
（２）マンニトールコーティング：
上記（１）で調製した造粒物に流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）を用いて、Ｄ−マンニトール６０ｇを３０％エタノール６００ｇに溶解した溶液でコーティングして、処方（ｂ）−３を有するＡ顆粒を得た。
（３）上記表１０の処方に従い、実施例４に準じて、Ｂ顆粒製造を行ない、Ｂ顆粒を得た。
（４）打錠用顆粒の調製：
上記（２）で調製したＡ顆粒３９ｇに対して、上記（３）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にアスパルテーム２．５５ｇ、パイナップルミクロン１．０５ｇ及び軽質無水ケイ酸０．１５ｇを加え、混合した。混合終了後、ショ糖脂肪酸エステル６．７５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（５）打錠：
上記（４）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ｄ）−３を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４１ｍｇの錠剤を得た。
【００５３】
〔実施例７〕（抗酸化剤：ＢＨＴ，Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：２３．３％）
（１）上記表８の処方に従い、実施例５に準じて、結合液調製及び造粒を行ない、造粒物を得た。
（２）マンニトールコーティング：
上記（１）で調製した造粒物に流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）を用いて、Ｄ−マンニトール１４０ｇを３０％エタノール１４００ｇに溶解した溶液でコーティングして、処方（ｂ）−４を有するＡ顆粒を得た。
（３）上記表１０の処方に従い、実施例４に準じて、Ｂ顆粒製造を行ない、Ｂ顆粒を得た。
（４）打錠用顆粒の調製：
上記（２）で調製したＡ顆粒４５ｇに対して、上記（３）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にアスパルテーム２．５５ｇ、パイナップルミクロン１．０５ｇ及び軽質無水ケイ酸０．１５ｇを加え、混合した。混合終了後、ショ糖脂肪酸エステル６．７５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（５）打錠：
上記（４）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ｄ）−４を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４５ｍｇの錠剤を得た。
【００５４】
〔実施例８〕（抗酸化剤：ＢＨＴ，Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：３０．３％）
（１）上記表８の処方に従い、実施例５に準じて、結合液調製及び造粒を行ない、造粒物を得た。
（２）マンニトールコーティング：
上記（１）で調製した造粒物に流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）を用いて、Ｄ−マンニトール２００ｇを３０％エタノール２０００ｇに溶解した溶液でコーティングして、処方（ｂ）−５を有するＡ顆粒を得た。
（３）上記表１０の処方に従い、実施例４に準じて、Ｂ顆粒製造を行ない、Ｂ顆粒を得た。
（４）打錠用顆粒の調製：
上記（２）で調製したＡ顆粒４９．５ｇに対して、上記（３）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にアスパルテーム２．５５ｇ、パイナップルミクロン１．０５ｇ及び軽質無水ケイ酸０．１５ｇを加え、混合した。混合終了後、ショ糖脂肪酸エステル６．７５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（５）打錠：
上記（４）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ｄ）−５を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４８ｍｇの錠剤を得た。
【００５５】
〔比較例３〕（抗酸化剤：ＢＨＡ，Ａ顆粒に対するマンニトールコーティング量：０．０％）
Ａ．処方
上記表８、表１０の処方に従い、実施例４と同様の組成からなる造粒物、Ｂ顆粒及び下記組成からなる錠剤を順次調製する（但し、含量は錠剤１錠あたりに換算した量で示す）。
（ａ）錠剤の処方
【００５６】
【表１２】
【００５７】
Ｂ．製造方法
（１）上記表８の処方に従い、実施例４に準じて、結合液調製及び造粒を行ない、造粒物を得た。
（２）上記表１０の処方に従い、実施例４に準じて、Ｂ顆粒製造を行ない、Ｂ顆粒を得た。
（３）上記（１）で調製した造粒物４５ｇに対して、上記（２）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にアスパルテーム２．５５ｇ、パイナップルミクロン１．０５ｇ及び軽質無水ケイ酸０．１５ｇを加え、混合した。混合終了後、ショ糖脂肪酸エステル６．７５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（４）打錠：
上記（３）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ａ）を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４５ｍｇの錠剤を得た。
【００５８】
テイストマスキング評価
Ａ．評価方法
製剤のテイストマスキング評価は、各検体（１錠）を口腔内に含み崩壊させ、約６０秒間口腔内にとどめ、その後吐き出し、下記の評価基準に従い、不快な味（例えば苦味）のスコアを５段階評価で示した。各検体間は水で十分口腔内をすすぎ、クラッカーを少量含ませ、前の検体の味をなくすように配慮した。
被験者数は５名（ａ〜ｅ）とし、各スコアの平均値を試験結果とした。
【００５９】
不快な味（例えば苦味）評価
スコア 評価基準
０ 全く不快な味（苦味）を感じない
１ ほとんど不快な味（苦味）を感じない
２ 弱い不快な味（苦味）を感じる
３ 強い不快な味（苦味）を感じる
４ 極めて強い不快な味（苦味）を感じる
【００６０】
Ｂ．官能試験結果
官能試験結果を以下の表に示す。
【００６１】
【表１３】
【００６２】
Ｃ．考察
表１３の結果から明らかなように、抗酸化剤としてＢＨＴを配合した製剤（実施例５）はＢＨＡを配合した製剤（比較例３）と比べて不快な味（苦味等）が大きく低減している。更にマンニトールコーティングを行った製剤（実施例６、７、８）はマンニトールコーティングを行っていない製剤（実施例５）に比べて明らかに不快な味（苦味等）が低減している。尚、抗酸化剤としてＢＨＡを配合した製剤でもマンニトールコーティングを行う（実施例４）ことで、ある程度不快な味（苦味等）を低減できる。
以上より、特に抗酸化剤としてＢＨＴを配合し、マンニトールコーティングを行った製剤（実施例６、７、８）はテイストマスキング能力に優れている。
また、マンニトールコーティング量がＡ顆粒に対して、１１．５％、２３．３％、３０．３％（実施例６、７、８）と増加するに伴って、不快な味（苦味等）も低減している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくともシンバスタチン、フェノール系抗酸化剤及びその抗酸化効果を増強する有機酸、糖類、糖アルコール又はそれらの混合物から選ばれた賦形剤を含む造粒物に、マンニトールをコーティングしてなる顆粒。
【請求項２】
フェノール系抗酸化剤及びその抗酸化効果を増強する有機酸が、ブチル化ヒドロキシトルエン及びクエン酸である請求項１の顆粒。
【請求項３】
シンバスタチンに対するブチル化ヒドロキシトルエン及びクエン酸の量が、それぞれ０．５〜５．０ｗｔ％及び３〜３０ｗｔ％である請求項２の顆粒。
【請求項４】
賦形剤が、トレハロース、乳糖、マンニトール又はそれらの混合物である請求項１の顆粒。
【請求項５】
賦形剤がマンニトールコーティング前の造粒物全重量の５０〜９０％を占める請求項１ないし４のいずれかの顆粒。
【請求項６】
マンニトールのコーティング量がマンニトールコーティング後の顆粒に対して１０〜３５ｗｔ％である請求項１ないし５のいずれかの顆粒。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれかの顆粒と、シンバスタチンを含まない賦形剤をベースとする速崩壊性顆粒との混合物をショ糖脂肪酸エステルを滑沢剤として使用して打錠してなる速崩壊性シンバスタチン錠剤。
【請求項８】
速崩壊性顆粒がマンニトール及び崩壊剤を含んでいる請求項７の錠剤。
【請求項９】
崩壊剤がクロスポピドンである請求項８の錠剤。
【請求項１０】
シンバスタチンを含む顆粒と、シンバスタチンを含まない顆粒の混合比が、重量で１：２〜１：５である請求項７ないし９のいずれかの速崩壊性シンバスタチン錠剤。
【請求項１１】
シンバスタチンを含む及び含まない顆粒の混合物がさらに甘味剤及びフレーバーを含んでいる請求項７ないし１０のいずれかの速崩壊性シンバスタチン錠剤。
【請求項１】
少なくともシンバスタチン、フェノール系抗酸化剤及びその抗酸化効果を増強する有機酸、糖類、糖アルコール又はそれらの混合物から選ばれた賦形剤を含む造粒物に、マンニトールをコーティングしてなる顆粒。
【請求項２】
フェノール系抗酸化剤及びその抗酸化効果を増強する有機酸が、ブチル化ヒドロキシトルエン及びクエン酸である請求項１の顆粒。
【請求項３】
シンバスタチンに対するブチル化ヒドロキシトルエン及びクエン酸の量が、それぞれ０．５〜５．０ｗｔ％及び３〜３０ｗｔ％である請求項２の顆粒。
【請求項４】
賦形剤が、トレハロース、乳糖、マンニトール又はそれらの混合物である請求項１の顆粒。
【請求項５】
賦形剤がマンニトールコーティング前の造粒物全重量の５０〜９０％を占める請求項１ないし４のいずれかの顆粒。
【請求項６】
マンニトールのコーティング量がマンニトールコーティング後の顆粒に対して１０〜３５ｗｔ％である請求項１ないし５のいずれかの顆粒。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれかの顆粒と、シンバスタチンを含まない賦形剤をベースとする速崩壊性顆粒との混合物をショ糖脂肪酸エステルを滑沢剤として使用して打錠してなる速崩壊性シンバスタチン錠剤。
【請求項８】
速崩壊性顆粒がマンニトール及び崩壊剤を含んでいる請求項７の錠剤。
【請求項９】
崩壊剤がクロスポピドンである請求項８の錠剤。
【請求項１０】
シンバスタチンを含む顆粒と、シンバスタチンを含まない顆粒の混合比が、重量で１：２〜１：５である請求項７ないし９のいずれかの速崩壊性シンバスタチン錠剤。
【請求項１１】
シンバスタチンを含む及び含まない顆粒の混合物がさらに甘味剤及びフレーバーを含んでいる請求項７ないし１０のいずれかの速崩壊性シンバスタチン錠剤。
【公開番号】特開２００６−２２０３９（Ｐ２００６−２２０３９Ａ）
【公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２０１４５５（Ｐ２００４−２０１４５５）
【出願日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（５９１０４０７５３）東和薬品株式会社 (23)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（５９１０４０７５３）東和薬品株式会社 (23)
【Ｆターム（参考）】
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