黄斑変性の処置のための組成物および方法
本発明は、親油性化合物およびオリゴマーのキャリアまたはポリマーのキャリアからなる局所眼用組成物であって、ここで、上記組成物は、黄斑変性の処置および予防に有用である、局所眼用組成物に関する。本発明はまた、親油性化合物およびオリゴマーのキャリアまたはポリマーのキャリアからなる局所眼用組成物を使用することによって黄斑変性を処置する方法を含む。本発明は、化合物Ａ、化合物Ｂ、および化合物Ｃまたは薬学的に受容可能なその塩からなる群から選択される親油性化合物、ならびにβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルまたは薬学的に受容可能なその塩から選択されるキャリアを水性溶液に含む局所眼用組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００９年１２月１１日に出願された米国仮出願第６１／２８５，７４５号の利益を主張し、その全内容が本明細書中で参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
黄斑変性は、進行性の失明の主な原因である。黄斑は、網膜の中心領域であり、高明瞭度の中心視力（ｈｉｇｈ ａｃｕｉｔｙ ｃｅｎｔｒａｌ ｖｉｓｉｏｎ）が処理される窩を有する。黄斑変性は、黄斑における神経変性疾患であり、それは視覚機能を、無能にする欠損を進行性に引き起こす。
【０００３】
黄斑変性には複数の形態が存在する。加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）は、最も一般的な形態であり、中年またはそれ以降に初めて現れる。ＡＭＤ患者において、萎縮型（ｄｒｙ）形態が、通常、最初に起こり、脈管の合併症なく発達する。その臨床的徴候としては、眼底自発蛍光（ＦＡＦ：ｆｕｎｄｕｓ ａｕｔｏ−ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）における増加、および軟性ドルーゼンと呼ばれる細胞外蓄積物の形成が挙げられ、両方は、下に議論されるような網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞における脂褐素の蓄積によって引き起こされる。萎縮型ＡＭＤ患者の約４０％が、萎縮型ＡＭＤに続発する地図状萎縮（ＧＡ）と呼ばれる疾患の進行した形態に進み、これは、ＲＰＥ細胞および隣接する網膜光受容体細胞の局所的な死によって引き起こされる１つまたはそれより多くの萎縮性網膜病変によって特徴付けられる。萎縮型ＡＭＤ患者の別の１０％は滲出型（ｗｅｔ）ＡＭＤに進行し、これは、Ａ２Ｅ毒性からの重度の酸化的ストレスを受けるＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達に応答して、脈絡膜から網膜への新生血管（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ）成長によって特徴付けられる。脈絡膜の新生血管成長は、これが起こる黄斑の領域において網膜組織を崩壊させ、視覚機能を破壊する。最後に、ティーンエージャーおよび若い成人に初めて現れるシュタルガルト病と呼ばれる黄斑変性の早期発症形態がある。シュタルガルト病は、萎縮型ＡＭＤと同じ病因を有することが考えられる。
【０００４】
複数の一続きの証拠は、黄斑変性が、Ａ２Ｅを含む天然に存在するビス−レチノイド化合物のＲＰＥ細胞における細胞毒性蓄積によって引き起こされることを示す（非特許文献１）。ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールアルデヒド（ＲＡＬ）と、光受容体外節の円盤膜（ｄｉｓｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ）において見出される膜リン脂質であるホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）とのＡ２Ｅは反応生成物である。ＰＥと反応するＲＡＬは、（ｉ）光受容体細胞外節におけるオプシンタンパク質による光交換において使用するために、アルコール（レチノール）からのビタミンＡを光反応性アルデヒド（１１−ｃｉｓ−レチナールアルデヒド）に変換し、そして（ｉｉ）光交換後に、ＲＡＬをレチノールに変換する、眼の後部（ｂａｃｋ）における代謝経路である視サイクル（図１におけるステップ３ｂ）から逃れる。ＲＡＬが視サイクルから逃れる場合、Ａ２Ｅ前駆体が、光受容体外節において可逆的に形成し、それは、日周期性の脱落（ｄｉｕｒｎａｌ ｓｈｅｄｄｉｎｇ）後に隣のＲＰＥ細胞によって取り込まれる。Ａ２Ｅの生合成における最後および不可逆的なステップは、ＲＰＥ細胞のリソソームの酸性環境において行われる。Ａ２ＥがＲＰＥ細胞において蓄積するにつれ、Ａ２Ｅはリソソームの機能不全（ｆａｉｌｕｒｅ）を含む複数の細胞毒性メカニズムによって、徐々にＲＰＥ細胞を障害する（ｐｏｉｓｏｎ）。このことは、Ａ２Ｅを含む脂褐素と呼ばれる、消化されていない細胞破片の蓄積をもたらし、ＦＡＦによって臨床的に検出され得る。ＲＰＥ細胞が劣化するにつれ、それらは、視サイクルに参加する能力を失い、通常の網膜機能に必要とされる他の代謝サポートを光受容体に供給できない（図１を参照のこと；非特許文献２）。それらの代謝サポートが停止させられる場合、光受容体は、それらの脱落した外節を再び新しくすることができず、視覚機能が進行性に失われる。Ａ２Ｅ形成を減少させることによって、ＲＰＥ細胞は、Ａ２Ｅの毒性作用（ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ）から回復させ、光受容体細胞の正常な代謝サポートを再び始めることを可能にする。
【０００５】
特許文献１は、Ａ２Ｅの形成を減少させることが示されている化合物および組成物を開示し、このＡ２Ｅは、上に記載されるように、黄斑変性（萎縮型ＡＭＤおよびシュタルガルト病が挙げられる）の基礎をなす病因である。これらの化合物は、Ａ２Ｅの生合成経路における最初のステップである、光受容体外節におけるＰＥとの反応について利用可能な遊離ＲＡＬの量を減少させることによって、Ａ２Ｅの生合成を阻害するように設計される。これらの化合物は、それらのＲＡＬとの共有結合反応が、Ａ２Ｅ前駆体が生じる光受容体外節の円盤膜において行われるので、計画的に親油性である（すなわち、水とｎ−オクタノールとの間の、それらの測定または計算された分配定数の対数［本明細書中で使用される場合、ｐＨ７．４で、それぞれｌｏｇＤまたはｃｌｏｇＤと呼ばれるｌｏｇＰまたはｃｌｏｇＰ］は、０より大きい）。
【０００６】
Ａ２Ｅの生合成を減少させる異なる手法は、視サイクルが阻害されるとき、より少ないＲＡＬが視サイクルを逃れ、ＰＥと反応するのに利用可能となり、Ａ２Ｅ前駆体を生じるので、視サイクルの１つまたはそれより多くのタンパク質を阻害することである。視サイクルインヒビターでの長期の（ｃｈｒｏｎｉｃ）処置は、マウスにおいてＡ２Ｅの合成を減少させることが示されている（非特許文献３）。この処置アプローチの臨床的な価値は、視サイクルインヒビター化合物がレチノイドクラスのメンバーである場合に、視サイクルインヒビターが、杆体光受容体の感受性を低下させることによって夜盲症を引き起こし、暗順応速度を遅くすることによって暗順応を害し、そしてレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）を活性化することによってレチノイド毒性を引き起こすという事実によって制限される。現在、臨床開発中の視サイクルインヒビターとしては、レチノイド化合物であるフェンレチニド、および伝えられるところによればレチノイドではないＡＣＵ−４４２９が挙げられる。
【０００７】
黄斑変性を処置するための他のアプローチは、限定されずに、神経栄養因子受容体アゴニスト、抗炎症性化合物（補体カスケードインヒビターが挙げられる）、抗アポトーシス化合物、ステロイド、および抗酸化化合物を含めた、作用の神経保護メカニズムに基づくものであって、そしてそれはＡ２Ｅ毒性の結果としての重度の酸化的ストレスにあるＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達の作用を緩和するＶＥＧＦ受容体ブロッカーを用いて、滲出型ＡＭＤへの進行を制限するというものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００６／１２７９４５号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｐａｒｒｏｗ ＪＲ，Ｗｕ Ｙ，Ｋｉｍ ＣＹ，Ｚｈｏｕ Ｊ．Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｍｅｅｔｓ ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−ｒｅｔｉｎａｌ：ｔｈｅ ｍａｋｉｎｇ ｏｆ ＲＰＥ ｂｉｓｒｅｔｉｎｏｉｄｓ．Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２００９ Ａｕｇ ７ ｅ−ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ
【非特許文献２】Ｌａｍｂ ＴＤ，Ｐｕｇｈ ＥＮ，Ｄａｒｋ ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｔｉｎｏｉｄ ｃｙｃｌｅ ｏｆ ｖｉｓｉｏｎ．Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎａｌ ａｎｄ Ｅｙｅ Ｒｅｓ．２００４；２３：３０７
【非特許文献３】Ｒａｄｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ Ｓｔａｒｇａｒｄｔ’ｓ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００３；１００：４７４２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
治療および予防する使用において、局所的な眼投与は、経口投薬と比較して全身曝露を最小限にする。本発明は、黄斑変性（萎縮型ＡＭＤ、萎縮型ＡＭＤに続発するＧＡ、滲出型ＡＭＤ、およびシュタルガルト病が挙げられる）を処置する親油性化合物の局所的な眼投薬のための処方物および方法を提供するものであって、この処方物および方法は、視サイクルを逃れる遊離ＲＡＬ、および別の方法でＡ２Ｅおよび他の天然に存在するビス−レチノイドの化合物の前駆体を形成する遊離ＲＡＬと共有結合反応させることにより、該Ａ２Ｅおよび他の天然に存在するビス−レチノイドを減少させることによるものである、親油性化合物の局所的な眼投薬のための処方物および方法を提供する。本発明の範囲内の親油性化合物は、０より大きいｌｏｇＰまたはｃｌｏｇＰ（ｐＨ＝７．４でのｌｏｇＤまたはｃｌｏｇＤ）を有することによって、さらに定義される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、視サイクルを表す。
【図２】図２は、眼組織のｎｇ／ｇでの１４Ｃ−化合物Ａの濃度の時間プロフィール（ｔｉｍｅ ｐｒｏｆｉｌｅ）を表す。
【図３】図３は、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸の短時間のＴＯまたはＩＰ投与後のマウスにおける暗順応速度におけるＲＡ処置の作用を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の１つの実施形態は、黄斑変性（萎縮型ＡＭＤ、萎縮型ＡＭＤに続発するＧＡ、滲出型ＡＭＤ、およびシュタルガルト病が挙げられる）を処置するための薬学的組成物を提供する。黄斑変性の根本的原因は、ＲＰＥ細胞における、天然に存在するビス−レチノイド（Ａ２Ｅが挙げられる）の細胞毒性蓄積である。この蓄積は、視サイクルを逃れる遊離ＲＡＬ、および別の方法でＰＥと反応してそれらの前駆体を形成する遊離ＲＡＬの量を制限することによって薬理学的に低下させ得る。これらの化合物の蓄積が薬理学的に減少するにつれ、ＲＰＥ細胞は、細胞毒性損傷から回復し、正常な視覚機能に不可欠であるそれらの光受容体の代謝サポートを再び始め得る。公開第ＷＯ２００６／１２７９４５号において、この様式でＡ２Ｅの蓄積を減少させ、従って黄斑変性を処置することにおいて有用である化合物が記載される。本願は、ＷＯ２００６／１２７９４５の主題を参考として組み込む。
【００１３】
Ａ２Ｅを減少させ、それにより黄斑変性（萎縮型ＡＭＤ、およびシュタルガルト病が挙げられる）を他の方法によって（例えば、視サイクルを阻害することによって）処置する親油性化合物はまた、本発明の範囲内に含まれる。このような化合物としては、ＡＣＵ−４４２９が挙げられる。全てのこのような化合物は、０より大きいｌｏｇＰまたはｃｌｏｇＰを有する。
【００１４】
治療および予防する使用において、局所的な眼投与は、経口投薬と比較して全身曝露を最小限にする。しかし、ほとんどの局所用処方物は、有効なレベルの薬物をその作用のメカニズムの部位である網膜へと送達し損なっている。驚くことに、出願人は、親油性活性薬剤およびシクロデキストリン、または化学的に改変されたシクロデキストリン（トリメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩（またはカリウム塩）が挙げられる）を含む調製物を用いることによって、有効なレベルの親油性活性薬剤が、眼の後部ならびに特異的にＲＰＥおよび網膜へと送達されることを見出している。親油性活性薬剤の薬学的組成物およびオリゴマーのキャリアまたはポリマーのキャリア（例えば、シクロデキストリン、または化学的に改変されたシクロデキストリン（トリメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩（またはカリウム塩）が挙げられる））は、黄斑変性（萎縮型加齢性黄斑変性、萎縮型ＡＭＤに続発するＧＡ、滲出型ＡＭＤ、およびシュタルガルト病が挙げられる）の処置に有用である。
【００１５】
本発明の１つの例示は、活性のある親油性化合物およびオリゴマーのキャリアまたはポリマーのキャリア（例えば、シクロデキストリン、または化学的に改変されたシクロデキストリン（トリメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩（またはカリウム塩）が挙げられる））を水性溶液またはゲル分散物に含む局所眼用組成物によって代表される。このような活性のある親油性化合物としては、ＲＡＬと共有結合反応することによって、Ａ２Ｅを減少させるものが挙げられる（例えば、ＷＯ２００６／１２７９４５の化合物）。このような化合物の実例となるものは、ＷＯ２００６／１２７９４５に記載されるものであり、その出願の内容は、本明細書中で参考として援用される。本発明において用いられ得る上記化合物を例示するものは、式Ｉａの化合物：
【００１６】
【化１】
および薬学的に受容可能なその塩であり、ここで、Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つがＮであるように、それぞれ独立してＮ、ＣＨ、ＮＨ２が結合したＣ、または非存在であり；ｐは０、１、２、または３であり、Ｂはハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、またはアリールであり、Ａは、
【００１７】
【化２】
であり、Ｄは、非有枝鎖低級アルキルである。具体的には、ＷＯ２００６／１２７９４５の段落（０００２７）の化合物Ａおよび薬学的に受容可能なその塩は、本発明において用いられ得る。
【００１８】
【化３】
本明細書中で有用な化合物をさらに例示するものは、式ＩＩＩａの化合物：
【００１９】
【化４】
および薬学的に受容可能なその塩であり、ここで、Ｌは、単結合またはＣＨ２であり；Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つが、ＮまたはＮＨであるように、それぞれ独立してＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＢ、ＣＨであるか、または非存在であり；ｐは、０、１、２、または３であり；Ｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール、またはアミノであり；Ａは、
【００２０】
【化５】
であり；そして、Ｄは、非有枝鎖低級アルキルであり；そして、
具体的には、ＷＯ２００６／１２７９４５の段落（０００４６）の化合物ＢおよびＣ、および薬学的に受容可能なその塩は、本発明において用いられ得る。
【００２１】
【化６】
【００２２】
【化７】
上記組成物における活性薬剤の量は、上記化合物の本来備わっている活性に依存して変動する。しかし、式Ｉａおよび式ＩＩＩａの化合物について、その量は、一般に、０．０１重量／体積％〜１．０重量／体積％、およびより具体的には０．１重量／体積％〜０．５重量／体積％である。それぞれの場合において、上に記載されるような化合物、または薬学的に受容可能な上記化合物の塩が使用され得る。親油性化合物という用語は、上記化合物およびその薬学的に受容可能な塩を含むことを意味する。本明細書中で薬学的に受容可能な塩は、患者の眼に局所的に送達されることが可能である塩を意味する。上記組成物におけるキャリアは、オリゴマーのキャリアまたはポリマーのキャリア（例えば、シクロデキストリン（トリメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩（またはカリウム塩）が挙げられる））である。オリゴマーのキャリアまたはポリマーのキャリアとして、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩が例示される。水性の調製物におけるβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の量は、約０．０１重量／体積％〜３０重量／体積％の範囲であり得る。１つの実例において、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度は、５重量／体積％〜２５重量／体積％である。β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度のさらなる実例は、９．５重量／体積％〜２０重量／体積％である。１つの例示において、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルの濃度は、９．５重量／体積％である。
【００２３】
上記組成物は、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルを用いたさらなる実例であるが、各親油性薬剤が、賦形剤のそれぞれとともに処方され得ることに留意すべきである。上記組成物は、食塩水を含み得、例えば、リン酸バッファーで緩衝化され得、その結果、上記組成物のｐＨは、５．５〜８．５のｐＨ範囲、またはより具体的には６．５〜７．５のｐＨがもたらされる。保存剤は、必要に応じて、上記組成物に含まれ得る。このような保存剤は、化学的安定剤および防腐剤の両方を含み得る。化合物（例えば、化合物Ａ）は、使用する条件下で安定であるが、他の化合物は、他の賦形剤（例えば、抗酸化剤）の使用を必要とし得る。
【００２４】
本発明の第二の実施形態は、活性のある親油性化合物およびキャリアの局所用処方物を、患者の眼（複数可）に投与することによって、黄斑変性（萎縮型加齢性黄斑変性、萎縮型ＡＭＤに続発するＧＡ、滲出型ＡＭＤ、およびシュタルガルト病が挙げられる）を処置する方法に関する。別の実施形態において、本発明は、黄斑変性を処置することにおいて使用するための局所眼用組成物を提供し、ここで、上記組成物は、活性のある親油性化合物およびキャリアまたは薬学的に受容可能なその塩を水性溶液に含む。キャリアとして、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、または薬学的に受容可能なその塩（ｓａｔ）が例示される。これらの実施形態のそれぞれにおける活性のある親油性化合物としては、ＲＡＬと反応することによって、Ａ２Ｅを減少させるものが挙げられる（例えば、ＷＯ２００６／１２７９４５の化合物）。このような化合物の例は、ＷＯ２００６／１２７９４５に記載されるものである。このような化合物として、化合物Ａ、Ｂ、およびＣが例示される。他のメカニズムによって機能する親油性化合物（例えば、ＡＣＵ−４４２９）はまた、含まれる。親油性化合物という用語は、上記化合物およびその薬学的に受容可能な塩の両方を含むことを意味する。上記処方物中の賦形剤は、オリゴマーまたはポリマーのもの（例えば、シクロデキストリン、または化学的に改変されたシクロデキストリン、より具体的には、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩（またはカリウム塩）が挙げられる）である。β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルを用いて具体的に実例が出されているが、上記方法は、各賦形剤とともに処方される各親油性化合物を用いて実施され得ることに留意すべきである。上記処方物は、５．５〜８．５のｐＨ範囲、またはより具体的には６．５〜７．５のｐＨに緩衝化され得る。バッファーは、リン酸バッファーであり得る。上記処方物は、水性溶液またはゲル分散物として適用され得、その溶液は、食塩水溶液であり得る。脂褐素の蓄積は、眼の後部におけるＲＰＥ細胞において起こる。出願人は、本明細書中に記載されるような局所用組成物の使用が、局所の眼投与後に、薬理学的に活性なレベルの親油性の活性薬物を、眼の後部に安全に送達すること、従って黄斑変性（萎縮型加齢性黄斑変性、萎縮型ＡＭＤに続発するＧＡ、滲出型ＡＭＤ、およびシュタルガルト病が挙げられる）の処置に有用であることを、動物において実験により決定している。有効なレベルは、動物研究において、Ａ２Ｅの蓄積を著しく減少させるものと定義される。
【００２５】
本発明の組成物の調製
親油性活性薬剤およびオリゴマーのキャリアまたはポリマーのキャリアの処方物は、ポリマーのキャリア（例えば、シクロデキストリン、または化学的に改変されたシクロデキストリン（トリメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム（またはカリウム）塩が挙げられる））の水性の懸濁液または溶液を、ポリマーのキャリアに依存して、水、食塩水、またはリン酸緩衝化食塩水で、２０℃〜５０℃の温度にて、しかし好ましくは、周囲温度にて０．１時間〜２４時間、撹拌することによって調製される。上記親油性活性薬剤は、固体またはニートの（ｎｅａｔ）液体として、ポリマーのキャリアの上記のように形成された水性の懸濁液または溶液に添加され、得られた混合物は、親油性活性薬剤に依存して、２０℃〜５０℃の温度にて、しかし好ましくは、周囲温度にて０．１時間〜２４時間、しかし代表的には、０．５時間〜２時間、撹拌される。親油性活性薬剤およびオリゴマーのキャリアまたはポリマーのキャリアの上記のように形成された処方物は、次に、無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基の水性溶液で、所望されるようにその溶液のｐＨを調整するために処理され得る。保存剤（化学的安定剤および防腐剤の両方が挙げられる）も上記処方物に添加され得る。
【実施例】
【００２６】
実施例１ − ９．５ｗ／ｖ％のβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルを用いた化合物Ａの０．１ｗ／ｖ％水性処方物の調製
混合するための撹拌棒を備えている１０００ｍｌのビーカーにおいて調製を実施した。標的とされる重量の約６０％の滅菌水を上記ビーカーに加えた。空気を混ぜないように撹拌を調整した。無水リン酸水素二ナトリウム（総バッチ重量の０．８３％）およびリン酸二水素ナトリウム一水和物（総バッチ重量の０．０１７％）を容器に加え、溶解するまで混合した。β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル（総バッチ重量の９．５％）をゆっくりと上記ビーカーに加え、この溶液を溶解するまで混合した。化合物Ａ（総バッチ重量の０．１％）をゆっくりと加え、溶解するまで混合した。サンプルを抽出し、ｐＨを測定した。ｐＨが７．３±０．０５の範囲にない場合、１Ｎの水性ＮａＯＨまたは１Ｎの水性ＨＣｌで調整を行った。バッチ重量を測定し、最終バッチ重量をもたらすのに必要な滅菌水の量を決定し、加えた。
【００２７】
マウスおよびウサギの眼に処方物を適用した結果
１）マウスの後眼杯（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｅｙｅｃｕｐ）における１４Ｃ−化合物Ａのレベルの測定
ＲＡＬと可逆的に反応する化合物（例えば、化合物Ａ、Ｂ、およびＣ）の生物学的活性についての標的組織は、網膜光受容体細胞の外節である。化合物Ａの局所的な眼（ＴＯ）投与が、治療上有用な量の、例えば、化合物Ａを網膜へ送達することを実証するために、ａｂｃｒ−／−マウス（ノックアウトマウス）の親株であるＣ５７ＢＬ／６マウスを、１０ｍｇ／ｋｇ（「有効な用量」）で、具体的には、ａｂｃｒ−／−マウスにおいて５６日間、毎日繰り返されるときにＡ２Ｅの形成を７１％減少させる用量（ｐ＜０．０１）で１４Ｃ−化合物Ａを用いて腹腔内（ＩＰ）処置した。局所的な眼投薬後の特定の時点で、マウスの眼を摘出し、後眼杯を切開し、抽出し、そして１４Ｃ−化合物Ａについて液体シンチレーションクロマトグラフィー（ＬＳＣ）によって分析した。１４Ｃ−化合物ＡでのＩＰ処置の３０分後、後眼杯における１４Ｃ−化合物ＡのＣｍａｘ量（すなわち、時間Ｔｍａｘにおけるピーク濃度）は、１４．３６μｇ／ｇであった。リン酸緩衝化食塩水中に２０重量／体積％のβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩を含む組成物中に２５μｇ（０．５重量／体積％）の１４Ｃ−化合物Ａを含む単一の５μＬの点眼剤でのＴＯ処置の１５分後、後眼杯における１４Ｃ−化合物Ａの等価物の量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ａｍｏｕｎｔ）は、１３．１２μｇ／ｇであり、これは有効な用量での全身処置後の同じ眼の組織において測定されたＣｍａｘ値の９０％であった。
【００２８】
２）ウサギの網膜およびＲＰＥにおける、眼の１４Ｃ−化合物Ａのレベル
ダッチベルテッドウサギ（Ｄｕｔｃｈ ｂｅｌｔｅｄ ｒａｂｂｉｔ）を、リン酸緩衝化食塩水中に２０重量／体積％、６重量／体積％、または２％重量／体積％のβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩においてそれぞれ０．５０重量／体積％、０．１５重量／体積％、または０．０５重量／体積％の１４Ｃ−化合物Ａのいずれかを含む単一の４０μＬの点眼剤でＴＯ投薬した（表１）。投薬後、異なる時間でウサギの眼を摘出し、切開し、ＬＳＣによって、網膜およびＲＰＥを合わせての１４Ｃ−化合物Ａの量を測定した。各値は、６個の眼からの平均値を表す。表１に示すように、ＴＯ投薬の１時間以内にウサギの網膜／ＲＰＥにおいて、著しい量の１４Ｃ−化合物Ａを見出した。
【００２９】
３）カニクイザル（Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ Ｍａｃａｑｕｅ）における１４Ｃ−化合物Ａでの局所的な眼投薬
カニクイザルの４つの眼内領域における化合物Ａの薬物動態（ＰＫ）を、リン酸緩衝化食塩水中のβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩における０．５０重量／体積％の１４Ｃ−化合物Ａの、眼１つ当たり４０μＬの局所的投薬後に測定した。眼内領域（硝子体液、網膜＋ＲＰＥ、前眼杯、および後眼杯）ならびにＰＫ評価のための血液のサンプリングを、投薬後０．２５時間、０．５時間、１時間、３時間、６時間、および９時間に行った。図２は、眼組織の、ナノグラム（ｎｇ）／グラム（ｇ）で表される１４Ｃ−化合物Ａの濃度の時間経過を示す。
【００３０】
【表１】
４）マウスにおける機能的な生物学的活性
本発明の範囲内のいくつかの薬物（例えば、化合物Ａ、Ｂ、およびＣ）の網膜における生物学的活性は、これらの薬物（例えば、化合物Ａ、Ｂ、およびＣ）が網膜の正常な機能を変更しないので、局所的な眼適用後に非侵襲性に測定され得ない。例えば、化合物Ａは、視サイクルを阻害せず、視サイクルインヒビターでの等価の処置後数分以内に網膜電図記録（ＥＲＧ）によって測定され得る変化である、暗順応（ＤＡ）の速度も遅くしない。ＥＲＧによってＤＡ速度を測定するためのプロトコルは、極度に明るい光への短い曝露による視覚色素の光退色からの機能的な視覚回復の動力学に基づく。化合物Ａ、Ｂ、およびＣのように、レチノイドは、上に定義されるように親油性化合物である。このように、レチノイドは、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩を含む組成物中の小さな親油性化合物が、眼の前部への局所的な適用後の数分〜数時間に網膜において、生物学的活性を示すことを実証するために使用され得る。
【００３１】
この目的のために有用であるレチノイドは、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（イソトレチノインとしても公知である、ＲＡ）である。ＲＡを用いて２０ｍｇ／ｋｇでＩＰ処置されたマウスは、視サイクル阻害を示す（図３）。独立した研究は、上記視サイクル阻害がＡ２Ｅの合成を低減することを実証する（Ｒａｄｕ ＲＡ，Ｍａｔａ ＮＬ，Ｎｕｓｉｎｏｗｉｔｚ Ｓ，Ｌｉｕ Ｘ，Ｓｉｅｖｉｎｇ ＰＡ，Ｔｒａｖｉｓ ＧＨ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ Ｓｔａｒｇａｒｄｔ’ｓ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ２００３；１００：４７４２）。しかし、リン酸緩衝化食塩水中に０．２重量／体積％のＲＡおよび２０重量／体積％のβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩を含む組成物の１つまたは２つの３０μＬの点眼剤でＴＯ処置されたマウスは、ＩＰ投薬後に観測されたものと同様の、ＤＡの用量応答阻害を示した（図３）。
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００９年１２月１１日に出願された米国仮出願第６１／２８５，７４５号の利益を主張し、その全内容が本明細書中で参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
黄斑変性は、進行性の失明の主な原因である。黄斑は、網膜の中心領域であり、高明瞭度の中心視力（ｈｉｇｈ ａｃｕｉｔｙ ｃｅｎｔｒａｌ ｖｉｓｉｏｎ）が処理される窩を有する。黄斑変性は、黄斑における神経変性疾患であり、それは視覚機能を、無能にする欠損を進行性に引き起こす。
【０００３】
黄斑変性には複数の形態が存在する。加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）は、最も一般的な形態であり、中年またはそれ以降に初めて現れる。ＡＭＤ患者において、萎縮型（ｄｒｙ）形態が、通常、最初に起こり、脈管の合併症なく発達する。その臨床的徴候としては、眼底自発蛍光（ＦＡＦ：ｆｕｎｄｕｓ ａｕｔｏ−ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）における増加、および軟性ドルーゼンと呼ばれる細胞外蓄積物の形成が挙げられ、両方は、下に議論されるような網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞における脂褐素の蓄積によって引き起こされる。萎縮型ＡＭＤ患者の約４０％が、萎縮型ＡＭＤに続発する地図状萎縮（ＧＡ）と呼ばれる疾患の進行した形態に進み、これは、ＲＰＥ細胞および隣接する網膜光受容体細胞の局所的な死によって引き起こされる１つまたはそれより多くの萎縮性網膜病変によって特徴付けられる。萎縮型ＡＭＤ患者の別の１０％は滲出型（ｗｅｔ）ＡＭＤに進行し、これは、Ａ２Ｅ毒性からの重度の酸化的ストレスを受けるＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達に応答して、脈絡膜から網膜への新生血管（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ）成長によって特徴付けられる。脈絡膜の新生血管成長は、これが起こる黄斑の領域において網膜組織を崩壊させ、視覚機能を破壊する。最後に、ティーンエージャーおよび若い成人に初めて現れるシュタルガルト病と呼ばれる黄斑変性の早期発症形態がある。シュタルガルト病は、萎縮型ＡＭＤと同じ病因を有することが考えられる。
【０００４】
複数の一続きの証拠は、黄斑変性が、Ａ２Ｅを含む天然に存在するビス−レチノイド化合物のＲＰＥ細胞における細胞毒性蓄積によって引き起こされることを示す（非特許文献１）。ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチナールアルデヒド（ＲＡＬ）と、光受容体外節の円盤膜（ｄｉｓｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ）において見出される膜リン脂質であるホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）とのＡ２Ｅは反応生成物である。ＰＥと反応するＲＡＬは、（ｉ）光受容体細胞外節におけるオプシンタンパク質による光交換において使用するために、アルコール（レチノール）からのビタミンＡを光反応性アルデヒド（１１−ｃｉｓ−レチナールアルデヒド）に変換し、そして（ｉｉ）光交換後に、ＲＡＬをレチノールに変換する、眼の後部（ｂａｃｋ）における代謝経路である視サイクル（図１におけるステップ３ｂ）から逃れる。ＲＡＬが視サイクルから逃れる場合、Ａ２Ｅ前駆体が、光受容体外節において可逆的に形成し、それは、日周期性の脱落（ｄｉｕｒｎａｌ ｓｈｅｄｄｉｎｇ）後に隣のＲＰＥ細胞によって取り込まれる。Ａ２Ｅの生合成における最後および不可逆的なステップは、ＲＰＥ細胞のリソソームの酸性環境において行われる。Ａ２ＥがＲＰＥ細胞において蓄積するにつれ、Ａ２Ｅはリソソームの機能不全（ｆａｉｌｕｒｅ）を含む複数の細胞毒性メカニズムによって、徐々にＲＰＥ細胞を障害する（ｐｏｉｓｏｎ）。このことは、Ａ２Ｅを含む脂褐素と呼ばれる、消化されていない細胞破片の蓄積をもたらし、ＦＡＦによって臨床的に検出され得る。ＲＰＥ細胞が劣化するにつれ、それらは、視サイクルに参加する能力を失い、通常の網膜機能に必要とされる他の代謝サポートを光受容体に供給できない（図１を参照のこと；非特許文献２）。それらの代謝サポートが停止させられる場合、光受容体は、それらの脱落した外節を再び新しくすることができず、視覚機能が進行性に失われる。Ａ２Ｅ形成を減少させることによって、ＲＰＥ細胞は、Ａ２Ｅの毒性作用（ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ）から回復させ、光受容体細胞の正常な代謝サポートを再び始めることを可能にする。
【０００５】
特許文献１は、Ａ２Ｅの形成を減少させることが示されている化合物および組成物を開示し、このＡ２Ｅは、上に記載されるように、黄斑変性（萎縮型ＡＭＤおよびシュタルガルト病が挙げられる）の基礎をなす病因である。これらの化合物は、Ａ２Ｅの生合成経路における最初のステップである、光受容体外節におけるＰＥとの反応について利用可能な遊離ＲＡＬの量を減少させることによって、Ａ２Ｅの生合成を阻害するように設計される。これらの化合物は、それらのＲＡＬとの共有結合反応が、Ａ２Ｅ前駆体が生じる光受容体外節の円盤膜において行われるので、計画的に親油性である（すなわち、水とｎ−オクタノールとの間の、それらの測定または計算された分配定数の対数［本明細書中で使用される場合、ｐＨ７．４で、それぞれｌｏｇＤまたはｃｌｏｇＤと呼ばれるｌｏｇＰまたはｃｌｏｇＰ］は、０より大きい）。
【０００６】
Ａ２Ｅの生合成を減少させる異なる手法は、視サイクルが阻害されるとき、より少ないＲＡＬが視サイクルを逃れ、ＰＥと反応するのに利用可能となり、Ａ２Ｅ前駆体を生じるので、視サイクルの１つまたはそれより多くのタンパク質を阻害することである。視サイクルインヒビターでの長期の（ｃｈｒｏｎｉｃ）処置は、マウスにおいてＡ２Ｅの合成を減少させることが示されている（非特許文献３）。この処置アプローチの臨床的な価値は、視サイクルインヒビター化合物がレチノイドクラスのメンバーである場合に、視サイクルインヒビターが、杆体光受容体の感受性を低下させることによって夜盲症を引き起こし、暗順応速度を遅くすることによって暗順応を害し、そしてレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）を活性化することによってレチノイド毒性を引き起こすという事実によって制限される。現在、臨床開発中の視サイクルインヒビターとしては、レチノイド化合物であるフェンレチニド、および伝えられるところによればレチノイドではないＡＣＵ−４４２９が挙げられる。
【０００７】
黄斑変性を処置するための他のアプローチは、限定されずに、神経栄養因子受容体アゴニスト、抗炎症性化合物（補体カスケードインヒビターが挙げられる）、抗アポトーシス化合物、ステロイド、および抗酸化化合物を含めた、作用の神経保護メカニズムに基づくものであって、そしてそれはＡ２Ｅ毒性の結果としての重度の酸化的ストレスにあるＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達の作用を緩和するＶＥＧＦ受容体ブロッカーを用いて、滲出型ＡＭＤへの進行を制限するというものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００６／１２７９４５号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｐａｒｒｏｗ ＪＲ，Ｗｕ Ｙ，Ｋｉｍ ＣＹ，Ｚｈｏｕ Ｊ．Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｍｅｅｔｓ ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−ｒｅｔｉｎａｌ：ｔｈｅ ｍａｋｉｎｇ ｏｆ ＲＰＥ ｂｉｓｒｅｔｉｎｏｉｄｓ．Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２００９ Ａｕｇ ７ ｅ−ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ
【非特許文献２】Ｌａｍｂ ＴＤ，Ｐｕｇｈ ＥＮ，Ｄａｒｋ ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｔｉｎｏｉｄ ｃｙｃｌｅ ｏｆ ｖｉｓｉｏｎ．Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎａｌ ａｎｄ Ｅｙｅ Ｒｅｓ．２００４；２３：３０７
【非特許文献３】Ｒａｄｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ Ｓｔａｒｇａｒｄｔ’ｓ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００３；１００：４７４２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
治療および予防する使用において、局所的な眼投与は、経口投薬と比較して全身曝露を最小限にする。本発明は、黄斑変性（萎縮型ＡＭＤ、萎縮型ＡＭＤに続発するＧＡ、滲出型ＡＭＤ、およびシュタルガルト病が挙げられる）を処置する親油性化合物の局所的な眼投薬のための処方物および方法を提供するものであって、この処方物および方法は、視サイクルを逃れる遊離ＲＡＬ、および別の方法でＡ２Ｅおよび他の天然に存在するビス−レチノイドの化合物の前駆体を形成する遊離ＲＡＬと共有結合反応させることにより、該Ａ２Ｅおよび他の天然に存在するビス−レチノイドを減少させることによるものである、親油性化合物の局所的な眼投薬のための処方物および方法を提供する。本発明の範囲内の親油性化合物は、０より大きいｌｏｇＰまたはｃｌｏｇＰ（ｐＨ＝７．４でのｌｏｇＤまたはｃｌｏｇＤ）を有することによって、さらに定義される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、視サイクルを表す。
【図２】図２は、眼組織のｎｇ／ｇでの１４Ｃ−化合物Ａの濃度の時間プロフィール（ｔｉｍｅ ｐｒｏｆｉｌｅ）を表す。
【図３】図３は、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸の短時間のＴＯまたはＩＰ投与後のマウスにおける暗順応速度におけるＲＡ処置の作用を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の１つの実施形態は、黄斑変性（萎縮型ＡＭＤ、萎縮型ＡＭＤに続発するＧＡ、滲出型ＡＭＤ、およびシュタルガルト病が挙げられる）を処置するための薬学的組成物を提供する。黄斑変性の根本的原因は、ＲＰＥ細胞における、天然に存在するビス−レチノイド（Ａ２Ｅが挙げられる）の細胞毒性蓄積である。この蓄積は、視サイクルを逃れる遊離ＲＡＬ、および別の方法でＰＥと反応してそれらの前駆体を形成する遊離ＲＡＬの量を制限することによって薬理学的に低下させ得る。これらの化合物の蓄積が薬理学的に減少するにつれ、ＲＰＥ細胞は、細胞毒性損傷から回復し、正常な視覚機能に不可欠であるそれらの光受容体の代謝サポートを再び始め得る。公開第ＷＯ２００６／１２７９４５号において、この様式でＡ２Ｅの蓄積を減少させ、従って黄斑変性を処置することにおいて有用である化合物が記載される。本願は、ＷＯ２００６／１２７９４５の主題を参考として組み込む。
【００１３】
Ａ２Ｅを減少させ、それにより黄斑変性（萎縮型ＡＭＤ、およびシュタルガルト病が挙げられる）を他の方法によって（例えば、視サイクルを阻害することによって）処置する親油性化合物はまた、本発明の範囲内に含まれる。このような化合物としては、ＡＣＵ−４４２９が挙げられる。全てのこのような化合物は、０より大きいｌｏｇＰまたはｃｌｏｇＰを有する。
【００１４】
治療および予防する使用において、局所的な眼投与は、経口投薬と比較して全身曝露を最小限にする。しかし、ほとんどの局所用処方物は、有効なレベルの薬物をその作用のメカニズムの部位である網膜へと送達し損なっている。驚くことに、出願人は、親油性活性薬剤およびシクロデキストリン、または化学的に改変されたシクロデキストリン（トリメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩（またはカリウム塩）が挙げられる）を含む調製物を用いることによって、有効なレベルの親油性活性薬剤が、眼の後部ならびに特異的にＲＰＥおよび網膜へと送達されることを見出している。親油性活性薬剤の薬学的組成物およびオリゴマーのキャリアまたはポリマーのキャリア（例えば、シクロデキストリン、または化学的に改変されたシクロデキストリン（トリメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩（またはカリウム塩）が挙げられる））は、黄斑変性（萎縮型加齢性黄斑変性、萎縮型ＡＭＤに続発するＧＡ、滲出型ＡＭＤ、およびシュタルガルト病が挙げられる）の処置に有用である。
【００１５】
本発明の１つの例示は、活性のある親油性化合物およびオリゴマーのキャリアまたはポリマーのキャリア（例えば、シクロデキストリン、または化学的に改変されたシクロデキストリン（トリメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩（またはカリウム塩）が挙げられる））を水性溶液またはゲル分散物に含む局所眼用組成物によって代表される。このような活性のある親油性化合物としては、ＲＡＬと共有結合反応することによって、Ａ２Ｅを減少させるものが挙げられる（例えば、ＷＯ２００６／１２７９４５の化合物）。このような化合物の実例となるものは、ＷＯ２００６／１２７９４５に記載されるものであり、その出願の内容は、本明細書中で参考として援用される。本発明において用いられ得る上記化合物を例示するものは、式Ｉａの化合物：
【００１６】
【化１】
および薬学的に受容可能なその塩であり、ここで、Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つがＮであるように、それぞれ独立してＮ、ＣＨ、ＮＨ２が結合したＣ、または非存在であり；ｐは０、１、２、または３であり、Ｂはハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、またはアリールであり、Ａは、
【００１７】
【化２】
であり、Ｄは、非有枝鎖低級アルキルである。具体的には、ＷＯ２００６／１２７９４５の段落（０００２７）の化合物Ａおよび薬学的に受容可能なその塩は、本発明において用いられ得る。
【００１８】
【化３】
本明細書中で有用な化合物をさらに例示するものは、式ＩＩＩａの化合物：
【００１９】
【化４】
および薬学的に受容可能なその塩であり、ここで、Ｌは、単結合またはＣＨ２であり；Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つが、ＮまたはＮＨであるように、それぞれ独立してＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＢ、ＣＨであるか、または非存在であり；ｐは、０、１、２、または３であり；Ｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール、またはアミノであり；Ａは、
【００２０】
【化５】
であり；そして、Ｄは、非有枝鎖低級アルキルであり；そして、
具体的には、ＷＯ２００６／１２７９４５の段落（０００４６）の化合物ＢおよびＣ、および薬学的に受容可能なその塩は、本発明において用いられ得る。
【００２１】
【化６】
【００２２】
【化７】
上記組成物における活性薬剤の量は、上記化合物の本来備わっている活性に依存して変動する。しかし、式Ｉａおよび式ＩＩＩａの化合物について、その量は、一般に、０．０１重量／体積％〜１．０重量／体積％、およびより具体的には０．１重量／体積％〜０．５重量／体積％である。それぞれの場合において、上に記載されるような化合物、または薬学的に受容可能な上記化合物の塩が使用され得る。親油性化合物という用語は、上記化合物およびその薬学的に受容可能な塩を含むことを意味する。本明細書中で薬学的に受容可能な塩は、患者の眼に局所的に送達されることが可能である塩を意味する。上記組成物におけるキャリアは、オリゴマーのキャリアまたはポリマーのキャリア（例えば、シクロデキストリン（トリメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩（またはカリウム塩）が挙げられる））である。オリゴマーのキャリアまたはポリマーのキャリアとして、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩が例示される。水性の調製物におけるβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の量は、約０．０１重量／体積％〜３０重量／体積％の範囲であり得る。１つの実例において、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度は、５重量／体積％〜２５重量／体積％である。β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度のさらなる実例は、９．５重量／体積％〜２０重量／体積％である。１つの例示において、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルの濃度は、９．５重量／体積％である。
【００２３】
上記組成物は、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルを用いたさらなる実例であるが、各親油性薬剤が、賦形剤のそれぞれとともに処方され得ることに留意すべきである。上記組成物は、食塩水を含み得、例えば、リン酸バッファーで緩衝化され得、その結果、上記組成物のｐＨは、５．５〜８．５のｐＨ範囲、またはより具体的には６．５〜７．５のｐＨがもたらされる。保存剤は、必要に応じて、上記組成物に含まれ得る。このような保存剤は、化学的安定剤および防腐剤の両方を含み得る。化合物（例えば、化合物Ａ）は、使用する条件下で安定であるが、他の化合物は、他の賦形剤（例えば、抗酸化剤）の使用を必要とし得る。
【００２４】
本発明の第二の実施形態は、活性のある親油性化合物およびキャリアの局所用処方物を、患者の眼（複数可）に投与することによって、黄斑変性（萎縮型加齢性黄斑変性、萎縮型ＡＭＤに続発するＧＡ、滲出型ＡＭＤ、およびシュタルガルト病が挙げられる）を処置する方法に関する。別の実施形態において、本発明は、黄斑変性を処置することにおいて使用するための局所眼用組成物を提供し、ここで、上記組成物は、活性のある親油性化合物およびキャリアまたは薬学的に受容可能なその塩を水性溶液に含む。キャリアとして、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、または薬学的に受容可能なその塩（ｓａｔ）が例示される。これらの実施形態のそれぞれにおける活性のある親油性化合物としては、ＲＡＬと反応することによって、Ａ２Ｅを減少させるものが挙げられる（例えば、ＷＯ２００６／１２７９４５の化合物）。このような化合物の例は、ＷＯ２００６／１２７９４５に記載されるものである。このような化合物として、化合物Ａ、Ｂ、およびＣが例示される。他のメカニズムによって機能する親油性化合物（例えば、ＡＣＵ−４４２９）はまた、含まれる。親油性化合物という用語は、上記化合物およびその薬学的に受容可能な塩の両方を含むことを意味する。上記処方物中の賦形剤は、オリゴマーまたはポリマーのもの（例えば、シクロデキストリン、または化学的に改変されたシクロデキストリン、より具体的には、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩（またはカリウム塩）が挙げられる）である。β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルを用いて具体的に実例が出されているが、上記方法は、各賦形剤とともに処方される各親油性化合物を用いて実施され得ることに留意すべきである。上記処方物は、５．５〜８．５のｐＨ範囲、またはより具体的には６．５〜７．５のｐＨに緩衝化され得る。バッファーは、リン酸バッファーであり得る。上記処方物は、水性溶液またはゲル分散物として適用され得、その溶液は、食塩水溶液であり得る。脂褐素の蓄積は、眼の後部におけるＲＰＥ細胞において起こる。出願人は、本明細書中に記載されるような局所用組成物の使用が、局所の眼投与後に、薬理学的に活性なレベルの親油性の活性薬物を、眼の後部に安全に送達すること、従って黄斑変性（萎縮型加齢性黄斑変性、萎縮型ＡＭＤに続発するＧＡ、滲出型ＡＭＤ、およびシュタルガルト病が挙げられる）の処置に有用であることを、動物において実験により決定している。有効なレベルは、動物研究において、Ａ２Ｅの蓄積を著しく減少させるものと定義される。
【００２５】
本発明の組成物の調製
親油性活性薬剤およびオリゴマーのキャリアまたはポリマーのキャリアの処方物は、ポリマーのキャリア（例えば、シクロデキストリン、または化学的に改変されたシクロデキストリン（トリメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム（またはカリウム）塩が挙げられる））の水性の懸濁液または溶液を、ポリマーのキャリアに依存して、水、食塩水、またはリン酸緩衝化食塩水で、２０℃〜５０℃の温度にて、しかし好ましくは、周囲温度にて０．１時間〜２４時間、撹拌することによって調製される。上記親油性活性薬剤は、固体またはニートの（ｎｅａｔ）液体として、ポリマーのキャリアの上記のように形成された水性の懸濁液または溶液に添加され、得られた混合物は、親油性活性薬剤に依存して、２０℃〜５０℃の温度にて、しかし好ましくは、周囲温度にて０．１時間〜２４時間、しかし代表的には、０．５時間〜２時間、撹拌される。親油性活性薬剤およびオリゴマーのキャリアまたはポリマーのキャリアの上記のように形成された処方物は、次に、無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基の水性溶液で、所望されるようにその溶液のｐＨを調整するために処理され得る。保存剤（化学的安定剤および防腐剤の両方が挙げられる）も上記処方物に添加され得る。
【実施例】
【００２６】
実施例１ − ９．５ｗ／ｖ％のβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルを用いた化合物Ａの０．１ｗ／ｖ％水性処方物の調製
混合するための撹拌棒を備えている１０００ｍｌのビーカーにおいて調製を実施した。標的とされる重量の約６０％の滅菌水を上記ビーカーに加えた。空気を混ぜないように撹拌を調整した。無水リン酸水素二ナトリウム（総バッチ重量の０．８３％）およびリン酸二水素ナトリウム一水和物（総バッチ重量の０．０１７％）を容器に加え、溶解するまで混合した。β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル（総バッチ重量の９．５％）をゆっくりと上記ビーカーに加え、この溶液を溶解するまで混合した。化合物Ａ（総バッチ重量の０．１％）をゆっくりと加え、溶解するまで混合した。サンプルを抽出し、ｐＨを測定した。ｐＨが７．３±０．０５の範囲にない場合、１Ｎの水性ＮａＯＨまたは１Ｎの水性ＨＣｌで調整を行った。バッチ重量を測定し、最終バッチ重量をもたらすのに必要な滅菌水の量を決定し、加えた。
【００２７】
マウスおよびウサギの眼に処方物を適用した結果
１）マウスの後眼杯（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｅｙｅｃｕｐ）における１４Ｃ−化合物Ａのレベルの測定
ＲＡＬと可逆的に反応する化合物（例えば、化合物Ａ、Ｂ、およびＣ）の生物学的活性についての標的組織は、網膜光受容体細胞の外節である。化合物Ａの局所的な眼（ＴＯ）投与が、治療上有用な量の、例えば、化合物Ａを網膜へ送達することを実証するために、ａｂｃｒ−／−マウス（ノックアウトマウス）の親株であるＣ５７ＢＬ／６マウスを、１０ｍｇ／ｋｇ（「有効な用量」）で、具体的には、ａｂｃｒ−／−マウスにおいて５６日間、毎日繰り返されるときにＡ２Ｅの形成を７１％減少させる用量（ｐ＜０．０１）で１４Ｃ−化合物Ａを用いて腹腔内（ＩＰ）処置した。局所的な眼投薬後の特定の時点で、マウスの眼を摘出し、後眼杯を切開し、抽出し、そして１４Ｃ−化合物Ａについて液体シンチレーションクロマトグラフィー（ＬＳＣ）によって分析した。１４Ｃ−化合物ＡでのＩＰ処置の３０分後、後眼杯における１４Ｃ−化合物ＡのＣｍａｘ量（すなわち、時間Ｔｍａｘにおけるピーク濃度）は、１４．３６μｇ／ｇであった。リン酸緩衝化食塩水中に２０重量／体積％のβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩を含む組成物中に２５μｇ（０．５重量／体積％）の１４Ｃ−化合物Ａを含む単一の５μＬの点眼剤でのＴＯ処置の１５分後、後眼杯における１４Ｃ−化合物Ａの等価物の量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ａｍｏｕｎｔ）は、１３．１２μｇ／ｇであり、これは有効な用量での全身処置後の同じ眼の組織において測定されたＣｍａｘ値の９０％であった。
【００２８】
２）ウサギの網膜およびＲＰＥにおける、眼の１４Ｃ−化合物Ａのレベル
ダッチベルテッドウサギ（Ｄｕｔｃｈ ｂｅｌｔｅｄ ｒａｂｂｉｔ）を、リン酸緩衝化食塩水中に２０重量／体積％、６重量／体積％、または２％重量／体積％のβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩においてそれぞれ０．５０重量／体積％、０．１５重量／体積％、または０．０５重量／体積％の１４Ｃ−化合物Ａのいずれかを含む単一の４０μＬの点眼剤でＴＯ投薬した（表１）。投薬後、異なる時間でウサギの眼を摘出し、切開し、ＬＳＣによって、網膜およびＲＰＥを合わせての１４Ｃ−化合物Ａの量を測定した。各値は、６個の眼からの平均値を表す。表１に示すように、ＴＯ投薬の１時間以内にウサギの網膜／ＲＰＥにおいて、著しい量の１４Ｃ−化合物Ａを見出した。
【００２９】
３）カニクイザル（Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ Ｍａｃａｑｕｅ）における１４Ｃ−化合物Ａでの局所的な眼投薬
カニクイザルの４つの眼内領域における化合物Ａの薬物動態（ＰＫ）を、リン酸緩衝化食塩水中のβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩における０．５０重量／体積％の１４Ｃ−化合物Ａの、眼１つ当たり４０μＬの局所的投薬後に測定した。眼内領域（硝子体液、網膜＋ＲＰＥ、前眼杯、および後眼杯）ならびにＰＫ評価のための血液のサンプリングを、投薬後０．２５時間、０．５時間、１時間、３時間、６時間、および９時間に行った。図２は、眼組織の、ナノグラム（ｎｇ）／グラム（ｇ）で表される１４Ｃ−化合物Ａの濃度の時間経過を示す。
【００３０】
【表１】
４）マウスにおける機能的な生物学的活性
本発明の範囲内のいくつかの薬物（例えば、化合物Ａ、Ｂ、およびＣ）の網膜における生物学的活性は、これらの薬物（例えば、化合物Ａ、Ｂ、およびＣ）が網膜の正常な機能を変更しないので、局所的な眼適用後に非侵襲性に測定され得ない。例えば、化合物Ａは、視サイクルを阻害せず、視サイクルインヒビターでの等価の処置後数分以内に網膜電図記録（ＥＲＧ）によって測定され得る変化である、暗順応（ＤＡ）の速度も遅くしない。ＥＲＧによってＤＡ速度を測定するためのプロトコルは、極度に明るい光への短い曝露による視覚色素の光退色からの機能的な視覚回復の動力学に基づく。化合物Ａ、Ｂ、およびＣのように、レチノイドは、上に定義されるように親油性化合物である。このように、レチノイドは、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩を含む組成物中の小さな親油性化合物が、眼の前部への局所的な適用後の数分〜数時間に網膜において、生物学的活性を示すことを実証するために使用され得る。
【００３１】
この目的のために有用であるレチノイドは、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（イソトレチノインとしても公知である、ＲＡ）である。ＲＡを用いて２０ｍｇ／ｋｇでＩＰ処置されたマウスは、視サイクル阻害を示す（図３）。独立した研究は、上記視サイクル阻害がＡ２Ｅの合成を低減することを実証する（Ｒａｄｕ ＲＡ，Ｍａｔａ ＮＬ，Ｎｕｓｉｎｏｗｉｔｚ Ｓ，Ｌｉｕ Ｘ，Ｓｉｅｖｉｎｇ ＰＡ，Ｔｒａｖｉｓ ＧＨ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ Ｓｔａｒｇａｒｄｔ’ｓ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ２００３；１００：４７４２）。しかし、リン酸緩衝化食塩水中に０．２重量／体積％のＲＡおよび２０重量／体積％のβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩を含む組成物の１つまたは２つの３０μＬの点眼剤でＴＯ処置されたマウスは、ＩＰ投薬後に観測されたものと同様の、ＤＡの用量応答阻害を示した（図３）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ａ、化合物Ｂ、および化合物Ｃまたは薬学的に受容可能なその塩からなる群から選択される親油性化合物、ならびに
β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルまたは薬学的に受容可能なその塩から選択されるキャリア
を水性溶液に含む局所眼用組成物。
【請求項２】
前記親油性化合物が、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記キャリアがβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記溶液が、６．５〜７．５のｐＨにリン酸緩衝化された水性の食塩水溶液である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度が、９．５ｗ／ｖ％〜２０ｗ／ｖ％である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度が９．５ｗ／ｖ％である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
黄斑変性を処置するための方法であって、該方法は、局所眼用組成物を患者の眼（複数可）に投与する工程であって、ここで該局所用組成物は、化合物Ａ、化合物Ｂ、および化合物Ｃまたは薬学的に受容可能なその塩からなる群から選択される親油性化合物、ならびにβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルまたは薬学的に受容可能なその塩から選択されるキャリアを水性溶液に含む、工程を含む、
方法。
【請求項８】
前記親油性化合物が、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記キャリアが、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶液が、６．５〜７．５のｐＨにリン酸緩衝化された水性の食塩水溶液である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度が、９．５ｗ／ｖ％〜２０ｗ／ｖ％である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルの濃度が９．５ｗ／ｖ％である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
処置されている黄斑変性の形態が萎縮型ＡＭＤである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
処置されている黄斑変性の形態が、萎縮型ＡＭＤに続発する地図状萎縮である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
処置されている黄斑変性の形態が滲出型ＡＭＤである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
処置されている黄斑変性の形態がシュタルガルト病である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１】
化合物Ａ、化合物Ｂ、および化合物Ｃまたは薬学的に受容可能なその塩からなる群から選択される親油性化合物、ならびに
β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルまたは薬学的に受容可能なその塩から選択されるキャリア
を水性溶液に含む局所眼用組成物。
【請求項２】
前記親油性化合物が、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記キャリアがβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記溶液が、６．５〜７．５のｐＨにリン酸緩衝化された水性の食塩水溶液である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度が、９．５ｗ／ｖ％〜２０ｗ／ｖ％である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度が９．５ｗ／ｖ％である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
黄斑変性を処置するための方法であって、該方法は、局所眼用組成物を患者の眼（複数可）に投与する工程であって、ここで該局所用組成物は、化合物Ａ、化合物Ｂ、および化合物Ｃまたは薬学的に受容可能なその塩からなる群から選択される親油性化合物、ならびにβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルまたは薬学的に受容可能なその塩から選択されるキャリアを水性溶液に含む、工程を含む、
方法。
【請求項８】
前記親油性化合物が、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記キャリアが、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶液が、６．５〜７．５のｐＨにリン酸緩衝化された水性の食塩水溶液である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度が、９．５ｗ／ｖ％〜２０ｗ／ｖ％である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルの濃度が９．５ｗ／ｖ％である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
処置されている黄斑変性の形態が萎縮型ＡＭＤである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
処置されている黄斑変性の形態が、萎縮型ＡＭＤに続発する地図状萎縮である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
処置されている黄斑変性の形態が滲出型ＡＭＤである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
処置されている黄斑変性の形態がシュタルガルト病である、請求項１２に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１３−５１３６１２（Ｐ２０１３−５１３６１２Ａ）
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３２８４（Ｐ２０１２−５４３２８４）
【出願日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５９７１９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７２１４１
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５０７３８７０３３）ニューロン システムズ， インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５９７１９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７２１４１
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５０７３８７０３３）ニューロン システムズ， インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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