（＋）−エリトロ−メフロキンの医薬組成物及びその使用
１〜６０ｍｇの（＋）−エリトロ−メフロキンを含む単位剤形の形態の医薬組成物。この組成物は、毎日の投与が意図されるものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（＋）−エリトロ−メフロキンの組成物、及び炎症性障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
メフロキンラセミ体（ラリアム）は、公知の抗マラリア薬である。それは、典型的には、週ごとに摂取するための２５０ｍｇの当該活性成分を含む錠剤として製剤化される。ラリアムは、周知の副作用を有する。
【０００３】
Bates et al, Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. (1998)86: 446-452 には、ラセミのメフロキンがヒト好中球脱顆粒を刺激することが開示されている。そのデータはメフロキンが炎症誘発性であることを示しているが、メフロキンは抗炎症剤としての有用性を有しうることが記載されている（証拠はない）。そのような有用性は、長期的治療においては、ラリアムの公知の副作用により、そして特に心臓疾患を有する患者において危うくされるであろう。
【０００４】
ＷＯ０２／１９９９４は、単一のエナンチオマー（＋）−エリトロ−メフロキンが、慢性状態、特に慢性炎症性状態、例えば、変形性関節症及びリウマチ様関節炎の治療において有用であることを初めて開示している。この出版物は、所定のエナンチオマーが副作用を大いに減少させたことを報告している。
【０００５】
炎症性状態は、抗ＴＮＦ抗体により治療されている。いくらかの（４０％もの）患者がこの治療に抗療性であることが知られている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、（＋）−エリトロ−メフロキンを用いる治療、例えば、マラリア及び炎症性状態の治療に利用することが出来る治療濃度域があるという理解に少なくとも部分的に基づく。従って、新規な医薬組成物は、（＋）−エリトロ−メフロキンを１〜６０ｍｇ含み、その逆エナンチオマーを実質的に含まない、単位剤形の形態である。この剤形は、毎日摂取されることが意図される。
【０００７】
（＋）−エリトロ−メフロキンの使用は、抗ＴＮＦ抗体との組み合わせで特に価値がある。そのような抗体は（＋）−エリトロ−メフロキンの広く、中程度のＩＬ−１アンタゴニスト活性を補完し、この組み合わせは抗ＴＮＦ治療に応答しない患者（上記した通り）に関連する問題の克服に役立つ。従って、そのような組み合わせ治療は、本発明の更なる側面を構成する。
【０００８】
（＋）−エリトロ−メフロキンを用いることの別の特徴は、メトトレキサートのような免疫抑制剤の望ましくない効果を減少させる一方で効力を維持することである。従って、そのような薬剤との組み合わせ又は共投与は、本発明の更なる側面である。
【好ましい態様の記載】
【０００９】
メフロキンは長い半減期に関連するという事実にも関わらず、本発明により提案される毎日の投与は、当該活性材料の濃度におけるピーク及び谷を減少させる。治療されている患者の系における薬物のこの比較的均一なレベルを考慮すると、良好な治療の見込みが増加する。
【００１０】
投与されるべき薬剤の量は、患者のタイプ、治療されている状態の性質、及び投与経路のような通常の因子を考慮に入れて、当業者によって容易に決定され得る。エナンチオマーの量は、ラセミ体についての量より高いか又は同じであってもよいし、或いは他の薬物の共投与に依存して修飾してもよい。
【００１１】
活性成分の投与量は、ラリアムの投与に関連したものよりも低くてもよい。本発明の一日投与量は、少なくとも５ｍｇでよく、しばしば１５、２０、又は４０ｍｇ以上でよい。女性には比較的低い投与量が好ましい。
【００１２】
本発明における使用のために、活性成分は、例えば、担体、賦形剤、または希釈剤と共に製剤化されてよく、ラセミ体について既に提案されているものを包含する当該技術分野において知られている手順により投与されてもよい。適する組成は、意図された投与経路に依存する。その投与形路は、例えば、経口、局所、経鼻、経直腸、舌下、バッカル、又は経皮であり得る。持続性、遅延、持効性又は即時放出組成物を用いることができる。
【００１３】
当該製剤は、好ましくは、毎日の投与が意図された単位剤形である。それは、例えば、カプセル剤、アンプル剤であるか、又は好ましくは、充填剤、圧縮助剤（compression aid）、崩壊剤、湿潤剤及び滑沢剤を典型的に含有する錠剤であり得る。
【００１４】
治療され得る状態には、軟骨破壊、炎症性状態に関与する状態、並びにＩＬ−２及びＩＬ−６によって媒介される状態、例えば、リウマチ様関節炎、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、及び全身性エリテマトーデスが含まれる。他の関連する状態は、潰瘍性大腸炎、ＣＯＰＤ及び喘息である。その患者は、ＣＮＳ副作用の素因があってもよく、及び／又は別の薬物、例えば、ＴＮＦ抗体又はメトトレキサートのような免疫抑制剤との併用療法を受けていてもよい。
【００１５】
（＋）−エリトロ−メフロキンの使用は、組織破壊を伴うことなく所望の治療効果を提供し得、比較的高い投与量で安全に投与することができる。メフロキンの所望のエナンチオマーは、他のものに対して少なくとも５０％、７０％、９０％、又は９９％過剰であり得る。活性成分は、いずれの活性形態でも、例えば、塩又は非塩の形態で用いられてもよい。
【００１６】
次の検討は、本発明がそれに基づいている証拠を提供する。
【実施例】
【００１７】
組み合わせ
（＋）−エリトロ−メフロキンの２００ｍｇ錠剤であって、（Ａ）４．５ｍｇ、（Ｂ）９ｍｇ、及び（Ｃ）１８ｍｇの当該薬剤をそれぞれ含有するものを製造した（４．９２ｍｇ、９．８６ｍｇ、及び１９．７１ｍｇのＨＣｌ塩）。各製剤は、さらに７６ｍｇの微結晶セルロース、７ｍｇのポビドン、１０ｍｇのクロスポビドン、２ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及びラクトース（Ａ、Ｂ及びＣにおいて、それぞれ、９８．０７ｍｇ、９３．１４ｍｇ、及び８７．２９ｍｇ）を含有した。
【００１８】
それら製剤は、メトトレキサート治療のバックグラウンドにおいて用いられた。有害な事象が次の頻度で観測された。
【００１９】
プラセボ−３６．８％
Ａ − ５．９％
Ｂ −２２．２％
Ｃ −１６．７％
従って、（＋）−エリトロ−メフロキンとメトトレキサートとの組み合わせは、メトトレキサート単独よりも低い有害事象頻度しか有さない。
【００２０】
効果
個々の対象についてのＤＡＳ２８スコア（http://www/das-score.nl/www.das-score.n./DAS CRP.html）が製剤Ｂ（９ｍｇ（＋）−エリトロ−メフロキン）について記録された。その結果は、個々のＤＡＳスコアを訪問（Visit）に対してプロットした図１中に示されている。ＤＡＳスコアの減少が、全ての患者について観測された;平均減少値は、本検討の過程を通じて０．７１ユニットであった（１ヶ月）。
【００２１】
ＣＮＳ利益
ラセミのメフロキンは、旅行者研究において試験する場合、気分状態質問のプロファイル（Profile of Mood States Questionnaire）についての総気分障害（ＴＭＤ）において７．５単位の増加を示す（van Riemskijk et al, Clin, Pharmacol. Ther. 2002: 72 294-301）。臨床研究においては、メトトレキサートのバックグラウンド治療を行っている患者はプラセボか、又は製剤Ａ、Ｂ若しくはＣを１ヶ月間毎日受容し、後者はＴＭＤスコアを減少させた（即ち、患者の気分を向上させた）。これは、ＴＭＤ（平均スコア）を時間（日）に対してプロットした図２に示されている；◆はプラセボを表し、▲はＡを表し、■はＢを表し、★はＣを表す。
【００２２】
ＰＫプロファイル
製剤Ｃを用いる一日投与量は、２０３ｎｇ／ｍｌの最小血漿濃度及び２６３ｎｇ／ｍｌの最大血漿濃度を与え、６０ｎｇ／ｍｌの差があった。一日あたり３６ｍｇの投与量は、通常のラセミのメフロキン投与量と同等であろう。これは、約１２０ｎｇ／ｍｌである最小及び最大血漿濃度の違いを有すると期待でき、この値は、ラセミメフロキンの週ごとの投与で見られる血漿濃度の変動（約５００ｎｇ／ｍｌ）と有意に異なる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】個々のＤＡＳスコアをＶｉｓｉｔに対してプロットした図である。
【図２】ＴＭＤ（平均スコア）を時間に対してプロットした図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（＋）−エリトロ−メフロキンの組成物、及び炎症性障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
メフロキンラセミ体（ラリアム）は、公知の抗マラリア薬である。それは、典型的には、週ごとに摂取するための２５０ｍｇの当該活性成分を含む錠剤として製剤化される。ラリアムは、周知の副作用を有する。
【０００３】
Bates et al, Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. (1998)86: 446-452 には、ラセミのメフロキンがヒト好中球脱顆粒を刺激することが開示されている。そのデータはメフロキンが炎症誘発性であることを示しているが、メフロキンは抗炎症剤としての有用性を有しうることが記載されている（証拠はない）。そのような有用性は、長期的治療においては、ラリアムの公知の副作用により、そして特に心臓疾患を有する患者において危うくされるであろう。
【０００４】
ＷＯ０２／１９９９４は、単一のエナンチオマー（＋）−エリトロ−メフロキンが、慢性状態、特に慢性炎症性状態、例えば、変形性関節症及びリウマチ様関節炎の治療において有用であることを初めて開示している。この出版物は、所定のエナンチオマーが副作用を大いに減少させたことを報告している。
【０００５】
炎症性状態は、抗ＴＮＦ抗体により治療されている。いくらかの（４０％もの）患者がこの治療に抗療性であることが知られている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、（＋）−エリトロ−メフロキンを用いる治療、例えば、マラリア及び炎症性状態の治療に利用することが出来る治療濃度域があるという理解に少なくとも部分的に基づく。従って、新規な医薬組成物は、（＋）−エリトロ−メフロキンを１〜６０ｍｇ含み、その逆エナンチオマーを実質的に含まない、単位剤形の形態である。この剤形は、毎日摂取されることが意図される。
【０００７】
（＋）−エリトロ−メフロキンの使用は、抗ＴＮＦ抗体との組み合わせで特に価値がある。そのような抗体は（＋）−エリトロ−メフロキンの広く、中程度のＩＬ−１アンタゴニスト活性を補完し、この組み合わせは抗ＴＮＦ治療に応答しない患者（上記した通り）に関連する問題の克服に役立つ。従って、そのような組み合わせ治療は、本発明の更なる側面を構成する。
【０００８】
（＋）−エリトロ−メフロキンを用いることの別の特徴は、メトトレキサートのような免疫抑制剤の望ましくない効果を減少させる一方で効力を維持することである。従って、そのような薬剤との組み合わせ又は共投与は、本発明の更なる側面である。
【好ましい態様の記載】
【０００９】
メフロキンは長い半減期に関連するという事実にも関わらず、本発明により提案される毎日の投与は、当該活性材料の濃度におけるピーク及び谷を減少させる。治療されている患者の系における薬物のこの比較的均一なレベルを考慮すると、良好な治療の見込みが増加する。
【００１０】
投与されるべき薬剤の量は、患者のタイプ、治療されている状態の性質、及び投与経路のような通常の因子を考慮に入れて、当業者によって容易に決定され得る。エナンチオマーの量は、ラセミ体についての量より高いか又は同じであってもよいし、或いは他の薬物の共投与に依存して修飾してもよい。
【００１１】
活性成分の投与量は、ラリアムの投与に関連したものよりも低くてもよい。本発明の一日投与量は、少なくとも５ｍｇでよく、しばしば１５、２０、又は４０ｍｇ以上でよい。女性には比較的低い投与量が好ましい。
【００１２】
本発明における使用のために、活性成分は、例えば、担体、賦形剤、または希釈剤と共に製剤化されてよく、ラセミ体について既に提案されているものを包含する当該技術分野において知られている手順により投与されてもよい。適する組成は、意図された投与経路に依存する。その投与形路は、例えば、経口、局所、経鼻、経直腸、舌下、バッカル、又は経皮であり得る。持続性、遅延、持効性又は即時放出組成物を用いることができる。
【００１３】
当該製剤は、好ましくは、毎日の投与が意図された単位剤形である。それは、例えば、カプセル剤、アンプル剤であるか、又は好ましくは、充填剤、圧縮助剤（compression aid）、崩壊剤、湿潤剤及び滑沢剤を典型的に含有する錠剤であり得る。
【００１４】
治療され得る状態には、軟骨破壊、炎症性状態に関与する状態、並びにＩＬ−２及びＩＬ−６によって媒介される状態、例えば、リウマチ様関節炎、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、及び全身性エリテマトーデスが含まれる。他の関連する状態は、潰瘍性大腸炎、ＣＯＰＤ及び喘息である。その患者は、ＣＮＳ副作用の素因があってもよく、及び／又は別の薬物、例えば、ＴＮＦ抗体又はメトトレキサートのような免疫抑制剤との併用療法を受けていてもよい。
【００１５】
（＋）−エリトロ−メフロキンの使用は、組織破壊を伴うことなく所望の治療効果を提供し得、比較的高い投与量で安全に投与することができる。メフロキンの所望のエナンチオマーは、他のものに対して少なくとも５０％、７０％、９０％、又は９９％過剰であり得る。活性成分は、いずれの活性形態でも、例えば、塩又は非塩の形態で用いられてもよい。
【００１６】
次の検討は、本発明がそれに基づいている証拠を提供する。
【実施例】
【００１７】
組み合わせ
（＋）−エリトロ−メフロキンの２００ｍｇ錠剤であって、（Ａ）４．５ｍｇ、（Ｂ）９ｍｇ、及び（Ｃ）１８ｍｇの当該薬剤をそれぞれ含有するものを製造した（４．９２ｍｇ、９．８６ｍｇ、及び１９．７１ｍｇのＨＣｌ塩）。各製剤は、さらに７６ｍｇの微結晶セルロース、７ｍｇのポビドン、１０ｍｇのクロスポビドン、２ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及びラクトース（Ａ、Ｂ及びＣにおいて、それぞれ、９８．０７ｍｇ、９３．１４ｍｇ、及び８７．２９ｍｇ）を含有した。
【００１８】
それら製剤は、メトトレキサート治療のバックグラウンドにおいて用いられた。有害な事象が次の頻度で観測された。
【００１９】
プラセボ−３６．８％
Ａ − ５．９％
Ｂ −２２．２％
Ｃ −１６．７％
従って、（＋）−エリトロ−メフロキンとメトトレキサートとの組み合わせは、メトトレキサート単独よりも低い有害事象頻度しか有さない。
【００２０】
効果
個々の対象についてのＤＡＳ２８スコア（http://www/das-score.nl/www.das-score.n./DAS CRP.html）が製剤Ｂ（９ｍｇ（＋）−エリトロ−メフロキン）について記録された。その結果は、個々のＤＡＳスコアを訪問（Visit）に対してプロットした図１中に示されている。ＤＡＳスコアの減少が、全ての患者について観測された;平均減少値は、本検討の過程を通じて０．７１ユニットであった（１ヶ月）。
【００２１】
ＣＮＳ利益
ラセミのメフロキンは、旅行者研究において試験する場合、気分状態質問のプロファイル（Profile of Mood States Questionnaire）についての総気分障害（ＴＭＤ）において７．５単位の増加を示す（van Riemskijk et al, Clin, Pharmacol. Ther. 2002: 72 294-301）。臨床研究においては、メトトレキサートのバックグラウンド治療を行っている患者はプラセボか、又は製剤Ａ、Ｂ若しくはＣを１ヶ月間毎日受容し、後者はＴＭＤスコアを減少させた（即ち、患者の気分を向上させた）。これは、ＴＭＤ（平均スコア）を時間（日）に対してプロットした図２に示されている；◆はプラセボを表し、▲はＡを表し、■はＢを表し、★はＣを表す。
【００２２】
ＰＫプロファイル
製剤Ｃを用いる一日投与量は、２０３ｎｇ／ｍｌの最小血漿濃度及び２６３ｎｇ／ｍｌの最大血漿濃度を与え、６０ｎｇ／ｍｌの差があった。一日あたり３６ｍｇの投与量は、通常のラセミのメフロキン投与量と同等であろう。これは、約１２０ｎｇ／ｍｌである最小及び最大血漿濃度の違いを有すると期待でき、この値は、ラセミメフロキンの週ごとの投与で見られる血漿濃度の変動（約５００ｎｇ／ｍｌ）と有意に異なる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】個々のＤＡＳスコアをＶｉｓｉｔに対してプロットした図である。
【図２】ＴＭＤ（平均スコア）を時間に対してプロットした図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（＋）−エリトロ−メフロキンを１〜６０ｍｇ含み、その逆のエナンチオマーを実質的に含まない、単位剤形の形態の医薬組成物。
【請求項２】
当該単位剤形が、担体及び／または希釈剤を含む錠剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
当該単位剤形が４０ｍｇまでの（＋）−エリトロ−メフロキンを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
当該単位剤形が２０ｍｇまでの（＋）−エリトロ−メフロキンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
当該単位剤形が１５ｍｇまでの（＋）−エリトロ−メフロキンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
当該単位剤形が少なくとも５ｍｇの（＋）−エリトロ−メフロキンを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
炎症性状態の治療における使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物の製造のための（＋）−エリトロ−メフロキンの使用。
【請求項８】
当該状態が変形性関節症である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
当該状態がリウマチ様関節炎である、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
当該状態が抗ＴＮＦ抗体によっても治療される、請求項７〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
治療の対象が免疫抑制剤をも受容している、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
当該免疫抑制剤がメトトレキサートである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
（＋）−エリトロ−メフロキンと抗ＴＮＦ抗体とを含む、炎症性状態の治療における同時、別々、または逐次的な使用のための組み合わせ製剤としての製品。
【請求項１４】
（＋）−エリトロ−メフロキンと免疫抑制剤とを含む、免疫抑制も必要とされる場合の炎症性状態の治療における同時、別々、または逐次的な使用のための組み合わせ製剤としての製品。
【請求項１５】
当該免疫抑制剤がメトトレキサートである、請求項１４に記載の製品。
【請求項１】
（＋）−エリトロ−メフロキンを１〜６０ｍｇ含み、その逆のエナンチオマーを実質的に含まない、単位剤形の形態の医薬組成物。
【請求項２】
当該単位剤形が、担体及び／または希釈剤を含む錠剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
当該単位剤形が４０ｍｇまでの（＋）−エリトロ−メフロキンを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
当該単位剤形が２０ｍｇまでの（＋）−エリトロ−メフロキンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
当該単位剤形が１５ｍｇまでの（＋）−エリトロ−メフロキンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
当該単位剤形が少なくとも５ｍｇの（＋）−エリトロ−メフロキンを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
炎症性状態の治療における使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物の製造のための（＋）−エリトロ−メフロキンの使用。
【請求項８】
当該状態が変形性関節症である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
当該状態がリウマチ様関節炎である、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
当該状態が抗ＴＮＦ抗体によっても治療される、請求項７〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
治療の対象が免疫抑制剤をも受容している、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
当該免疫抑制剤がメトトレキサートである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
（＋）−エリトロ−メフロキンと抗ＴＮＦ抗体とを含む、炎症性状態の治療における同時、別々、または逐次的な使用のための組み合わせ製剤としての製品。
【請求項１４】
（＋）−エリトロ−メフロキンと免疫抑制剤とを含む、免疫抑制も必要とされる場合の炎症性状態の治療における同時、別々、または逐次的な使用のための組み合わせ製剤としての製品。
【請求項１５】
当該免疫抑制剤がメトトレキサートである、請求項１４に記載の製品。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００７−５２９４８８（Ｐ２００７−５２９４８８Ａ）
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０３４０８（Ｐ２００７−５０３４０８）
【出願日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１０１４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８９７６２
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５０６２９８９７６）ソセイ・アール・アンド・ディー・リミテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１０１４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８９７６２
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５０６２９８９７６）ソセイ・アール・アンド・ディー・リミテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
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